JP2015143273A - 脂質に封入された干渉rna - Google Patents
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Abstract
【解決手段】siRNA、カチオン性脂質、非カチオン性脂質および粒子の凝集を阻害する複合脂質を用いた、一つまたは複数のsiRNA分子の封入に有用な安定核酸-脂質粒子(SNALP)、siRNAを含むSNALPの作成方法、siRNAを含むSNALP、ならびに対象にSNALPを送達および/または投与して標的遺伝子配列の発現をサイレンシングさせる方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、核酸を封入した血清安定的な脂質送達賦形剤を送達すことによって効率的なRNA干渉(RNAi)を細胞内または哺乳動物内に提供する、核酸の治療的送達のための組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、全身送達に好適な、小さな直径を有する血清安定性脂質粒子内に封入された小さな干渉RNA(siRNA)を使用することに関する。
本出願は、2003年12月11日出願の米国特許仮出願第60/529,406号;2003年9月15日出願の第60/503,279号、および2003年7月16日出願の第60/488,144号の恩典を主張し、それぞれの開示はそのまま、すべての目的について、参照により本明細書に組み入れられる。
RNA干渉(RNAi)は、相補的な標的単鎖mRNAの分解、および対応する翻訳配列の「サイレンシング」を誘導する二本鎖RNA(dsRNA)により誘発される、進化的に保存された配列特異的なメカニズムである(McManus and Sharp, Nature Rev. Genet. 3:737(2002)(非特許文献1))。RNAiは、より長いdsRNA鎖を、生物学的に活性な、長さ約21〜23ヌクレオチドの「短鎖干渉RNA」(siRNA)配列に酵素切断することによって機能する(Elbashir, et al., Genes Dev. 15:188 (2001)(非特許文献2))。siRNAは、関心対象の遺伝子産物の翻訳をダウンレギュレーションまたはサイレンシングさせるのに用いることができる。例えば、様々な疾患および障害に関係する遺伝子をダウンレギュレーションすることが望まれている。
本発明は、一つまたは複数のsiRNA分子の封入に有用な安定核酸-脂質粒子(SNALP)、siRNAを含むSNALPの作成方法、siRNAを含むSNALP、ならびに対象にSNALPを送達および/または投与して標的遺伝子配列の発現をサイレンシングさせる方法を提供する。
I. 序
本発明は、一つまたは複数のsiRNA分子を封入するのに有用な安定的な核酸-脂質粒子(SNALP)、siRNAを含むSNALPを作製する方法、siRNAを含むSNALP、および対象にSNALPを送り込み、および/または投与して標的遺伝子配列の発現をサイレンシングさせる方法を提供する。
「脂質」という用語は、脂肪酸のエステルを含むがこれに限定されるものではない有機化合物であって、水に不溶性であるが多くの有機溶媒に可溶性であることを特徴とするグループを指す。それらは、一般には少なくとも3つのクラス:(1) 脂肪および油、ならびにロウを含む「単純脂質」;(2) リン脂質および糖脂質を含む「複合脂質」;(3) ステロイドのような「誘導脂質」に分けられる。
式中、Rは、水素、アルキルおよびアシルからなる群より選択されるメンバーであり;R1は、水素およびアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;または場合により、RおよびR1は、窒素に結合してアジド成分を形成し;R2は、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリールおよびアミノ酸の側鎖から選択される群のメンバーであり;R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、ヒドラジノ、アミノおよびNR4R5からなる群より選択されるメンバーであり、このときR4およびR5は独立に水素またはアルキルであり;nは4〜80であり;mは2〜6であり;pは1〜4であり;qは0または1である。本発明の化合物には、他のポリアミドも使用できることは、当業者には明らかである。
本明細書に記載の安定核酸-脂質粒子(SNALP)は、典型的には核酸(例えばsiRNA配列またはsiRNA配列をコードしているDNA配列)、カチオン性脂質、非カチオン性脂質および、例えばSNALPの凝集を阻害する複合脂質のような二重層安定化成分を含む。本発明のSNALPは、約150 nm未満の平均直径を有し、実質的に無毒である。さらに、本発明のSNALPに封入された核酸は、水性溶液中でのヌクレアーゼによる分解に耐性である。
本明細書に記載のSNALPには、単独または一つまたは複数のその他カチオン性脂質種もしくは中性脂質種と組み合わせて、様々な、適当なカチオン性脂質を用いることができる。
本明細書記載のSNALPの非カチオン性脂質成分は、安定した複合体を作ることが出来る、様々な、中性の、電荷を持たない、両性イオンまたはアニオン性脂質でよい。それらは、好ましくは中性であるが、または正または負に帯電していてもよい。本発明に有用な非カチオン性脂質の例としては:レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、リソレシチン、リソホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、セファリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルリン酸、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、パルミトイルオレヨールホスファチジルグリセロール(POPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE) 、およびジオレオイルホスファチジルエタノールアミン4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシレート(DOPE-mal) のようなリン脂質関連物質が挙げられる。非カチオン性脂質、またはコレステロールのようなステロールも存在できる。追加の非リン含有脂質は、例えばステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシルアミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレート、ヘキサデシルステリエート(stereate)、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、トリエタノールアミン-ラウリルスルフェート、アルキル-アリールスルフェートポリエチルオキシル化脂肪酸アミド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド等、ジアシルホスファチジルコリン、ジアセチルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、セファリン、およびセレブロシドである。リソホスファチジルコリンおよびリソホスファチジルエタノールアミンのようなその他脂質も存在できる。非カチオン性脂質は、PEG2000、PEG5000、および参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,820,873号に記載されているリン脂質またはセラミドと共役したポリエチレングリコール(PEG-Cerと呼ぶ)のようなポリエチレングリコールをベースとするポリマーも包含する。
