JPH09151163A - ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルおよびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法 - Google Patents
ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルおよびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法Info
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- JPH09151163A JPH09151163A JP7314040A JP31404095A JPH09151163A JP H09151163 A JPH09151163 A JP H09151163A JP 7314040 A JP7314040 A JP 7314040A JP 31404095 A JP31404095 A JP 31404095A JP H09151163 A JPH09151163 A JP H09151163A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チル酪酸エステル、及びラセミの２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチル酪酸カルボン酸の工業的製造法を
提供する。 【解決手段】光学活性２−（４−フルオロフェニル）−
３−メチル酪酸エステルを塩基共存下でラセミ化させる
ことことによってラセミ２−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル酪酸エステルを得る。
チル酪酸エステル、及びラセミの２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチル酪酸カルボン酸の工業的製造法を
提供する。 【解決手段】光学活性２−（４−フルオロフェニル）−
３−メチル酪酸エステルを塩基共存下でラセミ化させる
ことことによってラセミ２−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル酪酸エステルを得る。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、医薬中間原料とし
て有用な光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル酪酸エステル、および光学活性２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸を酵素分割や化学分割し
て製造する際に副生する不用の光学対掌体をラセミ化す
る事による、ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３
−メチル酪酸エステル、およびラセミ２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸の製造法を提供すること
にある。
て有用な光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル酪酸エステル、および光学活性２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸を酵素分割や化学分割し
て製造する際に副生する不用の光学対掌体をラセミ化す
る事による、ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３
−メチル酪酸エステル、およびラセミ２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸の製造法を提供すること
にある。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸エステル、および光学活性２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸は医薬や農
薬原料として有用な化合物である。それらの製造法とし
ては化学合成したラセミの２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸エステルをエステラーゼやリパー
ゼで不斉加水分解する方法やラセミの２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸を光学活性１−フェニル
エチルアミンで光学分割する方法（特開昭５０−２５５
４４号公報）が知られている。しかしながら、これらの
方法では所望の光学活性２−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル酪酸は理論的にはラセミ体の５０％であ
り、工業的製造法としては不十分である。従って、不用
な光学対掌体をラセミ化して酵素反応や光学分割の原料
としてリサイクルする事ができれば、ラセミの２−（４
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、ラセ
ミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸か
ら所望の光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル酪酸エステル、光学活性２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸は理論的には１００％に近い収
率で生産できることになる。従って、光学活性２−（４
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、光学
活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を
ラセミ化することによるラセミ２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸エステル、およびラセミ２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造法は
重要な技術といえる。
ニル）−３−メチル酪酸エステル、および光学活性２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸は医薬や農
薬原料として有用な化合物である。それらの製造法とし
ては化学合成したラセミの２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸エステルをエステラーゼやリパー
ゼで不斉加水分解する方法やラセミの２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸を光学活性１−フェニル
エチルアミンで光学分割する方法（特開昭５０−２５５
４４号公報）が知られている。しかしながら、これらの
方法では所望の光学活性２−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル酪酸は理論的にはラセミ体の５０％であ
り、工業的製造法としては不十分である。従って、不用
な光学対掌体をラセミ化して酵素反応や光学分割の原料
としてリサイクルする事ができれば、ラセミの２−（４
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、ラセ
ミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸か
ら所望の光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル酪酸エステル、光学活性２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸は理論的には１００％に近い収
率で生産できることになる。従って、光学活性２−（４
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、光学
活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を
ラセミ化することによるラセミ２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸エステル、およびラセミ２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造法は
