IT202000030992A1 - Sistema per il rilascio controllato di principi attivi - Google Patents

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IT202000030992A1
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Description

SISTEMA PER IL RILASCIO CONTROLLATO DI PRINCIPI ATTIVI
DESCRIZIONE
Campo dell?invenzione
L?invenzione si riferisce a sistemi per il rilascio controllato di principi attivi e a metodi per la loro preparazione. Pi? in particolare, l?invenzione si riferisce a sistemi per il rilascio enterico di principi attivi in cui detti sistemi sono sistemi a base di latte o proteine del latte ottenibili mediante micronizzazione (o spray-dry).
Stato dell?arte
La maggior parte dei principi attivi, in particolare quelli di origine naturale, sono soggetti a diversi meccanismi di degradazione e inattivazione quali, ad esempio, la degradazione da parte degli enzimi gastrici, il basso pH gastrico e la velocit? di liberazione del principio attivo dal sistema di rilascio, che minano la loro efficacia terapeutica. Nell?arte sono note diverse tecnologie per veicolare efficacemente detti principi attivi, in particolare proteggendoli dalla degradazione a livello gastrico, ma queste tecnologie sono per lo pi? basate su eccipienti di grado farmaceutico. A causa delle diverse modalit? di impiego tra prodotti farmaceutici e prodotti nutraceutici (i prodotti farmaceutici sono per lo pi? progettati per la somministrazione a breve termine mentre i prodotti nutraceutici sono generalmente progettati per la somministrazione a lungo termine), gli eccipienti di grado farmaceutico non sono adatti per le formulazioni nutraceutiche che - in termini di esposizione a lungo termine o rischio di accumulo - possono essere sottoposte a requisiti tossicologici persino pi? rigorosi. Ci? rende preferibile l?uso di ingredienti naturali o comunque di grado alimentare per la formulazione di prodotti nutraceutici. Pertanto, ? ancora sentita la necessit? di mettere a punto un sistema di veicolazione/somministrazione, in particolare per prodotti nutraceutici, basato su ingredienti di origine naturale o comunque di qualit? alimentare che sia efficace pi? dei, o tanto quanto i, sistemi a base di eccipienti di grado farmaceutico gi? noti nell?arte.
Nell?arte sono stati anche proposti sistemi a rilascio controllato a base di ingredienti di grado o qualit? alimentare. Ad esempio, il brevetto KR101297826 descrive un sistema a rilascio prolungato avente struttura core-shell in cui il rivestimento ? a base di una matrice ibrida proteine del latte-polisaccaridi reticolati mediante acido tannico e il core contiene principi attivi lipofili come la fucoxantina. La domanda di brevetto GB1097955 descrive una compressa per il trattamento di disturbi gastrointestinali comprendente un antiacido e particelle di organopolisilossano rivestite con un materiale scelto tra gomma arabica, calcio, sodio o ammonio caseinato, solidi del latte, alcol polivinilico ecc. La domanda di brevetto EP1395246 descrive un sistema di rilascio comprendente chitosano o alginato derivatizzati con un residuo di acido grasso e proteine del latte, in cui le proteine del latte sono impiegate come emulsionante e plasticizzante per stabilizzare il sistema. Ancora, il brevetto EP2654737 descrive una matrice enterica a base di gommalacca e sodio caseinato per la somministrazione di principi attivi lipofili.
Nonostante alcuni dei documenti su citati descrivano l?utilizzo di ingredienti di grado alimentare nella preparazione di sistemi a rilascio controllato, essi si limitano a suggerirne l?uso come emulsificanti o agenti a solubilit? pH dipendente. Inoltre, questi documenti si riferiscono a sistemi a rilascio controllato del tipo coreshell in cui gli ingredienti di grado alimentare sono impiegati per rivestire un core contenente un principio attivo oppure a forme di dosaggio a base di polimeri naturali reticolati con proteine del latte. Tuttavia, entrambe le soluzioni proposte presentano diversi svantaggi. Ad esempio, i sistemi a rilascio controllato del tipo core-shell sono noti per comportare il cosiddetto ?burst effect?, ossia il rilascio eccessivo e improvviso dell?attivo non appena il rivestimento (shell) viene eroso, mentre i sistemi a base di polimeri reticolati con ingredienti di grado alimentare sono spesso difficili da preparare, poco riproducibili e inoltre possono non consentire il rilascio completo dell?attivo caricato, infatti la reticolazione per mezzo di legame covalente genera maglie polimeriche di difficile dissoluzione in ambiente fisiologico che impediscono il completo rilascio dell?attivo inglobato dalla matrice.
Pertanto, c?? ancora la necessit? di sistemi a rilascio controllato, in particolare a rilascio enterico, a base di ingredienti di grado alimentare cos? come di metodi per la preparazione degli stessi che siano in grado di superare gli svantaggi di quelli gi? noti nell?arte.
Breve descrizione delle figure
Figura 1: Tracciati DSC di microparticelle secondo l?invenzione (IQ2 e IQ3), di una miscela fisica di quercetina e proteine del latte (misc fisic), di proteine del latte da sole (prot) e di quercetina da sola (querc). Figura 2: Microscopia a scansione elettronica delle microparticelle secondo l?invenzione (IQ3).
Figura 3: Grafici DLS (distribuzione granulometrica per Intensit? A, A1 o in Numero B, B1 e potenziale Zeta di superfice C, C1) di Proteine del Siero o Whey Proteins (WP) al 5% p/v in acqua (A, B e C) e di dispersioni delle stesse in presenza di quercetina (Q) all?1% p/v (A1, B1 e C1) rispettivamente.
Figura 4: Rappresentazione schematica del profilo di rilascio di microparticelle di quercetina secondo l?invenzione (Figura 4A) e di microparticelle di quercetina senza l?aggiunta di proteine del latte (Figura 4B, composizione 2, quadrati) rispetto al profilo di rilascio di quercetina libera (Figura 4B, cerchi) in fluidi gastro-enterici simulati in vitro (pH 2 per 2 ore pH 6.8 per 22 ore).
Figura 5: Rappresentazione schematica dell?incremento di biodisponibilit? quando quercetina ? somministrata mediante il sistema enterico (MILC) o le microparticelle secondo la presente invenzione.
Figura 6: Variazione percentuale del volume del tumore dopo trattamento con microparticelle comprendenti quercetina secondo l?invenzione (Quercetina MPs; dose quercetina 1 mg/kg), rispetto a sospensione di quercetina (Quercetina; dose 1 mg/kg), e controllo non trattato (Controllo). Le fotografie sono state scattate 10 giorni dopo l?impianto del tumore.
Figura 7: Rappresentazione schematica del profilo di rilascio di microparticelle di quercetina prodotte in condizioni diverse da quelle della presente invenzione (quadrati) rispetto al profilo di rilascio di quercetina libera (cerchi) in fluidi gastro-enterici simulati in vitro (pH 2 per 2 ore pH 6.8 per 22 ore).
Glossario
I termini utilizzati nel contesto della presente invenzione, salvo ove diversamente indicato, sono come comunemente compresi da un esperto della tecnica.
