JP2014519474A

JP2014519474A - カルボン酸の調製方法

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Publication number: JP2014519474A
Application number: JP2013558157A
Authority: JP
Inventors: ジーンニコラスデロシアーズ; ジョージュガオ; ジンファジェイソン; ジェイソンアランマルダー; シンジョンツェン
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2011-03-18
Filing date: 2012-03-15
Publication date: 2014-08-14
Anticipated expiration: 2032-03-15
Also published as: JP5945870B2; EP2686291A1; US9199904B2; EP2686291B1; US20150038731A1; WO2012129037A1

Abstract

本発明は、式(XII)又は(XIIA)：

（式中、R¹、R²、R⁴及びXは本出願の定義どおりである）の化合物の製造方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ニトリル合成用前駆体であるキラルカルボン酸の調製方法に関する。これらのニトリルを用いて、オキサジアゾール環を含む医薬的に活性な化合物、例えばFLAP阻害薬を調製することができる。

発明の背景
文献公知の方法でカルボン酸をニトリルに変換することができる。これらのニトリル中間体を用いてオキサジアゾール化合物を調製することができ、これらの化合物は5リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害薬であるためロイコトリエンの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害（喘息、アレルギー、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性疼痛、急性胸部症候群並びにアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び脳卒中を含めた心血管疾患がある）の治療に有用である。ニトリル中間体を用いたオキサジアゾール化合物の調製は、WO2012024150, “Oxadiazole Inhibitors of Leukotriene Production”に開示されている。

発明の説明
本発明は、式XII又はXIIA：

の化合物の製造方法であって、
下記工程：
a)適切な溶媒中で、式XIIIのカルボニル化合物を塩基及びC₁-C₃アルキル化剤と反応させて式XIV：

の化合物を与える工程；
b)適切な溶媒中で、式XIVの化合物をオゾンと反応させた後、塩基の存在下で脱水剤と反応させて式XV：

のエステルを与える工程；
c)適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、式XVのエステルを加水分解して式XII：

の酸を与える工程；及び
d)必要に応じて式XIIのラセミ酸を分割してエナンチオマーXIIA及びXIIA’：

を与える工程；
d’)或いは、工程c)で得られた酸XIIを適切な溶媒中で、一級又は二級アミン等の有機塩基と反応させて、式XVI

の対応塩を与えてもよい工程
（ここで、
工程a)中のRは、C₁-C₃アルキル化剤により与えられるC_1-3アルキルであり；
R¹及びR²は、それぞれ独立に水素、C_1-7アルキル又はC_3-10炭素環であり（但し、R¹とR²が両方とも水素ではない）；
R⁴は、水素、C_1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
Xはハロゲンである。
工程d’)中のBは一級又は二級アミンである）
を含む方法に関する。
或いは、適切な溶媒中で、式XIIIのカルボニル化合物をフッ化物源及びトリメチルシリル酢酸エチルと反応させて式XVIIのトリメチルシリルエノールエーテルを与える工程。このTMSエーテルを工程b)、c)、及びd)によって式XII又はXIIAの酸に変換してよい。

工程(a)で有用な塩基の非限定例としては、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムエトキシド、LDA、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムがある。工程(a)で有用な溶媒の非限定例としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルがある。工程(a)で有用なアルキル化剤の非限定例としては、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、ブロモメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチル及びヨードメタンがある。工程(a)で有用なシリル化剤の非限定例としては、トリメチルクロロシラン、tert-ブチルジメチルクロロシラン、トリフェニルクロロシラン、及びトリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランがある。

工程(b)で有用な溶媒の非限定例としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルがある。工程(b)で有用な塩基の非限定例としては、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミン、ピリジン、4-メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアミンがある。工程(b)で有用な脱水剤の非限定例としては、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、トルエンスルホニルクロリド、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム及び次亜塩素酸tert-ブチルがある。
工程(c)で有用な塩基の非限定例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化セシウムがある。工程(c)で有用な溶媒の非限定例としては、メタノール、メタノール-水混合物、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルがある。
任意工程d)に記載の式XIIのラセミ酸の分割は、技術上周知の方法、例えば分別結晶、キラルクロマトグラフィーを利用して、またキラルアミン分割剤を用いて行なえる。
下記スキームAに概要を示すように、式XII又はXIIAのカルボン酸を式VIIのニトリルに変換することができる。

