JP2014502502A - 腸溶性放出系の新規な調製 - Google Patents

Abstract

疎水性液体が、実質的に有機溶媒を含まない環境で、腸溶性マトリックスによってマイクロカプセル化される。前記方法は、水中の腸溶性材料と疎水性液体とのエマルションを形成するステップと、前記エマルションを酸で滴定して微粒子沈殿物を形成するステップと、任意選択により、前記微粒子を腸溶性材料と可塑剤との組合せでコーティングするステップとを含む。

Description

本出願は、実質的に有機溶媒を含まない腸溶性マトリックスで疎水性液体をマイクロカプセル化する方法に関する。より具体的には、疎水性液体を水性環境でマイクロカプセル化する。

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年６月５日に出願された米国特許出願第１２／４７９，４５４号明細書の一部継続出願である、２０１０年１２月２２日に出願された米国特許出願第１２／９７６，６１４号明細書の一部継続出願であり、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれている。

食物送達用途における活性材料の腸溶性送達は限られていた。腸溶性送達系は、通常、活性材料もしくは薬物が低いｐＨで不安定である、または他の方法では効率良くマスキングすることができない、望ましくない香味および／または風味特性を有していることが知られているときに利用される。一般に、腸溶性送達は、コーティング錠およびゲルカプセルを使用して達成される。しかし、こうした特定の送達方法は、食品用途にはあまり適していない。特に、錠剤およびカプセル剤は両方とも、ほとんどの既存の食物製品に組み込まれる大きさになっていない。

米国特許出願公開第２００８／０１４５４６２号明細書 特許仮出願第６１／４２２，４３９号明細書 米国特許出願第１２／４７９，４４４号明細書 米国特許出願第１２／４７９，４３３号明細書

腸溶性送達の代替プロセスは、マイクロカプセル化である。腸溶性のマイクロカプセル化は一般に、専用の機器を使用するか、または有機溶媒を含む環境で行われる。こうした方法は、追加の設備投資および有機溶媒などの追加の材料の使用を必要とし、前記の材料は、その後のマイクロカプセル化サイクルで使用できることも、できないこともある。結果的に、マイクロカプセル化のプロセスは、機器および有機溶媒の調達および廃棄の両方で投資を必要とする。

実質的に有機溶媒を含まない水性環境で、腸溶性マトリックス内に活性成分（１種または複数）をマイクロカプセル化する方法を提供する。水性環境でマイクロカプセル化することにより、作業条件の簡易化および有機廃棄物の削減が可能となる。

活性成分を腸溶性マトリックスでマイクロカプセル化する方法を提供する。前記の方法は、水と腸溶性材料との組合せを、腸溶性材料の水溶液を形成するｐＨで撹拌または混合することを含む。前記の組合せは、実質的に有機溶媒を含んでいない。一態様では、腸溶性材料は、シェラックとカゼイン酸ナトリウムとの組合せである。次いで、疎水性液体を前記の組合せに添加する。次いで、活性成分を含有する疎水性液体と前記の組合せとを撹拌して粗エマルションを作製し、続いて均質化して微細で安定なエマルションを作製する。

このエマルションを、次いで腸溶性マトリックス内にマイクロカプセル化された疎水性液体の微粒子の沈殿物を形成するのに有効な量および率の酸で、酸滴定することができる。さらに、微粒子沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、粉末を形成することができる。一実施形態では、油膜除去剤を濾過後の沈殿物に添加して、マイクロカプセル化された材料（以下、マイクロカプセル化材料）から表面油状物を除去することができる。

別の態様では、１つまたは複数の外側腸溶性コーティングをマイクロカプセル化材料の表面に適用することができる。一実施形態では、外側コーティング（以下、外側コーティング）は、腸溶性材料と可塑剤、例えば糖アルコール（すなわち、ソルビトール）、との組合せを含むことができる。別の実施形態では、外側コーティングは、第１の外側コーティングと第２の外側コーティングとの組合せであってよく、第２の外側コーティングは、第１の外側コーティングの後に適用することができる。第２の外側コーティングを、腸溶性材料と糖アルコールなどの可塑剤との組合せから得てもよく、それは、第１の外側コーティングと同じであっても異なっていてもよい。

疎水性液体をマイクロカプセル化する方法を例示する図である。 実施例２、４および５の生成物の分析図である。 実施例６で検討するように様々な腸溶性マトリックス材料を使用した疎水性液体の放出率を例示する図である。 実施例６で検討するように様々な腸溶性マトリックス材料を使用した疎水性液体の放出率を例示する図である。 実施例６で検討するように様々な腸溶性マトリックス材料を使用した疎水性液体の放出率を例示する図である。 実施例７で検討するように、その中にエステルを含む疎水性液体の放出率を例示する図である。 疎水性液体をマイクロカプセル化する代替方法を例示する図である。 模擬消化器系における疎水性液体の放出率を例示する図である。

実質的に有機溶媒を含まない水性環境で疎水性液体をマイクロカプセル化する方法を提供する。疎水性液体をマイクロカプセル化する一方法を、図１に概略的に記述する。図１に示す通りに、水、腸溶性マトリックス材料および乳化剤を、腸溶性マトリックス材料および乳化剤が水と合わさって溶液（１００）を形成するまで撹拌する。一般に、乳化剤および腸溶性マトリックス材料は、水にともに添加しても別々に添加してもよく、どちらを先に添加してもよい。ある場合では、溶液のｐＨは、一般に７より大きく、一般に約７．１より大きく約９までである。別の場合では、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムまたは水酸化カリウムを溶液に添加して、ｐＨを７より大きく保持してもよく、さらに別の場合では、７より大きく約９までにして、実質的に有機溶媒を含まない水中での腸溶性ポリマーの溶解を保持してもよい。疎水性液体を、次いでこの水溶液に添加する。疎水性液体を含有する水溶液を、次いで混合してエマルションを形成し、次いで酸滴定して、腸溶性マトリックス材料でマイクロカプセル化された疎水性液体を析出させる。

疎水性液体をマイクロカプセル化する別の方法を、図７に概略的に記述する。この代替方法は、図１の方法と同様であるが、腸溶性材料の追加的な外側コーティングが追加されている。図７の方法は、任意選択で乳化剤を含有する、シェラックおよびカゼイン酸ナトリウムの腸溶性マトリックス材料とともに使用するのに特に適している（シェラックとカゼイン酸ナトリウムは両方とも乳化をもたらす）。もっとも、図７の方法を、同様に他の腸溶性マトリックス材料とともに使用してもよい。

一手法によれば、「撹拌」または「撹拌された」とは、一般に、約１０，０００ＲＰＭ未満の速度で動作する、回転翼を備えたトップミキサー（ｔｏｐ ｍｉｘｅｒ）または回転子／固定子混合装置の使用を指す。他の混合装置も採用してもよい。

本明細書で使用する場合、「有機溶媒を実質的に含まない」とは、一般に、添加する有機溶媒、例えばイソプロパノールもしくはエタノールまたは任意の他の有機溶媒などが、処理条件下で腸溶性材料の溶解を可能とするのに必要とされる有機溶媒の量より少ない量であることを指す。好ましくは、添加する有機溶媒の量は、水、乳化剤および腸溶性材料の組合せの約０．１重量パーセント未満である。本明細書で使用する場合、「有機溶媒」とは、一般に、非水性の炭化水素ベースの液体を指す。

