UA119574C2

UA119574C2 - Моногідрат мезилату n-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-n-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду

Info

Publication number: UA119574C2
Application number: UAA201704493A
Authority: UA
Inventors: Вільфрід Шваб; Алєксандер Біркманн; Курт Фйогтлі; Дітер Хааг; Андреас ЛЕНДЕР; Альфонс Грюненберг; Біргіт Кайл; Йоахім Рехзе
Original assignee: Екьюріс Гмбх & Ко. Кг
Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2012-09-26
Publication date: 2019-07-10
Also published as: TW201625603A; AU2015260762A1; MY190878A; KR20170055565A; JP2014528948A; DK2598501T3; EP2598501B1; CA2791142A1; KR20140066704A; RU2014107430A; PE20141148A1; KR20180088530A; KR20190104249A; EP2602258A1; ES2466221T3; TWI567070B; MX371088B; IN2014DN01993A; BR112014003245B1; KR101768295B1

Abstract

Винахід стосується кристалічного моногідрату мезилату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду та фармацевтичної композиції, що його містить.

Description

Даний винахід належить до М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/феніліацетаміду, його солі моногідрату мезилату, який продемонстрував тривалу підвищену стабільність та кінетику вивільнення із фармацевтичних композицій.

Синтез М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|(4-(2- піридиніл)/феніліацетаміду відомий з ЕР 1244641 ВІ, та використання кислотних компонентів, включно з метасульфановою кислотою для отримання таблеток, що містять мікронізований М- (б-«аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл)феніл|ацетаміду, розкрито з допомогою УМО 2006/103011 А1. Також розкрито, що М-(5-(аміносульфону)-4-метил- 1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл)феніл|ацетамід активний в парентеральних, пероральних та топічних лікарських формах (Ш. А. К. Веї? еї аї., Апійтісгоб. Адепі5 СпетоїПег. 2002, 46(6), 1766-1772).

Дана заявка є виділеною заявкою на патент від материнської заявки на патент (ЕР 11007823

А1).

Задачею даного винаходу є створення удосконаленого синтезу поєднання /-М-|5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду та стабільної солі, яка показує підвищену довготривалу стабільність та покращену кінетику вивільнення із фармацевтичних композицій, а також фармацевтичних композицій, що містять дану сіль, із покращеною кінетикою вивільнення.

Задача даного винаходу вирішується з допомогою зазначення незалежних пунктів формули винаходу. Додаткові переважні характерні особливості, аспекти та деталі винаходу очевидні з залежних пунктів формули винаходу, опису, креслень і прикладів даної заявки.

Даний винахід належить до фармацевтично активних солей мезилату сполуки М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл) феніл| ацетаміду.

Даний удосконалений синтез фармацевтично активної сполуки М-(5-(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл)/феніл|ацетаміду походить від тих самих сполук раніше відомого синтезу техніки даної області, але поєднує в собі три стадії реакції з допомогою використання похідних борної кислоти або реагенту боролану. Дана модифікація робить даний синтез простішим, уникаючи два етапи поділу та очищення, а також може збільшити вихід.

Раніше відомий синтез, описаний в ЕР 1244641 ВІ на сторінці 21, виходить з 2-

Зо бромпіридину. На стадії 1 2-триметилстаннанілпіридин отримують із виходом із 45 до 50 95 (теоретичний). 2-Триметилстаннанілліридин в подальшому взаємодіє з /етил-(4- бромфеніл)ацетатом для отримання етил-(4-піридин-2-ілфеніл)ацетату з виходом 75 95. На третій стадії етил-(4-піридин-2-ілфеніллуацетат обмилюють до (4-піридин-2-ілфеніл)оцтової кислоти з виходом приблизно 95 95 від теоретичного. Відповідно, синтез з галузі техніки, як показано нижче, соон хх Вг Стадія 1 ху зп(СН.)» Вг де

Стадія 2, 7595

М М М

-4 45- 50 96 -4 Стадія 3, МАОН / ЕН, 95 95 й: містить З стадії зі спільним виходом приблизно 34 95, враховуючи дві стадії розподілу і очистки, для яких потрібен час і які пов'язані з використанням розчинників для екстракції та промивання бажаних сполук, а також обладнання для їх очищення.

Пропонується синтез (4-піридін-2-ілфеніл)оцтової кислоти, як показано нижче,

н зе оосан, - зе

Ін В сосна РщОвер, Рв. БМ Ф

С вт "ятіння зі 0-8 ; тапузи, кип'ятіння зі і І зворотнім схоподженням з і щеОн - М

З стадія в на аде 7

СХ в х сон : «А

Н що М поєднує в собі три окремі стадії використання похідних борної кислоти або боролану, або реагенту боринану, який забезпечує синтез ключового інтермедіату (4-піридін-2-ілфеніл)оцтової кислоти в одну стадію з загальним виходом приблизно 40 95 від теоретичного, виключаючи дві стадії розподілу та очистки синтезу даної області техніки.

Як додаткова перевага використання реагентів, що містять бор, є переважним в порівнянні з використанням токсичних органічних сполук олова у такому співвідношенні, що утворюваний побічний продукт борної кислоти може бути легко видалений промиванням водою. На противагу цьому органічні сполуки олова являють собою не лише відому проблему у стоках промислових відходів, а також відомі забрудненням утворюваних продуктів подальшого синтезу. (4-Піридин- 2-ілфеніл)уоцтову кислоту піддають взаємодії 3 4-метил-2-(метиламіно)-1,3-тіазол-5- сульфонамідом з утворення кінцевого продукту, який згодом перетворюють на певну сіль моногідрату мезилату, як наведено нижче сон Ст СМ н-м !

Мк ше: ши ше ше

Ї | - і шо ще | С й і Си Бут У о о що

Е х и ре - От, М.

ЕОМ

НусесьМ во

Ста

Н п М Я М

ГТ Усн сов Шк 9 . я НІ 5-4 й ! ! зе М, он, щ'н

ЩО г

НУи-кОх ях но

Таким чином, даний винахід належить до способу синтезу М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил- 1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридинил)феніл|ацетаміду та його солі мезилату відповідно до наступних стадій:

Стадія А: Взаємодія сполуки А наступної загальної формули А" соов?

Ах

Кк де

В' являє собою відхідну групу, та

В? являє собою алкільний залишок, що містить від одного до б атомів вуглецю, або циклоалкільний залишок, що містить від З до б атомів вуглецю, з похідними борної кислоти, бороланом, боринаном або реагентом диборної кислоти при видаленні К'"-Н або К'-В(ОВ)» і утворенні проміжного похідного борної сполуки А, в якому переважними каталізаторами для реакції є системи реагентів ацетату паладію з триетиламіном і трифенілфосфіном або Расі» (РРІИз)2 з триетиламіном, у якому проміжне похідне борної кислоти затим піддають взаємодії з піридиніном В наступної загальної формули в в

Ух в

ЕМ де

ВАЗ являє собою відхідну групу, при основних умовах для отримання (4-піридин-2- ілфеніл)оцтової кислоти як лужного розчину відповідної солі карбоксилату.

Отриману (4-піридин-2-ілфеніл)уоцтову кислоту очищували з допомогою простих промивань при різних рН та стадій очищаючого фільтрування з подальшим осадженням або кристалізацією, переважно з допомогою відповідного регулювання рН водного кислого розчину (4-піридин-2-ілфеніл)уоцтової кислоти з допомогою відповідної кількості основи до 3,5-5,0, переважно до 3,8-4,7. Поміж стадії простого промивання і фільтрування не потрібно ніякого додаткового очищення (4-піридин-2-ілфеніл)уоцтової кислоти або будь-якого з інтермедіатів, наприклад, з допомогою перекристалізації або хроматографії.

Стадія В: Взаємодія (4-піридин-2-ілфеніл)оцтової кислоти, отриманої при стадії А, з 4-метил- 2-(метиламіно)-1,3-тіазол-5-сульфонамідом ї- н-мМ

ІФ кате

Оо-- 07 мн, для отримання М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- 5 піридиніл)уфеніл|Ііацетаміду формули (й

М

В сн, 0 і

М -3 й: о-7/ "мн, (в)

М-(5-«аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|--метил-2-І(4-(2-піридиніл)феніл|ацетамід далі найбільш переважно перетворюється (як стадія С) на невідомий досі моногідрат солі мезилату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл)/феніліацетаміду. Варто зазначити, що сіль мезилату розкрита в УМО 2006/103011 А1, але не визначена сіль моногідрату мономезилату, яка показує покращені характеристики.

