JP2014088416A - 新規化合物および処置のための方法 - Google Patents
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- 0 CCCOc1c2nc[n](CCOC*(N[C@@](C)C(OCC)=O)N[C@@](C)C(OCC)=O)c2nc(N)n1 Chemical compound CCCOc1c2nc[n](CCOC*(N[C@@](C)C(OCC)=O)N[C@@](C)C(OCC)=O)c2nc(N)n1 0.000 description 1
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Abstract
Description
ホスホネート基を含むヌクレオチドアナログは、例えば、米国特許第4,659,825号、同第4,808,716号、同第4,724,233号、同第5,142,051号、同第5,302,585号、同第5,208,221号、同第5,352,786号、同第5,356,886号、同第5,663,159号、同第5,977,061号および欧州特許出願公開第05459256号、欧州特許出願第421,819号、同第434,450号、同第481,214号、同第468,119号、同第269,947号、同第481,214号、同第630,381号、同第369,409号、同第454,427号、同第618,214号、および同第398,231号、ならびに国際公開第95/07920号、同第27002808A1号、同第09526734A1号、同第94/03467号、同第94/03467号、同第95/07920号、同第07/002912号、同第05/066189号、同第02/08241号、および同第94/03467号、中国特許第101066981号、Daluge et al.(34th
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Oct. 4−7, 1994)、Cihlar et al.,“Antimicrobial Agents and Chemotherapy” 39(1):117−124(1995)およびHoly et al.,“ACS Symp. Ser.” 401:57−71(1989)およびHoly,“Kem, Ind.” 38(10):457−462(1989)、Naessens et al.,“Biochem. Pharmacol.” 1999 Jul 15;58(2):311−23、Valerianova et al.“Anticancer Res.” 2001 May−Jun;21(3B):2057−64、Parker WB, Shaddix SC, Rose LM, Pham PT, Hua M, Vince R. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2000 Apr;19(4):795−804, Daluge SM, Good SS, Faletto MB, Miller WH, St Clair MH, Boone LR, Tisdale M, Parry NR, Reardon JE, Dornsife RE, Averett DR, Krenitsky TA. Antimicrob Agents Chemother. 1997 May;41(5):1082−1093、および国際公開第2007/136650号に開示される。
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Oct. 4−7, 1994)、Cihlar et al.,“Antimicrobial Agents and Chemotherapy” 39(1):117−124(1995)およびHoly et al.,“ACS Symp. Ser.” 401:57−71(1989)およびHoly,“Kem, Ind.” 38(10):457−462(1989)、Naessens et al.,“Biochem. Pharmacol.” 1999 Jul 15;58(2):311−23、Valerianova et al.“Anticancer Res.” 2001 May−Jun;21(3B):2057−64、Parker WB, Shaddix SC, Rose LM, Pham PT, Hua M, Vince R. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2000 Apr;19(4):795−804, Daluge SM, Good SS, Faletto MB, Miller WH, St Clair MH, Boone LR, Tisdale M, Parry NR, Reardon JE, Dornsife RE, Averett DR, Krenitsky TA. Antimicrob Agents Chemother. 1997 May;41(5):1082−1093、および国際公開第2007/136650号に開示される。
1つの実施形態における本発明は、構造(1)
Yは、独立して、−OR3;アミノ酸、そのアミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり;
R1は、CH3またはHであり;
R2’およびR2は、独立して、H、ハロ、NH2、NH(R10)、N(R10)2またはXであるが、少なくとも1つのR2またはR2’は、Xであり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルであり;
Xは、−OR10であり、
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR10は、C2−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C7−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキル(ここで、−OR10の酸素に隣接していないアルキル部分における1〜2個のメチレン基は、−O−、−S−もしくはN(R3)によって置き換えられている);
または、ハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1〜3個で置換されている前述のR10基の1つであり;
Zは、NまたはCHであるが、但し、複素環式環は、たった1つのZによってプリンと異なる。
別の実施形態において、本発明は、構造(1)
Yは、独立して、−OR3;アミノ酸、そのアミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドもしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸チオエステル、または構造(2)
R1は、CH3またはHであり;
R2’およびR2は、独立して、H、ハロ、NH2、NH(R10)、N(R10)2またはXであり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルであり;
R4は、R3であるか、またはOR4は、NH2、NH(R10)もしくはN(R10)2であり;
Xは、−OR10であり、
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR10は、C2−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C7−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキル(ここで、−OR10の酸素に隣接していないアルキル部分における1〜2個のメチレン基は、−O−、−S−またはN(R3)によって置き換えられている);
または、ハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1〜3個で置換された前述のR10基の1つであり;
Zは、NまたはCHであるが、但し、複素環式環は、たった1つのZによってプリンと異なる。
別の実施形態において、本発明は、構造(3)
Yは、独立して、−OR3;アミノ酸、そのアミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり;
R1は、CH3またはHであり;
R2’は、−OR10であり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルであり;ここで、R3が、非置換C1−C12アルキルであるとき、−OR3の酸素(oxgen)に隣接していないR3上の1〜4個のメチレン基は、必要に応じて、−O−または−S−または−C(O)−によって置き換えられ;
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキルであるか;
またはR10は、C1−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C6−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキル(ここで、−OR10の酸素に隣接していないアルキル部分における1〜2個のメチレン基は、−O−、−S−またはN(R3)によって置き換えられている)であるか;
または前述のR10基の1つは、ハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1〜3個で置換される。
別の実施形態において、本発明は、構造(3)を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、Yは、独立して、−OR3;アミノ酸、そのアミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドもしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸チオエステル、または構造(2)
R1は、CH3またはHであり;
R2’は、−OR10であり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり;ここで、R3が、非置換C1−C12アルキルであるとき、−OR3の酸素に隣接していないR3上の1〜4個のメチレン基は、必要に応じて、−O−または−S−または−C(O)−によって置き換えられ;
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキルであるか;
またはR10は、C2−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C6−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキル(ここで、−OR10の酸素に隣接していないアルキル部分における1〜2個のメチレン基は、−O−、−S−またはN(R3)によって置き換えられている)であるか;
または前述のR10基のうちの1つは、ハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1〜3個で置換される。
別の実施形態において、本発明は、構造(4):
各Raは、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり、ここで、Raおよび−NH−上の窒素は、必要に応じて(5〜7)員環を形成し;
各Rbは、独立して、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;
R10は、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであり、ここで、C1−C8アルキルは、必要に応じて1つのC1−C4アルコキシ基によって置換される。
好ましくは、本発明は、構造(4)の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、各Raは、独立して、C1−C4アルキルまたはベンジルであり、各Rbは、独立して、C1−C4アルキルであり、R10は、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであり、ここで、C1−C8アルキルは、必要に応じて1つのC1−C4アルコキシ基によって置換される。
別の実施形態において、本発明は、構造(5):
各Rbは、独立して、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;
R10は、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであり、ここで、C1−C8アルキルは、必要に応じて1つのC1−C4アルコキシ基によって置換される。
好ましくは、本発明は、構造(5)の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、各Rbは、独立して、C1−C4アルキルまたはベンジルであり、R10は、C1−C4アルキルである。
別の実施形態において、本発明は、構造(6):
Rbは、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;
Rcは、ハロゲン、シアノまたはC1−C4アルキルから選択される1または2個の置換基によって必要に応じて置換されるC6−C10アリールであり;
R10は、C1−C4アルキルである。
好ましくは、本発明は、構造(6)の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、Raは、C1−C4アルキルまたはベンジルであり、Rbは、C1−C4アルキルであり、Rcは、フェニルである。
別の実施形態において、本発明は、構造(7):
各Rcは、独立して、1つのC1−C4アルキル−O−C(O)−O−基によって置換されたC1−C4アルキルであり;R10は、C1−C4アルキルである。
別の実施形態において、本発明は、構造(8):
別の実施形態において、本発明は、構造(9):
別の実施形態において、本発明は、構造(10):
本発明の他の実施形態は、薬学的に許容可能なキャリアとの併用での化合物(1)、悪性疾患の処置における、またはウイルス感染症の予防もしくは治療のための、前記化合物の使用、および化合物(1)と他の抗ウイルス剤または抗腫瘍剤との併用を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
構造(1)
を有する化合物であって、ここで
Yは、独立して、−OR3;アミノ酸、該アミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり;
R1は、CH3またはHであり;
R2’およびR2は、独立して、H、ハロ、NH2、NH(R10)、N(R10)2またはXであるが、少なくとも1つのR2またはR2’は、Xであり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり;
Xは、−OR10であり、
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキル;
またはC2−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C7−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキル、ここで、−OR10の酸素に隣接していない該アルキル部分における1から2個のメチレン基は、−O−、−S−またはN(R3)によって置き換えられている;
またはハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1から3個で置換された前述のR10基の1つであり;
Zは、NまたはCHであるが、但し、該複素環式環は、たった1つのZによってプリンとは異なる;
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目2)
構造(3):
を有する化合物であって、ここでYは、独立して、−OR3;アミノ酸、該アミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり;
R1は、CH3またはHであり;
R2’は、−OR10であり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり;ここで、R3が、非置換C1−C12アルキルであるとき、−OR3の酸素に隣接していないR3上の1から4個のメチレン基は、必要に応じて、−O−または−S−または−C(O)−によって置き換えられ;
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキルであるか;
またはR10は、C1−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C6−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−OR10の酸素に隣接していない該アルキル部分における1から2個のメチレン基は、−O−、−S−またはN(R3)によって置き換えられているか;
または前述のR10基の1つは、ハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1から3個で置換されている;
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目3)
構造(3)を有する化合物であって、ここで、Yは、独立して、−OR3;アミノ酸、該アミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドもしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸チオエステル、または構造(2)
の基であるが、但し、少なくとも1つのYは、構造(2)の基であり;
R1は、CH3またはHであり;
R2’は、−OR10であり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり;ここで、R3が、非置換C1−C12アルキルであるとき、−OR3の酸素に隣接していないR3上の1から4個のメチレン基は、必要に応じて、−O−または−S−または−C(O)−によって置き換えられ;
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキルであるか;
またはR10は、C2−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C6−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−OR10の酸素に隣接していない該アルキル部分における1から2個のメチレン基は、−O−、−S−またはN(R3)によって置き換えられているか;
または前述のR10基のうちの1つは、ハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1から3個で置換される;
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目4)
構造(4):
を有する化合物であって、ここで、各Raは、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり、ここで、Raおよび−NH−上の窒素は、必要に応じて(5〜7)員環を形成し;各Rbは、独立して、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;
R10は、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであり、ここで、C1−C8アルキルは、必要に応じて1つのC1−C4アルコキシ基によって置換される;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目5)
各Raが、独立して、C1−C4アルキルまたはベンジルであり、各Rbが、独立してC1−C4アルキルであり、R10が、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであり、ここで、C1−C8アルキルは、必要に応じて1つのC1−C4アルコキシ基によって置換されている;項目4に記載の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目6)
構造(5):
の化合物であって、ここで、各Rbは、独立して、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;R10は、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであり、ここで、C1−C8アルキルは、必要に応じて1つのC1−C4アルコキシ基によって置換されている;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目7)
各Rbが、独立して、C1−C4アルキルまたはベンジルであり、R10が、C1−C4アルキルである;項目6に記載の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目8)
構造(6):
を有する化合物であって、ここで
Raは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり、ここで、Raおよび−NH−上の窒素は、必要に応じて(5〜7)員環を形成し;
Rbは、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;
Rcは、ハロゲン、シアノまたはC1−C4アルキルから選択される1または2個の置換基によって必要に応じて置換されるC6−C10アリールであり;
R10は、C1−C4アルキルである;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目9)
Raが、C1−C4アルキルまたはベンジルであり、Rbが、C1−C4アルキルであり、Rcが、フェニルである;項目8に記載の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目10)
構造(7):
を有する化合物であって、ここで
各Rcは、独立して、1つのC1−C4アルキル−O−C(O)−O−基によって置換されたC1−C4アルキルであり;R10は、C1−C4アルキルである;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目11)
構造(8):
を有する化合物であって、ここで、R2’は、C4−C7シクロアルキル−NH−であり;各Raは、独立して、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルであり、ここで、Raおよび−NH−上の窒素は、必要に応じて(5〜7)員環を形成し;各Rbは、独立して、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリールC1−C4アルキル−である;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目12)
構造(9):
を有する化合物であって、ここで、R2’は、C4−C7シクロアルキル−NH−であり;各Raは、独立して、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルであり、ここで、Raおよび−NH−上の窒素は、必要に応じて(5〜7)員環を形成し;Rbは、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;Rcは、Rcは、ハロゲン、シアノまたはC1−C4アルキルから選択される1または2個の置換基によって必要に応じて置換されるC6−C10アリールである;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目13)
構造(10):
を有する化合物であって、ここで、Rbは、独立して、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;好ましくは、Rbは、C1−C4アルキルである、
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目14)
被験体における腫瘍/癌の成長を阻害する方法であって、治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目15)
被験体内の腫瘍/癌細胞における細胞増殖を阻害する方法であって、治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目16)
被験体における細胞増殖疾患を処置する方法であって、治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目17)
被験体における新生物性疾患を処置する方法であって、治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目18)
被験体における非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置する方法であって、治療有効量の項目6に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目19)
治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を含む、医薬組成物。
(項目20)
治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物、および抗ウイルス剤または抗腫瘍剤/抗癌剤から選択される第2の治療薬を含む、医薬組成物。
(項目21)
前記抗ウイルス剤が、3’−アジド−3’−デオキシチミジン(ジドブジン、AZT)、2’−デオキシ−3’−チアシチジン(3TC)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロアデノシン(D4A)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロチミジン(D4T)、カルボビル(炭素環式2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドログアノシン)、3’−アジド−2’,3’−ジデオキシウリジン、5−フルオロチミジン、(E)−5−(2−ブロモビニル)−2’−デオキシウリジン(BVDU)、2−クロロ−2’−デオキシアデノシン、2−デオキシコホルマイシン、5−フルオロウラシル、5−フルオロウリジン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、5−トリフルオロメチル−2’−デオキシウリジン、6−アザウリジン、5−フルオロオロト酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、1−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−1−ベータ−D−アラビノシル)−5−ヨードシチジン(FIAC)、テトラヒドロイミダゾ(4,5,1−jk)−(1,4)−ベンゾジアゼピン−2(1H)−チオン(TIBO)、2’−ノル−環状GMP、6−メトキシプリンアラビノシド(ara−M)、6−メトキシプリンアラビノシド2’−O−バレレート、シトシンアラビノシド(ara−C)、2’,3’−ジデオキシヌクレオシド、非環式ヌクレオシド、非環式ヌクレオチド、リバビリン(アデニンアラビノシド)、2−チオ−6−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、3−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、ホスカルネット(ホスホノギ酸三ナトリウム)、サイトカイン、インターロイキンを含むインターフェロン、マクロファージ/顆粒球コロニー刺激因子、サイトカインアンタゴニスト、可溶性インターロイキンレセプターおよびタンパク質キナーゼCインヒビターからなる群から選択される、項目20に記載の医薬組成物。
(項目22)