一つの態様では、SNALPは、二重層安定化成分(BSC)をさらに含む。好適BSCとしては、ポリアミドオリゴマー、ペプチド、タンパク質、界面活性剤、脂質誘導体、ジアルキルオキシプロピルに結合したPEG(PEG-DAA)、ジアシルグリセロールに結合したPEG(PEG-DAG)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)に結合したPEG(PEG-PE)、またはセラミドに共役したPEG、あるいはそれらの混合体のようなPEG-脂質(参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,885,613号を参照)を挙げることができるが、これに限定されるわけはない。一つの態様では、二重層安定化成分は、PEG-脂質またはATTA-脂質である。一つの好ましい態様では、BSCはSNALPの凝集を阻害する複合脂質である。好適な複合脂質としては、PEG-脂質複合体、ATTA-脂質複合体、カチオン-ポリマー-脂質複合体(CPL)またはその混合体が挙げられるが、これに限定されるものではない。一つの好ましい態様では、SNALPは、PEG-脂質複合体またはATTA-脂質複合体を、CPLと一緒に含む。
一つの態様では、二重層安定化成分は、ジアシルグリセロール-ポリエチレングリコール複合体、即ちDAG-PEG複合体またはPEG-DAG複合体を含む。好ましい態様では、DAG-PEG複合体はジラウリルグリセロール(C12)-PEG複合体、ジミリスチルグリセロール(C14)-PEG複合体(DMG)、ジパルミトイルグリセロール(C16)-PEG複合体またはジステアリルグリセロール(C18)-PEG複合体(DSG)である。当業者は、他のジアシルグリセロールが本発明のDAG-PEG複合体に使用できることをすぐに認識するであろう。本発明での使用に好適なDAG-PEG複合体、およびそれらを作製し、使用する方法は、米国特許出願第2003/0077829号として公開された米国特許出願第10/136,707号、およびPCT特許出願第CA02/00669号に開示されており、各特許出願は、参照により本明細書にその全体が組み入れられる。
別の態様では、二重層安定化成分は、ジアルキルオキシプロピル複合体、即ちPEG-DAA複合体を含む。一つの好ましい態様では、PEG-DAA複合体は次の化学式を有する:
カチオン性ポリマー脂質(CPL)も、本明細書に記載のSNALPSに使用できる。好適なCPLは、一般的には、次の構造部分を有する:(1) 脂質二重層内にCPLを組み入れるための、疎水性脂質のような脂質アンカー;(2) カチオン性頭部基に脂質アンカーを結合するための、ポリエチレングリコールのような親水性スペーサー;および(3) プロトン化可能なカチオン性頭部基を生成するための、天然アミノ酸のようなポリカチオン性成分。本発明での使用に好適なSNALPおよびSNALP-CPL、ならびにSNALPおよびSNALP-CPLを作製および使用する方法は、例えば米国特許出願第09/553,639号および第09/839,707号(米国特許出願2002/0072121として公開)、ならびにPCT特許出願第CA00/00451号(国際公開公報第00/62813号として公開)に開示されており、各特許は参照により本明細書にそのまま組み入れられる。
SNALPの核酸成分は、一般的には干渉RNA(即ちsiRNA)を含み、干渉RNAは、例えば一つまたは複数の、単離された、短い干渉RNA(siRNA)二重鎖、より長い二本鎖RNA(dsRNA)、またはDNAプラスミドの中の転写カセットから転写されたsiRNAまたはdsRNAを含むいくつかの形態で提供できる。
一般に、SNALPSは、関心対象の遺伝子産物の翻訳(即ち発現)をダウンレギュレーションまたはサイレンシングさせるために送達することが望まれる。遺伝子産物の好適な分類としては、ウイルス感染および生存に関係する遺伝子、代謝性疾患および障害(例えば肝臓が標的である疾患および障害、ならびに肝臓疾患および障害)に関係する遺伝子、ならびに障害、腫瘍形成、および細胞形質転換に関係する遺伝子、血管形成遺伝子、炎症性、および自己免疫応答に関係するような免疫変更遺伝子、リガンドレセプター遺伝子、ならびに神経変性障害に関係する遺伝子が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
本発明は、核酸(例えばsiRNAまたはsiRNAをコードしているプラスミド)が脂質二重層内に封入され、かつそれが分解から保護されている、血清安定性核酸-脂質粒子を調製する方法を提供する。本発明の方法で作られたSNALPは、典型的には約50から約150 nmの直径を有する。それらは、一般的には約150 nm未満の中位径、より典型的には約100 nm未満の直径を有し、粒子の多くは約65〜85 nmの中位径を有する。粒子は、例えば界面活性剤透析法を含む当技術分野において公知の方法を用いるか、または有機溶媒を利用して、成分を混合する間に単一相を提供する改良逆相法によって作製することができる。特別な形成メカニズムに固執するつもりはないが、プラスミドまたはその他核酸(即ちsiRNA)は、カチオン性脂質の界面活性剤溶液に接触すると、コーティングされた核酸複合体を形成する。これらコーティング核酸は凝集して沈殿する。しかしながら、界面活性剤の存在はこの凝集を緩和するので、コーティングされた核酸は過剰の脂質(典型的には非カチオン性脂質)と反応できるようになり、脂質二重層の中にプラスミドまたはその他核酸が封入されている粒子を形成することができる。有機溶媒を用いた、核酸-脂質粒子の形成に関する以下記載の方法も、その図式は同様である。SNALP作製の例示的方法は、米国特許第5,705,385号;第5,981,501号;第5,976,567号;第6,586,410号;第6,534,484号;米国特許出願第09/553,639号;米国特許出願公報第2002/0072121号および第2003/0077829号、国際公開公報第96/40964号;および国際公開公報00/62813号に開示されている。
(a) 核酸とカチオン性脂質を界面活性剤溶液の中に混入し、コーティング核酸-脂質複合体を形成する工程;
(b) 非カチオン性脂質とコーティング核酸-脂質複合体とを混合し、核酸-脂質複合体および非カチオン性脂質を含む界面活性剤溶液を形成する工程;および
(c) 工程(b)の界面活性剤溶液を透析して、核酸が脂質二重層内に封入され、粒子が血清安定であり、且つ約50〜約150 nmの大きさを有する、血清安定性核酸-脂質粒子の溶液を提供する工程。
(a) 有機溶媒中にカチオン性脂質と非カチオン性脂質とを含む混合液を調製する工程;
(b) 核酸の水性溶液と、工程 (a) の該混合液とを合わせて、透明な単相を得る工程;および
(c) 該有機溶媒を除去して、核酸が脂質二重層内に封入され、該粒子が血清安定であり、且つ約50〜約150 nmの粒度を有する、核酸-脂質粒子の懸濁液を得る工程。
(a) 核酸を、非カチオン性脂質と界面活性剤とを含む溶液と合わせて、核酸-脂質混合液を生成する工程;
(b) カチオン性脂質と核酸-脂質混合液とを合わせて核酸の負電荷の一部を中和し、電荷が中和された核酸と脂質の混合液を生成する工程;および
(c) 電荷中和混合液から界面活性剤を除去して、その中の核酸が分解から保護されている核酸-脂質粒子を得る工程。
(a) ある量のカチオン性脂質を核酸溶液と接触させる工程;このとき溶液は約15〜35%の水および約65〜85%の有機溶媒を含み、かつカチオン性脂質の量は、約0.85〜約2.0の+/-電荷比を生じ、疎水性の核酸-脂質複合体を提供するのに十分な量である;
(b) 疎水性の核酸-脂質複合体溶液と非カチオン性脂質とを接触させて、核酸-脂質混合液を提供する工程;および
(c) 核酸-脂質混合液から有機溶媒を除去して、その中の核酸が分解から保護されている核酸-脂質粒子を提供する工程。