Спосіб синтезу моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти може додатково включати стадію 0, направлену на отримання фармацевтичної композиції зазначеної солі метансульфонової кислоти моногідрату:

Стадія 0: Отримання фармацевтичної композиції кристалічного моногідрату /М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником та/або розріджувачем.

Така фармацевтична композиція може бути отримана з допомогою змішування або гомогенізації кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил- 2-І(4-(2-піридиніл)феніліацетаміду метансульфонової кислоти натомість щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником та/або розріджувачем.

Спосіб може додатково містити стадію Е після стадії 0:

Стадія Е: Додавання ацетилсаліцилової кислоти, трифлуридину, ідоксуридину, фоскарнету, цидофовіру, ганцикловіру, ацикловіру, пенцикловіру, валацикловіру та/або фамцикловіру до фармацевтичної композиції кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3- тіазол-2-іл|-М-метил-2-І(4-(2-піридиніл)феніл|-ацетаміду метансульфонової кислоти і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія, наповнювача, розчинника та/або

Зо розріджувача.

Таким чином, після стадії Е отримують фармацевтичну композицію, що містить ацетилсаліцилову кислоту, трифлуридин, ідоксуридин, фоскарнет, цидофовір, ганцикловір, ацикловір, пенцикловір, валацикловір та/або фамцикловір або фармацевтичну композицію, що містить ацетилсаліцилову кислоту і трифлуридину, або ацетилсаліцилову кислоту і ідоксуридин, або ацетилсаліцилову кислоту і фоскарнет, або ацетилсаліцилову кислоту і цидофовір, або ацетилсаліцилову кислоту і ганцикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і ацикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і пенцикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і валацикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і фамцикловір у комбінації з кристалічним моногідратом М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником та/або розріджувачем.

Відповідно, даний винахід належить також до фармацевтичної композиції, що містить ацетилсаліцилову кислоту або ацикловір або пенцикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і ацикловір, або ацетилсаліцилову і пенцикловір і кристалічний М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил- 1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридинил)феніліацетаміду метансульфонової кислоти моногідрат разом із щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником та/або розріджувачем.

Деякі постачальники використовують назву асусіоміг (ацикловір) замість асісіоміг (ацикловір).

Використовуваний у даному описі термін "відхідна група", являє собою молекулярний відхідний фрагмент з парою електронів при розщепленні гетеролітичного зв'язку. Відхідні групи можуть бути аніонами або нейтральними молекулами. Стандартні аніонні відхідні групи являють собою галогеніди, такі як СіІ-, Ві- і І- і сульфонатні ефіри, такі як пара-толуолсульфонат (тозилат", Т50-), трифторметансульфонат ("трифлат", ТО-, СЕз5О20О-), бензолсульфонат ("'безилат", СеНь5О2О-) або метансульфонат ("мезилат", М50О-).

Загальна формула А", як зазначено нижче: соов?

Ах

Кк охоплює всі ефіри фенілоцтової кислоти, ті, які містять відхідну групу на фенольному залишку у положенні 4.

Таким чином, КЕ" переважно являє собою -Е, -СІ, -Вг, -І. -ОМ5, -ОТІ ії -ОТ5. Група "-ОМ5" відноситься до -О-Мезилат, група "-ОТ!" належить до -О-Трифлат и група "-ОТ5" належить до -

О-Тозилат.

Група Кг являє собою алкільний залишок, що містить від 1 до б атомів вуглецю, або циклоалкільний залишок, що містить від З до 6 атомів вуглецю, і переважно являє собою -СН»в, -

СеН5, -СзН7, -«СН(СНз)2, -СаНо, -СН--СН(СНз)г, -СН(СНз)-СеН5, -С(СНвз)з, -С5НІ:ї, -СеНіз, цикло-

СзН5, цикло-СаН?, цикло-С5Ное, цикло-СеНії. Більш переважним є -СНз, -Се2Нб5, -Сзін7, -СН(СН 5)», -

СаНое, -«СН»-СН (СнНз)г, -СН(СНЗз)-СеН5, -С(СНв)з ії -С5Нії. Найбільш переважними є -СН»з, -С2Н5Б, -

Сзін? і-СН(СНЗ)».

Різноманітні боролани і боринани, а також відповідні похідні діб орної кислоти можуть бути використані на стадії А синтезу винаходу, розкритого у даному описі. Переважними є боролани наступної загальної формули: в о7о Тов" у якій

Зо К ї КЕ" являють собою незалежно одне від одного заміщену чи незаміщену, лінійну чи розгалужену алкільну групу, що містить від одного до 1 до 10 атомів вуглецю, або циклоалкільну групу, що містить від З до 10 атомів вуглецю, або К' і К'" можуть також створювати разом з атомом бору гетероциклічне кільце, в якому Кі К'" разом утворюють заміщену чи не заміщену лінійну чи розгалужену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю. Переважно Кі

В" являють собою незалежно одне від одного -СНз, -С2Н5, -СзіН7, -«СН(СНвз)г, -СаНе, -СНео-

СН(СНЗз)2, -СН(СНз)-СеН5, -С(СНз)з і -С5Нії. Переважними є циклічні боролани.

Наступні боролани, боринани і похідні диборної кислоти є переважними:

пенні дана ані нін інн ані днннтя пепіининннннлннн нн нн, я ї

В. сти, оо о |в; | ВН а рі і / р ща ! ке - -К ва да о до "ве

Ь з Й я ве в Ве да і

Боролан Катехолеборано | Борінан ї а І ре ; 4 ре, ре ве у 0 Кв) | ре янкнк ридн Мет ре о о ре Кк о о Кі в : ді боролан Шк Діборінан в якому Ка, ВР, Ве, ВУ, Ве ії Б являють собою незалежно одне від одного заміщену чи не заміщену, лінійну чи розгалужену алкільну групу, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, або циклоалкільну групу, що містить від З до 10 атомів вуглецю. Переважними є лінійні алкільні залишки, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і найбільш переважними є -СНв, -С2Нбвб, -СзН? і -

СсН(СНЗ)».

Найбільш переважні приклади вищенаведених сполук, що містять бор, являють собою 4,4,5,5-тетраметил/і1,3,2|діоксаборолан (пінаколборан), І1,3,2|діоксаборолан,

ІБ,1,1,65,2,6|декан, 6,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора-трицикли |6,1., 1,62,6б|декан, В2Ріп2 (біс(пінаколато)диборан), біс(неопентілгліколато)диборон і катехолборан.

В стадії А дане похідне борної кислоти, боролан, боринан або реагент диборної кислоти піддають взаємодії зі сполукою А загальної формули А" для отримання проміжного реагенту боролану чи боринану, який не виділяють і не очищують. Дана реакція може підтримуватись шляхом використання або каталізаторів, отриманих іп 5йи з допомогою комбінації солей паладію, таких як (РІ(ОАсС)г| і РаС12 з трифенілфосфіном (РРІЗ), три-орто-толілфосфіном (Р(о-

То)З), трициклогексилфосфіном (РСУЗ), три-трет-бутилфосфіном, 1,4-біс- (дифенілфосфіно)бутаном (аррб) і 1,1" -біс--дифенілфосфіно)ферроценів (дррі), або завчасно отриманих каталізаторів, таких як Ра ( РРАЗ) 2312, Ра (РРІЗ) 4, Ріргесаї 1032 і Ра (аррї) С12 у присутності різних органічних і неорганічних основ, таких як триетиламін ( ЕЗМ ), Маодс, КОАС і

КзРОх. Для даної реакції переважним є підігрів до температури від 70 до 150 "С, переважно від 80 до 130 "С, більш переважно від 90 до 110 "С. Крім того, використовують апротонні і переважно неполярні розчинники, такі як бензол або толуол, або ксилоли.

Дана стадія А покращує синтез даної області техніки, уникаючи використання токсичних органічних сполук олова, які є великою проблемою при очищенні стічних вод, а також фактичного(их) продукту(ів) реакції, які в решті решт є лікарськими засобами для людського

Зо вжитку.