前記抗腫瘍剤/抗癌剤が、アバレリックス(Plenaxis depot(登録商標));アルデスロイキン(Prokine(登録商標));アルデスロイキン(Proleukin(登録商標));アレムツズマブ(Campath(登録商標));アリトレチノイン(Panretin(登録商標));アロプリノール(Zyloprim(登録商標));アルトレタミン(Hexalen(登録商標));アミホスチン(Ethyol(登録商標));アナストロゾール(Arimidex(登録商標));三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標));アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標));アザシチジン(Vidaza(登録商標));ベバシズマブ(Avastin(登録商標));ベキサロテンカプセル(Targretin(登録商標));ベキサロテンゲル(Targretin(登録商標));ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標));ボルテゾミブ(Velcade(登録商標));静注ブスルファン(Busulfex(登録商標));経口ブスルファン(Myleran(登録商標));カルステロン(Methosarb(登録商標));カペシタビン(Xeloda(登録商標));カルボプラチン(Paraplatin(登録商標));カルムスチン(BCNU(登録商標)、BiCNU(登録商標));カルムスチン(Gliadel(登録商標));ポリフェプロサン20インプラントを伴うカルムスチン(Gliadel Wafer(登録商標));セレコキシブ(Celebrex(登録商標));セツキシマブ(Erbitux(登録商標));クロラムブシル(Leukeran(登録商標));シスプラチン(Platinol(登録商標));クラドリビン(Leustatin(登録商標)、2−CdA(登録商標));クロファラビン(Clolar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Injection(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Tablet(登録商標));シタラビン(Cytosar−U(登録商標));リポソーマルシタラビン(DepoCyt(登録商標));ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標));ダクチノマイシン、アクチノマイシンD(Cosmegen(登録商標));ダルベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標));リポソーマルダウノルビシン(DanuoXome(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Daunorubicin(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Cerubidine)(登録商標));デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標));デクスラゾキサン(Zinecard(登録商標));ドセタキセル(Taxotere(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS Injection(登録商標));リポソーマルドキソルビシン(Doxil(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(masterone injection(登録商標));エリオットB溶液(Elliott’s B Solution(登録商標));エピルビシン(Ellence(登録商標));エポエチンアルファ(epogen(登録商標));エルロチニブ(Tarceva(登録商標));エストラムスチン(Emcyt(登録商標));リン酸エトポシド(Etopophos(登録商標));エトポシド、VP−16(Vepesid(登録商標));エキセメスタン(Aromasin(登録商標));フィルグラスチム(Neupogen(登録商標));フロクスウリジン(動脈内)(FUDR(登録商標));フルダラビン(Fludara(登録商標));フルオロウラシル、5−FU(Adrucil(登録商標));フルベストラント(Faslodex(登録商標));ゲフィチニブ(Iressa(登録商標));ゲムシタビン(Gemzar(登録商標));ゲムツズマブオゾガミシン(Mylotarg(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex
Implant(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標));酢酸ヒストレリン(Histrelin implant(登録商標));ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標));イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));イダルビシン(Idamycin(登録商標));イホスファミド(IFEX(登録商標));メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標));インターフェロンアルファ2a(Roferon A(登録商標));インターフェロンアルファ−2b(Intron A(登録商標));イリノテカン(Camptosar(登録商標));レナリドマイド(Revlimid(登録商標));レトロゾール(Femara(登録商標));ロイコボリン(Wellcovorin(登録商標)、Leucovorin(登録商標));酢酸ロイプロリド(Eligard(登録商標));レバミゾール(Ergamisol(登録商標));ロムスチン−CCNU(CeeBU(登録商標));メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード(Mustargen(登録商標));酢酸メゲストロール(Megace(登録商標));メルファラン、L−PAM(Alkeran(登録商標));メルカプトプリン、6−MP(Purinethol(登録商標));メスナ(Mesnex(登録商標));メスナ(Mesnex tabs(登録商標));メトトレキサート(Methotrexate(登録商標));メトキサレン(Uvadex(登録商標));マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標));ミトタン(Lysodren(登録商標));ミトキサントロン(Novantrone(登録商標));フェンプロピオン酸ナンドロロン(Durabolin−50(登録商標));ネララビン(Arranon(登録商標));ノフェツモマブ(Verluma(登録商標));オプレルベキン(Neumega(登録商標));オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));パクリタキセル(Paxene(登録商標));パクリタキセル(Taxol(登録商標));パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(登録商標));パリフェルミン(Kepivance(登録商標));パミドロネート(Aredia(登録商標));ペガデマーゼ(Adagen(Pegademase Bovine)(登録商標));ペガスパルガーゼ(Oncaspar(登録商標));ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標));ペメトレキセド二ナトリウム(Alimta(登録商標));ペントスタチン(Nipent(登録商標));ピポブロマン(Vercyte(登録商標));プリカマイシン、ミトラマイシン(Mithracin(登録商標));ポルフィマーナトリウム(Photofrin(登録商標));プロカルバジン(Matulane(登録商標));キナクリン(Atabrine(登録商標));ラスブリカーゼ(Elitek(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));サルグラモスチン(Leukine(登録商標));サルグラモスチン(Prokine(登録商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標));マレイン酸スニチニブ(Sutent(登録商標));タルク(Sclerosol(登録商標));タモキシフェン(Nolvadex(登録商標));テモゾロマイド(Temodar(登録商標));テニポシド、VM−26(Vumon(登録商標));テストラクトン(Teslac(登録商標));チオグアニン、6−TG(Thioguanine(登録商標));チオテパ(Thioplex(登録商標));トポテカン(Hycamtin(登録商標));トレミフェン(Fareston(登録商標));トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));トレチノイン、ATRA(Vesanoid(登録商標));ウラシルマスタード(Uracil Mustard Capsules(登録商標));バルルビシン(Valstar(登録商標));ビンブラスチン(Velban(登録商標));ビンクリスチン(Oncovin(登録商標));ビノレルビン(Navelbine(登録商標));およびゾレドロネート(Zometa(登録商標))からなる群から選択される、項目20に記載の医薬組成物。
(項目23)
被験体における腫瘍/癌の成長を阻害するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目24)
被験体内の腫瘍/癌細胞における細胞増殖を阻害するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目25)
被験体における細胞増殖疾患を処置するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目26)
被験体における新生物性疾患を処置するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目27)
被験体における血液学的悪性疾患を処置するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目28)
非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置するための医薬を調製するための、項目6に記載の化合物の使用。
(項目29)
被験体における腫瘍/癌の成長を阻害するための医薬を調製するための項目19または20に記載の医薬組成物の使用。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
構造(1)
を有する化合物であって、ここで
Yは、独立して、−OR3;アミノ酸、該アミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり;
R1は、CH3またはHであり;
R2’およびR2は、独立して、H、ハロ、NH2、NH(R10)、N(R10)2またはXであるが、少なくとも1つのR2またはR2’は、Xであり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり;
Xは、−OR10であり、
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキル;
またはC2−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C7−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキル、ここで、−OR10の酸素に隣接していない該アルキル部分における1から2個のメチレン基は、−O−、−S−またはN(R3)によって置き換えられている;
またはハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1から3個で置換された前述のR10基の1つであり;
Zは、NまたはCHであるが、但し、該複素環式環は、たった1つのZによってプリンとは異なる;
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目2)
構造(3):
を有する化合物であって、ここでYは、独立して、−OR3;アミノ酸、該アミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり;
R1は、CH3またはHであり;
R2’は、−OR10であり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり;ここで、R3が、非置換C1−C12アルキルであるとき、−OR3の酸素に隣接していないR3上の1から4個のメチレン基は、必要に応じて、−O−または−S−または−C(O)−によって置き換えられ;
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキルであるか;
またはR10は、C1−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C6−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−OR10の酸素に隣接していない該アルキル部分における1から2個のメチレン基は、−O−、−S−またはN(R3)によって置き換えられているか;
または前述のR10基の1つは、ハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1から3個で置換されている;
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目3)
構造(3)を有する化合物であって、ここで、Yは、独立して、−OR3;アミノ酸、該アミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドもしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸チオエステル、または構造(2)
の基であるが、但し、少なくとも1つのYは、構造(2)の基であり;
R1は、CH3またはHであり;
R2’は、−OR10であり;
R3は、独立して、H;非置換の、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニル;またはC1−C12アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、CN、NO2、OH、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルもしくはC2−C12アルキニルによって置換された、アリール、複素環、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり;ここで、R3が、非置換C1−C12アルキルであるとき、−OR3の酸素に隣接していないR3上の1から4個のメチレン基は、必要に応じて、−O−または−S−または−C(O)−によって置き換えられ;
R10は、非置換の、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C6−C15アリールアルキニル、C2−C15アルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアラルキル、C5−C6アリール、C2−C6ヘテロシクロアルキルであるか;
またはR10は、C2−C15アルキル、C3−C15アルケニル、C6−C15アリールアルケニル、C3−C15アルキニル、C6−C15アリールアルキニル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6アルキル−、C5−C15アラルキル、C6−C15ヘテロアルキルもしくはC3−C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−OR10の酸素に隣接していない該アルキル部分における1から2個のメチレン基は、−O−、−S−またはN(R3)によって置き換えられているか;
または前述のR10基のうちの1つは、ハロ、R3、CNもしくはN3のうちの1から3個で置換される;
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目4)
構造(4):
を有する化合物であって、ここで、各Raは、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり、ここで、Raおよび−NH−上の窒素は、必要に応じて(5〜7)員環を形成し;各Rbは、独立して、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;
R10は、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであり、ここで、C1−C8アルキルは、必要に応じて1つのC1−C4アルコキシ基によって置換される;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目5)
各Raが、独立して、C1−C4アルキルまたはベンジルであり、各Rbが、独立してC1−C4アルキルであり、R10が、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであり、ここで、C1−C8アルキルは、必要に応じて1つのC1−C4アルコキシ基によって置換されている;項目4に記載の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目6)
構造(5):
(項目7)
各Rbが、独立して、C1−C4アルキルまたはベンジルであり、R10が、C1−C4アルキルである;項目6に記載の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目8)
構造(6):
を有する化合物であって、ここで
Raは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり、ここで、Raおよび−NH−上の窒素は、必要に応じて(5〜7)員環を形成し;
Rbは、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;
Rcは、ハロゲン、シアノまたはC1−C4アルキルから選択される1または2個の置換基によって必要に応じて置換されるC6−C10アリールであり;
R10は、C1−C4アルキルである;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目9)
Raが、C1−C4アルキルまたはベンジルであり、Rbが、C1−C4アルキルであり、Rcが、フェニルである;項目8に記載の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目10)
構造(7):
各Rcは、独立して、1つのC1−C4アルキル−O−C(O)−O−基によって置換されたC1−C4アルキルであり;R10は、C1−C4アルキルである;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目11)
構造(8):
を有する化合物であって、ここで、R2’は、C4−C7シクロアルキル−NH−であり;各Raは、独立して、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルであり、ここで、Raおよび−NH−上の窒素は、必要に応じて(5〜7)員環を形成し;各Rbは、独立して、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリールC1−C4アルキル−である;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目12)
構造(9):
を有する化合物であって、ここで、R2’は、C4−C7シクロアルキル−NH−であり;各Raは、独立して、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルであり、ここで、Raおよび−NH−上の窒素は、必要に応じて(5〜7)員環を形成し;Rbは、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;Rcは、Rcは、ハロゲン、シアノまたはC1−C4アルキルから選択される1または2個の置換基によって必要に応じて置換されるC6−C10アリールである;化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目13)
構造(10):
を有する化合物であって、ここで、Rbは、独立して、C1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルまたはC6−C10アリール−C1−C4アルキル−であり;好ましくは、Rbは、C1−C4アルキルである、
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および/または濃縮された光学異性体。
(項目14)
被験体における腫瘍/癌の成長を阻害する方法であって、治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目15)
被験体内の腫瘍/癌細胞における細胞増殖を阻害する方法であって、治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目16)
被験体における細胞増殖疾患を処置する方法であって、治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目17)
被験体における新生物性疾患を処置する方法であって、治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目18)
被験体における非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置する方法であって、治療有効量の項目6に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目19)
治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物を含む、医薬組成物。
(項目20)
治療有効量の、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物、および抗ウイルス剤または抗腫瘍剤/抗癌剤から選択される第2の治療薬を含む、医薬組成物。
(項目21)
前記抗ウイルス剤が、3’−アジド−3’−デオキシチミジン(ジドブジン、AZT)、2’−デオキシ−3’−チアシチジン(3TC)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロアデノシン(D4A)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロチミジン(D4T)、カルボビル(炭素環式2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドログアノシン)、3’−アジド−2’,3’−ジデオキシウリジン、5−フルオロチミジン、(E)−5−(2−ブロモビニル)−2’−デオキシウリジン(BVDU)、2−クロロ−2’−デオキシアデノシン、2−デオキシコホルマイシン、5−フルオロウラシル、5−フルオロウリジン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、5−トリフルオロメチル−2’−デオキシウリジン、6−アザウリジン、5−フルオロオロト酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、1−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−1−ベータ−D−アラビノシル)−5−ヨードシチジン(FIAC)、テトラヒドロイミダゾ(4,5,1−jk)−(1,4)−ベンゾジアゼピン−2(1H)−チオン(TIBO)、2’−ノル−環状GMP、6−メトキシプリンアラビノシド(ara−M)、6−メトキシプリンアラビノシド2’−O−バレレート、シトシンアラビノシド(ara−C)、2’,3’−ジデオキシヌクレオシド、非環式ヌクレオシド、非環式ヌクレオチド、リバビリン(アデニンアラビノシド)、2−チオ−6−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、3−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、ホスカルネット(ホスホノギ酸三ナトリウム)、サイトカイン、インターロイキンを含むインターフェロン、マクロファージ/顆粒球コロニー刺激因子、サイトカインアンタゴニスト、可溶性インターロイキンレセプターおよびタンパク質キナーゼCインヒビターからなる群から選択される、項目20に記載の医薬組成物。
(項目22)
前記抗腫瘍剤/抗癌剤が、アバレリックス(Plenaxis depot(登録商標));アルデスロイキン(Prokine(登録商標));アルデスロイキン(Proleukin(登録商標));アレムツズマブ(Campath(登録商標));アリトレチノイン(Panretin(登録商標));アロプリノール(Zyloprim(登録商標));アルトレタミン(Hexalen(登録商標));アミホスチン(Ethyol(登録商標));アナストロゾール(Arimidex(登録商標));三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標));アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標));アザシチジン(Vidaza(登録商標));ベバシズマブ(Avastin(登録商標));ベキサロテンカプセル(Targretin(登録商標));ベキサロテンゲル(Targretin(登録商標));ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標));ボルテゾミブ(Velcade(登録商標));静注ブスルファン(Busulfex(登録商標));経口ブスルファン(Myleran(登録商標));カルステロン(Methosarb(登録商標));カペシタビン(Xeloda(登録商標));カルボプラチン(Paraplatin(登録商標));カルムスチン(BCNU(登録商標)、BiCNU(登録商標));カルムスチン(Gliadel(登録商標));ポリフェプロサン20インプラントを伴うカルムスチン(Gliadel Wafer(登録商標));セレコキシブ(Celebrex(登録商標));セツキシマブ(Erbitux(登録商標));クロラムブシル(Leukeran(登録商標));シスプラチン(Platinol(登録商標));クラドリビン(Leustatin(登録商標)、2−CdA(登録商標));クロファラビン(Clolar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Injection(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Tablet(登録商標));シタラビン(Cytosar−U(登録商標));リポソーマルシタラビン(DepoCyt(登録商標));ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標));ダクチノマイシン、アクチノマイシンD(Cosmegen(登録商標));ダルベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標));リポソーマルダウノルビシン(DanuoXome(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Daunorubicin(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Cerubidine)(登録商標));デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標));デクスラゾキサン(Zinecard(登録商標));ドセタキセル(Taxotere(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS Injection(登録商標));リポソーマルドキソルビシン(Doxil(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(masterone injection(登録商標));エリオットB溶液(Elliott’s B Solution(登録商標));エピルビシン(Ellence(登録商標));エポエチンアルファ(epogen(登録商標));エルロチニブ(Tarceva(登録商標));エストラムスチン(Emcyt(登録商標));リン酸エトポシド(Etopophos(登録商標));エトポシド、VP−16(Vepesid(登録商標));エキセメスタン(Aromasin(登録商標));フィルグラスチム(Neupogen(登録商標));フロクスウリジン(動脈内)(FUDR(登録商標));フルダラビン(Fludara(登録商標));フルオロウラシル、5−FU(Adrucil(登録商標));フルベストラント(Faslodex(登録商標));ゲフィチニブ(Iressa(登録商標));ゲムシタビン(Gemzar(登録商標));ゲムツズマブオゾガミシン(Mylotarg(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex
Implant(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標));酢酸ヒストレリン(Histrelin implant(登録商標));ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標));イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));イダルビシン(Idamycin(登録商標));イホスファミド(IFEX(登録商標));メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標));インターフェロンアルファ2a(Roferon A(登録商標));インターフェロンアルファ−2b(Intron A(登録商標));イリノテカン(Camptosar(登録商標));レナリドマイド(Revlimid(登録商標));レトロゾール(Femara(登録商標));ロイコボリン(Wellcovorin(登録商標)、Leucovorin(登録商標));酢酸ロイプロリド(Eligard(登録商標));レバミゾール(Ergamisol(登録商標));ロムスチン−CCNU(CeeBU(登録商標));メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード(Mustargen(登録商標));酢酸メゲストロール(Megace(登録商標));メルファラン、L−PAM(Alkeran(登録商標));メルカプトプリン、6−MP(Purinethol(登録商標));メスナ(Mesnex(登録商標));メスナ(Mesnex tabs(登録商標));メトトレキサート(Methotrexate(登録商標));メトキサレン(Uvadex(登録商標));マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標));ミトタン(Lysodren(登録商標));ミトキサントロン(Novantrone(登録商標));フェンプロピオン酸ナンドロロン(Durabolin−50(登録商標));ネララビン(Arranon(登録商標));ノフェツモマブ(Verluma(登録商標));オプレルベキン(Neumega(登録商標));オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));パクリタキセル(Paxene(登録商標));パクリタキセル(Taxol(登録商標));パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(登録商標));パリフェルミン(Kepivance(登録商標));パミドロネート(Aredia(登録商標));ペガデマーゼ(Adagen(Pegademase Bovine)(登録商標));ペガスパルガーゼ(Oncaspar(登録商標));ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標));ペメトレキセド二ナトリウム(Alimta(登録商標));ペントスタチン(Nipent(登録商標));ピポブロマン(Vercyte(登録商標));プリカマイシン、ミトラマイシン(Mithracin(登録商標));ポルフィマーナトリウム(Photofrin(登録商標));プロカルバジン(Matulane(登録商標));キナクリン(Atabrine(登録商標));ラスブリカーゼ(Elitek(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));サルグラモスチン(Leukine(登録商標));サルグラモスチン(Prokine(登録商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標));マレイン酸スニチニブ(Sutent(登録商標));タルク(Sclerosol(登録商標));タモキシフェン(Nolvadex(登録商標));テモゾロマイド(Temodar(登録商標));テニポシド、VM−26(Vumon(登録商標));テストラクトン(Teslac(登録商標));チオグアニン、6−TG(Thioguanine(登録商標));チオテパ(Thioplex(登録商標));トポテカン(Hycamtin(登録商標));トレミフェン(Fareston(登録商標));トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));トレチノイン、ATRA(Vesanoid(登録商標));ウラシルマスタード(Uracil Mustard Capsules(登録商標));バルルビシン(Valstar(登録商標));ビンブラスチン(Velban(登録商標));ビンクリスチン(Oncovin(登録商標));ビノレルビン(Navelbine(登録商標));およびゾレドロネート(Zometa(登録商標))からなる群から選択される、項目20に記載の医薬組成物。
(項目23)
被験体における腫瘍/癌の成長を阻害するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目24)
被験体内の腫瘍/癌細胞における細胞増殖を阻害するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目25)
被験体における細胞増殖疾患を処置するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目26)
被験体における新生物性疾患を処置するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目27)
被験体における血液学的悪性疾患を処置するための医薬を調製するための、項目1または2または3または4または6または8または10または11または12または13に記載の化合物の使用。
(項目28)
非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置するための医薬を調製するための、項目6に記載の化合物の使用。
(項目29)
被験体における腫瘍/癌の成長を阻害するための医薬を調製するための項目19または20に記載の医薬組成物の使用。
本発明は、式Iの化合物、そのような化合物を使用する医薬組成物、およびそのような化合物を使用する方法を提供する。本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切であるときはいつでも、単数形で使用される用語は、複数形も包含し、逆もまた同じである。
本明細書中で使用されるとき、かつ、直接関係する文脈によって修飾されない限り:
アルキルは、C1−C15の分枝状、直鎖状または環状の飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルキルは、1〜8個の炭素原子または1〜6個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、n−、sec−、iso−およびtert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、ネオペンチルおよびt−ペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキルは、C1−C15の分枝状、直鎖状または環状の飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルキルは、1〜8個の炭素原子または1〜6個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、n−、sec−、iso−およびtert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、ネオペンチルおよびt−ペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
アルケニルは、少なくとも1つ(通常、1〜3つ)のcisまたはtrans配向性の、共役または非共役二重結合を含むC2−C15の分枝状、直鎖状または環状の炭化水素を意味し、それらとしては、アリル、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、1−、2−および3−ブテニル、1−および2−イソブテニルなどが挙げられる。
アルキニルは、少なくとも1つ(通常、1〜3つ)の三重結合を有するC2−C15の分枝状、直鎖状または環状の炭化水素を意味し、例えば、2−プロピニルである。
アルコキシは、アルキル−O−を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中の上で定義されたものである。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、用語「低級アルコキシ」とは、1〜7個の炭素、好ましくは、1〜4個の炭素を有するアルコキシ基のことを指す。
本明細書中で使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことを指す。
ハロアルキルは、本明細書中で定義されるような1つ以上のハロ基によって置換された、本明細書中で定義されるようなアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、そのアルキル基内に1つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、そのアルキル内に、2つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大12、10または8または6または4または3または2個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロアルキルとは、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられているアルキルのことを指す。
アルキルアミノは、アルキル−NH−を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義されるものである。
ヘテロアルキルは、決まった数の炭素原子、ならびにO、N、SiおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子からなる直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルまたはその組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化され得る。ヘテロ原子のO、NおよびSは、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置に配置され得る。
用語「アリール」とは、環の部分に6〜14個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基のことを指す。好ましくは、アリールは、(C6−C10)アリールである。非限定的な例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられ、それらの各々は、必要に応じて、1〜4個の置換基、例えば、必要に応じて置換されるアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−C(O)−O−、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、必要に応じて置換されるアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキルなどによって置換され得る。
さらに、アリールは、1つの芳香族環、または一緒に縮合されているか、共有結合されているか、もしくは共通の基、例えば、メチレンまたはエチレン部分に連結されている、複数の芳香族環であり得る、炭素環原子だけを含む芳香族置換基を意味する。その共通の連結基は、ベンゾフェノンにおいて見られるようなカルボニル基、ジフェニルエーテルにおいて見られるような酸素、ジフェニルアミンにおいて見られるような窒素でもあり得る。アリールアミノは、アリール−NH2−を意味する。
アラルキルは、アリール−アルキル−を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、本明細書中に定義されるものである。
アラルケニルは、アリール−アルケニル−を意味し、ここで、アリールおよびアルケニルは、本明細書中に定義されるものである。
アラルキニルは、アリール−アルキニル−を意味し、ここで、アリールおよびアルキニルは、本明細書中に定義されるものである。
シクロアルキルは、通常、特定の数の炭素原子が環を構成する単環式または二環式の飽和炭化水素環を意味する(すなわち、C3−C7シクロアルキルとは、環員として3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基のことを指す)。シクロアルキルは、結合が、必要な原子価を超えない限り、任意の環原子において基または基質に結合され得る。
ヘテロアリールは、N、OまたはSから選択される1〜8個のヘテロ原子を有する芳香族である、5〜14員の単環式または二環式または縮合された多環式の環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、5〜10員または5〜7員の環系である。典型的なヘテロアリール基としては、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−または3−ピロリル、2−、4−または5−イミダゾリル、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、3−または5−1,2,4−トリアゾリル、4−または5−1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−または4−ピリジル、3−または4−ピリダジニル、3−、4−または5−ピラジニル、2−ピラジニル、2−、4−または5−ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環が1つ以上のアリール、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合された基のことも指し、ここで、結合のラジカルまたは点は、その芳香族複素環上に存在する。非限定的な例としては、1−、2−、3−、5−、6−、7−または8−インドリジニル、1−、3−、4−、5−、6−または7−イソインドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル、2−、4−、5−、6−、7−または8−プリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−キノリジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリイル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリイル、1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニル、2−、3−、4−、5−または6−ナフチリジニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、6−または7−プテリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−4aHカルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−カルバゾリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−カルボリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェナントリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−アクリジニル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ペリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−または10−フェナントロリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−フェナジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノチアジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノキサジニル、2−、3−、4−、5−、6−または1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−ベンゾイソキノリニル、2−、3−、4−またはチエノ[2,3−b]フラニル、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−7H−ピラジノ[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、5−、6−または7−2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、2−、3−、4−、5−、7−または8−5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1−、3−または5−1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、2−、4−または5−
4H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、3−、5−または8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、2−、3−、5−または6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、1−、3−、6−、7−、8−または9−フロ[3,4−c]シンノリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、10または11−4H−ピリド[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、6−または7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ベンゾオキサピニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−ベンゾオキサジニル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンゾアザピニルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール(heteroary)基としては、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。
4H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、3−、5−または8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、2−、3−、5−または6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、1−、3−、6−、7−、8−または9−フロ[3,4−c]シンノリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、10または11−4H−ピリド[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、6−または7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ベンゾオキサピニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−ベンゾオキサジニル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンゾアザピニルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール(heteroary)基としては、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。
ヘテロアラルキルは、ヘテロアリール−アルキル−を意味し、ここで、ヘテロアリールとアルキルの両方が、本明細書中に定義されるものである。
複素環またはヘテロシクロは、必要に応じて置換される、完全飽和また不飽和の、芳香族または非芳香族の環式基を意味し、例えば、それは、少なくとも1つの炭素原子含有環内に少なくとも1つのヘテロ原子を有する、4〜7員の単環式、7〜12員の二環式または10〜15員の三環式の環系である。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し得、ここで、その窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る。その複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。
例示的な単環式の複素環式基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イルなどが挙げられる。
例示的な二環式の複素環式基としては、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]−ピリジニル]またはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどが挙げられる。
例示的な三環式の複素環式基としては、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが挙げられる。
ヘテロシクロアルキルは、C3−C7を有する環を形成する、任意の完全飽和アルキル基を意味し、ここで、1〜3個のCH2基は、N(R)、OまたはSで置換されている。ヘテロシクロアルキルは、ヘテロアリール基の飽和した対応物を含み、非限定的な例としては、例えば、ピペラジニル、モルホリノ、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルが挙げられる。
異性体とは、同じ分子式を有する異なる化合物のことを指す。また、本明細書中で使用されるとき、用語「光学異性体」とは、本発明の所与の化合物に存在し得る様々な立体異性配置のいずれかのことを指し、幾何異性体を含む。置換基がキラル中心の炭素原子において結合され得ることが理解される。それゆえ、本発明は、その化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。その用語は、適切である場合に、ラセミ混合物を指摘するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn−Ingold−Prelog R−Sシステムに従って明記される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのいずれかによって明記され得る。その絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムD線の波長において平面偏光を回転する方向(右旋性または左旋性)に応じて(+)または(−)で明示され得る。本明細書中に記載されるある特定の化合物は、1つ以上の不斉中心を含み、ゆえに、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(R)−または(S)−として定義され得る他の立体異性体を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物をはじめとした、そのような可能な異性体のすべてを包含すると意味される。光学活性な(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製され得るか、または従来の手法を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、EまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、そのシクロアルキル置換基は、cis−またはtrans−配置を有し得る。すべての互変異性体もまた包含されると意図される。
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは別段望ましくなくない塩のことを指す。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基(例えば、フェノールまたはヒドロキシアミノ酸(hdroxyamic acid))が存在することにより、酸性塩および/または塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成され得る。塩をもたらし得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩をもたらし得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成され得る。塩をもたらし得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ;特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩をもたらし得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって、親化合物、塩基性または酸性の部分から合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸の形態を、化学量論的な量の適切な塩基(例えば、Na、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など)と反応させるか、またはこれらの化合物の遊離塩基の形態を、化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって、調製され得る。そのような反応は、代表的には、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら2つの混合物中において行われる。一般に、実行可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性の媒質が好ましい。追加の適当な塩のリストは、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)(本明細書中で参考として援用される)に見られ得る。
薬学的に許容可能なキャリアは、当業者に公知であり得るような、任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素、同様のそのような材料およびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289−1329(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと)。従来の任意のキャリアが活性成分と不適合性である場合を除いて、治療的組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能なキャリア/賦形剤」は、当業者に公知であり得るような、任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素、同様のそのような材料およびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289−1329(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと)。従来の任意のキャリアが活性成分と不適合性である場合を除いて、治療的組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、被験体の生物学的もしくは医学的な応答を誘発するか、または症状を回復させるか、疾患の進行を減速もしくは遅延するか、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量のことを指す。好ましい実施形態において、「有効量」とは、癌細胞の増殖を阻害するかもしくは減少させるか、またはインビトロもしくはインビボにおいて腫瘍/癌の成長を阻害するかもしくは減少させるか、または哺乳動物などの被験体における新生物性疾患を阻害するかもしくは減少させる、量のことを指す。別の好ましい実施形態において、有効量は、原発性腫瘍/原発性癌のサイズを縮小させるか、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害するか、腫瘍転移を減速もしくは停止するか、または腫瘍もしくは癌に関連する1つ以上の症状を少なくともある程度軽減するなどの、量のことも指す。
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」とは、動物のことを指す。好ましくは、その動物は、哺乳動物である。被験体は、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などのことも指す。好ましい実施形態において、被験体は、ヒトである。
本明細書中で使用されるとき、用語「障害」または「疾患」とは、機能の任意の混乱または異常;病的な身体的または精神的な状態のことを指す。Dorland’s Illustrated Medical Dictionary,(W.B.Saunders Co.27th ed.1988)を参照のこと。
本明細書中で使用されるとき、用語「阻害」または「阻害する」とは、所与の状態、症状もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的な活性もしくはプロセスのベースラインの活性の大きな減少のことを指す。1つの実施形態において、それらの用語は、腫瘍もしくは癌の成長の減少、または腫瘍もしくは癌のサイズの縮小を引き起こす能力のことを指す。