Nel contesto della presente descrizione, la dicitura ?sistema a rilascio controllato? indica una preparazione a rilascio modificato (non immediato) in cui la velocit?, il tempo o il sito di rilascio del principio attivo o dei principi attivi ? diverso da quello di preparazioni a rilascio convenzionale a parit? di via di somministrazione. Questa desiderata modifica nel profilo di dissoluzione e/o rilascio ? generalmente ottenuta mediante una specifica formulazione e/o mediante uno specifico metodo di preparazione. Pi? in particolare, le diciture ?rilascio prolungato?, ?rilascio esteso? e simili indicano una preparazione a rilascio modificato in cui il principio attivo ? rilasciato ad una velocit? inferiore (in modo pi? lento) rispetto a preparazioni convenzionali; le diciture ?rilascio ritardato? o ?gastro-resistenti? o simili indicano preparazioni a rilascio modificato in cui il principio attivo ? rilasciato dopo un certo periodo di tempo dalla somministrazione rispetto a preparazioni convenzionali a parit? di via di somministrazione; mentre le diciture ?rilascio intestino-specifico?, ?rilascio enterico? e simili indicano preparazioni a rilascio modificato in cui il principio attivo ? rilasciato nell?intestino.
Nel contesto della presente descrizione, la dicitura ?complesso? o ?struttura sopramolecolare? indica un aggregato molecolare costituito dall?interazione fisica di una o pi? molecole di proteine del latte con una o pi? molecole di attivo mentre la dicitura ?miscela fisica? significa miscela di una o pi? molecole di proteine del latte con una o pi? molecole di principio attivo, senza che ci sia interazione fisica tra di loro, ottenuta per semplice mescolamento tra di loro.
Nel contesto della presente descrizione, con l?acronimo ?MILC? si intende ?Micro Intelligent Lithe Carrier? e con la dicitura ?sistema MILC? si intende il sistema a rilascio controllato secondo l?invenzione, utilizzata intercambiabilmente - salvo ove diversamente indicato - con la dicitura ?microparticelle?.
Nel contesto della presente descrizione, con la dicitura ?ingrediente di grado o di qualit? alimentare? si intende un qualsiasi ingrediente, sostanza, eccipiente ecc. che non ? tossico, ? sicuro per il consumo umano, non crea alcun pericolo per la salute e/o ? comunque adatto alla preparazione/formulazione di prodotti alimentari, fitofarmaci, prodotti nutraceutici ecc.
Nel contesto della presente descrizione, con la dicitura ?quantit? efficace? si intende una quantit? idonea ad ottenere l?effetto terapeutico desiderato senza tuttavia incorrere in effetti collaterali indesiderati.
Generalmente, la dicitura ?comprende? certe caratteristiche, significa che include dette caratteristiche ma non esclude la presenza di altre caratteristiche mentre la dicitura "consiste di" significa che comprende solo le caratteristiche che seguono detta dicitura. Tuttavia, nel contesto della presente descrizione, la dicitura ?comprende? pu? anche essere sostituita con "consiste" e viceversa.
Nel contesto della presente descrizione, il termine ?circa? si riferisce all?errore sperimentale che pu? occorrere durante le misurazioni convenzionali. Pi? in particolare quando si riferisce ad un valore indica ? 5% del valore indicato e quando riferito ad un intervallo ? 5% degli estremi di questo.
RIASSUNTO DELL?INVENZIONE
Come sopra anticipato, un obiettivo della presente invenzione ? quello di mettere a punto un sistema a rilascio controllato, in particolare a rilascio enterico, a base di ingredienti naturali o comunque di grado o qualit? alimentare e metodi per la sua preparazione. In particolare, l?invenzione si riferisce a sistemi a rilascio controllato a base di latte o proteine del latte comprendente principi attivi, preferibilmente o prevalentemente principi attivi lipofili, e in grado di garantire un profilo di rilascio ottimale.
Pertanto, la presente invenzione si riferisce ad un metodo per preparare un sistema a rilascio enterico che comprende, o ? costituito da, i seguenti passaggi: i) disperdere una o pi? proteine del latte, scelte ad esempio tra alfa-caseina, beta-caseina, alfa-globulina, beta-globulina o miscele di queste, in un adatto solvente scelto ad esempio tra acqua o latte;
ii) aggiungere uno o pi? principi attivi, preferibilmente principi attivi lipofili; iii) micronizzare la dispersione ottenuta, preferibilmente in un flusso d?aria ad una temperatura in entrata di 105 - 140?C e ad una temperatura in uscita di 65 ? 80 ?C; ad un sistema a rilascio enterico ottenuto o ottenibile mediante detto metodo cos? come ad un sistema a rilascio enterico comprendente, o costituito da, uno o pi? principi attivi e una matrice comprendente una o pi? proteine del latte, in cui preferibilmente il rapporto ponderale tra dette una o pi? proteine del latte e detti uno o pi? principi attivi ? compreso tra 100:1 e 1:1, pi? preferibilmente tra 50:1 e 1:1, ancora pi? preferibilmente tra 7:1 e 2:1 oppure in cui dette proteine del latte sono presenti in una quantit? compresa tra il 50% e il 99% in peso rispetto al peso del sistema secco.
Come apparir? evidente dalla descrizione dettagliata che segue, il metodo di cui alla presente invenzione consente di ottenere anche un complesso principio attivo-proteine del latte. Infatti, senza voler essere legati ad alcuna teoria, gli inventori ipotizzano che le proteine del latte favoriscano la formazione di una struttura sopramolecolare o complesso con il principio attivo, complesso che non ? digeribile da parte degli enzimi gastrici ma ? selettivamente digerito da enzimi intestinali rilasciando cos? il principio attivo nel sito desiderato. In altre parole, il complesso ? in grado di proteggere i principi attivi dall?ambiente gastrico, impartendo al sistema dell?invenzione caratteristiche di rilascio enterico e/o prolungato. La concentrazione degli ingredienti di qualit? alimentare, in particolare delle proteine del latte e/o la temperatura a cui ? condotto il metodo di preparazione sembrano essere i principali responsabili del riarrangiamento dei componenti in questa struttura sopramolecolare o complesso avente le caratteristiche di rilascio desiderate.
Pertanto, la presente invenzione si riferisce anche ad un complesso principio attivo-proteine del latte, ottenibile con il metodo secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione dell?invenzione, caratterizzato da una scomparsa o spostamento dei picchi calorimetrici caratteristici del principio attivo come misurati mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC). In particolare, la presente invenzione si riferisce ad un complesso quercetina-proteine del latte, ottenibile con il metodo secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione dell?invenzione, preferibilmente caratterizzato da una scomparsa dei pichi calorimetrici caratteristici della quercetina (141,69 ?C; 319 ?C) come misurati mediante DSC ad una velocit? di scansione di 20?C/min, pi? preferibilmente come raffigurato in Figura 1.
L?invenzione si riferisce anche a composizioni preferibilmente per uso orale comprendenti, o costituite da, il sistema a rilascio enterico o il complesso secondo qualunque delle forme di realizzazione qui descritte e al loro uso come medicamento, in particolare per l?uso come antitumorale, preferibilmente per il trattamento di cancro al colon, anche in ambito veterinario, cos? come a metodi di trattamento che prevedono la somministrazione di una quantit? efficace di detti sistema, complesso o composizione secondo una qualunque delle forme di realizzazione qui descritte.
Un altro oggetto dell?invenzione ? l?uso del sistema a rilascio enterico, del complesso oppure delle composizioni qui descritte per il rilascio controllato di principi attivi nell?intestino.
