BR112013015981B1

BR112013015981B1 - Preparação inovadora de um sistema de liberação entérica

Info

Publication number: BR112013015981B1
Application number: BR112013015981-2A
Authority: BR
Inventors: Ahmad Akashe; Anilkumar Ganapati Gaonkar; Les Lawrence; Amado R. Lopez; George W. Haas; Dana Sebesta; Yan Wang
Original assignee: Intercontinental Great Brands Llc
Priority date: 2010-12-22
Filing date: 2011-12-19
Publication date: 2021-06-22
Also published as: EP2654737A1; AU2011349501A1; NZ612501A; KR20140005924A; JP2014502502A; CN103429231A; MX2013007277A; EP2654737B1; US8859003B2; RU2013133411A; AR084524A1; WO2012087927A1; TW201249354A; BR112013015981A2; US20110159103A1; CA2822795A1

Abstract

preparação inovadora de um sistema de liberação entérica. trata-se de líquidos hidrofóbicos que são microencapsulados por uma matriz entérica em um ambiente substancialmente livre de solventes orgânicos. o processo inclui formar uma emulsão do material entérico e líquido hidrofóbico em água, fazer a titulação da emulsão com um ácido para formar um precipitado particulado e opcionalmente revestir o particulado com uma combinação de material entérico e plastificante.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido é uma continuação em parte do Pedido de Patente n° U.S. 12/976.614, depositado em 22 de dezembro de 2010 que é uma continuação em parte do Pedido de Patente n° U.S. 12/479.454, depositado em 5 de junho de 2009 e que são ambos incorporados a título de referência em sua totalidade ao presente documento.

CAMPO

[0002] O presente pedido refere-se a métodos para microencapsulação de um líquido hidrofóbico com uma matriz entérica substancialmente livre de solventes orgânicos. Mais particularmente, o líquido hidrofóbico é microencapsulado em um ambiente aquoso.

ANTECEDENTES

[0003] A entrega entérica de materiais ativos em aplicações de entrega alimentícia tem sido limitada. Os sistemas de entrega entérica são comumente utilizados quando é conhecido que os materiais ativos ou medicamentos são sensíveis a baixo pH ou têm características de sabor e/ou gosto indesejáveis que não podem ser efetivamente mascaradas por outros métodos. Geralmente, a entrega entérica é conseguida com uso de tabletes revestidos e cápsulas gelatinosas. No entanto, esses métodos de entrega particulares não são bem adequados para aplicações alimentícias. Em particular, nenhum tablete nem cápsulas são dimensionados para ser integrados na maioria de produtos alimentícios existentes.

[0004] Um processo alternativo para entrega entérica é a microencapsulação. A microencapsulação entérica é geralmente realizada com uso de equipamento especializado ou em um ambiente que inclui solventes orgânicos. Esses métodos exigem gastos capitais adicionais e o uso de materiais adicionais, como os solventes orgânicos que podem ou não podem ser usáveis em ciclos de microencapsulação subsequentes. Como um resultado, o processo de microencapsulação exige investimentos tanto em equipamento quanto aquisição e descarte de solvente orgânico.

SUMÁRIO

[0005] É fornecido um método para microencapsulação de um(uns) ingrediente(s) ativo(s) dentro de uma matriz entérica em um ambiente aquoso substancialmente livre de solventes orgânicos. A microencapsulação em um ambiente aquoso permite condições de trabalho mais fáceis e refugo orgânico reduzido.

[0006] É fornecido um método para microencapsulação de um ingrediente ativo com uma matriz entérica. O método inclui agitação ou mistura de uma combinação de água e um material entérico a um pH que forma uma solução aquosa do material entérico. A combinação é substancialmente livre de solventes orgânicos. Em um aspecto, o material entérico é uma combinação de goma-laca e casemato de sódio. Um líquido hidrofóbico é então adicionado à combinação. O líquido hidrofóbico que contém os ingredientes ativos e a combinação é então agitado para criar uma emulsão grossa, seguida pela homogeneização para criar uma emulsão fina e estável.

[0007] A emulsão pode, então, ser titulada por ácido com uma quantidade de ácido e a uma taxa efetiva para formar um precipitado de um particulado do líquido hidrofóbico microencapsulado na matriz entérica. Além disso, o precipitado particulado pode ser filtrado, lavado e secado para formar um pó. Em uma modalidade, um removedor de óleo de superfície pode ser adicionado ao precipitado após a filtração para remover o óleo de superfície do material microencapsulado.

[0008] Em outro aspecto, um ou mais revestimentos externos entéricos podem ser aplicados à superfície do material microencapsulado. Em uma modalidade, o revestimento externo pode incluir uma combinação de um material entérico e um plastificante, como um álcool de açúcar (isto é, sorbitol). Em outra modalidade, o revestimento externo pode ser uma combinação de um primeiro e um segundo revestimentos externos em que o segundo revestimento externo pode ser aplicado após o primeiro revestimento externo. O segundo revestimento externo pode ser fornecido a partir de uma combinação de um material entérico e um plastificante, como um álcool de açúcar, que podem ser os mesmos ou diferentes do primeiro revestimento externo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0009] A Figura 1 ilustra um método para microencapsulação de um líquido hidrofóbico;

[0010] A Figura 2 é uma análise dos produtos dos Exemplos 2, 4 e 5;

[0011] As Figuras 3-5 ilustram taxas de liberação do líquido hidrofóbico que usa vários materiais de matriz entérica conforme discutido no Exemplo 6;

[0012] A Figura 6 ilustra a taxa de liberação do líquido hidrofóbico que inclui ésteres no mesmo conforme discutido no Exemplo 7;

[0013] A Figura 7 é uma ilustração de um método alternativo para microencapsulação de um líquido hidrofóbico; e

[0014] A Figura 8 ilustra a taxa de liberação do líquido hidrofóbico em um sistema digestivo simulado.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0015] São fornecidos métodos para microencapsulação de um líquido hidrofóbico em um ambiente aquoso substancialmente livre de solventes orgânicos. Um método para microencapsulação de um líquido hidrofóbico é descrito de modo geral na Figura 1. Conforme mostrado na Figura 1, água, um material de matriz entérica e um emulsificante são submetidos à agitação até que o material de matriz entérica e emulsificante sejam combinados com a água para formar uma solução 100. Geralmente, o emulsificante e o material de matriz entérica podem ser adicionados à água juntos ou separadamente, com qualquer um dos dois sendo adicionado primeiro. Em alguns casos, o pH da solução é geralmente maior que 7 e geralmente maior que cerca de 7,1 a cerca de 9. Em outros casos, uma base, como hidróxido de potássio, amônia ou sódio, pode ser adicionada à solução para manter o pH maior que 7 e, em ainda outros casos de maior que 7 a cerca de 9 para manter a dissolução dos polímeros entéricos em água substancialmente livre de solventes orgânicos. O líquido hidrofóbico é então adicionado à solução aquosa. A solução aquosa que contém o líquido hidrofóbico é então misturada para formar uma emulsão e em seguida titulada por ácido para precipitar para fora o líquido hidrofóbico microencapsulado com o material de matriz entérica.

[0016] Outro método para microencapsulação de um líquido hidrofóbico é descrito de modo geral na Figura 7. Esse método alternativo é similar aos métodos da Figura 1, mas adiciona revestimentos externos adicionais de materiais entéricos. Os métodos da Figura 7 são particularmente adequados para serem usados com materiais de matriz entérica de goma-laca e caseinato de sódio com a inclusão opcional de um emulsificante (tanto a goma-laca quanto o caseinato de sódio fornecem emulsificação). No entanto, os métodos da Figura 7 podem ser usados com outros materiais de matriz entérica também.

[0017] Segundo uma abordagem, os termos "agitação"ou "agitado" geralmente se referem ao uso de um misturador de topo com hélice ou um dispositivo de mistura de rotor/estator que operam a uma velocidade de menos que cerca de 10.000 RPM. Outros dispositivos de mistura podem também ser empregados.

[0018] Conforme usado no presente documento, a expressão "substancialmente livre de solvente orgânico"geralmente se refere a uma quantidade de solvente orgânico adicionado, como isopropanol ou etanol ou qualquer outro solvente orgânico, que seja menor que a quantidade de solvente orgânico exigida para possibilitar a solubilização do material entérico sob as condições de processamento. Preferencialmente, a quantidade de solvente orgânico adicionado é menor que cerca de 0,1 por cento, em peso da combinação de água, emulsificante e material entérico. Conforme usado no presente documento, o termo "solvente orgânico"geralmente se refere a um líquido não aquoso à base de hidrocarboneto.