一実施形態では、水は脱イオン水である。

本明細書で使用する腸溶性マトリックス材料は、任意の食品等級の腸溶性ポリマー、または２種以上の食品等級の腸溶性ポリマーの組合せである。一形態では、腸溶性マトリックス材料は、シェラックもしくはゼインのいずれかまたはそれらの組合せである。以降で検討するように、腸溶性ポリマーの比、例えばシェラック対ゼインの比は、摂取後に所望の放出率を実現するように予め決定することができ、放出率の低下は、ゼインに対するシェラックの比の増加に一致する。シェラックは、約２５重量パーセントの固形分を有する水性溶液などのアルカリ性（ｐＨ＞７）水溶液として入手してもよいし、精製、漂白および脱ろうしたシェラック粉末から調製してもよい。シェラックは、実質的に有機溶媒を含まないが、シェラック溶液中の他の成分、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンの担体として機能する微量の有機溶媒、例えばイソプロピルアルコール（市販品に含まれていることがあるものなど）を含有することがある。調製したシェラック溶液は、有機溶媒添加物を何も含有していないことが好ましい。

別の形態では、腸溶性マトリックス材料は、シェラックとゼインとの組合せを含み、ゼインは、乾燥重量で腸溶性マトリックス材料の少なくとも約５パーセントを占める。ゼインとシェラックの水和性および溶解性の相違、具体的には様々なｐＨでの溶解性、ならびに水和率および溶解率の相違により、シェラックとゼインの比が異なると、腸内溶解特性（ｅｎｔｅｒｉｃ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）が異なり、それだけではなく飲料などの最終生成物におけるコア材料の保護の度合いも異なる。

さらに別の形態では、腸溶性マトリックス材料はまた、カゼイン酸ナトリウムとシェラックとの組合せを含んでもよい。一手法では、腸溶性マトリックス材料は、シェラックとカゼイン酸ナトリウムとから本質的になる。腸溶性マトリックス材料および任意選択の乳化剤を、実質的に有機溶媒を含まない水、一形態ではアルカリ水に、可溶化させてもよい。しかし、可溶化させたシェラックとカゼイン酸ナトリウムとを組み合わせると、乳化能力が得られ、この手法では乳化剤の添加が不要となることが発見されている。さらに、シェラックとカゼイン酸ナトリウムとを組み合わせると、得られたマイクロカプセル化された疎水性液体の安定性が、マイクロカプセル化された疎水性液体の貯蔵寿命の間にわたり改善される。一手法では、腸溶性マトリックス材料およびカゼイン酸ナトリウムは、別々の水溶液に別々に可溶化させ、次いで単一の溶液に組み合わせる。ある場合では、シェラック対カゼイン塩の所望の比は、約９０：１０から約１０：９０までの範囲であり、他の場合では、前記の比は約３０：７０から約７０：３０までの範囲であり、さらに他の場合では、前記の比は約４０：６０から約６０：４０の範囲である。

本明細書で記述する乳化剤は、任意の食品等級の乳化剤である。一形態では、乳化剤は、ポリソルベート、ポリグリセロールエステル、ステアリン酸スクロース、スクロースエステル、タンパク質、レシチンまたはそれらの組合せである。

以降でさらに詳細に記述する通りに、本明細書における方法は、実質的に有機溶媒を含まない腸溶性材料内に疎水性液体をマイクロカプセル化するのに有効であるように、水、任意選択の乳化剤、腸溶性マトリックス材料および疎水性液体を組み合わせる。一般に、前記の方法は、重量で、組合せの約５０パーセントから約９５パーセント、ある手法では約７０から約９５パーセント、他の手法では、約８０から約９０パーセントの量の水を使用する。任意選択の乳化剤は、一般に、重量で、組合せの約５パーセント未満、ある例では、組合せの約０．０１から約１重量パーセント、他の例では、約０．０１から約０．１重量パーセントである。腸溶性材料は、重量で組合せの約３パーセントから約３５重量パーセント、ある手法では、重量で約３から約２３パーセント、他の手法では、約１０パーセントから約１５パーセントの範囲である。疎水性液体は一般に、組合せの約１から約１５重量パーセント、他の手法では、約３から約６重量パーセントの量である。

図１に戻ると、水、腸溶性マトリックス材料および任意選択による乳化剤を合せて（１００）、溶液を形成する。溶液が形成されたら、次いで、組合せに疎水性液体を添加し（２００）、撹拌して約１０マイクロメートルより大きい液滴直径を有する粗エマルションを得る。粗エマルションの形成後、粗エマルションを均質化して、微細で安定なエマルションを作製する（３００）。微細で安定なエマルションは、約１０マイクロメートル未満の液滴サイズを有する。微細なエマルション内に、疎水性液体が、微細な液滴の形状で全体にわたって均質に分散する。一手法では、疎水性液体を、重量で、組合せの約１から約１５パーセントの範囲の量で添加する。他の手法では、疎水性液体を、重量で組合せの約３から約６パーセントの範囲の量で添加する。

本明細書で使用する場合、「疎水性液体」は一般に、任意の非極性の、水に不溶性または不混和性の液体、例えば、精油、機能性油、油溶性のものおよび任意の他の機能性材料を指す。

一手法によれば、「均質化」または「均質化された」は一般に、約１０，０００ＲＰＭ超の速度で動作する回転子／固定子混合装置、または約５００から約１０，０００ｐｓｉの圧力で動作するバルブホモジナイザの使用を指す。他の均質化機器も使用してもよい。

疎水性液体は、疎水性液体と固体との任意の混合物、例えば、疎水性液体に混合されたもしくは組合された固体、または疎水性液体に溶解したもしくは可溶化した固体を含んでもよい。一例として、疎水性液体は、ｐＨ感受性により胃より小腸で放出されることが所望される材料を含むように選択されてもよい。一例として、疎水性液体は、Enanの特許文献１に記載される組成物を含んでもよい。例えば、疎水性液体は、約２５から約３５重量％のパラ−シメン、約１から約１０重量％のリナロール、約１から約１０重量％のα−ピネン、約３５から約４５重量％のチモール、および約２０から約３０重量％の大豆油を含む。

特に、本明細書で記述する疎水性液体は、抗寄生虫特性を有する精油ブレンドを含んでもよい。一実施形態では、精油ブレンドは、食品等級の油、すなわち大豆油がブレンドされた有機化合物である。さらに、前記の有機化合物は、チモールおよびリナロールを含んでもよい。さらなる実施形態では、前記の有機化合物は、α−ピネンおよびパラ−シメンを含む。以降の実施例で検討するように、代表的な一つの精油ブレンドは、重量で、約１７．５パーセントの大豆油、約８パーセントのα−ピネン（液体）、約４４パーセントのパラ−シメン（液体）、約５パーセントのリナロール（液体）および約２５．５パーセントのチモール（結晶）を含む。別の実施形態では、疎水性液体は、２０１０年１２月１３日に出願された、特許文献２（その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載される通りの、改変された形態の疎水性液体も含んでもよい。さらに別の実施形態では、疎水性液体は、２００９年６月５日に出願された、特許文献３（その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載される通りのエステル、例えばリナロールおよびチモールなどのエステルを含む。

疎水性液体の他の適切な例には、不飽和および多価不飽和のω３、他の不飽和および多価不飽和の脂質もしくは脂肪酸ならびにそれらのトリグリセリド、β−カロテン、ならびに脂溶性ビタミン、胃の刺激物、または酸性のｐＨ条件に感受性があるか、もしくは望ましくない強い風味を与える任意の他の疎水性材料が含まれる。

