JP2014207919A - ヒト化CD79b抗体およびイムノコンジュゲートならびにそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法施行規則第1.53条(b)項の下、2007年7月16日に出願された米国仮特許出願第60/950,088号の米国特許法第119条(e)項の下の利益を主張し、この米国仮特許出願はその全体が、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、哺乳動物における造血系腫瘍の処置のために有用な物質の組成物に、およびその処置のためにこれらの物質の組成物を用いる方法に関する。
悪性腫瘍(ガン)は、心疾患に続いて、米国における死亡の2番目に多い原因である(Boringら、CA Cancel J.Clin.43:7(1993))。ガンは、腫瘍塊を形成するように増殖する正常組織由来の異常なまたは新生物の細胞の数の増大、これらの新生物性腫瘍細胞による隣接組織の侵襲、ならびに血液またはリンパ系を介して局所のリンパ節へ、および転位と呼ばれる過程を介して遠位の部位へ最終的に伝播する悪性細胞の発生によって特徴付けられる。ガンの状態では、正常な細胞が増殖しない条件下で細胞が増殖する。ガンは、種々の程度の侵襲性および悪性度によって特徴づけられる、広範な種々の形態でそれ自体の徴候を示す。
of the American Association for Cancer Research,第45巻,抄訳番号623(2004年3月28日提出)に開示されている。アウリスタチンアナログMMAEおよびMMAFは種々の抗体にコンジュゲートされている(特許文献10)。
本発明は、抗CD79b抗体またはその機能的フラグメント、および造血系腫瘍の処置におけるそれらの使用方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
抗CD79b抗体であって:
(a)以下:
(i)KSSQSLLDSDGKTYLN(配列番号59)である配列A1〜A16を含んでいる、HVR−L1と、
(ii)LVSKLDS(配列番号60)である配列B1〜B7を含んでいる、HVR−L2と、
(iii)WQGTHFPYT(配列番号61)である配列C1〜C9を含んでいる、HVR−L3と、
(iv)GYTFTSYWMN(配列番号62)である配列D1〜D10を含んでいる、HVR−H1と、
(v)GMIDPSDSETHYNHIFKD(配列番号63)である配列E1〜E18を含んでいる、HVR−H2と、
(vi)ARNLYL(配列番号64)である配列F1〜F6を含んでいる、HVR−H3と、
からなる群より選択される少なくとも1つのHVR配列;および、
(b)配列番号59、60、61、62、63または64に示される配列のうち少なくとも1つの残基の改変を含んでいる、少なくとも1つの改変体HVR、
を含む、抗CD79b抗体。
(項目2)
改変体HVR−L3中のC1がFである、項目1に記載の抗体。
(項目3)
改変体HVR−L3中のC8がFである、項目1に記載の抗体。
(項目4)
前記抗体がヒト化されている、項目1に記載の抗体。
(項目5)
前記フレームワーク配列のうち少なくとも一部がヒトコンセンサスフレームワーク配列である、項目1に記載の抗体。
(項目6)
前記改変が置換、挿入または欠失である、項目1に記載の抗体。
(項目7)
HVR−L3改変体が以下の位置:C1(F)およびC8(F)のうちの任意の位置で1つの置換を含む、項目1に記載の抗体。
(項目8)
配列番号59の配列を有しているHVR−L1を含んでいる、項目1に記載の抗体。
(項目9)
配列番号60の配列を有しているHVR−L2を含んでいる、項目1に記載の抗体。
(項目10)
配列番号62の配列を有しているHVR−H1を含んでいる、項目1に記載の抗体。
(項目11)
配列番号63の配列を有しているHVR−H2を含んでいる、項目1に記載の抗体。
(項目12)
配列番号64の配列を有しているHVR−H3を含んでいる、項目1に記載の抗体。
(項目13)
改変体HVR−L3中のC1がFである、項目1に記載の抗体。
(項目14)
改変体HVR−L3中のC8がFである、項目1に記載の抗体。
(項目15)
ヒトCD79bに対する抗体の一価親和性が、図7(配列番号10)および図8A〜図8B(配列番号14)に示される軽鎖および重鎖の可変配列を含んでいるマウス抗体の一価親和性と実質的に同じである、ヒト化抗CD79b抗体。
(項目16)
ヒトCD79bに対する抗体の一価親和性が、図7(配列番号10)および図8A〜図8B(配列番号14)に示される軽鎖および重鎖の可変配列を含んでいるマウス抗体またはキメラ抗体の一価親和性よりも少なくとも1倍、2倍または3倍大きい、ヒト化抗CD79b抗体。
(項目17)
ヒトCD79bに対する抗体の一価親和性が、図7(配列番号10)および図8A〜図8B(配列番号14)に示される軽鎖および重鎖の可変配列を含んでいるマウス抗体またはキメラ抗体の一価親和性よりも少なくとも1、2または3分の1低い、ヒト化抗CD79b抗体。
(項目18)
前記マウス抗体が、2006年7月11日にPTA−7712としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される、項目13、14または15に記載のヒト化抗体。
(項目19)
ヒトCD79bに対する前記抗体のその二価型での親和性が、マウス抗体のその二価型での親和性と実質的に同じであって、かつ図7(配列番号10)および図8A〜図8B(配列番号14)に示される軽鎖および重鎖の可変配列を含んでいる、ヒト化抗CD79b抗体。
(項目20)
ヒトCD79bに対する前記抗体のその二価型での親和性が、マウス抗体またはキメラ抗体のその二価型での親和性よりもその二価型で少なくとも1、2または3倍大きく、かつ図7(配列番号10)および図8A〜図8B(配列番号14)に示される軽鎖および重鎖の可変配列を含んでいる、ヒト化抗CD79b抗体。
(項目21)
ヒトCD79bに対する前記抗体のその二価型での親和性が、マウス抗体またはキメラ抗体のその二価型での親和性よりもその二価型で少なくとも1、2または3分の1小さく、かつ図7(配列番号10)および図8A〜図8B(配列番号14)に示される軽鎖および重鎖の可変配列を含んでいる、ヒト化抗CD79b抗体。
(項目22)
ヒトCD79bに対する前記抗体のその二価型での親和性が、2.0nMである、ヒト化抗CD79b抗体。
(項目23)
ヒトCD79bに対する前記抗体のその二価型での親和性が、2.0nM+/−0.53である、項目22に記載のヒト化抗CD79b抗体。
(項目24)
前記結合親和性がKd値として表わされる、項目15〜23のいずれかに記載の抗体。
(項目25)
前記結合親和性がBiacoreまたはラジオイムノアッセイによって測定される、項目13〜23のいずれかに記載の抗体。
(項目26)
ヒトκサブグループ1コンセンサスフレームワーク配列を含んでいる項目1〜3に記載の抗体。
(項目27)
重鎖ヒトサブグループIIIコンセンンサスフレームワーク配列を含んでいる項目1〜3に記載の抗体。
(項目28)
前記フレームワーク配列が71、73および/または78の位置で置換を含む、項目27に記載の抗体。
(項目29)
前記置換がR71A、N73Tおよび/またはL78Aである、項目28に記載の抗体。
(項目30)
細胞毒性剤にコンジュゲートされたとき、腫瘍細胞増殖を阻害する、ヒト化抗CD79b2F2抗体。
(項目31)
前記ヒト化抗体およびキメラ抗体の両方とも一価または二価である、項目1〜30に記載の抗体。
(項目32)
前記ヒト化抗体およびキメラ抗体の両方ともFc領域に結合された単一のFab領域を含む、項目1〜31に記載の抗体。
(項目33)
図13(配列番号31〜33)に示されるHVR1−HC、HVR2−HCおよび/またはHVR3−HC配列を含んでいる重鎖可変ドメインを含む抗体。
(項目34)
前記可変ドメインが図13(配列番号27〜30)に示されるFR1−HC、FR2−HC、FR3−HCおよび/またはFR4−HC配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目35)
前記抗体が(配列番号34および/または35)に示されるCH1および/またはFc配列を含む、項目33または34に記載の抗体。
(項目36)
図13(配列番号23〜25)に示されるHVR1−LC、HVR2−LCおよび/またはHVR3−LC配列を含んでいる軽鎖可変ドメインを含む抗体。
(項目37)
前記可変ドメインが図13(配列番号19〜22)に示されるFR1−LC、FR2−LC、FR3−LCおよび/またはFR4−LC配列を含む、項目36に記載の抗体。
(項目38)
前記抗体が図13(配列番号26)に示されるCL1配列を含む、項目36または37に記載の抗体。
(項目39)
図13(配列番号12)に示される配列を含んでいるポリペプチド。
(項目40)
図13(配列番号16)に示される配列を含んでいるポリペプチド。
(項目41)
以下のプロセス:
(a)項目33〜35のいずれかに記載の重鎖可変ドメインと項目36〜38のいずれかに記載の軽鎖可変ドメインとを含む抗体を発現する細胞を培養する工程;および
(b)該培養された細胞から該抗体を単離する工程、
によって作製される抗体。
(項目42)
項目33〜35のいずれかに記載の重鎖可変ドメインと、項目36〜38のいずれかに記載の軽鎖可変ドメインとを含む、抗体。
(項目43)
前記抗体が一価であって、かつFc領域を含む、項目42に記載の抗体。
(項目44)
前記抗体が、配列番号12から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している軽鎖可変ドメインを含む、項目1に記載の抗体。
(項目45)
前記抗体が、配列番号16から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している重鎖可変ドメインを含む、項目1に記載の抗体。
(項目46)
前記抗体が配列番号69、70、71および72から選択される1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含んでいる重鎖可変ドメインを含む、項目1に記載の抗体。
(項目47)
前記抗体が配列番号65、66、67および68から選択される1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含んでいる軽鎖可変ドメインを含む、項目1に記載の抗体。
(項目48)
前記抗体が配列番号69、70、71および72から選択されるアミノ酸に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含んでいる重鎖可変ドメインを含む、項目1に記載の抗体。
(項目49)
前記抗体が配列番号65、66、67および68から選択されるアミノ酸に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含んでいる軽鎖可変ドメインを含む、項目1に記載の抗体。
(項目50)
前記抗体が配列番号16から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している重鎖可変ドメインを含む、項目44に記載の抗体。
(項目51)
前記抗体が配列番号12から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している軽鎖可変ドメインを含む、項目45に記載の抗体。
(項目52)
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している重鎖可変ドメインを含む、CD79bに結合する抗体。
(項目53)
配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している軽鎖可変ドメインを含む、CD79bに結合する抗体。
(項目54)
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している重鎖可変ドメインと、配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有している軽鎖可変ドメインとを含む、CD79bに結合する抗体。
(項目55)
項目1、7、42、54または177に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
(項目56)
項目55に記載のポリヌクレオチドを含んでいるベクター。
(項目57)
項目56に記載のベクターを含んでいる宿主細胞。
(項目58)
抗CD79b抗体を作製する方法であって、該方法は、(a)該抗体をコードするポリヌクレオチドの発現に適切な条件下で真核生物細胞およびCHO細胞を含んでいる群から選択される宿主細胞を培養する工程と、(b)該抗体を単離する工程とを包含する、方法。
(項目59)
配列番号2のアミノ酸29〜39または配列番号78のアミノ酸1〜11由来のCD79bの領域内のエピトープに結合する、項目1、7、42、54または177に記載の抗体。
(項目60)
前記CD79bが細胞の表面上で発現される、項目1、7、42、54または177に記載の抗体。
(項目61)
前記細胞がB細胞である、項目60に記載の抗体。
(項目62)
前記B細胞がB細胞増殖性障害に関連する、項目60に記載の抗体。
(項目63)
前記B細胞増殖性障害がガンである、項目62に記載の抗体。
(項目64)
前記B細胞増殖性障害が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、高悪性度NHL、再発性高悪性度NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、およびマントル細胞リンパ腫から選択される、項目63に記載の抗体。
(項目65)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目1、7、42、54または177に記載の抗体。
(項目66)
前記抗体がFab、Fab’−SH、Fv、scFvまたは(Fab’)2フラグメントから選択される抗体フラグメントである、項目65に記載の抗体。
(項目67)
前記抗体がヒト化される、項目65に記載の抗体。
(項目68)
前記抗体が、2006年7月11日にPTA−7712としてATCCに寄託された抗体から選択される抗体、および配列番号16の重鎖可変ドメインと配列番号12の軽鎖可変ドメインとを含んでいる抗体と同じエピトープに結合する、項目1、7、42、54または177に記載の抗体。
(項目69)
細胞毒性剤に共有結合した、項目1、7、42、54または177に記載の抗体を含んでいるイムノコンジュゲート。
(項目70)
前記細胞毒性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位体および核酸分解酵素から選択される、項目69に記載のイムノコンジュゲート。
(項目71)
式Ab−(L−D)pを有している、イムノコンジュゲートであって:
(a)Abが項目1、7、42、54または177に記載の抗体であって;
(b)Lがリンカーであって;
(c)Dが薬物部分である、項目70に記載のイムノコンジュゲート。
(項目72)
Lが6−マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン−シトルリン(val−cit)、アラニン−フェニルアラニン(ala−phe)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(SMCC)、およびN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)から選択される、項目71に記載のイムノコンジュゲート。
(項目73)
Dがアウリスタチンおよびドロスタチンから選択される、項目71に記載のイムノコンジュゲート。
(項目74)
項目71に記載のイムノコンジュゲート、および薬学的に受容可能なキャリアを含んでいる、薬学的組成物。
(項目75)
CD79bを発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞と項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体とを接触させる工程を包含し、それによって該細胞の増殖の阻害が生じる、方法。
(項目76)
前記抗体が細胞毒性剤にコンジュゲートされる、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記抗体が増殖阻害性剤にコンジュゲートされる、項目75に記載の方法。
(項目78)
項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体の有効量を被験体に対して投与する工程を包含する、ガンを有する被験体を処置する方法。
(項目79)
前記ガンが、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、高悪性度NHL、再発性高悪性度NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、およびマントル細胞リンパ腫から選択される、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記抗体が細胞毒性剤にコンジュゲートされる、項目78に記載の方法。
(項目81)
前記抗体が増殖阻害性剤にコンジュゲートされる、項目78に記載の方法。
(項目82)
項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体の有効量を被験体に投与する工程を包含する、被験体の増殖性障害を処置する方法。
(項目83)
前記増殖性障害が癌である、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、高悪性度NHL、再発性高悪性度NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、およびマントル細胞リンパ腫から選択される、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記抗体が細胞毒性剤にコンジュゲートされる、項目82に記載の方法。
(項目86)
前記抗体が増殖阻害性剤にコンジュゲートされる、項目82に記載の方法。
(項目87)
細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞の増殖がCD79bの増殖増強効果に少なくとも一部は依存しており、該方法は、該細胞と項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体の有効量を接触させる工程を包含し、それによって該細胞の増殖を阻害する、方法。
(項目88)
前記抗体が細胞毒性剤にコンジュゲートされる、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記抗体が増殖阻害性剤にコンジュゲートされる、項目87に記載の方法。
(項目90)
哺乳動物において腫瘍を治療的に処置する方法であって、該腫瘍の増殖がCD79bの増殖増強効果に少なくとも一部は依存しており、該方法は、該細胞と項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体の有効量とを接触させる工程を包含する、方法。
(項目91)
前記腫瘍が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、高悪性度NHL、再発性高悪性度NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、およびマントル細胞リンパ腫に関連する、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記抗体が細胞毒性剤にコンジュゲートされる、項目90に記載の方法。
(項目93)
前記抗体が増殖阻害性剤にコンジュゲートされる、項目90に記載の方法。
(項目94)
CD79bへのイムノコンジュゲートの結合を可能にする条件下で項目70のイムノコンジュゲートに対して細胞を曝露する工程を包含するB細胞増殖を阻害する方法。
(項目95)
前記B細胞増殖が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、高悪性度NHL、再発性高悪性度NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、およびマントル細胞リンパ腫から選択される、項目94に記載の方法。
(項目96)
前記B細胞が異種移植片である、項目94に記載の方法。
(項目97)
前記曝露がインビトロで起こる、項目94に記載の方法。
(項目98)
前記曝露がインビボで起こる、項目94に記載の方法。
(項目99)
CD79bを含有すると疑われるサンプル中のCD79bの存在を決定する方法であって、該方法は、該サンプルを項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体に対して曝露する工程と、該サンプル中のCD79bへの該抗体の結合を決定する工程とを包含し、該サンプル中のCD79bへの該抗体の結合が該サンプル中の該タンパク質の存在の指標である、方法。
(項目100)
前記生物学的サンプルが、B細胞増殖性障害を有すると疑われる患者由来である、項目99に記載の方法。
(項目101)
前記B細胞増殖が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、高悪性度NHL、再発性高悪性度NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、およびマントル細胞リンパ腫から選択される、項目100に記載の方法。
(項目102)
CD79bを発現する細胞に、項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体を結合する方法であって、該細胞と項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体とを接触させる工程を包含する、方法。
(項目103)
前記抗体が細胞毒性剤にコンジュゲートされる、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記抗体が増殖阻害性剤にコンジュゲートされる、項目102に記載の方法。
(項目105)
項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体をコードする核酸。
(項目106)
項目105に記載の核酸を含んでいる宿主細胞。
