RU2669388C1 - Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида - Google Patents
Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669388C1 RU2669388C1 RU2017114501A RU2017114501A RU2669388C1 RU 2669388 C1 RU2669388 C1 RU 2669388C1 RU 2017114501 A RU2017114501 A RU 2017114501A RU 2017114501 A RU2017114501 A RU 2017114501A RU 2669388 C1 RU2669388 C1 RU 2669388C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- pyridinyl
- thiazol
- monohydrate
- Prior art date
Links
- UPIJRGZUMVPZHS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-methyl-5-sulfamoyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-pyridin-2-ylphenyl)acetamide;hydrate Chemical compound O.N=1C(C)=C(S(N)(=O)=O)SC=1N(C)C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 UPIJRGZUMVPZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- IVZKZONQVYTCKC-UHFFFAOYSA-N bay 57-1293 Chemical compound N=1C(C)=C(S(N)(=O)=O)SC=1N(C)C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 IVZKZONQVYTCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 40
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 12
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 9
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 8
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 6
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 claims description 6
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 5
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 claims description 4
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 2
- QPIDAZSAUYNBAC-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;n-methyl-n-(4-methyl-5-sulfamoyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-pyridin-2-ylphenyl)acetamide;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.N=1C(C)=C(S(N)(=O)=O)SC=1N(C)C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 QPIDAZSAUYNBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 32
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- -1 salt mesylate monohydrate Chemical class 0.000 description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 9
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KPAUORDXNFURBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-2-ylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 KPAUORDXNFURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DZNBZPKZOBDXEL-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1)C1CCCCC1 DZNBZPKZOBDXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- HBXRPXYBMZDIQL-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-borolane Chemical compound [B]1CCCC1 HBXRPXYBMZDIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVLDBZCFWNSVLJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazole-5-sulfonamide Chemical compound CNC1=NC(C)=C(S(N)(=O)=O)S1 LVLDBZCFWNSVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBXDEEVJTYBRJJ-UHFFFAOYSA-N diboronic acid Chemical compound OBOBO VBXDEEVJTYBRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 150000004849 borolanes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- WUYQAYADHXKJTF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborinane Chemical compound B1OCCCO1 WUYQAYADHXKJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OLDXRTOEUPVZKB-UHFFFAOYSA-N B1CCCC1 Chemical compound B1CCCC1 OLDXRTOEUPVZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- PIRXUWJYXOJSIU-UHFFFAOYSA-N acetamide;methanesulfonic acid Chemical compound CC(N)=O.CS(O)(=O)=O PIRXUWJYXOJSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- HDWHGDDNMJOCCU-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=CC=N1 HDWHGDDNMJOCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 2-iodoprop-1-ene Chemical compound CC(I)=C KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZXXMUCXAWHQY-UHFFFAOYSA-N 4,4,6,6-tetramethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)OBO1 FJZXXMUCXAWHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSUQHZDPBOKDP-UHFFFAOYSA-N 4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound CC1CC(C)(C)OBO1 ARSUQHZDPBOKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWATUXGJXJPDET-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound CC1(C)COBOC1 PWATUXGJXJPDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- AXKNVFADTHTDPF-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N.N1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CS(=O)(=O)O.O Chemical compound C(C)(=O)N.N1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CS(=O)(=O)O.O AXKNVFADTHTDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCTJAOXGVSXYAR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=1C(C(=O)O)=CC=CC1.CS(=O)(=O)O Chemical compound C(C)(=O)OC=1C(C(=O)O)=CC=CC1.CS(=O)(=O)O FCTJAOXGVSXYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSXGCQLXXPFPB-UHFFFAOYSA-N C1CCCC2OBOC21 Chemical compound C1CCCC2OBOC21 MLSXGCQLXXPFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019972 Herpes viral infections Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- JWFOBEGWSKKPRL-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yloxy)boron Chemical compound CC(C)O[B]OC(C)C JWFOBEGWSKKPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDCWHPNBWPPHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 ZFDCWHPNBWPPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCUKLPSRGQDTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-pyridin-2-ylphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=N1 KVCUKLPSRGQDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002440 industrial waste Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKATDWEMRLBLE-UHFFFAOYSA-N n-(4-pyridin-2-ylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=N1 WCKATDWEMRLBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N pentane-1,1-diol Chemical compound CCCCC(O)O UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000010935 polish filtration Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты. Указанный кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты представляет собой полиморфную модификацию кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, которая характеризуется тем, что дифракционная рентгенограмма полиморфной модификации содержит значения 2-тета угла 6,5, 12,9, 16,8, 18,9, 19,3, 19,5, 20,0, 22,4, 22,5, 23,2, 23,8, 25,5, 25,9, 28,8, 30,5, 32,7 и 35,7 градусов. Указанная полиморфная модификация обладает повышенной стабильностью и улучшенной кинетикой высвобождения. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанный кристаллический моногидрат, и его применению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусной инфекции простого герпеса и/или профилактики передачи вируса простого герпеса. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 8 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному синтезу N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и его соли моногидрата мезилата при использовании производных бороновой кислоты или реагентов боролана, избегая при этом токсичных органических соединений олова, и к соли моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, который продемонстрировал длительную повышенную стабильность и кинетику высвобождения из фармацевтических композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Синтез N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида известен из ЕР 1244641 В1, и использование кислотных компонентов, включая метансульфоновую кислоту для получения таблеток, содержащих микронизированный N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид, раскрыто с помощью WO 2006/103011 A1.
Целью настоящего изобретения является создание усовершенствованного синтеза соединения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и стабильной соли, которая проявляет повышенную долговременную стабильность и улучшенную кинетику высвобождения из фармацевтических составов, а также фармацевтических составов, содержащих данную соль с улучшенной кинетикой высвобождения.
Цель настоящего изобретения решается с помощью указания независимых пунктов формулы изобретения. Дополнительные предпочтительные характерные особенности, аспекты и детали изобретения очевидны из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, чертежей и примеров настоящей заявки.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному и новому синтезу фармацевтически активного соединения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, а также его соли мезилата. Данный усовершенствованный синтез исходит из тех же соединений как в ранее известном синтезе данной области техники, но сочетает в себе три стадии реакции с помощью использования производных бороновой кислоты или реагента боролана. Данная модификация делает полный синтез проще, избегая две стадии разделения и очистки, и также может увеличить выход.
Ранее известный синтез, как описано в ЕР 1244641 В1 на странице 21 исходит из 2-бромпиридина. На стадии 1 2-триметилстаннанилпиридин получают с выходом от 45 до 50% (теоретический). 2-Триметилстаннанилпиридин в дальнейшем взаимодействует с этил-(4-бромфенил)ацетатом для получения этил-(4-пиридин-2-илфенил)ацетата с выходом 75%. На третьей стадии этил-(4-пиридин-2-илфенил)ацетат омыляют до (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты с выходом приблизительно 95% от теоретического. Следовательно, синтез с области техники, как показано ниже,
содержит 3 стадии с общим выходом приблизительно 34%, включая две стадии разделения и очистки, на которые требуется время и которые связаны с использованием растворителей для экстракции и промывания желаемых соединений, а также оборудования для их очистки.
Синтез настоящего изобретения, как показано ниже,
сочетает в себе три отдельные стадии при использовании производных бороновой кислоты или боролана или реагента боринана, который обеспечивает синтез ключевого интермедиата (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты в одну стадию с общим выходом приблизительно 40% от теоретического, исключая две стадии разделения и очистки синтеза данной области техники.
В качестве дополнительного преимущества использование содержащих бор реагентов является предпочтительным по сравнению с использованием токсичных органических соединений олова в том отношении, что образующийся побочный продукт борной кислоты может быть легко удален с помощью промывания водой. В противоположность этому органические соединения олова представляют собой не только известную проблему в стоках промышленных отходов, но также известны загрязнением образующихся продуктов последующего синтеза. (4-Пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту подвергают взаимодействию с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом с образованием конечного продукта, который затем превращают в определенную соль моногидрата мезилата, как показано ниже
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу синтеза N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и его соли мезилата в соответствии со следующими стадиями:
Стадия A: Взаимодействие соединения А следующей общей формулы А*
где
R1 представляет собой уходящую группу и
R2 представляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,
с производным бороновой кислоты, бороланом, боринаном или реагентом дибороновой кислоты при удалении R1-H или R1-B(OR)2 и образовании промежуточного производного бороновой кислоты соединения А,
в котором предпочтительными катализаторами для реакции являются системы реагентов ацетата палладия с триэтиламином и трифенилфосфином или PdCl2(PPh3)2 с триэтиламином,
в котором промежуточное производное бороновой кислоты затем подвергают взаимодействию с пиридином соединения В следующей общей формулы В*
где
R3 представляет собой уходящую группу
при основных условиях для получения (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты как щелочного раствора соответствующей соли карбоксилата.
