JP2014528948A5

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Publication number: JP2014528948A5
Application number: JP2014532361A
Authority: JP
Filing date: 2012-09-26
Publication date: 2015-10-15
Anticipated expiration: 2032-09-26

Claims

以下に示すステップＡ及びステップＢに従って、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを合成する方法。
ステップＡ：
次の一般式Ａ^＊

（式中、Ｒ^１は脱離基を表し、および
Ｒ^２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。）
で表される化合物Ａを、
Ｒ^１−ＯＨ、またはＲ^１−Ｂ（ＯＲ）_２の脱離下で、および、化合物Ａの中間体ボロン酸誘導体の形成下で、ボロン酸誘導体試薬、ボロラン試薬、ボリナン試薬、またはジボロン酸試薬と反応させるステップであって、
ここで、前記中間体ボロン酸誘導体は、後に精製される（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を直接得るために、塩基性条件下で、次の一般式Ｂ^＊

（式中、Ｒ^３は脱離基を表す。）
で表されるピリジン化合物Ｂと反応させるステップ。
ステップＢ：
ステップＡから得られる（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を４−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド

と反応させ、
次の式

で表されるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを得るステップ。
ステップＣ：
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドをメタンスルホン酸と共に、有機溶媒および水の混合物中で、次の式

の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物に変換すること、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
Ｒ^１およびＲ^３は、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、および−ＯＴｓから選択される、請求項１に記載の方法。
前記ボロン酸誘導体試薬、ボロラン試薬、ボリナン試薬、またはジボロン酸試薬は、

から選択され、
式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは、互いに独立して置換もしくは未置換の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基もしくは分岐アルキル基、または、置換もしくは未置換の３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す、請求項１に記載の方法。
前記中間体ボロン酸誘導体試薬またはボロラン試薬の調製のために、前記試薬酢酸パラジウム、トリエチルアミンおよびトリフェニルホスフィン、またはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびトリエチルアミンを使用する、請求項１に記載の方法。
ステップＢは、ＴＨＦ／ＮＭＰ溶媒混合物中でカップリング試薬としてＥＤＣ×ＨＣｌと共に行われる、請求項１に記載の方法。
有機溶媒および水中に前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを有する混合物は、昇温でメタンスルホン酸の付加で過飽和溶液を生じ、それから前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は、延長された撹拌、混合、または冷却の後に結晶化する、請求項２に記載の方法。
ステップＤ：
少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、溶媒および／または希釈剤と共に、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の医薬組成物を調製すること、
をさらに含む、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の方法。