(項目107)
項目1〜43のいずれかに記載の抗体を含んでいる組成物。
(項目108)
前記組成物がキャリアを含む、項目107に記載の組成物。
(項目109)
項目1、7、42、54または177に記載の抗体であって、該抗体は、1つ以上の遊離のシステインアミノ酸を含んでいるシステイン操作された抗体であり、該システイン操作された抗体は、親抗体の1つ以上のアミノ酸残基を遊離のシステインアミノ酸で置き換える工程を包含するプロセスによって調製される、抗体。
(項目110)
前記1つ以上の遊離システインアミノ酸が0.6〜1.0の範囲のチオ反応性値を有する、項目109に記載の抗体。
(項目111)
前記シスシテイン操作された抗体が親抗体よりもチオ反応性試薬と反応性である、項目109に記載のシステイン操作された抗体。
(項目112)
前記プロセスがさらに、前記システイン操作された抗体とチオール反応性試薬とを反応させることによって該システイン操作された抗体のチオール反応性を決定する工程を包含し;該システイン操作された抗体は前記親抗体よりも該チオール反応性試薬と反応性である、項目109に記載のシステイン操作された抗体。
(項目113)
前記1つ以上の遊離のシステインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、項目109に記載のシステイン操作された抗体。
(項目114)
前記抗体が、細胞毒性剤に共有結合されたシステイン操作された抗体を含んでいるイムノコンジュゲートである、項目109に記載のシステイン操作された抗体。
(項目115)
前記細胞毒性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位体、および核酸分解酵素から選択される、項目114に記載のシステイン操作された抗体。
(項目116)
前記抗体が捕獲標識、検出標識または固体支持体に共有結合される、項目109に記載のシステイン操作された抗体。
(項目117)
前記抗体がビオチン捕獲標識に共有結合される、項目116に記載のシステイン操作された抗体。
(項目118)
前記抗体が蛍光色素検出標識に共有結合される、項目116に記載のシステイン操作された抗体。
(項目119)
前記蛍光色素が、フルオレセイン型、ローダミン型、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサス・レッドおよびそれらのアナログから選択される、項目118に記載のシステイン操作された抗体。
(項目120)
前記抗体が、3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At、および213Biから選択される放射性核種検出標識に共有結合される、項目116に記載のシステイン操作された抗体。
(項目121)
前記抗体が、キレート化リガンドによって検出標識に共有結合される、項目116に記載のシステイン操作された抗体。
(項目122)
前記キレート化リガンドがDOTA、DOTP、DOTMA、DTPAおよびTETAから選択される、項目121に記載のシステイン操作された抗体。
(項目123)
アルブミン結合ペプチドを含んでいる、項目1、7、42、54または177に記載の抗体。
(項目124)
前記アルブミン結合ペプチドが配列番号80〜84から選択される、項目123に記載の抗体。
(項目125)
前記抗体がさらに、Kabatナンバリング・コンベンションに従う軽鎖の15、43、110、144、168および205、ならびにEUナンバリング・コンベンションに従う重鎖の41、88、115、118、120、171、172、282、375、および400から選択される1つ以上の位置で遊離のシステインアミノ酸を含む、項目1、7、42、54または177に記載の抗体。
(項目126)
システインが軽鎖の205の位置である、項目125に記載の抗体。
(項目127)
システインが前記重鎖の118の位置である、項目125に記載の抗体。
(項目128)
システインが前記重鎖の400の位置である、項目125に記載の抗体。
(項目129)
前記抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、項目125に記載の抗体。
(項目130)
抗体フラグメントである、項目125に記載の抗体。
(項目131)
前記抗体フラグメントがFabフラグメントである、項目130に記載の抗体。
(項目132)
キメラ抗体、ヒト抗体またはヒト化抗体から選択される、項目125に記載の抗体。
(項目133)
細菌中で産生される、項目125に記載の抗体。
(項目134)
CHO細胞中で産生される、項目125に記載の抗体。
(項目135)
CD79bタンパク質の存在を、該タンパク質を含有することが疑われるサンプル中で決定する方法であって、該方法は、該サンプルを項目120に記載の抗体に対して曝露する工程と、該サンプル中の該CD79bタンパク質への該抗体の結合を決定する工程とを包含し、該タンパク質への該抗体の結合が該サンプル中の該タンパク質の存在の指標である、方法。
(項目136)
前記サンプルが前記CD79bタンパク質を発現すると疑われる細胞を含む、項目135に記載の方法。
(項目137)
前記細胞がB細胞である、項目135に記載の方法。
(項目138)
前記抗体が、蛍光色素、放射性同位体、ビオチンまたは金属配位リガンドから選択される標識に共有結合される、項目135に記載の方法。
(項目139)
項目125に記載の抗CD79b抗体、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含んでいる、薬学的処方物。
(項目140)
前記抗体が、アウリスタチンまたはメイタンシノイド薬物部分に共有結合され、これによって抗体薬物コンジュゲートが形成される、項目125に記載の抗体。
(項目141)
抗体(Ab)、およびアウリスタチンまたはメイタンシノイド薬物部分(D)を含む項目140に記載の抗体−薬物コンジュゲートであって、前記システイン操作された抗体が、リンカー部分(L)によって1つ以上の遊離システインアミノ酸介してDに結合されており;該化合物は、式I:
を有しており、式中pが1、2、3または4である、抗体−薬物コンジュゲート。
(項目142)
pが2である、項目141に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目143)
Lが以下の式:
を有しており、ここで:
Aがシステイン操作された抗体(Ab)のシステインチオールに共有結合されたストレッチャー単位であり;
aが0または1であり;
各々のWが独立してアミノ酸単位であり;
wが0〜12の範囲の整数であり;
Yが薬物部分に共有結合されたスペーサー単位であり;かつ
yが0、1または2である、
項目141に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目144)
以下の式:
を有しており、ここで:
PABがパラ−アミノベンジルカルバモイルであり、かつR17が(CH2)r、C3−C8カルボシクリル、O−(CH2)r、アリーレン、(CH2)r−アリーレン、−アリーレン−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8カルボシクリル)、(C3−C8カルボシクリル)−(CH2)r、C3−C8ヘテロシクリル、(CH2)r−(C3−C8ヘテロシクリル)、−(C3−C8ヘテロシクリル)−(CH2)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、および−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−から選択される二価のラジカルであり;RbがH、C1−C6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;かつrが独立して1〜10の範囲の整数である、
項目143に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目145)
Wwがバリン−シトルリンである、項目143に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目146)
R17が(CH2)5または(CH2)2である項目143に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目147)
以下の式:
を有している、項目143に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目148)
R17が(CH2)5または(CH2)2である、項目147に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目149)
以下の式:
を有する、項目143に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目150)
LがSMCC、SPP、SPDBまたはBMPEOである、項目141に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目151)
Dが以下の構造:
を有するMMAEであり、
式中の波線がリンカーLへの結合部位を示す、項目141に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目152)
Dが以下の構造:
を有するMMAFであり、
式中の波線がリンカーLへの結合部位を示している、項目141に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目153)
Dが以下の構造:
を有するDM1またはDM4であり、
式中の波線がリンカーLへの結合部位を示している、項目141に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目154)
前記抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体および抗体フラグメントから選択される、項目140に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目155)
前記抗体フラグメントがFabフラグメントである、項目140に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目156)
以下の構造:
であって、
式中Valがバリンであり;Citがシトルリンであり;pが1、2、3、または4であり;かつAbが項目125の抗体である構造、から選択される抗体−薬物コンジュゲート化合物。
(項目157)
前記アウリスタチンがMMAEまたはMMAFである、項目140に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目158)
LがMC−val−cit−PABまたはMCである、項目141に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目159)
B細胞を検出するためのアッセイであって:
(a)項目140に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物に細胞を曝露する工程と;(b)該細胞への該抗体−薬物コンジュゲート化合物の結合の程度を決定する工程と、
を包含する、アッセイ。
(項目160)
項目140に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を用いて細胞培養培地中の哺乳動物癌性B細胞を処置する工程であって、これによって癌性B細胞の増殖が阻害される、細胞増殖を阻害する方法。
(項目161)
項目140に記載の抗体薬物コンジュゲート、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含んでいる、薬学的処方物。
(項目162)
項目161に記載の薬学的処方物を患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法。
(項目163)
前記癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、高悪性度NHL、再発性高悪性度NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択される、項目162に記載の方法。
(項目164)
前記患者が、抗体−薬物コンジュゲート化合物と組み合わせて細胞毒性剤を投与される、項目162に記載の方法。
(項目165)
項目160に記載の薬学的処方物と;
容器と;
前記化合物が、CD79bポリペプチドの過剰発現によって特徴づけられるガンを処置するために用いられ得ることを示している添付文書または表示と;
を備える、製品。
(項目166)
前記ガンが、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、高悪性度NHL、再発性高悪性度NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択される、項目165に記載の製品。
(項目167)
項目125に記載の抗CD79b抗体(Ab)、およびアウリスタチンまたはメイタンシノイド薬物部分(D)を含んでいる抗体薬物コンジュゲート化合物を作製する方法であって、該抗体が、リンカー部分(L)によって1つ以上の操作されたシステインアミノ酸を介してDに結合されており;該化合物は、式I:
を有しており、式中pが1、2、3または4であり;該方法は、以下の工程:
(a)該抗体の操作されたシステイン基とリンカー試薬とを反応させて抗体−リンカー中間生成物Ab−Lを形成する工程と;
(b)Ab−Lと活性化薬物部分Dとを反応させ;これによって該抗体−薬物コンジュゲートが形成される工程:
(c)薬物部分の求核基とリンカー試薬とを反応させて薬物−リンカー中間生成物D−Lを形成する工程と;
(d)D−Lと該抗体の操作されたシステイン基とを反応させ;これによって該抗体−薬物コンジュゲートを形成する工程と、
を包含する、方法。
(項目168)
チャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞中で抗体を発現する工程をさらに包含する、項目167に記載の方法。
(項目169)
前記発現された抗体を還元剤で処理する工程をさらに包含する、項目167に記載の方法。
(項目170)
前記還元剤がTCEPおよびDTTから選択される、項目169に記載の方法。
(項目171)
前記還元剤での処理後、前記発現された抗体を酸化剤で処理する工程をさらに包含する、項目169に記載の方法。
(項目172)
前記酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸および空気から選択される、項目171に記載の方法。
(項目173)
前記抗体が、配列番号90または85のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有している重鎖配列を含む、項目125に記載の抗体。
(項目174)
前記抗体が、配列番号89のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有している軽鎖配列と配列番号85のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有している重鎖配列とを含む、項目125に記載の抗体。
(項目175)
前記抗体が、配列番号89または88のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有している軽鎖配列を含む、項目125に記載の抗体。
(項目176)
前記抗体が、配列番号88のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有している軽鎖配列と配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有している重鎖配列とを含む、項目125に記載の抗体。
(項目177)
配列番号14から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有している重鎖可変ドメインと配列番号10から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有している軽鎖可変ドメインとを含む、CD79bに結合する抗体。
(項目178)
項目1、7、42、54または177のいずれかに記載の抗体を含んでいる組成物。
(項目179)
前記組成物がキャリアを含む、項目178に記載の組成物。
(a)以下からなる群より選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVR:
(i)A1〜A16がKSSQSLLDSDGKTYLN(配列番号59)である配列A1〜A15を含んでいる、HVR−L1と、
(ii)LVSKLDS(配列番号60)である配列B1〜B7を含んでいる、HVR−L2と、
(iii)WQGTHFPYT(配列番号61)である配列C1〜C9を含んでいる、HVR−L3と、
(iv)GYTFTSYWMN(配列番号62)である配列D1〜D10を含んでいる、HVR−H1と、
(v)GMIDPSDSETHYNHIFKD(配列番号63)である配列E1〜E18を含んでいる、HVR−H2と、
(vi)F1〜F10がARNLYL(配列番号64)である配列F1〜F6を含んでいる、HVR−H3。
(a)A1〜A16がKSSQSLLDSDGKTYLN(配列番号59)である配列A1〜A15を含んでいる、HVR−L1と、
(b)LVSKLDS(配列番号60)である配列B1〜B7を含んでいる、HVR−L2と、
(c)WQGTHFPYT(配列番号61)またはFQGTHFPFT(配列番号79)である配列C1〜C9を含んでいる、HVR−L3と、
(d)GYTFTSYWMN(配列番号62)である配列D1〜D10を含んでいる、HVR−H1と、
(e)GMIDPSDSETHYNHIFKD(配列番号63)である配列E1〜E18を含んでいる、HVR−H2と、
(f)F1〜F10がARNLYL(配列番号64)である配列F1〜F6を含んでいる、HVR−H3。
本発明の実行は、他に示さない限り、当該分野の技術の範囲内である、分子生物学(組み換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を使用する。このような技術は、文献中に、例えば、「Molecular Cloning:A
Laboratory Manual」、第2版(Sambrookら、1989);「Oligonucleotide Synthesis」(M.J.Gait,編,1984);「Animal Cell Culture」(R.I.Freshney,編,1987);「Methods in Enzymology」(Academic Press,Inc.);「Current Protocols in Molecular Biology」(F.M.Ausubelら、編集,1987、および定期更新版);「PCR:The Polymerase Chain Reaction」、(Mullisら、編集,1994);「A Practical Guide to Molecular Cloning」(Perbal Bernard V.,1988);「Phage Display:A Laboratory Manual」(Barbasら、2001)中に詳細に説明される。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用し、かつ適切であれば、単数で用いられる用語はまた、複数を包含し、その逆も真である。示される任意の定義が出典明記によって本明細書に援用される任意の文書と矛盾する場合には、下に示される定義が優先する。
Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss.77頁(1985);Boernerら、J.Immunol.,147(1):86〜95(1991)に記載の方法である。またvan Dijkおよびvan de
Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368〜74(2001)も参照のこと。抗原性の刺激に応答してこのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性の遺伝子座が無効にされているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウス(xenomice)に抗原を投与することによってヒト抗体を調製してもよい(例として、XENOMOUSE(商標)技術に関する米国特許第6,075,181号および同第6,150,584号を参照のこと)。また、例えば、ヒトのB細胞ハイブリドーマ技術によって生成したヒト抗体に関するLiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557〜3562(2006)も参照のこと。
of Proteins of Immunological Interest,第5版 Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。Chothiaは、代わりに構造的ループの位置に言及している(ChothiaおよびLesk J.Mol.Biol.196:901〜917(1987))。Chothia CDR−H1ループの末端は、Kabatのナンバリングの慣例を用いてナンバリングした場合、ループの長さに応じてH32とH34との間で変化する(これは、KabatのナンバリングスキームがH35AとH35Bに位置するという理由であり;35Aも35Bも存在しない場合、ループの末端は32であり;35Aのみが存在する場合、ループは33で終わり;35Aも35Bも両方存在する場合は、ループは34で終わる)。AbM超可変領域は、KabatのCDRとChothia構造的ループの間の妥協に相当し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアにより用いられる。「Contact」超可変領域は、利用できる複合体結晶構造の分析に基づく。これらの超可変領域の各々に由来する残基は下に注記する。