Проміжний продукт реагенту борної кислоти в подальшому піддають взаємодії у сполуці піридинілу загальної формули В", у якій КЗ являє собою відхідну групу. Таким чином, КЗ являє собою -Е, -СІ, -Вг, -І, -ОМ5, -ОТІ і -ОТ5 і переважно -СІ або -Вг.

Відповідний складний ефір (4-піридин-2-ілфеніл)оцтової кислоти обробляють іп 5йи водною основою для розщеплення складно ефірного зв'язку. Переважним може бути нагрівання реакційної суміші на стадії конденсації омилення до помірної температури і переважно до температури від 40 до 90 "С, більш переважно від 45 до 80 "С, найбільш переважно від 50 до 70 "С і найбільш переважно від 55 до 65 "С.

Після очистки та виділення ключового інтермедіату (4-піридин-2-ілфеніл)оцтової кислоти, (4- піридин-2-ілфеніл)уоцтову кислоту отримували з виходом щонайменше 40 95 від теоретичного, враховуючи лише одну стадію виділення та очистки.

Додаткові переваги даного способу являють собою:

" Очистку та видалення Ра з допомогою послідовних промивань водних лужних і кислотних розчинів продукту органічними розчинниками (толуол, МІВК, ЕІОАсС, Мет Ф і т.д.). "- додаткове витягання Ра з допомогою обробки вугіллям/целітом. " Кристалізація можлива або з лужних, або кислотних водних розчинів з допомогою нейтралізації (переважно при 50-70 "С).

В подальшому (4-піридін-2-ілфенілуоцтову кислоту піддавали взаємодії з 4-метил-2- (метиламіно)-1,3-тіазол-5--сульфонамідом формули їз н-мМ т фе

О-- 5 07 мн, який отримували відповідно до синтезу, розкритого в ЕР 1244641 ВІ1, для отримання М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|іацетаміду формули (й

М б сн, 0 і

М -3 й: 77) "мн, (в)

В УМО 01/47904 А реакція конденсації аміду описується з використанням НОВТ (гідрату 1- гідрокси-1Н-бензотриазолу) в ДМФА, який - внаслідок його вибухових характеристик - як правило, викликає проблеми у процесі масштабування. Крім того, було виявлено, що у процесі оптимізації розчинник ДМФА є причиною різних побічних продуктів (формулювання по

Вільсмайєру).

Спроби покращення умов конденсації призвели до дивовижно успішного застосування

ЕОСХНСОСЇІ (гідрохлориду 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду) без НОВТ у комбінації розчинників ММР/ТГФ. Таким чином, стадію В вищезгаданого способу переважно проводять з

ЕОСХНСОСЇІ як сполучним агентом (без НОВТ) у суміші розчинників ТГФ/ММР, що співвідносяться від 10:1 до 1:1. Наступна перекристалізація із ТГФ/води призводила до витягання Ра до «5 част./млн. Може бути досягнуто загальний вихід »80 95 для конденсації і перекристалізації.

Таким чином, даний винахід належить також до сполуки М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3- тіазол-2-іл|І-М-метил-2-І4-(2-піридиніл/уфеніл|ацетаміду, отриманого відповідно до синтезу, описаного в даній заявці.

Даний М-(5-«аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/феніл|Іацетамід далі перетворювали на кристалічну сіль моногідрату мезилату, яка досі не була розкрита у даній галузі техніки. Нестехіометрична сіль мезилату вже була відома в даній галузі техніки, але не визначена і стехіометрична сіль моногідрату мезилату, що містить рівно один моль еквівалента води і один моль еквівалента мезилату на моль еквівалента М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)феніл|іацетаміду.

Таким чином, даний винахід належить до сполуки моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл)феніл|ацетаміду метансульфонової кислоти і загалом до кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-

І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти, а також до кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти, отриманого відповідно до синтезу, що розкрито у даному описі. Моногідрат М-(5-«(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-

І4-(2-піридиніл)феніл|ацетаміду метансульфонової кислоти є чистим (чистота вище 96 мас. 90, переважно 298 мас. 95 і більше переважно 299 мас. 95) і являє собою певний моногідрат, в т.ч. 1 моль моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти містить 1 моль води і один моль аніона мезилату у стандартній структурі, як показано на фіг. 2 і 3.

Кристалічна сіль моногідрату мезилату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М- метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|Ідацетаміду утворюється з пересиченого розчину /-М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду і метансульфонової кислоти з допомогою кристалізації при контрольованих вимогах.

Переважними вимогами для кристалізації є додавання метансульфонової кислоти при підвищених температурах, переважно від 30 до 90 "С, більш переважно від 35 до 80 "С, ще більш переважно від 40 до 70 "С, ще більш переважно від 45 до 60 "С та найбільш переважно при 50-55 "С до суміші органічного розчинника і води, що містять М-(5-«(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-«-2-піридиніл)уфеніл|Іацетамід, отримуючи перенасичений розчин мезилату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл)/феніл|Іацетаміду. Органічні розчинники, які змішуються з водою, є переважними, такі як Меон, ЕН, н-РГОН, І-РгОН, ацетонітрил, ТГФ, ацетон. Крім того, переважно додати попередні кристали моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-Я-метил-2-(4-(2- піридиніл/феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти до даної перенасиченої суміші також до таких підвищених температур, як від 30 до 90 "С, переважно від 35 до 80 "С, більш переважно від 40 до 70 "С, ще більш переважно від 45 до 60 "С і найбільш переважно при 50-55 "С. Також переважно уповільнене перемішування даної суміші і повільне охолодження даної суміші до кімнатної температури. Крім того, переважно додавати метансульфанову кислоту довше від 5 до 15 хвилин при підвищеній температурі та зберігати отриману суміш при даній підвищеній температурі протягом від 0,5 до 5 годин і більше переважно від 1 до 2 годин після завершення додавання метансульфанової кислоти. Охолодження до кімнатної температури проводять протягом від 1 до 5 годин і переважно від 2 до З годин, а суміш подалі повільно перемішують протягом другої години при кімнатній температурі. Затим кристали відфільтровують, промивають сумішшю спирт/вода і переважно висушують під вакуумом при температурі від 20 до 60 "С, переважно починаючи при 20 та закінчуючи при 60 "С.

Кристалічна сіль моногідрату мезилату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М- метил-2-І4-(2-піридинілуфеніл|дацетаміду має характеристики підвищеної довготривалої стабільності та бажаної чи покращеної кінетики вивільнення особливо із фармацевтичних композицій і таким чином забезпечують отримання фармацевтичних композицій з підвищеною

Зо тривалою стабільністю. Підвищена тривала стабільність кристалічної солі моногідрату мономезилату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/уфенілІдацетаміду перевершує форму вільної основи М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил- 1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл)фенілу|ацетаміду.

Крім того, кристалічна сіль моногідрату мономезилату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3- тіазол-2-іл|-М-метил-2-І(4-(2-піридиніл)/феніл|ацетаміду проявляє також поліморфну стабільність порівняно з формою вільної основи або інших солей, як очевидно з таблиці 1. Поліморфізм належить до здібностей твердих матеріалів існувати в більш ніж одній кристалічній структурі або твердій формі.

Таблиця 1

Термічний аналіз та поліморфна стабільність (використовувані методи: ДСК, ТГА)

ТГА: термогравіметричний аналіз або термічний гравіметричний аналіз

ДСК: диференціальна скануюча калориметрія

Форма: належить до солі монохлориду, солі мономезилату, солі монотозилату і вільної основи М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл)/фенілІацетаміду.

Форма вільної основи, а також солі гілрохлориду і тозилату створює гідрати з низькою термічною і низькою поліморфною стабільністю. При слабкому нагріванні (приблизно від 50 до 60 "С) склад води зменшується, що може зробити дані солі і форми вільної основи дуже складними для обробки і отримання у процесі виробництва і підбору складу. Навпаки, сіль гідрату мономезилату є термічно стабільною і поліморфно стабільною при більш високих температурах значно вище 100 "С, виходячи з ТГА.

Вільна основа М-(5-(аміносульфоніл)-4-метилч-і,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|4-(2- піридиніл/феніл|Іацетаміду існує в чотирьох поліморфних формах та аморфній формі при кімнатній температурі.

