CN103429231B - 肠释放系统的新制剂 - Google Patents
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Abstract
在基本上不含有机溶剂的环境中用肠溶基质将疏水性液体微囊化。所述方法包括:形成肠溶材料和疏水性液体在水中的乳液,用酸滴定所述乳液以形成微粒沉淀物,和任选地用肠溶材料和增塑剂的组合包被所述微粒。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是2010年12月22日提交的美国专利申请号12/976,614的部分继续申请,后者是2009年6月5日提交的美国专利申请号12/479,454的部分继续申请,它们二者通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请涉及用基本上不含有机溶剂的肠溶基质将疏水性液体微囊化的方法。更具体地,在水性环境中将疏水性液体微囊化。
背景技术
活性物质在食品递送应用中的肠递送已经受到限制。当已知活性物质或药剂对低pH敏感或具有通过其它方法不能有效遮蔽的不希望的气味和/或味道特征时,通常利用肠溶递送系统。通常,使用包衣片剂和凝胶胶囊剂实现肠递送。但是,这些特定的递送方法不能很好地适用于食品应用。具体地,片剂和胶囊剂的大小都不适合掺入大多数现有的食物产品中。
肠递送的一种替代方法是微囊化。肠微囊化通常使用专门的设备或在包括有机溶剂的环境中进行。这些方法需要额外的资本支出和使用额外的材料(诸如有机溶剂),所述材料在后续的微囊化循环中可能有用或无用。所以,微囊化过程需要在设备以及有机溶剂获得和处置方面的投资。
发明内容
提供了在基本上不含有机溶剂的水性环境中将活性成分(一种或多种)微囊化在肠溶基质中的方法。在水性环境中的微囊化会实现更容易的工作条件和减少的有机废物。
提供了用肠溶基质将活性成分微囊化的方法。所述方法包括:在形成肠溶材料的水溶液的pH,搅拌或混合水和肠溶材料的组合。所述组合基本上不含有机溶剂。在一个方面,所述肠溶材料是紫胶和酪蛋白酸钠的组合。然后将疏水性液体加入所述组合中。所述疏水性液体含有活性成分,然后将组合搅拌以产生粗制乳液,随后匀浆化以产生细微的且稳定的乳液。
然后可以以有效地形成微囊化在肠溶基质中的疏水性液体的微粒沉淀物的酸量和速率,对所述乳液进行酸滴定。进一步,可以对微粒沉淀物进行过滤、洗涤和干燥,以形成粉末。在一个实施方案中,可以在过滤后将表面油去除剂加入沉淀物中,以从微囊化的材料中除去表面油。
在另一个方面,可以将一层或多层外肠溶包衣施加于微囊化的材料的表面。在一个实施方案中,所述外包衣可以包括肠溶材料和诸如糖醇(即,山梨醇)等增塑剂的组合。在另一个实施方案中,所述外包衣可以是第一和第二外包衣的组合,其中所述第二外包衣可以在所述第一外包衣之后施加。所述第二外包衣可以由肠溶材料和增塑剂(诸如糖醇)的组合提供,所述组合可以与所述第一外包衣相同或不同。
附图说明
图1解释了用于将疏水性液体微囊化的方法;
图2是实施例2、4和5的产品的分析;
图3-5解释了使用如在实施例6中讨论的不同肠溶基质材料的疏水性液体的释放速率;
图6解释了如在实施例7中讨论的疏水性液体(其中包括酯类)的释放速率;
图7解释了将疏水性液体微囊化的替代方法;和
图8解释了疏水性液体在模拟消化系统中的释放速率。
具体实施方式
提供了在基本上不含有机溶剂的水性环境中将疏水性液体微囊化的方法。在图1中一般地描述了将疏水性液体微囊化的一种方法。如图1所示,对水、肠溶基质材料和乳化剂进行搅拌,直到肠溶基质材料和乳化剂与水混合以形成溶液100。通常,乳化剂和肠溶基质材料可以一起或单独(先加入任一种)加入水中。在某些情况下,溶液的pH通常大于7,且通常是大于约7.1至约9。在其它情况下,可以将碱(诸如氢氧化钠、氢氧化铵或氢氧化钾)加入溶液中以维持pH大于7,并且在大于7至约9的其它情况下,维持肠溶聚合物在基本上不含有机溶剂的水中的溶出。然后将疏水性液体加入水溶液中。然后混合含有疏水性液体的水溶液以形成乳液,然后进行酸滴定,以沉淀出用肠溶基质材料微囊化的疏水性液体。
在图7中一般地描述了将疏水性液体微囊化的另一种方法。该替代方法与图1的方法类似,但是增加了肠溶材料的额外外包衣。图7的方法特别适合与紫胶和酪蛋白酸钠的肠溶基质材料一起使用,所述肠溶基质材料任选地包括乳化剂(紫胶和酪蛋白酸钠都会提供乳化)。但是,图7的方法也可以与其它肠溶基质材料一起使用。
通过一个方案,“搅拌”或“搅拌的”通常表示,使用具有叶轮的顶部混合器或转子/定子混合装置(以小于约10,000 RPM的速度运行)。也可以使用其它混合装置。
本文中使用的“基本上不含有机溶剂”通常表示,加入的有机溶剂(诸如异丙醇或乙醇或任意其它有机溶剂)的量小于在加工条件下溶解肠溶材料所需的有机溶剂的量。优选地,加入的有机溶剂的量小于水、乳化剂和肠溶材料的组合的约0.1重量%。本文中使用的“有机溶剂”通常表示非水性的、基于烃的液体。
在一个实施方案中,所述水是去离子水。