本明細書中で使用されるとき、任意の疾患または障害を「処置する」またはそれらの「処置」という用語は、1つの実施形態において、その疾患または障害を回復させること(すなわち、その疾患の発症またはその臨床症状の少なくとも1つを抑止または減少させること)を指す。別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、患者によって認識可能でないかもしれない少なくとも1つの身体的パラメータを回復させることを指す。なおも別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾患または障害を、物理的に(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に(例えば、身体的パラメータの安定化)またはその両方で調節することを指す。なおも別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾患または障害の発生または発症または進行を予防または遅延することを指す。
本明細書中で使用されるとき、用語「a」、「an」、「the」および本発明の文脈において(特に、請求項の文脈において)使用される同様の用語は、別段示されていないか、または文脈に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中における値の範囲の列挙は、単に、その範囲内の各々別個の値について個別に言及する簡単明瞭な方法として機能すると意図される。別段本明細書中に示されない限り、各個別の値は、それが本明細書中で個別に列挙されているかのように本明細書中に組み込まれる。別段本明細書中で示されていないか、または別段明らかに文脈と矛盾していない限り、本明細書中に記載されるすべての方法が、任意の適当な順序で実施され得る。本明細書中に提供される任意およびすべての例または例示的な言語(例えば、「例えば」)の使用は、単に、本発明をよりよく明らかにすると意図され、別途請求される本発明の範囲に対して制限を与えない。本明細書中の言語は、本発明の実施に必須である、請求されていない任意の要素を示すと解釈されるべきでない。
アルカリール(Alkaryl)、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アリールアルキル、アリールアルキニルまたはアラルケニルは、少なくとも1つ(通常、1〜3つ)のアリール基で置換された、アルキル、アルキニルもしくはアルケニル、または少なくとも1つ(通常、1〜3つ)のアルキル、アルキニルもしくはアルケニル基で置換されたアリールを意味する。
本発明の化合物上の任意の不斉炭素原子は、(R)−、(S)−または(R,S)−配置、好ましくは、(R)−または(S)−配置で存在し得る。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能である場合、cis(Z)型またはtrans(E)型で存在し得る。それゆえ、本発明の化合物は、可能な異性体の1つの形態またはそれらの混合物として、例えば、実質的に純粋な幾何(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはそれらの混合物として、存在し得る。
結果として生じる異性体の任意の混合物は、例えば、クロマトグラフィおよび/または分別結晶法によって、その構成物の物理化学的な差異に基づいて、純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
結果として生じる最終生成物または中間体の任意のラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られるそのジアステレオ異性塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性の化合物の遊離によって、光学対掌体に分割され得る。ゆえに、特に、ヒドロキサミドまたはスルホンアミド部分は、例えば、光学活性なコリガンド(co−ligand)、例えば、L−またはD−ヒスチジンを用いて形成される金属(例えば、Zn2+)錯体の分別結晶法によって、本発明の化合物を光学対掌体に分割するために使用され得る。ラセミの生成物は、キラルクロマトグラフィ、例えば、キラル吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)によっても分割され得る。
最終的に、本発明の化合物は、その塩として、遊離型で得られる。
塩基性基が、本発明の化合物(例えば、置換基)に存在するとき、その化合物は、その酸付加塩、好ましくは、その薬学的に許容可能な塩に変換され得る。これらは、無機酸または有機酸を用いて形成され得る。適当な無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸(hydrohalic acid)が挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機酸としては、例えば、非置換であるかもしくはハロゲンによって置換された(C1−C4)アルカンカルボン酸などのカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和もしくは不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸もしくはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば、(C1−C4)アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸;または非置換であるか、もしくは、例えばハロゲンによって置換されているアリールスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸を用いて形成された塩である。
酸性基が、本発明の化合物に存在するとき、その化合物は、薬学的に許容可能な塩基を用いて塩に変換され得る。そのような塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびN−メチル−D−グルカミン塩;アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。塩は、エーテル溶媒またはアルコール溶媒(例えば、低級アルカノール)の存在下において好都合に、従来の方法を用いて形成され得る。後者の溶液からは、ジエチルエーテル類、例えば、ジエチルエーテルを用いて、塩が沈殿し得る。得られる塩は、酸を用いた処理によって遊離化合物に変換され得る。これらまたは他の塩は、得られる化合物の精製のためにも使用され得る。
塩基性基と酸性基の両方が、同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は、内部塩も形成し得る。
さらに、本発明の化合物(その塩を含む)は、それらの水和物の形態でも得られ得るか、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒も含み得る。
R1は、典型的には、Hであるが、R1がHではない場合、R1は、典型的には、(R)配置である。
R2およびR2’は、通常、X、HまたはNH2であるが、典型的には、R2’またはR2の少なくとも1つは、Xである。いくつかの実施形態において、R2’とR2の両方がXである(それらは、同じであっても異なっていてもよい)が、通常、R2またはR2’の1つだけがXである。通常、Xは、6位に見られ、2位が、NH2またはHで置換される。R2またはR2’は、クロロまたはブロモなどのハロでもあり、いくつかの実施形態において、他方のR2またはR2’は、Xである。ハロ化合物は、中間体として特に有用である。
好ましくは、R2は、アミノである。
R3を含む本明細書中のエステル形成基は、広く異なり得る。それらとしては、C3−C6アリール(フェニル、2−および3−ピロリル、2−および3−チエニル、2−および4−イミダゾリル、2−、4−および5−オキサゾリル、3−および4−イソオキサゾリル、2−、4−および5−チアゾリル、3−、4−および5−イソチアゾリル、3−および4−ピラゾリル、1−、2−、3−および4−ピリジニル、ならびに1−、2−、4−および5−ピリミジニルを含む)、ハロ、アルキルC1−C12アルコキシ、CN、NO2、OH、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオールエステル、C1−C12ハロアルキル(1〜6個のハロゲン原子)、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニル[2−、3−および4−アルコキシフェニル(C1−C12アルキル)、2−、3−および4−メトキシフェニル、2−、3−および4−エトキシフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジエトキシフェニル、2−および3−カルボエトキシ−4−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−6−ヒドロキシフェニル、2−、3−および4−O−アセチルフェニル、2−、3−および4−ジメチルアミノフェニル、2−、3−および4−メチルメルカプトフェニル、2−、3−および4−ハロフェニル(2−、3−および4−フルオロフェニルを含む)ならびに2−、3−および4−クロロフェニルを含む]で置換されたC3−C6アリール、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジメチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ビスカルボキシエチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジメトキシフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジハロフェニル(2,4−ジフルオロフェニルおよび3,5−ジフルオロフェニルを含む)、2−、3−および4−ハロアルキルフェニル(1〜5個のハロゲン原子の、4−トリフルオロメチルフェニルを含むC1−C12アルキル)、2−、3−および4−シアノフェニル、2−、3−および4−ニトロフェニル、2−、3−および4−ハロアルキルベンジル(1〜5個のハロゲン原子の、4−トリフルオロメチルベンジルならびに2−、3−および4−トリクロロメチルフェニルならびに2−、3−および4−トリクロロメチルフェニルを含むC1−C12アルキル)、4−N−メチルピペリジニル、3−N−メチルピペリジニル、1−エチルピペラジニル、ベンジル、−C6H4−C(O)−OアルキルC1−C5(2−、3−および4−エチルサリチルフェニルを含むC1−C4アルキル)、2−、3−および4−アセチルフェニル、1,8−ジヒドロキシナフチル(−O−C10H6−OH)およびアリールオキシエチル[C6−C9アリール(フェノキシエチルを含む)]、2,2’−ジヒドロキシビフェニル、アルコキシエチル[−CH2−CH2−O−CH3(2−メトキシエチル)を含むC1−C6アルキル]、OHまたは1〜3個のハロ原子によって置換されたアルキル(−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH3、−(CH2)2CH3、−(CH2)3CH3、−(CH2)4CH3、−(CH2)5CH3、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CF3および−CH2CCl3を含む)、2−、3−および4−N,N−ジアルキルアミノフェニル、−C6H4CH2−N(CH3)2、
R4は、R3であるか、またはOR4は、NH2、NH(R10)もしくはN(R10)2であるが、典型的には、この部位における置換は、R3である。アミノ酸アミドは、NH2、NH(R10)またはN(R10)2によって置換されたカルボキシル基を有するアミノ酸である。通常、そのアミノ酸は、タンパク質の構成物として天然に見られる公知の天然に存在するアミノ酸である。
典型的には、R10は、比較的小さく、およそ1〜6個の炭素原子および0〜1個のN、および必要に応じてSまたはO原子である。ヘテロ原子は、通常、Oである。通常、R10に存在するヘテロ原子は、炭素骨格内に位置し、残りの分子に対して遠位の末端に位置しない。R10は、一般に、ベンジルなどのヒドロキシル保護基ではない。通常、R10は、C1−C6アルキル;C3−C6シクロアルキルまたはC3−C4シクロアルキル;C3−C4シクロアルキルで置換されたC1−C2アルキル;C1−C3アルキルによって一置換、二置換または三置換されたC3−C4シクロアルキル;−CH(Phe)2;アリル;C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキルまたはC3−C6アルキル−O−C3−C6アルキルまたはアリルであり、各々の場合において、必要に応じて、1または2個のH原子がC1−C3アルキルで置換される。R10は、n−、s−またはシクロ−プロピル、n−、s−、t−またはシクロ−ブチル、n−、s−、t−またはシクロ−ペンチル、n−、s−、t−またはシクロ−ヘキシルである。
R10としては、−CH2NHCH2CH2OCH2NH(CH3)2、−CH2NHCH2OCH2N(CH3)2、
R10基、特に、前述の2つのパラグラフに記載されているもの、特にアルキルまたはアルケン、の水素原子は、同様に、1〜3個の任意のハロゲン(特に、F)、シアノもしくはアジドまたはそれらの組み合わせで必要に応じて置換される。典型的な実施形態としては、−CH2F、−CH2CN、−(CH2)2N3、−(CH2)2CH2F、−CH2N3、−CH2(フルオロシクロプロピル)、−CHFCH3または−(CH2)2NH(CH3)(CH2F)が挙げられる。
R10基は、キラルのNまたはC原子を有し得る。これらは、ラセミ混合物もしくはジアステレオ異性混合物として適切に使用されるか、またはそれらは、キラル的に純粋であり得る。通常、それらはキラル的に純粋であることが、好ましい。
R1が、CH3であるとき、このジアステレオマーが(S)ジアステレオマーよりも抗ウイルス的に活性であるという当該分野における理解を踏まえると、本化合物は、(R)ジアステレオマーである。その(R)異性体は、典型的には、キラル的に濃縮されるか、または単離される。構造(1)の抗腫瘍化合物の場合、R1は、通常、Hである。
Zは、通常、プリン環を生成するために選択されるが、必要に応じて、アザまたはデアザ(モノアザまたはモノデアザ)プリン環(例えば、1−デアザ、3−デアザ、8−アザまたは7−デアザ)を得るために選択される。
Yは、典型的には、構造IIの基であり得る。そして、他方のYは、必要に応じてOR3である。それは、必要に応じて、別の非プロリルアミノ酸またはアミノ酸エステルまたはアミノ酸アミドでもある。Yが、アミノ酸(プロリン残基である構造IIを含む)であるとき、そのアミノ酸のカルボキシル基は、通常、エステル化されている。それは、必要に応じて、アミドでもある(ここで、OR4は、アミノまたはR10置換アミノである)。そのアミノ酸エステルまたはY基エステルは、典型的には、R3である。そのアミノ酸エステルは、典型的には、C1−C6アルキルであり、エステルとしてのY基は、通常、フェニルである。
本発明の化合物は、腫瘍/癌細胞における腫瘍/癌細胞の成長または細胞増殖の阻害、腫瘍/癌細胞における細胞周期の進行の減速において有用である。さらに、本発明の化合物は、アポトーシスを誘導する。アポトーシスの誘導は、癌/腫瘍の処置において、重要な化学療法アプローチとして使用されている。したがって、本発明の化合物は、価値のある薬学的特性を有し、それらは、抗増殖剤および抗腫瘍剤/抗癌剤として有用であり得る。
それゆえ、1つの局面において、本発明の化合物は、インビトロとインビボの両方において細胞増殖を阻害するために使用され得る。1つの実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍/癌細胞を有効量の前記化合物と接触させることによって、腫瘍/癌細胞における細胞増殖を阻害するために使用され得る。1つの実施形態において、本発明の化合物は、細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するために使用され得る。前記疾患としては、癌、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、外科術、血管形成術を含むが、これらに限定されない医学的手技後に誘導される細胞増殖などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
別の局面において、本発明の化合物は、インビトロとインビボの両方において腫瘍/癌の成長を阻害するために使用され得る。1つの実施形態において、本化合物は、腫瘍/癌細胞を有効量の前記化合物と接触させることによって、腫瘍/癌細胞の成長を阻害するために使用され得る。1つの実施形態において、本発明は、腫瘍または癌の成長を阻害するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。その方法に従って処置可能な腫瘍または癌としては、例えば、血液学的悪性疾患、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病など、哺乳動物の乳房、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、消化管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢神経系もしくは末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頚部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心臓血管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟部組織、皮膚、子宮頸部、肛門、網膜および/または心臓に位置する腫瘍または癌が挙げられる。
1つの実施形態において、本発明は、新生物性疾患または腫瘍/癌を処置するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「新生物性疾患」とは、良性(非癌性)または悪性(癌性)である細胞または組織の任意の異常な成長のことを指す。本発明の方法に従って処置可能な新生物性疾患としては、例えば、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚T細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病および非ホジキンリンパ腫に由来する新生物が挙げられる。
本発明の化合物は、癌または腫瘍(子宮異形成などの異形成を含む)の処置において有用である。これらとしては、血液学的悪性疾患、口腔癌(例えば、唇、舌または咽頭の癌)、消化器官(例えば、食道、胃、小腸、結腸、大腸または直腸)、肝臓および胆管、膵臓、喉頭または肺(小細胞および非小細胞)などの呼吸器系、骨、結合組織、皮膚(例えば、メラノーマ)、乳房、生殖器官(子宮、子宮頸部、睾丸、卵巣または前立腺)、尿路(例えば、膀胱または腎臓)、脳、および甲状腺などの内分泌腺が挙げられる。要約すれば、本発明の化合物は、血液学的悪性疾患だけでなくあらゆる種類の固形腫瘍も含む任意の新生物を処置するために使用される。
血液学的悪性疾患は、血液細胞および/またはその前駆細胞の増殖性障害として広く定義され、ここで、これらの細胞は、制御されない様式で増殖する。解剖学的には、血液学的悪性疾患は、2つの主要な群:リンパ腫(主に、リンパ節におけるリンパ系細胞の悪性の塊であるが、リンパ節に限らない)および白血病(典型的にはリンパ系細胞または骨髄性細胞に由来し、主に骨髄および末梢血に影響を及ぼす新生物)に分けられる。リンパ腫は、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫(NHL)に細分され得る。後者の群は、いくつかの異なる実体を含み、それは、臨床的に(例えば、侵襲性リンパ腫、緩慢性リンパ腫)、組織学的に(例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫)、または悪性細胞の起源(例えば、Bリンパ球、Tリンパ球)に基づいて、区別され得る。白血病および関連する悪性疾患としては、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)および慢性リンパ性白血病(CLL)が挙げられる。他の血液学的悪性疾患としては、多発性骨髄腫を含む形質細胞異常症および骨髄異形成症候群が挙げられる。
さらに、本発明は:
・医薬として使用するための本発明の化合物;
・腫瘍/癌細胞における細胞増殖を阻害するためまたは腫瘍/癌細胞における細胞周期の進行を減速するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用;
・細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用;
・インビトロとインビボの両方において腫瘍/癌の成長を阻害するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用;
・新生物性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用
・腫瘍または癌を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用
・血液学的悪性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用
を提供する。
・医薬として使用するための本発明の化合物;
・腫瘍/癌細胞における細胞増殖を阻害するためまたは腫瘍/癌細胞における細胞周期の進行を減速するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用;
・細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用;
・インビトロとインビボの両方において腫瘍/癌の成長を阻害するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用;
・新生物性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用
・腫瘍または癌を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用
・血液学的悪性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用
を提供する。
本発明の化合物は、DNAウイルスおよびRNAウイルス、特に、HSVおよびHIVを含むウイルス感染症の処置または予防にも適している。処置されるウイルスは、基礎をなす親薬物の抗ウイルス活性に依存し得る。例えば、PMEシリーズの化合物は、DNAウイルスとレトロウイルスの両方に対して有用であり、PMP化合物は、レトロウイルスに対して有効である。
例示的なウイルス感染症としては、ヘルペスウイルス(CMV、HSV1、HSV2、EBV、水痘帯状疱疹ウイルス[VZV]、ウシヘルペスウイルス1型、ウマヘルペスウイルス1型、HHV−6、パピローマウイルス(発癌性HPVを含むHPV1〜55型)、フラビウイルス(黄熱病ウイルス、アフリカブタ熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルスを含む)、トガウイルス(ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルスを含む)、インフルエンザウイルス(A〜C型)、レトロウイルス(HIV−1、HIV−2、HTLV−I、HTLV−II、SIV、FeLV、FIV、MoMSV)、アデノウイルス(1〜8型)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルス)、エンテロウイルス(ポリオウイルス1〜3型、コクサッキー、A型肝炎ウイルスおよびECHOウイルス)、胃腸炎ウイルス(ノーウォークウイルス、ロタウイルス)、ハンタウイルス(ハンタンウイルス)、ポリオーマウイルス、パポバウイルス、ライノウイルス、パラインフルエンザウイルス1〜4型、狂犬病ウイルスおよび呼吸器合胞体(respiratory synctial)ウイルス(RSV)を含むDNAウイルスまたはRNAウイルスによって引き起こされる感染症が挙げられる。
それゆえ、本発明は、ウイルス感染症に対する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の治療的に有用な化合物は、経口型または徐放型において有用である。これらの使用において、エステルまたは他の基は、例えば、遊離アミノ基または遊離ヒドロキシル基をもたらすように、インビボにおいて除去され、例えば、加水分解または酸化される。適当な保護または前駆体エステルもしくはアミデートは、前駆体の加水分解が望まれる細胞内において見られると予想されるエステラーゼおよび/またはペプチダーゼの基質特異性に基づいて選択される。これらの酵素の特異性が不明である限りにおいて、所望の基質特異性が見出されるまで、本発明の複数のヌクレオチドアナログがスクリーニングされ得る。これは、遊離ホスホネートまたは抗腫瘍活性もしくは抗ウイルス活性の出現から明らかになる。一般に、(i)加水分解されないか、または上部消化管において比較的ゆっくりと加水分解され、(ii)消化管透過性および細胞透過性であり、かつ(iii)細胞質および/または体循環において加水分解される、化合物が選択される。特定の組織由来の細胞によるスクリーニングを用いることにより、標的のウイルスまたは微生物の感染症に影響されやすい器官において放出される前駆体が同定され、例えば、肝臓の場合、前駆体薬物は、肝臓において加水分解することができる。他の感染症、例えば、CMVまたはHIVは、すべての組織において実質的に同じ速度で、かつ実質的に同じ程度に加水分解された前駆体で必要に応じて処置される。腸管腔安定性、細胞浸透、肝臓ホモジネート安定性および血漿安定性のアッセイをはじめとした当該分野で公知のアッセイは、これらの目的のために適している。これらのアッセイを用いることにより、前駆体のバイオアベイラビリティ特性が判定される。しかしながら、誘導体がインビボにおいて変換されなくても、それらは、依然、化学中間体として有用である。
本明細書中の化合物およびそれらの生理的に許容可能な塩(本明細書中以後、集合的に活性成分と称される)は、処置される状態にとって適切な任意の経路による投与のために処方される。それらの化合物および製剤は、好ましくは、無菌であり得る。
活性成分は、医薬製剤に入れられる。動物とヒトの両方における使用が意図されたそれらの製剤は、上で定義されたような少なくとも1つの活性成分を、1つ以上の許容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療的成分とともに含む。それらのキャリアは、製剤の他の成分と適合性であり、かつレシピエントにとって有害でないという意味において、「許容可能」でなければならない。
それらの製剤は、好都合に単位剤形としてもたらされ、調剤術の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。一般に、それらの製剤は、活性成分を液体キャリアもしくは微粉化された固体キャリアまたはその両方と均一かつ堅固に会合させ、次いで、必要であればその生成物を成形することによって、調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、不連続の単位、例えば、カプセル、カシェ剤もしくは錠剤(各々が、所定量の活性成分を含む);散剤もしくは顆粒剤;水溶液もしくは非水溶液における溶液もしくは懸濁液;または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとしてもたらされ得る。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとしてももたらされ得る。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の外部感染に対して、本製剤は、好ましくは、例えば、0.075〜20%w/w(0.1%w/wずつ増加する0.1%〜20%の範囲で活性成分を含む(例えば、0.6%w/w、0.7%w/wなど))、典型的には、0.2〜15%w/w、最も典型的には、0.5〜10%w/wの量で活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして応用される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン性または水混和性の軟膏基剤とともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基剤を含むクリームとして製剤化され得る。
所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール、すなわち、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール(例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400を含む))およびそれらの混合物を含み得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通過する活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。