Полученную (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту очищали с помощью простых промываний при различных рН и стадий очищающего Фильтрования с последующим осаждением или кристаллизацией, предпочтительно с помощью соответствующего регулирования рН водного кислого раствора (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты с помощью соответствующего количества основания до 3,5-5,0, предпочтительно до 3,8-4,7. Помимо стадии простого промывания и фильтрования не требуется никакого дополнительного очищения (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты или любого из интермедиатов, например, с помощью перекристаллизации или хроматографии.
Стадия В: Взаимодействие (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты, полученной в стадии А, с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом
для получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида формулы
N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид в дальнейшем наиболее предпочтительно превращается (как стадия с) в до настоящего времени неизвестный моногидрат соли мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Следует отметить, что соль мезилата раскрыта в WO 2006/103011 A1, но не определенная соль моногидрата мономезилата, которая проявляет улучшенные свойства.
Способ изобретения для синтеза моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты может дополнительно содержать стадию D, направленную на получение фармацевтической композиции указанной соли метансульфоновой кислоты моногидрата:
Стадия D: Получение фармацевтической композиции кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем.
Такая фармацевтическая композиция может быть получена с помощью смешивания или гомогенизации кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем.
Способ изобретения может дополнительно содержать стадию Е после стадии D:
Стадия E: Добавление ацетилсалициловой кислоты, трифлуридина, идоксуридина, фоскарнета, цидофовира, ганцикловира, ацикловира, пенцикловира, валацикловира и/или фамцикловира к фармацевтической композиции кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]-ацетамида метансульфоновой кислоты и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя, растворителя и/или разбавителя.
Таким образом, после стадии Е получают фармацевтическую композицию, содержащую ацетилсалициловую кислоту, трифлуридин, идоксуридин, фоскарнет, цидофовир, ганцикловир, ацикловир, пенцикловир, валацикловир или фамцикловир, или фармацевтическую композицию, содержащую ацетилсалициловую кислоту и трифлуридин, или ацетилсалициловую кислоту и идоксуридин, или ацетилсалициловую кислоту и фоскарнет, или ацетилсалициловую кислоту и цидофовир, или ацетилсалициловую кислоту и ганцикловир, или ацетилсалициловую кислоту и ацикловир, или ацетилсалициловую кислоту и пенцикловир, или ацетилсалициловую кислоту и валацикловир, или ацетилсалициловую кислоту и фамцикловир в комбинации с кристаллическим моногидратом N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем. Следовательно, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей ацетилсалициловую кислоту или ацикловир или пенцикловир, или ацетилсалициловую кислоту и ацикловир, или ацетилсалициловую кислоту и пенцикловир и кристаллический N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты моногидрат вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем. Некоторые поставщики используют название acyclovir (ацикловир) вместо aciclovir (ацикловир).
Используемый в настоящем описании термин «уходящая группа» представляет собой молекулярный фрагмент, который уходит с парой электронов при расщеплении гетеролитической связи. Уходящие группы могут быть анионами или нейтральными молекулами. Стандартные анионные уходящие группы представляют собой галогениды, такие как Cl-, Br- и I- и сульфонатные эфиры, такие как пара-толуолсульфонат («тозилат», TsO-), трифторметансульфонат («трифлат», TfO-, CF3SO2O-), бензолсульфонат («безилат», C6H5SO2O-) или метансульфонат («мезилат», МsO-).
Общая формула A*, как показано ниже,
охватывает все эфиры фенилуксусной кислоты, содержащие уходящую группу на фенильном остатке в положении 4.
Таким образом, R1 предпочтительно представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf и -OTs. Группа «-OMs» относится к -OМезилат, группа «-OTf» относится к -OТрифлат и группа «-OTs» относится к -OТозилат.
Группа R2 представляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой -CH3, -C2H5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-С6Н11. Более предпочтительными являются -CH3, -C2H5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3 и -C5H11. Наиболее предпочтительными являются -CH3, -C2H5, -С3Н7 и -СН(СН3)2.
Различные бороланы и боринаны, а также соответствующие производные дибороновой кислоты могут быть использованы на стадии А синтеза изобретения, раскрытого в настоящем описании. Предпочтительными являются бороланы следующей общей формулы:
в которой
R’ и R’’ представляют собой независимо друг от друга любую замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или R’ и R’’ могут также образовывать вместе с атомом бора гетероциклическое кольцо, в котором R’ и R’’ вместе образуют замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода. Предпочтительно R’ и R’’ представляют собой независимо друг от друга -CH3, -C2H5, -С3Н7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3 и -C5H11. Предпочтительными являются циклические бороланы.
Следующие бороланы, боринаны и производные дибороновой кислоты являются предпочтительными:
в которых Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf представляют собой независимо друг от друга замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. Предпочтительными являются линейные алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительными являются -CH3, -C2H5, -С3Н7 и -СН(СН3)2.
Наиболее предпочтительные примеры вышеуказанных содержащих бор соединений представляют собой 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (пинаколборан), [1,3,2]диоксаборолан, [1,3,2]диоксаборинан, 5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,6,6-триметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,4,6,6-тетраметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,4,5,5,6,6-гексаметил[1,3,2]диоксаборинан, диизопропоксиборан, гексагидробензо[1,3,2]диоксаборол, 9,9-диметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6,1,1,62,6]декан, 6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6,1.,1,62,6]декан, B2Pin2(бис(пинаколато)диборан), бис(неопентилгликолато)диборон и катехолборан.
В стадии А данное производное бороновой кислоты, боролан, боринан или реагент дибороновой кислоты подвергают взаимодействию с соединением А общей формулы A* для получения промежуточного реагента боролана или боринана, который не выделяют и не очищают. Данная реакция может поддерживаться путем использования или катализаторов, полученных in situ с помощью комбинации солей палладия, таких как [Pd(OAc)2] и PdCl2 с трифенилфосфином (PPh3), три-орто-толилфосфином (P(о-Tol)3), трициклогексилфосфином (PCy3), три-трет-бутилфосфином, 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутаном (dppb) и 1,1’-бис-(дифенилфосфино)ферроценом (dppf), или предварительно полученных катализаторов, таких как Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Fibrecat 1032 и Pd(dppf)Cl2 в присутствии различных органических и неорганических оснований, таких как триэтиламин (Et3N), NaOAc, КОАс и K3PO4. Для данной реакции является предпочтительным нагревание до температуры от 70°C до 150°C, предпочтительно от 80°С до 130°С, более предпочтительно от 90°С до 110°С. Кроме того, используют апротонные и предпочтительно неполярные растворители, и предпочтительно ароматические растворители, такие как бензол, или толуол, или ксилолы.
Данная стадия А улучшает синтез данной области техники, избегая применения токсичных органических соединений олова, которые представляют собой большую проблему при очистке сточных вод, а также фактического(их) продукта(ов) реакции, которые представляют собой в конечном итоге лекарственные средства для применения людьми.
Промежуточный продукт реагента бороновой кислоты в дальнейшем подвергают взаимодействию с соединением пиридинила общей формулы B*, в которой R3 представляет собой уходящую группу. Таким образом, R3 представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf и -OTs и предпочтительно -Cl или -Br.
Соответствующий сложный эфир (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты обрабатывают in situ водным основанием для расщепления сложноэфирной связи. Может быть предпочтительным нагревание реакционной смеси на стадии конденсации/омыления до умеренной температуры и предпочтительно до температуры от 40°С до 90°С, более предпочтительно от 45°С до 80°С, еще более предпочтительно от 50°С до 70°C и наиболее предпочтительно от 55°С до 65°С.
После очистки и выделения ключевого интермедиата (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты, (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту получали с выходом по меньшей мере 40% от теоретического, включая только одну стадию выделения и очистки.
Дополнительные преимущества настоящего способа представляют собой:
• Очистку и удаление Pd с помощью последовательных промываний водных щелочных и кислотных растворов продукта органическими растворителями (толуол, MIBK, EtOAc, MeТГФ и т.д.).
• Дополнительное извлечение Pd с помощью обработки углем/целитом.