スキームA

スキームAに示すように、適切な溶媒中で、式XIIのカルボン酸と塩化チオニル等の試薬との反応後、アンモニア等の試薬と反応させて式XVIIのアミドを与える。適切な溶媒中で、式XVIIのアミドと適切な脱水剤の反応が式VIIのニトリルを与える。標準的反応条件下での式VIIの化合物とヒドロキシルアミンの反応が式VIIIの化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式VIIIの化合物と酸塩化物R⁵COClの反応が式II
（式中、R⁵はC_1-6アルキル、C_3-10炭素環、5〜11員ヘテロ環、アリール、5〜11員ヘテロアリール、-C(O)-R⁶、ヒドロキシ又は-NR⁷R⁸であり、
各R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；R⁶は、C_3-8ヘテロ環又は-NH-5〜6員ヘテロ環（それぞれ任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）であり；
R⁷及びR⁸は、それぞれ独立に水素又はC_1-6アルキルであり；
R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、下記
(a) -H、
(b) -OH、
(c) ハロゲン、
(d) -CN、
(e) -CF₃、

(f) C_1-6アルキル（任意に1〜3個の-OH、-N(R¹²)(R¹³)、3〜6員ヘテロ環、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹²)(R¹³)又は-S(O)_nC_1-6アルキルで置換されていてもよい）、
(g) C_1-6アルコキシ、
(h) -N(R¹²)(R¹³)、
(i) -S(O)_nC_1-6アルキル、
(j) -CO₂R¹²、
(k) -C(O)N(R¹²)(R¹³)、
(l) -S(O)₂N(R¹²)(R¹³)、
(m) 3〜10員ヘテロ環式基（任意に1〜3個のC_1-6アルキル基で置換されていてもよい）、
(n’) オキソ、
(o) -C(O)-C_1-3アルキル
から独立に選択され；
R¹²及びR¹³は、それぞれ独立に-H、-C_1-6アルキル、C(O)C_1-6アルキル、及び3〜6員ヘテロ環式基（それぞれ任意独立に1〜3個のC_1-6アルキル基、-OH、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)_nC_1-6アルキル、CN、3〜6員ヘテロ環式基、-OC_1-6アルキル、CF₃で置換されていてもよい）から選択され；或いは、
R¹²とR¹³をひとまとめにして考えて、それらが結合している窒素環とヘテロ環式環（任意に1〜3個の-OH、CN、-OC_1-6アルキル又はオキソで置換されていてもよい）を形成し；
R¹⁴及びR¹⁵は、それぞれ独立に-H及び-C_1-6アルキルから選択され；
nは、0、1又は2である）
のオキサジアゾール化合物を与える。
或いは、適切な溶媒中、カルボニルジイミダゾール、又は他の適切なアミドカップリング試薬の存在下での式VIIIの化合物と酸R⁵COOHの反応が式IIのオキサジアゾール化合物を与える。そして、WO2012024150, “Oxadiazole Inhibitors of Leukotriene Production”に開示されているオキサジアゾールFLAP阻害薬に変換することができる。

本発明は、ラセミ体及びラセミ化合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを含め、1個以上の不斉炭素原子を含有する上記いずれの化合物の使用にも関する。異性体はエナンチオマー及びジアステレオマーであると定義するものとする。これらの化合物の全ての該異性形は明白に本発明に包含される。各ステレオジェン炭素は、R若しくはS配置、又は組合せの配置であってよい。
本発明の化合物は、複数の互変異性形で存在することもある。本発明は、このような全ての互変異性体を包含する。
本明細書で使用する全ての用語は、特に指定のない限り、当技術分野で周知のようにそれらの通常の意味で解釈されるものとする。例えば、「C_1-6アルコキシ」は、末端酸素を有するC_1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等である。全てのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特に指定のない限り、分岐又は非分岐であると解釈するものとする。他のさらに具体的な定義は以下のとおりである。

用語「アルキル」は、分岐及び非分岐の両アルキル基を意味する。「アルク(alk)」又は「アルキル」接頭辞を用いたいずれの組合せ用語も「アルキル」の上記定義に準じた類似語を意味するものと解釈すべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」等の用語は、酸素又はイオウ原子によって第2の基に連結されたアルキル基を意味する。「アルカノイル」は、カルボニル基(C=O)に連結されたアルキル基を意味する。
全てのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子を任意にO、S又はN等のヘテロ原子と置き換えることができる。Nが置換されていない場合、それはNHであると解釈すべきである。また、当然のことながら、ヘテロ原子は、分岐若しくは非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらとも置き換わり得る。該基を、オキソ等の基によって、本明細書で上述したように置換すると、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらすことができる。