of Proteins of Immunological Interest,第5版、Public Health Service,National Instirutes of Health,Bethesda,MD.(1991)の抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに用いられるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを用いれば、実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインのFRまたはCDR内の短縮または挿入に相当する2、3のアミノ酸または付加的なアミノ酸を含んでもよい。例えば、重鎖可変ドメインには、H2の残基52の後に単一アミノ酸の挿入(Kabatによる残基52a)、および重鎖FR残基82の後に挿入された残基(例えばKabatによる残基82a、82bおよび82cなど)を含んでもよい。残基のKabatナンバリングは、「標準の」Kabatナンバリング配列によって抗体の配列の相同性領域でアライメントすることによって与えられる抗体について決定してもよい。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号65)L1−WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号66)−L2−GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号67)−L3−FGQGTKVEIK(配列番号68)。
100×分数X/Y
式中、Xは、AおよびBのプログラムのアラインメントにおいて配列アラインメントプログラムALIGN−2により同一でマッチングとスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合は、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくならないことが理解されるであろう。
100×分数W/Z
のように算出され、式中、Wは、CおよびDのプログラムのアラインメントにおいて配列アラインメントプログラムALIGN−2により同一でマッチングとスコア付けされたヌクレオチドの数であり、Zは、Dにおけるヌクレオチドの総数である。核酸配列Cの長さが核酸配列Dの長さと等しくない場合は、Dに対するCの核酸配列同一性%は、Cに対するDの核酸配列同一性%と等しくならないことが理解されるであろう。他に特段の記載がない限り、本明細書で使用する全ての核酸配列同一性%の値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを用いて直前の段落において記載したとおりに得られる。
Cloning;A Laboratory Manual,New York:Cold Spring Harbor Press,1989による説明と同一と考えてよく、そして、上記したものより低ストリンジェントな洗浄溶液およびハイブリダイゼーションの条件(例えば、温度、イオン強度および%SDS)の使用を包含する。中等度にストリンジェントな条件の例は、20%ホルムアミド、5×SSC(150mMのNaCl、15mMのクエン酸三ナトリウム)、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.6)、5×Denhardt溶液、10%デキストラン硫酸および20mg/mL変性撹拌サケ精子DNAを含む溶液中37℃での一晩のインキュベーションおよびその後の約37〜50℃における1×SSC中フィルターの洗浄である。プローブ長などのような因子を適合させるために必要に応じて温度、イオン強度などを調節する方法は当業者の認識するとおりである。
類天疱瘡粘液−膜天疱瘡、および紅斑性天疱瘡、後天性表皮水疱症、眼炎症、好ましくはアレルギー性眼性炎症、例えば、アレルギー性結膜、直鎖状IgA水疱性疾患、自己免疫誘導性結膜炎、自己免疫多腺性内分泌障害、ライター病または症候群、自己免疫性状態による熱性損傷、子癇前症、免疫複合体障害、例えば、免疫複合体腎炎、抗体が媒介する腎炎、神経炎症性障害、多発性神経炎、慢性神経障害、例えばIgM多発性神経炎またはIgM媒介性神経障害、血小板減少(例えば心筋梗塞患者によって発症するもの)、例として、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、輸血後紫斑病(PTP)、ヘパリン誘発性血小板減少および自己免疫性または免疫媒介性血小板減少、例えば、慢性および急性のITPを含む特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、強膜炎、例えば、特発性のセラト強膜炎、上強膜炎、自己免疫性精巣炎および卵巣炎を含む精巣および卵巣の自己免疫性疾患、一次甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、自己免疫内分泌性疾患、例として、甲状腺炎、例えば、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)または亜急性の甲状腺炎、自己免疫甲状腺性疾患、特発性甲状腺機能低下症、グレーブス病、グレーブス眼疾患(眼障害または甲状腺関連の眼障害)、自己免疫多腺性症候群などの多腺性症候群、例えば、タイプI(または、多腺性内分泌障害症候群)、腫瘍随伴症候群、例として、神経系新生物関連症候群、例えば、ランバート−イートン筋無力症症候群またはイートン−ランバート症候群、スティッフマンまたはスティッフマン症候群、脳脊髄炎、例えば、アレルギー性脳脊髄炎または脳脊髄炎性アレルギーおよび実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、重症筋無力症、例えば胸腺腫関連の重症筋無力症、小脳性退化、神経ミオトニ、眼球クローヌスまたは眼球クローヌス筋硬直症候群(OMS)および感覚系神経障害、多病巣性運動神経障害、シーハン症候群、自己免疫肝炎、慢性肝炎、類狼瘡肝炎、巨細胞肝炎、慢性活動性肝炎または自己免疫慢性活動性肝炎、間質性肺炎、例えば、リンパ系間隙間質性肺炎(LIP)、閉塞性細気管支炎(非移植)対NSIP、ギラン−バレー症候群、ベルガー病(IgA腎症)、特発性IgA腎症、線状IgA皮膚病、急性発熱性好中性皮膚病、角層下膿疱症、一過性棘融解皮膚病、肝硬変、例として原発性胆管萎縮症および肺線維症、自己免疫腸疾患症候群、セリアックもしくはコエリアック病、脂肪便症(グルテン腸疾患)、抵抗性スプルー、特発性スプルー、クリオグロブリン血症、例として混合性クリオグロブリン血症、アミロトロフィック側索硬化症(ALS;筋萎縮性側索硬化症(Lou Gehrig’s disease))、冠状動脈疾患、自己免疫性耳疾患、例として、自己免疫内耳疾患(AIED)、自己免疫聴力障害、多発性軟骨炎、例えば、抵抗性または再発したもしくは再発性の多発性軟骨炎、肺胞状タンパク質症、コーガン症候群/非梅毒性間質性角膜炎などの角膜炎、ベル麻痺、スウィート病/症候群、自己免疫性酒さ、帯状ヘルペス関連疼痛、アミロイドーシス、非癌性リンパ球増多症、一次リンパ球増多症(これにはモノクローナルB細胞リンパ球増多症(例えば良性モノクローナル免疫グロブリン症および未同定の有意なモノクローナルガーモパチィ(monoclonal garnmopathy of undetermined significance)、MGUS)が含まれる)末梢性神経障害、腫瘍随伴症候群、チャネル病、例えば、癲癇、片頭痛、不整脈、筋疾患、難聴、盲目、周期性麻痺およびCNSのチャネル病、自閉症、炎症性ミオパシ、局所性または分節性または限局性分節性糸球体硬化症(FSGS)、内分泌性眼障害、ブドウ膜網膜炎、脈絡網膜炎、自己免疫性肝臓病、線維症、多内分泌性不全、シュミット症候群、副腎炎、胃萎縮、初老期痴呆、脱髄性疾患、例えば、自己免疫脱髄性病および慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、ドレスラー症候群、円形脱毛症、完全脱毛症、CREST症候群(石灰沈着、レイノー現象、食道運動障害、強指症および毛細管拡張症)、雌雄自己免疫性不妊性、例えば、抗精子抗体によるもの、混合性結合組織病、シャーガス病、リウマチ熱、再発性中絶、農夫肺、多形性紅斑、心切開術後症候群、クッシング症候群、愛鳥家肺、アレルギー性肉芽腫性脈管炎、良性リンパ球血管炎、アルポート症候群、肺胞炎、例えば、アレルギー性肺胞炎および繊維化肺胞炎、間隙肺疾患、輸血反応、ハンセン病、マラリア、寄生虫病、例えば、リーシュマニア症、キパノソミアシス(kypanosomiasis)、住血吸虫症、蛔虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、カプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維形成、広汎性間隙肺線維形成、間質性肺線維形成、繊維化縦隔炎、肺線維形成、特発性の肺線維形成、嚢胞性線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、胎児赤芽球症、好酸性筋膜炎(eosinophilic faciitis)、シャルマン症候群、フェルティー症候群、フィラリア(flariasis)、毛様体炎、例えば慢性毛様体炎、ヘテロ慢性毛様体炎、虹彩毛様体炎(急性または慢性)またはFuchの毛様体炎)、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、SCID、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エコーウイルス感染、敗血症(全身性炎症反応症候群(SIRS))、内毒血症、膵炎、甲状腺炎、パルボウイルス感染、風疹ウイルス感染、種痘後症候群、先天性風疹感染、エプスタイン・バーウイルス感染、耳下腺炎、エヴァンの症候群、自己免疫性腺機能不全、シドナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、閉塞性血栓性血管炎(thromboangitis ubiterans)、甲状腺中毒症、脊髄癆、脈絡膜炎、巨細胞多発性筋痛、慢性過敏性肺炎、結膜炎、例えば、春季カタル、乾性角結膜炎および流行性角結膜炎、特発性腎臓症候群、微小変化腎症、良性家族性および虚血−再灌流障害、移植臓器再灌流、網膜自己免疫、関節炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道/肺性疾患、珪肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化症障害、(大脳血管性不足)、例えば、動脈硬化脳症および動脈硬化症網膜症、アスペルミオジェネース(aspermiogenese)、自己免疫性溶血、ベック病、クリオグロブリン血症、デュピュイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎、腸炎アレルギー、らい性結節性紅斑、特発性顔麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ性熱、ハンマンリッチ病、感覚器性(sensoneural)聴力障害、血色素尿症発作(haemoglobinuria paroxysmatica)、性機能低下、回腸炎領域、白血球減少症、単核細胞増加症感染、横移動脊髄炎、原発性特発性の粘液水腫、ネフローゼ、交感神経眼炎(交感性眼炎)、新生児眼炎、視神経炎、精巣炎肉芽腫症、膵炎、多発性神経根炎急性、膿皮症壊疽、ケルヴァン(Quervain)甲状腺炎、後天性脾臓萎縮、非悪性胸腺腫、リンパ濾胞性胸腺炎、白斑、毒性ショック症候群、食中毒、T細胞の浸潤を伴う症状、白血球−粘着力欠損、サイトカインおよびTリンパ球に媒介される急性および遅発性過敏症関連免疫応答、白血球血管外遊出を伴う疾患、多臓器損傷症候群、抗原−抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、自己免疫多腺性内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫萎縮性胃炎、リウマチ性疾患、混合性結合組織病、ネフローゼ症候群、膵島炎、多内分泌性不全、自己免疫多腺性症候群、例えば多腺性症候群I型、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、心筋症、例えば、拡張型心筋症、後天性表皮水疱症(EBA)、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎、篩骨、正面、上顎骨または蝶形骨副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、好酸球性関連疾患、例えば好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、好酸球増加症−筋肉痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯肺好酸球増加症、気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギロームまたは好酸球性を含有する肉芽腫、アナフィラキシー、脊椎関節症、血清陰性脊椎関節炎疹、多内分泌性自己免疫性疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性皮膚粘膜カンジダ症、ブラットン症候群、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ウィスコット−アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調症候群、血管拡張症、膠原病と関係する自己免疫疾患、リウマチ、例えば、慢性関節リウマチ、リンパ節炎、血圧応答の減退、血管機能不全、組織損傷、心血管虚血、痛覚過敏、腎虚血、脳虚血、および脈管化を伴う疾患、アレルギー性過敏症疾患、糸球体腎炎、再灌流障害、虚血性再灌流障害、心筋または他の組織の再灌流損傷、リンパ腫気管気管支炎、炎症性皮膚病、急性炎症性成分を有する皮膚病、多臓器不全、水疱性疾患、腎皮質壊死、急性化膿性髄膜炎または他の中枢神経系炎症性障害、眼性および眼窩の炎症性疾患、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発性毒性、ナルコレプシー、急性重症炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎、および子宮内膜症が挙げられる。このような疾患は、CD79bなどのB細胞表面マーカーに結合する抗体の投与によって治療されることが本明細書において意図されており、本明細書中で開示したような、コンジュゲートしていない(「裸の、ネイキッド」)抗体または細胞毒性剤にコンジュゲートされた抗体の投与を含む。このような疾患はまた、別の抗体もしくは抗体薬物コンジュゲート、別の細胞毒性剤、放射線または他の同時もしくは連続して施される処置と組み合わせて、本発明の抗CD79b抗体もしくは抗CD79b抗体薬物コンジュゲートを含んでいる併用療法によって治療されることが、本明細書において意図される。
リンカー成分:
MC=6−マレイミドカプロイル
Val−Citまたは「vc」=バリン−シトルリン(プロテアーゼにより切断可能なリンカーの例示的なジペプチド)
シトルリン=2−アミノ−5ウレイドペンタン酸
PAB=p−アミノベンジルオキシカルボニル(「自己犠牲(self immolative)」リンカー成分の例)
Me−Val−Cit=N−メチル−バリン−シトルリン(リンカーペプチド結合が、カテプシンBによる切断を阻害するように修飾されているもの)
MC(PEG)6−OH=マレイミドカプロイル−ポリエチレングリコール(抗体システインに結合し得る)
細胞毒性薬物:
MMAE=モノメチルアウリスタチンE(MW718)
MMAF=薬物のC末端にフェニルアラニンを有するアウリスタチンE(MMAE)の改変体(MW731.5)
MMAF−DMAEA=C末端のフェニルアラニンに対するアミド連結にDMAEA(ジメチルアミノエチルアミン)を有するMMAF(MW801.5)
MMAF−TEG=フェニルアラニンにエステル化したテトラエチレングリコールを有するMMAF
MMAF−NtBu=MMAFのC末端にアミドとして結合した、N−t−ブチル
DM1=N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン
DM3=N(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−1−オキソペンチル)−メイタンシン
DM4=N(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン
さらに、略語は以下のとおりである:AEはアウリスタチンEであり、BocはN(tブトキシカルボニル)であり、citはシトルリンであり、dapはドラプロイン(dolaproine)であり、DCCは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、DCMはジクロロメタンであり、DEAはジエチルアミンであり、DEADはジエチルアゾジカルボキシレートであり、DEPCはジエチルホスホリルシアニダートであり、DIADはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、dilはドライソロイシンであり、DMAはジメチルアセトアミドであり、DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、DMEはエチレングリコールジメチルエーテル(または1,2−ジメトキシエタン)であり、DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり、DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、doeはドラフェニン(dolaphenine)であり、dovはN,N−ジメチルバリンであり、DTNBは5,5’−ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)であり、DTPAはジエチレントリアミンペンタ酢酸であり、DTTはジチオトレイトールであり、EDCIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、EEDQは、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンであり、ES−MSはエレクトロスプレー質量分析であり、EtOAcは酢酸エチルであり、FmocはN−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)であり、glyはグリシンであり、HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、HOBtは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィであり、ileはイソロイシンであり、lysはリジンであり、MeCN(CH3CN)はアセトニトリルであり、MeOHはメタノールであり、Mtrは4−アニシルジフェニルメチル(または4−メトキシトリチル)であり、norは(1S,2R)−(+)−ノルエフェドリンであり、PBSはリン酸塩緩衝生理食塩水(pH7.4)であり、PEGはポリエチレングリコールであり、Phはフェニルであり、Pnpはp−ニトロフェニルであり、MCは6−マレイミドカプロイルであり、pheはL−フェニルアラニンであり、PyBropは、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトであり、SECはサイズ排除クロマトグラフィであり、Suはスクシンイミドであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、TLCは薄層クロマトグラフィであり、UVは紫外線であり、valはバリンである。
本発明は、抗CD79b抗体またはその機能的なフラグメント、および造血系の腫瘍の処置におけるその使用方法を提供する。
(a)以下からなる群より選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVR:
(i)A1〜A16がKSSQSLLDSDGKTYLN(配列番号59)である配列A1〜A15を含んでいる、HVR−L1と、
(ii)LVSKLDS(配列番号60)である配列B1〜B7を含んでいる、HVR−L2と、
(iii)WQGTHFPYT(配列番号61)である配列C1〜C9を含んでいる、HVR−L3と、
(iv)GYTFTSYWMN(配列番号62)である配列D1〜D10を含んでいる、HVR−H1と、
(v)GMIDPSDSETHYNHIFKD(配列番号63)である配列E1〜E18を含んでいる、HVR−H2と、
(vi)F1〜F10がARNLYL(配列番号64)である配列F1〜F6を含んでいる、HVR−H3。
一実施形態では、本発明の抗体のHVR−L1は、配列番号59の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−L2は、配列番号60の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−L3は、配列番号61の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−H1は、配列番号62の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−H2は、配列番号63の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−H3は、配列番号64の配列を含む。一実施形態では、これらの配列を(本明細書に記載されるとおり組み合わせて)含んでいる本発明の抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
(a)以下からなる群より選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVR:
(i)A1〜A16がKSSQSLLDSDGKTYLN(配列番号59)である配列A1〜A15を含んでいる、HVR−L1と、
(ii)LVSKLDS(配列番号60)である配列B1〜B7を含んでいる、HVR−L2と、
(iii)WQGTHFPYT(配列番号61)である配列C1〜C9を含んでいる、HVR−L3と、
(iv)GYTFTSYWMN(配列番号62)である配列D1〜D10を含んでいる、HVR−H1と、
(v)GMIDPSDSETHYNHIFKD(配列番号63)である配列E1〜E18を含んでいる、HVR−H2と、
(vi)F1〜F10がARNLYL(配列番号64)である配列F1〜F6を含んでいる、HVR−H3;ならびに