本発明のSNALPは、核酸の細胞内導入に好都合に用いることができる(例えば、標的遺伝子の発現に関連する疾患または障害の治療または予防のために)。したがって、本発明は、核酸(例えば、干渉RNA)を細胞内に導入するための方法も提供する。その方法は、上記粒子を最初に作り、次にsiRNAが送達されるのに十分な時間、粒子と細胞とを接触させることによって、インビトロまたはインビボで行われる。
インビトロの応用では、siRNAの送達は、植物起源または動物起源であるか、脊椎動物または無脊椎動物であるかを問わない、任意の組織またはタイプの培養増殖した細胞であれば実施できる。好ましい態様では、細胞は動物細胞、より好ましくは哺乳動物細胞、最も好ましくはヒト細胞である。
いくつかの態様では、SNALPは、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、齧歯類、ウサギ、イノシシ、例えばヒトを含む霊長類を含む様々な脊椎動物へのsiRNAのインビボ送達に用いることができる。SNALPのインビボ送達は、局所的(即ち、関心対象の部位に直接行う)または全身的(即ち、関心対象の部位から遠位な部位より行う)でありうる。
ある状況では、本明細書に開示するSNALPは、米国特許第5,543,158号;米国特許第5,641,515号および米国特許第5,399,363号に記載のように、非腸管的、静脈内、筋肉内、皮内、または腹腔内送達が望ましいと考えられる。SNALPは、関心対象部位(例えば、炎症または新生組成形成のような疾患部位、または標的器官もしくは組織)に局部注射するか、生体全体に広く分布させるために、全身性に注射することができる。SNALPの溶液は、界面活性剤が好適に混合されている水を使って調製できる。分散液も、グリセロール、ポリエチレングリコール液、およびそれらの混合物、ならびに油を使って調製できる。典型的には、これら調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含む。一般的には、静脈投与する場合、核酸-脂質粒子処方物は、好適な薬学的キャリアを用いて処方される。一般的には、通常の緩衝化食塩水(135〜150 mM NaCl)が薬学的に許容されるキャリアとして用いられるが、他の好適キャリアでも十分使用できうる。追加の好適キャリアは、例えばREMIGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985) に記載されている。本明細書で用いる「キャリア」は、いずれか、またはすべての溶媒、分散媒体、賦形剤、コーティング剤、希釈剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸着遅延剤、緩衝剤、キャリア溶液、懸濁液、コロイド等を包含する。「薬学的に許容される」という語句は、ヒトに投与した場合に、実体分子および組成物がアレルギーまたは同様の不都合な反応を生じないことを指す。活性成分としてタンパク質を含有する水性組成物の調製は、当技術分野において周知である。典型的には、このような組成物は、溶液または懸濁液の形をした注射剤として調製される;注射の前に液体に溶液化または懸濁化させるのに適した固形形状に調製することもできる。調製物は、さらに、乳剤化できる。
特定の応用では、本明細書に開示されているSNALPは、経口投与により個体に送達できる。活性化合物は、賦形剤と一緒に組み入れ、摂取用錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、うがい薬、懸濁液、口腔スプレー、シロップ、ウェーハ剤等の形で使用できる(Mathiowitz et al., 1997; Hwang et al., 1998; 米国特許第5,641,515号;米国特許第5,580,579号および米国特許第5,792,451号)。錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、次のものを含んでよい:結合剤、ゼラチン;賦形剤、潤滑剤、または風味剤。投与単位がカプセルの形を取る場合は、それは上記のタイプの物質に加えて、脂質キャリアを含んでよい。様々な、その他材料が、コーティング材として、または投与単位の物理的形状を他に変えるために存在できる。もちろん、投与単位形態の調製に用いる材料は、薬学的に純粋であり、使用する量において実質的に無毒でなければならない。
ある態様では、薬学的組成物は、鼻内スプレー、吸入、および/またはその他エアゾール送達賦形剤により、送達できる。核酸組成物を、鼻エアゾールスプレーを用いて肺に直接到達させる方法は、例えば、米国特許第5,756,353号および米国特許第5,804,212号に記載されている。同様に、鼻内マイクロ粒子樹脂(Takenaga et al., 1998)およびリソホスファチジル-グリセロール化合物(米国特許第5,725,871号)を用いた薬物の送達も、薬学技術分野では周知である。同様に、ポリテトラフルオロエチレン支持マトリックスの形をした経粘膜薬物送達が、米国特許第5,780,045号に記載されている。
核酸-脂質粒子使用の別の例では、それらは、ゲル、オイル、乳液等を包含するが、しかし、それに限定されるわけではない広範な局所投与形態に組み入れることができる。例えば、核酸-脂質粒子含有懸濁液は、局所クリーム、ペースト、軟膏、ゲル、ローション等に処方して、投与することができる。
いくつかの態様では、SNALPは、標的配列の発現または過剰発現に関連した疾患または障害を持つ対象(例えば、哺乳動物対象)の予防または治療処置に用いることができる。SNALPは、患者内で治療反応を誘導するのに十分な量で対象に投与される。治療反応誘導の達成に適した量は、「治療有効投与量または治療有効量」または「有効投与量または有効量」と定義される。標的遺伝子の発現または過剰発現を原因とする状態の治療または予防を目的に投与されるSNALPの有効量を決定する場合、医師はSNALPの循環血漿レベル、SNALPの毒性、および標的遺伝子の発現または過剰発現に伴う疾患の進行を評価する。投与は、一回または数回に分けて行うことができる。
いくつかの態様では、核酸-脂質粒子は、粒子投与から8、12、24、36、48、60、72、84、または96時間後に、対象の血漿および/または細胞に検出できる。粒子の存在は、例えば、粒子の直接検出、干渉RNA配列の検出、関心対象の標的配列の検出(即ち、関心対象の配列の発現または発現低下を検出することによる)またはそれらの組合せを含む、当技術分野において公知の手段により検出できる。
核酸-脂質粒子は、本明細書では、当技術分野において公知の任意の方法を用いて検出される。例えば、標識は、当技術分野において周知の方法を用いて、SNALPの成分またはその他脂質ベースキャリアシステムに、直接または間接に結合できる。様々な標識を用いる事ができ、標識は、必要とされる感度、SNALP成分との複合しやすさ、安定性要件、および利用可能な装置および消耗品を考慮して選択される。好適標識としては、蛍光色素(例えばフルオロセインイソチオシアネート(FITC)およびOregon Green(商標)のようなフルオロセインおよび誘導体;ローダミン、およびテキサスレッド、テトラローダミンイソチオシネート(TRITC)等のような誘導体、ジゴキシゲニン、ビオチン、フィコエリスリン、AMCA、CyDyes(商標)等の分光学的標識;3H、125I、35S、14C、32P、33P等の放射線標識;セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ等の酵素;コロイド金または着色ガラス、またはポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス等のプラスチックビーズのような分光学的比色定量標識が挙げられるが、それに限定されるわけではない。標識は、当技術分野において公知の方法を用いて検出できる。
核酸は、本明細書では、当業者に周知である多くの任意の手段を用いて検出され、定量化される。核酸の検出に先立ち、サザン分析、ノーザン分析、ゲル電気泳動、PCR、放射線標識、シンチレーションカウンティング、および親和性クロマトグラフィーのような周知の方法が実施される。分光測光法、放射線撮影、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、超拡散クロマトグラフィーのような追加の分析的生化学的方法も用いることができる。