本明細書では、「窒素」及び「イオウ」には、窒素及びイオウのいずれの酸化形並びにいずれの塩基性窒素の四級化形も含まれる。例えば、-S-C_1-6アルキル基では、特に指定のない限り、-S(O)-C_1-6アルキル及び-S(O)₂-C_1-6アルキルを含めると解釈するものとする。
用語「C_3-10炭素環」は、非芳香族3〜10員(好ましくは、3〜6員)炭素環式基又は非芳香族6〜10員縮合二環式、架橋二環式、若しくはスピロ環式炭素環式基を意味する。C_3-10炭素環は、飽和又は部分的不飽和であってよく、炭素環は、安定構造の生成となる、該環のいずれの原子によっても付着され得る。3〜10員単環式炭素環の非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンがある。6〜10員縮合二環式炭素環式基の非限定例としては、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、及びビシクロ[4.4.0]デカニル(デカヒドロナフタレニル)がある。6〜10員架橋二環式炭素環式基の非限定例としては、ビシクロ[2.2.2] ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.2.1]オクタニルがある。6〜10員スピロ環式炭素環式基の非限定例としては、限定するものではないが、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルがある。

用語「C_6-10アリール」又は「アリール」は、6〜10個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を意味する。用語C_6-10アリールには、単環式環及び二環式環（環の少なくとも1つは芳香族である）が含まれる。C_6-10アリールの非限定例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルがある。
用語「5〜11員ヘテロ環」は、安定な非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基又は安定な非芳香族6〜11員縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式ヘテロ環式基を意味する。5〜11員ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、飽和又は部分的不飽和であってよい。非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基の非限定例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルフォリニル、1,1-ジオキソ-1λ⁶-チオモルフォリニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルがある。非芳香族6〜11員縮合二環式基の非限定例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルがある。非芳香族6〜11員架橋二環式基の非限定例としては、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルがある。非芳香族6〜11員スピロ環式ヘテロ環式基の非限定例としては、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルがある。

用語「5〜11員ヘテロアリール」は、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール又は芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環（環の少なくとも1つは芳香族である）（ヘテロアリール環は、1〜4個のヘテロ原子、例えばN、O及びSを含む）を意味すると解釈するものとする。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルがある。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例としては、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルがある。

当然のことながら、C_3-10炭素環式環、5〜11員ヘテロ環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分のそれぞれにおける1〜3個の炭素環成分は、独立に、カルボニル、チオカルボニル、又はイミニル成分、すなわち、それぞれ-C(=O)-、-C(=S)-及び-C(=NR⁸)-（R⁸は前記定義どおりである）と置き換わり得る。
本明細書では、用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えばO、N、及びSを意味すると解釈するものとする。
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると解釈するものとする。定義「ハロゲン化」、「部分的又は完全にハロゲン化」；部分的又は完全にフッ素化；「1個以上のハロゲン原子で置換された」は、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、非限定例は、-CH₂CHF₂、-CF₃等であろう。
ここに記載した各アルキル、炭素環、又はその類似体は、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいと解釈するものとする。
本発明の化合物は、当業者には分かるように、「化学的に安定」であると考えられる当該化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」、又は「カルボアニオン」を有するであろう化合物は、ここで開示する発明方法により企図される化合物ではない。

一般的合成方法
本発明は、式(XII)及び(XIIA)の化合物の製造方法を提供する。特に指定のない限り、下記式中のR¹、R²、R⁴、R、B及びXは、本明細書で上述した本発明の式(XII)及び(XIIA)中のR¹、R²、R⁴、R、B及びXの意味を有するものとする。
最適の反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質に応じて異なり得る。特に指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションで具体的手順を提供する。典型的に、必要ならば、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)又はLC-MSでモニターしてよく、中間体及び生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー、再結晶及び／又は分取HPLCで精製することができる。
下記実施例は例示であり、当業者は認めるように、個々の化合物について必要に応じて特定の試薬又は条件を過度の実験なしで修正することができる。下記スキームで使用する出発材料及び中間体は商業的に入手可能であるか又は商業的に入手可能な材料から当業者により容易に調製される。