本発明のエマルジョンの油相は、公知の成分から公知の様式で構成され得る。この相は、乳化剤単独、あるいは脂肪もしくは油または脂肪と油の両方を含む少なくとも1つの乳化剤の混合物を含み得る。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤として作用する脂肪親和性の乳化剤とともに含められる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。本発明の製剤における使用に適したエマルジョン安定剤としては、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。適当な油または脂肪としては、直鎖または分枝鎖で一塩基性または二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチルまたはパルミチン酸2−エチルヘキシルが挙げられる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でまたは組み合わせて、使用され得る。あるいは、高融点脂質(例えば、白色ワセリンおよび/または液体パラフィン)または他の鉱油が使用され得る。
眼への局所的投与に適した製剤は、点眼剤も含み、ここで、活性成分は、その活性成分に対して適当なキャリア、特に、水性溶媒に溶解されるか、または懸濁される。その活性成分は、典型的には、0.01〜20重量%の濃度でそのような製剤に存在する。
キャリアが固体である経鼻投与に適した製剤は、例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒径(5ミクロンずつ増加する20〜500ミクロンの範囲の粒径、例えば、30ミクロン、35ミクロンなどを含む)を有する粗末を含み、それは、その粉末の容器から鼻腔を通じて急速な吸入によって投与される。例えば、スプレー式点鼻薬または点鼻液のような、キャリアが液体である投与に適した製剤としては、活性成分の水性または油性の溶液が挙げられる。エアロゾル投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製され得、そしてニューモシスティス肺炎の処置のためのペンタミジンなどの他の治療薬とともに送達され得る。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該分野で知られているようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤としてもたらされ得る。
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質を含み得る水性および非水性の無菌注射溶液;ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。それらの製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルとしてもたらされ得、それらは、使用の直前に、無菌の液体キャリア、例えば、注射用水を加えることだけが必要な、フリーズドライにされた(凍結乾燥された)状態で保存され得る。即時調合の注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。好ましい単位投薬量の製剤は、活性成分の、本明細書中の上で列挙されたような、1日量もしくは1日量の部分用量またはその適切な一部を含むものである。
本発明は、上で定義されたような少なくとも1つの活性成分を、それに対する獣医学的キャリアとともに含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的キャリアは、組成物を投与するための材料であり、別段不活性であるか、獣医学の分野において許容可能であり、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的または他の任意の所望の経路によって、投与され得る。
本明細書中の化合物は、活性成分として1つ以上の活性な化合物を含む放出制御型の医薬製剤として必要に応じて使用され、ここで、その活性成分の放出は、管理および制御されることにより、より低い頻度の投薬が可能になるか、または所与の化合物の薬物動態学的プロファイルもしくは毒性プロファイルが改善される。一般に、それらの化合物は、放出制御システム(例えば、WO92/14450もしくは米国特許第5,098,443号の硝子体内インプラント、または米国特許第4,740,365号もしくは米国特許第5,141,752号のマトリックス)から投与される。他の多くのものが、知られており、本明細書における使用に対して適している。
さらに、本発明は:
・医薬として使用するための本発明の組成物;
・腫瘍/癌細胞における細胞増殖を阻害するためまたは腫瘍/癌細胞における細胞周期の進行を減速するための医薬を調製するための本発明の組成物の使用;
・細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用;
・インビトロとインビボの両方において腫瘍/癌の成長を阻害するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用;
・新生物性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用
・腫瘍または癌を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用
・ウイルス感染症を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用
を提供する。
・医薬として使用するための本発明の組成物;
・腫瘍/癌細胞における細胞増殖を阻害するためまたは腫瘍/癌細胞における細胞周期の進行を減速するための医薬を調製するための本発明の組成物の使用;
・細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用;
・インビトロとインビボの両方において腫瘍/癌の成長を阻害するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用;
・新生物性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用
・腫瘍または癌を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用
・ウイルス感染症を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用
を提供する。
投与に適した経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的(眼球、頬側および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、硝子体内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)が挙げられる。好ましい投与経路は、臨床医に公知の他の考慮すべき事柄の中でも、患者の状態、その化合物の毒性および感染の部位に依存し得る。
上に示された治療的な適応症の各々に対して、活性成分(上で定義されたような)の必要とされる量は、いくつかの因子(その使用が抗腫瘍性であるか抗ウイルス性であるか、処置される状態の重症度、感染物質、その使用が予防的であるか、急性感染を処置するためであるか、感染または腫瘍の部位(例えば、CMV網膜炎は、全身的に、または硝子体内注射によって、または多発性硬化症患者におけるHHV−6の処置において、必要に応じて髄腔内投与によって、処置される)および最終的には主治医または獣医師の慎重さにおける他の因子を含む)に依存し得る。しかしながら、通常、臨床医が考慮する適当な用量は、力価の差を考慮して、類似のメトキシホスホネート(前出を参照のこと)の範囲、一般に、0.1〜250mg/レシピエントの体重1Kg/用量(0.5mg/Kg/用量ずつ増加する0.1mg〜250mg/Kg/用量の範囲の活性成分を含む、例えば、2.5mg/Kg/用量、3.0mg/Kg/用量、3.5mg/Kg/用量など)、典型的には、0.5〜50mg/Kg体重/用量の範囲、最も一般的には、1〜15mg/Kg体重/用量の範囲におけるものであり得る。
所望の用量は、通常、比較的多い導入量およびより低い頻度のより少ない維持量を用いて、単位剤形で適切な間隔において投与される。ウイルス感染症の場合において、それらの化合物は、例えば、ウイルス感染の約1〜7日前の投与によって予防的にも使用される。HPVの腫瘍または成長および疱疹病変は、局所注射または局所用のゲル、軟膏などによって、局所的に処置されることが多い。
本発明の化合物は、上で示された感染症または腫瘍の処置または予防のための1個、2個またはそれ以上の他の治療薬と組み合わせて必要に応じて使用される。そのようなさらなる治療薬の例としては、ウイルス感染症の処置もしくは予防または腫瘍および関連する状態の処置に有効な薬剤が挙げられる。
他の治療薬としては、3’−アジド−3’−デオキシチミジン(ジドブジン、AZT)、2’−デオキシ−3’−チアシチジン(3TC)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロアデノシン(D4A)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロチミジン(D4T)、カルボビル(炭素環式2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドログアノシン)、3’−アジド−2’,3’−ジデオキシウリジン、5−フルオロチミジン、(E)−5−(2−ブロモビニル)−2’−デオキシウリジン(BVDU)、2−クロロ−2’−デオキシアデノシン、2−デオキシコホルマイシン、5−フルオロウラシル、5−フルオロウリジン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、5−トリフルオロメチル−2’−デオキシウリジン、6−アザウリジン、5−フルオロオロト酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、1−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−1−ベータ−D−アラビノシル)−5−ヨードシチジン(FIAC)、テトラヒドロイミダゾ(4,5,1−jk)−(1,4)−ベンゾジアゼピン−2(1H)−チオン(TIBO)、2’−ノル−環式GMP、6−メトキシプリンアラビノシド(ara−M)、6−メトキシプリンアラビノシド2’−O−バレレート、シトシンアラビノシド(ara−C)、2’,3’−ジデオキシヌクレオシド(例えば、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC)、2’,3’−ジデオキシアデノシン(ddA)および2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI))、非環式ヌクレオシド(例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル)、非環式ヌクレオチド(例えば、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPAおよびHPMPDAP)、(2R,5R)−9−[テトラヒドロ−5−(ホスホノメトキシ)−2−フラニル]アデニン、(2R,5R)−1−[テトラヒドロ−5−(ホスホノメトキシ)−2−フラニル]チミン、他の抗ウイルス(リバビリン(アデニンアラビノシド)、2−チオ−6−アザウリジン、ツベルシジン(tubercidin)、アウリントリカルボン酸、3−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン(rimantidine)、アダマンチンおよびホスカルネット(ホスホノギ酸三ナトリウム)を含む)、サイトカイン(TNFおよびTGF−ベータを含む)、インターフェロン(IFN−アルファ、IFN−ベータおよびIFN−ガンマを含む)、インターロイキン(インターロイキン1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、13を含む)、マクロファージ/顆粒球コロニー刺激因子(GM−CSF、G−CSF、M−CSFを含む)、サイトカインアンタゴニスト(抗TNF抗体、抗インターロイキン抗体、可溶性インターロイキンレセプター、タンパク質キナーゼCインヒビター、特に、IFN−アルファ、IL−2またはIL−12との併用療法でのHIVの処置におけるものを含む)が挙げられる。
さらに、他の治療薬は、例えば、補助剤(例えば、レバミゾール、硝酸ガリウム、グラニセトロン、サルグラモスチン(sargramostim)ストロンチウム−89クロリド、フィルグラスチム、ピロカルピン、デクスラゾキサンおよびオンダンセトロン);アンドロゲンインヒビター(例えば、フルタミドおよび酢酸ロイプロリド);抗生剤誘導体(例えば、ドキソルビシン、硫酸ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシンおよびイダルビシン);抗エストロゲン(例えば、クエン酸タモキシフェン、そのアナログおよび非ステロイド系抗エストロゲン(例えば、トレミフェン、ドロロキシフェンおよびラロキシフェン(roloxifene)));代謝拮抗物質(例えば、リン酸フルダラビン、インターフェロンアルファ−2b組換え、メトトレキサートナトリウム、プリカマイシン、メルカプトプリンおよびチオグアニン);細胞傷害剤(例えば、ドキソルビシン、カルムスチン[BCNU]、ロムスチン[CCNU]、シタラビンUSP、シクロホスファミド、エストラムスチン(estramucine)リン酸ナトリウム、アルトレタミン(altretamine)、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロンアルファ−2a組換え、パクリタキセル、テニポシドおよびストレプトゾシン);ホルモン(例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、酢酸メゲストロール、酢酸オクトレオチド、ジエチルスチルベストロールジホスフェート、テストラクトンおよび酢酸ゴセレリン);免疫調節物質(例えば、アルデスロイキン);ナイトロジェンマスタード誘導体(例えば、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミンおよびチオテパ)およびステロイド(リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび酢酸ベタメタゾン)などを含む抗新生物薬から選択される抗腫瘍剤/抗癌剤である。
他の治療薬としては、さらに、以下の抗癌剤:アバレリックス(Plenaxis depot(登録商標));アルデスロイキン(Prokine(登録商標));アルデスロイキン(Proleukin(登録商標));アレムツズマブ(Alemtuzumabb)(Campath(登録商標));アリトレチノイン(Panretin(登録商標));アロプリノール(Zyloprim(登録商標));アルトレタミン(Hexalen(登録商標));アミホスチン(amifostine)(Ethyol(登録商標));アナストロゾール(Arimidex(登録商標));三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標));アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標));アザシチジン(Vidaza(登録商標));ベバシズマブ(bevacuzimab)(Avastin(登録商標));ベキサロテンカプセル(Targretin(登録商標));ベキサロテンゲル(Targretin(登録商標));ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標));ボルテゾミブ(Velcade(登録商標));静注ブスルファン(Busulfex(登録商標));経口ブスルファン(Myleran(登録商標));カルステロン(Methosarb(登録商標));カペシタビン(Xeloda(登録商標));カルボプラチン(Paraplatin(登録商標));カルムスチン(BCNU(登録商標)、BiCNU(登録商標));カルムスチン(Gliadel(登録商標));ポリフェプロサン20インプラントを伴うカルムスチン(carmustine
with Polifeprosan 20 Implant)(Gliadel Wafer(登録商標));セレコキシブ(Celebrex(登録商標));セツキシマブ(Erbitux(登録商標));クロラムブシル(Leukeran(登録商標));シスプラチン(Platinol(登録商標));クラドリビン(Leustatin(登録商標)、2−CdA(登録商標));クロファラビン(Clofarabine)(Clolar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Injection(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Tablet(登録商標));シタラビン(Cytosar−U(登録商標));リポソーマルシタラビン(DepoCyt(登録商標));ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標));ダクチノマイシン、アクチノマイシンD(Cosmegen(登録商標));ダルベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標));リポソーマルダウノルビシン(DanuoXome(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Daunorubicin(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Cerubidine(登録商標));デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標));デクスラゾキサン(Zinecard(登録商標));ドセタキセル(Taxotere(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS Injection(登録商標));リポソーマルドキソルビシン(Doxil(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(masterone injection(登録商標));エリオットB溶液(Elliott’s B Solution(登録商標));エピルビシン(Ellence(登録商標));エポエチンアルファ(epogen(登録商標));エルロチニブ(Tarceva(登録商標));エストラムスチン(Emcyt(登録商標));リン酸エトポシド(Etopophos(登録商標));エトポシド、VP−16(Vepesid(登録商標));エキセメスタン(Aromasin(登録商標));フィルグラスチム(Neupogen(登録商標));フロクスウリジン(動脈内)(FUDR(登録商標));フルダラビン(Fludara(登録商標));フルオロウラシル、5−FU(Adrucil(登録商標));フルベストラント(folvestrant)(Faslodex(登録商標));ゲフィチニブ(Iressa(登録商標));ゲムシタビン(Gemzar(登録商標));ゲムツズマブオゾガミシン(Mylotarg(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex Implant(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標));酢酸ヒストレリン(Histrelin implant(登録商標));ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標));イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));イダルビシン(Idamycin(登録商標));イホスファミド(IFEX(登録商標));メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標));インターフェロンアルファ2a(Roferon A(登録商標));インターフェロンアルファ−2b(Intron A(登録商標));イリノテカン(Camptosar(登録商標));レナリドマイド(Revlimid(登録商標));レトロゾール(Femara(登録商標));ロイコボリン(Wellcovorin(登録商標)、Leucovorin(登録商標));酢酸ロイプロリド(Eligard(登録商標));レバミゾール(Ergamisol(登録商標));ロムスチン−CCNU(CeeBU(登録商標));メクロレタミン(meclorethamine)、ナイトロジェンマスタード(Mustargen(登録商標));酢酸メゲストロール(Megace(登録商標));メルファラン、L−PAM(Alkeran(登録商標));メルカプトプリン、6−MP(Purinethol(登録商標));メスナ(mesna)(Mesnex(登録商標));メスナ(Mesnex tabs(登録商標));メトトレキサート(Methotrexate(登録商標));メトキサレン(Uvadex(登録商標));マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標));ミトタン(Lysodren(登録商標));ミトキサントロン(Novantrone(登録商標));フェンプロピオン酸ナンドロロン(Durabolin−50(登録商標));ネララビン(Arranon(登録商標));ノフェツモマブ(Nofetumomab)(Verluma(登録商標));オプレルベキン(Neumega(登録商標));オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));パクリタキセル(Paxene(登録商標));パクリタキセル(Taxol(登録商標));パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(登録商標));パリフェルミン(palifermin)(Kepivance(登録商標));パミドロネート(Aredia(登録商標));ペガデマーゼ(pegademase)(Adagen(Pegademase Bovine)(登録商標));ペガスパルガーゼ(pegaspargase)(Oncaspar(登録商標));ペグフィルグラスチム(Pegfilgrastim)(Neulasta(登録商標));ペメトレキセド二ナトリウム(Alimta(登録商標));ペントスタチン(Nipent(登録商標));ピポブロマン(Vercyte(登録商標));プリカマイシン、ミトラマイシン(Mithracin(登録商標));ポルフィマーナトリウム(Photofrin(登録商標));プロカルバジン(Matulane(登録商標));キナクリン(Atabrine(登録商標));ラスブリカーゼ(Elitek(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));サルグラモスチン(Leukine(登録商標));サルグラモスチン(Prokine(登録商標));ソラフェニブ(sorafenib)(Nexavar(登録商標));ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標));マレイン酸スニチニブ(Sutent(登録商標));タルク(Sclerosol(登録商標));タモキシフェン(Nolvadex(登録商標));テモゾロマイド(Temodar(登録商標));テニポシド、VM−26(Vumon(登録商標));テストラクトン(Teslac(登録商標));チオグアニン、6−TG(Thioguanine(登録商標));チオテパ(Thioplex(登録商標));トポテカン(Hycamtin(登録商標));トレミフェン(Fareston(登録商標));トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));トレチノイン、ATRA(Vesanoid(登録商標));ウラシルマスタード(Uracil Mustard Capsules(登録商標));バルルビシン(valrubicin)(Valstar(登録商標));ビンブラスチン(Velban(登録商標));ビンクリスチン(Oncovin(登録商標));ビノレルビン(Navelbine(登録商標));およびゾレドロネート(zoledronate)(Zometa(登録商標))が挙げられる。
with Polifeprosan 20 Implant)(Gliadel Wafer(登録商標));セレコキシブ(Celebrex(登録商標));セツキシマブ(Erbitux(登録商標));クロラムブシル(Leukeran(登録商標));シスプラチン(Platinol(登録商標));クラドリビン(Leustatin(登録商標)、2−CdA(登録商標));クロファラビン(Clofarabine)(Clolar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Injection(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Tablet(登録商標));シタラビン(Cytosar−U(登録商標));リポソーマルシタラビン(DepoCyt(登録商標));ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標));ダクチノマイシン、アクチノマイシンD(Cosmegen(登録商標));ダルベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標));リポソーマルダウノルビシン(DanuoXome(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Daunorubicin(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Cerubidine(登録商標));デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標));デクスラゾキサン(Zinecard(登録商標));ドセタキセル(Taxotere(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS Injection(登録商標));リポソーマルドキソルビシン(Doxil(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(masterone injection(登録商標));エリオットB溶液(Elliott’s B Solution(登録商標));エピルビシン(Ellence(登録商標));エポエチンアルファ(epogen(登録商標));エルロチニブ(Tarceva(登録商標));エストラムスチン(Emcyt(登録商標));リン酸エトポシド(Etopophos(登録商標));エトポシド、VP−16(Vepesid(登録商標));エキセメスタン(Aromasin(登録商標));フィルグラスチム(Neupogen(登録商標));フロクスウリジン(動脈内)(FUDR(登録商標));フルダラビン(Fludara(登録商標));フルオロウラシル、5−FU(Adrucil(登録商標));フルベストラント(folvestrant)(Faslodex(登録商標));ゲフィチニブ(Iressa(登録商標));ゲムシタビン(Gemzar(登録商標));ゲムツズマブオゾガミシン(Mylotarg(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex Implant(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標));酢酸ヒストレリン(Histrelin implant(登録商標));ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標));イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));イダルビシン(Idamycin(登録商標));イホスファミド(IFEX(登録商標));メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標));インターフェロンアルファ2a(Roferon A(登録商標));インターフェロンアルファ−2b(Intron A(登録商標));イリノテカン(Camptosar(登録商標));レナリドマイド(Revlimid(登録商標));レトロゾール(Femara(登録商標));ロイコボリン(Wellcovorin(登録商標)、Leucovorin(登録商標));酢酸ロイプロリド(Eligard(登録商標));レバミゾール(Ergamisol(登録商標));ロムスチン−CCNU(CeeBU(登録商標));メクロレタミン(meclorethamine)、ナイトロジェンマスタード(Mustargen(登録商標));酢酸メゲストロール(Megace(登録商標));メルファラン、L−PAM(Alkeran(登録商標));メルカプトプリン、6−MP(Purinethol(登録商標));メスナ(mesna)(Mesnex(登録商標));メスナ(Mesnex tabs(登録商標));メトトレキサート(Methotrexate(登録商標));メトキサレン(Uvadex(登録商標));マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標));ミトタン(Lysodren(登録商標));ミトキサントロン(Novantrone(登録商標));フェンプロピオン酸ナンドロロン(Durabolin−50(登録商標));ネララビン(Arranon(登録商標));ノフェツモマブ(Nofetumomab)(Verluma(登録商標));オプレルベキン(Neumega(登録商標));オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));パクリタキセル(Paxene(登録商標));パクリタキセル(Taxol(登録商標));パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(登録商標));パリフェルミン(palifermin)(Kepivance(登録商標));パミドロネート(Aredia(登録商標));ペガデマーゼ(pegademase)(Adagen(Pegademase Bovine)(登録商標));ペガスパルガーゼ(pegaspargase)(Oncaspar(登録商標));ペグフィルグラスチム(Pegfilgrastim)(Neulasta(登録商標));ペメトレキセド二ナトリウム(Alimta(登録商標));ペントスタチン(Nipent(登録商標));ピポブロマン(Vercyte(登録商標));プリカマイシン、ミトラマイシン(Mithracin(登録商標));ポルフィマーナトリウム(Photofrin(登録商標));プロカルバジン(Matulane(登録商標));キナクリン(Atabrine(登録商標));ラスブリカーゼ(Elitek(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));サルグラモスチン(Leukine(登録商標));サルグラモスチン(Prokine(登録商標));ソラフェニブ(sorafenib)(Nexavar(登録商標));ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標));マレイン酸スニチニブ(Sutent(登録商標));タルク(Sclerosol(登録商標));タモキシフェン(Nolvadex(登録商標));テモゾロマイド(Temodar(登録商標));テニポシド、VM−26(Vumon(登録商標));テストラクトン(Teslac(登録商標));チオグアニン、6−TG(Thioguanine(登録商標));チオテパ(Thioplex(登録商標));トポテカン(Hycamtin(登録商標));トレミフェン(Fareston(登録商標));トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));トレチノイン、ATRA(Vesanoid(登録商標));ウラシルマスタード(Uracil Mustard Capsules(登録商標));バルルビシン(valrubicin)(Valstar(登録商標));ビンブラスチン(Velban(登録商標));ビンクリスチン(Oncovin(登録商標));ビノレルビン(Navelbine(登録商標));およびゾレドロネート(zoledronate)(Zometa(登録商標))が挙げられる。