• Кристаллизация возможна или из щелочных, или кислотных водных растворов с помощью нейтрализации (предпочтительно при 50-70°С)
В дальнейшем (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту подвергали взаимодействию с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом формулы
который получали в соответствии с синтезом, раскрытым в ЕР 1244641 B1, для получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида формулы
В WO 01/47904 А реакция конденсации амида описывается с использованием HOBT (гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола) в ДМФА, который - вследствие его взрывчатых свойств - как правило, вызывает проблемы в процессе масштабирования. Кроме того, было обнаружено, что в течение процесса оптимизации растворитель ДМФА является причиной различных побочных продуктов (формилирование по Вильсмайеру).
Попытки улучшения условий конденсации привели к удивительно успешному применению EDC×HCl (гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида) без HOBT в комбинации растворителей NMP/ТГФ. Таким образом, стадию В вышеупомянутого способа предпочтительно проводят с EDC×HCl в качестве связующего агента (без HOBT) в смеси растворителей ТГФ/NMP, имеющих соотношение от 10:1 до 1:1. Последующая перекристаллизация из ТГФ/воды приводила к извлечению Pd до <5 част./млн. Может быть достигнут общий выход >80% для конденсации и перекристаллизации.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, полученному в соответствии с синтезом, как описано в настоящей заявке.
Данный N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид в дальнейшем превращали в кристаллическую соль моногидрата мезилата, которая до настоящего времени не была раскрыта в данной области техники. Не стехиометрическая соль мезилата уже была известна в данной области техники, но не определенная и стехиометрическая соль моногидрата мономезилата, содержащая ровно один моль эквивалента воды и один моль эквивалента мезилата на моль эквивалента N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и в частности к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, а также к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, получаемому и полученному в соответствии с синтезом, как раскрыто в настоящем описании. Моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты является по существу чистым (чистота выше 96 масс.%, предпочтительно >98 масс.% и более предпочтительно >99 масс.%) и представляет собой определенный моногидрат, т.е. 1 моль моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты содержит 1 моль воды и 1 моль аниона мезилата в стандартной кристаллической структуре, как показано на фиг.2 и 3.
Кристаллическая соль моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида образуется из перенасыщенного раствора N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и метансульфоновой кислоты с помощью кристаллизации при контролируемых условиях. Предпочтительными условиями для кристаллизации являются добавление метансульфоновой кислоты при повышенных температурах, предпочтительно от 30°С до 90°С, более предпочтительно от 35°С до 80°, еще более предпочтительно от 40°С до 70°С, еще более предпочтительно от 45°С до 60°С и наиболее предпочтительно при 50°C-55°C к смеси органического растворителя и воды, содержащей N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид, получая перенасыщенный раствор мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Органические растворители, которые являются смешивающимися и смешиваемыми с водой, являются предпочтительными, такие как MeOH, EtOH , н-PrOH, i-PrOH, ацетонитрил, ТГФ, ацетон. Кроме того, предпочтительно добавить затравочные кристаллы моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты к данной перенасыщенной смеси также при таких повышенных температурах, как от 30°С до 90°С, предпочтительно от 35°С до 80°С, более предпочтительно от 40°C до 70°C, еще более предпочтительно от 45°С до 60°С и наиболее предпочтительно при 50°C-55°C. Также предпочтительно умеренное замедление перемешивания данной смеси и медленное охлаждение данной смеси до комнатной температуры. Кроме того, предпочтительно добавлять метансульфоновую кислоту свыше от 5 до 15 минут при повышенной температуре и сохранять полученную смесь при данной повышенной температуре в течение от 0,5 до 5 часов и более предпочтительно от 1 до 2 часов после завершения добавления метансульфоновой кислоты. Охлаждение до комнатной температуры проводят в течение от 1 до 5 часов и предпочтительно от 2 до 3 часов и смесь в дальнейшем медленно перемешивают в течение предпочтительно другого часа при комнатной температуре. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают смесью спирт/вода и предпочтительно высушивают под вакуумом при температуре от 20°С до 60°С, предпочтительно, начиная при 20°С и заканчивая при 60°С.
Кристаллическая соль моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида обладает свойствами повышенной продолжительной стабильности и желательной или улучшенной кинетики высвобождения особенно из фармацевтических композиций и таким образом обеспечивает получение фармацевтических композиций с повышенной продолжительной стабильностью. Повышенная продолжительная стабильность кристаллической соли моногидрата мономезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида превосходит форму свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенила]ацетамида.
Кроме того, кристаллическая соль моногидрата мономезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида проявляет также полиморфную стабильность по сравнению с формой свободного основания или других солей, как очевидно из таблицы 1. Полиморфизм относится к способности твердого материала существовать в более чем одной кристаллической структуре или твердой форме.
Таблица 1 | |||
Термический анализ и полиморфная стабильность (Используемые методы: ДСК, ТГА) |
|||
Форма | ТГА | Термическая стабильность гидрата | ДСК |
1×HCl | 2,1% | лабильная | потеря воды перед плавлением |
1×MsOH | 4,3% | стабильная | потеря воды перед плавлением |
1×TsOH | 5,9% | лабильная | потеря воды перед плавлением |
Свободное основание | 8,8% | лабильная | потеря воды перед плавлением |
ТГА: термогравиметрический анализ или термический гравиметрический анализ ДСК: дифференциальная сканирующая калориметрия Форма: относится к соли монохлорида, соли мономезилата, соли монотозилата и свободному основанию N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. |
Форма свободного основания, а также соли гидрохлорида и тозилата образуют гидраты с низкой термической и низкой полиморфной стабильностью. При слабом нагревании (приблизительно от 50°C до 60°C) содержание воды уменьшается, что может сделать данные соли и форму свободного основания чрезвычайно трудными для обработки и получения в процессе производства и подбора состава. Напротив, соль гидрата мономезилата является термически стабильной и полиморфно стабильной при более высоких температурах значительно выше 100°C, исходя из ТГА.
Свободное основание N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида существует в четырех полиморфных формах и аморфной форме при комнатной температуре. Кроме того, некоторые сольваты могут быть обнаружены со свободным основанием в зависимости от растворителя. Данные, доступные в настоящее время, не позволяют идентифицировать термодинамически наиболее стабильную форму, поскольку все партии, синтезированные в соответствии с известным уровнем техники, показывают более чем один пик плавления с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Физико-химические свойства различных солей (гидрохлорид HCl, мезилат MsOH, тозилат TsOH), а также свободного основания были исследованы и сопоставлены (см. таблицу 2).
Таблица 2 | |||||||||
Скрининг солей N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. n.a. не применяется, n.d. не определяется, ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография, ++ очень хорошее/высокое, + хорошее/высокое, - плохое/низкое, -- очень плохое/низкое |
|||||||||
Свойство | 1× HCl | 2× HCl | 1× MsOH | 2× MsOH | 1× TsOH | 2× TsOH | 1× PhCOOH | Свободное основание | Определено с помощью |
Конечная обработка | + | + | + | + | + | + | + | + | Получение и кристаллизация |
Стабильность к диссоциации | ++ | -- | ++ | -- | ++ | -- | -- | n.a. | Перемешивание в течение одной недели при комнатной температуре |
Чистота | + | -- | + | -- | + | -- | -- | + | ВЭЖХ≥98%, правильная стехиометрия |
Степень кристалличности | -- | n.d. | + | n.d. | + | n.d. | n.d. | + | Рентгеновская дифракция, микроскопия |
Растворимость в воде (мг/100 мл) | 39,4 | n.d. | 138,3 | n.d. | 50 | n.d. | n.d. | 0,2 | Скрининг растворимости |
Стабильность к разрушению | ++ | n.d. | ++ | n.d. | - | n.d. | n.d. | ++ | Хранение при 90°C в течение одной недели |
Соли дигидрохлорида (2×HCl), димезилата (2×MsOH), дитозилата (2×TsOH) и бензоата (1×PhCOOH) свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)-фенил]ацетамида не отвечают критерию стехиометрии. Кроме того, гидрат соли моногидрохлорида показывает снижение степени кристалличности при хранении. Кроме того, свободное основание и монотозилат образуют гидраты с низкой термической стабильностью, что делает их непригодными для таблетирования. Данные результаты описаны в таблице 1 выше, в которой обсуждается полиморфная нестабильность соли гидрохлорида, соли тозилата и формы свободного основания. Таким образом, неожиданно, что только соль мономезилата изобретения проявила необходимую полиморфную и термическую стабильность для обеспечения производства, получения и подбора состава особенно в фармацевтическом масштабе.