再び図１に戻ると、次いで、微細で安定なエマルションを酸滴定する（４００）。酸滴定する間、エマルションを撹拌する。マトリックスの溶解点（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｐｏｉｎｔ）を下回るｐＨ、例えばｐＨ約７に下げるのに有効な量で酸を滴定すると、相分離を起こし、そして疎水性液体がその中にマイクロカプセル化された状態で腸溶性マトリックス材料が溶液から析出し、よって水溶液と沈殿物とのスラリーを形成する作製。スラリーは、粒径が約１から約１０００マイクロメートル、ある場合では約１０から約５００マイクロメートル、さらに他の場合では約７５から約２５０マイクロメートルである微粒子沈殿物を含む。ある手法では、約３から約６．５の範囲のｐＨで、他の手法では約３から約５、一手法では、約４．５のｐＨで、沈殿が起こる。図７に例示する方法では、微粒子沈殿物の腸溶特性を保持するために、カゼイン酸ナトリウムとシェラックとの微細で安定なエマルションは、カゼイン酸ナトリウムの等電点における不溶性に相当するｐＨ、例えば約４．５から約４．６まで、酸滴定されてもよく、そのｐＨはシェラックの溶解点より低い。ある手法では、スラリーを沈降させてもよく、それにより、液体または上澄みと沈降した微粒子は明瞭に分離する。

理論に制限されることを望むものではないが、エマルションのｐＨが溶解点より下に低下すると、シェラック、カゼイン酸ナトリウムおよびゼインなどの腸溶性材料は、同じ粒子とまたは互いに架橋結合してマトリックスを形成し、疎水性液体をマトリックス内にマイクロカプセル化することができると考えられる。架橋結合の結果、疎水性液体はマトリックス全体にわたって均一に分散する。マトリックスは、さらに疎水性液体を封止する。その結果、疎水性液体が完成した粉末の官能的品質に与える影響は、一般に、腸溶性マトリックスの外側表面に付着して残留する任意の疎水性液体に関連する。

酸滴定（４００）に使用する酸は、任意の食品等級の酸であってもよい。一手法では、酸は食品等級の弱酸である。例えば、酸はクエン酸であってもよい。

上記の通りに、腸溶性マトリックス材料の組成は、腸溶性マトリックスがもたらす溶解率および保護に影響を与える。結果として、酸の添加率および添加量は、使用する腸溶性マトリックス材料によって異なる。

沈殿物を回収するために、スラリーを濾過して（５００）湿潤ケーキを生成し、次いで洗浄し（６００）、乾燥して（７００）乾燥ケーキを生成してもよい。ある手法では、微粒子および上澄みの両方をいずれも濾過して（６００）ケーキを生成し、次いで洗浄し（６００）、乾燥して（７００）、乾燥ケーキを得る。別の手法では、スラリーまたは上澄みと微粒子とを濾過して（６００）、湿潤ケーキを得る。湿潤ケーキを次いで洗浄し、再濾過し、再洗浄した後に乾燥する。ある手法では、微粒子沈殿物の外側表面の表面油状物は、最終生成物の約１重量パーセント未満である。

一実施形態では、２００９年６月５日に出願された同時係属の特許文献４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）に記載の通りに、濾過後に油膜除去剤を添加して、残留する表面油状物を沈殿物から除去を促進してもよい。さらに、油膜除去剤を、再濾過ステップの前にも添加してもよい。

沈殿物を濾過し、洗浄した後、沈殿物を乾燥して粉末を形成する。粉末の含水量が約１０パーセント未満、ある場合では含水量が約５から約６パーセントとなるように、室温で乾燥を行ってもよい。

さらに、粉末を微粉化して、粉末沈殿物の粒径を縮小し、次いで流動層乾燥器などで約５パーセント未満の含水量となるまでさらに乾燥してもよい。一手法によれば、得られた粒子は、約１から約１０００マイクロメートル、ある手法では約１０から約５００マイクロメートル、他の手法では約７５から約２５０マイクロメートルの範囲の粒径を有する。

粉末を乾燥するときは、温度を、約２５℃から約７０℃の間、ある手法では約３５℃から約６０℃の間、他の手法では約３５℃から約４５℃の間に保持してもよい。他の処理ステップの間、温度を、約４℃から約４０℃、ある場合では約４℃から約３０℃、他の場合では約１５℃から約２８℃の間に保持してもよい。

上述の方法によって生成されたマイクロカプセル化された疎水性液体は、増加したペイロードを有することができる。ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する機能性成分の重量パーセントを指す。全ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する、任意の担体の油を含むカプセル化された機能性成分すべての全重量パーセントを指す。したがって、ペイロードの増加は、所与の腸溶性マトリックスの量当りの機能性成分の増加に相当する。

図７に移ると、得られた粉末をさらに処理してもよく、例えば、腸溶性マトリックスの微粒子生成物の周りに外側コーティングを適用してもよい（８００）。外側コーティングは、腸溶性の微粒子生成物と、微粒子生成物の表面上に残留する任意の表面油状物または機能性成分とを取り囲む。ある場合では、外側コーティングは、微粒子生成物の貯蔵寿命を改善することができる。貯蔵寿命延長剤としてコーティングの効力は、腸溶性マトリックスを得るのに使用した腸溶性材料を含む多くの変数に依存する。ある場合では、外側コーティングを適用すると、腸溶性マトリックス材料としてカゼイン酸ナトリウムが使用される微粒子生成物の貯蔵寿命を延ばすことができる。

外側コーティングは、任意の食品等級の腸溶性ポリマーを含んでもよいし、または食品等級の腸溶性ポリマーと糖アルコール（すなわち、ソルビトール）などの可塑剤との組合せを含んでもよい。ある手法では、外側コーティングは、２つの層の組合せを含んでもよく、この場合、第２の外側コーティング（９００）は、第１の外側コーティングの上に適用されてもよい。第２の外側コーティングも、任意の食品等級の腸溶性ポリマーであってもよいし、または食品等級の腸溶性ポリマーと糖アルコール（すなわち、ソルビトール）などの可塑剤との組合せであってもよい。第２の外側コーティングは、第１の外側コーティングと同一であっても異なっていてもよい。

第１の外側コーティングおよび第２の外側コーティングを調製する各溶液は、約５パーセントから約２０パーセントの腸溶性材料と、約１パーセントから約３パーセントの可塑剤、例えば糖アルコールを含んでもよい。最終的な、コーティングしたマイクロカプセル化粒子は、約１から約１５重量パーセントの間の第１のコーティングと第２のコーティングとをそれぞれ含んでいてもよい。

外側コーティング材料は、腸溶性マトリックスに、混合、噴霧または他の適切な適用方法によって適用してもよい（８００および９００）。（図７）。一手法では、外側コーティング材料を、最初に水に可溶化させる。可溶化させた外側コーティング材料に、塩基を任意選択により添加して、ｐＨを７より上に、ある場合では約７．１と約１２の間に上げてもよい。次いで、コーティングされていない微粒子生成物上に、可溶化させた材料を霧状にして噴霧してもよい。