さらに、上に記載されたような組み合わせは、同時の、別々の、または連続投与(使用)を介して被験体に投与され得る。同時投与(使用)は、2つ以上の活性成分との1つの固定された組み合わせの形態で、または独立して処方された2つ以上の化合物を同時に投与することによって、行われ得る。連続投与(使用)は、好ましくは、1つの時点における、1つ(またはそれ以上)の化合物または活性成分の組み合わせの投与、異なる時点における、すなわち、長期にわたってずらされる様式での、他の化合物または活性成分の投与を意味する(好ましくは、その組み合わせによって、独立して投与される単一の化合物よりも高い効率が示される(特に、相乗作用が示される))。別々の投与(使用)は、好ましくは、異なる時点における互いに独立した、化合物または活性成分の組み合わせの投与を意味し、好ましくは、2つの化合物は、両方の化合物の測定可能な血中濃度が、重複した様式で(同じ時点において)重複して存在しないように投与されることを意味する。
本発明の任意の化合物が、以下の実施例に示される方法と類似の方法によって生成され得ない/合成され得ない限りにおいて、他の方法が当業者に明らかであろう。例えば、Liottaら“Compendium of Organic Synthesis Methods”(John Wiley & Sons,New York),Vol.1,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1971;Vol.2,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1974;Vol.3,Louis S.Hegedus and Leroy Wade,1977;Vol.4,Leroy G.Wade,Jr.,1980;Vol.5,Leroy G.Wade,Jr.,1984;およびVol.6,Michael B.Smith;March,J.,“Advanced Organic Chemistry,Third Edition”,(John Wiley & Sons,New York,1985);ならびに“Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9
Volumes”,Barry M.Trost,Editor−in−Chief(Pergamon Press,New York,1993 printing)を参照のこと。
Volumes”,Barry M.Trost,Editor−in−Chief(Pergamon Press,New York,1993 printing)を参照のこと。
本発明の6−アルコキシプリン誘導体の合成は、適当な様式で保護されたホスホン酸による、6位における脱離基の置換によって好都合に達成される。
本発明のホスホン酸ジアミドは、典型的には、カップリング試薬による、対応するホスホン酸の活性化、その後の所望のアミン求核剤との縮合によって生成される。
これらの方法は、本発明のホスホン酸モノアリールエステルモノアミドの合成にも有用である。これらは、エステル結合を形成するために所望のアルコールを加えること以外は同様の条件下において好都合に得られる。あるいは、それらは、THFなどのエーテル溶媒中におけるアルカリ金属水酸化物などの試薬での処理によるモノエステルに対するけん化の後の必要なホスホン酸ジエステルから利用可能である;そのモノエステルは、上に記載されたカップリング条件に供されることにより、所望のホスホンアミドが形成される。
本発明のホスホン(Phsophonic)酸ジエステルは、対応するホスホン酸のアルキル化によって合成され得る。
ジクロロメタンおよびジクロロメタン中の50%メタノールをそれぞれ溶媒AおよびBとして用いるTeledyne ISCOクロマトグラフィシステムおよび12gカラムを利用して、シリカゲルクロマトグラフィを行った。典型的な勾配溶出は、55カラム容積に対して0%〜30%のBであったが、わずかに変更することにより、各個別の分離を最適化した。
溶媒Aとして水中の1%アセトニトリル/0.05%ギ酸および溶媒Bとしてアセトニトリル中の1%水/0.05%ギ酸を用いるPhenomenex Gemini 5μM C18 4.6×50mmカラムを使用して、分析HPLCクロマトグラフィを行った。勾配溶出は、合計ランタイム3.5分について、2.5分間は5%〜100%のBであり、さらに1分間は100%のBであった。ThermoFinnigan検出器におけるエレクトロスプレー(ESI)イオン化を用いて、MSデータを回収した。
溶媒Aとして水および溶媒Bとしてアセトニトリルを用いるPhenomenex Synergi 4μM Hydro Combi−HTS 30×150mmカラムを使用して、分取HPLCクロマトグラフィを行った。典型的な勾配溶出は、20分間にわたって2%〜80%のBであったが、わずかに変更することにより、各個別の分離を最適化した。
実施例1
[2−(2−アミノ−6−プロポキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(1)
[2−(2−アミノ−6−プロポキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(1)
n−プロパノール(7mL,93mmol)のアリコートにN2をパージし、次いで、それを氷/水浴内で0℃に冷却した。ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0M THF溶液として、8mL,8mmol,5当量)を滴下し、次いで、その溶液を30分間撹拌した。次いで、この溶液を、ホスホン酸,P−[[2−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)エトキシ]メチル]−,ビス(1−メチルエチル)エステルI(625mg,1.6mmol,1当量)が入った20mLマイクロ波バイアルに加え、その混合物をマイクロ波によって140℃に20分間加熱した。次いで、その混合物をフラスコに注ぎ込み、固体になるまで蒸発させ、高真空で一晩放置した。次いで、ジクロロメタンおよびアセトニトリル(各8mL)をそのフラスコに加え、その反応混合物を再度、氷水浴内で0℃に冷却した。2,6−ルチジン(3.7mL,32mmol,20当量)をそのフラスコに加え、次いで、ブロモトリメチルシラン(3.1mL,24mmol,15当量)を滴下した。滴下が完了した後、氷浴を取り除き、反応物を一晩撹拌した。次いで、1時間にわたって撹拌しながら、メタノール(30mL)をゆっくり加えることによって、その反応物をクエンチした。その溶液を固体になるまで蒸発させ、水(8mL)に再溶解した。この溶液から逆相HPLCによって(1)を白色固体として単離した(318mg,0.96mmol,60%)。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H),
1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.47.
LC/MS:保持時間=1.48分(ラン3.5分)、質量=332(M+1)。
1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.47.
LC/MS:保持時間=1.48分(ラン3.5分)、質量=332(M+1)。
実施例2および3
適切な出発アルコールを用いて、(1)と同じ方法によって(2)〜(3)を調製した。
適切な出発アルコールを用いて、(1)と同じ方法によって(2)〜(3)を調製した。
[2−(2−アミノ−6−メトキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(2)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.05 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.05 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (t, J=5.05 Hz, 2H), 3.64 (d, J=8.9 Hz, 2H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 15.43.
LC/MS:保持時間=1.21分(ラン3.5分)、質量=304(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 15.43.
LC/MS:保持時間=1.21分(ラン3.5分)、質量=304(M+1)。
[2−(2−アミノ−6−イソプロポキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(3)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H),
1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.47.
LC/MS=332 (M++1).
実施例4
[2−(2−アミノ−6−ブトキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(4)
1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.47.
LC/MS=332 (M++1).
実施例4
[2−(2−アミノ−6−ブトキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(4)
その反応物を室温において2.5時間撹拌し、次いで、固体に濃縮した。ジクロロメタンに懸濁した後、その固体を濾過によって除去した。その濾液を濃縮することにより、黄色油状物が得られ、カラムクロマトグラフィ(SiO2,ジクロロメタン中の12%MeOH)によって澄んだ油状物として生成物を単離した(616mg,1.435mmol,77%)。次いで、これをN2の雰囲気下においてジクロロメタン(8mL)に溶解し、その反応フラスコを氷水浴内で0℃に冷却した。2,6−ルチジン(3.7mL,32mmol,20当量)を加え、次いで、ブロモトリメチルシラン(3.1mL,24mmol,15当量)を滴下した。滴下が完了した後、氷浴を取り除き、その反応物を一晩撹拌した。次いで、1時間にわたって撹拌しながら、メタノール(30mL)をゆっくりと加えることによって、その反応物をクエンチした。次いで、その溶液を蒸発させ、その残渣を水(8mL)に再溶解した。この溶液から逆相HPLCによって化合物(4)を白色固体として単離した(399mg,1.16mmol,62%)。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.35 (s, 1H), 4.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.40 (bs, 2H), 3.93 (bs, 2H), 3.73 (d, J=9.1 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.35 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 17.19.
LC/MS:保持時間=1.67分(ラン3.5分)、質量=346(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 17.19.
LC/MS:保持時間=1.67分(ラン3.5分)、質量=346(M+1)。
実施例5〜12
適切な出発アルコールを用いて、(4)と同じ方法によって(5)〜(12)を調製した。
適切な出発アルコールを用いて、(4)と同じ方法によって(5)〜(12)を調製した。
[2−(2−アミノ−6−エトキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(5)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.98 (s, 1H), 4.54 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.88 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.59 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 14.69.
LC/MS:保持時間=0.82分(ラン3.5分)、質量=318(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 14.69.
LC/MS:保持時間=0.82分(ラン3.5分)、質量=318(M+1)。
[2−(2−アミノ−6−シクロヘキシルオキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(6)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.67 (s, 1H), 5.38 (m, 1Hz), 4.45 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.76 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.06 (bm, 2H), 1.84 (bm, 2H), 1.65 (m, 3H) 1.45 (m, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 17.94.
LC/MS:保持時間=1.52分(ラン3.5分)、質量=372(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 17.94.
LC/MS:保持時間=1.52分(ラン3.5分)、質量=372(M+1)。
[2−(2−アミノ−6−ペンチルオキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(7)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.17 (s, 1H), 4.51 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.69 (d, J=9.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 0.953 (t, J=7.2 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.36.
LC/MS:保持時間=1.57分(ラン3.5分)、質量=360(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.36.
LC/MS:保持時間=1.57分(ラン3.5分)、質量=360(M+1)。
[2−(2−アミノ−6−シクロプロポキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(8)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.02 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.31 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.62 (d, J=8.9 Hz, 2H), 0.84 (s, 4H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 15.32.
LC/MS:保持時間=1.02分(ラン3.5分)、質量=330(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 15.32.
LC/MS:保持時間=1.02分(ラン3.5分)、質量=330(M+1)。
[2−(2−アミノ−6−シクロブトキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(9)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.14 (s, 1H), 5.42 (m, 1H) 4.34 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.90 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.52 (m,
2H), 2.23 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.22.
LC/MS:保持時間=1.29分(ラン3.5分)、質量=344(M+1)。
2H), 2.23 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.22.
LC/MS:保持時間=1.29分(ラン3.5分)、質量=344(M+1)。
[2−(2−アミノ−6−シクロペンチルオキシ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(10)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.11 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.34 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.90 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.85 (bm, 8H),
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 15.85
LC/MS:保持時間=1.66分(ラン3.5分)、質量=358(M+1)
{2−[2−アミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−プリン−9−イル]−エトキシメチル}−ホスホン酸(11)
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 15.85
LC/MS:保持時間=1.66分(ラン3.5分)、質量=358(M+1)
{2−[2−アミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−プリン−9−イル]−エトキシメチル}−ホスホン酸(11)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.11 (s, 1H), 4.63 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.79 (t, J=4.8Hz,
2H), 3.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.01.
LC/MS:保持時間=1.03分(ラン3.5分)、質量=348(M+1)。
2H), 3.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 16.01.
LC/MS:保持時間=1.03分(ラン3.5分)、質量=348(M+1)。
[2−(2−アミノ−6−シクロプロピルアミノ−プリン−9−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸(12)
実施例13
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.93 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.76 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.40, (m, 10H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.92 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.49.
LC/MS:保持時間=2.39分(ラン3.5分)、質量=586(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.49.
LC/MS:保持時間=2.39分(ラン3.5分)、質量=586(M+1)。
アミノ酸試薬が異なることを除いて、(13)と同じ方法によって、化合物(14)〜(25)を(1)から調製した。「同じ方法」とは、本明細書中で使用されるとき、それらの試薬に対して適切な調整を行った同じ一般的な手順を意味する。
実施例14
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.92 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.30 (m, 10H), 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.56.
LC/MS:r.t=2.00分(ラン3.5分)、質量=530(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.56.
LC/MS:r.t=2.00分(ラン3.5分)、質量=530(M+1)。
実施例15
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.03.
LC/MS:r.t=2.51分(ラン3.5分)、質量=682(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.03.
LC/MS:r.t=2.51分(ラン3.5分)、質量=682(M+1)。
実施例16
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.01 (s, 1H), 5.11 (bm, 2H), 4.42 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.34 (t, J=4.7Hz, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.76 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.25 (bm, 18H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.495.
LC/MS:r.t=2.19分(ラン3.5分)、質量=558(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.495.
LC/MS:r.t=2.19分(ラン3.5分)、質量=558(M+1)。
実施例17
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.99.
LC/MS:r.t=2.86分(ラン3.5分)、質量=738(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.99.
LC/MS:r.t=2.86分(ラン3.5分)、質量=738(M+1)。
実施例18
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=1.81分(ラン3.5分)、質量=502(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=1.81分(ラン3.5分)、質量=502(M+1)。
実施例19
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.93.
LC/MS:r.t=2.78分(ラン3.5分)、質量=738(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.93.
LC/MS:r.t=2.78分(ラン3.5分)、質量=738(M+1)。
実施例20
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.82 (s, 1H), 7.33 (m, 10H), 5.09 (m, 4H), 4.42 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.21 (m, 4H), 3.6-3.9 (bm, 4H), 2.9-3.2 (bm, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.6-1.9 (bm, 8H), 1.05 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.26.
LC/MS:r.t=2.34分(ラン3.5分)、質量=706(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.26.
LC/MS:r.t=2.34分(ラン3.5分)、質量=706(M+1)。
実施例21
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.89 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.9-4.2 (bm, 8H), 3.82 (m, 2H), 3.0-3.3 (bm, 4H), 2.11 (bm, 2H), 1.7-1.95 (bm, 8H), 1.25 (m, 6H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.27.