本文中使用的肠溶基质材料是任何食品级肠溶聚合物、或2种或更多种食品级肠溶聚合物的组合。在一种形式中,所述肠溶基质材料是紫胶或玉米醇溶蛋白或它们的组合。如下面讨论的,可以预先确定肠溶聚合物(诸如紫胶)与玉米醇溶蛋白之比,以在摄取后实现期望的释放速率,其中降低的释放速率与增加的紫胶与玉米醇溶蛋白之比相对应。所述紫胶可以作为碱性(pH > 7) 水溶液(诸如具有约25重量%的固体含量的基于水的溶液)来提供,或者它可以从精制的、漂白的和脱蜡的紫胶粉制备。所述紫胶基本上不含有机溶剂,尽管它可能含有痕量的有机溶剂,诸如异丙醇(诸如可以包含在市售产品中),以充当紫胶溶液中的其它成分(诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)的载体。优选地,制备的紫胶溶液不含有任何添加的有机溶剂。
在另一种形式中,所述肠溶基质材料包括紫胶和玉米醇溶蛋白的组合,其中玉米醇溶蛋白占所述肠溶基质材料干重的至少约5%。由于玉米醇溶蛋白和紫胶的水合和溶解度(特别是在不同pH的溶解度以及水合和溶解速率)的差异,紫胶与玉米醇溶蛋白的不同比例会在终产物(诸如饮料)中提供不同的肠溶出性能以及不同程度的芯材料保护。
在另一种形式中, 所述肠溶基质材料还可以包括酪蛋白酸钠和紫胶的组合。在一个方案中,所述肠溶基质材料基本上由紫胶和酪蛋白酸钠组成。所述肠溶基质材料和任选的乳化剂可以溶解在水中,在一种形式中,溶解在基本上不含有机溶剂的碱性水中。但是,已经发现,溶解的紫胶和酪蛋白酸钠的组合会提供乳化能力,使得在该方案中不需要添加乳化剂。进一步,紫胶和酪蛋白酸钠的组合会在微囊化的疏水性液体的贮存期限的期间内提高得到的微囊化的疏水性液体的稳定性。在一个方案中,所述肠溶基质材料和酪蛋白酸钠分别溶解在单独的水溶液中,然后组合成单一溶液。在某些情况下,所需的紫胶与酪蛋白酸盐之比范围为约90:10至约10:90,在其它情况下,该比例范围为约30:70至约70:30,和且在其它情况下,该比例范围为约40:60至约60:40。
本文所述的乳化剂是任意食品级乳化剂。在一种形式中,所述乳化剂是聚山梨酯、聚甘油酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖酯、蛋白、卵磷脂或它们的组合。
如下面更详细地描述的,本文中的方法以将疏水性液体有效地在基本上不含有机溶剂的肠溶材料中微囊化的方式组合水、任选的乳化剂、肠溶基质材料和疏水性液体。通常,所述方法使用下述量的水:所述组合重量的约50%至约95%,并且,在某些方案中,约70至约95%,并且,在其它方案中,约80至约90%。任选的乳化剂通常占所述组合重量的小于约5%,在某些情况下,约0.01重量%至约1重量%,并且,在其它情况下,所述组合的约0.01重量%至约0.1重量%。所述肠溶材料范围为所述组合的约3重量%至约35重量%,在某些方案中,约3至约23%,并且,在其它方案中,约10重量%至约15重量%。所述疏水性液体的量通常为所述组合的约1重量%至约15重量%,且在其它方案中,约3重量%至约6重量%。
返回图1,将水、肠溶基质材料和任选的乳化剂组合100以形成溶液。在形成溶液后,然后向所述组合中加入疏水性液体200,并搅拌,以提供具有超过约10微米的微滴大小的粗制乳液。在形成粗制乳液以后,对所述粗制乳液进行匀浆化,以产生细微的、稳定的乳液300。所述细微的、稳定的乳液具有小于约10微米的微滴大小。在细微的乳液内,疏水性液体以细微微滴的形式均匀地分散在其中。在一个方案中,以占所述组合重量的约1%至约15%的量加入疏水性液体。在其它方案中,以占所述组合重量的约3%至约6%的量加入疏水性液体。
本文中使用的“疏水性液体”通常表示任何非极性的、水不溶性的或不混溶的液体,诸如精油、功能性油、油可溶物和任意其它功能材料。
通过一个方案,“匀浆化”或“匀浆化的”通常表示,使用在大于约10,000 RPM的速度运行的转子/定子混合装置或在约500至约10,000 psi的压力运行的阀式匀浆器。也可以使用其它匀浆化设备。
所述疏水性液体可以包括疏水性液体和固体的任意混合物,诸如与疏水性液体混合或组合的固体、或者溶解或增溶在疏水性液体中的固体。作为一个例子,可以选择疏水性液体,以包括由于pH敏感性而希望在小肠中而不是在胃中释放的物质。作为一个例子,疏水性液体可以包括在Enan的美国专利公开号2008/0145462中描述的组合物。例如,疏水性液体包括约25重量%至约35重量%的对伞花烃、约1重量%至约10重量%的芳樟醇、约1重量%至约10重量%的α-蒎烯、约35重量%至约45重量%的麝香草酚、和约20重量%至约30重量%的大豆油。
具体地,本文所述的疏水性液体可以包括具有抗寄生虫性能的精油掺合物。在一个实施方案中,所述精油掺合物是与食品级油(即大豆油)掺合的有机化合物。进一步,所述有机化合物可以包括麝香草酚和芳樟醇。在另一个实施方案中,所述有机化合物包括α-蒎烯和对伞花烃。如在下面的实施例中讨论的,一种示例性的精油掺合物包括:按重量计,约17.5%的大豆油、约8%的α-蒎烯(液体)、约44%的对伞花烃(液体)、约5%的芳樟醇(液体)和约25.5%的麝香草酚(晶体)。在另一个实施方案中,所述疏水性液体还可以包括改性形式的疏水性液体,如在2010年12月13日提交的临时专利申请系列号61/422,439(其通过引用整体并入本文中)中所述。在另一个实施方案中,所述疏水性液体包括酯,诸如芳樟醇和麝香草酚的酯,如在2009年6月5日提交的申请系列号12/479,444(其通过引用整体并入本文中)中所述。
疏水性液体的其它合适的例子包括:不饱和的和多不饱和的OMEGA 3、其它不饱和的和多不饱和的脂质或脂肪酸类及其甘油三酯、β-胡萝卜素和油溶性的维生素、胃刺激剂,或者对酸性pH条件敏感或者会产生强烈的不希望的味道的任意其它疏水性物质。