一手法では、腸溶性マトリックスを、２つの異なるコーティングステップ（８００および９００）によってコーティングしてもよい。例えば、第１のコーティングステップ（８００）は、ゼインとソルビトールとを含む溶液を霧状にして、コーティングされていない腸溶性マトリックスをコーティングすることを含む。一手法によれば、第１のコーティング材料は、約１パーセントから約２０パーセントのゼインと、約１パーセントから約３パーセントのソルビトールとを含んでもよい。第１のコーティング材料を水に可溶化させ、その後塩基性材料を添加してｐＨを調整する。例えば、完全にゼインを可溶化させるために、ある量の塩基、例えば水酸化アンモニウムを添加してｐＨを上げてもよく、ある場合では、約９．５から約１２のｐＨまで上げてもよい。ある場合では、次いで第２の塩基材料、例えば水酸化ナトリウムを添加することによる２ステップの添加においてｐＨを上げてもよい。可溶化させたコーティング材料を、次いで霧状にし、流動層コーティング機内に噴射して、コーティングされていない腸溶性マトリックス微粒子生成物を流動層内でコーティングしてもよい。

ある例では、複数回コーティングが有利である。使用するならば、第２のコーティングステップ（９００）は、腸溶性材料と可塑剤との溶液を霧状にして、コーティングされていない粒子をコーティングすることを含んでもよい。ある場合では、第２のコーティングの腸溶性材料は、第１のコーティングの腸溶性材料とは同じではない。例えば、第２の腸溶性材料はシェラックであってよく、可塑剤はソルビトールである。一手法によれば、第２の外側コーティング材料は、約１パーセントから約２０パーセントのシェラックと、約１パーセントから約３パーセントのソルビトールとを含む。第２のコーティング材料を、次いで水に可溶化させる。可溶化させた第２のコーティング材料を、次いで霧状にして流動層コーティング機内に噴射し、一度コーティングした腸溶性マトリックス微粒子生成物を流動層内でコーティングすることができる。ある例では、第１のコーティングおよび第２のコーティングはそれぞれ、約１マイクロメートルから約５マイクロメートルのコーティング厚さを有する。ある場合では、コーティングした粒子の最終的な粒径は、約１から約１０００マイクロメートルであり、他の場合では約１０マイクロメートルから約５００マイクロメートル、他の場合では、約５０マイクロメートルから約３００マイクロメートル、さらに他の場合では約７５マイクロメートルから約２５０マイクロメートルである。所望であれば、次いでコーティングしたマトリックス粒子をふるい分けして、所望の粒径に合致させてもよい。

本明細書に記述する方法の利点および実施形態は、以下の実施例によってさらに例示される。しかし、これらの実施例で列挙される特定の条件、処理方式、材料、およびその量は、他の条件および詳細と同様に、この方法を必要以上に限定するものと解されるべきではない。別段の指示のない限り、百分率はすべて重量による。

［実施例１］
腸溶性マトリックス材料としての１００パーセントシェラック。
精油ブレンドを、α−ピネン（液体）約８パーセント、パラ−シメン（液体）約４４パーセント、リナロール（液体）約５パーセント、チモール（結晶）約２５．５パーセント、および大豆油約１７．５パーセントをブレンドすることによって調製した。撹拌子を備えたガラス製ビーカーで、典型的にはチモールの結晶がすべて溶解するまで、混合を実施した。

大型ビーカー内で、以下のステップを指定した順序で実施した。：脱イオン（ＤＩ）水約１２００ｇをビーカーに添加し、次いで約２５パーセントのシェラックの原液（ＭａｒＣｏａｔ溶液、Ｅｍｅｒｓｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｃ．製）約３００ｇを、溶液のｐＨが約７．２から約９の範囲であるように、撹拌条件下でＤＩ水に入れて混合した。撹拌しながら、ポリソルベート８５約０．８ｇを添加し、約１〜２分間混合して完全に分散させた。次に、精油ブレンド約３５ｇを撹拌条件下でゆっくり添加して、粗エマルションを形成した。油状物が分散したら、２００ミリメートル×２５ミリメートルのＧｅｎｅｒａｔｏｒ先端部を備えたＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＰｏｗｅｒＧｅｎ ７００Ｄ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用して、この混合物を、約１２５００ｒｐｍで５分間均質化した。

次いでこのエマルションを撹拌し、混合しながら、約２パーセントクエン酸溶液で、生じるｐＨの変化を監視しながらゆっくりした速度で滴定した。ｐＨが約４．４に達するまで滴定を続け、その後ＳｉＯ２（ＡＢ−Ｄ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｐｌａｔｅ Ｇｌａｓｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製）を添加し（水約２００ｇ中にＳｉＯ_２約５ｇ）、このスラリーを約１５〜２０分間混合した。

次いでこのスラリーを、７５マイクロメートルの穴を有する２００メッシュのふるい上に注ぐことによって濾過した。ふるい上の微粒子を、ＳｉＯ２約３．５ｇを有する水約１０００ｇに再懸濁させた。このスラリーを約３０から約６０秒間混合して、次いで再濾過した。上の通りに洗浄をもう一度繰り返し、濾過物を収集し、トレー上に広げ、そのまま室温で一晩乾燥した（約５から約６パーセントの間の含水量まで）。

試料を、各構成成分および全体のペイロード率（％）について分析した。ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する機能性成分の重量パーセントを指す。全ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する、大豆油を含む機能性成分すべての全重量パーセントを指す。したがって、ペイロードの増加は、所与の腸溶性マトリックスの量当りの機能性成分の増加に相当する。

［実施例２］
マトリックス材料として１００パーセントシェラックを使用する、機能性成分を混合した油状物担体の規模拡張性および効果の例示
水約１２ｋｇを混合タンクに添加し、次いでシェラック溶液（約２から約５パーセントのシェラック）約３ｋｇを添加し、水と混合した。混合物を、約１０パーセント水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨ約８に調整した。次いでステアリン酸スクロース約５ｇを添加し、約１〜２分間混合し、その後、大豆油を含まない精油ブレンド約４００ｇ（チモール約３８．３％、パラ−シメン約５１．６％、α−ピネン約４．４％およびリナロール約５．７％）をゆっくり添加した。混合物を実施例１における通りに均質化し、安定なエマルションを調製した。

次いでこのエマルションを、ｐＨが約４．４に達するまで、約２パーセントクエン酸溶液で滴定し、次いでＳｉＯ２約７５ｇを添加し、約２０分間混合した。このスラリーを、次いで２００メッシュ（７５マイクロメートル）のふるいを使用して濾過した。濾過ケーキを、ＳｉＯ２約５０ｇを有する水約２０ｌｂに再懸濁させ、約５分間混合し、次いで２００メッシュのふるい上で再濾過した。洗浄をもう一度繰り返し、最終的な濾過ケーキを大型トレー上に広げ、室温で（約２０から約２５℃）一晩乾燥した。翌日、生成物をワーリングブレンダー内で微粉化し、次いで約４０℃で流動層乾燥した。収集した粉末を、３５メッシュ（５００マイクロメートル）のふるいを通してふるい分けした。図２は組成分析を示す。