重要な技術といえる。
【０００３】光学活性２−（４−フルオロフェニル）−
３−メチル酪酸エステルを直接ラセミ化する方法は全く
知られていないが、フッ素原子が塩素原子に置換したエ
ステルの加水分解生成物である光学活性２−（４−クロ
ロフェニル）−３−メチル酪酸のラセミ化は知られてお
り、光学活性２−（４−クロロフェニル）−３−メチル
酪酸のアルカリ金属塩をアルカリ金属水酸化物などの塩
基と１３０℃以上に加熱する方法（特開昭５３−５１３
４号公報）である。ところが、これは十分なラセミ化率
を得るためには塩基と１３０℃以上の厳しい加熱条件が
必要であり、耐食性、耐圧性などの反応装置の制約を受
ける上に、大過剰の塩基を必要とするものであった。
３−メチル酪酸エステルを直接ラセミ化する方法は全く
知られていないが、フッ素原子が塩素原子に置換したエ
ステルの加水分解生成物である光学活性２−（４−クロ
ロフェニル）−３−メチル酪酸のラセミ化は知られてお
り、光学活性２−（４−クロロフェニル）−３−メチル
酪酸のアルカリ金属塩をアルカリ金属水酸化物などの塩
基と１３０℃以上に加熱する方法（特開昭５３−５１３
４号公報）である。ところが、これは十分なラセミ化率
を得るためには塩基と１３０℃以上の厳しい加熱条件が
必要であり、耐食性、耐圧性などの反応装置の制約を受
ける上に、大過剰の塩基を必要とするものであった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】前記の光学活性２−
（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸は５０％水酸
化カリウム水溶液中、５時間加熱還流（１３６℃）して
ラセミ化が完結する。この時の水酸化カリウム量は光学
活性２−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸に対
して１０倍モル以上の大過剰を用いる。同じ条件で光学
活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を
ラセミ化したが、オートクレーブを用いて１５０℃で５
時間加熱してもラセミ化は完結せず、８２％のラセミ化
率であった。このようにフルオロ置換体はクロロ置換体
よりもラセミ化速度が遅く、さらに厳しい条件が必要で
ある。従って、光学活性２−（４−フロオロフェニル）
−３−メチル酪酸エステル、および光学活性２−（４−
フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を塩基の使用量が
少なく、穏和な条件で実施することができ、且つ高収率
でラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪
酸エステル、およびラセミ２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸を得る工業的な製造法が望まれて
いた。
（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸は５０％水酸
化カリウム水溶液中、５時間加熱還流（１３６℃）して
ラセミ化が完結する。この時の水酸化カリウム量は光学
活性２−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸に対
して１０倍モル以上の大過剰を用いる。同じ条件で光学
活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を
ラセミ化したが、オートクレーブを用いて１５０℃で５
時間加熱してもラセミ化は完結せず、８２％のラセミ化
率であった。このようにフルオロ置換体はクロロ置換体
よりもラセミ化速度が遅く、さらに厳しい条件が必要で
ある。従って、光学活性２−（４−フロオロフェニル）
−３−メチル酪酸エステル、および光学活性２−（４−
フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を塩基の使用量が
少なく、穏和な条件で実施することができ、且つ高収率
でラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪
酸エステル、およびラセミ２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸を得る工業的な製造法が望まれて
いた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは光
学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸
エステルを塩基の使用量が少なく、穏和な条件下に、且
つ高収率でラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル酪酸エステルを得る工業的に実施可能な製造法を
鋭意検討した結果、塩基共存下でラセミ化することによ
り達成されることが判った。さらに得られたラセミ２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを
加水分解すれば、容易にラセミ２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸が得られる。本発明は、光学活
性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸のラ
セミ化条件と比較しても格段に穏和な条件で実施可能で
あり、しかもラセミ体の回収率も高い。
学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸
エステルを塩基の使用量が少なく、穏和な条件下に、且
つ高収率でラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル酪酸エステルを得る工業的に実施可能な製造法を
鋭意検討した結果、塩基共存下でラセミ化することによ
り達成されることが判った。さらに得られたラセミ２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを
加水分解すれば、容易にラセミ２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸が得られる。本発明は、光学活
性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸のラ
セミ化条件と比較しても格段に穏和な条件で実施可能で
あり、しかもラセミ体の回収率も高い。
【０００６】すなわち、本発明は光学活性２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを塩基共存
下でラセミ化させることを特徴とするラセミ２−（４−
フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造
法、およびそれを加水分解して得られる、ラセミ２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法
である。
ルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを塩基共存
下でラセミ化させることを特徴とするラセミ２−（４−
フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造
法、およびそれを加水分解して得られる、ラセミ２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法
である。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下、本発明の構成を詳細に説明
する。
する。
【０００８】本発明において、出発物質として用いられ
る光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
酪酸エステルは炭素数１〜４のアルコールで変換された
エステルが好ましく、メチルエステル、エチルエステ
ル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ
−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルなどが挙げられる。