再次返回图1,然后对细微的、稳定的乳液进行酸滴定400。在酸滴定过程中,搅拌乳液。以有效地使pH下降至基质溶解度点以下(诸如约7的pH)的量滴定酸,从而造成相分离和诱导肠溶基质材料从溶液中沉淀出来,并且疏水性液体微囊化在所述肠溶基质材料中,由此产生水溶液和沉淀物的浆料。所述浆料包括具有下述粒度的微粒沉淀物:约1至约1000微米,在某些情况下,约10至约500微米,在其它情况下,约75至约250微米。在某些方案中,沉淀发生在约3至约6.5的pH,且在其它方案中,约3至约5的pH,且在一个方案中,在约4.5的pH。在图7所示的方法中,为了维持微粒沉淀物的肠溶性能,可以将酪蛋白酸钠和紫胶的细微的、稳定的乳液酸滴定至与在酪蛋白酸钠的等电点的不溶解性相对应的pH,诸如约4.5至约4.6,这低于紫胶的溶解度点。在某些方案中,可以使所述浆料沉降,从而产生液体或上清液和沉降的微粒的明显分离。
尽管不希望受理论的限制,据信,随着乳液滴的pH降至溶解度点以下,肠溶材料(诸如紫胶、酪蛋白酸钠和玉米醇溶蛋白)可以与如颗粒等交联,或者彼此交联以形成基质,并且疏水性液体微囊化在所述基质内。作为交联的结果,疏水性液体均匀地分散在所述基质内。所述基质进一步提供了疏水性液体的密封。所以,疏水性液体对完成的粉末的器官感觉特性的影响通常与在肠溶基质的外表面上附着的残留的任何疏水性液体有关。
用于酸滴定400的酸可以是任意食品级酸。在一个方案中,所述酸是弱食品级酸。例如,所述酸可以是柠檬酸。
如上面所指出的,所述肠溶基质材料的组成会影响溶出速率和由肠溶基质提供的保护。所以,酸添加的速率和量基于所用的肠溶基质材料而变化。
为了回收沉淀物,可以过滤浆料500以产生湿滤饼,然后洗涤600和干燥700,以产生干燥的滤饼。在某些方案中,将微粒和上清液都过滤600以产生滤饼,然后洗涤600和干燥700,以得到干燥的滤饼。在另一个方案中,将浆料或上清液和微粒过滤600,以得到湿滤饼。然后对湿滤饼进行洗涤、再过滤和再洗涤,然后干燥。在某些方案中,在微粒沉淀物的外表面上的表面油占终产物的小于约1重量%。
在一个实施方案中,在过滤以后可以加入表面油去除剂,以辅助从沉淀物除去残留的表面油,如在2009年6月5日提交的共同未决的申请系列号12/479,433(其通过引用整体并入本文中)中所述。进一步,还可以在再过滤步骤之前加入所述表面油去除剂。
已经过滤和洗涤沉淀物以后,干燥所述沉淀物以形成粉末。可以在室温进行干燥,使得所述粉末具有小于约10%的含水量,且在某些情况下,干燥至约5%至约6%的含水量。
进一步,可以粉碎所述粉末,以减小粉末沉淀物的粒度,然后进一步干燥至小于约5 %的含水量,诸如使用流化床干燥器。通过一个方案,得到的颗粒具有下述粒度:约1至约1000微米,在某些方案中,约10至约500微米,且在其它方案中,约75至约250微米。
当干燥粉末时,可以将温度维持在约25℃至约70℃之间,在某些方案中,约35 C至约60℃之间,且在其它方案中,约35℃至约45℃之间。在其它加工步骤中,可以将温度维持在约4℃至约40℃之间,在某些情况下,约4℃至约30℃之间,且在其它情况下约15℃至约28℃之间。
通过上述的方法生产的微囊化的疏水性液体可能具有增加的有效负荷。有效负荷通常表示功能成分相对于最终的微粒产品的重量百分比。总有效负荷通常表示所有包囊的功能成分(包括任何载体油)相对于最终的微粒产品的总重量百分比。因此,有效负荷的增加与每给定量的肠溶基质中的功能成分的增加相对应。
返回图7,可以进一步加工得到的粉末,诸如施加外包衣于肠溶基质微粒产品800周围。所述外包衣包裹肠溶微粒产品和在微粒产品表面上的任何残留表面油或功能成分。在某些情况下,所述外包衣可以提高微粒产品的贮存期限。包衣作为贮存期限延长剂的效力取决于许多变量,包括用于提供肠溶基质的肠溶材料。在某些情况下,在使用酪蛋白酸钠作为肠溶基质材料的情况下,外包衣的施加可以增加微粒产品的贮存期限。
所述外包衣可以包括任何食品级肠溶聚合物,或可以包括食品级肠溶聚合物和诸如糖醇(即,山梨醇)等增塑剂的组合。在某些方案中,所述外包衣可以包括2层的组合,其中第二外包衣900可以施加于第一外包衣上。所述第二外包衣也可以是任何食品级肠溶聚合物,或食品级肠溶聚合物和诸如糖醇(即,山梨醇)等增塑剂的组合。所述第二外包衣可以与所述第一外包衣相同或不同。
用于制备所述第一和第二外包衣的每种溶液可以包括约5%至约20%的肠溶材料和约1%至约3%的增塑剂,诸如糖醇。最终的包衣的微囊化颗粒可以包括约1重量%至约15重量%的所述第一和第二包衣中的每一种。
通过混合、喷雾或其它合适的施用800和900,可以将外包衣材料施加于肠溶基质(图7)。在一个方案中,首先将外包衣材料溶解在水中。可以任选地将碱加入溶解的外包衣材料中以增加pH至大于7,在某些情况下,在约7.1至约12之间。然后可以将溶解的材料雾化和喷雾在未包衣的微粒产品上。
在一个方案中,通过2种不同的包被步骤800和900,可以包被肠溶基质。例如,第一包被步骤800包括:将包括玉米醇溶蛋白和山梨醇的溶液雾化,以包被未包衣的肠溶基质。通过一个方案,所述第一包衣材料可以包括约1%至约20%的玉米醇溶蛋白和约1%至约3%的山梨醇。将第一包衣材料溶解在水中,此后,通过加入碱性材料来调节pH。例如,可以加入一定量的碱(诸如氢氧化铵)以增加pH,以便完全溶解玉米醇溶蛋白,在某些情况下,增加至约9.5至约12的pH。在某些情况下,然后可以通过加入第二种碱性材料(诸如氢氧化钠),在2步添加中增加pH。然后可以将溶解的包衣材料雾化并喷雾至流化床包衣机中,以在流化床内包被未包衣的肠溶基质微粒产品。
