JP2015508102A5

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Publication number: JP2015508102A5
Application number: JP2014558836A
Authority: JP
Filing date: 2013-02-21
Publication date: 2016-03-24
Anticipated expiration: 2033-02-21

Claims

式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、またはＮ−オキシドであって、
式中、
Ｙ ^１は単結合であり、
Ｙ ^２は−Ｎ（Ｒ ^６）−であり、
Ｌ^１とＬ^２はそれぞれ単結合であり、
Ｘ^１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２）−であり、
Ｘ^２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^３）−であり、
Ｒ^１とＲ^４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ ^２、Ｒ ^３、およびＲ ^５は、水素、Ｃｌ、メチル、および−ＯＭｅからなる群から独立して選択され、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｒ^７とＲ^８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ^９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^８または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９であり、あるいは、
Ａは以下であり、
式中、
Ｒ ^１２とＲ ^１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１７）−Ｒ ^１８ −、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ^１９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、
Ｒ ^１７とＲ ^１８は独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ ^１７とＲ ^１８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、および、
Ｒ ^１９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｒ ^１５は水素または随意に置換されたアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉｅ）で示されるように、
Ｙ ^１は単結合であり、Ｙ ^２は−Ｎ（Ｒ ^６）−であり、
Ｘ ^２は＝Ｃ（Ｒ ^３）−であり、
Ｌ ^１は単結合であり、
Ｌ ^２は単結合であり、および、
Ｒ ^６は水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｘ ^１は＝Ｃ（Ｒ ^２）−である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ ^２とＲ ^３は水素である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ ^１とＲ ^４は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^７）−Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ^９、メチル、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ _３、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ ^１とＲ ^４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、および−ＯＣＦ _３からなる群から独立して選択される、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ ^１は−ＯＭｅであり、Ｒ ^４は−Ｃｌである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａは、以下から選択され、
式中、
Ｒ ^１２とＲ ^１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１７）−Ｒ ^１８ −、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ^１９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、
Ｒ ^１７とＲ ^１８は独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ ^１７とＲ ^１８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、および、
Ｒ ^１９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｒ ^１５は水素または随意に置換されたアルキルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａは以下であり、
ここで、Ｒ ^１２とＲ ^１３は、水素、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、および、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群から独立して選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ^９または、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^７）−Ｒ ^８であり、Ｒ ^９は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、および、フェニルから選択される、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ ^７とＲ ^８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、随意に置換されたヘテロシクロアミノは、随意に置換されたピロリジン、随意に置換されたピペリジン、随意に置換されたモルホリン、あるいは、随意に置換されたピペラジンである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ ^７は水素であり、Ｒ ^８は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または、随意に置換されたフェニルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
請求項１乃至１２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
組織非特異性のアルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）を媒介とした被験体の疾患の処置における請求項１乃至１２のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩の使用。
疾患は、血管石灰化、脊柱靭帯の異所性骨化、強直症、または変形性関節症であり、および、血管石灰化は動脈石灰化であり、あるいは、血管石灰化は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性の幼児動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、川崎病、肥満、または加齢に関連しており、あるいは、血管石灰化は、慢性腎疾患（慢性腎機能不全）、末期腎疾患、あるいは、透析前または透析後の尿毒症に関連している、請求項１４に記載の使用。
疾患は病理学的石灰化であり、および、病理学的石灰化は、強直性脊椎炎、腫瘍性石灰沈着症、進行性骨化性線維形成異常症、進行性骨異所的形成、弾性線維性仮性黄色腫、強直症、変形性関節症、幼時期の一般的な動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、Ｋｅｕｔｅｌ症候群、腹膜の石灰化、切断患者の異所的石灰化、頸骨動脈石灰化、骨転移、人工器官の石灰化、または、骨ページェット病である、請求項１４に記載の使用。