る光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
酪酸エステルは炭素数１〜４のアルコールで変換された
エステルが好ましく、メチルエステル、エチルエステ
ル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ
−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルなどが挙げられる。
【０００９】本発明の出発物質として光学活性２−（４
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸をエステル化し
て光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
酪酸エステルを得るには通常の方法が採用される。例え
ば、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸をアルコール溶媒中、無触媒で共沸脱水すること
により、また、硫酸、塩酸などの鉱酸あるいはｐ−トル
エンスルホン酸などの有機酸の存在下で容易にエステル
に誘導することができる。
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸をエステル化し
て光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
酪酸エステルを得るには通常の方法が採用される。例え
ば、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸をアルコール溶媒中、無触媒で共沸脱水すること
により、また、硫酸、塩酸などの鉱酸あるいはｐ−トル
エンスルホン酸などの有機酸の存在下で容易にエステル
に誘導することができる。
【００１０】ここで、本発明に於ける光学活性２−（４
−フロオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、およ
び光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
酪酸とは、一方の光学異性体が他方の光学異性体より多
く含有される２−（４−フロオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸エステル、および２−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル酪酸を意味し、実質的には光学純度３０％
ee以上の２−（４−フロオロフェニル）−３−メチル酪
酸エステル、および２−（４−フルオロフェニル）−３
−メチル酪酸を意味する。また、ラセミ２−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸とは光学純
度が３０％ee未満の２−（４−フロオロフェニル）−３
−メチル酪酸エステル、および２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸を意味する。
−フロオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、およ
び光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
酪酸とは、一方の光学異性体が他方の光学異性体より多
く含有される２−（４−フロオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸エステル、および２−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル酪酸を意味し、実質的には光学純度３０％
ee以上の２−（４−フロオロフェニル）−３−メチル酪
酸エステル、および２−（４−フルオロフェニル）−３
−メチル酪酸を意味する。また、ラセミ２−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸とは光学純
度が３０％ee未満の２−（４−フロオロフェニル）−３
−メチル酪酸エステル、および２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸を意味する。
【００１１】本発明のラセミ化は不活性な溶媒中におい
ても、また無溶媒でも実施可能である。具体的にはベン
ゼン、トルエン、キシレン、オクタン、デカン、シクロ
ヘキサンなどの炭化水素類；メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブ
タノールなどのアルコール類；エチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテ
ル、アニソールなどのエーテル類；ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどの有機溶
媒、あるいはそれらの混合溶媒をラセミ化溶媒に用いる
事ができる。溶媒の使用量は経済的な観点から、基質に
対して０〜５容量倍が好ましい。特にジメチルスルホキ
シドを共存させるとラセミ化速度がより速くなって効果
的である。
ても、また無溶媒でも実施可能である。具体的にはベン
ゼン、トルエン、キシレン、オクタン、デカン、シクロ
ヘキサンなどの炭化水素類；メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブ
タノールなどのアルコール類；エチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテ
ル、アニソールなどのエーテル類；ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどの有機溶
媒、あるいはそれらの混合溶媒をラセミ化溶媒に用いる
事ができる。溶媒の使用量は経済的な観点から、基質に
対して０〜５容量倍が好ましい。特にジメチルスルホキ
シドを共存させるとラセミ化速度がより速くなって効果
的である。
【００１２】また、本発明のラセミ化方法においては少
量の２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸が
共存していても問題なくラセミ化は進行する。共存する
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸によっ
て塩基の活性が失われる事があるので、塩基を過剰に加
える必要はあるものの、ラセミ化反応にはなんら影響を
与えない。２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
酪酸が多く存在すればそれだけ塩基の使用量を増やす必
要があるので、経済性を考慮すると２−（４−フルオロ
フェニル）−３−メチル酪酸の共存量は光学活性２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルに
対して３０モル％以内が好ましい。さらに好ましくは２
０モル％以内である。
量の２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸が
共存していても問題なくラセミ化は進行する。共存する
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸によっ
て塩基の活性が失われる事があるので、塩基を過剰に加
える必要はあるものの、ラセミ化反応にはなんら影響を
与えない。２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
酪酸が多く存在すればそれだけ塩基の使用量を増やす必
要があるので、経済性を考慮すると２−（４−フルオロ
フェニル）−３−メチル酪酸の共存量は光学活性２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルに
対して３０モル％以内が好ましい。さらに好ましくは２
０モル％以内である。
【００１３】本発明において用いられる塩基はアルカリ
金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物およびアルカ
リ金属アミドからなる群より選ばれる塩基が好ましい。
用いられる塩基の具体例は、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−ｓ−
ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ
金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム
などのアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリ
ウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド
などが挙げられる。本発明では塩基の使用量はラセミ化
の温度あるいは時間、あるいは共存する２−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル酪酸の量に影響されるが、
光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪
酸エステルに対して０．０１モル％以上が好ましい。ま
た、大量に使用してもラセミ化反応にはなんら影響を与
えないが、薬品コストや単離操作等、必ずしも有利では
ない。２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸
共存下では、２−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸の当量以上添加する必要があるが、反応性および
経済性を考慮すると光学活性２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸エステルに対して０．０１〜５０
モル％が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜３５モ
ル％である。なお、反応系中に水分が存在すると、塩基
が失活することがあるので、水分が混入しないよう十分
注意するのが好ましい。
金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物およびアルカ
リ金属アミドからなる群より選ばれる塩基が好ましい。
用いられる塩基の具体例は、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−ｓ−
ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ
金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム
などのアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリ
ウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド
などが挙げられる。本発明では塩基の使用量はラセミ化
の温度あるいは時間、あるいは共存する２−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル酪酸の量に影響されるが、
光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪
酸エステルに対して０．０１モル％以上が好ましい。ま
た、大量に使用してもラセミ化反応にはなんら影響を与
えないが、薬品コストや単離操作等、必ずしも有利では
ない。２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸
共存下では、２−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸の当量以上添加する必要があるが、反応性および
経済性を考慮すると光学活性２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸エステルに対して０．０１〜５０
モル％が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜３５モ
ル％である。なお、反応系中に水分が存在すると、塩基
が失活することがあるので、水分が混入しないよう十分
注意するのが好ましい。
【００１４】ラセミ化反応は０℃以上で進行するが、反
応時間との兼ね合いで０℃から１００℃までの範囲が好
ましい。特に好ましい温度は０℃以上から７５℃未満で
ある。ラセミ化に要する時間は温度あるいは塩基の種類
と量に関係するが、通常０．１〜３０時間で終了する。
応時間との兼ね合いで０℃から１００℃までの範囲が好
ましい。特に好ましい温度は０℃以上から７５℃未満で
ある。ラセミ化に要する時間は温度あるいは塩基の種類
と量に関係するが、通常０．１〜３０時間で終了する。
【００１５】ラセミ化反応後、公知の方法でラセミの２
−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル
を回収することができる。例えば、直接蒸留するか、塩
化水素などハロゲン化水素ガスで塩基を中和した後、蒸
留することができる。あるいは、触媒が少ない場合はラ
セミ化触媒の塩基を水で分解した後、トルエンなどの有
機溶媒で抽出し、次いで蒸留すればよい。また、ラセミ
の２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を得
る場合には、ラセミ化反応後、公知の方法でラセミの２
−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル
を加水分解すればよい。例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸酸
性水溶液中、あるいは水酸化ナトリウム等のアルカリ性
水溶液中で加熱処理して加水分解する。あるいはアルカ
リ性水溶液とラセミの２−（４−フルオロフェニル）−
３−メチル酪酸エステルが均一溶液になるようにアルコ
ールなどを添加して加水分解してもよい。次いで、酸性
溶液にしてからトルエンやクロロホルムなどの有機溶媒
で直接抽出し、濃縮・蒸留することにより、容易にラセ
ミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を
回収することができる。
−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル
を回収することができる。例えば、直接蒸留するか、塩
化水素などハロゲン化水素ガスで塩基を中和した後、蒸
留することができる。あるいは、触媒が少ない場合はラ
セミ化触媒の塩基を水で分解した後、トルエンなどの有
機溶媒で抽出し、次いで蒸留すればよい。また、ラセミ
の２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を得
る場合には、ラセミ化反応後、公知の方法でラセミの２
−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル
を加水分解すればよい。例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸酸
性水溶液中、あるいは水酸化ナトリウム等のアルカリ性
水溶液中で加熱処理して加水分解する。あるいはアルカ
リ性水溶液とラセミの２−（４−フルオロフェニル）−
３−メチル酪酸エステルが均一溶液になるようにアルコ
ールなどを添加して加水分解してもよい。次いで、酸性
溶液にしてからトルエンやクロロホルムなどの有機溶媒
で直接抽出し、濃縮・蒸留することにより、容易にラセ
ミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を
回収することができる。
【００１６】かくして得られたラセミの２−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル酪酸エステルは酵素反応の
出発物質としてリサイクルすることが可能である。ま
た、ラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸はジアステレオマー塩分割の出発物質としてリサ
イクルすることも可能である。
オロフェニル）−３−メチル酪酸エステルは酵素反応の
出発物質としてリサイクルすることが可能である。ま
た、ラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸はジアステレオマー塩分割の出発物質としてリサ
イクルすることも可能である。
【００１７】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００１８】なお、実施例のラセミ化反応後の２−（４
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの光学