Il sistema a rilascio controllato dell?invenzione, grazie anche al complesso che si forma, consente di proteggere il principio attivo in esso ricompreso dall?ambiente gastrico e di rilasciarlo a livello intestinale. Inoltre, come dimostrato nel seguito, una volta raggiunto l?intestino, il sistema garantisce un rilascio prolungato del principio attivo tale da scongiurare il temuto ?burst-effect? e gli effetti indesiderati ad esso correlati ed ottenere un significativo incremento della biodisponibilit? e dell?efficacia terapeutica, permettendo cos? di diminuire la dose e/o la frequenza di somministrazione e quindi incrementare la compliance da parte del paziente. Altri vantaggi dell'invenzione appariranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Con l?obiettivo di sviluppare sistemi a rilascio controllato in grado di superare gli inconvenienti di quelli gi? noti nell?arte, gli inventori hanno sorprendentemente trovato un sistema a base di proteine del latte in grado di garantire il rilascio del principio attivo o dei principi attivi nell?intestino. Inoltre, si ? notato che, operando in particolari condizioni sperimentali, si pu? ottenere un complesso o aggregato supramolecolare tra principio attivo e proteine del latte, una nuova entit? chimicofisica che presenta caratteristiche vantaggiose, ad esempio, in termini di biodisponibilit? ed efficacia terapeutica.
Pertanto, la presente invenzione si riferisce ad un metodo per preparare un sistema a rilascio controllato, preferibilmente a rilascio enterico, che comprende i seguenti passaggi:
i) disperdere una o pi? proteine del latte in un adatto solvente;
ii) aggiungere uno o pi? principi attivi;
iii) micronizzare la dispersione ottenuta.
Dette una o pi? proteine del latte, possono essere scelte tra proteine del siero di latte quali, ad esempio, lattoglobuline, lattoalbumine, sieroalbumine, lattoferrine, immunoglobuline, glicomacropeptidi ecc., e caseine.
Secondo una forma di realizzazione, le proteine del latte sono scelte nel gruppo comprendente, ma non limitato a: alfa-caseina, beta-caseina, alfaglobulina, beta-globulina o miscele di queste. Secondo una forma di realizzazione, dette miscele di proteine del latte possono comprendere, o consistere di, alfa-globulina e beta-globulina; alfa-caseina e beta-caseina; oppure alfa-caseina, beta-caseina, alfa-globulina e beta-globulina.
Come solvente, o fase disperdente, pu? essere utilizzato qualunque solvente noto nell?arte per essere adatto a disperdere o solubilizzare le proteine del latte. Ad esempio, possono essere vantaggiosamente utilizzati acqua, preferibilmente acqua distillata o bidistillata, latte come latte intero, parzialmente scremato o scremato e miscele di questi.
Le proteine del latte possono essere disperse nel solvente, o nella miscela di solventi, ad una temperatura compresa tra 5?C e 50?C preferibilmente compresa tra 10 e 30?C, pi? preferibilmente a temperatura ambiente, mantenendo la dispersione sotto agitazione per un periodo di tempo variabile, ad esempio, per 5-20 minuti.
Facoltativamente, per ottimizzare il processo di dispersione delle proteine del latte nel solvente o nella miscela di solventi impiegati, possono essere impiegati mezzi dispersori ad elevato sforzo di taglio come, ad esempio, agitatori magnetici, dispersori a turbina, omogeneizzatori ad alta pressione ecc.
Le proteine del latte possono essere presenti in concentrazione variabile ma preferibilmente ad una concentrazione compresa tra il 5 e il 50 % in peso sul peso del solvente o della miscela di solventi impiegati.
Il passaggio i) pu? comprende di disperdere oltre alle proteine del latte anche altri ingredienti di grado alimentare, ad esempio, scelti nel gruppo comprendente, ma non limitato a, polisaccaridi quali, ad esempio, gomma arabica, chitosano, alginato, cellulosa, etilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa cross-linkata, carbossimetilcellulosa, ed amido; saponine da Quillaia Saponaria; lecitina; acidi grassi o esteri di questi; olisaccaridi come lattosio e mannitolo, o miscele di questi.
Secondo una forma di realizzazione, il passaggio i) comprende di disperdere, oltre alle proteine del latte, anche acidi grassi saturi, insaturi o polinsaturi e/o esteri di questi, preferibilmente in cui detti acidi grassi saturi sono acidi grassi saturi a 16 atomi di carbonio, pi? preferibilmente acido palmitico, e/o detti acidi grassi insaturi sono acidi grassi insaturi a 18 atomi di carbonio, pi? preferibilmente acido oleico.
Quando presenti, gli acidi grassi o gli esteri di questi possono essere aggiunti in una concentrazione da 0,1 a 10 % in peso sul peso del solvente o della miscela di solventi impiegati.
Quando presenti, gli oligosaccaridi (ad esempio lattosio o mannitolo) possono essere aggiunti in una concentrazione dal 5 a 50 % in peso sul peso del solvente o della miscela di solventi impiegati.
Quando presenti, i polisaccaridi (gomma arabica, chitosano, alginato, cellulosa, etilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa cross-linkata, carbossimetilcellulosa, amido) possono essere aggiunti in una concentrazione dal 1 a 10 % in peso sul peso del solvente o della miscela di solventi impiegati.
Preferibilmente, il pH della dispersione ? maggiore di 4, pi? preferibilmente compreso tra 7 e 5, ancora pi? preferibilmente compreso tra 6,70 e 5,20.
Come apparir? evidente dagli esempi che seguono infatti, un pH della dispersione minore di 4 pu? compromettere l?ottenimento del sistema a rilascio enterico della presente invenzione.
Pertanto, la presente invenzione si riferisce ad un metodo secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione qui descritte, che pu? comprendere ulteriormente il passaggio ii?) di aggiungere un acido, ad esempio acido cloridrico, in quantit? tale da ottenere un pH della dispersione tra 7 e 5, preferibilmente tra 6,70 e 5,20.
Detti uno o pi? principi attivi possono essere scelti tra sostanze o ingredienti biologicamente attivi che includono, ma non sono limitati a, farmaci naturali, sintetici o semi-sintetici, nutraceutici (es. estratti vegetali, vitamine, minerali), probiotici (es. batteri) ecc.
Secondo una forma di realizzazione, i principi attivi sono principi attivi lipofili preferibilmente scelti tra quercetina, cannabidiolo, acidi grassi omega-3, ?carotene, acidi boswellici, ficocianobilina, vitamina A, vitamina D, vitamina E e miscele di questi, anche in associazione ad altri principi attivi.
Secondo una forma di realizzazione, il principio attivo ? quercetina da sola o in associazione ad altri principi attivi.
Preferibilmente, la dispersione ha una densit? misurata mediante densimetro per liquidi compresa tra 1,01 e 1,10 g/ml, estremi compresi. Infatti, come apparir? evidente dagli esempi che seguono, dispersioni con densit? maggiore o minore dell?intervallo indicato sono risultate meno adatte ad ottenere il sistema a rilascio enterico dell?invenzione.
Il passaggio iii) di micronizzare la dispersione ottenuta pu? essere effettuato secondo uno qualsiasi dei metodi di micronizzazione noti nell?arte quali, ad esempio, mediante essiccamento e/o granulazione a letto fluido o spray-drying.