Крім того, деякі сольвати можуть бути помічені з вільною основою залежно від розчинника.

Дані, доступні на даний момент, не дозволяють ідентифікувати термодинамічно найбільш стабільну форму, оскільки всі партії, синтезовані відповідно до відомого рівня техніки, показують більше одного піку плавлення з допомогою диференціальної скануючої калориметрії. Фізико- хімічні характеристики різноманітних солей (гідрохлорид НСІ, мезилат М5ОН, тозилат Т5ОН), а також вільної основи були досліджені та співставленні (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Скринінг солей М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2- піридиніл)/феніл|іацетаміду. п.а. не застосовуються, п.а. не визначається, ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія, ї- дуже добре/високе, ж добре/високе, - погане/низьке, - - дуже погане/низьке ше ГГ 1 1 рити ня ня ня ня ня ня ни ни : й обробка кристалізація

Перемішування

Стабільність протягом до дисонації ни ни ни одного тижня при кімнатній температурі

ВЕРХ 298 об, стехіометрія

Ступінь Рентгенівська кристалічності п.й. ня п.й. ня п.й. п.й. ня дифракція, мікроскопія

ШІ бі зере тае юю ре о осн воді (мг/100| 39,4 | п.а. 138,3 |п.а. 50 п.а. п.а. 02 розчинення мл)

Зберігання 2. температури

Стабільність .,.|п4а. па. па. па. за о |при 90. до руйнування протягом одного тижня

Солі дигідрохлориду (2хНСЇ), димезилату (2хМ5ОН), дитозилату (2хТ5ОН) і бензоату (ІхРИСООН) вільної основи М-І5-«(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|4-(2- піридиніл)-феніл| ацетаміду не відповідають критерію стехіометрії. Крім того, гідрат солі моногідрохлориду показує зниження ступені кристалічності при зберіганні. Крім того, вільна основа і монотозилат утворює гідрати з низькою термічною стабільністю, що робить їх непридатними для таблетування. Дані результати описані в таблиці 1 вище, у якій розглядається поліморфна нестабільність солі гідрохлориду, солі тозилату і форми вільної основи. Таким чином, не очікувано, що лише сіль мономезилату винаходу проявила необхідну поліморфну і термічну стабільність для забезпечення виробництва, отримання та підбору складу особливо в фармацевтичному масштабі.

Одна можливість отримання кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3- тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл)феніл|ацетаміду метансульфонової кислоти здійснювалась з допомогою розчинення основи у 10 об. етанолу/води (1:1), додавання 1,15 еквівалентів метансульфонової кислоти при 50-55 "С протягом 5-15 хв., затравки у кількості 0,5 моль кінцевого продукту витримки протягом 1-1,5 год. при 50 "С та охолодження до 20-25 С протягом 2,5 год.

Після додаткового перемішування протягом 1 год. кристалічний моногідрат мезилату виділяли з допомогою фільтрування та висушування під вакуумом, що призводило до виходу

Зо 295 906. З допомогою даної методики моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-

М-метил-2-І4-(2-піридиніл)/феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти з очищенням 299 905, що містить «2 част./млн. залишкового Ра, може бути отриманий відтворено відносно виходу з чистоти.

Окрім того, кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил- 2-І(ІД-(2-піридинілуфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти може бути отриманий у певній і стабільній поліморфній формі і, крім того, при застосуванні даного способу запобігається спільне осадження менш розчинної форми вільної основи. Відповідно, кристалічний моногідрат мезилату даного винаходу не містить або по суті не містить вільної основи.

Сіль кристалічного моногідрату мезилату винаходу додатково показує стабільність (як чистий АФІ та в фармацевтичних складах) при дослідженні довготривалої стабільності, виявляє підвищену кінетику вивільнення із фармацевтичних композицій та призводить до покращенної біодоступності.

Як видно з фіг. 2, яка показує рентгеноструктурний аналіз монокристалу моногідрату М-|5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти, сіль утворюється між мезилатом та протонованим піридильним кільцем. Окрім того, саме один моль еквіваленту води входить до кристалічної структури, в якій атоми водню молекули води утворюють водні зв'язки з атомами кисню двох різних молекул мезилату. Дане чітко визначене положення у кристалічній гратці (див. фіг. 3) підтверджується фактом, що вода вивільнюється із кристалу лише за умов високої температури, починаючи від 160 "С. Таким чином, сполука винаходу являє собою певний мономезилат і моногідрат М-(|5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2піридиніл)феніл|ацетаміду.

Кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти відповідно до винаходу є придатною сполукою для отримання фармацевтичної композиції для лікування та/або профілактики герпевірусних інфекцій та/або профілактики передачі вірусу герпесу або вірусів герпесу.

Фармакокінетичні дані, отримані від застосування однієї і декількох доз у здорових добровольців, показали сприятливу концентрацію у плазмі протягом тимчасових профілів з довготривалими періодами напіввиведення, характерними для режиму дозування раз на день або рідше, наприклад, раз на тиждень. Концентрації у плазмі у людей перевищували

Зо концентрації, досягнуті експериментами іп мімо та іп міо, достатні для ефективного лікування інфекцій, викликаних вірусом простого герпесу, на різних моделях тварин та запобігання реплікації вірусу у клітинній культурі.

Не очікувано було виявлено, що кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил- 1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл/уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти володіє високою активністю відносно вірусів герпесу та інфекцій, викликаних вірусами герпесу, загалом вірусами простого герпесу. Відповідно, кристалічний моногідрат М-(5-«(аміносульфоніл)-4-метил- 1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл/уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти винахід є найбільш придатним для лікування та/або профілактики захворювань, що викликані вірусами простого герпесу, та/або профілактики передачі вірусу герпесу або вірусів герпесу.

Інфекції, викликані вірусами простого герпесу (ВПГ, типу 1 та 2), класифікуються одним із декількох порушень, грунтуючись на місці інфекції. Орофаціальна герпесна вірусна інфекція помітні симптоми якої називаються герпесом губ або герпесна лихоманка, інфікує обличчя та вуста. Орофаціальний герпес являє собою найбільш поширену форму інфекції. Генітальний герпес являє собою другу поширену форму інфекції, викликаної вірусом простого герпесу. Хоча, переважно вважають, що геніальний герпес викликаний лише ВПГ-2, число генітальних інфекцій

ВПГ-1 збільшується. Інші захворювання, такі як герпесний панарицій, герпес борців, очний герпес (кератит), герпесний енцефаліт, менінгіт Моллар, неонатальний герпес і, можливо, параліч Белла також викликані вірусами простого герпесу.

Крім того, даний винахід належить до кристалічного моногідрату М-(5-«(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл)феніл|ацетаміду метансульфонової кислоти в комбінації з протизапальним агентом. Найбільш переважною є композиція кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл)/феніл|іацетаміду метансульфонової кислоти та ацетилсаліцилової кислоти.

Крім того, даний винахід належить до кристалічного моногідрату М-(5-«(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(-2-піридиніл)феніл|ацетаміду метансульфонової кислоти у комбінації з противірусним агентом. Додатковий противірусний агент переважно являє собою антиметаболіт та найбільш переважно аналоги нуклеотидної основи, нуклеотидні аналоги або нуклеозидні аналоги лікарського засобу. Крім того, переважним є, якщо додатковий противірусний агент є ефективним проти вірусів герпесу та/або проти передачі вірусу герпесу 60 або вірусів герпесу і вибраний з групи лікарських засобів, які містять, але не обмежуються ними,

або складаються з: трифлуридину, Ідоксуридину, фоскарнету, цидофовіру, ганцикловіру, ацикловіру або пенцикловіру, або відповідних проліків валацикловіру або фамцикловіру.

Найбільш переважним є комбінація кристалічного моногідрату М-(5-«аміносульфоніл)-4-метил- 1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл/уфенілуїЇацетаміду метансульфонової кислоти («і ацикловіру або пенцикловіру або відповідних проліків валацикловіру і фамцикловіру.

Комбінацію кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М- метил-2-І4-(2-піридиніл)феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти і додатково активного агенту (наприклад, противірусні, імуномоделюючі або противірусні агенти, наприклад, терапевтичні вакцини, 5іРНК, анти змістовні олігонуклеотиди, наночастинки або інгібітори захвату вірусів, такі як н-докозанол)у можна вводити одночасно в одній одиничній фармацевтичній композиції або більш, ніж одній фармацевтичній композиції, в якій кожна композиція містить щонайменше один активний агент.