(b)少なくとも1つの改変体HVRであって、この改変体HVR配列が、配列番号59、60、61、62、63または64に示される配列の少なくとも1つの残基の修飾を含む、改変体HVR。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−L1は、配列番号59の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−L2は、配列番号60の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−L3は、配列番号61の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−H1は、配列番号62の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−H2は、配列番号63の配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体のHVR−H3は、配列番号64の配列を含む。一実施形態では、これらの配列を(本明細書に記載されるとおり組み合わせて)含んでいる本発明の抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
(a)A1〜A16がKSSQSLLDSDGKTYLN(配列番号59)である配列A1〜A15を含んでいる、HVR−L1と、
(b)LVSKLDS(配列番号60)である配列B1〜B7を含んでいる、HVR−L2と、
(c)WQGTHFPYT(配列番号61)またはFQGTHFPFT(配列番号79)である配列C1〜C9を含んでいる、HVR−L3と、
(d)GYTFTSYWMN(配列番号62)である配列D1〜D10を含んでいる、HVR−H1と、
(e)GMIDPSDSETHYNHIFKD(配列番号63)である配列E1〜E18を含んでいる、HVR−H2と、
(f)F1〜F10がARNLYL(配列番号64)である配列F1〜F6を含んでいる、HVR−H3。
E.and Lane,D.(1999)Using Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Springs Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Lundblad R.L.(1991)Chemical Reagents for Protein Modification,第2版.CRC Press,Boca Raton,FL)。付着された標識は、(i)検出可能なシグナルを提供するか、(ii)第二標識と相互作用して、第一または第二標識によって生じる検出可能なシグナルを改変して、例えばFRET(蛍光共鳴エネルギー転移)が生じるようにするか、(iii)抗原またはリガンドとの相互作用を安定させるかまたは結合の親和性を増加するか、(iv)電荷、疎水性、形状または他の物理学的なパラメータによって移動度、例えば電気泳動移動度または細胞透過性に作用するか、あるいは(v)捕獲部分を与えて、リガンド親和性、抗体/抗原結合またはイオン錯体形成を調節するように機能し得る。
放射性同位体類(ラジオアイソトープ類)(放射性核種類)、例えば3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At、または213Bi。放射性同位体標識抗体は、レセプター標的撮像実験において有用である。抗体は、Immunology,Volumes 1 and 2,Coligenら、編集.Wiley−Interscience,New York,New York,Pubs.(1991)のCurrent Protocolsに記載される技術を用いて、リガンド試薬が抗体の操作されたシステインチオールと反応性がある場合にキレートを結合するか、それ以外の状況では放射性同位体金属と複合化するこのリガンド試薬により標識してもよい。金属イオンを錯化し得るキレート化リガンドとしては、DOTA、DOTP、DOTMA、DTPAおよびTETA(Macrocyclics,Dallas,TX)が挙げられる。放射性核種は、本発明の抗体−薬物コンジュゲートとの錯体形成により標的化され得る(Wuら(2005)Nature Biotechnology 23(9):1137〜1146)。
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)、ここで水素ペルオキシダーゼが色素前駆体(例えば、オルソフェニレン(orthophenylene)ジアミン(OPD)または3,3’,5,5’テトラメチルのベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;
(ii)色素生産性基質としてリン酸パラ−ニトロフェニルを有するアルカリホスファターゼ(AP);および
(iii)色素生産性基質(例えばp−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシダーゼ)または蛍光発生基質4−メチルウンベリフェリル(methylumbelliferyl)−β−D−ガラクトシダーゼを有するβ−D−ガラクトシダーゼ(β−D−Gal)。
Acids,」J.Chem.Soc.,Perkin−Trans.1:1051〜1058)は検出可能なシグナルを提供し、通常、好ましくは以下のような特性により標識化抗体に応用可能である:(i)標識抗体は、少量の抗体が無細胞アッセイおよび細胞に基づくアッセイにおいて鋭敏に検出されるように低いバックグランドで極めて高いシグナルを産生しなければならず;そして(ii)標識抗体は、有意に写真を退色させることなく、蛍光シグナルが観察され、モニターされ、記録されるように、光安定性でなければならない。膜または細胞表面、特に生きている細胞への標識抗体の細胞表面結合を伴う用途では、標識は、好ましくは、(iii)有効なコンジュゲート濃度と検出感度が達成されるように良好な水溶性であり、(iv)細胞の正常な代謝過程が破壊されないか、または早期に細胞死を引き起こさないように生きている細胞に対して毒性がない。
cells using fluorescein labelled Annexin V」(1995)J.Immunol.Methods 184:39〜51)および細胞障害性アッセイが挙げられる。蛍光定量的マイクロ体積アッセイ技術を用いて、細胞表面を標識とする分子によって上方制御または下方制御を同定してもよい(Swartzman,「A homogeneous and multiplexed immunoassay for high−throughput screening using fluorometric microvolume assay technology」,(1999)Anal.Biochem.271:143〜51)。
Enzymology,Academic Press,248:18〜34)。
一局面では、本発明の抗体はアルブミン結合タンパク質に融合される。血漿−タンパク質の結合は、短い寿命の分子の薬物動態学的な特性を向上させる有効な手段であり得る。アルブミンは血漿中で最も豊富なタンパク質である。血清アルブミン結合ペプチド類(ABP)は、組織取り込み、浸透および拡散の変更を含んでいる、融合した活性なドメインタンパク質の薬物動態を変更し得る。これらの薬物動態学的パラメータは、適切な血清アルブミン結合ペプチド配列を特異的に選別することによって調節され得る(米国特許出願公開第20040001827号)。一連のアルブミン結合ペプチドは、ファージディスプレイスクリーニングによって特定された(Dennisら(2002)「Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins」J
Biol Chem.277:35035−35043;国際公開第01/45746号)。本発明の化合物としては、(i)Dennisら(2002)J Biol Chem.277:35035〜35043、表IIIおよびIV,35038頁、(ii)米国特許公開20040001827の[0076]配列番号9〜22、および(iii)国際公開第01/45746号の12〜13頁に教示されるABP配列が挙げられる、これらの文献は全て出典明記によって本明細書中に援用される。アルブミン結合(ABP)−Fabは、1:1の化学量論比(1ABP/1Fab)で、Fab重鎖のC末端にアルブミン結合ペプチドを融合させることによって操作される。アルブミンとのこれらABP−Fabの会合により、抗体の半減期がウサギおよびマウスの25倍以上に増加したことが示された。従って、上記の反応性のCys残基をこれらABP−Fabに導入し、細胞毒性薬物との部位特異的にコンジュゲーションに用い、その後にインビボ動物実験に用いてもよい。
CDKTHTGGGSQRLMEDICLPRWGCLWEDDF 配列番号80
QRLMEDICLPRWGCLWEDDF 配列番号81
QRLIEDICLPRWGCLWEDDF 配列番号82
RLIEDICLPRWGCLWEDD 配列番号83
DICLPRWGCLW 配列番号84
抗体−薬物コンジュゲート
別の局面では、本発明は、化学療法剤、薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物もしくは動物由来の酵素活性性毒素、またはそのフラグメント)、または放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの細胞毒性剤にコンジュゲートした抗体を含んでいる、イムノコンジュゲート、または抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。別の局面では、本発明はさらに、イムノコンジュゲートの使用方法を提供する。一局面では、イムノコンジュゲートは、細胞毒性剤または検出可能な薬剤に共有結合した任意の上記の抗CD79b抗体を含む。
一実施形態では、本発明は、本明細書において治療剤としての用途が見出され得る抗CD79b抗体を提供する。例示的な抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体およびヘテロコンジュゲート抗体が挙げられる。
ポリクローナル抗体は好ましくは、関連抗原およびアジュバントの複数回の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって、動物において上昇される。免疫されるべき種において免疫原性であるタンパク質に関連抗原(特に合成ペプチドが用いられる場合)をコンジュゲートさせることは有用でありうる。例えば、この抗原を、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシンインヒビターへ、二官能性剤または誘導体化剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を通じたコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を通じたコンジュゲーション)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR(ここで、RおよびR1は異なるアルキル基である)を用いてコンジュゲートさせてもよい。
モノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature,256:495(1975)により、初めて記述されたハイブリドーマ法を用いて作製されてもよいし、または組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)により作製されてもよい。
本発明の抗CD79b抗体としてはさらに、ヒト化抗体またはヒト抗体を挙げることができる。非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化型は、非ヒト免疫グロブリンから得られる最小配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメント(例えば、抗体のFv、Fab、Fab’、F(ab’)2または他の抗原結合サブ配列)である。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を包含し、これにおいては、レシピエントの相補性決定領域(CDR)に由来する残基が所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDRに由来する残基で置き換えられている。一部の場合においては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基により置き換えられている。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、移入されたCDR配列またはフレームワーク配列のいずれにも見出されない残基を含んでよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、代表的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、これにおいては、CDR領域の全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのCDR領域に相当し、そしてFR領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のFR領域である。ヒト化抗体はまた、必要に応じてさらに免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部分、代表的には、ヒト免疫グロブリンのFc領域を含む[Jonesら、Nature,321:522〜525(1986);Riechmannら、Nature,332:323〜329(1988);およびPresta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593〜596(1992)]。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号69)を含むFR1、WVRQAPGKGLEWV(配列番号70)を含むFR2、
FR3を含むFR3であって、RFTISX1DX2SKNTX3YLQMNSLRAEDTAVYYC(配列番号73)を含み、ここでX1はAまたはRであり、X2はTまたはNであり、かつX3はAまたはLである、FR3
WGQGTLVTVSS(配列番号72)を含むFR4。
ヒトVHサブグループIコンセンサスフレームワークマイナスKabatのCDR(配列番号36);
ヒトVHサブグループIコンセンサスフレームワークマイナス伸長された超可変領域(配列番号37〜39);
ヒトVHサブグループIIコンセンサスフレームワークマイナスKabatのCDR(配列番号40);
ヒトVHサブグループIIコンセンサスフレームワークマイナス伸長された超可変領域(配列番号41〜43);
ヒトVHサブグループIIIコンセンサスフレームワークマイナスKabatのCDR(配列番号44);
ヒトVHサブグループIIIコンセンサスフレームワークマイナス伸長された超可変領域(配列番号45〜47);
ヒトVHアクセプターフレームワークマイナスKabatのCDR(配列番号48);
ヒトVHアクセプターフレームワークマイナス伸長された超可変領域(配列番号49〜50);
ヒトVHアクセプター2フレームワークマイナスKabatのCDR(配列番号51);または
ヒトVHアクセプター2フレームワークマイナス伸長された超可変領域(配列番号52〜54)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号69)を含んでいるFR1、
WVRQAPGKGLEWV(配列番号70)を含んでいるFR2、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC(配列番号71)を含んでいるFR3、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA(配列番号74)、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号75)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS(配列番号76)、または
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSR(配列番号77)WGQGTLVTVSS(配列番号72)を含んでいるFR4。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号65)を含んでいるFR1、
WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号66)を含んでいるFR2、
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号67)を含んでいるFR3、
FGQGTKVEIKR(配列番号68)を含んでいるFR4。
ヒトVLκサブグループIコンセンサスフレームワーク(配列番号55);
ヒトVLκサブグループIIコンセンサスフレームワーク(配列番号56);
ヒトVLκサブグループIIIコンセンサスフレームワーク(配列番号57);または
ヒトVLκサブグループIVコンセンサスフレームワーク(配列番号58)。
G グアニン
A アデニン
T チミン
C シトシン
R(AまたはG)
Y(CまたはT)
M(AまたはC)
K(GまたはT)
S(CまたはG)
W(AまたはT)
H(AまたはCまたはT)
B(CまたはGまたはT)
V(AまたはCまたはG)
D(AまたはGまたはT)H
N(AまたはCまたはGまたはT)。
特定の状況において、抗体全体ではなく、抗体フラグメントを用いることが有利である。より小さいサイズのフラグメントによって、迅速なクリアランスが可能になり、そして固形腫瘍への向上した到達がもたらされ得る。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、本明細書中に記載されるCD79bタンパク質の2つの異なるエピトープに結合することができる。他のそのような抗体は、CD79b結合部位を、別のタンパク質についての結合部位と組み合わせることができる。あるいは、CD79bを発現している細胞に対して細胞性の防御機構を集中させ、かつ局在化させるために、抗CD79bアームを、T細胞レセプター分子のような白血球上の誘引分子(triggering molecule)(例えば、CD3)、またはIgGについてのFcレセプター(FcγR)(例えば、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、およびFcγRIII(CD16))に結合するアームと組み合わせてもよい。二重特異性抗体はまた、CD79bを発現する細胞に対して、細胞毒性薬を局在化させるために用いてもよい。これらの抗体は、CD79b結合アームと、細胞毒性剤(例えば、サポリン、抗インターフェロン−α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート、または放射性同位体ハプテン)に結合するアームとを保有している。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製できる。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた、本発明の範囲内に含まれる。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体から構成される。このような抗体は、例えば、望ましくない細胞に免疫系細胞を標的するため[米国特許第4,676,980号]およびHIV感染の処置のため[国際公開第91/00360号、国際公開第92/200373号および欧州特許第03089号]に提案されている。この抗体は、架橋結合剤に関与する方法を包含する合成タンパク質化学における公知の方法を用いてインビトロで調製可能であると考えられる。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いて、またはチオエーテル結合の形成によって構築され得る。この目的に適切な試薬の例としては、イミノチオレートおよびメチル−4−メルカプトブチルイミデートならびに、例えば、米国特許第4,676,980号に開示されている試薬が挙げられる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、2価抗体より急速に内部移行(および/または異化)され得る。本発明の抗体は、3つ以上の抗原結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外である)(例えば、4価抗体)であってもよく、その抗体は、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に作製できる。多価抗体は、二量体化ドメインおよび3つ以上の抗原結合部位を含んでもよい。好ましい二量体化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む(またはそれからなる)。このシナリオにおいて、その抗体は、Fc領域、およびFc領域に対してアミノ末端側に3つ以上の抗原結合部位を含む。好ましい多価抗体は、本明細書中で3個〜約8個、好ましくは、4個の抗原結合部位を含む(またはそれからなる)。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(および好ましくは、2つのポリペプチド鎖)を含み、ここでそのポリペプチド鎖(単数または複数)は、2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、そのポリペプチド鎖(単数または複数)は、VD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを含み得、この式中、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1およびX2はアミノ酸またはポリペプチドに相当しており、かつnは、0または1である。例えば、そのポリペプチド鎖(単数または複数)は、VH−CH1−柔軟なリンカー−VH−CH1−Fc領域鎖;またはVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を含む場合がある。本明細書中の多価抗体は、好ましくは、さらに少なくとも2つ(および好ましくは、4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含む。本明細書中の多価抗体は、例えば、約2個〜約8個の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでもよい。本明細書において企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、そして必要に応じて、さらにCLドメインを含む。