Come apparir? evidente anche dagli esempi che seguono, la temperatura di micronizzazione pu? influenzare l?ottenimento del sistema e/o la sua efficacia. Infatti, si ? notato che impiegando una temperatura in entrata, ossia una temperatura del gas che entra nella camera di essiccamento, minore di 105?C e/o una temperatura in uscita, ossia una temperatura del gas che esce dall?atomizzatore, minore di 65?C, le microparticelle ottenute risultano adesive, disomogenee e con bassa resa, mentre impiegando una temperatura in entrata maggiore di 140?C e/o una temperatura in uscita maggiore di 80?C, le microparticelle ottenute risultano disomogenee e con basso contenuto di attivo.
Pertanto, la presente invenzione si riferisce ad un metodo per preparare un sistema a rilascio enterico che comprende i seguenti passaggi:
i) disperdere una o pi? proteine del latte in un solvente preferibilmente scelto tra acqua o latte;
ii) aggiungere uno o pi? principi attivi;
iii) micronizzare la dispersione ottenuta in un flusso di gas, preferibilmente in flusso d?aria, ad una temperatura in entrata di 105 - 140?C e ad una temperatura in uscita di 65 ? 80 ?C.
Come gas di nebulizzazione ? generalmente utilizzata l?aria ma anche altri gas come ad esempio l?azoto possono essere impiegati nel metodo della presente invenzione.
Secondo una forma di realizzazione, il passaggio iii) di micronizzare ? condotto alle seguenti condizioni:
- aspirazione: 90 - 100% e/o
- velocit? della pompa di prelievo del campione: 15 ? 20%; e/o
- diametro dell?ugello dispersore o nebulizzatore: 0,5 ? 1 mm, preferibilmente 0,7 mm; e/o
- gas utilizzato: aria compressa.
I parametri pi? importanti per garantire l?ottenimento delle microparticelle sono la velocit? della pompa di prelievo del campione e/o il diametro dell?ugello dispersore.
Come sopra anticipato, gli inventori della presente invenzione, senza voler essere legati ad alcuna teoria, hanno anche sorprendentemente notato che operando secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione del metodo dell?invenzione, ? possibile ottenere una nuova entit? chimica ossia un complesso principio attivo-proteine del latte in grado di resistere alla digestione da parte degli enzimi gastrici e di garantire, una volta raggiunto l?intestino, un profilo di rilascio ottimale, in particolare un rilascio prolungato e costante.
Pertanto, la presente invenzione si riferisce anche ad un complesso principio attivo-proteine del latte, in cui il principio attivo e le proteine del latte sono come sopra definiti, ottenibile mediante una qualsiasi delle forme di realizzazione del metodo qui descritto. In particolare, come apparir? evidente dagli esempi nel seguito riportati, l?invenzione si riferisce ad un complesso quercetina-proteine del latte ottenibile con il metodo secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione qui descritte.
L?invenzione si riferisce anche ad un complesso principio attivo-proteine del latte, in cui il principio attivo e le proteine del latte sono come sopra definiti, che non presenta all?analisi DSC i picchi calorimetrici caratteristici di detto principio attivo e/o di dette proteine del latte, come misurato mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC) ad una velocit? di scansione di 20?C/min.
In particolare, come apparir? evidente dagli esempi nel seguito riportati, l?invenzione si riferisce ad un complesso quercetina-proteine del latte, che preferibilmente non presenta i picchi a 141,69?C e 319?C, come misurato mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC) ad una velocit? di scansione di 20?C/min, pi? preferibilmente come raffigurato in Figura 1.
L?analisi Dinamic Light Scatetring (DLS) dimostra la formazione di aggregati colloidali quando la quercetina ? assieme alle proteine del siero, in acqua, inducendo la formazione di aggregati di dimensioni pi? grandi di quelli delle sole proteine e anche pi? omogenei, come si evince dalla diminuzione dell'indice di polidispersit? (PDI) e dalla forma a campana del grafico di intensit? di scattering (Figura 3 A1). Si pu? supporre che la stessa interazione fisica tra proteine e quercetina ? responsabile della scomparsa dei picchi calorimetrici caratteristici di quercetina osservata dalla DSC.
Pertanto, l?invenzione si riferisce anche ad un complesso principio attivoproteine del latte che, all?analisi DLS, presenta la formazione di aggregati colloidali, quando la quercetina ? assieme alle proteine del latte o siero in acqua, di dimensioni pi? grandi di quelli delle sole proteine, preferibilmente con uno Z-average di 284 nm e, anche pi? omogenei, con PDI di 0,3.
La presente invenzione si riferisce ovviamente anche ad un sistema a rilascio modificato, preferibilmente a rilascio enterico, ottenuto oppure ottenibile con il metodo secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione qui descritte.
In una sua accezione pi? generale, l?invenzione si riferisce ad un sistema di rilascio enterico comprendente uno o pi? principi attivi come sopra definiti e una matrice comprendente una o pi? proteine del latte come sopra definite, preferibilmente in cui detti uno o pi? principi attivi sono omogeneamente dispersi. Preferibilmente, il rapporto ponderale tra dette una o pi? proteine del latte e detti uno o pi? principi attivi ? compreso tra 100:1 e 1:1, pi? preferibilmente tra 50:1 e 1:1, ancora pi? preferibilmente tra 7:1 e 2:1 e/o dette una o pi? proteine del latte sono presenti in una quantit? tra il 50 e il 99 % in peso rispetto al peso totale del sistema secco.
Il sistema di rilascio secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione qui descritte, oppure ottenibile con il metodo secondo una qualunque delle forme di realizzazione qui descritte, ? preferibilmente in forma di microparticelle.
Le microparticelle sono preferibilmente microparticelle non rivestite ma non ? escluso che possano essere rivestite con polimeri funzionali per ottenere le caratteristiche di rilascio desiderate, a seconda delle esigenze.
Le microparticelle dell?invenzione sono state caratterizzate secondo alcuni dei metodi noti dell?arte e possono avere:
- picchi calorimetrici diversi da 141,69 ?C e/o 319 ? 5 ?C come misurato mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC) ad una velocit? di scansione di 20?C/min, preferibilmente come raffigurato in Figura 1; e/o - dimensioni del complesso proteine-principio attivo, in acqua, preferibilmente con uno Z-average di 284 ? 74 nm e con PDI di 0,3; e/o - una granulometria media da 5 a 30 ?m misurata mediante microscopia a scansione elettronica (SEM), preferibilmente come raffigurato in Figura 2; e/o
- un profilo di rilascio in cui pi? del 20%, preferibilmente pi? del 50%, del principio attivo ? rilasciato nell?intestino come misurato con un test di dissoluzione a due passaggi che comprende un primo passaggio in un mezzo di dissoluzione a pH 2 per due ore e un secondo passaggio in un mezzo di dissoluzione a pH 7 per 22 ore; e/o
- un carico di principio attivo compreso tra 1 e 50% come misurato mediante estrazione in etanolo e analisi spettrofotometrica o HPLC.
Le microparticelle possono essere utilizzate in quanto tali oppure anche ulteriormente processate per ottenere diverse formulazioni quali, ad esempio, sospensioni, polveri, granuli, matrici, film, compresse, capsule ecc.