在某些情况下,多层包衣是有利的。如果使用的话,所述第二包被步骤900可以包括:将肠溶材料和增塑剂的溶液雾化,以包被未包衣的颗粒。在某些情况下,所述第二包衣的肠溶材料与所述第一包衣的肠溶材料不同。例如,所述第二肠溶材料可以是紫胶,且增塑剂是山梨醇。通过一个方案,所述第二外包衣材料包括约1%至约20%的紫胶和约1%至约3%的山梨醇。然后将所述第二包衣材料溶解在水中。然后可以将溶解的第二包衣材料雾化并喷雾至流化床包衣机中,以在流化床内包被包裹了1次的肠溶基质微粒产品。在某些情况下,所述第一和第二包衣各自具有约1微米至约5微米的包衣厚度。在某些情况下,包被的颗粒的最终粒度是约1至约1000微米,在其它情况下,约10微米至约500微米,在其它情况下,约50微米至约300微米,且在其它情况下,约75微米至约250微米。如果需要的话,然后可以将包被的基质颗粒过筛,以达到期望的粒度。
下述实施例进一步解释了本文所述的方法的优点和实施方案。但是,在这些实施例中列举的特定条件、加工路线图、材料和及其用量、以及其它条件和细节不应当用于不适当地限制所述方法。除非另外指出,所有百分比是按重量计算。
实施例
实施例#1: 100%紫胶作为肠溶基质材料。
通过掺合约8%的α-蒎烯(液体)、约44%的对伞花烃(液体)、约5%的芳樟醇(液体)、约25.5%的麝香草酚(晶体)和约17.5%的大豆油,制备精油掺合物。通常用搅拌棒在玻璃烧杯中进行混合,直到所有麝香草酚晶体溶解。
在大烧杯中,以指定的次序进行下述步骤:将约1200 g去离子(DI)水加入烧杯中,然后在搅拌条件下将约300 g约25%紫胶的储备溶液(得自Emerson Resources Inc.的MarCoat溶液)混合进离子水中,使得溶液pH范围为约7.2至约9。在搅拌的同时,加入约0.8g聚山梨酯85,并混合约1-2分钟以完全分散。接着,在搅拌条件下缓慢地加入约35 g精油掺合物,以形成粗制乳液。一旦所述油分散后,使用Fisher Scientific PowerGen 700DHomogenizing System(具有200毫米x 25毫米Generator头)在约12500 rpm将所述混合物匀浆化约5分钟。
然后对乳液进行搅拌,并在混合的同时,以缓慢的速率滴入约2%的柠檬酸溶液,同时监测实现的pH变化。继续滴定,直到pH达到约4.4,此后加入SiO2 (得自PittsburghPlate Glass Industries的AB-D)(约5 g SiO2,在约200g水中),并将浆料混合约15-20分钟。
然后,通过将浆料倒在具有75微米孔的200目筛上,过滤浆料。将在筛子上面的微粒再悬浮于约1000 g含有约3.5 g SiO2的水中。将浆料混合约30至约60秒,然后再过滤。如上所述再次重复洗涤,收集滤液,铺在托盘上,并在室温干燥过夜(达到约5%至约6%的含水量)。
分析样品的每种组分的有效负荷百分比和总有效负荷。有效负荷通常表示功能成分相对于最终的微粒产品的重量百分比。总有效负荷通常表示所有功能成分(包括大豆油)相对于最终的微粒产品的总重量百分比。因此,有效负荷的增加与每给定量的肠溶基质中的功能成分的增加相对应。
实施例2: 使用100%紫胶作为基质材料解释可扩缩性和与功能成分混合的油载体的作用
将约12 kg水加入混合槽中,然后加入约3 kg紫胶溶液(约2%至约5%的紫胶),并与水混合。通过加入约10%的氢氧化钠溶液,将混合物调至约8的pH。然后加入约5 g蔗糖硬脂酸酯,并混合约1-2分钟,此后缓慢地加入约400 g不含大豆油的精油掺合物(约38.3%的麝香草酚、约51.6%的对伞花烃、约4.4%的α-蒎烯和约5.7%的芳樟醇)。如在实施例1中一样,将混合物匀浆化,以制备稳定的乳液。
然后用约2%的柠檬酸溶液滴定乳液,直到pH达到约4.4,然后加入约75 g SiO2,并混合约20分钟。然后使用200目(75微米)筛过滤浆料。将滤饼再悬浮于约20磅含有约50 gSiO2的水中,混合约5分钟,然后在200目筛上再过滤。再次重复洗涤,并将最终的滤饼铺在大托盘上在室温(约20至约25℃)干燥过夜。次日,在韦林氏搅切器(warring blender)中粉碎产物,然后在约40℃进行流化床干燥。将收集的粉末过35目(500微米)筛。图2提供了组成分析。
实施例# 3: 100%的玉米醇溶蛋白粉末(玉米蛋白)作为肠溶基质材料的用途。
在大烧杯中组合约75 g玉米醇溶蛋白(得自Freeman Industries的F4000)粉末和约1200 g去离子水。然后通过搅拌,将玉米醇溶蛋白分散在水中。一旦玉米醇溶蛋白粉末完全分散后,将约10%的氢氧化钠溶液缓慢地滴入分散的玉米醇溶蛋白中,直到pH达到约11.3。在该pH,玉米醇溶蛋白粉末完全溶解。接着,加入约0.7 g聚山梨酯85,搅拌约1-2分钟,然后加入约30 g得自实施例1的精油掺合物。如在实施例1中一样,将混合物匀浆化。然后用约2%的柠檬酸溶液滴定乳液(如在实施例1中一样),直到pH达到约4.6。将浆料混合约15-20分钟。