例えば、抗体の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)および/または補体依存性細胞傷害(CDC)を増強するために、エフェクター機能に関して本発明の抗体を改変することが望ましい場合がある。これは、1つ以上アミノ酸置換を抗体のFc領域に導入することにより達成され得る。代替または追加として、システイン残基(単数または複数)をFc領域に導入してもよく、これによってこの領域における鎖間のジスルフィド結合の形成が可能となり得る。このように作製されたホモ2量体抗体は、向上した内部移行能力ならびに/または増大した補体媒介性の細胞の殺滅および抗体依存性細胞傷害(ADCC)を有し得る。Caronら、J.Exp.Med.,176:1191〜1195(1992)およびShopes,B.J.Immunol.148:2918〜2922(1992)を参照のこと。増強された抗腫瘍活性を有するホモ2量体抗体はまた、Wolffら、Cancer Research 53:2560〜2565(1993)に記載されているように、ヘテロ2官能性架橋リンカーを用いて調製され得る。あるいは、二重のFc領域を有しており、それによって増強された補体溶解およびADCC能力を有し得る抗体を作製することもできる。Stevensonら、Anti−Cancer Drug Design 3:219〜230(1989)を参照のこと。その抗体の血清中半減期を延長するために、例えば、米国特許第5,739,277号に記載されるように抗体(特に抗体フラグメント)中にサルベージレセプター結合エピトープを取り込んでよい。本明細書中で使用される場合、「サルベージレセプター結合エピトープ」という用語は、IgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4)のインビボの血清中半減期を延長する原因となるIgG分子のFc領域のエピトープのことをいう。
本発明はまた、細胞毒性剤、例えば、化学療法剤、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の酵素的に活性な毒素またはそのフラグメント)または放射性同位体(すなわち、ラジオコンジュゲート)にコンジュゲートされた抗体を含むイムノコンジュゲート(交換可能に「抗体−薬物コンジュゲート」または「ADC」と呼ばれる)に関する。
本発明のイムノコンジュゲート(または「抗体−薬物コンジュゲート」(「ADC」))は、以下の式Iのものであり、任意のリンカー(L)を通じて、1つ以上の薬物部分(D)に抗体がコンジュゲート(すなわち共有結合)しているものである。ADCはチオMAb薬物コンジュゲート(「TDC」)を含んでもよい。
リンカーは、1つ以上のリンカー成分を含んでもよい。例示的なリンカー成分としては、6−マレイミドカプロイル(「MC」)、マレイミドプロパノイル(「MP」)、バリン−シトルリン(「val−cit」または「vc」)、アラニン−フェニルアラニン(「ala−phe」)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(「PAB」)、ならびに以下のリンカー試薬:N−スクシンイミジル4(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」これは、本明細書では「MCC」とも呼ばれる)、およびN−スクシンイミジル(4−イオド−アセチル)アミノ安息香酸エステル(「SIAB」)とのコンジュゲーションから生じるものが挙げられる。種々のリンカー成分が当該分野で公知であり、そのいくつかを以下に記載する。
Medicinal Chemistry 11:1761〜1768)。樹状のリンカーは抗体に対する薬剤のモル比、すなわちローディングを増大することができ、これはADCの力価に関連がある。従って、システイン操作された抗体が1つの反応性のシステインチオール基のみを有する場合、多くの薬物部分が樹状のリンカーを介して結合され得る。
(1)メイタンシンおよびメイタンシノイド
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは1つ以上のメイタンシノイド分子とコンジュゲートしている抗体を含む。メイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂インヒビターである。メイタンシンは、最初、東アフリカのシラブ(低木)Maytenus serrataから単離された(米国特許第3896111号)。その後、ある種の微生物がメイタンシノイド類、例えばメイタンシノールおよびC−3メイタンシノールエステルを生成することが発見された(米国特許第4,151,042号)。合成メイタンシノールならびにその誘導体およびアナログは、例えば米国特許第4,137,230号;同第4,248,870号;同第4,256,746号;同第4,260,608号;同第4,265,814号;同第4,294,757号;同第4,307,016号;同第4,308,268号;同第4,308,269号;同第4,309,428号;同第4,313,946号;同第4,315,929号;同第4,317,821号;同第4,322,348号;同第4,331,598号;同第4,361,650号;同第4,364,866号;同第4,424,219号;同第4,450,254号;同第4,362,663号;および同第4,371,533号に開示されている。
式中、波線は、ADCのリンカーへの、メイタンシノイド薬物部分のイオウ原子の共有結合を示す。Rは、独立して、HもしくはC1−C6アルキルであってもよい。このイオウ原子へアミド基を結合するアルキレン鎖は、メタニル(methanyl)、エタニル(ethanyl)、またはプロピルであってもよい(すなわち、mは、1、2、もしくは3である)(米国特許第633410号、同第5208020号、米国特許第7276497号;Chariら、(1992)Cancer Res.52:127〜131;Liuら,(1996)Proc.Natl.Acad.Sci 93:8618〜8623)。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ドラスタチンまたはドロスタチンペプチド性アナログもしくは誘導体、例えば、アウリスタチン(auristatin)(米国特許第5635483号;同第5780588号)にコンジュゲートした抗体を含む。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解および核と細胞の分割を妨げ(Woykeら、(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580〜3584)、抗癌活性(米国特許第5663149号)および抗真菌性活性(Pettitら(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961〜2965)を有することが示されている。ドラスタチンまたはアウリスタチン薬物部分は、ペプチド性薬物部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端により抗体に接着し得る(国際公開第02/088172号)。
for Cancer Research,Volume 45,Abstract Number 623に開示される、米国特許出願公開第2005/0238649号であって、その開示内容は出典明記によってその全体が明示的に援用される)。
R2は、HおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環式化合物、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環式化合物)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環式化合物、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環式化合物)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5は、Hおよびメチルから選択され;
またはR4およびR5は一緒になって環状炭素を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有しており、式中RaおよびRbが独立してH、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nが2、3、4、5および6から選択され;
R6は、HおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各々のR8は独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9は、HおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10は、アリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、R12がC1−C8アルキルであり;
R11は、H、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは、1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14は、HまたはC1−C8アルキルであり;
各々のR15の出現は、独立してH、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;各々のR16の出現は、独立してH、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は、−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2(C3−C8炭素環)から選択され;かつ、
nは0から6の範囲の整数である。
MMAFと種々のリンカー成分とを含んでいる式IのADCの例示的な実施形態としてはさらに、Ab−MC−PAB−MMAFおよびAb−PAB−MMAFが挙げられる。興味深いことに、タンパク質分解性の切断を受けないリンカーによって抗体に結合しているMMAFを含んでいるイムノコンジュゲートは、タンパク質分解で切断可能なリンカーによって抗体に結合しているMMAFを含んでいるイムノコンジュゲートに匹敵する活性を有することが示されている。Doroninaら、(2006)Bioconjugate Chem.17:114〜124を参照のこと。このような場合、薬剤放出は、細胞内の抗体分解に影響を受けると考えられる(同上)。
他の実施形態では、イムノコンジュゲートは、1つ以上のカリケアマイシン分子とコンジュゲートされた抗体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、サブ−ピコモルの濃度で二重鎖DNA破壊を生じることができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号、同第5,877,296号(全て、American Cyanamid Company)を参照のこと。使用可能なカリケアマイシンの構造アナログとしては、限定するものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N−アセチル−γ1I、PSAGおよびθI 1が挙げられる(Hinmanら、Cancer Research,53:3336〜3342(1993)、Lodeら、Cancer Research,58:2925〜2928(1998)および上述したAmerican Cyanamidの米国特許)。抗体がコンジュゲート可能な別の抗腫瘍薬物は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリケアマイシンおよびQFAは双方共に、細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。従って、抗体媒介性の内部移行によるこれらの薬剤の細胞への取込により、細胞傷害性の効果が大きく増強される。
抗体にコンジュゲート可能な他の抗腫瘍剤としては、BCNU、ストレプトゾシン、ビンクリスチンおよび5−フルオロウラシル、米国特許第5,053,394号、同第5,770,710号に記載されているLL−E33288複合体として集合的に公知の薬剤のファミリー、ならびにエスペラマイシン(esperamicine)(米国特許第5,877,296号)が挙げられる。
officinalisのインヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシンおよびトリコセセンス(tricothecenes)が挙げられる。例えば、1993年10月28日公開の国際公開第93/21232号を参照のこと。
薬物ローディングは、式Iの分子において、1抗体あたりの薬物部分の平均数であるpによって表される。薬物ローディングは1抗体あたり1〜20個の薬物部分(D)の範囲であってもよい。式IのADCは、1から20個の薬物部分の範囲でコンジュゲートされる抗体の集合を包含する。コンジュゲーション反応からのADCの調製において1抗体あたりの薬物部分の平均数は、質量分析、ELISAアッセイおよびHPLCなどの従来の方法によって特徴付けられ得る。pに関するADCの定量的分布も決定され得る。いくつかの場合には、pが他の薬物ローディングを有するADCの一定の値である場合の均質なADCの分離、精製および特徴づけは、逆相HPLCまたは電気泳動などの手段によって達成され得る。従って、式Iの抗体−薬物コンジュゲートの薬学的処方物は、1、2、3、4個またはそれ以上の薬物部分に連結された抗体とこのようなコンジュゲートとの異種の混合物であってもよい。
式IのADCは、当業者に公知の有機化学の反応、条件および試薬を使用するいくつかの経路、例としては:(1)共有結合を介してAb−Lを形成するための抗体の求核基と二価のリンカー試薬との反応と、その後の薬物部分Dとの反応、および(2)共有結合を介してD−Lを形成するための、薬物部分の求核基と二価のリンカー試薬との反応、その後の抗体の求核基との反応などによって調製されてもよい。後者の経路を介した式IのADCを調製するための例示的な方法は、出典明記によって本明細書中に明確に援用される、米国特許出願公開第2005−0238649号A1に記載されている。
a.システイン操作抗CD79b抗体の調製
本発明のシステイン操作抗CD79b抗体および親抗CD79b抗体のアミノ酸配列改変体をコードするDNAは、限定するものではないが、(天然に存在するアミノ酸配列改変体の場合には)天然の供給源からの単離、ポリペプチドをコードする予め調製したDNAの、部位特異的(またはオリゴヌクレオチド媒介性)突然変異誘発(Carter(1985)ら、Nucleic Acids Res.13:4431〜4443;Hoら、(1989)Gene(Amst.)77:51〜59;Kunkelら、(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:488;Liuら、(1998)J.Biol.Chem.273:20252〜20260)、PCR突然変異誘発(Higuchi,(1990)in PCR Protocols, pp.177〜183, Academic Press;Itoら、(1991)Gene 102:67〜70;Bernhardら、(1994)Bioconjugate Chem.5:126〜132;およびValletteら、(1989)Nuc.Acids Res.17:723〜733)、およびカセット突然変異誘発(Wellsら、(1985)Gene 34:315〜323)を含む、種々の方法によって調製される。QuikChange(登録商標)多部位−指向性突然変異誘発キット(Stratagene, La Jolla,CA)などの、突然変異誘発プロトコール、キットおよび試薬が市販されている。また、PCRベースの突然変異誘発によってテンプレートとして二本鎖プラスミドDNAを用いるオリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発によって、単一突然変異が生成される(Sambrook and Russel,(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版;Zollerら、(1983)Methods Enzymol.100:468〜500;Zoller,M.J.and Smith,M.(1982)Nucl.Acids Res.10:6487〜6500)。組み換え抗体の改変体はまた、制限酵素断片化操作によって、または合成オリゴヌクレオチドによるオーバーラップ伸展PCRによって構築してもよい。突然変異誘発プライマーは、システインコドン置換(単数または複数)をコードする。標準的な突然変異誘発技術を使用し、このような変異体システイン操作抗体をコードするDNAを生成することができる(Sambrookら、Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1989;およびAusubelら、Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing
and Wiley−Interscience,New York,N.Y.,1993)。
Biology 3:564〜571;Clacksonら、(1991)Nature,352:624〜628;Marksら、(1991)J.Mol.Biol.222:581〜597;Griffithら、(1993)EMBO J.12:725〜734;米国特許第5565332号;米国特許第5573905号;米国特許第5567610号;米国特許第5229275号)。
Kingdom,Fax:(+44)1925 603825、または以下のインターネットによって:www.ccp4.ac.uk/dist/html/INDEX.html)。B.LeeおよびF.M.Richards(1971)J.Mol.Biol.55:379〜400のアルゴリズムに基づいて、表面アクセス可能性の算出を実行する2つの例示的なソフトウェアモジュールは、「AREAIMOL」および「SURFACE」である。AREAIMOLは、タンパク質のファンデルワールス表面を転がるので、プローブ球(溶媒分子を表す)の中心の座標としてタンパク質の溶媒にアクセスする表面を定義する。AREAIMOLは、各原子の周りの拡がった球上(原子とプローブの半径の合計に等しい原子中心からの距離)に表面ポイントを作製すること、および周囲の原子と関連する等価球内にあるものを除くことによって、溶媒にアクセス可能な表面積を算出する。AREAIMOLは、PDB座標ファイルに原子の溶媒にアクセス可能な領域を見つけ、残基により、鎖により、および全分子についてアクセス可能な領域をまとめる。個々の原子がアクセス可能な領域(または、領域の相違)は、偽PDB出力ファイルに書き込むことが可能である。AREAIMOLは各エレメントについて単一の半径を仮定し、限られた数の異なるエレメントを認識するのみである。
(a)システインによって親抗CD79b抗体の1つ以上のアミノ酸残基を置換する工程と;
(b)チオール反応性の試薬とシステイン操作抗体とを反応させることによって、システイン操作抗CD79b抗体のチオール反応性を決定する工程と、
を包含するプロセスによって調製される。
(a)1つ以上のシステインアミノ酸を親の抗CD79b抗体に導入して、システイン操作抗CD79b抗体を生成する工程と、
(b)チオール反応性の試薬によりシステイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程と、
を包含し
ここでシステイン操作抗体は親抗体よりもチオール反応性の試薬と反応性が高い。
システイン操作抗体を調製する方法の工程(a)は:
(i)システイン操作抗体をコードする核酸配列を突然変異誘発する工程と、
(ii)システイン操作抗体を発現させる工程と、
(iii)システイン操作抗体を単離して、精製する工程と、
を包含し得る。
(i)システイン操作抗体をチオール反応性の親和性試薬と反応させ、親和性標識した、システイン操作抗体を生成する工程;および
(ii)親和性標識したシステイン操作抗体の捕獲培地への結合を測定する工程とを包含してもよい。
(a)親抗体に1つ以上のシステインアミノ酸を導入して、システイン操作抗体を作製する工程と;
(b)システイン操作抗体とチオール反応性の親和性試薬とを反応させ、親和性標識した、システイン操作抗体を作製する工程と;
(c)親和性標識したシステイン操作抗体の捕獲培地への結合を測定する工程と;
(d)チオール反応性の試薬によりシステイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程と;
を包含する。
(i)システイン操作抗体をコードする核酸配列を突然変異誘発する工程と;
(ii)システイン操作抗体を発現させる工程と;
(iii)システイン操作抗体を単離して、精製する工程と;を包含する。
(i)システイン操作抗体をチオール反応性の親和性試薬と反応させ、親和性標識した、システイン操作抗体を生成させる工程と;
(ii)親和性標識したシステイン操作抗体の捕獲培地への結合を測定する工程と、を包含してもよい。
本明細書中に記載のシステイン操作方法によって、全長キメラ親モノクローナル抗CD79b抗体へ、重鎖118(EUナンバリング)(連続するナンバリングで言うと重鎖位置118に相当)部位に、または全長キメラ親モノクローナル抗CD79b抗体へ、軽鎖205(Kabatナンバリング)(連続するナンバリングで言うと軽鎖位置210に相当)部位にシステインを導入した。
一実施形態によれば、キメラ2F2システイン操作された抗CD79b抗体は、遊離のシステインアミノ酸を有する以下の軽鎖配列のうちの1つ以上を含む(配列番号116〜122、表5)。