La presente invenzione si riferisce anche a composizioni, preferibilmente per uso orale, comprendenti il sistema o il complesso secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione qui descritte ed eventualmente altri eccipienti scelti tra quelli comunemente utilizzati nella tecnica.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce anche al sistema a rilascio enterico, al complesso oppure alla composizione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione qui descritte, per l?uso come medicamento.
In particolare, la presente invenzione si riferisce anche al sistema a rilascio enterico, al complesso o alla composizione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione qui descritte, in cui il principio attivo ? quercetina, per l?uso come medicamento, preferibilmente come antitumorale, pi? preferibilmente per l?uso nel trattamento di cancro al colon oppure ad un metodo di trattamento che prevede la somministrazione di una quantit? efficace di detti sistema, complesso o composizione.
Altri vantaggi dell?invenzione risulteranno evidenti all?esperto della tecnica sulla base degli esempi di seguito riportati.
ESEMPI
Gli esempi di seguito riportati sono solo a scopo illustrativo e non sono intesi limitare la portata della presente invenzione. Variazioni e modifiche di qualunque delle forme di realizzazione qui descritte, che risultano ovvie ad un esperto della tecnica, sono ricomprese nello scopo delle rivendicazioni annesse. L?esperto della tecnica comprender? anche che le formulazioni esemplificate nel seguito sono solo alcune delle forme di realizzazione del sistema a rilascio controllato dell?invenzione e che ? se non diversamente indicato - il tipo di principi/o attivi/o incapsulati/i, il tipo di proteine del latte impiegate e le loro relative quantit? possono essere variati e/o aggiustati, ad esempio, a seconda dello scopo terapeutico e/o per impartire al sistema le caratteristiche di rilascio desiderate.
ESEMPIO 1
Composizioni dell?invenzione
Nel seguito sono riportate alcune possibili forme di realizzazione del sistema di rilascio dell?invenzione e dei metodi per la preparazione di questi, in cui per brevit?: la notazione ?PA? indica principio attivo ed ? utilizzata intercambiabilmente con ?BAC? ossia ?Biological Active Compound?; ?FA? indica acido grasso, la notazione ?FA C:D n-N cis/trans? indica un acido grasso in cui C = numero atomi di carbonio totali nella catena di acido grasso, D = numero di doppi legami, N = posizione del doppio legame e cis/trans = configurazione dei sostituenti sul doppio legame; ??s1-CN? indica alfa-caseina; ??-CN? indica betacaseina; ??-lg? indica beta-globulina e ??-la? indica alfa-globulina. Se non diversamente indicato, le quantit? sono espresse in grammi.
Composizione 0
- ?-lg 3,2
- ?-la 1,2
Il principio attivo e le proteine del latte sono stati dispersi in 100 ml di acqua distillata a temperatura ambiente sotto agitazione costante per 60 minuti. Per la produzione delle microparticelle finali, la dispersione ? stata micronizzata mediante uno Spray-Dryer Buchi con i seguenti parametri:
? T inlet: 130 ?C
? T outlet 72 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 20%
? Ugello atomizzatore: 0,7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
Composizione 1
- PA 1
- Lattosio 4,9
- FA 16:0 1,7
- FA 18:1 n-9 cis 1,1
- ?s1-CN 1,0
- ?-CN 1,0
Il principio attivo ? stato disperso per ultimo in 100 ml di acqua distillata a temperatura ambiente sotto agitazione costante per 60 minuti, in cui precedentemente sono stati aggiunti gli altri ingredienti (in alternativa il principio attivo pu? essere disperso in 100 ml di latte parzialmente scremato oltre gli altri ingredienti).
Per la produzione delle microparticelle finali, la dispersione ? stata micronizzata mediante uno Spray-Dryer Buchi con i seguenti parametri:
? T inlet: 130 ?C
? T outlet 72 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 20%
? Ugello atomizzatore: 0,7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
Composizione 2
- Latte intero 100 ml
- PA 1 g
Il principio attivo ? stato disperso in 100 ml di latte intero a temperatura ambiente sotto agitazione costante per 30 minuti. Per la produzione delle microparticelle finali, la dispersione ? stata micronizzata mediante uno Spray-Dryer Buchi con i seguenti parametri:
? T inlet: 130 ?C
? T outlet 72 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 20%
? Ugello atomizzatore: 0,7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
Composizione 3
- PA 1
- Lattosio 4,9
- FA16:0 1,7
- FA18:1 n-9 cis 1,1
- ?s1-CN 1,0
- ?-CN 1,0
- ?-lg 3,5
- ?-la 1,3
Le proteine del latte, e successivamente anche lattosio e acidi grassi, sono stati dispersi in 100 ml di acqua distillata a temperatura ambiente sotto agitazione costante per 30 minuti. In seguito, ? stato aggiunto il principio attivo lasciando agitare per altri 30 minuti (in alternativa il principio attivo pu? essere disperso in 100 ml di latte intero oltre gli altri ingredienti). Il pH della dispersione ottenuta ? 6,7.
Per la produzione delle microparticelle finali, la dispersione ? stata micronizzata mediante uno Spray-Dryer Buchi con i seguenti parametri:
? T inlet: 130 ?C
? T outlet 74 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 15%
? Ugello atomizzatore: 0,7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
Le microparticelle cos? ottenute, impiegando a titolo esemplificativo quercetina come principio attivo, sono state analizzate mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC), vedere Figura 1 tracciato IQ2 vs tracciato misc fisica di quercetina e proteine. La quercetina e le proteine quando in soluzione interagiscono per mezzo di legami fisici (ionici e dipolari), la struttura supramolecolare che ne deriva, non possedendo legami covalenti, ha stabilit? variabile dipendente dal tipo e numero di interazioni (ionico, dipolo/dipolo, dipolo/dipolo-indotto, dipolo-indotto/dipolo-indotto). Durante la fase di essicamento, se il numero e il tipo di interazioni non ? tale da garantire la stabilit? del complesso supramolecolare, questo si disassembla, producendo una polvere i cui componenti sono semplicemente miscelati ed equivalente ad una ?miscela fisica? delle singole polveri di ognuno dei componenti. Quando invece il numero ed il tipo di interazioni tra quercetina e proteine ? tale stabilizzare la struttura supramolecolare si ottiene un complesso supramolecolare polverizzato in cui i singoli componenti sono assemblati in un complesso disidratato che possiede le caratteristiche tecnologiche desiderate.
Composizione 4 (effetto della temperatura)
- PA 1
- Lattosio 4,9
- FA16:0 1,7
- FA18:1 n-9 cis 1,1
- ?s1-CN 1,0
- ?-CN 1,0
- ?-lg 3,5
- ?-la 1,3
Le proteine del latte sono state disperse in 100 ml di acqua distillata sotto agitazione costante per 30 minuti, mantenendo la temperatura a 50?C per tutta la durata della miscelazione. In seguito, sono stati aggiunti gli altri ingredienti e per ultimo ? stato aggiunto il principio attivo lasciando agitare per altri 30 minuti (in alternativa il principio attivo pu? essere disperso in 100 ml latte intero oltre gli altri ingredienti) sempre mantenendo la temperatura a 50?C.