如在实施例1中一样,进行过滤和洗涤,但是没有加入SiO2。收集滤液,并在托盘上在室温干燥过夜。分析样品的每种组分的有效负荷百分比和总有效负荷。有效负荷通常表示功能成分相对于最终的微粒产品的重量百分比。总有效负荷通常表示所有功能成分(包括大豆油)相对于最终的微粒产品的总重量百分比。
实施例#4: 使用100%的玉米醇溶蛋白作为肠溶基质材料的方法可扩缩性。
在具有悬顶式螺旋桨混合器的大混合槽中,将约12 kg水加入槽中,随后加入约10g蔗糖酯(S-1570,得自Mitsubishi Kagaku Corporation, Tokyo, 日本)。然后通过搅拌,在槽中分散蔗糖酯。接着,通过搅拌,在罐中分散约750 g玉米醇溶蛋白粉末,随后在混合的同时,向槽中计量加入约10%的氢氧化钠溶液,直到pH达到约11.3。然后混合得到的溶液,直到玉米醇溶蛋白粉末完全溶解。接着,缓慢地加入约400 g得自实施例1的精油掺合物。一旦所有油都分散后,如在实施例1中一样,将混合物匀浆化约5分钟,以产生乳液。
然后在搅拌下用约2%的柠檬酸溶液滴定乳液,直到pH达到约3.8。将浆料混合另外约10分钟。将混合物转移进单独的容器中,静置几分钟,使沉淀的微粒可以沉降在底部。
将上清液倾析到大200目筛上,随后将剩余的微粒过筛。将在筛子上面的滤液再悬浮于约9 kg含有约20 g SiO2的酸化水(pH约3.5)中,混合几分钟,然后倾析并过滤。用含有约20 g SiO2的冲洗水,再次重复该洗涤步骤,过滤后,收集滤饼,在托盘上铺薄,并在室温(约20至约25℃)干燥过夜。将半干粉粉碎,然后在约40℃进行流化床干燥至目标含水量(小于约5%)。将终产物过35目(500微米)筛。关于组成分析,参见图2。
实施例5: 含有约75%的紫胶和约25%的玉米醇溶蛋白的基质
类似于实施例4,将约12 kg水和约7.5 g蔗糖硬脂酸酯(S-1570)加入混合槽中,并混合约1-2分钟。接着,加入约2.3 kg约25%的紫胶溶液,随后加入约187.5 g玉米醇溶蛋白粉末。接着,计量加入约10%的氢氧化钠,直到pH达到约11.3 (以溶解玉米醇溶蛋白)。一旦玉米醇溶蛋白粉末完全溶解在溶液中以后,加入约400g得自实施例1的精油掺合物。如在实施例1中一样,将混合物匀浆化,然后用柠檬酸溶液滴定乳液至pH约3.9。然后加入约75 gSiO2 (Flow Guard AB-D),并混合约20-30分钟。以与实施例4所述类似的方式,进行过滤、洗涤和干燥过程。将最终的粉末过35目(500微米)筛。关于组成分析,参见图2。
实施例# 6: 在胃和小肠中的模拟释放的体外试验
本实施例意图显示活性物从得自实施例2、4和5的微胶囊的基质释放的速率和特性。通过下述序贯模拟(sequential simulation),评价了从肠溶微胶囊样品的释放:在约37℃,在胃模拟溶液(约10 mg/ml胃蛋白酶, 约2 mg/ml NaCl, pH约2)中保持约30 min,随后在小肠模拟溶液(约10 mg/ml胰酶, 约2.4 mg/ml胆汁盐, pH约6.8)中保持至多约24小时。在预定的时间间隔取样,并分析各种活性物的释放。
3种组合物的释放特性是不同的。当基质由100%紫胶构成时(参见图3),活性物质从精油的释放持续具有随时间的逐渐增加,但是即使在12小时以后也没有达到完全释放。另一方面,可以将释放表征为:当基质由100%的玉米醇溶蛋白构成时,具有更快的释放速率和更高的总释放(在肠条件中在第1小时释放了约80%的总有效负荷) (参见图4)。紫胶和玉米醇溶蛋白的组合(参见图5)显示出比100%紫胶更高的速率,但是低于100%的玉米醇溶蛋白,并且释放似乎维持在缓慢的速率,在6小时以后达到最大值。
实施例# 7: 本实施例证实了含有2种酯化组分的油掺合物(与α-蒎烯、对伞花烃和芥花籽油组合的麝香草酚乙酸酯和芳樟醇乙酸酯)的微囊化
在烧杯中,加入约2400 g水,然后,在搅拌混合下,将约7.5 g玉米醇溶蛋白粉末分散在水中。将约10%的氢氧化钠溶液计量进该水溶液中,直到pH达到约11.3(以溶解玉米醇溶蛋白粉末)。接着,加入约570 g约25%的紫胶溶液和约1 g蔗糖硬脂酸酯(S-1570),随后将约70 g精油掺合物(约18.8%的芥花籽油、约8.6%的α-蒎烯、约39.8%的对伞花烃、约5.4%的芳樟醇乙酸酯和约27.4%的麝香草酚乙酸酯)缓慢地加入混合物中。然后使用FisherScientific PowerGen 700D Homogenizing System(具有200毫米x 25毫米Generator头),如下将乳液匀浆化(如在实施例1中一样):在约15000 rpm进行约4分钟,然后在约20000rpm进行约1分钟。
然后用约3%的柠檬酸溶液滴定乳液至pH约4。然后,加入约280 g约10%的氯化钠溶液和约15 g SiO2,并混合约30分钟。然后过滤浆料,并类似于在实施例1中所述进行洗涤。将洗过的滤饼铺在托盘上干燥过夜,然后在流化床干燥器中在约40℃进一步干燥,将粉末过筛,并收集穿过35目(500微米)大小的产物。最终的含水量为约4.7%。
释放速率显示在图6中。具体地,尽管精油组合物的总释放不象在图3-5中那样高,初期释放(前1小时)低于在图3-5中所示的组合物。应当指出,有效负荷通常表示包囊的功能成分和油相对于最终的微粒产品的重量百分比。总有效负荷通常表示所有包囊的功能成分和芥花籽油相对于最终的微粒产品的总重量百分比。