［実施例３］
腸溶性マトリックス材料としての１００パーセントゼイン粉末（トウモロコシタンパク質）の使用。
ゼイン（Ｆ４０００、Ｆｒｅｅｍａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製）粉末約７５ｇとＤＩ水約１２００ｇを大型ビーカー内で組み合わせた。ゼインを、次いで撹拌によって水に分散させた。ゼイン粉末が完全に分散したら、約１０パーセント水酸化ナトリウム溶液を、分散させたゼインに、ｐＨが約１１．３に達するまでゆっくり入れて滴定した。このｐＨで、ゼイン粉末は完全に可溶化された。次に、ポリソルベート８５約０．７ｇを添加し、約１〜２分間撹拌し、次いで実施例１の精油ブレンド約３０ｇを添加した。混合物を、実施例１における通りに均質化した。このエマルションを、次いで約２パーセントクエン酸溶液（実施例１における通り）で、ｐＨが約４．６に達するまで滴定した。このスラリーを、約１５〜２０分間混合した。

濾過および洗浄を、ＳｉＯ２を添加しなかったことを除き、実施例１における通りに行った。濾液を収集し、トレー上で一晩室温で乾燥した。試料を、各構成成分と全体のペイロード率（％）について分析した。ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する機能性成分の重量パーセントを指す。全ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する、大豆油を含む機能性成分すべての全重量パーセントを指す。

［実施例４］
腸溶性マトリックス材料として１００パーセントゼインを使用するプロセスの規模拡張性。
プロペラ式オーバーヘッドミキサーを備えた大型混合タンク内に、水約１２ｋｇ、続いてショ糖エステル（Ｓ−１５７０、三菱化学株式会社製、東京、日本）約１０ｇをタンクに入れて添加した。ショ糖エステルを、次いでタンク内で撹拌によって分散させた。次に、ゼイン粉末約７５０ｇをタンク内で撹拌によって分散させ、続いて、約１０パーセント水酸化ナトリウム溶液を、混合しながら、ｐＨが約１１．３に達するまで計測してタンク内に入れた。得られた溶液を、次いでゼイン粉末が完全に溶解するまで混合した。次に、実施例１の精油ブレンド約４００ｇをゆっくり添加した。油状物がすべて分散したら、混合物を約５分間均質化して、実施例１における通りのエマルションを作製した。

次いで、このエマルションを、約２パーセントクエン酸溶液で、ｐＨが約３．８に達するまで撹拌下で滴定した。このスラリーを、さらに約１０分間そのまま混合した。混合物を別々の容器に移し、沈殿した微粒子が底に沈降することができるように、数分放置した。

上澄みを大型の２００メッシュのふるい上にデカントし、続いて残った微粒子を選別した。ふるいの上部の濾液を、ＳｉＯ２約２０ｇを含有する酸性化した水（ｐＨ約３．５）約９ｋｇに再懸濁させ、数分混合し、次いでデカントし、濾過した。洗浄水がＳｉＯ２を約２０ｇ含有する、この洗浄ステップをもう一度繰り返し、濾過後に濾過ケーキを収集し、トレー上に薄く広げて、室温（約２０から約２５℃）でそのまま一晩乾燥した。半乾燥の粉末を微粉化し、目的の水分（約５パーセント未満）まで約４０℃で流動層乾燥した。最終生成物を、３５メッシュ（５００マイクロメートル）のふるいを通してふるい分けた。組成分析については、図２を参照されたい。

［実施例５］
シェラック約７５パーセントおよびゼイン約２５パーセントを含有するマトリックス
実施例４と同様に、水約１２ｋｇおよびステアリン酸スクロース（Ｓ−１５７０）約７．５ｇを、混合タンクに添加し、約１〜２分間混合した。次に、約２５パーセントシェラック溶液約２．３ｋｇ、続いてゼイン粉末約１８７．５ｇを添加した。次に、約１０パーセント水酸化ナトリウムを、ｐＨが約１１．３に達するまで計測して入れた（ゼインを可溶化させた）。ゼイン粉末が完全に溶解したら、実施例１の精油ブレンド約４００ｇを添加した。混合物を実施例１における通りに均質化し、次いでこのエマルションを、クエン酸溶液でｐＨ約３．９まで滴定した。次いでＳｉＯ２（Ｆｌｏｗ Ｇｕａｒｄ ＡＢ−Ｄ）約７５ｇを添加して、約２０〜３０分間混合した。実施例４における記述と同様の方法で、濾過、洗浄、および乾燥プロセスを実施した。最終的な粉末を、３５メッシュ（５００マイクロメートル）のふるいを通してふるい分けた。組成分析については図２を参照されたい。

［実施例６］
胃および小腸内での放出を模擬したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験
本実施例は、実施例２、４、および５のマイクロカプセルのマトリックスからの活性物質の放出率および放出プロファイルを示すことを意図している。腸溶性マイクロカプセルの試料からの放出を、胃を模擬した溶液（ペプシン約１０ｍｇ／ｍｌ、ＮａＣｌ約２ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ約２）に約３０分間、続いて小腸を模擬した溶液（パンクレアチン約１０ｍｇ／ｍｌ、胆汁酸塩約２．４ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ約６．８）に約３７℃で最大約２４時間の、逐次模擬実験によって評価した。所定の時間間隔で試料を採取し、個々の活性物質の放出について分析した。

放出プロファイルは、３つの組成物で異なる。マトリックスがシェラックから１００パーセント構成されているときは（図３に見られる通り）、精油からの活性材料の放出は、時間が経つにつれて徐々に増加し続けたが、１２時間後であっても完全な放出には至らなかった。その一方で、マトリックスがゼインから１００パーセント構成されているときは、放出速度の高速化および全放出の上昇を有するとして、放出を特徴付けることができる（小腸条件では、全ペイロードの約８０パーセントが最初の１時間で放出される）（図４参照）。シェラックとゼインとの組合せは（図５参照）、シェラック１００パーセントより高いが、ゼイン１００パーセントより低い比率を示し、放出は、緩慢な速度で持続し、６時間後に最大となるように思われる。

［実施例７］
本実施例は、２つのエステル化構成成分を含有する油ブレンドのマイクロカプセル化を実証する（α−ピネン、パラ−シメン、および菜種油と組み合わせた酢酸チモールおよび酢酸リナロール）

ビーカー内に水約２４００ｇを添加し、次いで、ゼイン粉末約７．５ｇを撹拌混合しながら水に分散させた。約１０パーセント水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨが約１１．３に達するまで計測して水溶液に入れた（ゼイン粉末を可溶化させた）。次に、約２５パーセントシェラック溶液約５７０ｇおよびステアリン酸スクロース（Ｓ−１５７０）約１ｇ、続いて精油ブレンド（菜種油約１８．８パーセント、α−ピネン約８．６パーセント、パラ−シメン約３９．８パーセント、酢酸リナロール約５．４パーセントおよび酢酸チモール約２７．４パーセント）約７０ｇを添加し、それを混合物にゆっくりと添加した。次いで、このエマルションを、２００ミリメートル×２５ミリメートルのＧｅｎｅｒａｔｏｒ先端部を備えたＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＰｏｗｅｒＧｅｎ ７００Ｄ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用して、約１５０００ｒｐｍで約４分間、次いで約２００００ｒｐｍで約１分間均質化した（実施例１における通り）。

次いで、このエマルションを、約３パーセントクエン酸溶液でｐＨ約４まで滴定した。次いで、約１０パーセント塩化ナトリウム溶液約２８０ｇおよびＳｉＯ２約１５ｇを添加し、約３０分間混合させた。次いで、このスラリーを、実施例１における記述と同様に濾過し、洗浄した。洗浄した濾過ケーキを、トレー上に広げて一晩乾燥し、次いで流動層乾燥器中約４０℃でさらに乾燥し、粉末をふるい分けし、３５メッシュ（５００マイクロメートル）の大きさを通過した生成物を収集した。最終的な水分は約４．７パーセントであった。