Per la produzione delle microparticelle finali, la dispersione ? stata micronizzata mediante uno Spray-Dryer Buchi con i seguenti parametri:
? T inlet: 130 ?C
? T outlet 74 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 15%
? Ugello atomizzatore: 0,7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
La prova dimostra che la composizione oggetto di invenzione ? robusta e non cambia le sue caratteristiche anche quando miscelata a temperatura sino a 50?. Composizione 5 (effetto acidificazione)
- PA 1
- Lattosio 4,9
- FA16:0 1,7
- FA18:1 n-9 cis 1,1
- ?s1-CN 1,0
- ?-CN 1,0
- ?-lg 3,5
- ?-la 1,3
Il principio attivo ? stato disperso in 100 ml di acqua distillata a temperatura ambiente sotto agitazione costante per 30 minuti. In seguito, sono stati aggiunti le proteine del latte e gli altri ingredienti lasciando agitare per altri 30 minuti (in alternativa il principio attivo pu? essere disperso in latte intero senza aggiunta di altri ingredienti). ? stato aggiunto HCl per portare il pH della dispersione da 6,75 a 5,20. Per la produzione delle microparticelle finali ? stato utilizzato uno Spray-Dryer Buchi con i seguenti parametri:
? T inlet: 130 ?C
? T outlet 75 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 15%
? Ugello atomizzatore: 0,7 mm
? Gas utilizzato: aria compressa
Questa prova ha consentito di constatare che il sistema ? robusto anche quando esposto a range di pH compresi tra 6,75 e 5,20.
Caratterizzazione delle composizioni dell?invenzione Calorimetria a Scansione Differenziale (DSC) Le microparticelle ottenute impiegando le composizioni 3 e 5, con quercetina come principio attivo, secondo i relativi metodi, sono state analizzate mediante Calorimetria a Scansione Differenziale (DSC), Setaram DSC131 EVO, con una velocit? riscaldamento 20?C/min (Figura 1, tracciato IQ2 e IQ3 rispettivamente). Pur non volendo essere legati ad alcuna teoria, gli inventori hanno sorprendentemente notato che, quando si opera secondo il metodo in accordo ad una qualunque delle forme di realizzazione della presente invenzione, si forma un aggregato sopramolecolare (o complesso) tra principio attivo e proteine del latte, che spiegherebbe il peculiare - e vantaggioso - profilo di rilascio delle microparticelle ottenute. Le microparticelle ottenute infatti non presentano i picchi calorimetrici caratteristici del principio attivo di per s?, in questo caso quercetina (141,69?C), e delle proteine del latte di per s? (116?C), ma piuttosto si apprezza la completa scomparsa del picco caratteristico della quercetina a 141,69?C e lo slittamento del picco caratteristico delle proteine del latte da 116 a circa 108?C, preferibilmente come rappresentato in Figura 1 (tracciato IQ2 e IQ3).
Per confermare che fosse il metodo impiegato ad impartire le peculiari caratteristiche di rilascio al sistema dell?invenzione, gli inventori hanno analizzato mediante DSC sia una composizione comprendente una miscela di quercetina e proteine del latte che non ? stata sottoposta a micronizzazione (Figura 1, tracciato misc fisic) sia composizioni comprendenti una miscela di quercetina e proteine del latte che sono state sottoposte a micronizzazione ma in condizioni sperimentali diverse da quelle della presente invenzione (tracciati non mostrati). Nel primo caso, quercetina e proteine sono semplicemente in ?miscela fisica? tra loro e, come mostrato dal tracciato misc fisic in Figura 1, non intervengono tra loro interazioni supramolecolari (la presenza del picco a 141,69?C dimostra che il complesso non si ? formato) in grado di garantire il profilo di rilascio desiderato. Nel secondo caso (microparticelle ottenute mediante micronizzazione, ma non in accordo alla presente invenzione, ovvero con condizioni sperimentali diverse), o il complesso principio attivo-proteine del latte non si forma (grafico DSC non mostrato ma sovrapponibile/paragonabile al tracciato misc fisic in Figura 1) oppure si forma un complesso principio attivo-proteine del latte (grafico DSC della composizione 2; IQ2 in Figura 1) ma tale da non permettere il desiderato profilo di rilascio del principio attivo (Figura 4B, quadrati).
Dinamic Light Scattering (DLS)
I dati DLS si riferiscono al complesso quercetina-proteine del siero (del latte) quando in soluzione acquosa e prima del processo di micronizzazione allo spray dryer (ma il complesso persiste anche dopo la micronizzazione con spray dryer). Tali dati sembrano evidenziare che la presenza della quercetina assieme alle proteine del siero, in acqua, alteri lo stato di aggregazione di quest'ultime, inducendo la formazione di aggregati di dimensioni pi? grandi di quelli delle sole proteine (zeta average 167 nm; numerico 10 nm) e anche pi? omogenei, come dimostra la diminuzione dell'indice di polidispersit? (PDI) da 0,5 a 0, 3, la forma a campana del grafico di intensit? di scattering e i valori medi delle dimensioni degli aggregati (zeta average 248 nm; numerico 86 nm). Si pu? quindi supporre che esiste una interazione fisica tra proteine e quercetina che genera questi fenomeni.
Procedura
? stata preparata una soluzione di Proteine del Siero o Whey Proteins (WP) al 5% w/v in acqua, aggiungendo le proteine sotto costante agitazione magnetica a temperatura ambiente (25?C). La soluzione ? stata filtrata con filtro in cellulosa rigenerata delle dimensioni di 5 ?m e successivamente analizzata allo Zeta-sizer Malvern. ? stata preparata una soluzione satura di Quercetina (Q) al 1% w/v in acqua, aggiungendo la Quercetina sotto costante agitazione magnetica a temperatura ambiente (25?C). Alla soluzione satura di Quercetina ? stata aggiunta una quantit? di Whey Proteins (WP) pari al 5% w/v. La dispersione ? stata centrifugata a 9800 rpm per 15 min, quindi ? stata filtrata con filtro in cellulosa rigenerata delle dimensioni di 5 ?m e successivamente analizzata allo Zeta-sizer Malvern.
ESEMPIO 2: Profilo di rilascio
Il profilo di rilascio di un principio attivo veicolato mediante sistema MILC o microparticelle dell?invenzione ? stato valutato in fluidi gastro-intestinali simulati in vitro. La Figura 4A mostra che il sistema di rilascio MILC ? in grado di proteggere il principio attivo, nell?esempio quercetina, dall?ambiente gastrico (pH < 2) prevenendone o limitandone significativamente il rilascio nello stomaco, mentre ne consente un rilascio controllato nell?intestino (pH > 6,5). La Figura 4B mostra che il sistema MILC prodotto senza l?aggiunta di proteine del latte (composizione 2, quadrati) incrementa il rilascio di una maggior quantit? di quercetina rispetto a quercetina di per s? ma non mostra gastroresistenza.
La Figura 7 mostra che le microparticelle prodotte in condizioni sperimentali diverse dalla presente invenzione (prova E, cerchi) non determina effetti vantaggiosi rispetto a quercetina di per s? (quadrati), n? mostra gastroresistenza.