实施例# 8: 用微囊化的精油薄饼填充物制备奶油薄饼
通过在Hobart混合器中混合,制备白色奶油填充物。首先,将约750 g预融化的San-Trans 39 Shortening + 约0.5 g液体大豆卵磷脂与精制细砂糖(糖粉)混合,直到光滑和均匀。将填充物转移进容器中,并冷却备用。
薄饼薄脆饼干片购自当地的杂货店。通过在微波炉中温热,使约97.8 g奶油填充物软化。向所述填充物中加入下述物质:约1.5 g微囊化的材料,约0.15 g柠檬酸,约0.5 g柠檬油风味剂,一滴β-胡萝卜素(用于染成黄色)。将所述填充物铺在薄脆饼干片(约1-2毫米厚)上,然后将另一片加在上面。然后将薄脆饼干片三明治在冰箱(约0至约5 C)中冷藏约30分钟,然后将它切成不同的大小(薄脆饼干大小)。还制备了类似的制品,双层和三层薄脆饼干。还评价了其它风味品种,包括巧克力和水果风味。
实施例9: 具有包含微囊化材料的填充物的薄脆饼干三明治
如下制备具有掺入填充物中的微囊化粉末的薄脆饼干三明治:
填充物:
1) 脂肪部分:在玻璃烧杯中,将约2000 g Shortening San-Trans 39在微波炉中融化约3分钟,直到它变成澄清的液体,此后加入约0.8 g大豆卵磷脂。
2)固体掺合物部分:在Hobart混合器中,干法掺合下述物质:约100 g乳糖、约10 g盐和约249.4 g麦芽糖糊精(5 D.E.)。
将融化的脂肪倒在Hobart混合器中的干燥掺合物上,并混合至少约5分钟(以形成均匀混合物)。将所述填充物转移进容器中,并用作储备填充物。
薄脆饼干三明治:将约100 g奶酪填充物在微波炉中温热约30秒,并向软化的填充物中混入约1.4 g微囊化的材料以及不同的调味和风味掺合物。将约18 g所述填充物夹在2块薄脆饼干之间,并使其冷却。评价了薄脆饼干三明治的不同风味品种,包括烤干酪辣味玉米片(nacho)、墨西哥薄饼卷(taco)、意大利综合香草(Italian herb)和东方风味(oriental seasoning)。还用不同类型的薄脆饼干评价了填充物,包括撒盐饼干(Saltine)、Ritz和其它。当评价时,含有微囊化的精油的薄脆饼干被愉悦地接受。
实施例10: 本实施例证实了包囊精油,随后进行如在共同未决的申请系列号12/479,433中公开的表面油除去
在烧杯中,加入约2400 g水,然后,在悬顶式低剪切混合下,加入约37.5 g玉米醇溶蛋白粉末,并分散在水中。接着,将约10%的氢氧化钠溶液计量加进水溶液中,直到pH达到约11.3 (以溶解玉米醇溶蛋白粉末)。接着,加入约450 g 25%的紫胶溶液,随后加入约1.4g蔗糖硬脂酸酯(S-1570),然后将约80 g精油掺合物(约13%的芥花籽油、约10%的α-蒎烯、约25%的对伞花烃、约12%的乙酸芳樟酯、约40%的麝香草酚乙酸酯)缓慢地加入混合物中。然后使用IKA Works T25 Basic Ultra Turrex(具有200毫米x 20毫米Generator头),将乳液匀浆化:在约17,500 rpm进行约1分钟,再在约24,000 rpm进行约5分钟。
然后用约3%的柠檬酸溶液滴定乳液,直到pH达到约3.8。然后,加入约15 g SiO2(Flo Guard FF, 平均大小为约18微米),并混合约30分钟。然后通过倒在具有大于约5微米孔的滤布上,过滤浆料。然后将滤布上的微粒再悬浮于约2000 g水中,所述水含有约0.5 g柠檬酸、约0.5 g蔗糖硬脂酸酯(S-1570)和约7. 5 g SiO2 (Flo Guard FF)。将浆料混合约15分钟,然后再过滤。如上重复洗涤1次,然后收集滤饼。然后如下压制滤饼:放入压榨机盒(press box)中的30微米滤袋内,并在约20 psi在奶酪压榨机中挤压约20分钟,以除去更多的水。压榨机滤饼含水量为约18.8%。
在5夸脱Hobart混合器中将压榨机滤饼与约50 g SiO2 (Flo Guard FF)混合,在设定在1的速度搅打约5分钟。在Fitz Mill Model DA SO6 Comminutor(锤头以最高速度前进)中,使用1532-0020穿孔板,研磨得自Hobart混合器的材料。使用缸式翻滚机将研磨过的材料翻滚约60分钟。然后在Uni-Glatt流化床干燥器中在约40℃干燥该批料约20分钟。将干燥的批料过筛,仅收集在75-250微米之间的颗粒。应当指出,有效负荷通常表示包囊的功能成分相对于终产物的重量百分比。就本实施例而言,总有效负荷通常表示所有包囊的功能成分相对于终产物的总重量百分比。
实施例# 11: 制备含有微囊化的材料的饮料粉
水果风味饮料粉购自超级市场,使用柑橘型和芒果型制备低pH软饮料粉。软饮料粉(诸如基于水果的类型)由于几个原因而适合用于递送肠活性化合物:1) 饮料粉可以与微囊化的材料容易地干法掺合,并在长时间段内提供货架稳定性,2) 当重构时,饮料具有酸性pH (类似于胃pH),没有过早释放,并因此没有对味道的不良作用,3) 一旦制备出饮料,通常在非常短的时间段内消费。
用糖和人工甜味剂将柑橘型饮料粉增甜,并与得自实施例# 10的微囊化的精油一起干法掺合。将单次使用份(诸如约7 g柑橘粉)与约0.48 g微囊化粉末(活性有效负荷= 约11.44%)一起干法掺合,选择该量来提供微囊化的疏水性液体的期望的功能益处。另外,将0.35g羧甲基纤维素(Aqualon 7HXF)加入干法掺合物中,以提供额外的粘度和更好的可悬浮性。将干法掺合物重构至约200 ml冷水中。在重构后约5和约60分钟后,通过非正式感觉组来品尝饮料的味道。通过感觉板进行的试验证实了在柑橘型饮料中对精油掺合物的成功掩蔽。