本発明は、キットの形をした核酸-脂質粒子も提供する。キットは、典型的には、核酸-脂質粒子の各種要素およびエンドゾーム膜不安定化剤(例えばカルシウムイオン)を納めるために区画化された容器から成る。キットは、本発明の組成物、好ましくは脱水した形の組成物を、それらを再水和し投与するための使用説明書と共に含む。さらに別の態様では、粒子および/または粒子を含む組成物は、粒子表面に取付けられた標的化成分を有しうる。脂質(本粒子で使用されているような)に標的化成分(例えば抗体、タンパク質)を取付ける方法は、当業者に公知である。
本実施例は、短鎖または長鎖のPEG-DAGと一緒に処方され、有機脂質と水性緩衝液を連続混合することにより調製されたSNALP内へのsiRNAの封入を示す。用いたPEG-DAG脂質は、PEG-ジミリスチルグリセロール(C14)(PEG-DMG)およびPEG-ジステアリルグリセロール(C18)(PEG-DSG)である。この方法によりDSPC:コレステロール:DODMA:PEG-DMG/PEG-DSG SANALPに封入された抗β-ガラクトシダーゼ(β-gal)siRNAは、90%以上の封入率(Ribogreenアッセイ)を示し、粒度は〜120 nmであった(Malvern寸法測定器)。調製物は、次の特性を有していた:
4 ml調製:DSPC:Chol:DODMA:PEG-DMGリポソーム内の抗B-gal siRNA
初期混合=封入率94%
希釈混合後=封入率98%
インキュベーション混合後=封入率97%
一晩透析後=封入率96%
粒度=109.7 nm
多分散性=0.14
8 ml調製:DSPC:Chol:DODMA:PEG-DMGリポソーム内の抗B-gal siRNA
希釈およびインキュベーション混合後=89%
一晩透析後=91%
粒度=127.5 nm
多分散性=0.11
8 ml調製:DSPC:Chol:DODMA:PEG-DSGリポソーム内の抗B-gal siRNA
希釈およびインキュベーション混合後=90%
一晩透析後=90%
無菌フィルター後=90%
粒度=111.6 nm
多分散性=0.24
本実施例は、抗β-Gal siRNAを封入したDSPC:コレステロール:DODMA:PEG-DMGリポソームがインビトロ送達されたCT26.CL25細胞における、β-Gal発現のダウンレギュレーションを説明する。結果は図1に示す。
上記技術に従って処方された脂質/治療用核酸粒子は、様々な方法を用いて血清安定性についてアッセイできる。
本実施例は、腫瘍を持ったマウスの疾患部位の標的化、およびSNALPの静脈内投与により生じる遺伝子発現について説明する。本実施例では、封入された核酸はプラスミドである。
本実施例は、一連のPEG-ジアシルグリセロール脂質(PEG-DAG)SNALPの調製を示している。この実施例では、封入された核酸はプラスミドである。
材料
DOPEおよびDSPCは、Northern Lipids(Vancouver, BC)より得た。DODACおよびPEG-ジアシルグリセロールは、Inex Pharmaceuticals(Burnaby, BC)により製造された。他の材料、HEPES、OGP、および3H-コレステリルヘキサデシルエーテルは、複数の異なる販売元から購入した。
5×104細胞/mlを24ウエルプレートに接種した(1 ml)。細胞は、24時間放置して増殖させた。500μlのトランスフェクション媒体(2.5μg/ウエル)を加えてから、記載の時間の間インキュベーションした。所定時間の後にトランスフェクション媒体を吸引し、次に、さらに24時間、37℃、5.0% CO2で完全培地に曝した。完全培地を取り除いた。細胞をPBSで2回洗浄し、実験日まで-70℃に保管した。細胞を、プロテアーゼインヒビターを含む、150μLの1×CCLRで溶解した。プレートを5分間振とうした。各サンプル20μlを用いて、96ウエル発光プレートの中でルシフェラーゼ活性について二重測定アッセイした。
薬物動態および生体分布はすべて、示された放射活性量についてデータを正規化して決定した。約500μlの血液を心臓穿刺により得た。赤血球と血漿を、遠心分離に(4℃、3000 rpm、10分間)よって分離し、血漿100μlを用いて放射活性カウントを測定した。指定された時点で器官を採取し、溶解マトリックスチューブ(Fast Prep、2×15秒、強度4.5)の中でホモジェナイゼーションし、混合物の一部をアッセイした。
細胞を、PEG-脂質複合体を含み、CMVプロモータ制御下にあるルシフェラーゼをコードするプラスミドを含有するSPLP、および抗ルシフェラーゼsiRNAを含有するSNALPを用い、上記記載の方法に従ってトランスフェクションした。遺伝子発現は、ルシフェラーゼアッセイによって測定した。結果を図17に示す。
本実施例は、PEG-ジアルキルオキシプロピル複合体を含むSPLPに封入された核酸の発現を比較した実験について説明する。すべてのSPLP処方物が、CMVプロモータ(pLO55)制御下にあるルシフェラーゼをコードするプラスミドを含む。
A: 無菌濾過したPBS、5 mL
B: PEG-DSGを含むpL055-SPLP、0.50 mg/mLで2 mL
C: PEG-A-DSAを含むpL055-SPLP、0.50 mg/mLで2 mL
D: PEG-A-DPAを含むpL055-SPLP、0.50 mg/mLで2 mL
E: PEG-A-DMAを含むpL055-SPLP、0.50 mg/mLで2 mL
本実施例は、PEG-ジアルキルオキシプロピル脂質SNALP(即ち封入されたsiRNAを含有するSPLP)の生体分布(局所および全身)ならびに薬物動態を分析した実験について説明する。
Neuro-2a腫瘍を持つマウスに抗βガラクトシダーゼsiRNA含有SNALPを全身投与した時のSPLPの局所分布を、蛍光顕微鏡法を用いて調べる。
本実施例は、Neuro2A腫瘍が皮下接種されたマウスにおける、CMVプロモータ(LO55)制御下にあるルシフェラーゼをコードするプラスミドを含有するSPLP、および抗ルシフェラーゼsiRNAを含有するSNALPの薬物動態および生態分布を例示する。
A. [3H]CHE-LO55-DSPC:Chol:DODMA:PEG-A-DMA(20:55:15:10)
B. [3H]CHE-抗luc siRNA-DSPC:Chol:DODMA:PEG-A-DMA(20:55:15:10)
C. [3H]CHE-LO55-DSPC:Chol:DODMA:PEG-C-DMA(20:55:15:10)
D. [3H]CHE-LO55-pSPLP(PEI)(即ち前濃縮SPLP)
E. [3H]CHE-LO55-DSPC:Chol:DODMA:PEG-DSG(20:55:15:10)
本実施例は、CMVプロモータ制御下のルシフェラーゼをコードするプラスミドを含有するSPLPおよび抗ルシフェラーゼsiRNAを含有するSNALPと同時投与した後の、Neuro 2A腫瘍を有するマウスにおける遺伝子発現のサイレンシングを示す。
以下の実施例では、3種類のPEG-脂質、PEG-A-DMA (7)、PEG-C-DMA (8)、およびPEG-S-DMA (9)の合成を説明する。これらは共通の前駆体、アミン脂質1,2-ジミリスチルオキシプロピルアミン(5)を有する。この脂質は、14炭素単位(C14)の長さのアルキル鎖を持つ。本発明での使用に好適なその他PEG DAAは、同様のプロトコルを用いて合成することができる。例えば、PEG-A-DSAおよびPEG-C-DSAは、(5)のC18類似体を用いて合成することができる。C18類似体は、第一工程(化合物(1)の合成)のミリスチルブロミドを、等モル量のステアリルブロミドに単純に置き換えることによって合成することができる。