システイン操作抗CD79b抗体は部位特異的であり、かつチオール反応性の試薬と効率よくカップリングし得る。チオール反応性の試薬は、多機能性リンカー試薬、捕獲、すなわち親和性、標識試薬(例えばビオチン−リンカー試薬)、検出標識(例えば蛍光体試薬)、固相固定化試薬(例えばSEPHAROSE(商標)、ポリスチレンまたはガラス)、または薬物−リンカー中間生成物であってもよい。チオール反応性試薬の一例は、N−エチルマレイミド(NEM)である。ある例示的な実施形態では、ビオチン−リンカー試薬とのThioFabの反応によりビオチン化されたThioFabが生じ、これによって操作されたシステイン残基の存在および反応性が検出され、かつ測定され得る。多機能リンカー試薬とのThioFabの反応により、薬物部分試薬または他の標識とさらに反応し得る官能化されたリンカーを有するThioFabが生じる。薬物−リンカー中間生成物とのThioFabの反応により、ThioFab薬物コンジュゲートが得られる。
システイン操作抗CD79b抗体およびそのコンジュゲートは、治療用および/または診断用の薬剤としての使用が明らかになり得る。本発明はさらに、B細胞関連疾患と関係する1つ以上の症状を予防するか、管理するか、治療するかまたは、寛解する方法を提供する。特に、本発明は、癌、例えば、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、高悪性度NHL、再発性高悪性度NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫などの細胞増殖性障害と関連する1つ以上の症状を予防するか、管理するか、治療するか、または寛解する方法を提供する。本発明はまたさらに、CD79b関連の障害またはこのような障害を発達させる素因を診断するための方法、ならびに好ましくはB細胞関連のCD79bポリペプチドを結合する抗体、および抗体の抗原結合フラグメントを特定するための方法を提供する。
本発明の別の局面は、システイン操作抗CD79b抗体(Ab)と、アウリスタチン薬物部分(D)を含んでいる抗体−薬物コンジュゲート化合物であって、ここでシステイン操作抗体はリンカー成分(L)によって1つ以上の遊離したシステインアミノ酸を通じてDに結合され;この化合物は式Iを有するものであり:
「リンカー」、「リンカーユニット」または「連結」とは、共有結合を含んでいる化学部分、または抗体を薬物部分に共有結合させる原子の鎖を意味する。種々の実施形態では、リンカーはLと表される。「リンカー」(L)は、1つ以上の薬物部分(D)と抗体ユニット(Ab)を連結させて、式Iの抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を形成させるために用いられ得る、二官能性成分または多機能性成分である。抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、薬物および抗体への結合について反応性機能を有するリンカーを用いて都合良く調製され得る。システイン操作抗体(Ab)のシステインチオールは、リンカー試薬、薬物部分または薬物−リンカー中間生成物の求電子性の官能基と結合することができる。
−A−は、抗体(Ab)のシステインチオールに共有結合にて付着したストレッチャーユニットであり;
aは0または1であり;
各々の−W−は、独立したアミノ酸ユニットであり;
wは独立して、0から12まで変動する整数であり;
−Y−は、薬物部分に共有結合にて付着したスペーサーユニットであり;かつ
yは0、1または2である。
ストレッチャユニット(−A−)は、存在する場合には、抗体ユニットをアミノ酸ユニット(−W−)に連結することができる。この点に関しては、抗体(Ab)は、ストレッチャーの官能基と結合することができる官能基を有する。天然もしくは化学的操作のいずれにかによって抗体に存在することができる有用な官能基としては限定するものではないが、スルフヒドリル(−SH)、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、炭水化物のアノマー水酸基およびカルボキシルが挙げられる。一局面では、抗体官能基はスルフヒドリルまたはアミノである。スルフヒドリル基は、抗体の分子内ジスルフィド結合の還元によって生成され得る。あるいは、2−イミノチオラン(トラウトの試薬)または別のスルフヒドリル生成試薬を用いて、抗体のリジン成分のアミノ基を反応させることによって、スルフヒドリル基を生成することができる。一実施形態では、抗体(Ab)は、ストレッチャーユニットの求電子性の官能基と結合することができる遊離したシステインチオール基を有する。式Iのコンジュゲートの例示的なストレッチャーユニットは、式IIおよび式IIIで示すものであり、ここでAb、−W−、−Y−、−D、wおよびyは上記に定義したとおりであり、R17は、(CH2)r、C3−C8カルボシクリル、O−(CH2)r、アリーレン、(CH2)r−アリーレン、−アリーレン−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8カルボシクリル)、(C3−C8カルボシクリル)−(CH2)r、C3−C8ヘテロシクリル、(CH2)r−(C3−C8ヘテロシクリル)、−(C3−C8ヘテロシクリル)−(CH2)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、および−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−から選択される二価の基であり、RbはH、C1−C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そして、rは独立して、1から10の範囲の整数である。
リンカーはアミノ酸残基を含んでいてもよい。アミノ酸ユニット(−Ww−)は、存在する場合には、抗体(Ab)を本発明のシステイン操作抗体−薬物コンジュゲート(ADC)の薬物部分(D)に連結する。
スペーサユニット(−Yy−)は、存在する場合(y=1または2)には、アミノ酸ユニットが存在する(w=1〜12)ときに、アミノ酸ユニット(−Ww−)を薬剤部分(D)に連結する。あるいは、アミノ酸ユニットがない場合には、スペーサーユニットはストレッチャーユニットを薬物部分に連結する。アミノ酸ユニットおよびストレッチャーユニットが両方ともない(w、y=0)場合には、スペーサーユニットも薬物部分を抗体ユニットに連結する。スペーサーユニットは、自己犠牲型および非自己犠牲型の2つの一般的なタイプである。非自己犠牲的なスペーサーユニットとは、抗体−薬物コンジュゲートまたは薬物部分−リンカーからアミノ酸ユニットが切断、特に酵素的に切断された後に、スペーサーユニットの一部もしくは全てが薬物部分に結合したままとなるものである。グリシン−グリシンスペーサーユニットまたはグリシンスペーサーユニットを含んでいるADCが腫瘍細胞関連プロテアーゼ、癌細胞関連プロテアーゼまたはリンパ球関連プロテアーゼによって酵素切断される場合、グリシン−グリシン−薬物部分またはグリシン−薬物部分がAb−Aa−Ww−から切断される。一実施形態では、独立した加水分解反応が標的細胞の中で起こり、グリシン−薬物部分の結合が切断され、薬剤が遊離される。
別の実施形態では、リンカーLは、分岐状の、多機能リンカー成分により2つ以上の薬物部分が抗体に共有結合するために樹状型のリンカーであってもよい(Sunら、(2002)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213〜2215;Sunら、(2003)Bioorganic &
Medicinal Chemistry 11:1761〜1768)。樹状のリンカーは、ADCの力価に関連がある、抗体に対する薬剤のモル比、すなわちローディングを増大することができる。従って、システイン操作抗体が反応性のシステインチオール基を1つだけ有する場合、複数の薬物部分が樹状のリンカーを通じて結合され得る。分岐状の、樹状リンカーの例示的な実施形態としては、2,6−ビス(ヒドロキシメチル)−p−クレゾールおよび2,4,6−トリス(ヒドロキシメチル)−フェノールデンドリマーユニット(国際公開第2004/01993号;Szalaiら、(2003)J.Amer.Chem.Soc.125:15688〜15689;Shamisら、(2004)J.Amer.Chem.Soc.126:1726〜1731;Amirら、(2003)Angew.Chem.Int.Ed.42:4494〜4499)が挙げられる。
これは、2−(4−アミノベンジリデン)プロパン1,3−ジオールデンドリマーユニット(国際公開第2004/043493号;de Grootら、(2003)Angew.Chem.Int.Ed.42:4490〜4494)を含み、ここでQは、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロ、または−シアノであり;mは0〜4の範囲の整数であり;nは0または1であり;そして、pは1から4の範囲である。
式中、Xは以下:
Yは:
かつRは独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;かつnは1〜12である。
抗体とアウリスタチンとのコンジュゲートは、種々の二官能性リンカー試薬、例えばN−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオナート(SPDP)、スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステル類の二官能性誘導体(例えばジメチルアジピミダートHCL)、活性エステル類(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル)、アルデヒド類(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス−アジド化合物(例えば、ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス−ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トルエン−2,6−ジイソシアネート)、および二活性フッ素化合物(例えば、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン)を用いて作製することができる。
式IのADCは、当業者に公知の有機化学的反応、条件および試薬を使用して、いくつかの経路によって、例えば、(1)システイン操作抗体のシステイン基とリンカー試薬との反応によって、共有結合を介した抗体−リンカー中間生成物Ab−Lを形成させ、それに続く活性な薬物部分Dとの反応;および(2)薬物部分の求核基とリンカー試薬との反応によって、共有結合を介して薬物−リンカー中間生成物D−Lを形成させ、それに続くシステイン操作抗体のシステイン基との反応、などによって調製されてもよい。コンジュゲート方法(1)および(2)は、種々のシステイン操作抗体、薬物部分およびリンカーを使用して行い、式Iの抗体−薬物コンジュゲートを調製してもよい。
本明細書中に開示された抗CD79b抗体はまた、免疫リポソームとして処方されてもよい。「リポソーム」は種々のタイプの脂質、リン脂質および/またはサーファクタントから構成される小胞であって、哺乳動物への薬物の送達に有用である。リポソームの成分は通常は、生物学的な膜の脂質配置と同様の二重層形式で配置される。抗体を含んでいるリポソームは、例えば、Epsteinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA82;3688(1985);Hwangら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4030(1980);米国特許第4,485,045号および同第4,544,545号;ならびに1997年10月23日公開の国際公開第97/38731号に記載されるような当該分野で公知の方法によって調製される。増強された循環時間を有するリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示される。
1.所望の特性を有する抗CD79b抗体のスクリーニング
CD79bポリペプチドに結合する抗体を作製するための技術は上記されている。さらに、必要に応じて、特定の生物学的特徴を有する抗体を選択することができる。
本発明の抗CD79b抗体は、所望の活性(単数または複数)を有する抗体についてスクリーニングするためにコンビナトリアルライブラリーを用いて作製することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製して、所望の結合特徴を保有する抗体についてこのようなライブラリーをスクリーニングするためには、当該分野で種々の方法が公知である。このような方法は、一般にMethods in Molecular Biology 178:1〜37(O’Brienら、編集,Human Press,Totowa,NJ)のHoogenboomら、(2001)に、特定の実施形態では、Leeら、(2004)J.Mol.Biol.340:1073〜1093に記載されている。
Genet.,3:88〜94(1993)に報告);これらクローニングされたセグメント(H1およびH2ループの全ての主要な高次構造を含む)は、HoogenboomおよびWinter,J.Mol.Biol.227:381〜388(1992)に記載のように、多様な配列および長さのH3ループをコードするPCRプライマーを用いて多様なVH遺伝子レパートリーを作製するのに用いられ得る。VHレパートリーは、また、Barbasら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4457〜4461(1992)に記載されているように、単一の長さの長いH3ループに焦点を合わせた全ての配列多様性をともなって作製することができる。ヒトのVκおよびVλセグメントは、クローニングおよび配列決定がなされており(WilliamsおよびWinter,Eur.J.Immunol.,23:1456〜1461(1993)に報告されている)、合成軽鎖レパートリーを作製するのに利用することができる。VHおよびVLフォールドの範囲ならびにL3およびH3の長さに基づく合成的V遺伝子レパートリーは、かなりの構造的多様性を有する抗体をコードするであろう。DNAをコードするV遺伝子の増幅に続いて、生殖系のV遺伝子セグメントは、HoogenboomおよびWinter,J.Mol.Biol.227:381〜388(1992)の方法に従ってインビトロで再配列することができる。
本発明の抗体はまた、プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤、国際公開第81/01145号を参照のこと)を活性な抗癌剤に変換するプロドラッグ活性化酵素に対してこの抗体をコンジュゲートさせることにより、ADEPTにおいて用いることもできる。例えば国際公開第88/07378号および米国特許第4,975,278号を参照のこと。
本明細書に記載される抗CD79b抗体に加えて、抗CD79b抗体改変体も調製できると考えられる。抗CD79b抗体改変体は、コードするDNAに適切なヌクレオチド変化を導入することによって、および/または所望の抗体もしくはポリペプチドを合成することによって調製できる。当業者は、グリコシル化部位の数または位置を変化すること、あるいは膜固着特性を変更することなどのアミノ酸変化が抗CD79b抗体の翻訳後プロセシングを変化し得るということを理解するであろう。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性の親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro;および
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
抗CD79b抗体の共有結合的修飾は、本発明の範囲内に含まれる。共有結合的修飾の1つの型は、抗CD79b抗体の標的とするアミノ酸残基と、抗CD79b抗体の選択された側鎖またはN末端もしくはC末端残基と反応できる有機誘導体化剤とを反応させる工程を包含する。二官能性剤での誘導体化は、例えば抗CD79b抗体を、抗CD79b抗体の精製方法で用いるための水不溶性支持体マトリクスもしくは表面に架橋させるのにも、またはその逆にも有用である。通常用いられる架橋剤としては、例えば、1,1−ビス(ジアゾアセチル)−2−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル類、例えば4−アジドサリチル酸とのエステル類、3,3’−ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)などのジスクシンイミジルエステル類を含むホモ二官能性イミドエステル類、ビス−N−マレイミド−1,8−オクタンなどの二官能性マレイミド類、およびメチル−3−[(p−アジドフェニル)−ジチオ]プロピオイミダートなどの剤が挙げられる。
以下の記載は主に、抗CD79b抗体コード核酸を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた細胞を培養することによる抗CD79b抗体の産生に関する。当然ながら、当分野に周知の別の方法を使用して、抗CD79b抗体を調製してもよいと考えられる。例えば、固相技術を用いる直接ペプチド合成によって適切なアミノ酸配列またはその一部を産生してもよい(Stewartら、Solid−Phase Peptide Synthesis,W.H.Freeman Co.,San Francisco,CA(1969);Merrifield,J.Am.Chem.Soc.,85:2149〜2154(1963)を参照のこと)。インビトロのタンパク質合成は、手動の技術を用いるか、あるいは自動操作により行うことができる。自動化合成は、例えば、Applied Biosystems Peptide Synthesizer(Foster City,CA)を用い、製造元の使用説明に従って行うことができる。抗CD79b抗体の種々の部分を別々に化学合成し、化学的または酵素的方法を用いて組み合わせ、所望の抗CD79b抗体を産生してもよい。
抗CD79b抗体をコードするDNAは、抗CD79b抗体のmRNAを保有し、それを検出可能なレベルで発現すると考えられる組織から調製されたcDNAライブラリーから得ることができる。従って、ヒト抗CD79b抗体のDNAはヒト組織から調製されたcDNAライブラリーから簡単に得ることができる。抗CD79b抗体をコードする遺伝子はまた、ゲノムライブラリーから得てもよいし、または合成手順(例えば、自動化核酸合成)によって得てもよい。
抗CD79b抗体生産用の本明細書中に記載の発現ベクターまたはクローニングベクターで宿主細胞をトランスフェクトまたは形質転換し、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅用に適当なように修飾された従来の栄養培地中で培養する。当業者であれば、過度に実験することなしに、培地、温度、pHなどのような培養条件を選択することができる。一般に、細胞培養物の生産性を最大にするための原理、プロトコルおよび実施技術は、Mammalian Cell Biotechnology:a Practical Approach,M.Butler,編集(IRL Press,1991)および Sambrookら(上掲)中に見出すことができる。
適当な原核生物としては、限定するものではないが、古細菌および真正細菌、例えば、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、例えば、E.coliが挙げられる。E.coliのK12株MM294(ATCC 31,446);E.coli X1776(ATCC 31,537);E.coli株W3110(ATCC 27,325)およびK5 772(ATCC 53,635)などの種々のE.coli株が公的に利用可能である。他の適切な原核生物宿主細胞としては、Enterobacteriaceae、例えば、Escherichia(例えば、E.coli)、Enterobacter、Erwinia、Klebsiella、Proteus、Salmonella(例えば、Salmonella typhimurium)、Serratia(例えば、Serratia marcescans)およびShigella、ならびにBacilli、例えば、B.subtilisおよびB.licheniformis(例えば、1989年4月12日に公開されたDD266,710に開示されているB.licheniformis 41P)、Pseudomonas、例えば、P.aeruginosa、Rhizobia、Vitreoscilla,ParacoccusおよびStreptomycesが挙げられる。これらの例は、限定的ではなく例示的である。W3110株は、組換えDNA産物の発酵に対する一般的な宿主株であるので、このW3110株は、1つの特に好ましい宿主または親宿主である。好ましくはこの宿主細胞は、最少量のタンパク分解性酵素を分泌する。例えば、W3110株(Bachmann,Cellular and Molecular Biology,第2巻(Washington,D.C.:American Society for Microbiology,1987),1190〜1219頁;ATCC寄託番号27,325)を改変して、宿主に対して内因性のタンパク質をコードする遺伝子中の遺伝子変異をもたらしてもよく、このような宿主の例としては、完全な遺伝子型tonAを有するE.coli W3110株1A2;完全な遺伝子型tonA ptr3を有するE.coli W3110株9E4;完全な遺伝子型tonA ptr3 phoA E15(argF−lac)169 degP ompT kanrを有するE.coli W3110株27C7(ATCC55,244);完全な遺伝子型tonA ptr3 phoA E15(argF−lac)169 degP ompT rbs7 ilvG kanrを有するE.coliのW3110株37D6;非カナマイシン耐性degP欠失変異を有する37D6株であるE.coliのW3110株40B4;遺伝子型W3110 ΔfhuA(ΔtonA)ptr3 lac Iq lacL8 ΔompTΔ(nmpc−fepE)degP41 kanRを有するE.coliのW3110株33D3(米国特許第5,639,635号)、および1990年8月7日発行の米国特許第4,946,783号に開示される変異体周辺質プロテアーゼを有するE.coli株が挙げられる。他の株およびその誘導体、例えば、E.coli294(ATCC 31,446)、E.coliB、E.coliλ 1776(ATCC 31,537)およびE.coliRV308(ATCC 31,608)も適切である。これらの例は限定的なものでなく例示的なものである。