[0019] Em uma modalidade, a água é água deionizada.

[0020] O material de matriz entérica usado no presente documento é qualquer polímero entérico de grau alimentício ou uma combinação ou dois ou mais polímeros entéricos de grau alimentício. Em uma forma, o material de matriz entérica é ou goma-laca ou zeína ou uma combinação das mesmas. Conforme discutido abaixo, a razão de polímeros entéricos, como goma-laca para zeína, pode ser predeterminada para alcançar a taxa de liberação desejada após ingestão, com uma taxa de liberação diminuída correspondente com uma razão aumentada de goma-laca para zeína. A goma-laca pode ser fornecida como uma solução alcalina (pH > 7) aquosa, como uma solução à base de água que tem um teor sólido de cerca de 25 por cento, em peso ou pode ser preparada a partir de pó de goma-laca refinado, alvejado e com a cera retirada. A goma-laca é substancialmente livre de solvente orgânico, embora possa conter quantidades-traço de solventes orgânicos, como álcool isopropílico (como pode estar incluído em produtos comerciais), para atuar como um carreador para outros ingredientes na solução de goma-laca, como metil e propil parabenos. Preferencialmente, a solução de goma-laca preparada não contém quaisquer solventes orgânicos adicionados.

[0021] De outra forma, o material de matriz entérica inclui uma combinação de goma-laca e zeína, sendo que a zeína compreende pelo menos cerca de 5 por cento do material de matriz entérica em peso seco. Devido a diferenças em hidratação e solubilidade de zeína e goma-laca, particularmente, a solubilidade a variados pHs e taxas de hidratação e solubilidade, as diferentes razões de goma-laca para zeína fornecem diferentes propriedades de dissolução entérica, bem como diferentes graus de proteção de material de núcleo no produto final, como bebidas.

[0022] De outra forma, o material de matriz entérica também pode incluir uma combinação de caseinato de sódio e goma-laca. Em uma abordagem, o material de matriz entérica consiste essencialmente em goma-laca e casemato de sódio. O material de matriz entérica e emulsificante opcional podem ser solubilizados em água, em uma forma de água alcalina, substancialmente livre de um solvente orgânico. No entanto, foi constatado que a combinação da goma-laca e caseinato de sódio solubilizados fornece uma capacidade de emulsificação de modo que a adição de um emulsificante não seja exigida nessa abordagem. Além disso, a combinação de goma-laca e caseinato de sódio aprimora a estabilidade do líquido hidrofóbico microencapsulado resultante durante a duração da vida de prateleira do líquido hidrofóbico microencapsulado. Em uma abordagem, o material de matriz entérica e caseinato de sódio são solubilizados separadamente em soluções aquosas separadas e combinadas então em uma solução única. Em alguns casos, uma razão desejada de goma-laca para caseinato varia de cerca de 90:10 a cerca de 10:90, em outros casos, a razão varia de cerca de 30:70 a cerca de 70:30 e, em ainda outros casos, a razão varia de cerca de 40:60 a cerca de 60:40.

[0023] O emulsificante descrito no presente documento é qualquer emulsificante de grau alimentício. Em uma forma, o emulsificante é polissorbato, éster de poliglicerol, estearato de sacarose, ésteres de sacarose, proteínas, lecitinas ou combinações das mesmas.

[0024] Conforme descrito em mais detalhes abaixo, os métodos no presente documento combinam água, um emulsificante opcional, os materiais de matriz entérica e um líquido hidrofóbico de uma maneira efetiva para microencapsular o líquido hidrofóbico nos materiais entéricos substancialmente livres de solventes orgânicos. Geralmente, os métodos usam água em quantidades de cerca de 50 por cento a cerca de 95 por cento da combinação em peso e, em algumas abordagens, de cerca de 70 a cerca de 95 por cento e, em outras abordagens, de cerca de 80 a cerca de 90 por cento. O emulsificante opcional é geralmente menos que cerca de 5 por cento da combinação em peso, em alguns casos de cerca de 0,01 a cerca de 1 por cento, em peso e, em outros casos, cerca de 0,01 a cerca de 0,1 por cento, em peso da combinação. O material entérico varia de cerca de 3 por cento a cerca de 35 por cento, em peso, em algumas abordagens, de cerca de 3 a cerca de 23 por cento e, em outras abordagens, de cerca de 10 por cento a cerca de 15 por cento, em peso da combinação. O líquido hidrofóbico geralmente é em quantidades de cerca de 1 a cerca de 15 por cento, em peso da combinação e, em outras abordagens, cerca de 3 a cerca de 6 por cento, em peso.

[0025] De volta à Figura 1, a água, o material de matriz entérica e o emulsificante opcional são combinados 100 para formar uma solução. Após a formação da solução, um líquido hidrofóbico é então adicionado 200 à combinação e agitado para fornecer uma emulsão grossa que tem um tamanho de gotícula de mais que cerca de 10 micrômetros. Após a emulsão grossa ser formada, a emulsão grossa é submetida à homogeneização para criar uma emulsão estável fina 300. A emulsão estável fina tem um tamanho de gotícula de menos que cerca de 10 micrômetros. Dentro da emulsão fina, o líquido hidrofóbico é dispersado de modo homogêneo na forma de gotículas finas por toda a emulsão. Em uma abordagem, o líquido hidrofóbico é adicionado em quantidades que variam de cerca de 1 a cerca de 15 por cento da combinação em peso. Em outras abordagens, o líquido hidrofóbico é adicionado em uma quantidade que varia de cerca de 3 a cerca de 6 por cento da combinação em peso.

[0026] Conforme usado no presente documento, o termo "líquido hidrofóbico"geralmente se refere a qualquer líquido não polar insolúvel ou imiscível em água, como óleos essenciais, óleos funcionais, óleos solúveis e qualquer outro material funcional.

[0027] Segundo uma abordagem, os termos 'homogeneização"ou "homogeneizado" geralmente se referem ao uso de um dispositivo de mistura de rotor/estator que opera a uma velocidade maior que cerca de 10.000 RPM ou um homogeneizador de válvula que opera a uma pressão de cerca de 500 a cerca de 68,95 MPa (10.000 psi). Outro equipamento de homogeneização pode também ser usado.

[0028] O líquido hidrofóbico pode incluir qualquer mistura de líquidos hidrofóbicos e sólidos, como sólidos misturados ou combinados ao mesmo ou dissolvidos ou solubilizados no mesmo. Conforme um exemplo, o líquido hidrofóbico pode ser selecionado para incluir materiais que são desejados de serem liberados no intestino delgado em vez de no estômago devido à sensibilidade ao pH. Conforme um exemplo, o líquido hidrofóbico pode incluir composições descritas na Publicação de Patente n° U.S. 2008/0145462 para Enan. Por exemplo, o líquido hidrofóbico inclui cerca de 25 a cerca de 35%, em peso, para-cimeno, cerca de 1 a cerca de 10%, em peso, de linalol, cerca de 1 a cerca de 10%, em peso, alfa-pineno, cerca de 35 a cerca de 45%, em peso, de timol e cerca de 20 a cerca de 30%, em peso, de óleo de feijão-soja.

[0029] Em particular, o líquido hidrofóbico descrito no presente documento pode incluir uma mescla de óleo essencial que tem propriedades antiparasíticas. Em uma modalidade, a mescla de óleo essencial é de compostos orgânicos mesclados com óleo de grau alimentício, isto é, óleo de feijão-soja. Além disso, os compostos orgânicos podem incluir timol e linalol. Em uma modalidade adicional, os compostos orgânicos incluem alfa-pineno e para-cimeno. Conforme discutido nos exemplos abaixo, uma mescla exemplificativa de um óleo essencial inclui, em peso, cerca de 17,5 por cento óleo de feijão-soja, cerca de 8 por cento de alfa-pineno (líquido), cerca de 44 por cento de para-cimeno (líquido), cerca de 5 por cento de linalol (líquido) e cerca de 25,5 por cento de timol (cristal). Em outra modalidade, o líquido hidrofóbico também pode incluir formas modificadas do líquido hidrofóbico, conforme descrito no Pedido de Patente Provisória n° de série 61/422.439, depositado em 13 de dezembro de 2010 que é incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência. Em ainda outra modalidade, o líquido hidrofóbico inclui ésteres, como ésteres de linalol e timol, conforme descrito no Pedido n° série 12/479.444, depositado em 5 de junho de 2009 que é incorporado no presente documento em sua totalidade a título de referência.