スキーム6

スキーム6に示すように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式XIIIとメチル化剤の反応が式XIVのエノールエーテルを与える。適切な条件下でのエノールエーテルXIVとオゾン等の酸化剤との反応が式XVのエステルを与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式XVのエステルの加水分解が式XIIの酸を与える。このラセミ酸を分割してエナンチオマーXIIA及びXIIA’を与えることができる。或いは、適切な溶媒中で酸XIIを一級又は二級アミン等の有機塩と反応させて、対応塩を与えることができる。

合成例
実施例1：2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-プロピオン酸
[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-3-シクロプロピル-1-フェニル-ブタ-1-エニルオキシ]-トリメチルシラン

25mLのフラスコに3-(4-ブロモ-フェニル)-3-シクロプロピル-1-フェニル-ブタン-1-オン(3.0g,8.2mmol)及びトリメチルシリル酢酸エチル(7.58mL,41mmol)を入れる。20℃で、テトラメチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(41uL,0.04mmol)を加える。15分間の撹拌後、混合物を最小体積まで濃縮し；これからさらに高真空ポンプで揮発物を除去して所望のシリルエノールエーテル[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-3-シクロプロピル-1-フェニル-ブタ-1-エニルオキシ]-トリメチルシランを褐色油として得る(3.41g,80wt%,収率82%)。
ブロモ-4-((E)-1-シクロプロピル-3-メトキシ-1-メチル-3-フェニル-アリル)-ベンゼン

250mLの反応溶液に無水ジメチルスルホキシド(DMSO)(30mL)、次にカリウムtert-ブトキシド(KOt-Bu)(3.16g,28mmol,1.5当量)を25±5℃で入れる。無水DMSO(30mL)中のケトン3-(4-ブロモ-フェニル)-3-シクロプロピル-1-フェニル-ブタン-1-オン(7.5g,85.9wt%,18.78mmol)の溶液を25±5℃で加える。反応混合物を25±5℃で少なくとも1時間撹拌する。硫酸ジメチル(Me₂SO₄)(2.67mL,28.17mmol,1.5当量)を10分かけて滴加する。反応混合物を15%酢酸エチル/ヘプタン(3×75mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を次に80mLまで濃縮する。酢酸エチル(20mL)を加えてから水(3×75mL)、最後にブライン(75mL)で洗浄する。混合物を油まで濃縮して所望の1-ブロモ-4-((E)-1-シクロプロピル-3-メトキシ-1-メチル-3-フェニル-アリル)-ベンゼンを得る(7.5g,80.9wt%,収率87%)。
2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-プロピオン酸メチルエステル

オゾン分解：
250mLの反応容器に(1-ブロモ-4-((E)-1-シクロプロピル-3-メトキシ-1-メチル-3-フェニル-アリル)-ベンゼン(7.03g,80.94wt%,15.92mmoles,1当量)を入れる。容器を窒素流でパージする。容器にジクロロメタン(50mL,ACSグレード,<0.01%H₂O)及びメタノール(10mL,無水)を入れる。この無色溶液を-78±5℃に冷却する。窒素流を止め、酸素流(125mL/分)に代え、媒質ガス分散フリットで酸素を溶液中に泡立たせる。オゾン発生器を約2.5〜3時間作動させ(60μg/mLのオゾン)、青色が現れた直後に停止させ、HPLCでメチルエノールエーテルの完全な変換を観察する。溶液が無色になっていずれの残存オゾンをも除去するまで約15〜20分間、窒素を青色溶液中に泡立たせる。それと同時に、30〜45分にわたって混合物を15±5℃に温める。水(25mL)を反応混合物に加えて層を分ける。有機層を水(25mL)でもう一度洗浄し、最後にNaCl飽和水溶液(35mL)で洗浄する。

脱水：
結果として生じる2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-1-メトキシ-プロパ-1-イル-ヒドロペルオキシドと安息香酸メチルのジクロロメタン中の混合物を約0±5℃に冷却する。1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)(3.93mL,26.27mmoles,1.65当量)を0±5℃で加えて混合物を当該温度で5〜10分間撹拌する。無水酢酸(Ac₂O)(4.51mL,47.77mmoles,3当量)を加えて反応混合物を0±5℃で少なくとも25〜30分間撹拌する。混合物を次に40〜60分にわたって20±5℃に温める。反応混合物をHCl 10%v/v水溶液(35mL)でクエンチし、層を分けてから有機層をHCl 10%v/v(35mL)で洗浄し、最後にNaCl飽和水溶液(35mL)で洗浄する。蒸留して溶媒を除去して2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-プロピオン酸メチルエステル(47.2wt%,15.63mmoles,収率98%)と安息香酸メチル(BIS0680)(19.3wt%,13mmoles)の1:1混合物(9.13g)を油性残留物として得る。
2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-プロピオン酸