用芒果型饮料进行了类似的评价,得到了类似的结果。
实施例# 12: 制备了具有紫胶和酪蛋白酸盐的肠溶基质组合的、包括精油掺合物的、有包衣的微囊化产品。
分2步制备了基质溶液。首先,用约1600g去离子水稀释包含约480g 25%紫胶溶液的紫胶溶液。所述25%的紫胶储备溶液预先制备。溶液的pH为约7.5。接着,用悬顶式混合器制备酪蛋白酸盐溶液。具体地,在约1800g去离子水中水合约180g酪蛋白酸钠。在低速进行混合,直到所有粉末完全水合。然后在轻轻混合下将酪蛋白酸盐溶液缓慢地加入到紫胶溶液中,产生约7.3的最终pH。
接着,将约100 g精油掺合物(约70%的辛酸麝香草酯、约15%的乙酸芳樟酯、约10%的对伞花烃、约5%的α-蒎烯)缓慢地加入到混合的溶液中。一旦加入所有油后,施加高剪切(转子和定子型)来制备粗制乳液。然后使用双阶段匀浆器在约500 psi和约5000 psi (分别是第一阶段和第二阶段)将粗制乳液高压均质化,以得到细微乳液。
接着,在混合的同时,使用约12%的柠檬酸溶液滴定细微乳液。细微乳液的滴定持续至pH达到约4.5,在此时,大多数乳化的微粒沉淀出来,其中包含活性物。使用压滤机在约40 psi过滤出微粒约30分钟以形成滤饼。然后在食品处理器中粉碎滤饼。将粉碎的微粒在约60℃流化床干燥(预干燥)约10分钟,然后使用0.75毫米筛细微研磨。将最后的研磨物在约60℃干燥约40分钟。次日,将所述微粒在约40℃进一步干燥约20分钟。将干燥的微粒过筛,并收集在75-200微米之间的级分。
然后进一步包被过筛的干燥的微粒。首先,将约200g基质(未包被的微粒)加入流化床(Mini-Glatt)中,并温热至约40℃保持约15分钟。接着,制备2种包衣溶液。第一溶液是约22.5g玉米醇溶蛋白、约2.5g山梨醇和约130g水。在混合浆料的同时,加入氢氧化铵,直到pH增加至约9.5。接着,加入氢氧化钠,直到pH增加至约10.5。加入足够的水,以达到在所述第一溶液中约15%固体。在将未包衣的材料流态化约15分钟以后,将所述第一溶液以约1.2g/分钟泵入0.8毫米雾化喷嘴中,雾化压力为约2巴。在将所述第一溶液泵入Mini-Glatt以后,停止该装置以清洁喷嘴,并在约40℃重新启动。
接着,制备包含约90g约25%的紫胶溶液、约2.5g山梨醇和约74.2g水的第二溶液,并混合至山梨醇完全溶解。然后将所述第二溶液(紫胶/山梨醇)以约1.1g/分钟泵入0.8毫米雾化喷嘴中,雾化压力为约2巴。加入所述第二溶液后,将颗粒在约40℃流态化约10分钟,以将它们完全干燥。然后将包被的颗粒过筛到约75至约200微米,并进行下面显示的有效负荷和表面/游离油分析。应当指出,有效负荷通常表示包囊的功能成分相对于最终的微粒产品的重量百分比。就本实施例而言,总有效负荷通常表示所有包囊的功能成分相对于最终的微粒产品的总重量百分比。总表面油通常表示在颗粒表面上的功能成分相对于最终的微粒产品重量的重量百分比。
实施例# 13: 含有包衣的微胶囊的饮料粉的制备。
将得自实施例12的有包衣的微囊化的精油粉末与水果风味饮料粉(柑橘风味和芒果)干法掺合。然后用糖和人工甜味剂给饮料粉增甜。更具体地,将单次使用量的约7g饮料粉与0.5g有包衣的微囊化的精油粉干法掺合。然后将粉末在约200ml冷水中水合。由非正式感觉组(12人)评价产品的感觉。非正式感觉组报告,该饮料具有非常清爽的水果味和强烈的味道,没有显著的异味。还在约30和约45分钟后品尝了产品的味道,没有气味特性的变化。
实施例# 14: 胶囊剂在贮存期限内的稳定性。
将得自实施例12的有包衣的微囊化的精油粉末包装进箔型包装中。具体地,在每个箔-型药袋中包括约15克有包衣的微囊化的精油粉末。将药袋热密封,然后在冷藏温度(约5℃)或在加速贮存室(约32℃和约80%的RH)中贮存。在不同的时间间隔(每2周)从贮存室取出有包衣的微囊化的精油粉末,用于感觉和分析评价。就味道评价而言,将有包衣的微囊化的精油粉末与在实施例13中描述的饮料粉干法掺合。然后将干法掺合的混合物在水中水合,以生产饮料产品。由相同的非正式组品尝饮料产品的味道。在有包衣的微囊化的精油粉末储存至多约12周的加速贮存期限(认为1周加速贮存相当于1个月环境贮存)以后,得到的饮料产品是可接受的(即,与不含有包衣的微囊化的精油粉末的饮料相比,没有异味,且具有令人愉悦的和清爽的味道)。另外,针对饮料产品内可能已经漏出微胶囊的活性成分,分析了制备的饮料产品。试验表明了在研究期间在饮料产品内小于1 ppm的活性成分的变化。该非常低的游离活性成分水平对产品感官属性没有影响。
实施例# 15: 在胃和小肠中的模拟释放的体外试验
将得自实施例12的有包衣的微囊化的精油粉末处理成体外模拟物。通过下述序贯模拟,评价了从肠溶微胶囊的释放:在约37℃,在胃模拟溶液(约10 mg/ml胃蛋白酶, 约2mg/ml NaCl, pH约2)中保持约30 min,随后在小肠模拟溶液(约10 mg/ml胰酶, 约2.4 mg/ml胆汁盐, pH约6.8)中保持至多约24小时。在预定的时间间隔取样,并分析各种活性物的释放。