[0030] Outros exemplos adequados de um líquido hidrofóbico incluem OMEGA 3 insaturado e poliinsaturado, outros lipídios insaturados e poliinsaturados ou ácidos graxos e triglicerídeos das mesmas, beta-caroteno e vitaminas solúveis em óleo, irritante estomacal ou quaisquer outros materiais hidrofóbicos que sejam ou sensíveis a condições de pH ácido ou conferem gosto forte indesejável.

[0031] Novamente, de volta à Figura 1, a emulsão estável fina é então titulada por ácido 400. Durante a titulação por ácido, a emulsão é agitada. O ácido é titulado em uma quantidade efetiva para diminuir o pH abaixo do ponto de solubilidade de matriz, como um pH de cerca de 7, causando a separação de fase e induzindo a precipitação do material de matriz entérica para fora da solução com o líquido hidrofóbico sendo microencapsulado no mesmo, criando assim uma pasta fluida de uma solução aquosa e precipitada. A pasta fluida inclui um precipitado particulado que tem um tamanho de partícula de cerca de 1 a cerca de 1.000 micrômetros, em alguns casos cerca de 10 a cerca de 500 micrômetros e em, ainda outros casos, de cerca de 75 a cerca de 250 micrômetros. Em algumas abordagens, a precipitação ocorre a um pH que varia de cerca de 3 a cerca de 6,5 e, em outras abordagens, de cerca de 3 a cerca de 5 e, em uma abordagem, a um pH de cerca de 4,5. No método ilustrado na Figura 7, a fim de manter as propriedades entéricas do precipitado particulado, a emulsão estável fina de caseinato de sódio e goma-laca pode ser titulada por ácido a um pH correspondente à insolubilidade no ponto isoelétrico de caseinato de sódio, como cerca de 4,5 a cerca de 4,6, que é abaixo do ponto de solubilidade de goma-laca. Em algumas abordagens, a pasta fluida pode ser permitida de assentar, resultando em uma divisão clara do líquido ou sobrenadante e do particulado assentado.

[0032] Embora não seja desejado ser limitado pela teoria, acredita-se que conforme o pH da emulsão cai abaixo do ponto de solubilidade, os materiais entéricos, como a goma-laca, o caseinato de sódio e a zeína, podem reticular para partículas semelhantes ou para um outro para formar uma matriz, sendo que o líquido hidrofóbico é microencapsulado dentro da matriz. Como um resultado da reticulação, o líquido hidrofóbico é, de modo homogêneo, dispersado por toda a matriz. A matriz fornece adicionalmente uma vedação para o líquido hidrofóbico. Como um resultado, o impacto do líquido hidrofóbico sobre as qualidades organolépticas do pó acabado é geralmente correlacionado a qualquer líquido hidrofóbico que permaneça aderido à superfície externa da matriz entérica.

[0033] O ácido usado para titulação de ácido 400 pode ser qualquer ácido de grau alimentício. Em uma abordagem, o ácido é um ácido de grau alimentício fraco. Por exemplo, o ácido pode ser ácido cítrico.

[0034] Conforme observado acima, a composição do material de matriz entérica afeta a taxa de dissolução e a proteção fornecida pela matriz entérica. Como um resultado, a taxa e quantidade de adição de ácido varia com base nos materiais de matriz entérica usados.

[0035] A fim de resgatar o precipitado, a pasta fluida pode ser filtrada 500 para produzir uma torta úmida, em seguida lavada 600 e secada 700 para produzir uma torta secada. Em algumas abordagens, tanto o particulado quanto o sobrenadante são filtrados 600 para produzir uma torta, em seguida lavada 600 e secada 700 para fornecer uma torta secada. Em outra abordagem, a pasta fluida ou sobrenadante e particulado são filtrados 600 para fornecer uma torta úmida. A torta úmida é então lavada, refiltrada e relavada antes da secagem. Em algumas abordagens, o óleo de superfície na superfície externa do precipitado particulado é menos que cerca de 1 por cento, em peso do produto final.

[0036] Em uma modalidade, um removedor de óleo de superfície pode ser adicionado após a filtração para auxiliar na remoção de óleo de superfície residual do precipitado, conforme descrito no Pedido Copendente n° de série 12/479.433, depositado em 5 de junho de 2009 que é incorporado no presente documento em sua totalidade a título de referência. Além disso, o removedor de óleo de superfície pode também ser adicionado antes da etapa de refiltração.

[0037] Após o precipitado ter sido filtrado e lavado, o precipitado é secado para formar um pó. A secagem pode ser conduzida a temperatura ambiente de modo que o pó tenha um teor de umidade de menos que cerca de 10 por cento e, em alguns casos, a um teor de umidade de cerca de 5 a cerca de 6 por cento.

[0038] Além disso, o pó pode ser pulverizado para reduzir o tamanho de partícula do pó precipitado, e então secado adicionalmente a um teor de umidade de menos que cerca de 5 por cento, como com um secador de leito fluidizado. Segundo uma abordagem, as partículas resultantes têm um tamanho de partícula que varia de cerca de 1 a cerca de 1.000 micrômetros, em algumas abordagens, de cerca de 10 a cerca de 500 micrômetros e, em outras abordagens, de cerca de 75 a cerca de 250 micrômetros.

[0039] Durante a secagem do pó, a temperatura pode ser mantida entre cerca de 25 °C a cerca de 70 °C, em algumas abordagens, entre cerca de 35 °C a cerca de 60 °C e, em outras abordagens, entre cerca de 35 °C e cerca de 45 °C. Durante outras etapas de processamento, a temperatura pode ser mantida entre cerca de 4 °C a cerca de 40 °C, em alguns casos, cerca de 4 °C a cerca de 30 °C e, em outros casos, de cerca de 15 °C a cerca de 28 °C.

[0040] O líquido hidrofóbico microencapsulado produzido através dos métodos descritos acima pode ter uma carga útil aumentada. A carga útil geralmente se refere à porcentagem em peso dos ingredientes funcionais em relação ao produto particulado final. A carga útil total geralmente se refere à porcentagem em peso total de todos os ingredientes funcionais encapsulados que incluem o qualquer óleo carreador em relação ao produto particulado final. Portanto, um aumento em carga útil corresponde a um aumento em ingrediente funcional por uma dada quantidade de matriz entérica.

[0041] Em relação à Figura 7, o pó resultante pode ser processado adicionalmente, como através da aplicação de um revestimento externo em torno do produto particulado de matriz entérica 800. O revestimento externo circunda o produto particulado entérico e qualquer óleo de superfície residual ou ingredientes funcionais na superfície do produto particulado. Em alguns casos, o revestimento externo pode aprimorar a vida de prateleira do produto particulado. A eficácia do revestimento como um prolongador da vida de prateleira depende de muitas variáveis que incluem o material entérico usado para o fornecimento da matriz entérica. Em alguns casos, a aplicação de um revestimento externo pode aumentar a vida de prateleira de produto particulado quando o caseinato de sódio é usado como um material de matriz entérica.

[0042] O revestimento externo pode incluir qualquer polímero entérico de grau alimentício ou pode incluir uma combinação de polímeros entéricos de grau alimentício e um plastificante como um álcool de açúcar (isto é, sorbitol). Em algumas abordagens, o revestimento externo pode incluir uma combinação de duas camadas em que um segundo revestimento externo 900 pode ser aplicado ao primeiro revestimento externo. O segundo revestimento externo pode também ser qualquer polímero entérico de grau alimentício ou uma combinação de um polímero entérico de grau alimentício e um plastificante, como um álcool de açúcar (isto é, sorbitol). O segundo revestimento externo pode ser a mesma ou uma forma diferente do primeiro revestimento externo.

[0043] Cada solução para preparar o primeiro e o segundo revestimentos externos pode incluir cerca de 5 por cento a cerca de 20 por cento de material entérico e cerca de 1 por cento a cerca de 3 por cento de plastificante, como um álcool de açúcar. As partículas microencapsuladas revestidas finais podem incluir entre cerca de 1 a cerca de 15 por cento, em peso de cada dentre o primeiro e o segundo revestimentos.