Сполуку винаходу переважно використовують для отримання фармацевтичної композиції, що містить кристалічний моногідрат М-(5-«аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-

І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником та/або розріджувачем.

Використовуваний кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М- метил-2-(4-(2-піридиніл/уфеніл|Ііацетаміду метансульфонової кислоти є вільним або по суті вільним від форми вільної основи М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|4- (2-піридиніл)феніл|ацетаміду.

Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути отримані у стандартному твердому або рідкому носії або розчинниках і стандартному фармацевтично створеному ад'юванті при відповідному рівні дозування відомим способом. Переважні препарати можуть бути адаптовані для преорального застосування. Дані форми введення включають, наприклад, пігулки, таблетки, таблетки з плівковою оболонкою, вкриті оболонкою таблетки, капсули, ліпосомальні склади, мікро- і наносполуки, порошки і депо-форми.

Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу переважно містять 5 до 70 об, переважніше від 10 до 30 мас. 95 кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3- тіазол-2-іл|-М-метил-2-І(4-(2-піридиніл/уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти (всі процентні

Зо дані являють собою масові процентні співвідношення, базуючись на масі фармацевтичних препаратів). Фармацевтична композиція містить зазвичай від 2 до 600 мг кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-ї, З-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|4-(2- піридиніл/феніл|іацетаміду метансульфонової кислоти, переважно від 5 до 500 мг, переважніше від 10 до 300 мг та найбільш переважно від 20 до 200 мг із розрахунку одного дозування.

Фармацевтична композиція відповідно до винаходу не обов'язково містить один або більше наповнювачів, що являють собою, наприклад, вибрані з групи, складені з: мікрокристалічної целюлози, целюлозних волокон, фосфатів кальцію і маніту. Переважно відповідно до винаходу використовують мікрокристалічну целюлозу і маніт. Фармацевтична композиція доречно містить від 20 до 80 95, переважно від 40 до 80 95, найбільш переважно від 45 до 70 95 мікрокристалічної целюлози і від 1 до 40 95, переважно від 5 до 30 95, найбільш переважно від 10 до 20 95 маніту.

Фармацевтичний препарат відповідно до винаходу може містити щонайменше одну дезінтегруючу допоміжну речовину, що являє собою, наприклад, відібрану з групи, що складається із крохмалю, прежелатинізованого крохмалю, гліколятів крохмалю, поперечнозшитого полівінілпіролідону, карбоксиметилцелюлози натрію (кроскармелозу натрію) та інших солей карбоксиметилцелюлози. Суміш двох дезінтегруючих агентів також можна використовувати. Відповідно до винаходу переважним є застосування кроскармелози натрію.

Фармацевтична композиція цілком доречно містить від З до 35 95, переважно від 5 до 30 95 та найбільш переважно від 5 до 10 95 дезінтегруючої(їих) допоміжної(их) речовини.

Фармацевтичний препарат винаходу може містити щонайменше одну слизьку речовину, відібрану з групи, що складається з жирних кислот та солей. Відповідно до винаходу використання стеарату магнію є найбільш переважним.

Фармацевтична композиція винаходу може містити додаток для підвищення плинності, яка може бути колоїдним безводним діоксином кремнію або тальком. Відповідно до винаходу застосування колоїдного безводного діоксину кремнію є найбільш переважним. Добавку для підвищення плинності варто використовувати у кількості від 0,3 до 2,0 956, особливо переважно від 0,4 до 1,5 95 і найбільш переважно від 0,5 до 1 95.

Найбільш переважна фармацевтична композиція винаходу містить 5-30 95 кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл)уфеніліацетаміду метансульфонової кислоти, 5 90-10 956 кроскармелози натрію, 0,5-0,7 до стеарату магнію, 40-70 95 мікрокристалічної целюлози, 10-20 95 маніту і 0,5-1 95 колоїдного безводного діоксиду кремнію.

Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу, можуть бути введені пацієнту, який потребує такого лікування, один раз на добу, при дозуванні приблизно від 20 до 750 мг кристалічного моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/фенілІацетаміду метансульфонової кислоти. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу також можуть бути введені пацієнту, який потребує даного лікування, три рази на добу, два рази на добу, один раз на добу, три рази на тиждень, два рази на тиждень або один раз на тиждень.

Введення один раз на тиждень є переважним, тобто введення один раз на тиждень фармацевтичної композиції, що містить від 400 до 600 мг моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-«-2-піридиніл)уфеніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти винаходу. Крім того, бажано почати введення моногідрату мезилату з високої додаткової дози, наприклад, з початкової одноразової дози від 400 до 800 мг продовжувати введення з більш низькою дозою від 100 до 150 мг на добу або тиждень протягом усього періоду лікування.

Крім того, даний винахід також включає фармацевтичні композиції для переважно парентерального застосування. Додаткові шляхи введення являють собою шкірне, внутрішньошкірне, інтрагастральне, інтрадермальне, інтравазальне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревинне, інтраназальне, інтравагінальне, інтрабукальне, черезшкірне, ректальне, підшкірне, сублінгвальне, місцеве або трансдермальне застосування.

Введені фармацевтичні композиції містять на додачу до типових наповнювачів і/або розчинників кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-їі,З-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|4-(2- піридиніл/фенілІацетаміду метансульфонової кислоти як активний інгредієнт.

Крім того, переважними є композиції для місцевого застосування кристалічного моногідрату

М-(5-«аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І(4-(2-піридиніл)/феніл|ацетаміду метансульфонової кислоти для кожного або трансдермального застосування. Переважні склади для місцевого застосування являють собою креми для шкіри, лосьйони для шкіри, емульсії, гелі, суспензії, мазі, масла, губні помади і бальзами.

До складу можуть бути додані будь-які стандартні носії, ад'юванти та не обов'язково інші

Зо інгредієнти. Переважні допоміжні речовини походять із групи, що містить або складається із: консервантів, антиоксидантів, стабілізаторів солюбілізаторів та ароматизаторів.

Мазі, пасти, креми і гелі можуть включати щонайменше один стандартний носій, наприклад, тваринні та рослинні жири, віск, парафін, крохмаль, трагант, похідні целюлози, поліеєтиленгліколи силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і оксид цинку або суміші даних сполук. Розчини і емульсії можуть включати стандартні носії, такі як розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, наприклад воду, етанол, ізопропанол, етилкарбонат, етилоцетилат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутилгліколь, олії, безпосередньо, бавовняна олія, арахісова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія, рицинова олія та кунжутна олія, важкі ефіри жирних кислот і гліцерину, поліетиленгліколи і важкі ефіри жирних кислот і сорбітану або суміші даних речовин.

Суспензії можуть включати стандартні носії, такі як рідкі розчинники, наприклад вода, етанол або пропіленгліколь, суспендуючі агенти, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіетилен і поліоксіетиленові важкі ефіри сорбітину, мікрокристалічна целюлоза, бентоніт, агар-агар і трагант або суміші даних речовин.

Композиція винаходу може містити ліпідні частинки, в яких транспортується кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|(4-(2- піридиніл/феніл|іацетаміду метансульфонової кислоти.

Склад фармацевтичної композиції може також містити ад'юванти, які зазвичай використовуються у даному складі композиції, такі як загусники, пом'якшувальні речовини, зволожуючі речовини, поверхнево-активні речовини, емульгатори, консерванти, протипінні речовини, ароматизуючі речовини, воски, ланолін, пропеленти та барвники.

Фармацевтична композиція винаходу може також бути у вигляді спиртового гелю, що містить кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/уфенілІіацетаміду метансульфонової кислоти і один або більше нижніх спиртів або нижніх поліолів, таких як етанол, пропіленгліколь або гліцерин, і згущуючий агент, такий як кремнієва земля. Масляно-спиртові гелі також містять природне або синтетичне масло або віск.

Гелі можуть також містити органічні згущувачі, такі як аравійська камедь, ксантанова камедь, альгінат натрію, похідні целюлози, переважно метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або неорганічні загусники, такі як силікати алюмінію, такі як бентоніт або суміш поліетиленгліколю і стеарату або дистеарату поліетиленгліколю.