Одна возможность получения кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты осуществлялась с помощью растворения основания в 10 об. этанола/воды (1:1), добавления 1,15 эквивалентов метансульфоновой кислоты при 50-55°C в течение 5-15 мин, затравки в количестве 0,5 мол% конечного продукта, выдерживания в течение 1-1,5 ч при 50°С и охлаждения до 20-25°С в течение 2,5 ч.
После дополнительного перемешивания в течение 1 ч кристаллический моногидрат мезилата выделяли с помощью фильтрования и высушивали под вакуумом, что приводило к выходу >95%. С помощью данной методики моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты с чистотой >99%, содержащий <2 част./млн. остаточного Pd может быть получен воспроизводимо в отношении выхода и чистоты.
Кроме того, кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты может быть получен в определенной и стабильной полиморфной форме и, кроме того, при применении данного способа предотвращается совместное осаждение менее растворимой формы свободного основания. Следовательно, кристаллический моногидрат мезилата настоящего изобретения не содержит или по существу не содержит свободного основания.
Соль кристаллического моногидрата мезилата изобретения дополнительно показывает стабильность (как чистый АФИ и в фармацевтических составах) при исследовании долгосрочной стабильности, проявляет повышенную кинетику высвобождения из фармацевтических композиций и приводит к улучшенной биодоступности.
Как видно из фиг.2, которая показывает рентгеноструктурный анализ монокристалла моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, соль образуется между мезилатом и протонированным пиридинильным кольцом. Кроме того, именно один моль эквивалента воды включен в кристаллическую структуру, в которой атомы водорода молекулы воды образуют водородные связи с атомами кислорода двух различных молекул мезилата. Данное четко определенное положение в кристаллической решетке (см. фиг.3) подтверждается фактом, что вода высвобождается из кристалла только при высокой температуре, начиная с 160°С. Таким образом, соединение изобретения представляет собой определенный мономезилат и моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.
Кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в соответствии с изобретением является пригодным соединением для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики герпесвирусных инфекций и/или профилактики передачи вируса герпеса или вирусов герпеса. Фармакокинетические данные, полученные от применений одной и нескольких доз у здоровых добровольцев, показали благоприятную концентрацию в плазме в течение временных профилей с долгосрочными периодами полувыведения, характерными для режима дозирования один раз в день или реже, например, один раз в неделю. Концентрации в плазме у людей превышали концентрации, достигнутые в экспериментах in vivo и in vitro, достаточные для эффективного лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, на различных моделях животных и предотвращения репликации вируса в клеточной культуре.
Неожиданно было обнаружено, что кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты обладает высокой активностью в отношении вирусов герпеса и инфекций, вызванных вирусами герпеса, в основном вирусами простого герпеса. Следовательно, кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты изобретения является наиболее пригодным для лечения и/или профилактики заболеваний, которые вызваны вирусами простого герпеса, и/или профилактики передачи вируса герпеса или вирусов герпеса.
Инфекции, вызванные вирусами простого герпеса (ВПГ, типа 1 и 2), классифицируются на одно из нескольких различных нарушений, основываясь на месте инфекции. Орофациальная герпесная вирусная инфекция, видимые симптомы которой в разговорной речи называются герпес губ или герпетическая лихорадка, инфицирует лицо и рот. Орофациальный герпес представляет собой наиболее распространенную форму инфекции. Генитальный герпес представляет собой вторую распространенную форму инфекции, вызванной вирусом простого герпеса. Хотя преимущественно полагают, что генитальный герпес вызван только ВПГ-2, число генитальных инфекций ВПГ-1 возрастает. Другие заболевания, такие как герпетический панариций, герпес борцов, глазной герпес (кератит), герпетический энцефалит, менингит Молларе, неонатальный герпес и, возможно, паралич Белла также вызваны вирусами простого герпеса.
Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в комбинации с противовоспалительным агентом. Наиболее предпочтительной является комбинация кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и ацетилсалициловой кислоты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в комбинации с противовирусным агентом. Дополнительный противовирусный агент предпочтительно представляет собой антиметаболит и наиболее предпочтительно аналоги нуклеотидного основания, нуклеотидные аналоги или нуклеозидные аналоги лекарственного средства. Кроме того, предпочтительно, если дополнительный противовирусный агент является эффективным против вирусов герпеса и/или против передачи вируса герпеса или вирусов герпеса и выбран из группы лекарственных средств, содержащих, но не ограничиваясь ими, или состоящих из: трифлуридина, идоксуридина, фоскарнета, цидофовира, ганцикловира, ацикловира или пенцикловира или соответствующих пролекарств валацикловира или фамцикловира. Наиболее предпочтительной является комбинация кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и ацикловира или пенцикловира или соответствующих пролекарств валацикловира и фамцикловира.
Комбинацию кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и дополнительного активного агента (например, противовоспалительные, иммуномодулирующие или противовирусные агенты, например, терапевтические вакцины, siРНК, антисмысловые олигонуклеотиды, наночастицы или ингибиторы захвата вирусов, такие как н-докозанол) можно вводить одновременно в одной единичной фармацевтической композиции или в более чем одной фармацевтической композиции, в которой каждая композиция содержит по меньшей мере один активный агент.
Соединение изобретения предпочтительно используют для получения фармацевтической композиции, содержащей кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем. Используемый кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты является свободным или по существу свободным от формы свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены в стандартном твердом или жидком носителе или разбавителях и стандартном фармацевтически созданном адъюванте при соответствующем уровне дозировки известным способом. Предпочтительные препараты могут быть адаптированы для перорального применения. Данные формы введения включают, например, пилюли, таблетки, таблетки с пленочной оболочкой, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, липосомальные составы, микро- и наносоставы, порошки и депо-формы.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением предпочтительно содержат от 5 до 70%, более предпочтительно от 10 до 30 масс.% кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты (все процентные данные представляют собой массовые процентные соотношения, основываясь на массе фармацевтических препаратов). Фармацевтическая композиция содержит обычно от 2 до 600 мг кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, предпочтительно от 5 до 500 мг, более предпочтительно от 10 до 300 мг и наиболее предпочтительно от 20 до 200 мг из расчета одной дозировки. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением необязательно содержит один или более наполнителей, которые представляют собой, например, выбранные из группы, состоящей из: микрокристаллической целлюлозы, целлюлозных волокон, фосфатов кальция и маннита. Предпочтительно в соответствии с изобретением используют микрокристаллическую целлюлозу и маннит. Фармацевтическая композиция целесообразно содержит от 20 до 80%, предпочтительно от 40 до 80%, наиболее предпочтительно от 45 до 70% микрокристаллической целлюлозы и от 1 до 40%, предпочтительно от 5 до 30%, наиболее предпочтительно от 10 до 20% маннита. Фармацевтический препарат в соответствии с изобретением может содержать по меньшей мере одно дезинтегрирующее вспомогательное вещество, которое представляет собой, например, выбранное из группы, состоящей из крахмала, прежелатинизированного крахмала, гликолятов крахмала, поперечносшитого поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы натрия (= кроскармеллозы натрия) и других солей карбоксиметилцеллюлозы. Смесь двух дезинтегрирующих агентов также могут использовать. В соответствии с изобретением предпочтительным является применение кроскармеллозы натрия. Фармацевтическая композиция целесообразно содержит от 3 до 35%, предпочтительно от 5 до 30% и наиболее предпочтительно от 5 до 10% дезинтегрирующего(их) вспомогательного(ых) вещества(в). Фармацевтический препарат изобретения может содержать по меньшей мере одно скользящее вещество, выбранное из группы, состоящей из жирных кислот и их солей. В соответствии с изобретением использование стеарата магния является наиболее предпочтительным.
Фармацевтическая композиция изобретения может содержать добавку для повышения текучести, которая может быть коллоидным безводным диоксидом кремния или тальком. В соответствии с изобретением применение коллоидного безводного диоксида кремния является наиболее предпочтительным. Добавку для повышения текучести целесообразно использовать в количестве от 0,3 до 2,0%, особенно предпочтительно от 0,4 до 1,5% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 1%.