[0044] Os materiais de revestimento externo podem ser aplicados à matriz entérica através da mistura, aspersão ou outra aplicação adequada 800 e 900. (Figura 7). Em uma abordagem, os materiais de revestimento externo são primeiro solubilizados em água. Uma base pode, opcionalmente, ser adicionada ao material de revestimento externo solubilizado para aumentar o pH para maior que 7, em alguns casos, entre cerca de 7,1 e cerca de 12. O material solubilizado pode então ser atomizado e aspergido sobre o produto particulado não revestido.

[0045] Em uma abordagem, a matriz entérica pode ser revestida por meio de duas etapas diferentes de revestimento 800 e 900. Por exemplo, a primeira etapa de revestimento 800 inclui a atomização uma solução que inclui zeína e sorbitol para revestir a matriz entérica não revestida. Segundo uma abordagem, o primeiro material de revestimento pode incluir de cerca de 1 por cento a cerca de 20 por cento zeína e de cerca de 1 por cento a cerca de 3 por cento de sorbitol. O primeiro material de revestimento é solubilizado em água, após o qual o pH é ajustado pela adição de um material de base. Por exemplo, uma quantidade de uma base, como hidróxido de amônia, pode ser adicionada para aumentar o pH a fim de solubilizar completamente a zeína, em alguns casos, a um pH de cerca de 9,5 a cerca de 12. Em alguns casos, o pH pode então ser aumentado em uma adição de duas etapas pela adição de um segundo material de base, como hidróxido de sódio. O material de revestimento solubilizado pode então ser atomizado e aspergido em um revestidor de leito fluidizado para revestir o produto particulado não revestido de matriz entérica no interior do leito fluidizado.

[0046] Em alguns casos, múltiplos revestimentos são vantajosos. Se usada, a segunda etapa de revestimento 900 pode incluir a atomização de uma solução de material entérico e plastificante para revestir as partículas não revestidas. Em alguns casos, o material entérico do segundo revestimento não é o mesmo que o material entérico do primeiro revestimento. Por exemplo, o segundo material entérico podem ser goma-laca e o plastificante é sorbitol. Segundo uma abordagem, o segundo revestimento externo material inclui de cerca de 1 por cento a cerca de 20 por cento de goma-laca e de cerca de 1 por cento a cerca de 3 por cento de sorbitol. O segundo material de revestimento é então solubilizado em água. O segundo material de revestimento solubilizado pode então ser atomizado e aspergido em um revestidor de leito fluidizado para revestir o produto particulado de matriz entérica revestido uma vez no interior do leito fluidizado. Em alguns casos, o primeiro e o segundo revestimentos (cada) têm uma espessura de revestimento de cerca de 1 micrômetro a cerca de 5 micrômetros. Em alguns casos, o tamanho de partícula final da partícula revestida é cerca de 1 a cerca de 1.000 micrômetros, em outros casos, cerca de 10 micrômetros a cerca de 500 micrômetros, em outros casos, de cerca de 50 micrômetros a cerca de 300 micrômetros e, em ainda outros casos, de cerca de 75 micrômetros a cerca de 250 micrômetros. Se desejado, as partículas de matriz revestidas podem então ser peneiradas para atender o tamanho de partícula desejado.

[0047] As vantagens e modalidades dos métodos descritos no presente documento são ilustradas adicionalmente através dos seguintes Exemplos. No entanto, as condições, esquemas de processamento, materiais particulares e quantidades dos mesmos citados nesses Exemplos, bem como outras condições e detalhes não deveriam ser contrastados para limitar desnecessariamente esse método. Todas as porcentagens são em peso a menos que seja indicado de outra forma.

EXEMPLOS EXEMPLO N° 1: 100 POR CENTO DE GOMA-LACA COMO O MATERIAL DE MATRIZ ENTÉRICA.

[0048] Uma mescla de óleo essencial foi preparada através da mesclagem de cerca de 8 por cento de alfa-pineno (líquido), cerca de 44 por cento de para-cimeno (líquido), cerca de 5 por cento de linalol (líquido), cerca de 25,5 por cento de Timol (cristal) e cerca de 17,5 por cento de óleo de feijão-soja. A mistura em um béquer de vidro com barra de mexer foi tipicamente executada até que todos os cristais de Timol fossem dissolvidos.

[0049] Em um béquer grande, as etapas a seguir foram executadas na ordem especificada: cerca de 1.200 g de água deionizada (DI) foram adicionados ao béquer e em seguida cerca de 300 g da solução de estoque de cerca de 25 por cento de goma-laca (solução MarCoat da Emerson Resources Inc.) foi misturada à água DI sob condições agitadas de modo que o pH de solução variasse de cerca de 7,2 a cerca de 9. Durante a agitação, cerca de 0,8 g de polissorbato 85 foi adicionado e misturado por cerca de 1 a 2 minutos para dispersão completa. Em seguida, cerca de 35 g de uma mescla de óleo essencial foram lentamente adicionados sob condições agitadas para formar uma emulsão grossa. Uma vez que o óleo tenha sido dispersado, a mistura foi homogeneizada a cerca de 12.500 RPM por cerca de 5 minutos com uso de um Sistema de Homogeneização Fisher Scientific PowerGen 700D com Cabeça de gerador de 200 milímetros x 25 milímetros.

[0050] A emulsão foi, em seguida, submetida à agitação e, enquanto misturava, cerca de 2 por cento de solução de ácido cítrico foi titulado a uma taxa lenta, ao mesmo tempo em que era monitorada a alteração resultante em pH. A titulação prosseguiu até que o pH atingisse cerca de 4,4, após o qual Si02 (AB-D de Pittsburgh Plate Glass Industries) foi adicionado (cerca de 5 g de Si02, em cerca de 200g de água e a pasta fluida foi misturada por cerca de 15 a 20 minutos.

[0051] A pasta fluida foi, em seguida, filtrada através de derramamento da pasta fluida sobre uma tela de malha 200 com orifícios de 75 micrômetros. Os particulados no topo da tela foram ressuspensos em cerca de 1.000 g de água com cerca de 3,5 g de Si02. A pasta fluida foi misturada por cerca de 30 a cerca de 60 segundos e em seguida refiltrada. A lavagem foi repetida mais uma vez como acima, o filtrado foi coletado, espalhado em uma bandeja e permitido de secar a temperatura ambiente por uma noite (a um teor de umidade de entre cerca de 5 a cerca de 6 por cento).

[0052] Uma amostra foi analisada quanto ao porcentual de Carga Útil de cada componente e total. A carga útil geralmente se refere à porcentagem em peso dos ingredientes funcionais em relação ao produto particulado final. A carga útil total geralmente se refere à porcentagem em peso total de todos os ingredientes funcionais que incluem o óleo de feijão-soja em relação ao produto particulado final. Portanto, um aumento em carga útil corresponde a um aumento em ingrediente funcional para uma dada quantidade de matriz entérica.

EXEMPLO 2: ESCALONAMENTO ILUSTRATIVO E O EFEITO DE UM ÓLEO CARREADOR MISTURADO AO INGREDIENTE FUNCIONAL COM USO DE 100 POR CENTO DE GOMA-LACA COMO UM MATERIAL DE MATRIZ

[0053] Cerca de 12 kg de água foram adicionados a um tanque de mistura, com cerca de 3 kg de uma solução de goma-laca (cerca de 2 a cerca de 5 por cento de goma-laca) em seguida adicionados e misturados à água. A mistura foi ajustada a um pH de cerca de 8 pela adição de cerca de 10 por cento de solução de hidróxido de sódio. Cerca de 5 g de estearato de sacarose foram em seguida adicionados e misturados por cerca de 1 a 2 minutos, após os quais, cerca de 400 g de uma mescla de óleo essencial sem óleo de feijão-soja (cerca de 38,3% de timol, cerca de 51,6% de para-cimeno, cerca de 4,4% de alfa-pineno e cerca de 5,7% de linalol) foram lentamente adicionados. A mistura foi homogeneizada como no Exemplo 1 para preparar uma emulsão estável.

