JP2015501647A - 活性小分子阿膠混合物、並びに、その調製方法及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)補助材を含まない阿膠液を室温で30〜55℃まで冷まし、pHを5〜8に調節し、この液に複合プロテアーゼを加えて、加水分解反応を0.5〜2時間行うことによって、阿膠液の加水分解物を得る工程と、
(2)工程(1)で得た阿膠液の加水分解物を10〜30分間煮て、上記の酵素を不活性化することによって、不活性化煎出物を得る工程と、
(3)この不活性化煎出物を遠心分離して不純物を除去することによって、活性小分子阿膠混合物の液体製剤を得る工程と、
を含む方法も提供する。
フレーバーザイム、中性プロテアーゼ、及びブロメラインは、Pangbo Bioengineering Co.,Ltd.,Nanning,Chinaから購入し、パパイン及びペプシンは、Keyuan Industrial Co.,Ltd.から購入し、プロリンプロテアーゼはShanghai Yuanda Business Ltd.から購入した。
補助材を加えていない1Lの阿膠液(40%(w/w))を室温で35℃まで冷まし、そのpHを6.5に調節した。この液に、5%(w/w)の複合プロテアーゼ(パパイン:プロリンプロテアーゼ=2:1(w/w))を加え、加水分解反応を2時間行い、この液を煮るために加熱し、20分間煮続けて上記の酵素を不活性化してから、遠心分離して不溶性不純物と脂肪を除去して、活性小分子阿膠混合物の液体調製物を得た。この生成物の分子量を割り出したところ、ペプチドの大半は200〜3000Daの範囲であり、全体の83%を占めた。
補助材を加えていない1Lの阿膠液(40%(w/w))を室温で35℃まで冷まし、そのpHを6.5に調節した。この液に、5%(w/w)の複合プロテアーゼ(パパイン:プロリンプロテアーゼ=2:1(w/w))を加え、加水分解反応を2時間行い、この液を20分間煮続けて上記の酵素を不活性化してから、遠心分離して不溶性不純物と脂肪を除去し、最後にこの液体を噴霧乾燥して、360gの粉末活性小分子阿膠混合物を得た。この生成物の分子量を割り出したところ、ペプチドの大半は200〜3000Daの範囲であり、全体の83%を占めた。
補助材を加えていない1Lの阿膠液(40%(w/w))を室温で40℃まで冷まし、そのpHを5.5に調節した。この液に1%(w/w)の複合プロテアーゼ(パパイン:プロリンプロテアーゼ:ペプシン=5:2:1(w/w))を加えて、加水分解反応を2時間行い、この液を20分間煮続けて上記の酵素を不活性化してから、遠心分離して不溶性不純物と脂肪を除去し、最後にこの液体を噴霧乾燥して、360gの粉末活性小分子阿膠混合物を得た。この生成物の分子量を割り出したところ、ペプチドの大半は200〜3000Daの範囲であり、全体の86%を占めた。
補助材を加えていない1Lの阿膠液(10%(w/w))を室温で35℃まで冷まし、そのpHを6に調節した。この液に2%(w/w)の複合プロテアーゼ(パパイン:プロリンプロテアーゼ:中性プロテアーゼ:ペプシン:フレーバーザイム=6:3:1:1:1(w/w))を加え、加水分解反応を2時間行い、この液を20分間煮続けて上記の酵素を不活性化してから、遠心分離して不溶性不純物と脂肪を除去し、最後にその液体を噴霧乾燥して、360gの粉末活性小分子阿膠混合物を得た。この生成物の分子量を割り出したところ、ペプチドの大半は200〜3000Daの範囲であり、全体の75%を占めた。
補助材を加えていない1Lの阿膠液(40%(w/w))を室温で50℃まで冷まし、そのpHを6.5に調節した。この液に3%(w/w)の複合プロテアーゼ(パパイン:プロリンプロテアーゼ:ペプシン:中性プロテアーゼ:フレーバーザイム=6:2:2:1:1(w/w))を加え、加水分解反応を2時間行い、この液を20分間煮続けて上記の酵素を不活性化してから、遠心分離して不溶性不純物と脂肪を除去し、最後にその液体を噴霧乾燥して、360gの粉末活性小分子阿膠混合物を得た。この生成物の分子量を割り出したところ、ペプチドの大半は200〜3000Daの範囲であり、全体の95%を占めた。
補助材を加えていない1Lの阿膠液(40%(w/w))を室温で40℃まで冷まし、そのpHを6.5に調節した。この液に3%(w/w)の複合プロテアーゼ(パパイン:プロリンプロテアーゼ:ペプシン:中性プロテアーゼ:フレーバーザイム=6:2:2:1:1(w/w))を加え、加水分解反応を0.5時間行い、この液を煮るために加熱し、20分間煮続けて上記の酵素を不活性化してから、遠心分離して不溶性不純物と脂肪を除去し、最後にこの液体を噴霧乾燥して、360gの粉末活性小分子阿膠混合物を得た。この生成物の分子量を割り出したところ、ペプチドの大半は200〜3000Daであり、全体の83%を占めた。