冷却管を備えた250mLの反応容器に2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-プロピオン酸メチルエステル(47.2wt%,15.3mmoles,1当量)と安息香酸メチル(19.3wt%,13mmoles)の混合物(9.18g)を入れる。次いで容器にメタノール(42mL,ACSグレード)、水(8mL,DI)及び最後に水酸化カリウム(KOH)(13.0g,12.7当量)を入れる。そして溶液を60±5℃に加熱し、約1.5〜2.5時間撹拌する。この無色溶液を25±5℃に冷ます。蒸留してメタノールを除去して最小体積にする。結果として生じる不均一な混合物を濃HCl(16mL,37%)で酸性(pH=1)にしてからメチルtert-ブチルエーテルで2回(35mL)抽出する。混ぜ合わせた有機層に半飽和ブライン(40mL)を加える。4N水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液を加える(1.6〜2.3当量,6〜8.8mL)。混合物を5分間撹拌する。次に層を分ける。有機層を20mLのブラインで1回及び20mLの1N HClで1回洗浄し、分離する。それを油まで濃縮して2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-プロピオン酸(4.76g)を得る。NMRアッセイは70.48wt%；収率81.4%を示した。
2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩

冷却管を備えた250mLのフラスコに2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-プロピオン酸(5.00g,81.7wt%,15.18mmol)とメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(38mL)の溶液を入れる。ジシクロヘキシルアミン(Cy₂NH)を20℃で入れる(3.34g,99%,18.21mmol,1.2当量)。非常にわずかな発熱がある。直ちに白色の砂状固体が生じる。混合物を50℃に0.5時間加熱してから20℃に冷ます。
このスラリーをろ過し、ケークをMTBE(10mL)で洗浄し、フリット上で50〜10分間乾燥させて白色固体2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピル-プロピオナートジシクロヘキシル-アンモニウム塩；(6.72g,98.3%)を得る。HPLCは、5.92分に単一ピークを示す。CDCl₃中の¹H NMRアッセイは97.9wt%を示す。
この塩をさらに分割して対応する光学的に純粋なエナンチオマーを得ることができる。

Claims

式XII又はXIIA：

のカルボン酸の調製方法であって、
a)適切な溶媒中で、式XIIIのカルボニル化合物を塩基及びC₁-C₃アルキル化剤と反応させて式XIV：

の化合物を与える工程；
b)適切な溶媒中で、式XIVの化合物をオゾンと反応させた後、塩基の存在下で脱水剤と反応させて式XV：

のエステルを与える工程；
c)適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、式XVのエステルを加水分解して式XII：

の酸を与える工程；及び
d)必要に応じて式XIIのラセミ酸を分割してエナンチオマーXIIA及びXIIＡ’：

を与える工程；
d’)或いは、工程c)で得られた酸XIIを適切な溶媒中で、一級又は二級アミン等の有機塩基と反応させて、式XVI

の対応塩を与えてもよい工程
（ここで、
工程a)中のRは、C₁-C₃アルキル化剤により与えられるC_1-3アルキルであり；
R¹及びR²は、それぞれ独立に水素、C_1-7アルキル又はC_3-10炭素環であり（但し、R¹とR²が両方とも水素ではない）；
R⁴は、水素、C_1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
Xはハロゲンである。
工程d’)中のBは一級又は二級アミンである）
を含む方法。
工程(a)で有用な塩基としては、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムエトキシド、LDA、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムがある、請求項1に記載の方法。
工程(a)で有用な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルがある、請求項1又は2に記載の方法。
工程(a)で有用なアルキル化剤としては、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、ブロモメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチル及びヨードメタンがある、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
工程(b)で有用な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルがある、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
工程(b)で有用な塩基としては、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミン、ピリジン、4-メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアミンがある、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
工程(b)で有用な脱水剤としては、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、トルエンスルホニルクロリド、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム及び次亜塩素酸tert-ブチルがある、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
工程(c)で有用な塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化セシウムがある、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
工程(c)で有用な溶媒としては、メタノール、メタノール-水混合物、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルがある、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
下記化合物：

（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に水素、C_1-7アルキル又はC_3-10炭素環であり（但し、R¹とR²が両方とも水素ではない）；
R⁴は、水素、C_1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
Xはハロゲンである）
から成る群より選択される化合物。