[0054] A emulsão foi, então, titulada com cerca de 2 por cento de solução de ácido cítrico até que o pH atingiu cerca de 4,4 e, então, cerca de 75 g de SiO2 foram adicionados e misturados por cerca de 20 minutos. A pasta fluida foi, então, filtrada com o uso de uma peneira de 200 mesh (75 micrometros). A torta de filtro foi ressuspensa em cerca de 9 kg (20 lb) de água com cerca de 50 g de SiO2, misturada por cerca de 5 minutos e, então, refiltrada em uma peneira de 200 mesh. A lavagem foi repetida mais uma vez e a torta de filtro final foi espalhada em uma bandeja grande para a secagem de um dia para o outro à temperatura ambiente (cerca de 20 a cerca de 25 °C). No dia seguinte, o produto foi pulverizado em um mesclador warring e, então, seco por leito fluidizado a cerca de 40 °C. O pó coletado foi coado através de uma peneira de 35 mesh (500 micrometros). A Figura 2 fornece a análise composicional.

EXEMPLO NO 3: USO DE 100 POR CENTO DE PÓ DE ZEÍNA (PROTEÍNAS DE MILHO) COMO O MATERIAL DE MATRIZ ENTÉRICA.

[0055] Cerca de 75 g de pó de zeína (F4000 junto à Freeman Industries) e cerca de 1.200 g de água DI foram combinados em um béquer grande. A zeína foi, então, dispersada na água por meio de agitação. Uma vez que o pó de zeína foi disperso completamente, a solução de cerca de 10 por cento de hidróxido de sódio foi titulada lentamente na zeína dispersada até que o pH atingiu cerca de 11,3. Nesse pH, o pó de zeína foi completamente solubilizado. A seguir, cerca de 0,7 g de polissorbato 85 foi adicionado, agitado por cerca de 1 a 2 minutos e, então, cerca de 30 g da mescla de óleo essencial do Exemplo 1 foram adicionados. A mistura foi homogeneizada como no Exemplo 1. A emulsão foi, então, titulada com cerca de 2 por cento de solução de ácido cítrico (como no Exemplo 1) até que o pH atingiu cerca de 4,6. A pasta fluida foi misturada por cerca de 15 a 20 minutos.

[0056] A filtração e a lavagem foram conduzidas como no Exemplo 1, exceto que não foi adicionado nenhum SiO2. O filtrado foi coletado e seco em uma bandeja à temperatura ambiente de um dia para o outro. A amostra foi analisada para a carga útil por cento de cada componente e a carga útil total. A carga útil refere-se geralmente à porcentagem em peso dos ingredientes funcionais em relação ao produto particulado final. A carga útil total refere-se geralmente à porcentagem em peso total de todos os ingredientes funcionais, incluindo o óleo de feijão-soja, em relação ao produto particulado final.

EXEMPLO NO 4: ESCALABILIDADE DO PROCESSO COM O USO DE 100 POR CENTO DE ZEÍNA COMO O MATERIAL DE MATRIZ ENTÉRICA.

[0057] Em um tanque de mistura grande com um misturador superior de hélice, cerca de 12 kg de água foram adicionados no tanque seguido por cerca de 10 g de éster de sacarose (S-1570 junto à Mitsubishi Kagaku Corporation, Tokyo, Japão). O éster de sacarose foi, então, dispersado no tanque por agitação. A seguir, cerca de 750 g de pó de zeína foram dispersos por meio de agitação no tanque, seguido pela medição da solução de cerca de 10 por cento de hidróxido de sódio no tanque durante a mistura até que o pH atingiu cerca de 11,3. A solução resultante foi, então, misturada até que o pó de zeína foi completamente dissolvido. A seguir, cerca de 400 g da mescla de óleo essencial do Exemplo 1 foram adicionados lentamente. Uma vez que o óleo foi disperso, a mistura foi homogeneizada por cerca de 5 minutos para criar uma emulsão como no Exemplo 1.

[0058] A emulsão foi, então, titulada com cerca de 2 por cento de solução de ácido cítrico sob agitação até que o pH atingiu cerca de 3,8. Permitiu-se que a pasta fluida fosse misturada por cerca de 10 minutos extras. A mistura foi transferida para recipientes separados, permitiu-se que repousasse por alguns minutos de modo que os particulados precipitados pudessem assentar no fundo.

[0059] O sobrenadante foi decantado em uma peneira de 200 mesh grande seguido pela triagem dos particulados restantes. O filtrado no topo da peneira foi ressuspenso em cerca de 9 kg de água ácida (pH cerca de 3,5), que contém cerca de 20 g de SiO2, misturado por alguns minutos e, então, decantado e filtrado. Essa etapa de lavagem foi repetida mais uma vez, a água de enxágue que contém cerca de 20 g SiO2, após a filtração a torta de filtro foi coletada, espalhada finamente em uma bandeja e se permitiu que fosse seca de um dia para o outro à temperatura ambiente (cerca de 20 a cerca de 25 °C). O pó semisseco foi pulverizado e, então, seco por leito fluidizado a cerca de 40° C à umidade alvo (menos que cerca de 5 por cento). O produto final foi coado através de uma peneira de 35 mesh (500 micrometros). Consulte a Figura 2 para a análise composicional.

EXEMPLO 5: MATRIZ QUE CONTÉM CERCA DE 75 POR CENTO DE GOMA- LACA E CERCA DE 25 POR CENTO DE ZEÍNA

[0060] Similar ao exemplo 4, cerca de 12 kg de água e cerca de 7,5 g de estearato de sacarose (S-1570) foram adicionados a um tanque de mistura e misturados por cerca de 1 a 2 minutos. A seguir, cerca de 2,3 kg da solução de cerca de 25 por cento de goma-laca foram adicionados, seguido por cerca de 187,5 g de pó de zeína. A seguir, cerca de 10 por cento de hidróxido de sódio foram medidos até que o pH atingiu cerca de 11,3 (para solubilizar a zeína). Uma vez que o pó de zeína estava completamente na solução, cerca de 400 g da mescla de óleo essencial do Exemplo 1 foram adicionados. A mistura foi homogeneizada como no Exemplo 1 e, então, a emulsão foi titulada para um pH de cerca de 3,9 com a solução de ácido cítrico. Cerca de 75 g de SiO2 (Flow Guard AB-D) foram, então, adicionados e misturados por cerca de 20 a 30 minutos. Os processos de filtração, lavagem e secagem foram executados de uma maneira similar à descrita no exemplo 4. O pó final foi coado através de uma peneira de 35 mesh (500 micrometros). Consulte a Figura 2 para a análise composicional.

EXEMPLO NO 6: TESTE IN VITRO DA LIBERAÇÃO SIMULADA NO ESTÔMAGO E INTESTINO DELGADO

[0061] Esse exemplo destina-se a mostrar a taxa e o perfil de liberação de princípios ativos da matriz das microcápsulas dos Exemplos 2, 4 e 5. A liberação das amostras de microcápsula entéricas foi avaliada por simulação sequencial em uma solução de simulação de estômago (cerca de 10 mg/ml de pepsina, cerca de 2 mg/ml de NaCl, pH cerca de 2) por cerca de 30 minutos seguida por uma solução de simulação de intestino delgado (cerca de 10 mg/ml de pancreatina, cerca de 2,4 mg/ml de sal de bile, pH cerca de 6,8) por até cerca de 24 horas a cerca de 37 °C. As amostras foram retiradas em intervalos de tempo predeterminados e analisadas para a liberação de princípios ativos individuais.

[0062] O perfil de liberação é diferente para as três composições. Quando a matriz foi feita de 100 por cento de goma-laca (conforme visto na Figura 3), a liberação dos materiais ativos dos óleos essenciais continuou a ter um aumento gradual ao longo do tempo, mas nunca atingiu a liberação completa mesmo após 12 horas. Por outro lado, a liberação pode ser caracterizada como tendo uma taxa de liberação mais rápida e uma liberação total maior quando a matriz é feita de 100 por cento de zeína (cerca de 80 por cento da carga útil total são liberados na primeira hora nas condições intestinal) (conjunte a Figura 4). A combinação da goma-laca e zeína (Consulte a Figura 5) mostra uma taxa maior que 100 por cento de goma-laca, mas menor que 100 por cento de zeína e a liberação parece ser mantida a uma taxa lenta com um máximo após 6 horas.