補助材を加えていない1Lの阿膠液(40%(w/w))を室温で40℃まで冷まし、そのpHを6.5に調節した。この液に5%(w/w)の複合プロテアーゼ(パパイン:プロリンプロテアーゼ:ペプシン:中性プロテアーゼ:フレーバーザイム=6:2:2:1:1(w/w))を加え、加水分解反応を2時間行い、この液を煮るために加熱し、20分間煮続けて上記の酵素を不活性化してから、遠心分離して不溶性不純物と脂肪を除去し、最後に液体を噴霧乾燥して、360gの粉末活性小分子阿膠混合物を得た。この生成物の分子量を割り出したところ、ペプチドの大半は200〜3000Daであり、全体の71%を占めた。
補助材を加えていない1Lの阿膠液(40%(w/w))を室温で40℃まで冷まし、そのpHを6.5に調節した。この液に1.5%(w/w)の複合プロテアーゼ(パパイン:プロリンプロテアーゼ=2:1(w/w))を加え、加水分解反応を0.5時間行ってから、5%(w/w)のペプシンを加え、加水分解を0.5時間続け、続いて、5%(w/w)の複合プロテアーゼ(中性プロテアーゼ:フレーバーザイム=1:1(w/w))を加えることによって加水分解を1時間続け、この液を煮るために加熱し、20分間煮続けて上記の酵素を不活性化してから、遠心分離して不溶性不純物と脂肪を除去し、最後にこの液体を噴霧乾燥して、360gの粉末活性小分子阿膠混合物を得た。この生成物の分子量を割り出したところ、ペプチドの大半は200〜3000Daの範囲であり、全体の87%を占めた。
補助材を加えていない1Lの阿膠液(40%(w/w))を室温で50℃まで冷まし、そのpHを6.5に調節した。この液に3%(w/w)の複合プロテアーゼ(パパイン:ペプシン:中性プロテアーゼ:フレーバーザイム:ブロメライン=6:2:2:1:1(w/w))を加え、加水分解反応を2時間行い、この液を煮るために加熱し、20分間煮続けて上記の酵素を不活性化してから、遠心分離して不溶性不純物と脂肪を除去し、最後にこの液体を噴霧乾燥して、360gの粉末活性小分子阿膠混合物を得た。この生成物の分子量を割り出したところ、ペプチドの大半は、200〜3000Daの範囲であり、全体の65%を占めた。
1.1:高速ゲルクロマトグラフィーを用いた試験
試験装置:
液体系:Agilent 1100、効率的なゲルカラム:TSK−G2000 SKwl(300mm×7.8mm、平均孔径500Å)
試験手順:
1mlの加水分解サンプルを量りとり、10,000gで2分間遠心分離し、上清を0.45μmの使い捨てフィルターバイアルでろ過してから、サンプルをクロマトグラフに導入した。カラム温度は27℃で、移動相は0.05モル/Lのリン酸緩衝液(pH7.2)で、その流速は0.5ml/分であり、検出波長は280nm、導入体積は20μlであった。
試験装置:
MS:3200 Q Trap、LCシステム、Shimadzu UFLCシステム、カラム:アミノ酸分析専用のAB Sceix、ガードカラム:C18(4.0×3.0mm、5mm)、PhenomenexCo.
手順:
均一に混合した20μLの液体サンプルに5μLの沈殿剤を加え、均一に混合し、2分間、10,000gで遠心分離し、20μLの標識バッファーを5μLの上清に加え、均一になるまで混合し、2.5μLの標識試薬とともに5μLの上清を加え、均一になるまで混合し、室温で30分反応させ、反応後、2.5μLのヒドロキシルアミンを加え、均一になるまで混合し、40℃で窒素を吹き付けて乾燥し、16μLの内部標準液を加えることによって再構成し、均一になるまで混合し、16μLを量りとってサンプルバイアルに入れ、5μLをクロマトグラフに導入してアミノ酸の濃度を測定した。
結果は図1に示されている。図1から分かるように、サンプルは、分子量が200〜1000Daの範囲のペプチドを高い含有量(81%)で含んでおり、1000〜3000Daのペプチドの部分は全体の14%を占め、遊離アミノ酸含有量は非常に少なく、わずか4%であった。重量平均分子量は765Daであった。本発明の背景技術の部分に記載されているように、分子量が200〜1000Daのペプチドは、他のサイズのペプチド及び遊離アミノ酸と比べて吸収性と効能が高いので、他のコラーゲンペプチド生成物と比べて、本発明による生成物は、吸収速度及び機能的効能に関して優れているとみなすことができる。
材料:
通常の阿膠:通常の未処理の阿膠サンプル
生物消化した阿膠:ヒトの胃腸管での消化を模して、ペプシン及び腸内トリプシンを用いて、阿膠を酵素分解したもの
小分子阿膠:本発明で提案する方法を用いることによって得た活性小分子阿膠混合物