定義した遺伝子型を有する上述のいずれかの細菌の誘導体の構築方法は当業者に公知であり、例えば、Bassら、Proteins,8:309〜314(1990)に記載されている。一般的に、細菌細胞中でのレプリコンの複製能を考慮して適切な細菌を選択することが必要である。pBR322、pBR325、pACYC177、またはpKN410のような周知のプラスミドを用いてレプリコンを供給する場合、例えば、E.coli、セラシア属、またはサルモネラ種を宿主として適切に用いることができる。代表的には、宿主細胞は最小量のタンパク質分解酵素を分泌しなければならず、望ましくはさらなるプロテアーゼインヒビターを細胞培養中に組み込んでもよい。あるいは、クローニングのインビトロ方法、例えば、PCRまたは他の核酸ポリメラーゼ反応が適切である。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母菌のような真核微生物は、抗CD79b抗体をコードするベクターのための適切なクローニング宿主または発現宿主である。Saccharomyces cerevisiaeは、通常用いられる下等真核生物宿主微生物である。他には、Schizosaccharomyces pombe(Beach and Nurse,Nature,290:140[1981];1985年5月2日公開の欧州特許第139,383号);Kluyveromyces属宿主(米国特許第4,943,529号;Fleerら、Bio/Technology,9:968〜975(1991))(例えば、K.lactis(MW98−8C、CBS683、CBS4574;Louvencourtら、J.Bacteriol.,154(2):737〜742[1983])、K.fragilis(ATCC12,424)、K.bulgaricus(ATCC16,045)、K.wickeramii(ATCC24,178)、K.waltii(ATCC56,500)、K.drosophilarum(ATCC36,906;Van den Bergら、Bio/Technology,8:135(1990))、K.thermotoleransおよびK.marxianus);yarrowia属(欧州特許第402,226号);Pichia pastoris(欧州特許第183,070号;Sreekrishnaら、J.Basic Microbiol.,28:265〜278[1988]);Candida属;Trichoderma reesia(欧州特許第244,234号);Neurospora crassa(Caseら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,76:5259〜5263[1979]);Schwanniomyces属(例えば、Schwanniomyces occidentalis(1990年10月31日公開の欧州特許第394,538号));および糸状菌、例えば、Neurospora属、Penicillium属、Tolypocladium属(1991年1月10日公開の国際公開第91/00357号)およびAspergillus属宿主(例えば、A.nidulans(Ballanceら、Biochem.Biophys.Res.Commun.,112:284〜289[1983];Tilburnら、Gene,26:205〜221[1983];Yeltonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:1470〜1474[1984])およびA.niger(Kelly and Hynes,EMBO J.,4:475〜479[1985]))などが挙げられる。メチロトローフ(Methylotropic)酵母が、本発明において適しており、これらとしては、限定するものではないが、Hansenula属、Candida属、Kloeckera属、Pichia属、Saccharomyces属、Torulopsis属およびRhodotorula属からなる属から選択される、メタノールで生育できる酵母が挙げられる。このクラスの酵母の例となる特定の種のリストは、C.Anthony,The Biochemistry of Methylotrophs,269(1982)に見出すことができる。
G2,HB 8065);マウス乳房腫瘍(MMT 060562,ATCC CCL
51);TRI細胞(Matherら、Annal.N.Y.Acad.Sci.383:44〜68(1982));MRC5細胞;FS4細胞;ならびにヒト肝癌系(Hep G2)である。
本発明の抗体の組み換え産生のために、この抗体をコードする核酸(例えば、cDNAまたはゲノムDNA)を、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のために、単離して、複製可能なベクター内に挿入する。この抗体をコードするDNAは、従来の手順を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合し得るオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって)容易に単離されて、配列決定される。多くのベクターが入手可能である。ベクターの選択は、用いられるべき宿主細胞に一部は依存する。一般に、好ましい宿主細胞は、原核生物または真核生物(一般には哺乳動物)のいずれかに由来する。
本発明の抗体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は、標準的な組み換え技術を用いて得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列を抗体産生細胞例えばハイブリドーマ細胞から単離して配列決定してもよい。あるいはポリヌクレオチドは、ヌクレオチドシンセサイザーまたはPCR技術を用いて合成してもよい。一旦得られれば、ポリペプチドをコードする配列を、原核生物宿主中で異種ポリヌクレオチドを複製かつ発現できる組み換えベクターに挿入する。利用可能であってかつ当該分野で公知の多くのベクターを本発明の目的に用いることができる。適切なベクターの選択は主に、ベクターに挿入されるべき核酸のサイズおよびこのベクターで形質転換されるべき特定の宿主細胞に依存するであろう。各々のベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現、またはその両方)およびそのベクターが存在する特定の宿主細胞との適合性次第で、種々の成分を含む。
ベクター成分としては一般には、限定するものではないが、以下のうちの1つ以上が挙げられる:シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーターおよび転写終結配列。
真核宿主細胞に使用されるベクターはまた、目的の成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に、特異的切断部位を有しているシグナル配列または他のポリペプチドを含んでもよい。選択された異種シグナル配列は好ましくは、宿主細胞により認識およびプロセシングされる(すなわち、シグナルペプチダーゼにより切断される)配列である。哺乳動物細胞発現において、哺乳動物シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスのgDシグナルを利用することができる。
一般的に、複製起点成分は、哺乳類の発現ベクターには必要とされない。例えば、SV40起点は代表的には、初期プロモーターを含むという理由だけで用いられ得る。
発現ベクターおよびクローニングベクターは代表的に、選択マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含むだろう。代表的な選択遺伝子は、以下をコードする(a)抗生物質または他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートまたはテトラサイクリンに対する耐性を付与するタンパク質、(b)栄養要求欠損を補うタンパク質、または(c)複合培地からは利用できない重要な栄養素を供給するタンパク質(例えば、Bacilliに関してはD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子)。
発現ベクターおよびクローニングベクターは通常、mRNA合成を指示するために抗CD79b抗体コード核酸配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む。種々の可能な宿主細胞によって認識されるプロモーターが周知である。
高等真核生物による抗CD79b抗体をコードするDNAの転写は、ベクター中へエンハンサー配列を挿入することによって増強してもよい。エンハンサーは、DNAのシス作用性エレメントであり、通常約10〜300bpであり、その転写を増強するようにプロモーターに作用する。現在哺乳動物遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、αフェトプロテインおよびインシュリン)由来の多くのエンハンサー配列が公知である。しかし、代表的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが、使用される。例としては、複製起点(100〜270bp)の後期側面(late side)上のSV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側面上のポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。Yaniv,Nature,297:17〜18(1982)(真核生物プロモーターの活性化のための促進エレメントに関する)を参照のこと。このエンハンサーは、抗CD79b抗体コード配列の5’位または3’位においてベクターにスプライシングされてもよいが、好ましくは、プロモーターから5’の部位に位置する。
真核生物宿主細胞(酵母、菌類、昆虫、植物、動物、ヒトまたは他の多細胞生物由来の有核細胞)において用いられる発現ベクターはまた、転写の終結のため、およびmRNAの安定化のために必要な配列を含む。このような配列は、一般に、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの非翻訳領域の5’から、そして場合によって3’から入手可能である。これらの領域は、抗CD79b抗体をコードするmRNAの非翻訳部分においてポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。1つの有用な転写終止成分は、ウシ増殖ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号およびそこに開示される発現ベクターを参照のこと。
本発明の抗CD79b抗体を産生するために用いられる宿主細胞は、種々の培地中で培養され得る。
本発明のポリペプチドを生産するために使用される原核生物細胞は、当該分野で公知であって、かつ選ばれた宿主細胞の培養に適切な培地において育成される。好適な培地の例としては、必須栄養添加物を加えたルリアブロス(LB)が挙げられる。いくつかの実施形態では、培地はまた、発現ベクターを含んでいる原核細胞の増殖を選択的に可能とするために、発現ベクターの構築に基づいて選ばれる選択剤を含む。例えば、アンピシリン耐性遺伝子を発現する細胞の増殖のために、培地にアンピシリンが加えられる。
市販の培地(例えば、Ham’s F10(Sigma)、最小必須培地(Minimal Essential Medium)((MEM)、Sigma)、RPMI−1640(Sigma)、およびダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、Sigma))は、宿主細胞の培養に適する。さらに、Hamら、Meth.Enz.、58:44(1979)、Barnesら、Anal.Biochem.、102:255(1980)、米国特許第4,767,704号;同第4,657,866号;同第4,927,762号;同第4,560,655号または;同第5,122,469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;あるいは米国再発行特許第30,985号に記載される任意の培地が、宿主細胞のための培養培地として用いられ得る。任意のこれらの培地は、必要に応じて、ホルモンおよび/または他の増殖因子(例えば、インスリン、トランスフェリン、または上皮増殖因子)、塩(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびホスフェート)、緩衝液(例えば、HEPES)、ヌクレオシド(例えば、アデノシンおよびチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCIN(商標)薬物)、微量元素(通常、μMの範囲の最終濃度で存在する無機化合物として規定される)、そしてグルコースまたは等価なエネルギー供給源を補充されてもよい。任意の他の必要な補充物もまた、当業者に公知の適切な濃度で含まれてもよい。培養条件(例えば、温度、pHなど)は、発現について選択された宿主細胞に予め用いられる条件であり、当業者に明らかである。
サンプル中の遺伝子増幅および/または遺伝子発現は、例えば、本明細書中に提供される配列に基づいて、適切に標識化されたプローブを用いて、従来のサザンブロッティング、mRNAの転写を定量するためのノーザンブロッティング[Thomas、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、77:5201〜5205(1980)]、ドットブロッティング(DNA分析)、またはインサイチュハイブリダイゼーションによって直接的に測定され得る。あるいは、DNA二重鎖、RNA二重鎖、およびDNA−RNAハイブリッド二重鎖、またはDNA−タンパク質二重鎖を含む、特定の二重鎖を認識し得る抗体を使用してもよい。次いで、この抗体は、標識されてもよく、そしてどこでこの二重鎖が表面に結合しているかのアッセイが実施されてもよく、その結果、表面上での二重鎖の形成の際に、この二重鎖に結合している抗体の存在が検出され得る。
抗CD79b抗体の型は培養培地から回収されても、または宿主細胞溶解物から回収されてもよい。膜結合する場合、抗CD79b抗体は、適切な界面活性剤溶液(例えば、Triton−X 100)を用いること、または酵素的切断によって、膜から放出されてもよい。抗CD79b抗体の発現に使用される細胞は、凍結融解サイクリング、超音波処理、機械的破砕、または細胞溶解剤のような種々の物理的手段または化学的手段により破壊してもよい。
本発明の抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、処置されるべき状態に対して適切な任意の経路によって投与され得る。ADCは代表的には、非経口的に、すなわち、連続注入(インフュージョン)、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、くも膜下腔内および硬膜外に投与される。
ガンにおけるCD79b発現を測定するために、種々の検出アッセイが利用可能である。一実施形態では、CD79bポリペプチド過剰発現は、免疫組織科学(IHC)によって分析され得る。腫瘍生検に由来するパラフィン埋包した組織切片をIHCアッセイに供して以下のようなCD79bタンパク質染色強度基準に一致させてもよい:
スコア0:染色は全く観察されないかまたは膜染色が、10%未満の腫瘍細胞で観察される。
本発明の抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を、腫瘍抗原の過剰発現によって例えば特徴付けられる、種々の疾患または障害を処置するために用いてもよいと考えられる。例示的な状態または過剰増殖性障害としては、良性または悪性の腫瘍;白血病およびリンパ系悪性疾患が挙げられる。他には、神経障害、グリアの障害、星状膠細胞障害、視床下部障害、腺性の障害、マクロファージの障害、上皮の障害、間質性障害、胞胚腔障害、炎症性障害、血管形成障害および免疫学的障害(自己免疫障害を含む)が挙げられる。
本発明の抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、薬学的な併用処方物中に組み合されてもよいし、または併用療法としての投薬レジメンで、抗癌特性を有する第二の化合物と併用してもよい。前記併用医薬処方物または投薬レジメンの第二化合物は好ましくは、その併用のADCに対して補完的な活性を有しており、そのためにそれらは互いに悪影響を及ぼさない。
本発明の別の実施形態は、CD79bを発現するガンの処置、予防および/または診断に有用な材料を備えている製品である。この製品は、容器と、容器に付随するラベルまたは添付文書とを備える。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器はガラスまたはプラスチックなどの種々の物質から形成されてもよい。容器とは、癌の状態の処置、予防および/または診断に有効な組成物を保持するもので、無菌のアクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静脈注射用の溶液の袋であっても、または皮下注射の針で穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本発明の抗CD79b抗体である。ラベルまたは添付文書は、その組成物がガンの処置に用いられるものであることを示す。ラベルまたは添付文書はさらに、ガン患者への抗体組成物投与に関する指示を含むであろう。加えて、この製品は、薬学的に受容可能な緩衝液、例えば、注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などを収容する第2の容器をさらに備えてもよい。製品は、さらに、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料、例えば、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジなどを備えてもよい。
本発明は、CD79bポリペプチドを模倣する(アゴニスト)またはCD79bポリペプチドの効果を妨げる(アンタゴニスト)化合物を同定するための化合物のスクリーニング方法も包含する。アンタゴニスト候補薬のスクリーニングアッセイは、本明細書に同定した遺伝子にコードされるCD79bポリペプチドと結合または複合体形成する化合物、またはそうでなければコードされたポリペプチドと他の細胞性タンパク質との相互作用を干渉する(例えば、細胞からCD79bポリペプチドの発現を阻害することを包含する)化合物を同定するように設計される。このようなスクリーニングアッセイは、化学的ライブラリーのハイスループットスクリーニングに適用可能なアッセイを包含しており、それによってこのアッセイは特に低分子候補薬の同定に適したものになる。
本発明の抗体は、当該分野で公知であり容易に入手できる追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾してもよい。好ましくは、抗体の誘導体化に適切な部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)およびデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはそれが水中での安定性であるために製造において好都合であり得る。ポリマーは任意の分子量のものであってよく、そして分枝鎖であってもまたは未分枝鎖であってよい。抗体に結合するポリマーの数は変動してよく、そして、1つより多いポリマーが結合する場合は、それらは同じ分子であってもまたは異なる分子であってもよい。一般的に、誘導体化に用いるポリマーの数および/または種類は、限定するものではないが、向上させるべき抗体の特定の特性または機能を含む考慮に基づいて、抗体誘導体を所定の条件下の治療に用いるか否かなどという考慮に基づいて決定することができる。
本発明のさらに別の実施形態は、CD79bポリペプチドを含んでいる疑いのあるサンプル中のCD79bポリペプチドの存在を決定する方法に関しており、この方法は、このサンプルをCD79bポリペプチドに結合するその抗体薬物コンジュゲートに曝す工程と、そのサンプル中でのCD79bポリペプチドに対するその抗体薬物コンジュゲートの結合を決定する工程とを包含し、ここでこのような結合の存在は、サンプル中のCD79bポリペプチドの存在の指標である。必要に応じてこのサンプルは、CD79bポリペプチドを発現すると疑われる細胞(ガン細胞であってもよい)を含み得る。この方法で使用されるその抗体薬物コンジュゲートは必要に応じて、検出可能に標識されて、固体支持体に結合されるなどしてもよい。
A.診断方法および検出の方法
一局面では、本発明の抗CD79b抗体およびイムノコンジュゲートは、生物学的サンプル中のCD79bの存在を検出するために有用である。本明細書中で用いる「検出する」という用語は、定量的または定性的な検出を包含する。特定の実施形態では、生物学的サンプルは、細胞または組織を含む。特定の実施形態では、このような組織としては、他の組織、例えばB細胞および/またはB細胞関連組織に対して高いレベルでCD79bを発現する正常および/または癌性組織が挙げられる。
本発明の抗体もしくはイムノコンジュゲートは、例えば、インビトロ、エクスビボ、およびインビボの治療法で用いられてもよい。一局面では、本発明は、インビボまたはインビトロのいずれかでの細胞の成長もしくは増殖を阻害するための方法を提供し、この方法は、CD79bへのイムノコンジュゲートの結合が許容される条件下で抗CD79b抗体もしくはそのイムノコンジュゲートに対して細胞を曝す工程を包含する。「細胞の成長または増殖を阻害する」ことは、細胞の成長もしくは増殖を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%または100%低減することを意味し、細胞死を誘導することを包含する。特定の実施形態では、この細胞は腫瘍細胞である。特定の実施形態では、この細胞は、B細胞である。特定の実施形態では、この細胞は、例えば本明細書中に例示したような異種移植片である。
本発明の抗CD79b抗体およびイムノコンジュゲートは、当分野で公知の種々のアッセイによって、それらの物理的/化学的な性質および/または生物活性について特徴付けしてもよい。
一局面では、アッセイは、生物学的な活性を有する抗CD79b抗体もしくはそのイムノコンジュゲートを同定するために提供される。生物学的な活性としては、例えば、細胞の成長または増殖を阻害する能力(例えば「細胞殺傷」活性)、またはプログラムされた細胞死(アポトーシス)を含む細胞死を誘導する能力を挙げることができる。また、インビボおよび/またはインビトロでのこのような生物学的な活性を有する抗体もしくはイムノコンジュゲートも提供される。