純度は、以下の方法で求めた。即ち、２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸エステルは、ラセミ化反
応後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液とエタノールを加
えて加熱還流して加水分解した。次いで、１Ｎ−塩酸水
溶液で酸性とし、シクロヘキサンで抽出した。シクロヘ
キサン層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥して、約１％
に調整した溶液２μｌをＨＰＬＣに注入して分析した。
分析に使用したカラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ
４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（ダイセル製）、移動相はｎ
−ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９
９８／２／２（ｖ／ｖ／ｖ）を用いた。カラム温度２０
℃、流速は０．５ｍｌ／ｍｉｎで、検出はＵＶ（２５４
ｎｍ）で行った。（−）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸は４６．４分、（＋）−２−（４
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸５２．８分に溶
出した。
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの光学
純度は、以下の方法で求めた。即ち、２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸エステルは、ラセミ化反
応後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液とエタノールを加
えて加熱還流して加水分解した。次いで、１Ｎ−塩酸水
溶液で酸性とし、シクロヘキサンで抽出した。シクロヘ
キサン層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥して、約１％
に調整した溶液２μｌをＨＰＬＣに注入して分析した。
分析に使用したカラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ
４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（ダイセル製）、移動相はｎ
−ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９
９８／２／２（ｖ／ｖ／ｖ）を用いた。カラム温度２０
℃、流速は０．５ｍｌ／ｍｉｎで、検出はＵＶ（２５４
ｎｍ）で行った。（−）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸は４６．４分、（＋）−２−（４
−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸５２．８分に溶
出した。
【００１９】
【数１】
【００２０】実施例１ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル９．４４ｇ（４２．２ミリモル、９８％ｅｅ）
とナトリウムメトキシド０．６０ｇ（１１．１ミリモ
ル）を仕込み、スターラーで撹拌しながら、７０℃で２
時間加熱した。反応後、一部サンプリングして光学純度
を測定したところ、０％ｅｅであり、ラセミ化率は１０
０％であった。
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル９．４４ｇ（４２．２ミリモル、９８％ｅｅ）
とナトリウムメトキシド０．６０ｇ（１１．１ミリモ
ル）を仕込み、スターラーで撹拌しながら、７０℃で２
時間加熱した。反応後、一部サンプリングして光学純度
を測定したところ、０％ｅｅであり、ラセミ化率は１０
０％であった。
【００２１】反応液に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２
０ｍｌとエタノール２０ｍｌを加えて１０時間加熱還流
した後、濃塩酸で酸性とし、トルエン２０ｍｌで３回抽
出した。トルエン層を水洗した後、エバポレーターで濃
縮してラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チル酪酸の結晶７．８２ｇを得た。
０ｍｌとエタノール２０ｍｌを加えて１０時間加熱還流
した後、濃塩酸で酸性とし、トルエン２０ｍｌで３回抽
出した。トルエン層を水洗した後、エバポレーターで濃
縮してラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チル酪酸の結晶７．８２ｇを得た。
【００２２】実施例２ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル０．５１ｇ（２．３ミリモル、９８％ｅｅ）と
ナトリウムメトキシド０．０３ｇ（０．６ミリモル）を
仕込み、２５℃で５．５時間スターラーで撹拌した。光
学純度は１１％ｅｅであり、ラセミ化率は８９％であっ
た。 実施例３ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル１．０２ｇ（４．５５ミリモル、９８％ｅｅ）
と６０％水素化ナトリウム０．０３ｇ（０．８ミリモ
ル）、およびトルエン０．５０ｇを仕込み、２５℃で５
時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は１００％であ
った。
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル０．５１ｇ（２．３ミリモル、９８％ｅｅ）と
ナトリウムメトキシド０．０３ｇ（０．６ミリモル）を
仕込み、２５℃で５．５時間スターラーで撹拌した。光
学純度は１１％ｅｅであり、ラセミ化率は８９％であっ
た。 実施例３ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル１．０２ｇ（４．５５ミリモル、９８％ｅｅ）
と６０％水素化ナトリウム０．０３ｇ（０．８ミリモ
ル）、およびトルエン０．５０ｇを仕込み、２５℃で５
時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は１００％であ
った。
【００２３】実施例４ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル１．５６ｇ（７．０ミリモル、９８％ｅｅ）と
ナトリウムアミド０．０２ｇ（０．５ミリモル）を仕込
み、４０℃で４時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率
は１００％であった。
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル１．５６ｇ（７．０ミリモル、９８％ｅｅ）と
ナトリウムアミド０．０２ｇ（０．５ミリモル）を仕込
み、４０℃で４時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率
は１００％であった。
【００２４】実施例５ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（−）−
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル０．５１ｇ（２．３ミリモル、９９％ｅｅ）、
ナトリウムメトキシド０．０１ｇ（０．２ミリモル）と
ジメチルスルホキシド０．４９ｇを仕込み、２５℃で２
時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は１００％であ
った。
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチル
エステル０．５１ｇ（２．３ミリモル、９９％ｅｅ）、
ナトリウムメトキシド０．０１ｇ（０．２ミリモル）と
ジメチルスルホキシド０．４９ｇを仕込み、２５℃で２
時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は１００％であ
った。
【００２５】比較例１ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸０．５