放出率を、図６に示す。具体的には、精油組成物の全体的な放出は図３〜５ほど高くなく、一方、最初の放出（１時間の間）は、図３〜５に例示した組成物より低かった。ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する、カプセル化された機能性成分および油状物の重量パーセントを指すことに留意されたい。全ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する、カプセル化された機能性成分および菜種油すべての全重量パーセントを指す。

［実施例８］
マイクロカプセル化された精油のウエハースフィリングを有するクリームウエハースの調製
白色クリームのフィリングを、Ｈｏｂａｒｔミキサー内で混合することによって調製した。最初に、予め溶かしたＳａｎ−Ｔｒａｎｓ ３９ Ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ約７５０ｇに液体の大豆レシチン約０．５ｇを追加して、製菓用砂糖（粉砂糖）とともに、滑らかで均質になるまで混合した。フィリングを容器内に移して、後で使用するために冷却した。

ウエハースクラッカーシートを、地元の食料品店から購入した。クリームフィリング約９７．８ｇを、電子レンジで温めることによって柔らかくした。フィリングに、以下を添加した：マイクロカプセル化材料約１．５ｇ、クエン酸約０．１５ｇ、レモン油香味料約０．５ｇ、黄色にするためのβ−カロテンを一滴。フィリングを、クラッカーシート上に広げ（厚さ約１〜２ミリメートル）、次いで別のシートを上に施した。このクラッカーシートサンドイッチを、次いで冷蔵庫で約３０分間冷却し（約０から約５℃）、次いで様々なサイズ（クラッカーサイズ）に切断した。同様の調合物、二層および三層のクラッカーも調製した。チョコレートおよび果物の香味を含む、他の様々な種類の香味も評価した。

［実施例９］
マイクロカプセル化材料を含むフィリングを有するクラッカーサンドイッチ
マイクロカプセル化粉末がフィリングに組み込まれたクラッカーサンドイッチを、以下の通りに調製した：
フィリング：
１）脂肪部分：ガラス製ビーカー内で、Ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ Ｓａｎ−Ｔｒａｎｓ ３９約２０００ｇを、それが透明な液体になるまで電子レンジ内で３分間溶かし、その後大豆レシチン約０．８ｇを添加した。
２）固体ブレンド部分：Ｈｏｂａｒｔミキサー内で、以下をドライブレンドした：乳糖約１００ｇ、塩約１０ｇ、およびマルトデキストリン（５Ｄ．Ｅ．）約２４９．４ｇ。

溶けた脂肪を、Ｈｏｂａｒｔミキサー内でドライブレンド上に注ぎ、少なくとも約５分間そのまま混合した（均質な混合物を形成した）。フィリングを容器に移し、ストックフィリング（Ｓｔｏｃｋ ｆｉｌｉｎｇ）として使用した。

クラッカーサンドイッチ：チーズフィリング約１００ｇを電子レンジで約３０秒間温め、柔らかくしたフィリングに、マイクロカプセル化材料約１．４ｇを入れて混合し、様々な調味料および香味料のブレンドも入れて混合した。フィリング約１８ｇを２枚のクラッカーの間に挟み、そのまま冷却した。ナチョス、タコス、イタリアンハーブ、およびオリエンタル調味料を含む、様々な種類の香味のクラッカーサンドイッチを評価した。フィリングを、Ｓａｌｔｉｎｅ、Ｒｉｔｚおよび他のものを含む様々なタイプのクラッカーでも評価した。評価したとき、マイクロカプセル化された精油（以下、マイクロカプセル化精油）を含有するクラッカーは、心地よく許容可能であった。

［実施例１０］
本実施例は、同時係属の特許文献４に開示される通りの、精油のカプセル化、それに続く表面油状物の除去を実証する。
ビーカー内に水約２４００ｇを添加して入れ、次いでオーバーヘッド式低剪断混合で、ゼイン粉末約３７．５ｇを添加し、水全体にわたって分散させた。次に、約１０％水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨが約１１．３に達するまで計測して水溶液に入れた（ゼイン粉末を可溶化させた）。次に、２５％シェラック溶液約４５０ｇ、続いてステアリン酸スクロース（Ｓ−１５７０）約１．４ｇを添加し、次いで精油ブレンド（菜種油約１３％、α−ピネン約１０％、パラ−シメン約２５％、酢酸リナリル約１２％、酢酸チモール約４０％）約８０ｇをゆっくりと混合物に添加した。このエマルションを、次いで２００ミリメートル×２０ミリメートルのＧｅｎｅｒａｔｏｒ先端部を備えたＩＫＡ Ｗｏｒｋｓ Ｔ２５ Ｂａｓｉｃ Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒｅｘを使用して、約１７，５００ｒｐｍで約１分間、次いで約２４，０００ｒｐｍで約５分間均質化した。

このエマルションを、次いでｐＨが約３．８に達するまで約３％クエン酸溶液で滴定した。次いで、ＳｉＯ２約（Ｆｌｏ Ｇｕａｒｄ ＦＦ、平均サイズ約１８マイクロメートル）１５ｇを添加して入れ、約３０分間そのまま混合した。次いでこのスラリーを、約５マイクロメートルより大きい穴を有する濾布の上に注ぐことによって濾過した。次いで、濾布上の微粒子を、クエン酸約０．５ｇ、ステアリン酸スクロース（Ｓ−１５７０）約０．５ｇ、およびＳｉＯ２（Ｆｌｏ Ｇｕａｒｄ ＦＦ）約７．５ｇを含有する水２０００ｇに再懸濁させた。このスラリーを約１５分間混合し、次いで再濾過した。洗浄を、上の通りにもう一度繰り返し、次いで濾過ケーキを収集した。次いで、濾過ケーキをプレスボックス内の３０マイクロメートルの濾過袋に入れ、チーズプレスで約２０分間約２０ｐｓｉで圧搾することによってプレスし、一層多くの水を除去した。プレスケーキの水分は約１８．８％であった。

プレスケーキを、ＳｉＯ２（Ｆｌｏ Ｇｕａｒｄ ＦＦ）約５０ｇとともに、泡立て器を備えた５クォートのＨｏｂａｒｔミキサー内で、速度を１に設定して約５分間混合した。Ｈｏｂａｒｔミキサーからの材料を、１５３２−００２０多孔板を使用する、最高速度で前方向に送られるハンマーを備えたＦｉｔｚ Ｍｉｌｌ Ｍｏｄｅｌ ＤＡ Ｓ０６ Ｃｏｍｍｉｎｕｔｏｒ内で粉砕した。粉砕した材料を、ジャータンブラー（ｊａｒ ｔｕｍｂｌｅｒ）を使用して約６０分間混転した。次いで、このバッチを、Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｄｒｙｅｒ内で、約４０℃で約２０分間乾燥した。乾燥したバッチを選別し、７５〜２５０マイクロメートルの間の粒子だけを収集した。ペイロードは一般に、最終生成物に対する、カプセル化された機能性成分の重量パーセントを指すことに留意されたい。本実施例について、全ペイロードは一般に、最終生成物に対する、カプセル化された機能性成分すべての全重量パーセントを指す。