EXEMPLO NO 7: ESSE EXEMPLO DEMONSTRA A MICROENCAPSULAÇÃO DA MESCLA DE ÓLEO QUE CONTÉM DOIS COMPONENTES ESTERIFICADOS (ACETATO DE TIMOL E ACETATO DE LINALOOL EM COMBINAÇÃO COM ALFA- PINENO, PARA-CIMENO E ÓLEO DE CANOLA)

[0063] Em um béquer, cerca de 2.400 g de água foram adicionados e, então, com mistura agitada, cerca de 7,5 g de pó de zeína foram dispersos na água. A solução de cerca de 10 por cento de hidróxido de sódio foi medida na solução aquosa até que o pH atingiu cerca de 11,3 (para solubilizar o pó de zeína). A seguir, cerca de 570 g da solução de cerca de 25 por cento de goma-laca e cerca de 1 g de estearato de sacarose (S-1570) foram adicionados, seguido por cerca de 70 g de uma mescla de óleo essencial (cerca de 18,8 por cento de óleo de canola, cerca de 8.6 por cento de alfa-pineno, cerca de 39,8 por cento de para-cimeno, cerca de 5,4 por cento d acetato de Linalool e cerca de 27,4 por cento de acetato de Timol), que foi adicionada lentamente à mistura. A emulsão foi, então, homogeneizada (como no Exemplo 1) com o uso de um Sistema de Homogeneização Fisher Scientific PowerGen 700D com um cabeçote de Gerador de 200 milímetros x 25 milímetros a cerca de 15.000 rpm por cerca de 4 minutos, então a cerca de 20.000 rpm por cerca de 1 minuto.

[0064] A emulsão foi, então, titulada com cerca de 3 por cento de solução de ácido cítrico a um pH de cerca de 4. Então, cerca de 280 g de cerca de 10 por cento de solução de cloreto de sódio e cerca de 15 g de SiO2 foram adicionados e foi permitida a mistura por cerca de 30 minutos. A pasta fluida foi, então, filtrada e lavada similar a essa descrita no Exemplo 1. A torta de filtro lavada foi espalhada em uma bandeja e seca de um dia para o outro e, então, seca adicionalmente em um secador de leito fluidizado a cerca de 40 °C, o pó foi coado e o produto que passa através do tamanho de 35 mesh (500 micrometros) foi coletado. A umidade final foi cerca de 4,7 por cento.

[0065] A taxa de liberação é mostrada na Figura 6. Particularmente, embora a liberação total da composição de óleo essencial não tenha sido tão alta quanto nas Figuras 3 a 5, a liberação inicial (através de 1 hora) foi menor que as composições ilustradas nas Figuras 3 a 5. Note que a carga útil refere-se geralmente à porcentagem em peso dos ingredientes funcionais encapsulados e do óleo em relação ao produto particulado final. A carga útil total refere-se geralmente à porcentagem em peso total de todos os ingredientes funcionais encapsulados e o óleo de canola em relação ao produto particulado final.

EXEMPLO NO 8: PREPARAÇÃO DE WAFER DE CREME COM RECHEIO DE WAFER DE ÓLEO ESSENCIAL MICROENCAPSULADO

[0066] O recheio de creme branco foi preparado pela mistura em um misturador Hobart. Primeiro, cerca de 750 g de gordura vegetal San-Trans 39 pré-fundida mais cerca de 0,5 g de lecitina de soja líquida foram misturados com açúcar de confeiteiro (açúcar em pó), até se tornar macio e homogêneo. O recheio foi transferido para um recipiente e resfriado para o uso posterior.

[0067] Folhas de biscoito Wafer foram adquiridas junto a uma mercearia local. Cerca de 97,8 g de recheio de creme foram amolecidos por aquecimento em um forno de micro-ondas. Ao recheio, os seguintes foram adicionados: cerca de 1.5 g de material microencapsulado, cerca de 0,15 g de ácido cítrico, cerca de 0,5 g de sabor óleo de limão, uma gotícula de beta-caroteno para a cor amarela. O recheio foi espalhado na folha de biscoito (cerca de 1 a 2 milímetros de espessura) e, então, outra folha foi aplica no topo. O sanduíche de folha de biscoito foi, então, resfriado em um refrigerador (cerca de 0 a cerca de 5 °C) por cerca de 30 minutos e, então, o mesmo foi cortado em diferentes tamanhos (tamanho de biscoito). Uma formulação similar, biscoitos de camada dupla ou tripla também foram preparados. Outras variedades de sabor foram também avaliadas incluindo chocolate e sabores de frutas.

EXEMPLO 9: SANDUÍCHE DE BISCOITO COM RECHEIO QUE INCLUI O MATERIAL MICROENCAPSULADO

[0068] Um sanduíche de biscoito com pó microencapsulado incorporado no Recheio foi preparado conforme segue: Recheio: 1) Porção de gordura: Em um béquer de vidro, cerca de 2.000 g de Gordura vegetal San-Trans 39 foram fundidos em forno de micro-ondas por cerca de 3 minutos até se tornar um líquido claro, após o qual, cerca de 0,8 g de lecitina de soja foi adicionado. 2) Porção de mescla sólida: Em um misturador Hobart, os seguintes foram mesclados a seco: cerca de 100 g de lactose, cerca de 10 g de sal e cerca de 249,4 g de Maltodextrina (5 D.E.).

[0069] A gordura fundida foi vertida na mescla seca no misturador Hobart e foi permitida a mistura por pelo menos cerca de 5 minutos (para formar uma mistura homogênea). O recheio foi transferido para um recipiente e usado como um recheio de estoque.

[0070] Sanduíche de biscoito: cerca de 100 g de recheio de queijo foram aquecidos em um forno de micro-ondas por cerca de 30 segundos e ao recheio amolecido, cerca de 1,4 g do material microencapsulado foi misturado e também várias mesclas de sabor e tempero. Cerca de 18 g do recheio foram ensanduichados entre dois biscoitos e permitidos a resfriar. As variedades de sabor diferentes de sanduíches de biscoito foram avaliadas incluindo nacho, taco, erva italiana e tempero oriental. O recheio foi também avaliado com tipos diferentes de biscoitos, incluindo Saltine, Ritz e outros. Quando avaliados, os biscoitos que contêm óleo essencial microencapsulado foram agradavelmente aceitáveis.

EXEMPLO 10: ESSE EXEMPLO DEMONSTRA A ENCAPSULAÇÃO DOS ÓLEOS ESSENCIAIS, SEGUIDA PELA REMOÇÃO DE ÓLEO DE SUPERFÍCIE CONFORME REVELADO NO PEDIDO COPENDENTE NO DE SÉRIE 12/479.433.

[0071] Em um béquer, cerca de 2.400 g de água foram adicionados e, então, com mistura de cisalhamento baixo superior, cerca de 37,5 g de pó de zeína foram adicionados e dispersos por toda a água. A seguir, a solução de cerca de 10% de hidróxido de sódio foi medida na solução aquosa até que o pH atingiu cerca de 11,3 (para solubilizar o pó de zeína). A seguir, cerca de 450 g da solução de goma-laca 25% foram adicionados, seguido por cerca de 1,4 g de estearato de sacarose (S- 1570) e, então, cerca de 80 g da mescla de óleo essencial (cerca de 13% de óleo de canola, cerca de 10% de alfa-pineno, cerca de 25% de Para-cimeno, cerca de 12% de acetato de Linalil, cerca de 40% de acetato de Timol) foram adicionados lentamente à mistura. A emulsão foi, então, homogeneizada com o uso de um IKA Works T25 Basic Ultra Turrex com um cabeçote de Gerador de 200 milímetros x 20 milímetros a cerca de 17.500 rpm por cerca de 1 minuto, então a cerca de 24.000 rpm por cerca de 5 minutos.

[0072] A emulsão foi, então, titulada com cerca de 3% solução de ácido cítrico até que o pH atingiu cerca de 3,8. Então, cerca de 15 g de SiO2 (Flo Guard FF, tamanho médio de cerca de 18 micrometros) foram adicionados e se permitiu que fossem misturados por cerca de 30 minutos. A pasta fluida foi, então, filtrada vertendo-se sobre um tecido de filtro com orifícios de mais que cerca de 5 micrometros. Os particulados no tecido de filtro foram, então, ressuspensos em cerca de 2.000 g de água que contém cerca de 0,5 g de ácido cítrico, cerca de 0,5 g de estearato de sacarose (S-1570) e cerca de 7,5 g de SiO2 (Flo Guard FF). A pasta fluida foi misturada por cerca de 15 minutos e, então, refiltrada. A lavagem foi, então, repetida mais uma vez conforme acima, então, a torta de filtro foi coletada. A torta de filtro foi, então, prensada colocando-se em uma bolsa de filtro de 30 micrometros em uma caixa de prensa e espremendo em uma prensa de queijo a cerca de 0,138 MPa (20 psi) por cerca de 20 minutos para remover mais da água. A umidade de torta prensada foi cerca de 18,8%.