１６ｇ（２．６ミリモル、９８％ｅｅ）、ナトリウムメ
トキシド０．２２３ｇ（４．１ミリモル）およびジメチ
ルスルホキシド１．０４ｇを仕込み、スターラーで撹拌
しながら、１００℃で１０時間加熱した。反応後の２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の光学純度
は２２％ｅｅであり、ラセミ化率は７８％であった。
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸０．５
１６ｇ（２．６ミリモル、９８％ｅｅ）、ナトリウムメ
トキシド０．２２３ｇ（４．１ミリモル）およびジメチ
ルスルホキシド１．０４ｇを仕込み、スターラーで撹拌
しながら、１００℃で１０時間加熱した。反応後の２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の光学純度
は２２％ｅｅであり、ラセミ化率は７８％であった。
【００２６】
【発明の効果】本発明によれば、光学活性２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを穏和な条
件下で短時間にラセミ化でき、且つ高収率でラセミ２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルが
得られる。また得られたラセミの２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチル酪酸エステルを加水分解すればラ
セミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸
が得られる。
ルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを穏和な条
件下で短時間にラセミ化でき、且つ高収率でラセミ２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルが
得られる。また得られたラセミの２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチル酪酸エステルを加水分解すればラ
セミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸
が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (9)
- 【請求項１】 光学活性２−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル酪酸エステルを塩基共存下でラセミ化させ
ることを特徴とするラセミ２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。 - 【請求項２】 請求項１において光学活性２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルが炭素数１
〜４のアルコールで変換されたエステルであることを特
徴とするラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チル酪酸エステルの製造方法。 - 【請求項３】 塩基がアルカリ金属アルコキシド、アル
カリ金属水素化物およびアルカリ金属アミドからなる群
より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請
求項１、または２に記載の製造方法。 - 【請求項４】 塩基を光学活性２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸エステルに対して０．０１モル
％〜５０モル％共存させることを特徴とする請求項１〜
３のいずれか１項記載のラセミ２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。 - 【請求項５】 ラセミ化を０℃以上１００℃未満の温度
で行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記
載のラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
酪酸エステルの製造方法。 - 【請求項６】 ラセミ化する際にジメチルスルホキシド
を共存させることを特徴とする請求項１〜５のいずれか
１項記載のラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル酪酸エステルの製造方法。 - 【請求項７】 ジメチルスルホキシドを光学活性２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルに
対して０．１容量倍〜５容量倍共存させることを特徴と
する請求項６記載のラセミ２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項記載の方法
で得たラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸エステルを加水分解する事を特徴とするラセミ２
−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方
法。 - 【請求項９】 光学活性２−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル酪酸をエステル化して製造した光学活性２
−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル
を出発物質とする事を特徴とする請求項１〜７のいずれ
か１項記載のラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３
−メチル酪酸エステルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31404095A JP3588762B2 (ja) | 1995-12-01 | 1995-12-01 | ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルおよびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31404095A JP3588762B2 (ja) | 1995-12-01 | 1995-12-01 | ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルおよびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09151163A true JPH09151163A (ja) | 1997-06-10 |
| JP3588762B2 JP3588762B2 (ja) | 2004-11-17 |
Family
ID=18048495
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31404095A Expired - Fee Related JP3588762B2 (ja) | 1995-12-01 | 1995-12-01 | ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルおよびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3588762B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014519474A (ja) * | 2011-03-18 | 2014-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | カルボン酸の調製方法 |
-
1995
- 1995-12-01 JP JP31404095A patent/JP3588762B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| JP2014519474A (ja) * | 2011-03-18 | 2014-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | カルボン酸の調製方法 |
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