［実施例１１］
マイクロカプセル化材料を有する粉末飲料の調製
果物の香味を有する粉末飲料をスーパーマーケットで購入し、オレンジタイプとマンゴータイプの両方を使用して、低ｐＨの粉末清涼飲料を調製した。果物ベースタイプなどの粉末清涼飲料は、幾つかの理由で腸溶性活性化合物の送達に適している。すなわち、１）粉末飲料は、マイクロカプセル化材料と容易にドライブレンドすることができ、かつ長期間の保存性をもたらすことができる、２）水で戻したときに、飲料は酸性のｐＨを有し（胃のｐＨと同様）、早く放出されることがなく、したがって風味に対する悪影響がない、３）飲料は、調製されると、典型的には極めて短い期間内に消費される。

オレンジタイプの粉末飲料を、砂糖および人工甘味料で甘くし、実施例１０のマイクロカプセル化された精油とドライブレンドした。オレンジ粉末約７ｇなどの一杯分を、マイクロカプセル化粉末約０．４８ｇ（活性分ペイロード＝約１１．４４パーセント）とドライブレンドし、その量は、マイクロカプセル化された疎水性液体の所望の機能的利点が得られるように選択した。追加的にカルボキシメチルセルロース（Ａｑｕａｌｏｎ ７ＨＸＦ）０．３５ｇをドライブレンドに添加し、粘度を追加し、懸濁可能性（ｓｕｓｐｅｎｄａｂｉｌｉｔｙ）を向上させた。このドライブレンドを、冷水約２００ｍｌに入れて戻した。水で戻してから約５分後および約６０分後に、略式の官能検査パネルがこの飲料の味見をした。官能検査パネルによる試験により、オレンジタイプの飲料では、精油ブレンドが成功裡にマスキングされていることが実証された。

マンゴータイプの飲料で同様の評価を行い、結果は同様であった。

［実施例１２］
精油ブレンドを含み、シェラックとカゼイン塩との腸溶性マトリックスの組合せを有する、コーティングしたマイクロカプセル化生成物を調製した。
マトリックス溶液を、２つの部分に分けて調製した。最初に、２５％シェラック溶液約４８０ｇを含むシェラック溶液を、ＤＩ水約１６００ｇで希釈した。２５％シェラック原液は、前もって予め調製しておいた。溶液のｐＨは約７．５であった。次に、カゼイン塩溶液をオーバーヘッドミキサーで調製した。具体的には、カゼイン酸ナトリウム約１８０ｇをＤｌ水約１８００ｇで水和した。混合を、すべての粉末が完全に水和するまで低速で実施した。次いで、カゼイン塩溶液を、穏やかな混合下でゆっくりとシェラック溶液に添加し、最終的なｐＨは約７．３となった。

次に、精油ブレンド（オクタン酸チミル約７０％、酢酸リナリル約１５％、パラ−シメン約１０％、α−ピネン約５％）約１００ｇを、混合溶液にゆっくりと添加した。すべての油状物を添加したら、高剪断（回転子および固定子タイプ）を適用して粗エマルションを調製した。次いで、二段階ホモジナイザを使用して、約５００ｐｓｉおよび約５０００ｐｓｉ（それぞれ第１段階および第２段階）で粗エマルションを高圧均質化し、微細なエマルションを得た。

次に、微細なエマルションを、約１２％クエン酸溶液を使用して混合しながら滴定した。微細なエマルションの滴定を、ｐＨが約４．５に達するまで続け、そのとき乳化した微粒子の大半は、活性物質をその中に封入した状態で析出した。微粒子を、フィルタープレスを使用して約４０ｐｓｉで約３０分間濾過し、濾過ケーキを生成した。次いで、ケーキをフードプロセッサー内で微粉化した。微粉化した微粒子を、約６０℃で約１０分間流動層乾燥し（予備乾燥）、次いで０．７５ミリメートルのふるいを使用して細かく粉砕した。最終的な粉砕物を約６０℃で約４０分間乾燥した。翌日、この微粒子を約４０℃で約２０分間さらに乾燥した。乾燥した微粒子をふるい分けして、７５から２００マイクロメートルの間の画分を収集した。

ふるい分けし、乾燥した微粒子を、次いでさらにコーティングした。最初に、基となるコーティングされていない微粒子約２００ｇを流動層（Ｍｉｎｉ−Ｇｌａｔｔ）に添加し、約１５分間約４０℃に加温した。次に、２つのコーティング溶液を調製した。第１の溶液は、ゼイン約２２．５ｇ、ソルビトール約２．５ｇおよび水約１３０ｇであった。このスラリーを混合しながら、ｐＨが約９．５に上がるまで水酸化アンモニウムを添加した。次に、ｐＨが１０．５に上がるまで水酸化アンモニウムを添加した。十分な水を添加して、第１の溶液中の固形物が１５％に達するようにした。コーティングされていない材料を約１５分間流動化した後、第１の溶液を、約２バールの噴霧圧力を有する０．８ミリメートルの噴霧ノズルに約１．２ｇ／分でポンプ注入した。第１の溶液をＭｉｎｉ−Ｇｌａｔｔにポンプ注入した後、このユニットを停止し、ノズルを洗浄し、約４０℃で再稼働させた。

次に、約２５％シェラック溶液約９０ｇ、ソルビトール約２．５ｇおよび水約７４．２ｇを含む第２の溶液を調製し、ソルビトールが完全に溶解するまで混合した。第２の溶液（シェラック／ソルビトール）を、次いで約２バールの噴霧圧力を有する０．８ミリメートルの噴霧ノズルに約１．１ｇ／分でポンプ注入した。第２の溶液を添加した後、粒子をそのままに残し、約４０℃で約１０分間流動化させ、完全に乾燥する。コーティングした粒子を、次いで約７５から約２００マイクロメートルにふるい分けし、以降に示すペイロードおよび表面／遊離油状物の分析にかけた。ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する、カプセル化された機能性成分すべての重量パーセントを指すことに留意されたい。本実施例について、全ペイロードは一般に、最終的な微粒子生成物に対する、カプセル化された機能性成分の全重量パーセントを指す。全表面油状物は一般に、最終的な微粒子生成物の重量に対する、粒子の表面上の機能性成分の重量パーセントを指す。

［実施例１３］
コーティングしたマイクロカプセルを有する粉末飲料の調製
実施例１２のコーティングしたマイクロカプセル化精油の粉末を、果物の香味を有する粉末飲料（オレンジ香味＆マンゴー）とドライブレンドした。この粉末飲料を、次いで砂糖と人工甘味料の両方で甘味を付けた。より具体的には、粉末飲料約７ｇの一杯分の量を、コーティングしたマイクロカプセル化精油粉末０．５ｇとドライブレンドした。この粉末を、次いで冷水約２００ｍｌで水和した。生成物は、略式の官能検査パネル（１２人）によって官能評価された。略式の官能検査パネルの報告によれば、前記の飲料は、極めて清涼でフルーティな、強い（ｔａｎｇｙ）味を有し、それと分かる異臭はなかった。生成物は、約３０分後および約４５分後にも味見され、香味プロファイルに変化はなかった。