[0073] A torta prensada foi misturada com cerca de 50 g de SiO2 (Flo Guard FF) em um misturador de Hobart 5 quartos de galão com um batedor uma velocidade estabelecida a 1 por cerca de 5 minutos. O material do misturador Hobart foi moído em um Triturador Fitz Mill Modelo DA SO6 com martelos para frente na velocidade mais alta com o uso de uma placa perfurada 1532-0020. O material moído foi agitado com o uso de misturador de jarra por cerca de 60 minutos. O lote foi, então, seco em um Secador de Leito fluidizado Uni-Glatt a cerca de 40 °C por cerca de 20 minutos. O lote seco foi triado e somente as partículas entre 75 a 250 micrometros foram coletadas. Note que a carga útil refere-se geralmente à porcentagem em peso dos ingredientes funcionais encapsulados em relação ao produto final. Para esse exemplo, a carga útil total refere-se geralmente à porcentagem em peso total de todos os ingredientes funcionais encapsulados em relação ao produto final.

EXEMPLO NO 11: PREPARAÇÃO DE UMA BEBIDA EM PÓ COM MATERIAL MICROENCAPSULADO

[0074] Bebidas em pó com sabor de frutas foram adquiridas a partir de um supermercado e tanto o tipo laranja quanto a manga foram usados para preparar um refrigerante em pó de pH baixo. Os refrigerantes em pó tal como do tipo à base de fruta são adequados para a entrega de compostos ativos entéricos por diversas razões: 1) A bebida em pó pode ser facilmente mesclada a seco com o material microencapsulado e fornecer estabilidade de prateleira por um período de tempo estendido, 2) quando reconstituída, a bebida tem um pH ácido (similar ao pH do estômago), sem liberação precoce e, portanto, sem efeito adverso no gosto, 3) As bebidas, uma vez que preparadas, são tipicamente consumidas dentro de um período de tempo muito curto.

[0075] A bebida em pós do tipo laranja foi adoçada com açúcar e adoçante artificial e foi mesclada a seco com o óleo essencial microencapsulado do exemplo no 10. Uma porção individual, tal como cerca de 7 g de laranja em pó, foi mesclada a seco com cerca de 0,48 g de pó microencapsulado (carga útil ativa = cerca de 11,44 por cento), a quantidade selecionada para fornecer o benefício funcional desejado do líquido hidrofóbico microencapsulado. Adicionalmente, 0,35 g de carbóxi metil celulose (Aqualon 7HXF) foi adicionado à mescla seca para fornecer viscosidade extra e melhor suspensibilidade. A mescla seca foi reconstituída em cerca de 200 ml de água gelada. A bebida foi experimentada após cerca de 5 e cerca de 60 minutos após a reconstituição por um painel sensorial informal. O teste por um painel sensorial demonstrou o disfarce bem-sucedido da mescla de óleo essencial na bebida do tipo laranja.

[0076] Uma avaliação similar foi feita com a bebida do tipo manga com resultados similares.

EXEMPLO NO 12: UM PRODUTO REVESTIDO E MICROENCAPSULADO FOI PREPARADO INCLUINDO UMA MESCLA DE ÓLEO ESSENCIAL QUE TEM UMA COMBINAÇÃO DE MATRIZ ENTÉRICA DE GOMA-LACA E CASEINATO.

[0077] A solução de matriz foi preparada em duas partes. Primeiro, uma solução de goma-laca que inclui cerca de 480 g de uma solução de goma-laca 25% foram diluídos com cerca de 1.600 g de água DI. A solução de estoque de goma-laca 25% foi pré-preparada antes do tempo. O pH da solução foi cerca de 7,5. A seguir, uma solução de caseinato foi preparada com um misturador superior. Particularmente, cerca de 180 g de caseinato de sódio foram hidratados em cerca de 1.800 g de água Dl. A mistura foi executada a uma velocidade baixa até que todo o pó estivesse completamente hidratado. A solução de caseinato foi, então, adicionada lentamente à solução de goma-laca sob mistura suave resultando em um pH final de cerca de 7,3.

[0078] A seguir, cerca de 100 g de uma mescla de óleo essencial (cerca de 70% de Octanoato de Timil, cerca de 15% de acetato de Linalil, cerca de 10% de para- cimeno, cerca de 5% de alfa-pineno) foram adicionados lentamente à solução misturada. Uma vez que todo o óleo foi adicionado, alto cisalhamento (tipo rotor e estator) foi aplicado para preparar uma emulsão grossa. A emulsão grossa foi, então, homogeneizada por pressão alta com o uso de um homogeneizador de estágio duplo a cerca de 3,447 MPa (500 psi) e cerca de 34,474 MPa (5.000 psi) (primeiro e segundo estágios respectivamente) para fornecer uma emulsão fina.

[0079] A seguir, a emulsão fina foi titulada com o uso de cerca de uma solução de ácido cítrico 12% durante a mistura. A titulação da emulsão fina continuou até que o pH atingiu cerca de 4.5, em tal momento a maioria dos particulados emulsionados foram precipitados com os princípios ativos capturados dentro dos mesmos. Os particulados foram filtrados com o uso da prensa de filtro a cerca de 0,276 MPa (40 psi) por cerca de 30 minutos para formar uma torta de filtro. A torta foi, então, pulverizada em um processador de alimentos. Os particulados pulverizados foram secos por leito fluidizado (pré-seco) a cerca de 60 graus C por cerca de 10 minutos, então, moídos finamente com o uso de uma peneira de 0,75 milímetro. A trituração final foi seca a cerca de 60 graus C por cerca de 40 minutos. No dia seguinte, os particulados foram secos adicionalmente a cerca de 40 graus C por cerca de 20 minutos. O particulado seco foi coado e a fração entre 75 e 200 micrometros foi coletada.

[0080] O particulado coado e seco foi, então, revestido adicionalmente. Primeiro, cerca de 200 g de particulado não revestido de base foram adicionados a um leito fluidizado (Mini-Glatt) e aquecido a cerca de 40 °C por cerca de 15 minutos. A seguir, duas soluções de revestimento foram preparadas. A primeira solução foi cerca de 22,5 g de zeína, cerca de 2,5 g de Sorbitol e cerca de 130 g de água. Durante a mistura da pasta fluida, hidróxido de amônio foi adicionado até que o pH aumentou para cerca de 9,5. A seguir, hidróxido de sódio foi adicionado até que o pH aumentou para cerca de 10,5. Água suficiente foi adicionada para atingir cerca de 15% de sólidos na primeira solução. Após o material não revestido ter sido fluidizado por cerca de 15 minutos, a primeira solução foi bombeada para o bocal de atomização de 0,8 milímetros a cerca de 1,2 g/minuto com uma pressão de atomização de cerca de 0,2 MPa (2 bars). Após a primeira solução ter sido bombeada para o Mini-Glatt, a unidade foi parada para limpar o bocal e reiniciar a cerca de 40 °C.

[0081] A seguir, uma segunda solução incluindo cerca de 90 g da solução de cerca de 25% goma-laca, cerca de 2,5 g de sorbitol e cerca de 74,2 g de água foi preparada e misturada até que o sorbitol foi completamente dissolvido. A segunda solução (goma-laca/sorbitol) foi, então, bombeada para o bocal de atomização de 0,8 milímetros a cerca de 1,1 g/minuto com uma pressão de atomização de cerca de 0,2 MPa (2 bars). Após a segunda solução ter sido adicionada, deixou-se que as partículas fossem fluidizadas por cerca de 10 minutos a cerca de 40 °C para secagem total das mesmas. As partículas revestidas foram então peneiradas a cerca de 75 a cerca de 200 micrometros e submetidas para a carga útil e análise de superfície/livre de óleo mostrada abaixo. Note que a carga útil refere-se geralmente à porcentagem em peso dos ingredientes funcionais encapsulados em relação ao produto particulado final. Para esse exemplo, a carga útil total refere-se geralmente à porcentagem em peso total de todos os ingredientes funcionais encapsulados em relação ao produto particulado final. O óleo de superfície total refere-se geralmente à porcentagem em peso dos ingredientes funcionais na superfície das partículas em relação ao peso de produto particulado final.