24匹の健常マウス(雄12匹、雌12匹、体重200〜250g)を用い、無作為にグループA、B、及びCに分けた。12時間絶食させてから投薬した。翌朝、グループAに通常の阿膠溶液、グループBに生物消化した阿膠溶液、グループCに小分子阿膠を胃内投与し(それぞれサンプル1mg/体重10g)、投与の4時間後に給餌を再開した。投与の0時間後、0.25時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、6時間後、8時間後、10時間後、12時間後、18時間後、24時間後に眼窩血液サンプルを採取した。前処理後に、アミノ酸分析を用いて血液サンプルを分析して、血中ヒドロキシルプロリン含有量を得、サンプルの生物学的利用能を標定した(ヒドロキシルプロリンは、コラーゲンの特徴的アミノ酸である)。
1.1:DPPHラジカルを除去する効果に関する調査
手順
1.5mLのサンプル溶液と1.5mLのDPPH溶液を共栓試験管に加え、遮光下で30分、振とうして反応させ、517nmにおける吸光度(AS)を測定し、同時に、0.1mモル/LのDPPH溶液1.5mLとエタノール1.5mLとの混合物の吸光度(AC)、及び、サンプル溶液1.5mLとエタノール1.5mLとの混合物の吸光度(AB)を割り出した。下記の式に従って消去率を計算した。
試験手順
88μLの過硫酸カリウム溶液を5mLのABTS溶液と遮光下で16時間反応させてから、吸光度が0.7±0.002になるまで、その反応物質をエタノールで希釈する。200μL(2mL)のABTS反応溶液を100μL(1mL)のサンプル溶液と96ウェルプレートで10分間反応させ、734nmにおける吸光度を測定した。下記の式に従って消去率を計算した。
結果は図3及び図4に示されている。図3及び4から分かるように、様々な濃度の小分子阿膠溶液の小分子はいずれも、ABTSラジカル及びDPPHラジカルを除去する効果を示し、濃度が10mg/mlの小分子阿膠溶液は、いずれのラジカルに対しても100%近い消去率を示し、本発明による生成物が一定の抗酸化効果を有することが示された。
Claims (11)
- 活性小分子阿膠混合物であって、前記混合物の重量平均分子量が580〜1300Daであり、ペプチドの分子量が200〜3000Da、主に200〜1000Daに分布しており、複合プロテアーゼを用いて阿膠液の酵素加水分解を行うことによって、前記混合物が調製され、前記複合プロテアーゼがパパイン及びプロリンプロテアーゼを含む活性小分子阿膠混合物。
- 前記複合プロテアーゼが更に、ブロメラインプロテアーゼ、中性プロテアーゼ、ペプシン、フレーバーザイムからなる群から選択したプロテアーゼを1つ、又は複数、又は全て含む、請求項1に記載の活性小分子阿膠混合物。
- 前記混合物の製剤が粉末又は液体である、請求項1又は2に記載の活性小分子阿膠混合物。
- 請求項1、2、又は3のいずれか一項に記載の前記活性小分子阿膠混合物を作製する方法であって、
(1)補助材を含まない阿膠液を室温で30〜55℃まで冷まし、pHを5〜8に調節し、この液に複合プロテアーゼを加えて、加水分解反応を0.5〜2時間行うことによって、阿膠液の加水分解物を得る工程で、前記複合プロテアーゼがパパイン及びプロリンプロテアーゼを含む工程と、
(2)工程(1)で得た阿膠液の加水分解物を10〜30分間煮続けて、前記酵素を不活性化することによって、不活性化煎出物を得る工程と、
(3)前記不活性化煎出物を遠心分離して不純物を除去することによって、活性小分子阿膠混合物の液体製剤を得る工程と、
を含む方法。 - 得られた前記活性小分子阿膠混合物の液体製剤を噴霧乾燥によって更に処理して粉末製剤にする、請求項4に記載の方法。
- 前記補助材が黄酒、氷砂糖、及び大豆油を含む、請求項4に記載の方法。
- 工程(1)における前記阿膠液の濃度が10%〜50%である、請求項4に記載の方法。
- 前記複合プロテアーゼが更に、ブロメラインプロテアーゼ、中性プロテアーゼ、ペプシン、及びフレーバーザイムからなる群から選択したプロテアーゼを1つ、又は複数、又は全てを含む、請求項4に記載の方法。
- 加える複合プロテアーゼの重量が阿膠液の重量の5%〜3%であり、前記複合プロテアーゼを加える順序が、複数の酵素を順に一定の間隔で加えるか、又は、加水分解反応の初期段階に、複数の酵素を同時に加えるかである、請求項4に記載の方法。
- 加える前記複合プロテアーゼ中の構成酵素の重量比が、パパイン:プロリンプロテアーゼ=2:1、又はパパイン:プロリンプロテアーゼ:ブロメライン、中性プロテアーゼ、ペプシン、若しくはフレーバーザイムのいずれか1つ=5:2:1である、請求項4に記載の方法。
- 小分子ペプチド食品又は健康食品の調製における請求項1〜3のいずれか一項に記載の活性小分子阿膠混合物の使用。
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