LC/MS:r.t=1.90分(ラン3.5分)、質量=582(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.27.
LC/MS:r.t=1.90分(ラン3.5分)、質量=582(M+1)。
実施例22
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.88 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.99 (m, 1H) 3.76 (bm, 3H), 3.66 (m, 6H),3.08-3.24 (bm, 4H), 2.09, (m, 2H), 1.85 (bm, 8H),
1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.34.
LC/MS:r.t=1.97分(ラン3.5分)、質量=554(M+1)。
1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.34.
LC/MS:r.t=1.97分(ラン3.5分)、質量=554(M+1)。
実施例23
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.88 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.26 (m, 3H), 4.10 (m, 6H), 3.88 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (bm, 8H), 1.68 (m, 4H), 1.065 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.93 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.28.
LC/MS:r.t=2.43分(ラン3.5分)、質量=610(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.28.
LC/MS:r.t=2.43分(ラン3.5分)、質量=610(M+1)。
実施例24
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.89 (s, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.45 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.33 (bm, 2H), 4.17 (bm, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.25 (bm, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 8H), 1.21 (m, 12H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.19.
LC/MS:r.t=3.56分(ラン6分)、質量=610(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.19.
LC/MS:r.t=3.56分(ラン6分)、質量=610(M+1)。
実施例25
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.88 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (m, 6H), 3.87 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (bm, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (m, 5H), 1.06 (t, J=7.35 Hz, 3H), 0.95 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.31.
LC/MS:r.t=4.03分(ラン6分)、質量=638(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.31.
LC/MS:r.t=4.03分(ラン6分)、質量=638(M+1)。
実施例26
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.88 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.90 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.81 (bm, 8H), 1.61 (bm, 4H), 1.38 (m, 12H), 1.07 (t, J=7.35 Hz, 3H), 0.91 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.35.
LC/MS:r.t=4.71分(ラン6分)、質量=694(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.35.
LC/MS:r.t=4.71分(ラン6分)、質量=694(M+1)。
実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物27〜32を(2)から調製した。
実施例27
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.93 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.75 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 1.61 (m,
4H), 1.40 (m, 4H), 1.33 (m, 6H), 0.95 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.49.
LC/MS: r.t=2.23分(ラン3.5分),質量=558(M+1)。
4H), 1.40 (m, 4H), 1.33 (m, 6H), 0.95 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.49.
LC/MS: r.t=2.23分(ラン3.5分),質量=558(M+1)。
実施例28
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.93 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 1.30 (bm, 12H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=1.74分(ラン3.5分)、質量=502(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=1.74分(ラン3.5分)、質量=502(M+1)。
実施例29
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.94 (s, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.32 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 1.31
(m, 6H), 1.23 (m, 12H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.48.
LC/MS:r.t=1.92分(ラン3.5分)、質量=530(M+1)。
(m, 6H), 1.23 (m, 12H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.48.
LC/MS:r.t=1.92分(ラン3.5分)、質量=530(M+1)。
実施例30
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H). 31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.01.LC/MS:r.t=2.29分(ラン3.5分)、質量=654(M+1)。
実施例31
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H). 31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.99.LC/MS:r.t=2.65分(ラン3.5分)、質量=710(M+1)。
実施例32
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H),
1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=1.63分(ラン3.5分)、質量=474(M+1).実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物33および34を(3)から調製した。
1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=1.63分(ラン3.5分)、質量=474(M+1).実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物33および34を(3)から調製した。
実施例33
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ=7.91(s, 1H), 5.55(m, 1H), 4.31(m, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.40 (m, 6H), 1.25
(m, 12H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.56.
LC/MS:r.t=1.74分(ラン3.5分)、質量=530(M+1)。
(m, 12H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.56.
LC/MS:r.t=1.74分(ラン3.5分)、質量=530(M+1)。
実施例34
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.91 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.41 (m,
10H), 1.33 (m, 6H), 0.95 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=2.17分(ラン3.5分)、質量=586(M+1).実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物35および36を(4)から調製した。
10H), 1.33 (m, 6H), 0.95 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=2.17分(ラン3.5分)、質量=586(M+1).実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物35および36を(4)から調製した。
実施例35
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.92 (s, 1H), 4.49 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.6 Hz,
2H), 1.80 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.24 (m, 6H), 1.00
(t, J=7.4 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.52.
LC/MS:r.t=1.88分(ラン3.5分)、質量=544(M+1)。
2H), 1.80 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.24 (m, 6H), 1.00
(t, J=7.4 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.52.
LC/MS:r.t=1.88分(ラン3.5分)、質量=544(M+1)。
実施例36
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.92 (s, 1H), 4.49 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.31 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.9 Hz,
2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 1.39 (m, 4H), 1.32 (m, 6H), 0.94
(m, 9H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=2.29分(ラン3.5分)、質量=600(M+1)。
2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 1.39 (m, 4H), 1.32 (m, 6H), 0.94
(m, 9H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=2.29分(ラン3.5分)、質量=600(M+1)。
実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物37および38を(5)から調製した。
実施例37
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.98 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.26 (m, 6H), 1.23 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=1.65分(ラン3.5分)、質量=516(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=1.65分(ラン3.5分)、質量=516(M+1)。
実施例38
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.92 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.31 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 1.60
(m, 4H), 1.44 (m, 6H), 1.33 (m, 8H), 0.94 (m, 5H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=2.10分(ラン3.5分)、質量=572(M+1)。
(m, 4H), 1.44 (m, 6H), 1.33 (m, 8H), 0.94 (m, 5H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=2.10分(ラン3.5分)、質量=572(M+1)。
実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物39および40を(6)から調製した。
実施例39
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.90 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.04 (bm, 2H), 1.85 (bm,2H), 1.62 (m, 3H), 1.41 (m, 3H), 1.32 (m, 6H), 1.25 (m,
6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.53.
LC/MS:r.t=1.97分(ラン3.5分)、質量=570(M+1)。
6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.53.
LC/MS:r.t=1.97分(ラン3.5分)、質量=570(M+1)。
実施例40
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.42 (s, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.12 (m, 6H), 3.91 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.11 (m,
4H), 1.83 (m, 8H), 1.65 (m, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.24 (m, 6H)
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.38.
LC/MS:r.t=2.07分(ラン3.5分)、質量=622(M+1)。
4H), 1.83 (m, 8H), 1.65 (m, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.24 (m, 6H)
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.38.
LC/MS:r.t=2.07分(ラン3.5分)、質量=622(M+1)。
実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、実施例41を(7)から調製した。
実施例41
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.92 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.6 Hz,
2H), 1.84 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.32 (m, 6H), 1.27 (m, 6H), 0.95
(t, J=7.0 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.52.
LC/MS:r.t=2.01分(ラン3.5分)、質量=558(M+1)。
2H), 1.84 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.32 (m, 6H), 1.27 (m, 6H), 0.95
(t, J=7.0 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.52.
LC/MS:r.t=2.01分(ラン3.5分)、質量=558(M+1)。
実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物42〜44を(8)から調製した。
実施例42
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.92 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.75 (d, J=9.2 Hz, 2H), 1.32
(m, 6H), 1.25 (m, 6H), 0.83 (m, 4H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=1.94分(ラン3.5分)、質量=528(M+1)。
(m, 6H), 1.25 (m, 6H), 0.83 (m, 4H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.51.
LC/MS:r.t=1.94分(ラン3.5分)、質量=528(M+1)。
実施例43
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.93 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (t, J=5.0Hz, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.60
(m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.33 (m, 6H), 0.95 (m,6H), 0.83 (m, 4H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.49.
LC/MS:r.t=2.36分(ラン3.5分)、質量=584(M+1)。
(m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.33 (m, 6H), 0.95 (m,6H), 0.83 (m, 4H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.49.
LC/MS:r.t=2.36分(ラン3.5分)、質量=584(M+1)。
実施例44
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.60 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.11 (bm, 6H), 3.91 (m, 4H),3.21 (m, 3H), 2.10 (m, 3H), 1.80 (m,
6H), 1.23 (m, 6H), 0.87 (s, 4H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.38, 24.49.
LC/MS:r.t=2.10分(ラン3.5分)、質量=572(M+1)。
6H), 1.23 (m, 6H), 0.87 (s, 4H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.38, 24.49.
LC/MS:r.t=2.10分(ラン3.5分)、質量=572(M+1)。
実施例13に記載されている方法と同じ方法によって実施例45を(9)から調製した。
実施例45
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.92 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.31 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.50
(m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.31 (m, 6H), 1.23 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.52.
LC/MS:r.t=1.82分(ラン3.5分)、質量=542(M+1).実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物46および47を(10)から調製した。
(m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.31 (m, 6H), 1.23 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.52.
LC/MS:r.t=1.82分(ラン3.5分)、質量=542(M+1).実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物46および47を(10)から調製した。
実施例46
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.90 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.31 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J=9.1 Hz, 2H), 2.01
(m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.23 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.53.
LC/MS:r.t=1.88分(ラン3.5分)、質量=556(M+1)。
(m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.23 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.53.
LC/MS:r.t=1.88分(ラン3.5分)、質量=556(M+1)。
実施例47
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.91 (s, 1H), 5.67 (bs, 1H), 4.31 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.39 (m, 4H),
1.32 (m, 6H), 0.96 (m,6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=2.28分(ラン3.5分)、質量=612(M+1)。
1.32 (m, 6H), 0.96 (m,6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=2.28分(ラン3.5分)、質量=612(M+1)。
実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物48および49を(11)から調製した。
実施例48
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.92 (s, 1H), 4.62 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J=4.7Hz, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.75 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.32 (m, 6H), 1.24 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.52.
LC/MS:r.t=1.67分(ラン3.5分)、質量=546(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.52.
LC/MS:r.t=1.67分(ラン3.5分)、質量=546(M+1)。
実施例49
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.93 (s, 1H), 4.61 (t, J=4.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.75
(d, J=8.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.33 (m, 10H), 0.94 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=2.09分(ラン3.5分)、質量=602(M+1)。
(d, J=8.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.33 (m, 10H), 0.94 (m, 6H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.50.
LC/MS:r.t=2.09分(ラン3.5分)、質量=602(M+1)。
実施例13に記載されている方法と同じ方法によって、化合物50および51を(12)から調製した。
実施例50
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.77 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.13 (bm, 6H), 3.85 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.45-1.90 (bm, 6H), 1.23 (m, 6H), 0.85 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.38.
LC/MS:r.t=2.09分(ラン3.5分)、質量=579(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.38.
LC/MS:r.t=2.09分(ラン3.5分)、質量=579(M+1)。
実施例51
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.70 (s, 1H), 7.34 (m, 10H), 5.09 (m, 4H), 4.16 (m, 4H), 3.6-3.9 (bm, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.05
(m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 0.84 (m, 2H), 0.59 (m, 2H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.36.
LC/MS:r.t=2.04分(ラン3.5分)、質量=703(M+1)。
(m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 0.84 (m, 2H), 0.59 (m, 2H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.36.
LC/MS:r.t=2.04分(ラン3.5分)、質量=703(M+1)。
実施例52
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.90 (d, J=6.7Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16
(m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.04 (m, 3H),
3.94 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (bm, 4H), 1.23 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.92 (m, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.885, 24.02(ジアステレオマー).
LC/MS:保持時間=2.18分(ラン3.5分)、質量=535(M+1)。
(m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.04 (m, 3H),
3.94 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (bm, 4H), 1.23 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.92 (m, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.885, 24.02(ジアステレオマー).
LC/MS:保持時間=2.18分(ラン3.5分)、質量=535(M+1)。
それらのジアステレオマーを、Chiral−Pak ASカラムおよび50:50メタノール:エタノール移動相を用いる分取キラルHPLCによって分離した。
溶媒を除去した後、異性体B(52b)(カラムから溶出する第1異性体)を白色固体として単離した(70mg)。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.88 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.44 (t, J=6.7Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.0Hz, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.90 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.35 (m, 4H),
1.23 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 24.02.
LC/MS:保持時間=2.18分(ラン3.5分)、質量=535(M+1)。
1.23 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 24.02.
LC/MS:保持時間=2.18分(ラン3.5分)、質量=535(M+1)。
溶媒を除去した後、異性体A(52a)(カラムから溶出する第2異性体)を白色固体として単離した(65mg)。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.90 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.44 (t, J=6.7Hz, 2H), 4.33 (t, J=5.0Hz, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.94 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H),
1.23 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.88.
LC/MS:保持時間=2.18分(ラン3.5分)、質量=535(M+1)。
1.23 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.88.
LC/MS:保持時間=2.18分(ラン3.5分)、質量=535(M+1)。
実施例52に記載されている方法と同じ方法によって、化合物53〜57を実施例1から調製した。
実施例53
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.89 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15
(m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H),
3.95 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.23 (m, 6H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.895, 24.04(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.14分(ラン3.5分)、質量=507(M+1)。
(m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H),
3.95 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.23 (m, 6H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.895, 24.04(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.14分(ラン3.5分)、質量=507(M+1)。
それらのジアステレオマーを、Chiral−Pak OJカラムおよび70:30ヘプタン:イソプロパノール移動相を用いる分取キラルHPLCによって分離した。
異性体B(53b)
キラル分取HPLCによって、異性体B(カラムから溶出する第1異性体)を白色固体、71mgとして得た。
キラル分取HPLCによって、異性体B(カラムから溶出する第1異性体)を白色固体、71mgとして得た。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.88 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.45 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.31 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.90 (m, 5H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (m, 6H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.89.
LC/MS:保持時間=2.14分(ラン3.5分)、質量=507(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.89.
LC/MS:保持時間=2.14分(ラン3.5分)、質量=507(M+1)。
異性体A(53a)
キラル分取HPLCによって、異性体A(カラムから溶出する第2異性体)を白色固体、51mgとして得た。
キラル分取HPLCによって、異性体A(カラムから溶出する第2異性体)を白色固体、51mgとして得た。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.91 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.44 (t, J=6.7Hz, 2H), 4.33 (t, J=5.0Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.94 (m, 5H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (m, 6H), 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 24.04.
LC/MS:保持時間=2.14分(ラン3.5分)、質量=507(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 24.04.
LC/MS:保持時間=2.14分(ラン3.5分)、質量=507(M+1)。
実施例54
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.89 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15
(m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.31 (m, 2H),
3.95 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.22 (m, 9H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.96, 24.05(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.24分(ラン3.5分)、質量=521(M+1)。
(m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.31 (m, 2H),
3.95 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.22 (m, 9H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.96, 24.05(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.24分(ラン3.5分)、質量=521(M+1)。
実施例55
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.21, 23.71(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.40分(ラン3.5分)、質量=583(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 23.21, 23.71(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.40分(ラン3.5分)、質量=583(M+1)。
実施例56
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.88 (s= 1H), 7.33 (bm, 7H), 7.16 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.10 (m, 2H), 4.43 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.32 (m, 3H),
4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.5 (m, 4H), 1.05 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.84, 22.72(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.23分(ラン3.5分)、質量=595(M+1)。
4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.5 (m, 4H), 1.05 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.84, 22.72(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.23分(ラン3.5分)、質量=595(M+1)。
実施例57
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.89 (d, J=9 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17
(m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 3H), 4.12 (m, 3H),
3.97 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.23 (m,
3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.83, 22.79 (ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.00分(ラン3.5分)、質量=533(M+1)。
(m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 3H), 4.12 (m, 3H),
3.97 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.23 (m,
3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.83, 22.79 (ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.00分(ラン3.5分)、質量=533(M+1)。
実施例52に記載されている方法と同じ方法によって、実施例58を(8)から調製した。
実施例58
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.89 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15
(m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H),
3.96 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H),
0.93 (m, 3H), 0.83 (m, 4H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.87, 24.004(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.30分(ラン3.5分)、質量=533(M+1)。
(m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H),
3.96 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H),
0.93 (m, 3H), 0.83 (m, 4H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.87, 24.004(ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.30分(ラン3.5分)、質量=533(M+1)。
実施例59
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.29.
LC/MS:保持時間=2.34分(ラン3.5分)、質量=564(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.29.
LC/MS:保持時間=2.34分(ラン3.5分)、質量=564(M+1)。
実施例59に記載されている方法と同じ方法によって、実施例60を(2)から調製した。
実施例60
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.28.
LC/MS:r.t=2.07分(ラン3.5分)、質量=536(M+1)。
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.28.
LC/MS:r.t=2.07分(ラン3.5分)、質量=536(M+1)。
実施例59に記載されている方法と同じ方法によって、実施例3の化合物から実施例61を調製した。
実施例61
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 2H),
1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.28.
LC/MS:r.t=2.07分(ラン3.5分)、質量=536(M+1)。
1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 21.28.
LC/MS:r.t=2.07分(ラン3.5分)、質量=536(M+1)。
実施例62
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.89 (d, J=9 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.11
(m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.13 (m, 3H), 3.96 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (t,
J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.33, 23.31 (ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.98分(ラン6分)、質量=568(M+1)。
(m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.13 (m, 3H), 3.96 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (t,
J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.33, 23.31 (ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.98分(ラン6分)、質量=568(M+1)。
実施例63
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ=7.90 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9 Hz, 2H),
7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.66, 23.72 (ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.98分(ラン6分)、質量=558(M+1)。
7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.66, 23.72 (ジアステレオマー).