Наиболее предпочтительная фармацевтическая композиция изобретения содержит: 5%-30% кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, 5%-10% кроскармеллозы натрия, 0,5-0,7% стеарата магния, 40%-70% микрокристаллической целлюлозы, 10% - 20% маннита и 0,5% - 1% коллоидного безводного диоксида кремния.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть введены пациенту, нуждающемуся в таком лечении, один раз в сутки при суточной дозе приблизительно от 20 до 750 мг кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением также могут быть введены пациенту, нуждающемуся в таком лечении, три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, три раза в неделю, два раза в неделю или один раз в неделю. Введение три раза в неделю, два раза в неделю или один раз в неделю является предпочтительным и особенно предпочтительным является введение один раз в неделю, то есть введение один раз в неделю фармацевтической композиции, содержащей от 400 мг до 600 мг моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты изобретения. Кроме того, предпочтительно начать введение моногидрата мезилата настоящего изобретения с высокой нагрузочной дозы, например, с начальной разовой дозы от 400 мг до 800 мг и продолжать введение с более низкой дозой от 100 мг до 150 мг в сутки или в неделю в течение всего периода лечения.
Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции для предпочтительного парентерального применения. Дополнительные пути введения представляют собой кожное, внутрикожное, интрагастральное, интрадермальное, интравазальное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интраназальное, интравагинальное, интрабуккальное, чрескожное, ректальное, подкожное, сублингвальное, местное или трансдермальное применение. Вводимые фармацевтические композиции содержат в дополнение к типичным наполнителям и/или разбавителям кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, предпочтительными являются составы для местного использования кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты для кожного или трансдермального применения. Предпочтительные составы для местного применения представляют собой крема для кожи, лосьоны для кожи, эмульсии, гели, суспензии, мази, масла, губные помады и бальзамы.
В состав могут быть добавлены любые стандартные носители, адъюванты и необязательно другие ингредиенты. Предпочтительные вспомогательные вещества происходят из группы, содержащей или состоящей из: консервантов, антиоксидантов, стабилизаторов, солюбилизаторов и ароматизаторов.
Мази, пасты, крема и гели могут включать по меньшей мере один стандартный носитель, например, животные и растительные жиры, воски, парафины, крахмал, трагант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или смеси данных веществ. Растворы и эмульсии могут включать стандартные носители, такие как растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например, воду, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутилгликоль, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси данных веществ. Суспензии могут включать стандартные носители, такие как жидкие разбавители, например, вода, этанол или пропиленгликоль, суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтилен и полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, бентонит, агар-агар и трагант или смеси данных веществ.
Композиция изобретения может содержать липидные частицы, в которых транспортируется кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты. Состав фармацевтической композиции может также содержать адъюванты, которые обычно используются в данном типе композиции, такие как загустители, смягчающие вещества, увлажняющие вещества, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, консерванты, противовспенивающие вещества, ароматизирующие вещества, воски, ланолин, пропелленты и красители.
Фармацевтическая композиция изобретения может также присутствовать в виде спиртового геля, который содержит кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и один или более низших спиртов или низших полиолов, таких как этанол, пропиленгликоль или глицерин, и загущающий агент, такой как кремнистая земля. Масляно-спиртовые гели также содержат природное или синтетическое масло или воск. Гели могут также содержать органические загустители, такие как аравийская камедь, ксантановая камедь, альгинат натрия, производные целлюлозы, предпочтительно метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или неорганические загустители, такие как силикаты алюминия, такие как бентонит или смесь полиэтиленгликоля и стеарата или дистеарата полиэтиленгликоля.
Фармацевтическая композиция изобретения может содержать следующие консерванты: феноксиэтанол, раствор формальдегида, парабены, пентандиол или сорбиновую кислоту.
В качестве фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя и/или разбавителей могут быть использованы носители, такие как предпочтительно инертный носитель, как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (заполненные жидкостью капсулы); подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски, сахара, такие как сахароза, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагант, производные из морских водорослей, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат аммония, альгинат кальция, целлюлозные материалы, такие как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и неорганические соединения, такие как алюмосиликат магния; скользящие вещества, такие как борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновая кислота, воски с высокой температурой плавления и другие водорастворимые скользящие вещества, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и D,L-лейцин; дезинтегрирующие агенты (дезинтегранты), такие как крахмал, метилцеллюлоза, гуаровая камедь, модифицированные крахмалы, такие как карбоксиметилкрахмал натрия, природные и синтетические камеди, такие как камедь плодов рожкового дерева, камедь карайи, гуаровая камедь, трагант и агар, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллические целлюлозы и поперечносшитые микрокристаллические целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия, альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия, глины, такие как бентониты и шипучие смеси; красители, подсластители, ароматизирующие вещества, консерванты; глиданты представляют собой, например, диоксид кремния и тальк; подходящие адсорбенты представляют собой глину, оксид алюминия, подходящие разбавители представляют собой воду или растворы воды/пропиленгликоля для парентерального введения, сок, сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза.
Следующие примеры включены, чтобы показать предпочтительные варианты осуществления изобретения. Специалисту в данной области техники следует отметить, что методики, описанные в примерах, которые следуют, представляют собой методики, открытые изобретателем для нормальной работы при применении изобретения и, таким образом, могут рассматриваться как предпочтительные способы его применения. Тем не менее, специалист в данной области техники в свете настоящего описания должен отметить, что может быть сделано множество изменений в определенных вариантах осуществления, которые раскрыты, и все равно получить похожий или подобный результат без отклонения от сущности и объема изобретения.
Дополнительные модификации и альтернативные варианты осуществления различных аспектов изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники в свете данного описания. Соответственно, данное описание следует рассматривать только как иллюстративное и имеющее целью обучение специалиста в данной области техники общему порядку осуществления изобретения. Следует понимать, что формы изобретения, показанные и описанные в настоящей заявке, должны быть приняты в качестве примеров вариантов осуществления. Элементы и материалы могут быть замещены вместо тех, которые проиллюстрированы и описаны в настоящей заявке, части и процессы могут быть полностью изменены, и характерные особенности изобретения могут быть использованы независимо, все, как должно быть очевидно специалисту в данной области техники после обнаружения преимуществ данного описания изобретения. Изменения могут быть сделаны в элементах, описанных в настоящей заявке, без отступления от сущности и объема изобретения, как описано в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Определение: Используемый в настоящем описании термин «1 об.» относится к 1 л на кг соответствующего исходного материала (1 об. = 1 л на кг соответствующего материала или исходного материала).
Пример 1: Синтез моногидрата метансульфоната N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида
Стадия 1 (реакция Сузуки-Мияуры и омыление)
В инертизированный реактор загружают хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,010 экв.) и повторно инертизируют. Затем добавляют толуол (1,65 об.). После нагревания до 40°С добавляют триэтиламин (3,00 экв.). Добавляют раствор этил-4-бромфенилацетата (1,00 экв.) в толуоле (0,82 об.). Полученную суспензию нагревают до 90-95°С перед добавлением пинаколборана (1,30 экв.) в течение 60-90 мин. Перемешивание при 90-95°С продолжают в течение по меньшей мере 2 ч до того, как проверяют степень конверсии с помощью ВЭЖХ. После охлаждения до 10°С в реакционную смесь загружают 2-хлорпиридин (1,00 экв.). Затем добавляют 30% NaOH (6,00 экв.) с последующим нагреванием до 55-60°С. Перемешивание при данной температуре продолжают в течение по меньшей мере 4 ч до того, как превращение степень конверсии с помощью ВЭЖХ. После того, как превращение считают завершенным, реакционную смесь концентрируют при приблизительно 300 мбар до тех пор, пока не соберут 0,8 об. дистиллята. Реакционную смесь разбавляют водой (2,72 об.), охлаждают до 20°С и фазы разделяют. Органический слой удаляют, тогда как рН водного слоя доводят до рН 1 с помощью добавления 33% HCl при 20°С. Добавляют MIBK (2,30 об.) и целит (165 г/кг) и полученную смесь перемешивают в течение по меньшей мере 15 мин при 20°С до того, как твердые вещества удаляют с помощью фильтрования. Реактор и осадок на фильтре промывают последовательно водой и объединенный фильтрат переносят обратно в реактор. Фазы разделяют и водный слой дважды промывают MIBK. После разбавления водой водный кислотный раствор продукта нагревали до 55°С и отфильтровывали через слой, содержащий целит на дне и активированный уголь сверху. Слой целит/уголь промывали еще раз предварительно нагретой водой (0,5 об., 55°С) и объединенный фильтрат загружали обратно в реактор. При 20°С рН доводили до ~3,0 с помощью добавления 30% NaOH перед тем, как раствор продукта нагревали до 60°С. Большее количество NaOH вводили для доведения рН до 4,1-4,3. Полученную суспензию перемешивали в течение 1-1,5 ч при 60°С до охлаждения до 20°С. После дополнительного перемешивания в течение по меньшей мере 1 ч при данной температуре продукт отфильтровывали, дважды промывали водой, предварительно высушивали в потоке N2 и наконец высушивали под вакуумом при 50-65°С. Стандартный выход: 38-42%.