EXEMPLO NO 13: PREPARAÇÃO DA BEBIDA EM PÓ COM MICROCÁPSULAS REVESTIDAS.

[0082] O óleo essencial em pó microencapsulado revestido do Exemplo 12 foi mesclado a seco com uma bebida em pó com sabor de frutas (Sabor Laranja e Manga). A bebida em pó foi, então, adoçada tanto com açúcar quanto com um adoçante artificial. Mais particularmente, uma quantidade de porção única de cerca de 7 g de bebida em pó foi mesclada a seco com 0,5 g do óleo essencial em pó microencapsulado revestido. O pó foi, então, hidratado em cerca de 200 ml de água gelada. O produto foi avaliado de modo sensorial por um painel sensorial informal (12 pessoas). O painel sensorial informal relatou que a bebida tinha um gosto penetrante e frutado muito refrescante sem nenhum sabor estranho notável. O produto foi também experimentado após cerca de 30 e cerca de 45 minutos, sem nenhuma alteração no perfil de sabor.

EXEMPLO NO 14: ESTABILIDADE DAS CÁPSULAS AO LONGO DA VIDA DE PRATELEIRA.

[0083] O óleo essencial em pó microencapsulado revestido do Exemplo 12 foi embalado em uma embalagem do tipo folha. Particularmente, cerca de 15 gramas do óleo essencial em pó microencapsulado revestido foram incluídos em cada bolsa do tipo folha. As bolsas foram vedadas a quente e, então, armazenadas ou a temperaturas refrigeradas (cerca de 5 °C) ou em uma câmara de armazenamento acelerado (cerca de 32 °C e cerca de 80% de H). O óleo essencial em pó microencapsulado revestido foi retirado do armazenamento em diferentes intervalos de tempo (a cada 2 semanas) para a avaliação sensorial e analítica. Para a avaliação de gosto, o óleo essencial em pó microencapsulado revestido foi mesclado a seco com uma bebida em pó conforme descrito no Exemplo 13. A mistura mesclada a seco foi, então, hidratada em água para produzir o produto de bebida. O produto de bebida foi experimentado pelo menos painel informal. Os produtos de bebida resultantes (foram aceitáveis (isto é, sem sabor estranho e tendo um gosto agradável e refrescante em comparação a uma bebida sem o óleo essencial em pó microencapsulado revestido) após o óleo essencial em pó microencapsulado revestido ter sido armazenado por até cerca de 12 semanas de vida de prateleira acelerada (com uma semana em armazenamento acelerado acreditado ser equivalente a um mês em armazenamento ambiente). Adicionalmente, o produto de bebida preparado foi analisado para o ingrediente ativo dentro do produto de bebida que possa ter vazado das microcápsulas. Os testes mostraram uma alteração de menos que 1 ppm do ingrediente ativo dentro dos produtos de bebida durante a duração do estudo. Esse nível muito baixo de ingrediente ativo livre não teve um impacto nos atributos sensoriais de produto.

EXEMPLO NO 15: TESTE IN VITRO DA LIBERAÇÃO SIMULADA NO ESTÔMAGO E INTESTINO DELGADO

[0084] O óleo essencial em pó microencapsulado revestido do Exemplo 12 foi tratado em In Vitro simulado. A liberação das microcápsulas entéricas foi avaliada por simulação sequencial em uma solução de simulação de estômago (cerca de 10 mg/ml de pepsina, cerca de 2 mg/ml de NaCl, pH cerca de 2) por cerca de 30 minutos seguida por uma solução de simulação de intestino delgado (cerca de 10 mg/ml de pancreatina, cerca de 2,4 mg/ml de sal de bile, pH cerca de 6,8) por até cerca de 24 horas a cerca de 37 °C. As amostras foram retiradas em intervalos de tempo predeterminados e analisadas para a liberação de princípios ativos individuais.

[0085] A Figura 8 ilustra as propriedades de liberação entérica da matriz. Uma liberação mínima foi observada durante os primeiros 30 minutos de digestão a um pH abaixo de cerca de 4 em condições de estômago simuladas. A liberação observada aumentou até cerca de 70% dentro de cerca de 3 horas de digestão em condições intestinais simuladas. A liberação continuou em condições intestinais simuladas a cerca de 90% após cerca de 25 horas.

[0086] Embora os métodos e as composições tenham sido descritos particularmente com referência específica a modalidades de produto e processo particulares, será apreciado que várias alterações, modificações e adaptações podem ter base na presente revelação e se destinam a estarem dentro do espírito e escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações a seguir.

Claims

1. Método de microencapsulação de um ingrediente ativo com uma matriz entérica, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende: a) agitar uma combinação de água e materiais entéricos, a combinação é substancialmente livre de solventes orgânicos, a um pH de modo que os materiais entéricos sejam solúveis na água para formar uma solução, os materiais entéricos compreendendo goma-laca e caseinato de sódio; b) misturar um líquido hidrofóbico que contém o ingrediente ativo na solução; c) homogeneizar o líquido hidrofóbico e a solução para criar uma emulsão; e d) fazer a titulação ácida da emulsão com uma quantidade de ácido para um pH em um ponto isoelétrico de caseinato de sódio eficaz para precipitar um particulado de líquido hidrofóbico homogeneamente dispersado através de uma matriz entérica de goma-laca e caseinato de sódio.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os materiais entéricos consistem essencialmente de goma-laca e caseinato de sódio.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a goma-laca e caseinato de sódio são fornecidos em uma razão de 90:10 a 10:90, preferencialmente em uma razão de 30:70 a 70:30, e mais preferencialmente em uma razão de 40:60 a 60:40.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente aplicar um revestimento externo ao precipitado particulado microencapsulado: e) mesclando-se um material de revestimento entérico e um plastificante para formar uma combinação; e f) revestindo-se o precipitado particulado microencapsulado com a combinação para fornecer um precipitado particulado microencapsulado revestido.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que inclui as etapas de: g) fornecer uma segunda combinação de um segundo material de revestimento entérico e um plastificante; e h) revestir o precipitado particulado microencapsulado revestido com a segunda combinação.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o segundo material de revestimento entérico é goma-laca.

7. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a combinação inclui o plastificante em uma quantidade que varia entre 1 a 3 por cento em peso e o material de revestimento entérico em uma quantidade que varia entre 5 a 20 por cento em peso.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente (a1) adicionar uma base em uma quantidade eficaz para manter o pH entre 7 a 12.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o líquido hidrofóbico é selecionado a partir de óleos essenciais, triglicerídeos, ácidos graxos insaturados e poli-insaturados, lipídios insaturados e poli-insaturados, beta- caroteno, vitaminas solúveis em óleo e misturas dos mesmos.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a emulsão é ácido titulado a um pH de 4,5 a 4,6.

11. Composição de particulado microencapsulada caracterizada pelo fato de que compreende: um líquido hidrofóbico; uma matriz compreendendo um material entérico incluindo goma-laca e caseinato de sódio microencapsulando o líquido hidrofóbico homogeneamente dispersado através da matriz; e um revestimento em volta da matriz, o revestimento incluindo uma combinação de um plastificante e um material de revestimento entérico para cobrir a matriz entérica.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a goma-laca e o caseinato de sódio são fornecidos em uma razão de 90:10 a 10:90, preferencialmente em uma razão de 30:70 a 70:30, e mais preferencialmente em uma razão de 40:60 a 60:40.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o material entérico consiste essencialmente em caseinato de sódio e goma- laca.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada pelo fato de que inclui uma segunda composição de revestimento para cobrir o revestimento e inclui uma combinação de um segundo material de revestimento entérico e um plastificante.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que a combinação de revestimento inclui o plastificante em uma quantidade que varia entre 1 por cento a 3 por cento em peso e o material entérico em uma quantidade que varia entre 5 a 20 por cento em peso.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizada pelo fato de que o líquido hidrofóbico é selecionado a partir de óleos essenciais, triglicerídeos, ácidos graxos insaturados e poli-insaturados, lipídios insaturados e poli-insaturados, beta-caroteno, vitaminas solúveis em óleo e misturas dos mesmos.