LC/MS:r.t=2.98分(ラン6分)、質量=558(M+1)。
実施例64
細胞分裂抑制細胞培養アッセイ(GI50)
このアッセイは、細胞関連タンパク質の比色検出による細胞数の定量化に基づく。このアッセイは、トリクロロ酢酸(TCA)によって組織培養プレートに固定された細胞のタンパク質構成要素にスルホローダミンB(SRB)が結合する能力に依存する。SRBは、弱酸性の条件下において塩基性アミノ酸残基に結合し、塩基性条件下で解離する、2つのスルホ基を有する鮮やかなピンク色のアミノキサンテン色素である。SRBの結合が、化学量論的であるとき、染色された細胞から抽出される色素の量は、細胞質量に直接比例する。
細胞分裂抑制細胞培養アッセイ(GI50)
このアッセイは、細胞関連タンパク質の比色検出による細胞数の定量化に基づく。このアッセイは、トリクロロ酢酸(TCA)によって組織培養プレートに固定された細胞のタンパク質構成要素にスルホローダミンB(SRB)が結合する能力に依存する。SRBは、弱酸性の条件下において塩基性アミノ酸残基に結合し、塩基性条件下で解離する、2つのスルホ基を有する鮮やかなピンク色のアミノキサンテン色素である。SRBの結合が、化学量論的であるとき、染色された細胞から抽出される色素の量は、細胞質量に直接比例する。
細胞株:すべての細胞株は、ATCC(Manassas,VA)から入手した。Glutamaxを含む培養培地およびトリプシンは、Invitrogen(Carlsbad,CA)から購入した。ドキソルビシン、クロファラビン、TCAおよびSRBは、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)製のものだった。ゲムシタビンは、Moravek Biochemicals(Brea,CA)から入手した。
アッセイプロトコル:
1.表1に列挙されている培地中で細胞株を維持する。サブコンフルエントな細胞をトリプシン処理し、それらを計数し、そして表1に列挙されている細胞数に従って細胞濃度を調整する。
2.150μLの培地中の細胞を96ウェルプレートに分配する。そのプレートを37℃の加湿CO2恒温器内で一晩インキュベートする。
3.各細胞株の1枚のプレートをTCAで固定する。プレートを軽く振ることにより、プレートから培養培地を廃棄し、各ウェルに100μlの冷10%(vol/vol)TCAを加える。そのプレートを4度の冷蔵庫において1時間インキュベートする。プレートを軽く振ることによりプレートからTCAを廃棄する。水道水が入った洗浄鉢内でプレートを4回すすぐ。そのプレートを室温で保存する。これらのプレートを0日目の細胞数とする。
4.96ウェルプレートにおいて5倍段階希釈を作製することによって、様々な濃度の試験化合物を含む培地溶液のセットを調製する。1ウェルあたり50μLの希釈化合物を加える。無処理の細胞、ならびにドキソルビシン、クロファラビンおよびゲムシタビンで処理される細胞を含むコントロールを含める。
5.それらのプレートを37℃において5日間インキュベートする。
6.それらのプレートをTCAで固定する。プレートを軽く振ることにより、プレートから培養培地を廃棄し、各ウェルに100μlの冷10%(vol/vol)TCAを加える。プレートを4度の冷蔵庫において1時間インキュベートする。プレートを軽く振ることにより、プレートからTCAを廃棄する。水道水が入った洗浄鉢内でプレートを4回すすぐ。
7.プレートを紙タオルの上に静かにうつぶせにして軽くたたくことにより、過剰の水を除去する。プレートを室温において風乾する。
8.0日目および5日目にTCAで固定されたプレートの各ウェルに1%(vol/vol)酢酸中の100μlの0.057%SRB溶液を加える。室温において30分間放置する。
9.プレートを軽く振ることにより、SRBを廃棄する。プレートを1%(vol/vol)酢酸で4回すすぐ。
10.37度の恒温器においてプレートを保存することにより、より速い乾燥を促進する。
11.プレートが完全に乾燥したら、各ウェルに200μlの10mM Tris塩基溶液(pH10.5)を加える。室温において30分間放置することにより、SRBを可溶化する。
12.マイクロプレートリーダーにおいて500nmにおけるODを測定する。
13.次の式:
コントロール細胞成長の%=100×(ODサンプル−平均OD0日目)/(ODネガティブコントロール−平均OD0日目)
を用いて細胞成長阻害のパーセンテージを計算する。
1.表1に列挙されている培地中で細胞株を維持する。サブコンフルエントな細胞をトリプシン処理し、それらを計数し、そして表1に列挙されている細胞数に従って細胞濃度を調整する。
2.150μLの培地中の細胞を96ウェルプレートに分配する。そのプレートを37℃の加湿CO2恒温器内で一晩インキュベートする。
3.各細胞株の1枚のプレートをTCAで固定する。プレートを軽く振ることにより、プレートから培養培地を廃棄し、各ウェルに100μlの冷10%(vol/vol)TCAを加える。そのプレートを4度の冷蔵庫において1時間インキュベートする。プレートを軽く振ることによりプレートからTCAを廃棄する。水道水が入った洗浄鉢内でプレートを4回すすぐ。そのプレートを室温で保存する。これらのプレートを0日目の細胞数とする。
4.96ウェルプレートにおいて5倍段階希釈を作製することによって、様々な濃度の試験化合物を含む培地溶液のセットを調製する。1ウェルあたり50μLの希釈化合物を加える。無処理の細胞、ならびにドキソルビシン、クロファラビンおよびゲムシタビンで処理される細胞を含むコントロールを含める。
5.それらのプレートを37℃において5日間インキュベートする。
6.それらのプレートをTCAで固定する。プレートを軽く振ることにより、プレートから培養培地を廃棄し、各ウェルに100μlの冷10%(vol/vol)TCAを加える。プレートを4度の冷蔵庫において1時間インキュベートする。プレートを軽く振ることにより、プレートからTCAを廃棄する。水道水が入った洗浄鉢内でプレートを4回すすぐ。
7.プレートを紙タオルの上に静かにうつぶせにして軽くたたくことにより、過剰の水を除去する。プレートを室温において風乾する。
8.0日目および5日目にTCAで固定されたプレートの各ウェルに1%(vol/vol)酢酸中の100μlの0.057%SRB溶液を加える。室温において30分間放置する。
9.プレートを軽く振ることにより、SRBを廃棄する。プレートを1%(vol/vol)酢酸で4回すすぐ。
10.37度の恒温器においてプレートを保存することにより、より速い乾燥を促進する。
11.プレートが完全に乾燥したら、各ウェルに200μlの10mM Tris塩基溶液(pH10.5)を加える。室温において30分間放置することにより、SRBを可溶化する。
12.マイクロプレートリーダーにおいて500nmにおけるODを測定する。
13.次の式:
コントロール細胞成長の%=100×(ODサンプル−平均OD0日目)/(ODネガティブコントロール−平均OD0日目)
を用いて細胞成長阻害のパーセンテージを計算する。
GI50を決定するために、化合物濃度と成長阻害のパーセントとの用量反応曲線をプロットする。GI50値は、シグモイド用量反応方程式を用いて用量反応曲線を適合することによって得られ得る。
このアッセイは、細胞内のATPレベルを測定することによる細胞数の定量化に基づく。Ultra−Glo組換えルシフェラーゼは、細胞内ATPの存在下において甲虫ルシフェリンを、オキシルシフェリン(oxylucifer)およびルミネセンス(細胞の数に比例する)に変換するものであり、これが記録される。
材料:MT4細胞株は、ATCC(Manassas,VA)から入手した。培養培地、HEPESおよびウシ血清アルブミンは、Invitrogen(Carlsbad,CA)から購入した。黒色384ウェルNunc細胞培養プレートは、VWR製であり、Cell Titer−Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイは、Promegaから購入した。
CC50を決定するためのアッセイプロトコル:
1.10%ウシ胎児血清、10mM Hepesおよび抗生物質が補充されたRPMI−1640培地中でMT−4細胞を維持する。
2.培養培地中の384ウェルプレート(20μl/ウェル)において5倍段階希釈を作製することによって、様々な濃度の試験阻害剤を含む溶液のセットを調製する。その384ウェルプレートに細胞を分配する(20μl/ウェル中に2000細胞)。コントロールとして無処理の細胞を含むサンプルを含める。
3.細胞を加湿恒温器内の37℃、5%CO2において5日間インキュベートする。
4.CellTiter−Glo基質をCellTiter Glo緩衝液と暗黒下で混合することによってCellTiter Glo溶液を調製する。その溶液の40μLを各ウェルに加える。
5.3分間インキュベートした後、化学発光を読み出す。
6.無処理コントロールに対してパーセンテージルミネセンスをプロットし、細胞成長の50%阻害をもたらす薬物濃度としてのCC50値を推定する。ルミネセンスは細胞数に直接比例すると考える。
1.10%ウシ胎児血清、10mM Hepesおよび抗生物質が補充されたRPMI−1640培地中でMT−4細胞を維持する。
2.培養培地中の384ウェルプレート(20μl/ウェル)において5倍段階希釈を作製することによって、様々な濃度の試験阻害剤を含む溶液のセットを調製する。その384ウェルプレートに細胞を分配する(20μl/ウェル中に2000細胞)。コントロールとして無処理の細胞を含むサンプルを含める。
3.細胞を加湿恒温器内の37℃、5%CO2において5日間インキュベートする。
4.CellTiter−Glo基質をCellTiter Glo緩衝液と暗黒下で混合することによってCellTiter Glo溶液を調製する。その溶液の40μLを各ウェルに加える。
5.3分間インキュベートした後、化学発光を読み出す。
6.無処理コントロールに対してパーセンテージルミネセンスをプロットし、細胞成長の50%阻害をもたらす薬物濃度としてのCC50値を推定する。ルミネセンスは細胞数に直接比例すると考える。
化合物(1)〜(60)をアッセイし、それらは、許容可能な毒性および腫瘍細胞に対する活性を有することが見出された。
実施例65
天然に存在する非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するイヌにおける有効性について化合物(21)を評価した。イヌのNHLは、最初の誘導と薬物耐性再発のレスキューの両方に対する新規治療法の前臨床評価についての妥当なモデルであると証明されている(参考文献Vail DM,Thamm DH.Spontaneously occurring tumors in companion animals as models for drug development.Teisher BA,ed.Anticancer Drug Development Guide.2nd ed.Totowa(NJ):Humana Press Inc;2004;259−286)。自然発症の癌を有するイヌにおける新規の治療アプローチの評価は、イヌ患者に対する潜在的な利益および治療指数の迅速な判定を提供する。その腫瘍は、免疫学的にインタクトな宿主において自然発症的に生じ、継代された細胞株よりも高い不均一性を有するので、イヌの悪性疾患における標準的な化学療法剤に対する応答がヒトにおける対応する腫瘍の応答に類似すること、および獲得された前臨床結果がヒトにおける活性をより予測し得ることは、驚くべきことではない(参考文献;Khanna C,Paoloni M.Translation of new cancer treatments from
pet dogs to humans.Nature Rev Cancer.2008;8:7−16.;Vail DM,Young KM.Canine lymphoma and lymphoid leukemia.Withrow SJ,Vail DM,eds.Small Animal Clinical Oncology.4th Ed.St.Louis(MO):Saunders;2007.p.699−733)。イヌにおける非ホジキンリンパ腫は、REAL/WHOまたはNCI−Working Formulation schemaによって定義されるように組織学的タイプに関して比較的均質の集団であり(すなわち、85%が中悪性度から高悪性度のB細胞NHLである)、大部分がびまん性大細胞型リンパ腫である(参考文献Jacobs RM,Messick JB,Valli VE.Tumors of the hemolymphatic system.Meuten DJ,editor.Tumors in Domestic Animals.4th Ed.Ames(IA):Iowa State Press;2002:119−198)。
天然に存在する非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するイヌにおける有効性について化合物(21)を評価した。イヌのNHLは、最初の誘導と薬物耐性再発のレスキューの両方に対する新規治療法の前臨床評価についての妥当なモデルであると証明されている(参考文献Vail DM,Thamm DH.Spontaneously occurring tumors in companion animals as models for drug development.Teisher BA,ed.Anticancer Drug Development Guide.2nd ed.Totowa(NJ):Humana Press Inc;2004;259−286)。自然発症の癌を有するイヌにおける新規の治療アプローチの評価は、イヌ患者に対する潜在的な利益および治療指数の迅速な判定を提供する。その腫瘍は、免疫学的にインタクトな宿主において自然発症的に生じ、継代された細胞株よりも高い不均一性を有するので、イヌの悪性疾患における標準的な化学療法剤に対する応答がヒトにおける対応する腫瘍の応答に類似すること、および獲得された前臨床結果がヒトにおける活性をより予測し得ることは、驚くべきことではない(参考文献;Khanna C,Paoloni M.Translation of new cancer treatments from
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ペットのイヌにおける癌は、インタクトな免疫系の環境における長期間にわたる腫瘍の成長、個体間および腫瘍内の不均一性、再発性または抵抗性の疾患の発症、および関連性のある遠位部位への転移を特徴とする。このように、イヌの癌は、他の動物モデル系では不可能な様式で、ヒトの癌の問題の「本質」を捉えるものである。これらの癌の多くについて、組織学的な様相、腫瘍遺伝学、生物学的挙動および従来の治療に対する応答をはじめとした、ヒトの癌に対する強い類似性が見られる。イヌにおいて見られる癌の進行の短縮された経過は、時宜を得た新しい癌治療の判定を可能にする。
複数のリンパ節が関与する非ホジキンリンパ腫を有するイヌに、無菌食塩水注射(注射用の0.9%塩化ナトリウム)(総容積2ml/kgまたは100ml)における30分間のIV注入によって21日ごとに1回、0.3mg/kg体重の用量で化合物(21)を投与した。腫瘍の組織学的な評価によって診断を確かめた。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)
Guideline(Therasseら、2000)を用いて、腫瘍に対する処置の効果を測定した。カリパスを用いて最長の寸法を計測し、そして個別の腫瘍測定値およびそれらの合計の変化を評価することによって、これらの末梢性に到達可能なリンパ節における腫瘍のサイズおよび処置に対する応答を評価した。処置に対する応答は、最初の処置後の7日目から開始する腫瘍サイズの著しい縮小、および42日目まで改善し続けながら継続することによって示される。すべての腫瘍の全合計である腫瘍サイズの縮小は、ベースラインの合計を基準として、部分寛解(PR)(標的病変のLDの合計の少なくとも30%が縮小する場合)および完全寛解(CR)(リンパ節が正常限界内のサイズに回復する場合)と特徴づけられた;吸引されたバイオプシーの細胞学的検査によって確認を行うことにより、腫瘍細胞が存在しないことが確かめられた。
Guideline(Therasseら、2000)を用いて、腫瘍に対する処置の効果を測定した。カリパスを用いて最長の寸法を計測し、そして個別の腫瘍測定値およびそれらの合計の変化を評価することによって、これらの末梢性に到達可能なリンパ節における腫瘍のサイズおよび処置に対する応答を評価した。処置に対する応答は、最初の処置後の7日目から開始する腫瘍サイズの著しい縮小、および42日目まで改善し続けながら継続することによって示される。すべての腫瘍の全合計である腫瘍サイズの縮小は、ベースラインの合計を基準として、部分寛解(PR)(標的病変のLDの合計の少なくとも30%が縮小する場合)および完全寛解(CR)(リンパ節が正常限界内のサイズに回復する場合)と特徴づけられた;吸引されたバイオプシーの細胞学的検査によって確認を行うことにより、腫瘍細胞が存在しないことが確かめられた。
非ホジキンリンパ腫を有するこのイヌにおける化合物(21)での処置は、1回処置した後に部分寛解が得られ、処置を継続すると、腫瘍が完全に消失する完全寛解が得られた。
ATCC American Type Culture Colection
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dt トリプレットのダブレット
Et エチル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
FAB 高速原子衝撃
gem ジェミナル
HR 高分解能
i イプソ
IR 赤外分光法
m マルチプレット
m メタ
Me メチル
MeOH メタノール
MeONa ナトリウムメトキシド
MS 質量分析
v 波数
NMR 核磁気共鳴
o オルト
p パラ
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
Py ピリジル
pyrr ピロリル
q カルテット
rel. 相対的
RT 室温
s シングレット
sat. 飽和
sol. 溶液
t トリプレット
TBS tert−ブチルジメチルシリル
td ダブレットのトリプレット
TDA−1 トリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TPPTS トリフェニルホスフィントリスルホン酸ナトリウム
Tr トリチル、トリフェニルメチル
vic ビシナル
HPLC 高圧液体クロマトグラフィ
FBS ウシ胎児血清
RPMI Royal Park Memorial Institute
TCA トリクロロ酢酸
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル(di−isopropyl azaodicarboxylate)
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DME ジメトキシエタン
DCM ジクロロメタン
ACN アセトニトリル
NaHNDS ナトリウムヘキサメチルジシラジド
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