ベンゼン(250 ml)を95%水素化ナトリウム(11.4 g、450.0 mmol)に加え、フラスコを窒素でフラッシュして密封した。3-アリルオキシ-1,2-プロパンジオール(6.6 g、50.0 mmol)のベンゼン(75 ml)溶液をフラスコに加えた。シリンジを使って、97%の1-ブロモテトラデカン(36.7 ml、120.0 mmol)をフラスコに加え、一定の窒素流を加えながら、一晩反応液を還流した。一度室温に冷却してから、泡立ちが観察されなくなるまで、エタノールを用いて過剰の水素化ナトリウムをゆっくりクエンチングした。溶液を、ベンゼン(250 ml)と一緒に分液ロートに移し、蒸留水(3×200 ml)で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで取り除き、無色の油状物を得た。TLC(5%エーテル-ヘキサン、モリブデン酸塩で発色)は、出発材料の大部分が反応して生成物を形成したことを示した。この得られた生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5%エーテル-ヘキサン)によりさらに精製し、15.0 g(57.3%)の1,2-ジミリスチルオキシ-3-アリルオキシプロパン1を得た。
1.2-ジミリスチルオキシ-3-アリルオキシプロパン1(15.0 g、28.6 mmol)をエタノール(250 ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(20 ml)を加え、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.5 g、3.9 mmol)を加えた。フラスコをスズ箔で覆い、窒素をフラッシュして、光と空気への曝露を減らしてから、次に80℃で一晩攪拌した。ロータリーエバポレーターでエタノールを除いた。TLC(100% CHCl3、モリブデン酸塩で発色)は、出発材料の大部分が反応して生成物を形成したことを示した。得られたこの生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100% DCM)によりさらに精製し、11.5 g(83.1%)の1,2-ジミリスチルオキシプロパン-3-オール2を得た。
97%無水メタンスルホン酸(8.4 g、48.0 mmol)の入ったフラスコを窒素でフラッシュし、無水ジクロロメタン(50 ml)に溶解した。無水ピリジン(3.9 ml、48.0 mmol)をゆっくり加え、白色の沈殿物が形成させた。1,2-ジミリスチルオキシプロパン-3-オール 15(11.5 g、24.0 mmol)の無水ジクロロメタン(100 ml)溶液を加え、反応液を一晩、室温で攪拌し続けた。溶液を、ジクロロメタン(100 ml)と一緒に分液ロートに移し、蒸留水(3×100 ml)で洗浄した。合わせた水性洗浄水を、ジクロロメタン(100 ml)で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで取り除いて、無色の油状物を得た。TLC(100% CHCl3、モリブデン酸塩で発色)は、出発材料がすべて反応し、生成物を形成したことを示した。この反応により、11.9 gの粗O-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)メタンスルホネート3を得た。
粗O-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)メタンスルホネート 3(14.2 g、25.3 mmol)およびフタルイミドカリウム(13.9 g、75.0 mmol)を窒素でフラッシュし、無水N,N-ジメチルホルムアミド(250 ml)に溶解した。反応液を、70℃で、一晩、一定の窒素流を当てながら攪拌し続けた。N,N-ジメチルホルムアミドを、通常のアスピレータに代わって高真空ポンプ用いたロータリーエバポレーターで除いた。残留物をクロロホルム(300 ml)に溶解し、クロロホルムすすぎ液(50 ml)と一緒に分液ロートに移してから、蒸留水およびエタノール(蒸留水3×300 ml、エタノール50 ml)で洗浄した。合わせた水性洗浄水をクロロホルム(2×100 ml)で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、クロロホルムをロータリーエバポレーターで取り除いた。TLC(30%エーテル-ヘキサン、モリブデン酸塩で発色)は、出発材料が反応して生成物を形成したことを示した。この反応により、13.5 gの粗N-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)フタルイミド4を得た。
粗N-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)フタルアミド4(20.0 g、25.0 mmol)をエタノール(300 ml)に溶解した。一水和ヒドラジン(20 ml、412.3 mmol)を加え、反応液を一晩還流し続けた。エタノールをロータリーエバポレーターで取り除き、残留物をクロロホルム(200 ml)に再溶解した。沈殿物を濾取し、クロロホルムをロータリーエバポレーターで取り除いた。TLC(10% MeOH-CHCl3、モリブデン酸塩で発色)は、出発材料の大部分が反応して、生成物を形成したことを示した。こうして得られた生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5% MeOH-CHCl3)を用いて精製し、10.4 g(1,2-ジミリスチルオキシプロパン-3-オール2から三工程を通して89.7%)の1,2-ジミリスチルオキシプロピルアミン5を得た。
10%濃硫酸(20 ml)の水溶液(180 ml)を重クロム酸ナトリウム(3.0 g、10 mmol)に加えた。PEG2000メチルエーテル(20.0 g、10 mmol)をこの鮮オレンジ色の溶液に溶解し、反応液を室温で一晩攪拌し続けた。次に生成物をクロロホルム(3×250ml)で抽出すると、暗青色をした水層を残した。クロロホルム溶媒をロータリーエバポレーターで取り除くと、淡青色のワックスが得られた。TLC(13% MeOH-CHCl3、ヨードで発色)は、出発材料の大部分が反応して生成物を形成したことを示した。次に、この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜15% MeOH-CHCl3)を用いてさらに精製した。次に、得られた生成物をエーテル中で結晶化し、白色の固体として5.6 g(27.1%)のメトキシPEG2000酢酸6を得た。
N-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)アミドPEG2000メチルエーテル(即ちPEG-A-DMA)を調製するために、メトキシPEG2000酢酸6(3.4 g、1.7 mmol)をベンゼン(40 ml)に溶解して、窒素でフラッシュした。塩化オキサリル(1.7 ml、2.5 g、20 mmol)を針のついたシリンジを使って、サブシール越しにゆっくり加えた。この反応液を2時間、攪拌し続けてから、ロータリーエバポレーターを使ってベンゼン溶媒を取り除いた。2,3-ミリスチルオキシプロピルアミン5(0.87 g、1.8 mmol)をフラスコに加え、続いて無水ジクロロメタン(40 ml)およびトリエチルアミン(1.5 ml、10 mmol)を加えた。反応液を48時間攪拌し続けた。蒸留水(250 ml)を加え、塩酸(1.5 ml)を使って溶液を酸性化して振とうし、有機層を集めた。生成物を、水層からクロロホルム(2×65 ml)を用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロロホルムをロータリーエバポレーターで取り除き、黄色の固体を得た。TLC(10% MeOH-CHCl3、硫酸銅およびヨードで発色)は、出発材料の大部分が反応して生成物を形成したことを示した。次に、この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜7% MeOH-CHCl3)を用いてさらに精製した。次に、活性炭(2 g)およびエタノール(100 ml)を加え、混合液をロータリーエバポレーターで、55℃、30分間、回転させて脱色した。チャコールを濾取し、エタノールをロータリーエバポレーターで取り除いた。生成物を凍結乾燥し、綿毛状の白色の粉末として1.7g(38.1%)のN-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)アミドPEG2000メチルエーテル7を得た。