［実施例１４］
貯蔵寿命中のカプセルの安定性
実施例１２のコーティングしたマイクロカプセル化精油粉末を、ホイルタイプの包装品に入れて包装した。具体的には、コーティングしたマイクロカプセル化精油粉末約１５グラムが、各ホイルタイプのパウチに含まれていた。パウチをヒートシールし、次いで冷蔵温度（約５℃）、または加速貯蔵チャンバ（約３２℃および約８０％ＲＨ）内のいずれかで貯蔵した。官能評価および分析的評価のために、コーティングしたマイクロカプセル化精油粉末を、異なる時間間隔（２週間毎）で貯蔵庫から取出した。味覚評価用に、コーティングしたマイクロカプセル化精油粉末を、実施例１３に記述した通りに、粉末飲料とドライブレンドした。ドライブレンドした混合物を、次いで水で水和し、飲料生成物を生成した。飲料生成物を、同じ略式のパネルが味見した。コーティングしたマイクロカプセル化精油粉末を、加速貯蔵寿命（加速貯蔵における１週間は、周囲環境での貯蔵における１ヶ月と同等であると考えられる）で最長約１２週間貯蔵した後、得られた飲料生成物は許容可能であった（すなわち、コーティングしたマイクロカプセル化精油粉末を有していない飲料と比較して、異臭がなく、心地よく清涼な味を有する）。さらに、調製した飲料生成物を、マイクロカプセルから漏出している可能性がある飲料生成物中の活性成分について分析した。この試験により、飲料生成物中の１ｐｐｍ未満の活性成分が調査期間中に変化したことが示された。こうした極めて低レベルの遊離活性成分は、生成物の官能特性に影響を与えなかった。

［実施例１５］
胃および小腸内での放出を模擬したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験
実施例１２のコーティングしたマイクロカプセル化精油粉末を、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏでの模擬実験に供した。腸溶性マイクロカプセルからの放出を、胃を模擬した溶液（ペプシン約１０ｍｇ／ｍｌ、ＮａＣｌ約２ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ約２）に約３０分間、続いて小腸を模擬した溶液（パンクレアチン約１０ｍｇ／ｍｌ、胆汁酸塩約２．４ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ約６．８）に約３７℃で最大約２４時間の、逐次模擬実験によって評価した。所定の時間間隔で試料を採取し、個々の活性物質の放出について分析した。

図８は、マトリックスの腸溶性放出特性を示している。胃の模擬条件におけるｐＨ約４未満での消化の最初の３０分間に最低限の放出が観察された。観察される放出は、小腸の模擬条件における消化の約３時間以内に約７０％まで増加した。放出は、小腸の模擬条件で持続し、約２５時間後に約９０％となった。

特に具体的なプロセスおよび生成物の実施形態に関して、方法および組成物を具体的に記述してきたが、本開示に基づいて、様々な変更、改変、および適合が可能であり、それらは、以下の特許請求の範囲により規定される通りの本発明の趣旨および範囲内であることを意図していることが認識されるであろう。

Claims (30)

1. 活性成分を腸溶性マトリックスでマイクロカプセル化する方法であって、
   ａ）水と腸溶性材料との組合せを前記腸溶性材料が水に可溶となり溶液を形成するようなｐＨにおいて撹拌するステップであって、前記組合せが有機溶媒を実質的に含んでいないステップと、
   ｂ）前記活性成分を含有する疎水性液体を前記溶液に入れて混合するステップと、
   ｃ）前記疎水性液体と前記溶液とを均質化してエマルションを作製するステップと、
   ｄ）前記エマルションを、前記腸溶性材料内にマイクロカプセル化された前記疎水性液体の微粒子を沈殿させるのに有効な量の酸で酸滴定するステップと、
   を含むことを特徴とする方法。
2. 前記腸溶性材料は、シェラックおよびカゼイン酸ナトリウムから本質的になることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記シェラックおよびカゼイン酸ナトリウムは、約９０：１０から１０：９０の比で提供されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記シェラック対カゼイン酸ナトリウムの比は、約３０：７０から７０：３０であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 前記シェラック対カゼイン酸ナトリウムの比は、約４０：６０から６０：４０であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
6. 前記腸溶性材料は、食品等級であることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記マイクロカプセル化された微粒子沈殿物に外側コーティングを適用するステップであって、
   ｅ）腸溶性コーティング材料と可塑剤とをブレンドして組合せを形成するステップと、
   ｆ）前記マイクロカプセル化された微粒子沈殿物を、前記組合せを用いてコーティングして、コーティングされたマイクロカプセル化された微粒子沈殿物を得るステップと、
   をさらに含むことを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. ｇ）第２の腸溶性コーティング材料と可塑剤との第２の組合せを提供するステップと、
   ｈ）前記コーティングされマイクロカプセル化された微粒子沈殿物を、前記第２の組合せを用いてコーティングするステップと、
   を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記第２の腸溶性コーティング材料は、シェラックであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. 前記組合せは、
    重量で約１パーセントから約３パーセントの間の範囲の量の可塑剤と、
    重量で約５パーセントから約２０パーセントの間の範囲の量の腸溶性コーティング材料と、
    を含むことを特徴とする請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記腸溶性コーティング材料は、ゼイン、シェラック、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記腸溶性コーティング材料は、ゼインであることを特徴とする請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記可塑剤は、糖アルコールであることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記糖アルコールは、ソルビトールであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. （ｄ１）前記微粒子沈殿物を濾過、洗浄、および乾燥して、乾燥粉末を生成するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. （ａｌ）ｐＨを約７から約１２の間に保持するのに有効な量の塩基を添加するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記塩基は、水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. 前記塩基は、水酸化アンモニウムであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
19. 前記疎水性液体は、精油、トリグリセリド、不飽和脂肪酸または多価不飽和脂肪酸、不飽和脂質または多価不飽和脂質、β−カロテン、脂溶性ビタミン、ならびに、それらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 疎水性液体と、
    前記疎水性液体をその中にマイクロカプセル化するように構成されるマトリックスであって、腸溶性材料を含むマトリックスと、
    前記マトリックスの周りのコーティングであって、前記腸溶性マトリックスを被覆するための可塑剤と腸溶性コーティング材料との組合せを含むコーティングと、
    を含むマイクロカプセル化された微粒子組成物。
21. 前記腸溶性材料は、カゼイン酸ナトリウムおよびシェラックであることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
22. 前記シェラックおよびカゼイン酸ナトリウムは、約９０：１０から１０：９０の比で提供されることを特徴とする請求項２１に記載の組成物。
23. 前記シェラック対カゼイン酸ナトリウムの比は、約３０：７０から７０：３０であることを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
24. 前記シェラック対カゼイン酸ナトリウムの比は、約４０：６０から６０：４０であることを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
25. 前記腸溶性材料は、カゼイン酸ナトリウムおよびシェラックから本質的になることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
26. 前記コーティングを被覆するための、第２の腸溶性コーティング材料と可塑剤との組合せを含む第２のコーティング組成物を含むことを特徴とする請求項２０から２５のいずれか一項に記載の組成物。
27. 前記コーティングの組合せは、
    重量で約１パーセントから約３重量パーセントの間の範囲の量の可塑剤と、
    重量で約５から約２０重量パーセントの間の範囲の量の腸溶性材料と、
    を含むことを特徴とする請求項２０から２６のいずれか一項に記載の組成物。
28. 前記可塑剤は、糖アルコールであることを特徴とする請求項２０から２７のいずれか一項に記載の組成物。
29. 前記糖アルコールは、ソルビトールであることを特徴とする請求項２８に記載の組成物。
30. 前記疎水性液体は、精油、トリグリセリド、不飽和脂肪酸または多価不飽和脂肪酸、不飽和脂質または多価不飽和脂質、β−カロテン、脂溶性ビタミン、ならびに、それらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２０から２９のいずれか一項に記載の組成物。

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