Assayである。このアッセイは、代謝活性のある細胞の指標であるATPの存在の量に基づいて培養物中の生細胞数を決定する。Crouchら(1993)J.Immunol.Meth.160:81〜88、米国特許第6602677号を参照のこと。アッセイは、自動ハイスループットスクリーニング(HTS)に用いられるように96−または384−ウェルの形式で行ってもよい。Creeら(1995)AntiCancer Drugs 6:398〜404を参照のこと。アッセイ手順は、単一の試薬(CellTiter−Glo(登録商標)試薬)を直接培養細胞に加えることを伴う。この結果細胞溶解が生じ、ルシフェラーゼ反応によって生産される発光シグナルが発生される。この発光シグナルは、培養物中に存在する生細胞の数に直接比例している、ATPの存在の量に比例する。データは、ルミノメーターまたはCCDカメラ画像デバイスによって記録することができる。発光の結果は相対的な光の単位(RLU)として表す。
一局面では、抗CD79b抗体はその抗原結合活性について試験される。例えば、特定の実施形態では、抗CD79b抗体は、細胞の表面に発現されるCD79bに結合する能力について試験される。FACSアッセイをこのような試験に用いてもよい。
and Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual 第14章(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY)に挙げられるものなどの慣用的なアッセイが挙げられる。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的な方法は、Methods in Molecular Biology 第66巻(Humana Press,Totowa,NJ)のMorris(1996)「Epitope Mapping Protocols,」に示される。2つの抗体のそれぞれが50%以上他の結合をブロックする場合、これらの抗体は同じエピトープに結合すると言える。
ヒト化抗CD79b抗体の作製
残基番号はKabat(Kabatら、Sequences of proteins
of immunological interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))に従う。1文字のアミノ酸略号を用いる。DNA縮合はIUBコードを用いて示す(N=A/C/G/T、D=A/G/T、V=A/C/G、B=C/G/T、H=A/C/T、K=G/T、M=A/C、R=A/G、S=G/C、W=A/T、Y=C/T)。
ヒト化抗CD79b抗体を作製した。マウス2F2抗体(mu2F2)由来のVLおよびVHドメインをヒトコンセンサスVLκI(huKI)およびヒトサブグループIIIコンセンサスVH(huIII)ドメインとアラインメントさせた。HVRグラフトを作製するために、ヒトサブグループIIIコンセンサスVHドメインとは3つの位置:R71A,N73T、およびL78Aで異なるアクセプターVHフレームワーク(Carterら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4285(1992))を用いた。マウス2F2(mu2F2)抗体由来の超可変領域をアクセプターヒトコンセンサスフレームワークに操作して、2F2の直接HVR−グラフトを作製した(本明細書においては「2F2グラフト」または「2F2移植型「ヒト化」抗体」または「hu2F2グラフト」と呼ばれる)。VLドメインでは以下の領域をヒトコンセンサスアクセプターに移植した:位置24〜34(L1)、50〜56(L2)および89〜97(L3)(図7)。VHドメインでは、位置26〜35(H1)、49〜65(H2)および93〜102(H3)を移植した(図8Aおよび図8B)。MacCallumら(MacCallumら、J.Mol.Biol.,262:732〜745(1996))は、抗体および抗原の複合体の結晶構造を分析して、重鎖の49、93および94の位置が接触領域の一部であり、そのためヒト化抗体の場合はHVR−H2およびHVR−H3の定義に包含されることを見出した。
2F2移植「ヒト化」抗体の超可変領域における変異的な多様性を有する抗CD79b抗体グラフト改変体をファージライブラリーを用いて作製した。抗CD79b抗体グラフト改変体は、HVRで複数の位置のバリエーションを含んだ(図9)。
ファージ選別のために、huCD79becd(2μg/ml)をMaxiSorpマイクロタイタープレート(Nunc)上でPBS中で4℃で一晩固定した。プレートはカゼインブロッカー(Pierce)を用いて少なくとも1時間ブロックした。ファージを培養液上清から回収し、0.5%BSAおよび0.05%Tween20を含有するPBS(PBSBT)に懸濁した。ファージライブラリーの追加および2時間のファージ選別後、マイクロタイターウェルを、0.05%Tween20を含有するPBS(PBST)にて徹底的に洗浄し、未結合のファージを取り除いて、結合したファージを、100mM HClにてウェルを30分間インキュベートすることによって溶出した。選別のストリンジェンシーは、PBSTでの洗浄回数を増やすことによって、または溶出の前の期間を延長するために可溶性のhuCD79becdとインキュベートすることによって連続回の選別の間増大され得る。
親和性測定のためにFabタンパク質を発現させるため、停止コドンを、ファージディスプレイベクターの重鎖とg3の間に導入した。クローンをE.coliの34B8細胞内に形質転換して、完全C.R.A.P.培地中で30℃で増殖させた(Prestaら、Cancer Res.57:4593〜4599(1997))。細胞を遠心分離によって回収して、PBS、100μM PMSF、100μM ベンズアミジン、2.4mMのEDTAに懸濁して、マイクロフルイダイザーを用いて破壊した。FabはプロテインGアフィニティクロマトグラフィにて精製した。
2F2移植型「ヒト化」抗体改変体の親和性測定のために、ヒトCD79b(huCD79becd)の細胞外ドメインをCHO細胞単独でまたはFc融合物(huCD79becd−Fc)として表し、従来の手段で精製した。さらに、2F2についてのエピトープを含んでいる16アミノ酸のペプチド(ARSEDRYRNPKGSACK)(配列番号78)を従来の手段で合成した。
SRライブラリーから生じる2F2移植型「ヒト化」抗体改変体7(hu2F2.D7)のBJAB細胞に対する結合をさらに確認するため、BJAB細胞に対する標識化hu2F2.D7(IgG改変体)抗体の結合を、FACS分析を用いて分析した。
HVR−L3に変化を有する2F2移植型「ヒト化」抗体改変体7(hu2F2.D7)のIgG改変体の結合をさらに測定するために、未標識のch2F2との競合を用いるヒトCD79bおよびカニクイザルCD79bを発現するBJAB細胞に対するヨウ素化抗CD79b(ch2F2と同じエピトープと有する)の結合を分析して、スキャッチャード分析を行った。
A.ヒト化抗CD79b抗体の作製の結果
ヒト化抗CD79bの作製のために用いられるヒトアクセプターフレームワークは、コンセンサスヒトκIVLドメインおよびヒトサブグループIIIコンセンサスVHドメインの改変体を含む。改変体VHドメインは、ヒトコンセンサスから3つ変化している:R71A、N73TおよびL78A。マウス2F2(mu2F2)のVLおよびVHドメインを、ヒトκIおよびサブグループIIIドメインとアラインメントした;各々のHVRを特定し、次いでヒトアクセプターフレームワークに移植して、ファージ上でFabとして提示され得るHVR−グラフトを作製した(図7および図8)。
以下の配列変化を有する固定されたhuCD79becdに結合できた2F2移植型「ヒト化」抗体改変体を特定した。
Biacore分析を示している図10に示されるとおり、このCDR修復アプローチによって、2F2移植型「ヒト化」抗体の親和性を回復するHVR−L3(hu2F2.D7)における配列変化を特定した。表面プラズモン共鳴アッセイによって、L3における変化(hu2F2.D7)は、Biacore分析で測定した場合、固定されたhuCD79becdまたは2F2についてのエピトープ(配列番号78のアミノ酸1〜11)を含んでいる16アミノ酸のペプチド(配列番号78)に結合する場合ch2F2と同様の親和性を有した(図10)ことが示された。
スキャッチャード分析によって評価した場合、このCDR修復アプローチによって、2F2移植型「ヒト化」抗体の親和性を改善した配列変化が特定された。詳細には、この細胞結合アッセイによって、ch2F2および2F2移植型「ヒト化」抗体改変体7(hu2F2.D7)(IgGとして再構成された)の親和性が、カニクイザルCD79bおよび内因性ヒトCD79bを安定に発現しているBJAB細胞結合について、スキャッチャード分析によって測定した場合、それぞれ、1nM(ch2F2;Kd=0.99±0.23nM)および2nM(hu2F2.D7;Kd=2.0±0.53nM)というKd値を有することが示された。
FACS分析によって評価した場合、このCDR修復アプローチで、BJAB細胞に対する2F2移植型「ヒト化」抗体(hu2F2グラフト)の結合を改善した配列変化が特定された(データ示さず)。詳細には、BJAB細胞に対するファージライブラリーから特定されたモノクローナルhu2F2.D7(IgG改変体)のFACS分析によって、BJAB細胞に対するhu2F2.D7改変体の結合が示された(データ示さず)。
6つのマウス2F2のHVRのグラフト(位置24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、26〜35(H1)、49〜65(H2)および93〜102(H3)として定義)から出発して、ヒトコンセンサスκIVLおよびサブグループIIIVH(A71、T73およびA78を含有している)まででCDR修復を用いて、結合親和性を改善するHVRの1〜6の変化を特定した。図10で特定されたHVRの配列変化によって、ch2F2と類似の親和性を有する2F2ヒト化改変体がもたらされた。
抗CD79b抗体薬物コンジュゲート(ADC)の作製
2F2移植型「ヒト化」抗体改変体のIgG改変体の有効性を試験するために、2F2移植型「ヒト化」抗体改変体を、DM1などの薬物にコンジュゲートした。DM1にコンジュゲートされる改変体は、HVR−L3の変化を有する改変体を含んだ。
抗有糸分裂剤であるリジン−Nε−DM1の遊離を生じるリソソームに対して標的される場合、細胞毒性を誘発し、そして細胞から遊離された場合、リジン−Nε−DM1は非毒性である(Ericksonら、Cancer Res.,66:4426〜4433(2006))。MMAEおよびMMAFに関しては、抗体は、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン(vc)−p−アミノベンジルオキシカルボニル(MC−vc−PAB)によってシステインを通じてMMAEまたはMMAFに連結されてもよい。MMAFについては、この抗体は代替的に、マレイミドカプロイル(MC)リンカーによってシステインを通じてMMAFに連結されてもよい。MC−vc−PABリンカーは、カテプシンBなどの細胞内プロテアーゼによって切断可能であり、切断されたとき、遊離の薬物を放出する(Doroninaら、Nat.Biotechnol.,21:778〜784(2003))が、MCリンカーは、細胞内プロテアーゼによる切断には耐性である。
G25樹脂での溶出によって交換して、1mMのDTPAを含有するPBSで溶出する。チオール/Ab値は、溶液の280nmでの吸光度から還元された抗体濃度を測定すること、ならびにDTNB(Aldrich,Milwaukee,WI)との反応によるチオール濃度および412nmでの吸光度の測定によってチエックする。この還元された抗体をPBSに溶解して氷上で冷却した。薬物リンカー、例えば、MC−val−cit(vc)−PAB−MMAE(DMSO中)をアセトニトリルおよび水に溶解して、PBS中の冷却して還元した抗体に添加する。1時間のインキュベーション後、過剰のマレイミドを添加して反応物をクエンチして未反応の抗体のチオール基をキャッピングする。その反応混合物を超遠心分離によって濃縮して、抗体薬物コンジュゲートを精製し、PBS中のG25樹脂を通した溶出によって脱塩し、無菌条件下で0.2μmのフィルターを通して濾過し、貯蔵のため凍結する。
インビボの腫瘍細胞殺傷アッセイ
A.異種移植片
HVR−L3(hu2F2.D7)に変化を有する2F2移植型「ヒト化」抗体改変体のIgG改変体の有効性を試験するため、hu2F2.D7改変体をDM1にコンジュゲートして、マウスでの腫瘍に対するこのコンジュゲートされた改変体の効果を分析した。
1.BALB−ルシフェラーゼ異種移植片
36日の時間経過で、DM1にコンジュゲートされた2F2移植型「ヒト化」抗体改変体7(hu2F2.D7改変体)(IgGとして再構成される)(およびキメラ抗CD79b抗体(ch2F2)(それぞれ、hu2F2.D7−SMCC−DM1およびch2F2−SMCC−DM1)は、陰性コントロールHERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)−SMCC−DM1(抗HER2−SMCC−DM1)に比較してBJAB−ルシフェラーゼ腫瘍を有するSCIDマウスで腫瘍増殖の阻害を示した。ADCは、全てのADCおよびコントロールについて0日目に単回用量(表7に示すとおり)で投与した。詳細には、hu2F2.D7−SMCC−DM1抗体(IgGとして再構成された)およびch2F2−SMCC−DM1は腫瘍増殖を有意に阻害した(図19)。さらに、表7では、試験した総数のうち、PR=部分的退行(ここでは投与後任意の時点で腫瘍容積は0日目に測定した腫瘍容積の50%未満に低下した)またはCR=完全寛解(ここで投与後任意の時点で腫瘍容積は0mm3に低下した)を示しているマウスの数を示している。
14日の時間経過において、2F2移植型「ヒト化」抗体改変体7(hu2F2.D7改変体)(IgGとして再構成した)(hu2F2.D7−SMCC−DM1)は、陰性コントロールであるHERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)−SMCC−DM1(抗HER2−SMCC−DM1)に比べてGranta−519腫瘍を用いてSCIDマウスで腫瘍増殖の阻害を示した。ADCは、全てのADCおよびコントロールについて0日目に単回用量で(表8に示すとおり)投与された。詳細には、hu2F2.D7−SMCC−DM1抗体(IgGとして再構成した)は腫瘍増殖を有意に阻害した(図20A)。
CD79b抗体の共局在化
2F2移植型「ヒト化」抗体および抗体改変体が細胞への内部移行の際にどこに送達されるかを確認するために、B細胞株に内部移行された抗CD79b抗体の共局在化研究をRamos細胞株で評価してもよい。LAMP−1は後期エンドソームおよびリソソームのマーカーであり(Kleijmeerら、Journal of Cell Biology,139(3):639〜649(1997);Hunzikerら、Bioessays,18:379〜389(1996);Mellmanら、Annu.Rev.Dev.Biology,12:575〜625(1996))、これには、後期エンドソーム/リソソーム様対応物であるMHCクラスIIの対応物(MIIC類)が挙げられる。HLA−DMはMIIC類のマーカーである。
Laboratories)を用いてカバーガラスに装填する。MIICまたはリソソームの免疫蛍光のために、細胞を固定して、透過化し、上記のように増強し、次いで製造業者(Molecular Probes)に従いZenon標識Alexa555−HLA−DM(BD Pharmingen)およびAlexa488−Lamp1を用いて過剰のマウスIgGの存在下で同時染色する。
システイン操作された抗CD79b抗体の調製
システイン操作された抗CD79b抗体の調製は本明細書に開示されるとおり行った。
全長のシステイン操作抗CD79bモノクローナル抗体(ThioMab)は、CHO細胞で発現され、プロテインAアフィニティークロマトグラフィで精製され続いてサイズ排除クロマトグラフィされた。この精製された抗体を500mMのホウ酸ナトリウムおよび500mMの塩化ナトリウム中で、pH約8.0で再構成して、約50〜100倍モル過剰の1mMのTECP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩;Getzら(1999)Anal.Biochem.第273巻:73〜80;Soltec Ventures,Beverly,MA)を用いて、37℃で約1〜2時間還元する。還元されたThioMabを希釈して、10mM酢酸ナトリウム(pH5)中でHiTrap Sカラムにロードして、0.3Mの塩化ナトリウムを含有しているPBSで希釈する。この溶出された還元されたThioMabを2mMのデヒドロアスコルビン酸(dhAA)を用いてpH7で3時間、または2mMの硫酸銅水溶液(CuSO4)を用いて室温で一晩処理する。外気酸化も有効である場合がある。この緩衝液をSephadex G25樹脂上で溶出することによって交換し、1mMのDTPAを含むPBSで溶出する。チオール/Ab値を、溶液の280nmでの吸光度から還元された抗体濃度を決定すること、ならびにDTNB(Aldrich,Milwaukee,WI)との反応および412nmでの吸光度の決定によってチオール濃度を決定することによって、推定する。
システイン操作抗CD79b抗体および薬物リンカー中間生成物のコンジュゲーションによるシステイン操作抗CD79b抗体薬物コンジュゲートの調製
実施例5の還元および再酸化の手順後、システイン操作抗CD79b抗体をPBS(リン酸緩衝化生理食塩水)緩衝液中で再構成して、氷上で冷却する。マレイミドなどのチオール反応性官能基を有する、アウリスタチン薬物リンカー中間生成物、例えば、MC−MMAE(マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチン E)、MC−MMAF、MC−val−cit−PAB−MMAEまたはMC−val−cit−PAB−MMAFの1抗体あたりの操作システインに対して約1.5モル等量をDMSOに溶解して、アセトニトリルおよび水に希釈し、冷却し、還元し、再酸化した抗体にPBS中で添加する。約1時間後、過剰のマレイミドを添加して反応をクエンチして、未処理の抗体チオール基にキャップする。この反応混合物を超遠心分離によって濃縮して、システイン操作抗CD79b抗体薬物コンジュゲートを精製し、PBS中でG25樹脂を通す溶出によって脱塩し、無菌条件下で0.2μmのフィルターを通して濾過して、保管のために凍結する。
1.A118Cチオhu2F2.D7−HC(A118C)およびMC−MMAFのコンジュゲーションによるチオhu2F2.D7−HC(A118C)−MC−MMAF;
2.A118Cチオhu2F2.D7−HC(A118C)およびBMPEO−DM1のコンジュゲーションによるチオhu2F2.D7−HC(A118C)−BMPEO−DM1;
3.A118Cチオhu2F2.D7−HC(A118C)およびMC−val−cit−PAB−MMAEのコンジュゲーションによるチオhu2F2.D7−HC(A118C)−MCvcPAB−MMAE;
4.チオch2F2−HC(A118C)およびMC−MMAFのコンジュゲーションによるチオch2F2−HC(A118C)−MC−MMAF;ならびに
5.チオch2F2−LC(V205C)およびMC−MMAFのコンジュゲーションによるチオch2F2−LC(V205C)−MC−MMAF。
細胞表面抗原に対するシステイン操作チオMAb薬物コンジュゲートの結合親和性の特徴付け
BJABルシフェラーゼ細胞上で発現されるCD79bに対するチオhu2F2.D7薬物コンジュゲートおよびチオch2F2薬物コンジュゲートの結合親和性をFACS分析によって確認する。
抗CD79bチオMab薬物コンジュゲートによるインビトロの細胞増殖減少についてのアッセイ
抗CD79bチオMAb−薬物コンジュゲート(限定するものではないがチオhu2F2.D7−HC(A118C)−MCMMAF、チオhu2F2.D7−HC(A118C)−MCvcPAB−MMAEおよびチオhu2F2.D7−HC(A118C)−BMPEO−DM1を含む)のインビトロの力価を、細胞増殖アッセイ(例えばBJAB−ルシフェラーゼ、Granta−519、WSU−DLCL2細胞中で)によって測定する。CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存アッセイは市販されており(Promega Corp.,Madison,WI)、Coleopteraのルシフェラーゼの組み換え発現に基づく均質アッセイ方法(米国特許第5583024号;米国特許第5674713号;米国特許第5700670号)である。この細胞増殖アッセイによって、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するATPの定量に基づく培養中の生きた細胞の数が決定される(Crouchら、J.Immunol.Metho.,160:81〜88(1993);米国特許第6602677号)。CellTiter−Glo(登録商標)アッセイを96ウェル形式で行って、自動化ハイスループットスクリーニング(HTS)に適合させる(Creeら、AntiCancer Drugs,6:398〜404(1995))。均質なアッセイ手順は、単一の試薬(The CellTiter−Glo(登録商標)試薬)を、血清補充培地中で培養した細胞に直接添加する工程を包含する。
1.約3000個のBJAB、Granta−519またはWSU−DLCL2細胞を含んでいる培地中の細胞培養物の40μlのアリコートを、384ウェルの不透明な壁のプレートの各々のウェルに入れる。
抗CD79bチオMab薬物コンジュゲートによるインビボ腫瘍増殖の阻害についてのアッセイ
同様の研究では、実施例3に開示される同じ異種移植片研究プロトコールを用いること(上記を参照のこと)、投与される薬物コンジュゲートおよび用量を変化させること、異種移植片モデル、例えば、Granta−519異種移植片(ヒトマントル細胞リンパ腫)、DOHH2(濾胞性リンパ腫)異種移植片、WSU−DLCL2(びまん性大細胞型リンパ腫)異種移植片またはBJAB(バーキットリンパ腫)異種移植片におけるB細胞腫瘍容積を軽減するのにおけるチオMab薬物コンジュゲートの有効性を研究する。
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