N-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)カルバメートPEG2000メチルエーテル(即ち、PEG-C-DMA)の調製では、上記の工程1〜5を繰り返した。その後、PEG2000メチルエーテル(2.0g、1.0 mmol)を窒素でフラッシュし、無水ジクロロメタン(15 ml)に溶解した。ジホスゲン(300μl、2.5 mmol)を加えて、反応液を室温で3時間攪拌し続けた。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで取り除き、残留ジホスゲンを高真空ポンプを用いて取り除いた。フラスコを窒素でフラッシュしてから2,3-ジミリスチルオキシプロピルアミン5(0.7g、1.5 mmol)を加えた。これを無水ジクロロメタン(15 ml)に溶解し、トリエチルアミン(280μl)を加え、反応液を室温で一晩、攪拌し続けた。溶液をジクロロメタン(5ml)と一緒に分液ロートに移し、蒸留水(2×20 ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで取り除いた。TLC(3% MeOH-CHCl3、モリブデン酸塩およびヨードで発色)は、出発材料の大部分が反応して生成物を形成したことを示した。得られたこの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5〜10% MeOH-CHCl3)を用いてさらに精製し、1.2 g(46.5%)のN-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)カルバメートPEG2000メチルエーテル8を得た。
N-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)スクシンアミドPEG2000メチルエーテル(13)の調製では、上記の工程1〜5を繰り返した。残りの手順は次のとおりである
無水メシル(8.2 g、47.1 mmol)を無水クロロホルム(80 ml)に溶解した。ピリジン(3.8 ml、47.0 mmol)を溶液に加え、白色の沈殿物が形成する間、煙霧が観察された。PEG2000メチルエーテル(31.5 g、15.5 mmol)の無水クロロホルム(70 ml)溶液を加え、反応液を3時間攪拌し続けた。形成した白色の沈殿物を濾取し、濾液のクロロホルム溶媒はロータリーエバポレーターで取り除いた。TLC(5% MeOH-CHCl3、ヨードで発色)は、出発材料の大部分が反応して生成物を形成したことを示した。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10% MeOH-CHCl3)を用いてさらに精製し、白色の固体として30.1g(92.8%)のPEG2000メシレート9を得た。
フタルイミドカリウム(11.1 g、59.7 mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(400 ml)に溶解した。PEG2000メシレート9(35.0 g、16.7 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(100 ml)溶液をフラスコに加え、反応液を75℃で一晩攪拌し続けた。N,N-ジメチルホルムアミド溶媒を、通常のアスピレータの代わりに高真空ポンプを用い、ロータリーエバポレーターで取り除いた。得られた生成物をジクロロメタン(250 ml)に溶解し、蒸留水(2×250 ml)およびブライン(250 ml)で洗浄した。合わせた有機層のジクロロメタン溶媒を、ロータリーエバポレーターで取り除いた。TLC(7% MeOH-CHCl3、UV光およびマリー試薬で視覚化した)は、出発材料の大部分が反応して生成物を形成したことを示した。この得られた生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10% MeOH-CH2Cl2)を用いてさらに精製した。生成物をエーテルから結晶化して19.4 g(54.1%)のPEG2000フタルイミド10を得た。
PEG2000フタルイミド10(10.3 g、4.8 mmol)を、エタノール(200 ml)に溶解した。一水和ヒドラジン(6.0 ml、123.7 mmol)をゆっくり加え、反応液を100℃で一晩還流し続けた。白色の沈殿物を濾取し、エタノール溶媒をロータリーエバポレーターで取り除いた。生じた生成物をクロロホルムに溶解し、クロロホルムに不溶性である、残った白色の固体を濾取し、再度クロロホルムをロータリーエバポレーターで取り除いた。TLC(10% MeOH-CHCl3、ヨード、モリブデン酸塩、およびマリー試薬で発色)は、すべての出発材料が反応して生成物を形成したことを示した。この生成物を次にエーテルから結晶化して、白色の粉末として9.0 g(93.0%)のPEG2000アミン11を得た。
PEG2000アミン11(9.0 g、4.4 mmol)および無水コハク酸(3.8 g、38.1 mmol)をピリジン(100 ml)に溶解し、反応液を一晩攪拌し続けた。ピリジン溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて60℃で取り除いた。残留物を蒸留水(100 ml)に溶解し、塩酸で酸性化し、ジクロロメタン(100 ml、2×70 ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。TLC(10% MeOH-CHCl3、ヨードで発色)は、出発材料の大部分が反応して生成物を形成したことを示した。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10% MeOH-CHCl3)を用いてさらに精製し、5.2 g(55.9%)のPEG2000スクシンアミド12を得た。
PEG2000スクシンアミド(2.0 g、0.9 mmol)およびN-ヒドロキシスクシンアミド(0.2 g、2.0 mmol)を無水クロロホルム(10 ml)に溶解した。次に、1,3-ジシクロヘキシル-カルボジイミド(0.3 g、1.5 mmol)の無水クロロホルム(5 ml)溶液を加え、反応液を1時間攪拌し続けた。1,2-ジミリスチルオキシプロピルアミン5(0.48 g、1.0 mmol)の無水クロロホルム(5 ml)およびトリエチルアミン(0.6 ml、4 mmol)溶液を加え、反応液を1時間攪拌し続けた。TLC(12% MeOH-CHCl3、モリブデン酸塩で発色)は、出発材料の大部分が反応して生成物を形成したことを示した。溶液を、ジクロロメタンを用いてセライトで濾過し、塩酸で酸性化し、蒸留水(2×50 ml)およびブライン(50 ml)で洗浄した。水層をジクロロメタン(50 ml)で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜7% MeOH-CHCl3)を用いてさらに精製し、1.8 g(69.0%)のN-(2,3-ジミリスチルオキシプロピル)スクシンアミドPEG2000メチルエーテル13を得た。
Claims (91)
- siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む、核酸-脂質粒子。 - 核酸-脂質粒子のsiRNA成分が、水性溶液中においてヌクレアーゼによる分解に対し耐性である、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
- 約150 nm未満の中位径を有する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
- siRNAが約15〜約60個のヌクレオチドを含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
- siRNAが、粒子内に封入されたプラスミドから転写される、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
- カチオン性脂質が、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロライド(DODAC)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、N-(1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド(DOTAP)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド(DOTMA)、およびN,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、ならびにそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
- 非カチオン性脂質が、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、コレステロール、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質複合体、ポリアミド(ATTA)-脂質複合体、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質がポリエチレングリコール-脂質を含み、PEG-脂質が、PEG-ジアシルグリセロール(DAG)、PEGジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質がポリエチレングリコール(PEG)-ジアルキルオキシプロピル複合体を含む、請求項9記載の核酸-脂質粒子。
- PEG-ジアルキルオキシプロピル複合体が、PEG-ジラウリルオキシプロピル(C12)、PEG-ジミリスチルオキシプロピル(C14)、PEG-ジパルミチルオキシプロピル(C16)、およびPEG-ジステアリルオキシプロピル(C18)、ならびにそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項10記載の核酸-脂質粒子。
- 細胞内にsiRNAを導入する方法であって、
該細胞を、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む核酸-脂質粒子と接触させる工程を含む方法。 - 核酸-脂質粒子のsiRNA成分が、水性溶液中においてヌクレアーゼによる分解に対し耐性である、請求項12記載の方法。
- 粒子が約150 nm未満の中位径を有する、請求項12記載の方法。
- siRNAが、粒子内に封入されたプラスミドから転写される、請求項12記載の方法。
- カチオン性脂質が、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロライド(DODAC)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、N-(1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド(DOTAP)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド(DOTMA)、およびN,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、ならびにそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項12記載の方法。
- 非カチオン性脂質が、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、コレステロール、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項12記載の方法。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質複合体、ポリアミド(ATTA)-脂質複合体、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項12記載の方法。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質を含み、PEG-脂質が、PEG-ジアシルグリセロール、PEGジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項12記載の方法。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-ジアルキルオキシプロピル複合体を含む、請求項12記載の方法。
- PEG-ジアルキルオキシプロピル複合体が、PEG-ジラウリルオキシプロピル(C12)、PEG-ジミリスチルオキシプロピル(C14)、PEG-ジパルミチルオキシプロピル(C16)、およびPEG-ジステアリルオキシプロピル(C18)からなる群より選択されるメンバーである、請求項20記載の方法。
- 標的細胞内の核酸-脂質粒子の存在が、該粒子投与から少なくとも48時間後に検出可能である、請求項12記載の方法。
- 核酸-脂質粒子の存在が、該粒子投与から少なくとも24時間後に検出可能である、請求項12記載の方法。
- 細胞が哺乳動物内にある、請求項12記載の方法。
- 10%を上回るこのような粒子が、投与から24時間後、哺乳動物の血漿内に存在する、請求項24記載の方法。
- 投与部位に対し遠位な部位のsiRNAの存在が、粒子投与後少なくとも48時間検出可能である、請求項24記載の方法。
- 投与部位に対し遠位な部位のsiRNAの存在が、粒子投与後少なくとも24時間検出可能である、請求項24記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項27記載の方法。
- 標的配列の発現をサイレンシングさせるための方法であって、哺乳動物対象に対し、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む核酸-脂質粒子の治療有効量を投与する工程を含む方法。 - 投与が静脈内投与である、請求項29記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項29記載の方法。
- ヒトが、siRNAの標的配列を含む遺伝子の発現に関連する疾患または障害を有する、請求項31記載の方法。
- 疾患または障害が肝炎である、請求項32記載の方法。
- siRNAのインビボ送達のための方法であって、哺乳動物対象に対し、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む核酸-脂質粒子を投与する工程を含む方法。 - 投与が静脈内投与である、請求項34記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項34記載の方法。
- ヒトが、siRNAの標的配列を含む遺伝子の発現に関連する疾患または障害を有する、請求項36記載の方法。
- 疾患または障害が遺伝子の過剰発現に関連している、請求項37記載の方法。
- 疾患または障害が肝炎である、請求項37記載の方法。