Фармацевтична композиція винаходу може містити наступні консерванти: феноксіетанол, розчин формальдегіду, парабени, пентандіол або сорбінову кислоту.

Як прийнятний носій, наповнювача та/або розріджувачів можуть використовуватись носії, такі як переважно інертний носій, як лактоза, крохмаль, сахароза, целюлоза, стеарат магнію, фосфат дикальцію, сульфат кальцію, тальк, маніт, етиловий спирт (заповнені рідиною капсули); придатні сполучні речовини включають крохмаль, желатин, природні цукри, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь і віск, цукри, такі як сахароза, крохмалі, отримані з пшениці, кукурудзи, рису і картоплі, природні камеді, такі як аравійська камедь, желатин і трагант, похідні з морських водоростей, такі як альгінова кислота, альгінат натрію і альгінат амонію, альгінат кальцію, целюлозні матеріали, такі як метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію і гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон і неорганічні сполуки, такі як алюмосилікат магнію; ковзні речовини, такі як борна кислота, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, стеарат магнію, стеарат кальцію або стеарат калію, стеаринова кислота, воски з високою температурою плавлення і інші водорозчинні ковзаючі речовини, такі як хлорид натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, олеат натрію, поліетиленгліколі і ЮО,, І -лейцин; дезінтегруючі агенти (дезінтегранти), такі як крохмаль, метилцелюлоза, гуарова камедь, модифіковані крохмалі, такі як карбоксиметилкрохмаль натрію, природні та синтетичні камеді, такі як камедь плодів ріжкового дерева, камедь карайї, гуарова камедь, трагант і агар, похідні целюлози, такі як метилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза натрію, мікрокристалічні целюлози і поперечнозшиті мікрокристалічні целюлози, такі як кроскармелоза натрію, альгінати, такі як альгінова кислота і альгінат натрію, глини, такі як бентоніти і шипучі суміші; барвники, підсолоджувачі, ароматизатори, консерванти; гліданти являють собою, наприклад, діоксид кремнію і тальк; придатні адсорбенти являють собою глину, оксид алюмінію, придатні розріджувачі являють собою воду або розчини води/пропіленгліколю для парентерального введення, сік, цукри, такі як лактоза, сахароза, маніт і сорбіт, крохмалі, отримані з пшениці, кукурудзи, рису і картоплі, і целюлози, такі як мікрокристалічна целюлоза.

Наступні приклади додані, щоб показати переважні варіанти здійснення винаходу.

Спеціалісту даної області техніки варто відмітити, що методи, описані у прикладах, що відмічені, являють собою методики, відкриті винахідником для нормальної роботи при використанні винаходу, і, таким чином, можуть розглядатись як переважні способи його використання. Однак, спеціаліст даної області техніки у світлі даного опису має відмітити, що може бути внесено багато змін у певних варіантах здійснення, що розкриті, і все рівно отримати схожий або подібний результат без відхилення від суті та об'єму винаходу.

Додаткові модифікації і альтернативні варіанти здійснення різних аспектів винаходу будуть очевидними для спеціаліста даної області техніки у контексті даного опису. Відповідно, даний опис варто розглядати лише як ілюстративне і таке, що має на меті навчання спеціаліста даної області техніки загального порядку здійснення техніки. Варто розуміти, що форми винаходу, показані та описані у даній заявці, мають бути сприйняті як приклади варіантів здійснення.

Елементи і матеріали можуть бути заміщені натомість тих, які проілюстровані та описані у даній заявці, частини та процеси можуть бути повністю змінені, і характерні особливості винаходу можуть бути використані незалежно, все, як має бути очевидно спеціалісту даної області техніки після виявлення переваг даного опису винаходу. Зміни можуть бути зроблені в елементах, отриманих у даній заявці, без відступу від суті та об'єму винаходу, як описано у прилеглій формулі винаходу.

ПРИКЛАДИ

Визначення: Використовуваний у даному описі термін "1 об." належить до 1 л на кг відповідного вихідного матеріалу (1 об. - 1 л на кг відповідного матеріалу або вихідного матеріалу).

Приклад 1: Синтез моногідрату метансульфонату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол- 2-іл|-М-метил-2-І(4-(2-піридиніл)/феніліацетаміду

Стадія 1 (реакція Сузуки-Міяури і омилення)

В інертизований реактор завантажують хлорид біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (0,010 екв.) і повторно інертизують. Затим додають толуол (1,65 об.). Після нагрівання до 40 "С додають триетиламін (3,00 екв.). Додають розчин етил-4-бромфенилацетату (1,00 екв.) в толуолі (0,82 об.). Отриману суспензію нагрівають до 90-95 "С перед додаванням піноколборану (1,30 екв.) протягом 60-90 хв. Перемішування при 90-95 "С продовжують протягом щонайменше 2 год. до 60 того, як перевірять ступінь конверсії з допомогою ВЕЖХ. Після охолодження до 10 "С до реакційної суміші завантажують 2-хлорпіридин (1,00 екв.). Затим додають 30 95 Маон (6,00 екв.) з наступним нагріванням до 55-60 "С.

Перемішування при даній температурі продовжують протягом щонайменше 4 год. до того, як перевтілюють ступінь конверсії з допомогою ВЕРХ. Після того, як перевтілення вважають закінченим, реакційну суміш концентрують при приблизно 300 мбар доти, доки не зберуть 0,8 об. дистиляту. Реакційну суміш розбавляють водою (2,72 об.), охолоджують до 20 "С і фази розділяють. Органічний прошарок видаляють, тоді як рН водного прошарку доводять до рнН 1 з допомогою додавання 33 95 НОСІ при 20 "С. Додають МІВК (2,30 об.) і целіт (165 г/кг) та отриману суміш перемішують протягом щонайменше 15 хв. при 20 "С до того, як тверді речовини видаляють шляхом фільтрації. Реактор та осад на фільтрі промивають послідовно водою і об'єднаний фільтрат переносять назад до реактору. Фази розділяють і водний прошарок двічі промивають МІВК. Після розбавлення водою водний кислотний розчин продукту нагрівали до 55"7С і відфільтровували через прошарок, що містить целіт на дні та активоване вугілля зверху. Прошарок целіт/вугілля промивали ще раз завчасно нагрітою водою (0,5 об., 55 "С) і об'єднаний фільтрат завантажували назад до реактору. При 20 "С рН доводили до -3,0 з допомогою додавання 30 95 Маон перед тим, як розчин продукту нагрівали до 60 "С. Більшу кількість МаОН вводили для доведення рН до 4,1-4,3. Отриману суспензію перемішували протягом 1-1,5 год. при 607"С до охолодження до 20 "С. Після додаткового перемішування протягом щонайменше 1 год. при даній температурі продукт відфільтровували, двічі промивали водою, завчасно висушували у потоці М2 і нарешті висушували під вакуумом при 50-65 "С.

Стандартний вихід: 38-42 95.

Стадія 2 (утворення аміду)

До реактору завантажують продукт зі стадії 1 (1,00 екв.) та 4-метил-2-(метиламіно)-1,3- тіазол-5-сульфонамід (1,02 екв.). Додають ТГФф (7,08 об.) і ММР (1.11 об.). Отриману суспензію охолоджують до 0 "б перед додаванням гідрохлориду 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (1,23 екв.) у 4 рівних порціях протягом періоду »90 хв. Після щонайменше ще 2 год. при 0 "С реакційну суміш нагрівають до 20 "С. При даній температурі перемішування продовжують протягом додаткових 2 год. до того, як перевіряють ступінь конверсії з допомогою ВЕРХ. Затим при 10-15 "С приблизно 2 95 (0,2 об.) реакційної суміші

Зо додають до води (12,3 об.) протягом щонайменше 5 хв. Отриману тонку суспензію перемішують при 10-15" протягом щонайменше 1 год. перед додаванням залишкового об'єму реакційної суміші протягом 24 годин. Перемішування при 10-15" продовжують протягом щонайменше 0,5 г, після чого тверді речовини відфільтровують, промивають водою і висушують на нутч-фільтрі у безперервному потоці М2 до достатнього висихання (00 «45 95 мас./мас.; ГОЮ: втрати при сушінні).