ESEMPIO 3: Efficacia in vivo
L?efficacia del sistema di rilascio MILC ? stata valutata mediante due test preclinici su modelli animali. Entrambi i test sono stati condotti su topi nudi divisi nei seguenti 3 gruppi ciascuno contenente 5 modelli animali corrispondenti a Topi nudi del ceppo Foxn1nu:
? senza somministrazione di quercetina (controllo);
? somministrazione di quercetina libera o pura (no MILC);
? somministrazione di quercetina MILC (quercetina incapsulata MILC, composizione 3)
Il primo studio ha fornito una chiara indicazione del drammatico incremento di biodisponibilit? orale di quercetina quando somministrata mediante il sistema MILC rispetto a quando somministrata di per s? (Figura 5). Quercetina veicolata mediante il sistema MILC, quando somministrata oralmente, ha consentito di ottenere un incremento di biodisponibilit? di pi? di 26 volte rispetto alla somministrazione di quercetina pura a parit? di dosaggio.
Lo scopo del secondo studio ? stato quello di valutare se il significativo incremento di biodisponibilit? comportava anche un incremento nella efficacia terapeutica. Il target biologico selezionato ? stato il cancro al colon, in forma di impianto (xenographt). Lo studio ha dimostrato che il sistema MILC ? un veicolo in grado di incrementare significativamente l?efficacia dei principi attivi in esso contenuti. Nell?esempio, l?efficacia antitumorale di quercetina ? stata significativamente incrementata con una riduzione del volume tumorale di almeno 4 volte rispetto allo stesso modello animale trattato con quercetina di per s? (Figura 6).
ESEMPIO 4 (prove comparative)
Per valutare se, e se s? in che modo, le variabili di processo, gli ingredienti e/o i solventi impiegati e le loro rispettive quantit? influenzano il prodotto ottenuto sono state condotte le seguenti prove comparative.
Prova A: Effetto di una concentrazione di proteine del latte troppo alta
Il principio attivo (1 g) ? stato disperso insieme alle proteine del latte (15,5 g) in 20 ml di latte intero sotto agitazione costante per 60 minuti.
Per la produzione delle microparticelle finali ? stato utilizzato un mini Spray-Dryer Buchi B-290 con i seguenti parametri:
? T inlet: 120 ?C
? T outlet 69 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 20%
? Ugello atomizzatore: 0.7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
La dispersione ? risultata essere non omogenea con presenza di sedimento e densit? superiore a 1,1 g/ml per essere spruzzata dal macchinario, rendendo impossibile la produzione delle microparticelle. Questa prova ha permesso di dimostrare che un contenuto di proteine del latte troppo alto e un valore di densit? troppo alto della dispersione, non rendono possibile la produzione delle microparticelle.
Prova B: Effetto della temperatura di micronizzazione
Il principio attivo (1 g) ? stato disperso insieme alle proteine del latte (5,5 g) in 100 ml di acqua sotto agitazione costante per 60 minuti.
Per la produzione delle microparticelle finali ? stato utilizzato un mini Spray-Dryer Buchi B-290 con i seguenti parametri:
? T inlet: 105 ?C
? T outlet 65 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 30%
? Ugello atomizzatore: 0,7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
Le microparticelle raccolte risultano essere umide, non scorrevoli e agglomerate. Questa prova dimostra che operando in condizioni di temperatura diverse da quelle della presente invenzione si ottengono comunque delle microparticelle ma poco adatte alle successive fasi di lavorazione.
Prova C: Effetto della fase di dispersione (temperatura tempo di miscelazione) Il principio attivo (0,5 g) ? stato disperso in 50 ml di acqua o latte parzialmente scremato alla temperatura di 10?C con una agitazione di un minuto tramite vortex. Per la produzione delle microparticelle finali ? stato utilizzato uno Spray-Drying Buchi con i seguenti parametri:
? T inlet: 120 ?C
? T outlet 72 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 20%
? Ugello atomizzatore: 0,7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
La dispersione ? risultata essere grossolana, con degli agglomerati visibili ad occhio nudo. Il test di drug loading delle microparticelle ? risultato pari allo 0,2 % p/p di farmaco incorporato (circa 25 volte pi? basso della composizione oggetto della presente invenzione 5% p/p), dimostrando la mancata interazione tra componenti del latte e principio attivo.
Pertanto, la prova C dimostra che, quando la fase di dispersione differisce da quella del metodo secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione dell?invenzione, in particolare in termini di temperatura e tempo di miscelazione, il prodotto non possiede la struttura supramolecolare responsabile delle caratteristiche tecnologiche desiderate.
Prova D: Effetto della temperatura di dispersione
Il principio attivo (0,5 g) ? stato disperso in 100 ml di acqua insieme alle proteine del latte (5,5 g) e agli altri ingredienti (o in alternativa latte intero) alla temperatura di 70 ?C sotto agitazione costante per 60 minuti.
La dispersione presenta un affioramento in superficie, probabilmente causato dal prolungato riscaldamento del latte che ha causato il ?creaming? dei grassi presenti. La temperatura di dispersione influenza l?ottenimento delle particelle anche quando la fase disperdente non ? acqua ma latte.
Prova E: Effetto di una concentrazione di proteine del latte troppo bassa
Le proteine del latte (1 g) sono state disperse in 100 ml di acqua sotto agitazione costante per 30 minuti, in seguito ? stato aggiunto il principio attivo (1 g) lasciando in agitazione per altri 30 minuti.
Per la produzione delle microparticelle finali ? stato utilizzato uno Spray-Dryer Buchi con i seguenti parametri:
? T inlet: 120 ?C
? T outlet 71 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 25%
? Ugello atomizzatore: 0,7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
Le microparticelle prodotte sono asciutte e scorrevoli, ma la resa (< 10%) e la drug loading (0,3 %) sono risultate essere basse.
Questa prova dimostra che un contenuto di proteine del latte troppo basso pu? compromettere il procedimento; il processo non ? economicamente sostenibile a livello industriale per la resa bassa, n? terapeuticamente agevole per la bassa DL che imporrebbe la somministrazione di un quantitativo elevato di forma di dosaggio per garantire il dosaggio necessario della molecola biologicamente attiva.
Prova F: Effetto del pH della dispersione
Il principio attivo (1 g) ? stato disperso in 100 ml di latte intero sotto agitazione costante per 30 minuti. In seguito, sono state aggiunte le proteine del latte (10 g) lasciando agitare per altri 30 minuti. ? stato aggiunto HCl per portare il pH della dispersione a 4,00.
Si ? osservata la formazione di un precipitato persistente che ha impedito di proseguire l?esperimento con la successiva fase di spray-drying.
Questa prova dimostra che acidificando la dispersione a pH ? a 4 non si ottiene il sistema dell?invenzione.
Prova G: Effetto dei co-solventi
Le proteine del latte (5 g) sono state disperse in 100 ml di acqua sotto agitazione costante per 30 minuti. In seguito, ? stata aggiunta una soluzione di principio attivo (0,1 g) in etanolo al 20% lasciando agitare per altri 30 minuti, infine la dispersione ? stata sottoposta a ultraturrax a 17.500 rpm per 15 minuti.
Per la produzione delle microparticelle finali ? stato utilizzato uno Spray-Dryer Buchi con i seguenti parametri:
- T inlet: 150 ?C
- T outlet 88 ?C
- Aspirazione 100%
- Velocit? della pompa di prelievo del campione: 10%
- Ugello atomizzatore: 0.7 mm
- Gas utilizzato: Aria compressa
La formazione del complesso principio attivo-proteine del latte ? stata dimostrata mediante DSC.
Un?aliquota di microparticelle del lotto G e un?aliquota di principio attivo puro sono stati sottoposti a degli studi in vitro di rilascio del principio attivo in funzione del pH dell?ambiente (2h a pH=1 e successive 6h a pH=7).