- 肝臓細胞へsiRNAをインビボ送達するための方法であって、哺乳動物対象に対し、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む核酸-脂質粒子を投与することを含む方法。 - 哺乳動物がヒトである、請求項40記載の方法。
- ヒトが、siRNAの標的配列を含む遺伝子の発現に関連する疾患または障害を有する、請求項41記載の方法。
- 疾患または障害が遺伝子の過剰発現に関連している、請求項42記載の方法。
- 疾患または障害が肝炎である、請求項42記載の方法。
- 投与が静脈投与である、請求項40記載の方法。
- 哺乳動物対象の疾患を治療する方法であって、該対象に対し、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む核酸-脂質粒子の治療有効量を投与することを含み、ここで該疾患が該siRNAの標的配列を含む遺伝子の発現に関連している方法。 - 哺乳動物がヒトである、請求項46記載の方法。
- 疾患が肝炎である、請求項46記載の方法。
- 肝炎がB型肝炎である、請求項48記載の方法。
- 肝炎がC型肝炎である、請求項48記載の方法。
- 投与が静脈内投与である、請求項46記載の方法。
- 細胞内にsiRNAを導入するための組成物の処方をするための核酸-脂質粒子の使用であって、ここで該核酸-脂質粒子が、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む使用。 - 核酸-脂質粒子のsiRNA成分が、水性溶液中においてヌクレアーゼによる分解に対し耐性である、請求項52記載の使用。
- 粒子が約150 nm未満の中位径を有する、請求項52記載の使用。
- siRNAが、粒子内に封入されたプラスミドから転写される、請求項52記載の使用。
- カチオン性脂質が、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロライド(DODAC)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、N-(1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド(DOTAP)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド(DOTMA)、およびN,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、ならびにそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項52記載の使用。
- 非カチオン性脂質が、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、コレステロール、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項52記載の使用。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質複合体、ポリアミド(ATTA)-脂質複合体、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項52記載の使用。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質がポリエチレングリコール(PEG)-脂質を含み、PEG-脂質がPEG-ジアシルグリセロール、PEG-ジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである、請求項52記載の使用。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質がポリエチレングリコール(PEG)-ジアルキルオキシプロピル複合体を含む、請求項52記載の使用。
- PEG-ジアルキルオキシプロピル複合体が、PEG-ジラウリルオキシプロピル(C12)、PEG-ジミリスチルオキシプロピル(C14)、PEG-ジパルミチルオキシプロピル(C16)、およびPEG-ジステアリルオキシプロピル(C18)からなる群より選択されるメンバーである、請求項52記載の使用。
- 標的細胞内の核酸-脂質粒子の存在が、該粒子投与から少なくとも48時間後に検出可能である、請求項52記載の使用。
- 核酸-脂質粒子の存在が、該粒子投与から少なくとも24時間後に検出可能である、請求項52記載の使用。
- 細胞が哺乳動物内にある、請求項52記載の使用。
- 10%を上回るこのような粒子が、投与から24時間後、哺乳動物の血漿内に存在する、請求項64記載の使用。
- 投与部位に対し遠位な部位のsiRNAの存在が、粒子投与後少なくとも48時間検出可能である、請求項64記載の使用。
- 投与部位に対し遠位な部位のsiRNAの存在が、粒子投与後少なくとも24時間検出可能である、請求項64記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項67記載の使用。
- 哺乳動物対象内での標的配列の発現をサイレンシングさせるための薬剤を処方するための核酸-脂質粒子の使用であって、ここで該核酸-脂質粒子が、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む使用。 - 核酸-脂質粒子が静脈内投与向けに処方されている、請求項70記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項70記載の使用。
- ヒトが、siRNAの標的配列を含む遺伝子の発現に関連する疾患または障害を有する、請求項72記載の使用。
- 疾患または障害が肝炎である、請求項72記載の使用。
- siRNAのインビボ送達のための薬剤を処方するための核酸-脂質粒子の使用であって、ここで該核酸-脂質粒子が、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む使用。 - 投与が静脈内投与である、請求項75記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項75記載の使用。
- ヒトが、siRNAの標的配列を含む遺伝子の発現に関連する疾患または障害を有する、請求項77記載の使用。
- 疾患または障害が遺伝子の過剰発現に関連している、請求項78記載の使用。
- 疾患または障害が肝炎である、請求項78記載の使用。
- 肝細胞へのsiRNAインビボ送達のための薬剤を処方するための核酸-脂質粒子の使用であって、ここで該核酸-脂質粒子が、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む使用。 - 哺乳動物がヒトである、請求項81記載の使用。
- ヒトが、siRNAの標的配列を含む遺伝子の発現に関連する疾患または障害を有する、請求項82記載の使用。
- 疾患または障害が遺伝子の過剰発現に関連している、請求項83記載の使用。
- 疾患または障害が肝炎である、請求項83記載の使用。
- 投与が静脈内投与である、請求項81記載の使用。
- 哺乳動物対象の疾患を治療するための薬剤を処方するための核酸-脂質粒子の使用であって、ここで該核酸-脂質粒子が、
siRNA;
カチオン性脂質;
非カチオン性脂質;および
粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含み、該疾患が該siRNAの標的配列を含む遺伝子の発現に関連している使用。 - 哺乳動物がヒトである、請求項87記載の使用。
- 疾患が肝炎である、請求項87記載の使用。
- 肝炎がB型肝炎である、請求項89記載の使用。
- 肝炎がC型肝炎である、請求項89記載の使用。
- 薬剤が静脈投与に適合している、請求項87記載の使用。
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