До завантажувального реактора завантажують неочищений продукт, ТГФ (8,15 об.) і воду (до 1,17 об. залежно від ОО неочищеного продукту). Отриману суспензію нагрівають до 60- 65"С та перемішують протягом 1 год. при даній температурі. Отримують майже прозорий розчин, який піддають поліруючій фільтрації з використанням нагріваючого фільтра лінзи, нагрітого до 60 "С. Завантажувальний реактор, передавальні лінії та фільтр послідовно промивають сумішшю ТГф (0,44 об.) і очищеною водою (0,06 об.) при 60-65 "С. Об'єднаний фільтрат збирають до окремого реактору і нагрівають до 50-55 "С. До вмісту реактора додають воду (3,23 об.) протягом щонайменше 30 хв. Перемішування при 50-55 "С продовжують протягом 1-1,5 г до того, як повільно додають другу частину води (8,93 об.) протягом 2 г. Після перемішування протягом 1-1,5 г при 50 "С отриману суспензію охолоджують до 5 "С протягом 2,5 г ії перемішують протягом додаткових 0,5 г. Затим тверді частинки відфільтровують, промивають водою (З3х2,96 об.) і попередньо сушать на нутч-фільтрі у безперервному потоці

М2. Фінальну сушку здійснюють під вакуумом при 50-65 "С з використанням конічної сушарки.

Стандартний вихід: 78-83 95.

Стадія З (Утворення солі)

До реактора завантажують продукт зі стадії 2 (1,00 екв.), етанол (4,96 об.) і воду (4,96 об.).

Після нагрівання отриманої суспензії до 50-55 "С додають метансульфонову кислоту (1,15 екв.) протягом «15 хв. Повне розчинення вихідних матеріалів зазвичай спостерігають у кінці додавання. Безпосередньо протягом наступних 5 хв. перемішування скорочують до мінімально прийнятної швидкості і до реакційної суміші додають затравку моногідрату метансульфонату М- (б-«аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|--метил-2-(4-(2-піридиніл)/феніл|Іацетаміду (0,005 екв.), який був отриманий у бажаній поліморфній формі у попередньому експерименті. Повільне перемішування при 50-55 "С продовжують протягом 60-90 хв. перед охолодженням до 20-25 70 протягом г» 2,5 год. Після перемішування протягом ще 1 год. тверду речовину відфільтровують,

промивають етанолом/водою 5:2 об./0б. (3,10 об.), попередньо висушують потоком азоту та переносять до канонічної сушарки для остаточної сушки під вакуумом при 20-60 "С.

Стандартний вихід: 295 905.

Приклад 2:

Таблетка, що містить 60 мг М-(5-«(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/фенілІіацетаміду "у перерахунку до форми вільної основи) відповідно до винаходу у вигляді мікронізованої активної сполуки.

Вміст активної сполуки приблизно (з розрахунку не вкритою глазур'ю пігулкою), мг: кристалічний моногідрат М- (б-«аміносульфоніл)-4-метил- 1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І|4- 77,0 (2-піридиніл)феніл|ацетаміду метансульфонової кислоти

Амісе! РН 101 118,0

Лактоза, дрібнодисперсна 40,0

Ас-0і-501 20,0 полівінілпіролідон 25 10,0

Стеарат магнію 2,0.

Приклад 3:

Мазь, що містить 30 мг М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І(4-(2- піридиніл/феніл|іацетаміду "у перерахунку до форми вільної основи) відповідно до винаходу у вигляді мікронізованої активної сполуки кристалічний моногідрат М-(5-«(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-ил|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл/уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти, мг: мікронізований 38,4 оксид цинку 60,0 тальк 60,0 гліцерин 120,0 пропіленгліколь 40,0 стерильна вода 80,0.

Приклад 4:

Гель, що містить 40 мг М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл)/феніл|іацетаміду (у перерахунку до форми вільної основи) відповідно до винаходу у вигляді мікронізованої активної сполуки, кристалічний моногідрат М-(5-«(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(-2-піридиніл)/феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти, мг: мікронізований 512 розчин гідроксиду натрію 30,0 1,2-пропандіол 80,0 гліцерин 20,0 поліакрилова кислота 60,0 стерильна вода 280,0.

Приклад 5:

Гель, що містить 40 мг М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл)/феніл|іацетаміду (у перерахунку до форми вільної основи) відповідно до винаходу у вигляді мікронізованої активної сполуки. Кристалічний моногідрат М-(5-«(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(-2-піридиніл)/феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти, мг: мікронізований 512 1,2-пропандіол 80,0 гліцерин 20,0 поліакрилова кислота 60,0 стерильна вода 280,0.

Приклад 6:

Таблетка, що містить 50 мг М-(5-«(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/фенілІіацетаміду "у перерахунку до форми вільної основи) відповідно до винаходу у вигляді мікронізованої активної сполуки, вміст активної сполуки приблизно 59 95 (у розрахунку на вкриту глазур'ю пігулку): кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-

Зо іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)/феніліацетаміду метансульфонової кислоти, мг: мікронізований 64,00 полівінілпіролідон 25 3,50 мікрокристалічна целюлоза 20,00 кроскармелоза натрію 10,00 стеарат магнію 0,85 необов'язково ГПмМЦ плівкове покриття 3,00.

Приклад 7:

Кристалічна структура моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил- 2-І(І4-(2-піридиніл)/феніл|ацетаміду метансульфонової кислоти.

Формула СіоНгаМа4О75з, М - 516,62, Е(000) - 540, безколірна пластина, розмір 0,02-0,13-0,15

ММЗ, триклінна, просторова група Р -1, 7-2, а-9,4908(7А, Б-9,5545(7)А, с-14,4137(9А, о-86,130(3)7, Д-72,104(3)7, у -68,253(4)7, М-1153,68 (15)А3, ЮОвич. - 1,487 Мг"м3. Кристал вимірювали на дифрактометрі Мопіи5 КаррасСсСоОо при 293 К з допомогою графітно- монохроматизованого Мо Ко-випромінювання З Х0,71073А, Отах-30,0657.

Мінімальна/умаксимальна передача 0,95/0,99, ц-0,370 мм'. Пакет програм СОЇ ЕСТ використовували для збору даних та інтеграції. З загального числа 4 34 92 відображень, 67 61 були незалежними (поглинання г- ,026). З них 4955 розглядались як спостережні (І»3,Осі(І)) і були використані для уточнення 298 параметрів. Структуру визначали з допомогою прямих методів з допомогою програми 5ІК92. Уточнення методу найменших квадратів відносно Е проводили на всіх неводневих атомах, використовуючи програму СКУЗТАЇ! 5. К-0,0313 (дані спостережень), мк-0,0432 (всі дані), СБОБЕ-1,0736. Мінімальна/максимальна залишкова щільність електронів - -0,28/0,33 є Аз. Поліноміальні маси Чебишева використовували для закінчення уточнення.

Параметри монокристалічної структури для моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3- тіазол-2-іл|І-М-метил-2-І4-(2-піридиніл/уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти показані на фіг. 1А.

Характерні піки пакету ВХКЗМСЇІ, отримані з допомогою порошкового рентгеноструктурного аналізу, представлені в Таблиці 3.

Таблиця З

Характерні піки пакету ВХАЗМСЇІ, отримані з допомогою порошкового рентгеноструктурного аналізу (Си Карна випромінювання) нини шини ниви нн шини: нини

Значення 2-Тета округляються до 1 знака після коми внаслідок нормального відхилення ж/- 0,17.

Приклад 8:

Вплив М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|(4-(2- піридиніл)/феніл|іацетаміду на щурів при 13-тижневому дослідженні токсичності повторної дози,

Зо проведеного з використанням вільної основи М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-

метил-2-І4-(2-піридиніл)/феніл|ацетаміду (вільна основа), порівнювали зі взаємодіями, що спостерігались при 26-тижневому дослідженні токсичності повторної дози, що проводять з моногідратом мезилату. У двох дослідженнях приклади для дослідження вводили у вигляді 0,5

Фо (мас./06б.) суспензій тилози та концентрації доводили до еквівалентів вільної основи М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)феніл|іацетаміду.

Дії були співвіднесені після введення 10, 50 і 250 мг/кг/добу як після введення першої дози (дні 1, 2; таблиця 4), так і після введення повторної дози протягом 13 тижнів (таблиця 5).