Il lotto G ? stato scartato perch?, non permette al principio attivo di liberarsi in condizioni fisiologiche simulate, mostrando un profilo di rilascio ?piatto? e insoddisfacente, peggiore dello stesso principio attivo somministrato tal quale (BAC).
Questa prova dimostra che operando disperdendo/dissolvendo il principio attivo in condizioni diverse da quelle della presente invenzione, si ottiene comunque un complesso tra principio attivo e proteine del latte ma il sistema non ? in grado di garantire il profilo di rilascio desiderato. Questa prova mostra che la presenza di un co-solvente pu? alterare le caratteristiche del complesso ottenuto.
Prova H: Effetto della mancata dissoluzione o dispersione fine del principio attivo Le proteine del latte (4 g) sono state disperse in 100 ml di latte intero sotto agitazione costante per 30 minuti. In seguito ? stata aggiunta una sospensione di principio attivo (2 g) in acqua bidistillata al 2% lasciando agitare per altri 5 minuti.
Per la produzione delle microparticelle finali ? stato utilizzato uno Spray-Dryer Buchi con i seguenti parametri:
? T inlet: 130 ?C
? T outlet 68 ?C
? Aspirazione 100%
? Velocit? della pompa di prelievo del campione: 20%
? Ugello atomizzatore: 0.7 mm
? Gas utilizzato: Aria compressa
L?analisi DSC ha rivelato la mancata formazione del complesso principio attivoproteine del latte. I costituenti della formulazione risultano in miscela fisica piuttosto che formanti un complesso dalle caratteristiche di rilascio controllato.
Un?aliquota di microparticelle del lotto H e un?aliquota di principio attivo puro sono stati sottoposti a studi di rilascio del principio attivo in funzione del pH dell?ambiente (2h a pH=1 e successive 6h a pH=7).
Il lotto ottenuto con la prova H ? stato scartato perch? presenta un profilo di rilascio del principio attivo sovrapponibile alla curva del BAC tal quale, non apportando alcun miglioramento.
Questa prova dimostra che la non adeguata dissoluzione o fine dispersione del principio attivo nella miscela finale non permette la formazione del complesso tra principio attivo e proteine del latte che cos? rimangono semplicemente in miscela tra loro. Di conseguenza, il sistema non ? in grado di garantire il profilo di rilascio desiderato.

Claims (15)

RIVENDICAZIONI
1. Metodo per preparare un sistema a rilascio enterico che comprende i seguenti passaggi:
i) disperdere una o pi? proteine del latte in un solvente preferibilmente scelto tra acqua o latte;
ii) aggiungere uno o pi? principi attivi;
iii) micronizzare la dispersione cos? ottenuta in flusso d?aria ad una temperatura in entrata di 105 - 140?C e ad una temperatura in uscita di 65 -80?C.
2. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui dette una o pi? proteine del latte sono scelte tra alfa-caseina, beta-caseina, alfa-globulina, beta-globulina o miscele di queste, preferibilmente in cui dette miscele sono scelte tra: alfaglobulina e beta-globulina; alfa-caseina e beta-caseina; oppure alfa-caseina, beta-caseina, alfa-globulina e beta-globulina.
3. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detti uno o pi? principi attivi sono principi attivi lipofili, preferibilmente scelti tra quercetina, cannabidiolo, acidi grassi omega-3, ?-carotene, acidi boswellici, ficocianobilina, vitamina A, vitamina D, vitamina E e miscele di questi.
4. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui il passaggio i) comprende disperdere anche uno o pi? ingredienti di grado alimentare scelti tra: gomma arabica, chitosano, alginato, cellulosa, etilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa cross-linkata, carbossimetilcellulosa, amido, saponine da Quillaia Saponaria, lecitina, acidi grassi saturi, insaturi e/o polinsaturi o loro esteri, lattosio, mannitolo e miscele di questi, preferibilmente tra acidi grassi saturi, insaturi e/o polinsaturi o loro esteri, lattosio e miscele di questi.
5. Metodo secondo la rivendicazione 4, in cui detti acidi grassi saturi sono acidi grassi saturi a 16 atomi di carbonio, preferibilmente acido palmitico, e/o detti acidi grassi insaturi sono acidi grassi insaturi a 18 atomi di carbonio, preferibilmente acido oleico.
6. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui il passaggio iii) di micronizzare ? condotto alle seguenti condizioni:
- aspirazione: 90 - 100% e/o
- velocit? della pompa di prelievo del campione: 15 - 20%; e/o - diametro ugello dispersore o nebulizzatore: 0,5 - 1 mm, preferibilmente 0,7 mm; e/o
- gas utilizzato: aria compressa.
7. Complesso principio attivo-proteine del latte ottenibile con il metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, preferibilmente che mostra la scomparsa o lo spostamento dei picchi calorimetrici caratteristici del principio attivo, come misurato mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC) ad una velocit? di scansione di 20?C/min; pi? preferibilmente che mostra, quando il principio attivo ? quercetina, la scomparsa dei picchi calorimetrici a 141,69?C e a 319?C come misurati mediante DSC ad una velocit? di scansione di 20?C/min, ancora pi? preferibilmente come raffigurato in Figura 1.
8. Sistema a rilascio enterico ottenibile con il metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6.
9. Sistema a rilascio enterico comprendente uno o pi? principi attivi e una o pi? proteine del latte, in cui il rapporto ponderale tra dette una o pi? proteine del latte e detti uno o pi? principi attivi ? compreso tra 100:1 e 1:1, preferibilmente tra 50:1 e 1:1, pi? preferibilmente tra 7:1 e 2:1.
10. Sistema a rilascio enterico secondo la rivendicazione 8 o 9, in cui il sistema ? in forma di microparticelle, preferibilmente non rivestite.
11. Sistema a rilascio enterico secondo la rivendicazione 10, in cui dette microparticelle hanno:
- una granulometria media tra 5 e 30 ?m misurata mediante microscopia a scansione elettronica (SEM); e/o
- un profilo di rilascio in cui pi? del 20%, preferibilmente pi? del 50%, del principio attivo ? rilasciato nell?intestino come misurato con un test di dissoluzione a due passaggi che comprende un primo passaggio in un mezzo di dissoluzione a pH 2 per 2 ore e un secondo passaggio in un mezzo di dissoluzione a pH 7 per 22 ore; e/o
- un carico di principio attivo compreso tra 1 e 50% p/p come misurato mediante metodo spettrofotometrico o HPLC;
12. Composizione comprendente il complesso secondo la rivendicazione 7 o il sistema secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 11, in cui la composizione ? una composizione per uso orale, preferibilmente in forma di sospensione, polvere, granuli, matrice, film, compressa o capsula.
13. Complesso secondo la rivendicazione 7, sistema a rilascio enterico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 11 oppure composizione secondo la rivendicazione 12 per l?uso come medicamento.
14. Complesso, sistema a rilascio enterico oppure composizione per l?uso secondo la rivendicazione 13, in cui il principio attivo ? quercetina, per l?uso come antitumorale, preferibilmente per l?uso nel trattamento di cancro al colon.
15. Uso del complesso, del sistema a rilascio enterico oppure della composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per il rilascio controllato di principi attivi nell?intestino.
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