Стадия 2 (образование амида)
В реактор загружают продукт со стадии 1 (1,00 экв.) и 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамид (1,02 экв.). Добавляют ТГФ (7,08 об.) и NMP (1.11 об.). Полученную суспензию охлаждают до 0°С перед добавлением гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,23 экв.) в 4 равных порциях в течение периода >90 мин. После по меньшей мере еще 2 ч при 0°С реакционную смесь нагревают до 20°С. При данной температуре перемешивание продолжают в течение дополнительных 2 ч до того, как проверяют степень конверсии с помощью ВЭЖХ. Затем при 10-15°С приблизительно 2% (0,2 об.) реакционной смеси добавляют в воду (12,3 об.) в течение по меньшей мере 5 мин. Полученную тонкую суспензию перемешивают при 10-15°С в течение по меньшей мере 1 ч перед добавлением оставшегося объема реакционной смеси в течение >4 часов. Перемешивание при 10-15°С продолжают в течение по меньшей мере 0,5 ч, после чего твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и высушивают на нутч-фильтре в непрерывном потоке N2 до достаточного высыхания (LOD <45% масс./масс.; LOD: потери при сушке).
В загрузочный реактор загружают неочищенный продукт, ТГФ (8,15 об.) и воду (до 1,17 об. в зависимости от LOD неочищенного продукта). Полученную суспензию нагревают до 60-65°С и перемешивают в течение 1 ч при данной температуре. Получают почти прозрачный раствор, который подвергают полирующей фильтрации с использованием нагреваемого фильтра линзы, нагретого до 60°С. Загрузочный реактор, передаточные линии и фильтр последовательно промывают смесью ТГФ (0,44 об.) и очищенной воды (0,06 об.) при 60-65°С. Объединенный фильтрат собирают в отдельный реактор и нагревают до 50-55°С. К содержимому реактора добавляют воду (3,23 об.) в течение по меньшей мере 30 мин. Перемешивание при 50-55°С продолжают в течение 1-1,5 ч до того, как медленно добавляют другую часть воды (8,93 об.) в течение 2 ч. После перемешивания в течение 1-1,5 ч при 50°С полученную суспензию охлаждают до 5°С в течение 2,5 ч и перемешивают в течение дополнительных 0,5 ч. Затем твердые частицы отфильтровывают, промывают водой (3×2,96 об.) и предварительно сушат на нутч-фильтре в непрерывном потоке N2. Окончательную сушку осуществляют под вакуумом при 50-65°С с использованием конической сушилки. Стандартный выход: 78-83%.
Стадия 3 (Образование соли)
В реактор загружают продукт со стадии 2 (1,00 экв.), этанол (4,96 об.) и воду (4,96 об.). После нагревания полученной суспензии до 50-55°С добавляют метансульфоновую кислоту (1,15 экв.) в течение <15 мин. Полное растворение исходных материалов обычно наблюдают в самом конце добавления. Непосредственно в течение следующих 5 мин перемешивание сокращают до минимальной приемлемой скорости и в реакционную смесь вносят затравку моногидрата метансульфоната N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (0,005 экв.), который был получен в желательной полиморфной форме в предыдущем эксперименте. Медленное перемешивание при 50-55°С продолжают в течение 60-90 мин перед охлаждением до 20-25°С в течение > 2,5 ч. После перемешивания в течение еще 1 ч твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом/водой 5:2 об./об. (3,10 об.), предварительно высушивают в потоке азота и переносят в коническую сушилку для окончательной сушки под вакуумом при 20-60°С.
Стандартный выход: >95%.
Пример 2:
Таблетка, содержащая 60 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения,
содержание активного соединения приблизительно 59% (из расчета не покрытой глазурью таблетки):
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты | 77,0 мг |
Avicel PH 101 | 118,0 мг |
Лактоза, мелкодисперсная | 40,0 мг |
Ac-Di-Sol | 20,0 мг |
Поливинилпирролидон 25 | 10,0 мг |
Стеарат магния | 2,0 мг |
Пример 3:
Мазь, содержащая 30 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, микронизированный | 38,4 мг |
оксид цинка | 60,0 мг |
тальк | 60,0 мг |
глицерин | 120,0 мг |
пропиленгликоль | 40,0 мг |
стерильная вода | 80,0 мг |
Пример 4:
Гель, содержащий 40 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения.
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, микронизированный | 51,2 мг |
раствор гидроксида натрия | 30,0 мг |
1,2-пропандиол | 80,0 мг |
глицерин | 20,0 мг |
полиакриловая кислота | 60,0 мг |
стерильная вода | 280,0 мг |
Пример 5:
Гель, содержащий 40 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения.
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, микронизированный | 51,2 мг |
1,2-пропандиол | 80,0 мг |
глицерин | 20,0 мг |
полиакриловая кислота | 60,0 мг |
стерильная вода | 280,0 мг |
Пример 6:
Таблетка, содержащая 50 мг N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (в пересчете на форму свободного основания) в соответствии с изобретением в виде микронизированного активного соединения,
содержание активного соединения приблизительно 59% (из расчета не покрытой глазурью таблетки):
кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, микронизированный | 64,00 мг |
Поливинилпирролидон 25 | 3,50 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,00 мг |
Кроскармеллоза натрия | 10,00 мг |
Стеарат магния | 0,85 мг |
необязательно ГПМЦ пленочное покрытие | 3,00 мг |
Пример 7:
Кристаллическая структура моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты
Формула C19H24N4O7S3, М = 516,62, F(000) = 540,
бесцветная пластина, размер 0,02·0,13·0,15 мм3, триклинная, пространственная группа P -1, Z=2, а=9,4908(7)Å, b=9,5545(7)Å, с=14,4137(9)Å, α=86,130(3)°, β=72,104(3)°, γ 68,253(4)°, V=1153,68(15)Å3, Dвыч.=1,487 Мг·м-3. Кристалл измеряли на дифрактометре Nonius KappaCCD при 293 К с помощью графитно-монохроматизированного Mo Kα-излучения с λ=0,71073 Å, Θmax=30,065°. Минимальная/максимальная передача 0,95/0,99, μ=0,370 мм-1. Пакет программ COLLECT использовали для сбора данных и интеграции. Из общего числа 43492 отражений, 6761 были независимыми (поглощение r= ,026). Из них 4955 были рассмотрены как наблюдаемые (I>3,0σ(I)) и были использованы для уточнения 298 параметров. Структуру определяли с помощью прямых методов с помощью программы SIR92. Уточнение метода наименьших квадратов в отношении F проводили на всех неводородных атомах, используя программу CRYSTALS. R=0,0313 (данные наблюдений), wR=0,0432 (все данные), GOF=1,0736. Минимальная/максимальная остаточная плотность электронов = -0,28/0,33 е Å-3. Полиномиальные массы Чебышева использовали для завершения уточнения.
Параметры монокристаллической структуры для моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты показаны на фиг.1A.
Характерные пики пакета BXR3NC1, полученные с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа, представлены в Таблице 3.
Таблица 3 | |
Характерные пики пакета BXR3NC1, полученные с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа (Cu Kalpha излучение) | |
Угол | Величина d |
(2-Тета°) | (Ангстрем) |
6,5 | 13,7 |
12,9 | 6,8 |
16,8 | 5,29 |
18,9 | 4,70 |
19,3 | 4,61 |
19,5 | 4,56 |
20,0 | 4,44 |
22,4 | 3,97 |
22,6 | 3,94 |
23,2 | 3,84 |
23,8 | 3,74 |
25,5 | 3,49 |
25,9 | 3,43 |
28,8 | 3,10 |
30,5 | 2,93 |
32,7 | 2,74 |
35,7 | 2,51 |
Значения 2-Тета округляются до 1 знака после запятой вследствие нормального отклонения +/-0,1°. |
Пример 8:
Воздействие N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида на крыс при 13-недельном исследовании токсичности повторной дозы, проводимого с использованием свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (свободное основание), сравнивали с воздействиями, наблюдаемыми при 26-недельном исследовании токсичности повторной дозы, проводимом с моногидратом мезилата. В обоих исследованиях образцы для исследования вводили в виде 0,5% (масс./об.) суспензий тилозы и концентрации доводили до эквивалентов свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.