Спостерігався показник можливо більш сильного впливу після дози 10 мг/кг/добу. Варто відмітити спостереження, що вплив після введення моногідрату мезилату /М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду були сильніші після доз 50 і 250 мг/кг/добу (доведено до еквівалентів вільної основи) порівняно зі взаємодіями після введення вільної основи. Ступінь впливу збільшилась до 2,7 разів для Стах і до 4 разів для АОС. Було зроблено висновок, що моногідрат мезилату М-(5-(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл/уфеніл|ацетаміду викликав більш сильні впливи порівняно з впливами, які спостерігались після введення еквімолекулярних доз (50 і 250 мг/кг/добу) еквівалентів вільної основи М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил- 2-І(ІД-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду. Таке значне збільшення ступені впливу, таким чином, свідчить про покращення фізико-хімічних властивостей солей мезилату, що призводить до більш привабливого профілю розчинення з супутнім збільшенням системної взаємодії порівняно зі спостереженням після введення вільної основи.

Дане посилення впливу після введення солі мезилату, відповідно, означає, що досягається більш сильна взаємодія активного інгредієнту, що призводить до більшої ефективності і більш високому рівню стійкості до вірусів, що розглядається як важлива ознака для лікування вірусних інфекції. Посилення як ефективності, так і рівня стійкості вважається головними особливостями, пов'язаними зі складом солі мезилату.

Таблиця 4

Порівняння впливів 13-тижневого дослідження токсичності (вільна основа) та 26-тижневого дослідження токсичності (сіль мезилату) у щурів після одного введення. М самці, Е самки. Смакс являє собою максимальну спостерігаємо концентрацію аналізованого зразка; АОС (0-22) визначається як площа під аналізованим зразком залежно від тимчасової концентрації до 24 годин після введення дози; визначена з допомогою лінійно-логарифмічного складення 13-тижневе дослідження) 2б6-тижневе дослідження Відношення токсичності вільної токсичності моногідрату | взаємодії 26-ніт/1 3- основи (13-ніт) день 1 | мезилату (26-ніт) день 1 ніт 770 ЇМ 1 713300 | 87900 | 16935 / 118752 | 13 | 14 750 ЇМ | 30600 | 248000 | 70324 / 633522 | 23 | 26 .2е50 ЇМ 1 53900 | 567000 | 133776 | 1982721 | 25 | 35 нини

Таблиця 5

Порівняння взаємодії 13-тижневого дослідження токсичності (вільна основа) та 26-тижневого дослідження токсичності (сіль моногідрату мезилату) у щурів через 13 тижнів. М самці, Е самки.

Смак являє собою максимальну спостережну концентрацію аналізованого зразка; АОС (0-24) визначається як площа під аналізованим зразком залежно від тимчасової концентрації до 2 4 годин після введення дози; вирахувана з допомогою лінійно-логарифмічного складення 1З-тижневе : й 26-тижневе дослідження й дослідження . й Відношення 2. . токсичності моногідрату г : токсичності вільної : взаємодії 26-ніт/1 3- й мезилату (26-ніт) тиждень . 01 идо еВ нащет» 13

Смакс АШМсС(о-га Смакс АШсСі(о-га 770 Їм | 5000 | 733000 | 21840 | 227165 | 15 | 17 750 ЇМ | з0000 | зз2го0о | 74719 | 959252 | 2,5 | 29 250 ЇМ | бгвоо | 66000 | 168968 | 2782092 2,07 | 42 пе Я Я ПОЛЯ ПОЛЯ ПОЛО КОНЯ НО

На фіг. 1 показані

А) параметри монокристалічної структури моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3- тіазол-2-іл|І-М-метил-2-(4-(2-піридиніл/уфеніл|дацетаміду метансульфонової кислоти (пакет

ВХАЗМОСЇ),

В) спектр порошкової рентгенівської дифракції моногідрат М-(5-«аміносульфоніл)-4-метил- 1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2-піридиніл/уфеніл|ацетамідд, метансульфонової кислоти (пакет

ВХЕЗМСЇ), розрахований на основі даних монокристалу, і

С) накладення спектрів порошкової рентгенівської дифракції моногідрату /-М-|5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти пакету ВХАКЗМСІ, як виміряно (синя лінія) та як розраховано (червона лінія).

Ор) виміряна порошкова рентгенограма пакету ВХАКЗМСЇІ

На фіг. 2 показана рентгенівська структура моногідрату М-(5-(аміносульфоніл)-4-метилчі-ї,3- тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл/уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти з відміченими водневими зв'язками. Показано, що атом азоту піридинільного кільця (права сторона знизу) протонований і що водневий зв'язок виникає між воднем, який протонує азот піридинільного кільця, і одним киснем мезилат-аніону, та інший водневий зв'язок виникає між другим киснем мезилат-аніону і воднем молекули води, тоді як інший водень молекули створює водневий зв'язок з киснем другого мезилат-аніону.

На фіг. З показано рентгеноструктурний аналіз монокристалу моногідрату /М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)уфеніл|ацетаміду метансульфонової кислоти у вигляді пакування всередині кристалу. Показано, що фенілперідильні кільцеві системи орієнтовані у площинах, які паралельні одна одній.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- Зо піридиніл)уфеніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти.

2. Кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти за п. 1, у якому кристалічний моногідрат М-(5-«аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І(4-(2-піридиніл)/феніл|ацетаміду метансульфонової кислоти являє собою поліморфну модифікацію кристалічного моногідрату М- (б-«аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|--метил-2-І(4-(2-піридиніл)феніл|іацетаміду метансульфонової кислоти, який відрізняється тим, що дифракційна рентгенограма поліморфної модифікації містить значення 2-тета кута 6,5, 12,9, 16,8, 18,9, 19,3, 19,5, 20,0, 22,4, 22,5,23,2,23,8, 25,5, 25,9, 28,8, 30,5, 32,7 і 35,7 градуса.

З. Кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|4-(2- піридиніл)/феніл|іацетаміду метансульфонової кислоти за п. 1, що показує поліморфну форму, як описано з допомогою фіг. ТА, і/або дифракційну рентгенограму, як описано з допомогою фіг. 10.

4. Кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл)-феніл|Ііацетаміду метансульфонової кислоти за п. 1, 2 або 3 у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, трифлуридином, ідоксуридином, фоскарнетом, цидофовіром, ганцикловіром, ацикловіром, пенцикловіром, валацикловіром і/або фамцикловіром.

5. Кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|4-(2- піридиніл)уфеніліацетаміду метансульфонової кислоти за п. 1, 2, З або 4, що використовується для лікування і/або профілактики інфекційних захворювань.

б. Кристалічний моногідрат М-(5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридиніл/феніл|іацетаміду метансульфонової кислоти за п. 5, в якому інфекційне захворювання являє собою інфекцію, що викликана вірусом простого герпесу.

7. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний моногідрат М-І(5-(аміносульфоніл)-4- метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-«-2-піридиніл)феніл|Іацетаміду метансульфонової кислоти за п. 1, 2 або З разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником і/або розріджувачем. Формула Су9А24ч40753 Малекулярня вака но фер 1 б. Б Ж, нирахована шільність й, 14857 МО я ти, (ОВО) Мо Он та рохнір красти Везкольовова пластина, 0,02 2 0,13 0,15 мм? Жосфінену збсорбий 0379 пат міжмаке персаана 0.955499 Темшератуниа 29З3К Наврезіннванняи бере хана) Мо Ка х 0271073 АХ Крастазіниа тхнсеуеМу хрикдінічна . е «1 зукнетаунекя аа жк жу сни а 9.4908(73А ь ЗА Є 14413793 ХА а Вб. В залом У БВ У 115368 БАЗ міннаює В 2.426577 300652 Кількість зійраних відоб жень» 4Заз2 Котнвість везалежаня відображень БВ еглянання 60026) Кіезність постер вєчнх ВЕчойраженх 4555 ( Ії: З 0 (І Н Кількість уточневнх параметрів 298 Я 003130 0 свюстерікаєті дяні у Туу ОО вілла Кожній мч 1 ДЗ Хреревча зеукеніь ех ектрвнх шо -0.28/0,33 е АЗ Філ А