图8解释了基质的肠释放性能。在模拟胃条件中在低于约4的pH,在消化的前30分钟中观察到最小释放。在模拟肠条件中在消化的约3小时内,观察到的释放增加了至多约70%。在约25小时后,在模拟肠条件中的释放继续达到约90%。
尽管已经具体地参考特定方法和产品实施方案具体地描述了所述方法和组合物,应当理解,不同的改变、修改和适应可以基于本公开内容,并且意图包括在下述权利要求书限定的本发明的精神和范围内。
Claims (27)
1.一种用肠溶基质将活性成分微囊化的方法,所述方法包括:
a) 在使得肠溶材料可溶于水中以形成溶液的pH,搅拌水和肠溶材料的组合,所述组合基本上不含有机溶剂,所述肠溶材料包括紫胶和酪蛋白酸钠,其中所述紫胶和酪蛋白酸钠以90:10至10:90的比例提供;
b) 将含有活性成分的疏水性液体混合进所述溶液中;
c) 将所述疏水性液体和所述溶液匀浆化以产生乳液;和
d) 用使大量均匀地分散在紫胶和酪蛋白酸钠的肠溶基质内的疏水性液滴的微粒有效地沉淀的量的酸,将所述乳液酸滴定至在酪蛋白酸钠的等电点的pH。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述肠溶材料基本上由紫胶和酪蛋白酸钠组成。
3.根据权利要求1所述的方法,其中紫胶与酪蛋白酸钠之比是30:70至70:30。
4.根据权利要求1所述的方法,其中紫胶与酪蛋白酸钠之比是40:60至60:40。
5.前述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述肠溶材料是食品级。
6.前述权利要求中的任一项所述的方法,所述方法另外包括,如下将外包衣施加于微囊化的微粒沉淀物:
e) 掺合肠溶包衣材料和增塑剂以形成组合;和
f) 用所述组合包被微囊化的微粒沉淀物,以提供有包衣的微囊化的微粒沉淀物。
7.根据权利要求6所述的方法,所述方法包括下述步骤:
g) 提供第二肠溶包衣材料和增塑剂的第二组合;和
h) 用所述第二组合包被所述有包衣的微囊化的微粒沉淀物。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述第二肠溶包衣材料是紫胶。
9.根据权利要求6-8中的任一项所述的方法,其中所述组合包括在1重量%至3重量%范围内的量的增塑剂和在5重量%至20重量%范围内的量的肠溶包衣材料。
10.根据权利要求6-9中的任一项所述的方法,其中所述肠溶包衣材料选自:玉米醇溶蛋白、紫胶、及其混合物。
11.根据权利要求6-10中的任一项所述的方法,其中所述肠溶包衣材料是玉米醇溶蛋白。
12.前述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述增塑剂是糖醇。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述糖醇是山梨醇。
14.前述权利要求中的任一项所述的方法,所述方法另外包括:(d1)过滤、洗涤和干燥所述微粒沉淀物,以产生干粉。
15.前述权利要求中的任一项所述的方法,所述方法另外包括:(a1)以有效地维持pH在7至12之间的量加入碱。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述碱是氢氧化钠。
17.根据权利要求15所述的方法,其中所述碱是氢氧化铵。
18.前述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述疏水性液体选自:精油、甘油三酯、不饱和的和多不饱和的脂肪酸、不饱和的和多不饱和的脂质、β-胡萝卜素、油溶性的维生素及其混合物。
19.一种微囊化的微粒组合物,其包含:
疏水性液体;
包含包括紫胶和酪蛋白酸钠的肠溶材料的基质,其微囊化大量均匀地分散在基质内的疏水性液滴,其中所述紫胶和酪蛋白酸钠以90:10至10:90的比例提供;和
包围所述基质的包衣,所述包衣包括用于包裹所述肠溶基质的增塑剂和肠溶包衣材料的组合。
20.根据权利要求19所述的组合物,其中紫胶与酪蛋白酸钠之比是30:70至70:30。
21.根据权利要求19所述的组合物,其中紫胶与酪蛋白酸钠之比是40:60至60:40。
22.根据权利要求19所述的组合物,其中所述肠溶材料基本上由酪蛋白酸钠和紫胶组成。
23.根据权利要求19-22中的任一项所述的组合物,所述组合物包括第二包衣组合物,所述第二包衣组合物用于包裹所述包衣,且包括第二肠溶包衣材料和增塑剂的组合。
24.根据权利要求19-22中的任一项所述的组合物,其中所述包衣组合包括在1重量%至3重量%范围内的量的增塑剂和在5重量%至20重量%范围内的量的肠溶材料。
25.根据权利要求19-22中的任一项所述的组合物,其中所述增塑剂是糖醇。
26.根据权利要求25所述的组合物,其中所述糖醇是山梨醇。
27.根据权利要求19-22中的任一项所述的组合物,其中所述疏水性液体选自:精油、甘油三酯、不饱和的和多不饱和的脂肪酸、不饱和的和多不饱和的脂质、β-胡萝卜素、油溶性的维生素及其混合物。
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN101904493A (zh) * | 2009-06-05 | 2010-12-08 | 卡夫食品环球品牌有限责任公司 | 新的肠溶性释放系统的制备 |
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