Воздействия были сопоставимые после введения 10, 50 и 250 мг/кг/сутки как после введения первой дозы (дни 1, 2; таблица 4), так и после введения повторной дозы в течение 13 недель (таблица 5). Наблюдался показатель возможно более сильного воздействия после дозы 10 мг/кг/сутки. Следовало отметить наблюдение, что воздействия после введения моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида были сильнее после доз 50 и 250 мг/кг/сутки (доведено до эквивалентов свободного основания) по сравнению с воздействиями после введения свободного основания. Степень воздействия увеличилась до 2,7 раза для Cmax и до 4 раз для AUC. Был сделан вывод, что моногидрат мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида вызывал более сильные воздействия по сравнению с воздействиями, которые наблюдались после введения эквимолекулярных доз (50 и 250 мг/кг/сутки) эквивалентов свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Такое значительное увеличение степени воздействия, таким образом, свидетельствует об улучшенных физико-химических свойствах солей мезилата, приводящих к более благоприятному профилю растворения с сопутствующим увеличением системного воздействия по сравнению с наблюдаемым после введения свободного основания.
Данное усиление воздействия после введения соли мезилата, следовательно, означает, что достигается более сильное воздействие активного ингредиента, что приводит к большей эффективности и более высокому уровню устойчивости к вирусам, что рассматривается как важный признак для лечения вирусных инфекций. Усиление как эффективности, так и уровня устойчивости считаются главными характерными особенностями, связанными с составом соли мезилата.
Таблица 4 | |||||||
Сравнение воздействий 13-недельного исследования токсичности (свободное основание) и 26-недельного исследования токсичности (соль мезилата) у крыс после одного введения. М самцы, F самки. Cмакс представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию анализируемого образца; AUC(0-24) определяется как площадь под анализируемым образцом в зависимости от временной концентрации до 24 часов после введения дозы; вычисленная с помощью линейно-логарифмического сложения | |||||||
13-недельное исследование токсичности свободного основания (13-нит) день 1 | 26-недельное исследование токсичности моногидрата мезилата (26-нит) день 1 | Отношение воздействия 26-нит/13-нит | |||||
Доза [мг/кг/сутки] | Пол | Cмакс [нг/мл] | AUC(0-24) [нг × ч/мл] |
Cмакс [нг/мл] | AUC(0-24) [нг × ч/мл] |
Cмакс | AUC(0,24) |
10 | M | 13300 | 87900 | 16935 | 118752 | 1,3 | 1,4 |
50 | M | 30600 | 248000 | 70324 | 633522 | 2,3 | 2,6 |
250 | M | 53900 | 567000 | 133776 | 1982721 | 2,5 | 3,5 |
10 | F | 15300 | 159000 | 17237 | 175125 | 1,1 | 1,1 |
50 | F | 35300 | 409000 | 77824 | 912978 | 2,2 | 2,2 |
250 | F | 68900 | 966000 | 146142 | 2473155 | 2,1 | 2,6 |
Таблица 5 | |||||||
Сравнение воздействий 13-недельного исследования токсичности (свободное основание) и 26-недельного исследования токсичности (соль моногидрата мезилата) у крыс через 13 недель. М самцы, F самки. Cмакс представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию анализируемого образца; AUC(0-24) определяется как площадь под анализируемым образцом в зависимости от временной концентрации до 24 часов после введения дозы; вычисленная с помощью линейно-логарифмического сложения | |||||||
13-недельное исследование токсичности свободного основания (13-нит) неделя 13 | 26-недельное исследование токсичности моногидрата мезилата (26-нит) неделя 13 | Отношение воздействия 26-нит/13-нит | |||||
Доза [мг/кг/сутки] | Пол | Cмакс [нг/мл] | AUC(0-24) [нг×ч/мл] | Cмакс [нг/мл] | AUC(0-24) [нг×ч/мл] | Cmax | AUC(0,24) |
10 | M | 15000 | 133000 | 21840 | 227165 | 1,5 | 1,7 |
50 | M | 30000 | 332000 | 74719 | 959252 | 2,5 | 2,9 |
250 | M | 62800 | 661000 | 168968 | 2782092 | 2,7 | 4,2 |
10 | F | 25800 | 211000 | 25953 | 321135 | 1,0 | 1,5 |
50 | F | 40500 | 455000 | 106147 | 1205651 | 2,6 | 2,6 |
250 | F | 83000 | 1172000 | 217283 | 3584983 | 2,6 | 3,1 |
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 показаны
А) параметры монокристаллической структуры моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты (пакет BXR3NC1),
B) спектр порошковой рентгеновской дифракции моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты (пакет BXR3NC1), рассчитанный на основе данных монокристалла, и
C) наложение спектров порошковой рентгеновской дифракции моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты пакета BXR3NC1, как измерено (синяя линия) и как рассчитано (красная линия).
D) измеренная порошковая рентгенограмма пакета BXR3NC1
На фиг.2 показана рентгеновская структура моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты с отмеченными водородными связями. Показано, что атом азота пиридинильного кольца (правая сторона внизу) протонирован и что водородная связь образуется между водородом, который протонирует азот пиридинильного кольца, и одним кислородом мезилат-аниона, и другая водородная связь образуется между другим кислородом мезилат-аниона и водородом молекулы воды, тогда как другой водород молекулы воды образует водородную связь с кислородом другого мезилат-аниона.
На фиг.3 показан рентгеноструктурный анализ монокристалла моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в виде упаковки внутри кристалла. Показано, что фенилпиридинильные кольцевые системы ориентированы в плоскостях, которые параллельны друг другу.
Claims (6)
1. Кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, в котором кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты представляет собой полиморфную модификацию кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, отличающуюся тем, что дифракционная рентгенограмма полиморфной модификации содержит значения 2-тета угла 6,5, 12,9, 16,8, 18,9, 19,3, 19,5, 20,0, 22,4, 22,5, 23,2, 23,8, 25,5, 25,9, 28,8, 30,5, 32,7 и 35,7 градусов.
2. Кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты по п.1, имеющий следующие параметры кристаллической структуры:
3. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусной инфекции простого герпеса и/или профилактики передачи вируса простого герпеса, содержащая эффективное количество кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты по любому из пп.1, 2 и ацетилсалициловую кислоту, трифлуридин, идоксуридин, фоскарнет, цидофовир, ганцикловир, ацикловир, пенцикловир, валацикловир и/или фамцикловир.
4. Применение кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты по любому из пп.1, 2 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусной инфекции простого герпеса и/или профилактики передачи вируса простого герпеса.
5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусной инфекции простого герпеса и/или профилактики передачи вируса простого герпеса, содержащая эффективное количество кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты по любому из пп.1, 2 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11007823.5 | 2011-09-26 | ||
EP11007823A EP2573086A1 (en) | 2011-09-26 | 2011-09-26 | N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014107430A Division RU2620604C2 (ru) | 2011-09-26 | 2012-09-26 | Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2669388C1 true RU2669388C1 (ru) | 2018-10-11 |
Family
ID=46889067
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017114501A RU2669388C1 (ru) | 2011-09-26 | 2012-09-26 | Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида |
RU2014107430A RU2620604C2 (ru) | 2011-09-26 | 2012-09-26 | Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014107430A RU2620604C2 (ru) | 2011-09-26 | 2012-09-26 | Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9340535B2 (ru) |
EP (3) | EP2573086A1 (ru) |
JP (2) | JP6161614B2 (ru) |
KR (4) | KR20170055565A (ru) |
CN (2) | CN105541829A (ru) |
AR (3) | AR088043A1 (ru) |
AU (2) | AU2012314536B2 (ru) |
BR (1) | BR112014003245B1 (ru) |
CA (1) | CA2791142C (ru) |
CL (1) | CL2014000149A1 (ru) |
DK (2) | DK2598501T3 (ru) |
ES (2) | ES2462492T3 (ru) |
HK (1) | HK1220978A1 (ru) |
HR (1) | HRP20140351T1 (ru) |
IL (2) | IL230152A (ru) |
IN (1) | IN2014DN01993A (ru) |
JO (2) | JO3037B1 (ru) |
MX (2) | MX371088B (ru) |
MY (2) | MY185063A (ru) |
PE (1) | PE20141148A1 (ru) |
PH (1) | PH12015502801A1 (ru) |
PL (2) | PL2598501T3 (ru) |
PT (1) | PT2598501E (ru) |
RU (2) | RU2669388C1 (ru) |
SG (1) | SG10201407430TA (ru) |
TW (2) | TWI532739B (ru) |
UA (2) | UA115317C2 (ru) |
WO (1) | WO2013045479A1 (ru) |
ZA (2) | ZA201401773B (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2573085A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(aminosulfonyl)-4methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamide mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range |
EP2573086A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate |
MX2018012116A (es) * | 2016-04-06 | 2019-05-23 | Innovative Molecules Gmbh | Derivados de aminotiazol utiles como agentes antiviricos. |
TW201825095A (zh) * | 2016-11-28 | 2018-07-16 | 德商艾庫里斯抗感染治療有限公司 | 包含n-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之局部醫藥調配物 |
PL3544976T3 (pl) * | 2016-11-28 | 2021-11-02 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Hemihydrat wolnej zasady n-[5-(aminosulfonylo)-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo]-n-metylo-2-[4-(2-pirydynylo)fenylo]acetamidu, sposoby jego wytwarzania i zastosowania |
HUE054845T2 (hu) | 2016-11-28 | 2021-10-28 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Az N-[5-(amino-szulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamid szabad bázis maleát sója, gyógyászati készítmények, elõállítási eljárások és Herpes vírusok kezelésére történõ alkalmazások |
KR102335327B1 (ko) | 2017-04-28 | 2021-12-03 | 현대자동차 주식회사 | 수냉식 이지알 쿨러 |
NZ760339A (en) * | 2017-06-28 | 2023-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Intravaginally applicable devices comprising antiviral compounds |
HUE061307T2 (hu) | 2017-10-05 | 2023-06-28 | Innovative Molecules Gmbh | Szubsztituált tiazolok enantiomerei mint vírusellenes vegyületek |
EP3819297B1 (en) | 2018-07-06 | 2024-04-03 | Phaeno Therapeutics Co., Ltd. | Crystal forms of thiazole compound and application thereof |
WO2020061295A1 (en) * | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Modernatx, Inc. | High-purity peg lipids and uses thereof |
TW202038947A (zh) | 2018-11-28 | 2020-11-01 | 德商創新分子有限責任公司 | 在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症的解旋酶引子酶抑制劑 |
WO2024047507A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Assembly Biosciences, Inc. | A novel crystalline form of pritelivir |
WO2024047506A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Assembly Biosciences, Inc. | A novel crystalline form of pritelivir |
WO2024047508A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Assembly Biosciences, Inc. | Pharmaceutical compositions for herpes virus |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001047904A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Thiazolylamid-derivate |
WO2006103011A1 (de) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zubereitung von n-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid |
RU2422449C2 (ru) * | 2004-10-25 | 2011-06-27 | Пайрамед Лимитед | Фармацевтические соединения |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10129717A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung |
DE10129714A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Topische Anwendung von Thiazolylamiden |
DE10129716A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung |
DE10131128A1 (de) * | 2001-06-28 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Sekundäre Sulfonamide |
JP2007314516A (ja) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 2以上の置換基を有するベンゼン化合物を含有する医薬 |
AU2007257841A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Icos Corporation | Substituted phenyl acetic acids as DP-2 antagonists |
AR070127A1 (es) * | 2008-01-11 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas |
UA103918C2 (en) * | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
EP2573086A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate |
EP2573085A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(aminosulfonyl)-4methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamide mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range |
-
2011
- 2011-09-26 EP EP11007823A patent/EP2573086A1/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-09-21 TW TW101134784A patent/TWI532739B/zh active
- 2012-09-21 TW TW105109173A patent/TWI567070B/zh active
- 2012-09-23 JO JOP/2012/0276A patent/JO3037B1/ar active
- 2012-09-26 RU RU2017114501A patent/RU2669388C1/ru active
- 2012-09-26 WO PCT/EP2012/068938 patent/WO2013045479A1/en active Application Filing
- 2012-09-26 ES ES12762300.7T patent/ES2462492T3/es active Active
- 2012-09-26 AR ARP120103551A patent/AR088043A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-09-26 DK DK12762300.7T patent/DK2598501T3/da active
- 2012-09-26 JP JP2014532361A patent/JP6161614B2/ja active Active
- 2012-09-26 MY MYPI2014000656A patent/MY185063A/en unknown
- 2012-09-26 AU AU2012314536A patent/AU2012314536B2/en active Active
- 2012-09-26 KR KR1020177012548A patent/KR20170055565A/ko active Search and Examination
- 2012-09-26 MX MX2015016192A patent/MX371088B/es unknown
- 2012-09-26 KR KR1020187021891A patent/KR20180088530A/ko active Application Filing
- 2012-09-26 MY MYPI2017702805A patent/MY190878A/en unknown
- 2012-09-26 SG SG10201407430TA patent/SG10201407430TA/en unknown
- 2012-09-26 IN IN1993DEN2014 patent/IN2014DN01993A/en unknown
- 2012-09-26 ES ES13157396.6T patent/ES2466221T3/es active Active
- 2012-09-26 MX MX2014003389A patent/MX338736B/es active IP Right Grant
- 2012-09-26 RU RU2014107430A patent/RU2620604C2/ru active
- 2012-09-26 KR KR1020197025387A patent/KR20190104249A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-09-26 BR BR112014003245-9A patent/BR112014003245B1/pt active IP Right Grant
- 2012-09-26 PL PL12762300T patent/PL2598501T3/pl unknown
- 2012-09-26 CA CA2791142A patent/CA2791142C/en active Active
- 2012-09-26 CN CN201511005819.8A patent/CN105541829A/zh active Pending
- 2012-09-26 DK DK13157396.6T patent/DK2602258T3/da active
- 2012-09-26 PT PT127623007T patent/PT2598501E/pt unknown
- 2012-09-26 US US14/347,287 patent/US9340535B2/en active Active
- 2012-09-26 UA UAA201404411A patent/UA115317C2/uk unknown
- 2012-09-26 KR KR1020147004026A patent/KR101768295B1/ko active IP Right Grant
- 2012-09-26 PL PL13157396T patent/PL2602258T3/pl unknown
- 2012-09-26 UA UAA201704493A patent/UA119574C2/uk unknown
- 2012-09-26 PE PE2014000390A patent/PE20141148A1/es active IP Right Grant
- 2012-09-26 EP EP12762300.7A patent/EP2598501B1/en active Active
- 2012-09-26 EP EP13157396.6A patent/EP2602258B8/en active Active
- 2012-09-26 CN CN201280046744.6A patent/CN103842359B/zh active Active
-
2013
- 2013-12-24 IL IL230152A patent/IL230152A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-01-20 CL CL2014000149A patent/CL2014000149A1/es unknown
- 2014-03-11 ZA ZA2014/01773A patent/ZA201401773B/en unknown
- 2014-04-14 HR HRP20140351AT patent/HRP20140351T1/hr unknown
- 2014-09-01 IL IL234405A patent/IL234405A/en active IP Right Grant
- 2014-09-02 HK HK16109165.2A patent/HK1220978A1/zh unknown
- 2014-11-27 ZA ZA2014/08734A patent/ZA201408734B/en unknown
-
2015
- 2015-11-24 AU AU2015260762A patent/AU2015260762B2/en active Active
- 2015-12-16 PH PH12015502801A patent/PH12015502801A1/en unknown
-
2016
- 2016-06-07 JO JOP/2016/0114A patent/JO3734B1/ar active
- 2016-12-22 JP JP2016249351A patent/JP6353022B2/ja active Active
-
2019
- 2019-09-13 AR ARP190102595A patent/AR116394A2/es unknown
-
2020
- 2020-10-23 AR ARP200102938A patent/AR120291A2/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001047904A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Thiazolylamid-derivate |
RU2422449C2 (ru) * | 2004-10-25 | 2011-06-27 | Пайрамед Лимитед | Фармацевтические соединения |
WO2006103011A1 (de) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zubereitung von n-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2669388C1 (ru) | Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида | |
KR101221864B1 (ko) | 4-[[(7r)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-n-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도 | |
AU2012314473B2 (en) | N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range for use in pharmaceutical formulations. | |
CA2480352A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
AU723267B2 (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl) but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
CA2939529C (en) | N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate | |
NZ621615B2 (en) | N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate | |
NZ718867B2 (en) | N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate |