KR20100127242A

KR20100127242A - 신규 화합물 및 치료 방법

Info

Publication number: KR20100127242A
Application number: KR1020107021189A
Authority: KR
Inventors: 가브리엘 버쿠스; 애드리안 에스. 레이; 대니얼 투마스; 윌리엄 제이. 왓킨스
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2008-02-20
Filing date: 2009-02-19
Publication date: 2010-12-03
Also published as: KR20160041061A; PT2308885E; WO2009105513A3; WO2009105513A8; ES2529209T3; JP2011514336A; CN105753905A; NZ587464A; US20090232768A1; DK2308885T3; CN102015739B; HK1156631A1; EP2308885B1; ES2516715T3; HRP20150005T1; EP2245037B1; EP2308885A2; SI2245037T1; TW200948823A; AR071159A1

Abstract

다음 화학식 (1)의 신규 화합물
화학식 (1)

[상기 식에서, Z, Y, R¹, R²는 명세서에 정의된 바와 같다]이 종양의 치료 목적 또는 바이러스 감염의 예방 또는 치료 목적으로 제공된다.

Description

신규 화합물 및 치료 방법 {NOVEL COMPOUNDS AND METHODS FOR THERAPY}

포스포네이트기를 함유하는 뉴클레오타이드 유사체는 예컨대, 미국 특허 4,659,825, 4,808,716, 4,724,233, 5,142,051, 5,302,585, 5,208,221, 5,352,786, 5,356,886, 5,663,159, 5,977,061 및 05459256과, 유럽 특허 EP 421,819, 434,450, 481,214, 468,119, 269,947, 481,214, 630,381, 369,409, 454,427, 618,214 및 398,231과, WO 95/07920, 27002808A1, 09526734A1, 94/03467, 94/03467, 95/07920, 07/002912, 05/066189, 02/08241 및 94/03467, CN 101066981과, 문헌 [Daluge et al. (34th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Oct. 4-7, 1994), Cihlar et al., "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 39(1):117-124 (1995) and Holy et al., "ACS Symp. Ser." 401:57-71 (1989) and Holy, "Kem. Ind." 38(10):457-462 (1989), Naessens et al., "Biochem. Pharmacol. 1999 Jul 15;58(2):311-23, Valerianova et al. "Anticancer Res." 2001 May-Jun;21(3B):2057-64, Parker WB, Shaddix SC, Rose LM, Pham PT, Hua M, Vince R. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2000 Apr;19(4):795-804, Daluge SM, Good SS, Faletto MB, Miller WH, St Clair MH, Boone LR, Tisdale M, Parry NR, Reardon JE, Dornsife RE, Averett DR, Krenitsky TA. Antimicrob Agents Chemother. 1997 May;41(5):1082-1093, and WO2007/136650]에 개시되어 있다.

본 발명은 다음 화학식 (1)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체에 관한 것이다.

화학식 (1)

상기 식에서,

Y는 독립적으로 -OR³; 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르 또는 아미노산의 아미노기를 통하여 결합된 아미노산 티오에스테르이고,

R¹은 CH₃ 또는 H이며,

R^2' 및 R²는 독립적으로 H, 할로, NH₂, NH(R¹⁰), N(R¹⁰)2 또는 X인데, 다만 R² 또는 R^2' 중 적어도 하나는 X이고,

R³은 독립적으로 H; 비치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐이며; 또는 C₁~C₁₂ 알콕시, 할로, 카르복실, 카르복실에스테르, 하이드록실, 아미노, CN, NO₂, OH, 티올, 티올에스테르, 아지도, 아릴아미노, C₁~C₁₂ 할로알킬 (1~6 할로겐 원자), C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐로 치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐이며,

X는 -OR¹⁰이고,

R¹⁰은 비치환된 C₁~C₁₅ 알킬, C₂~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알키닐, C₂~C₁₅ 알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로아르알킬, C₅~C₆ 아릴, C₂~C₆ 헤테로사이클로알킬이며,

또는 R¹⁰은 C₂~C₁₅ 알킬, C₃~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₃~C₁₅ 알키닐, C₇~C₁₅ 아릴알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁-C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로알킬 또는 C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬인데, 여기서, -OR¹⁰ 의 산소에 근접하지 않은 알킬 모이어티 중 1개 내지 2개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 N(R³)로 치환되어 있고;

또는 할로, R³, CN 또는 N₃ 중 1개 내지 3개로 치환되어 있는 전술한 R¹⁰기 중 하나이며,

Z는 N 또는 CH인데, 다만 헤테로사이클릭 핵은 단지 1개의 Z에 의하여 퓨린마다 다르다.

다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 (1)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체에 관한 것이다.

상기 식에서,

Y는 독립적으로 -OR³; 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르 또는 아미노산의 아미노기를 통하여 결합된 아미노산 티오에스테르, 또는 화학식 (2)의 작용기인데, 다만 Y 1개 이상은 화학식 (2)의 작용기를 나타내고;

[화학식 (2)]

R¹은 CH₃ 또는 H이며,

R^2' 및 R²는 독립적으로 H, 할로, NH₂, NH(R¹⁰), N(R¹⁰)2 또는 X이고,

R³는 독립적으로 H; 비치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐; 또는 C₁~C₁₂ 알콕시, 할로,카르복실, 카르복실에스테르, 하이드록실, 아미노, CN, NO₂, OH, 티올, 티올에스테르, 아지도, 아릴아미노, C₁~C₁₂ 할로알킬 (1~6 할로겐 원자), C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐로 치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐이며,

R⁴는 R³이고, 또는 OR⁴는 NH₂, NH(R¹⁰) 또는 N(R¹⁰)2이고,

X는 -OR¹⁰이며,

R¹⁰은 비치환된 C₁~C₁₅ 알킬, C₂~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알키닐, C₂~C₁₅ 알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로아르알킬, C₅~C₆ 아릴, C₂~C₆ 헤테로사이클로알킬이고,

또는 R¹⁰은 C₂~C₁₅ 알킬, C₃~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₃~C₁₅ 알키닐, C₇~C₁₅ 아릴알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로알킬 또는 C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬 (여기서 -OR¹⁰ 중의 산소에 근접하지 않은 알킬 모이어티 중의 1개 내지 2개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 N(R³)로 치환되어 있다),

또는 할로, R³, CN 또는 N₃ 중 1개 내지 3개로 치환된 전술한 R¹⁰기 중 하나이며,

또 한가지의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 (3)의 화합물과, 이것의 치료적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체에 관한 것이다.

[화학식 (3)]

상기 식에서,

Y는 독립적으로 -OR³; 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르 또는 아미노산의 아미노기를 통하여 연결된 아미노산 티오에스테르이고,

R¹은 CH₃ 또는 H이며,

R^2'은 -OR¹⁰이고,

R³는 독립적으로 H; 비치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐; 또는 C₁~C₁₂ 알콕시, 할로,카르복실, 카르복실에스테르, 하이드록실, 아미노, CN, NO₂, OH, 티올, 티올에스테르, 아지도, 아릴아미노, C₁~C₁₂ 할로알킬 (1~6 할로겐 원자), C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐로 치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐이며, 여기서, R³이 비치환 C₁~C₁₂ 알킬인 경우, -OR³의 산소에 근접하지 않은 R³ 상의 1개 내지 4개의 메틸렌기는 -O-, 또는 -S- 또는 -C(O)--로 임의로 치환되어 있으며,

또는 R¹⁰은 C₂~C₁₅ 알킬, C₃~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₃~C₁₅ 알키닐, C₆~C₁₅ 아릴알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로알킬 또는 C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬인데, 여기서 -OR¹⁰ 중의 산소에 근접하지 않은 알킬 모이어티 중의 1개 내지 2개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 N(R³)로 치환되어 있으며,

또는 할로, R³, CN 또는 N₃ 중 1개 내지 3개로 치환된 전술한 R¹⁰기 중 하나이다.

다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (3)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공하는데,

여기서 Y는 독립적으로 -OR³; 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르 또는 아미노산의 아미노기를 통하여 연결된 아미노산 티오에스테르, 또는 화학식 (2)의 작용기인데, 다만 적어도 하나의 Y는 화학식 (2)의 작용기이고,

[화학식 (2)]

R¹은 CH₃ 또는 H이며,

R^2'는 -OR¹⁰이고,

R³은 독립적으로 H; 비치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐; 또는 C₁~C₁₂ 알콕시, 할로,카르복실, 카르복실에스테르, 하이드록실, 아미노, CN, NO₂, OH, 티올, 티올에스테르, 아지도, 아릴아미노, C₁~C₁₂ 할로알킬 (1~6 할로겐 원자), C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐로 치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂-C₁₂ 알키닐인데, 여기서 R³이 비치환된 C₁~C₁₂ 알킬인 경우, -OR³의 산소에 근접하지 않은 R³ 상의 1개 내지 4개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 -C(O)-로 임의로 치환되어 있으며,

또는 R¹⁰은 C₂~C₁₅ 알킬, C₃~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₃~C₁₅ 알키닐, C₆~C₁₅ 아릴알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로알킬 또는 C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬인데, 여기서 -OR¹⁰의 산소에 근접하지 않은 알킬 모이어티 중의 1개 내지 2개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 N(R³)로 치환되어 있으며,

또는 할로, R³, CN 또는 N₃ 중 1개 내지 3개로 치환된 전술한 R¹⁰기의 하나이다.

다른 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 (4)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학적 이성질체를 제공한다.

[화학식 (4)]

상기 식에서,

각 Ra는 독립적으로 C₁~C₆ 알킬, C₂~C₆ 알케닐, C₂~C₆ 알키닐, C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--이며, 여기서, Ra 및 -NH-- 상의 질소는 (5-7)원 환을 임의로는 형성하며,

각 Rb는 독립적으로 C₁~C₈ 알킬, C₂~C₈ 알케닐, C₂~C₈ 알키닐, C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--이고,

R¹⁰은 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐인데, 여기서 C₁~C₈ 알킬은 하나의 C₁~C₄ 알콕시기로 임의로는 치환되어 있다.

좋기로는, 본 발명은 화학식 (4)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공하는데, 상기 화학식에서, 각 Ra는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬, 또는 벤질이고, 각 Rb는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬이며, R¹⁰은 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐인데, 여기서, C₁~C₈ 알킬은 하나의 C₁~C₄ 알콕시기로 임의 치환된 것이다.

다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 (5)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공한다.

[화학식 (5)]

상기 식에서,

각 Rb는 독립적으로 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴-C₁-C₄ 알킬--이고,

R¹⁰은 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂-C₈ 알키닐인데, 여기서 상기 C₁~C₈ 알킬은 하나의 C₁~C₄ 알콕시기로 임의 치환된 것이다.

좋기로는, 본 발명은 화학식 (5)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공하는데, 여기서 각 Rb는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬, 또는 벤질이고, R¹⁰은 C₁~C₄ 알킬이다.

다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (6)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공한다.

[화학식 (6)]

상기 식에서,

Ra는 C₁~C₄ 알킬, C₂~C₄ 알케닐, C₂~C₄ 알키닐, C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--인데, 여기서, Ra 및 -NH-- 상의 질소는 (5-7)원 환을 임의로 형성하고,

Rb는 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--이며,

Rc는 할로겐, 시아노 또는 C₁~C₄ 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C₆~C₁₀ 아릴이고;

R¹⁰은 C₁~C₄ 알킬이다.

좋기로는, 본 발명은 화학식 (6)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공하는데, 여기서 Ra는 C₁~C₄ 알킬 또는 벤질이며, Rb는 C₁~C₄ 알킬이며, Rc는 페닐이다.

또 한 가지의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (7)의 화합물과, 이의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공한다.

[화학식 (7)]

상기 식에서,

각 Rc는 독립적으로 하나의 C₁~C₄ 알킬-O-C(O)-O--기로 치환된 C₁~C₄ 알킬이고, R¹⁰은 C₁~C₄ 알킬이다.

다른 한 가지의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (8)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공한다.

[화학식 (8)]

상기 식에서,

R^2'은 C₄~C₇ 사이클로알킬-NH--이고; 각 Ra는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬, C₂~C₄ 알케닐, C₂~C₄ 알키닐인데, 여기서 Ra 및 -NH-상의 질소는 (5~7)원 환을 임의로 형성하며; 각 Rb는 독립적으로 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴C₁~C₄ 알킬--이다.

다른 한 가지의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 (9)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공한다.

[화학식 (9)]

상기 식에서,

R^2'은 C₄~C₇ 사이클로알킬-NH--이고; 각 Ra는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬, C₂~C₄ 알케닐, C₂~C₄ 알키닐인데, 여기서, Ra와 -NH-상의 질소는 (5~7)원 환을 임의로 형성하고; Rb는 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴-C₁-C₄ 알킬--이며; Rc는 할로겐, 시아노, 또는 C₁~C₄ 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C₆~C₁₀ 아릴이다.

다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 (10)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체를 제공한다.

[화학식 (10)]

상기 식에서,

Rb는 독립적으로 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴-C₁-C₄ 알킬--이다. 좋기로는, Rb는 C₁~C₄ 알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시 상태에는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 화합물 (1)과, 바이러스 감염의 예방 및 치료를 위한 상기 화합물의 용도, 그리고 다른 항바이러스제 또는 항종양제와 조합된 화합물 (1)의 조합물을 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물과, 이러한 화합물을 사용하는 약학 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 명세서를 해석할 목적으로, 다음의 정의를 내리고자 하는데, 단수의 적당한 용어가 사용되는 경우에는 복수의 것도 포함되는 것이고, 복수의 적당한 용어가 사용되는 경우에는 단수의 것도 포함되는 것이다.

본 발명에 사용된 다음 용어는 사용되는 곳에서 변형시키지 않는 한 다음의 의미를 가진다.

알킬은 C₁~C₁₅ 분지쇄, 노르말 또는 사이클릭형의 포화된 탄화수소를 의미한다. 좋기로는, 알킬은 탄소 원자 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 6개, 또는 1개 내지 4개를 포함한다. 알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 이소프로필, n-, sec-, iso- 및 tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 네오펜틸 및 t-펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n- 데실 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

알케닐은 알릴, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 1-, 2- 및 3-부테닐, 1- 및 2-이소부테닐 등을 비롯한 적어도 1개의 (일반적으로 1개 내지 3개의)시스 또는 트랜스 오리엔트 컨쥬게이트 또는 비컨쥬게이트 이중 결합을 함유하는 C₂~C₁₅ 분지쇄, 노르말 또는 사이클릭 탄화수소를 말한다.

알키닐은 최소한 1개의 (일반적으로는 1개 내지 3개의) 삼중 결합을 가지는 C₂~C₁₅ 분지쇄, 노르말, 또는 사이클릭 탄화수소, 예컨대, 2-프로피닐을 말한다.

알콕시는 알킬-O-를 의미하는데, 여기서, 알킬은 전술한 바와 같다. 알콕시의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 사이클로프로필옥시-, 사이클로헥실옥시- 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "저급 알콕시"는 탄소 원자 1개 내지 7개, 좋기로는 탄소 원자 1개 내지 4개를 함유하는 알콕시기를 말한다.

본 명세서에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하는 것이다.

할로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로기로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 말한다. 좋기로는 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬기 내부의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로일 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬기는 알킬기 내부의 상이한 할로기의 조합 또는 동일한 할로 원자 2개 이상을 가질 수 있다. 좋기로는, 폴리할로알킬은 최대 12, 10 또는 8, 6 또는 4, 3, 또는 2개의 할로기를 함유한다. 할로알킬의 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 치환된 알킬을 말하는 것이다.

알킬아미노는 알킬-NH--을 의미하는데, 여기서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

헤테로알킬은 언급된 숫자의 탄소 원자와, O, N, Si, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자로 이루어지는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 말하는데, 여기서, 질소와 황은 임의로는 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 임의로는 4가화 (qunternized)될 수 있다. 헤테로 원자 O, N, 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다.

"아릴"이라는 용어는 모노사이클릭 또는 환 일부에 6 내지 14개의 탄소 원자가 있는 바이사이클릭 방향족 탄화수소를 말한다. 좋기로는, 아릴은 (C₆-C₁₀) 아릴이다. 이들의 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 [이들 각각은 가령, 임의 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O--, 아릴-O--, 헤테로아릴-O--, 임의 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)--, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로사이클로알킬 등과 같이 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환될 수 있다]이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

더욱이, 아릴은 단일 방향족 환일수도 있고, 또는 서로 공유 결합되어 융합된 다중 방향족 환, 또는 메틸렌 또는 에틸렌 모이어티 등의 흔한 작용기에 결합되어 융합된 다중 방향족 환을 의미한다. 흔한 연결기는 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같이 산소, 또는 디페닐아민에서와 같이 질소일 수 있다. 아릴아미노는 아릴-NH₂--을 의미한다.

아르알킬은 아릴-알킬--을 의미하는데, 여기서, 아릴과 알킬은 전술한 바와 같다.

아르알케닐은 아릴-알케닐--을 의미하는데, 여기서, 아릴과 알케닐은 전술한 바와 같다.

아르알키닐이란, 아릴-알키닐--을 의미하는데, 여기서, 아릴과 알키닐은 전술한 바와 같다.

사이클로알킬이란, 일반적으로는 환을 포함하는 특정 갯수의 탄소 원자를 가지는 포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 환이다 (즉, C₃-C₇ 사이클로알킬이란, 환 구성원으로서 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 이러한 결합이 원자가 요건을 위배하지 않는 한, 임의의 고리 원자에 있는 기 또는 기질에 결합될 수 있다.

헤테로아릴이란, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 8개의 헤테로 원자를 가지는 방향족의, 5-14원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭 환 시스템을 말한다. 좋기로는, 이 헤테로아릴은 5 내지 10원 또는 5 내지 7원 환 시스템이다. 보통 헤테로아릴기로는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5- 이소옥사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- , 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐이 있다. "헤테로아릴"이라는 용어는 또한 헤테로방향족 환이 1개 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 기를 말하는데, 여기서, 결합 지점 또는 라디칼은 헤테로방향족 환에 있다. 그 예로는, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페난트롤리닐, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페난지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10- 벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 티에노[2,3-b]퓨라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴,2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H- 퓨로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퓨로[3,4-c]시놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5- , 6-, 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 전형적인 융합 헤테로아릴기에는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5- , 6-, 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴기는 모노-, 바이-, 트리, 또는 폴리사이클릭, 좋기로는, 모노-, 바이-, 또는 트리사이클릭, 더욱 좋기로는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다.

헤테로아르알킬기란, 헤테로아릴-알킬--을 말하는데, 여기서, 헤테로아릴 및 알킬은 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

헤테로사이클 또는 헤테로사이클로란, 임의로는 치환된, 완전히 포화된 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 사이클릭기를 말하는데, 예컨대, 이는 4원 내지 7원 모노사이클릭, 7원 내지 12원 바이사이클릭 또는 10원 내지 15원 트리사이클릭 환 시스템으로서, 1개 이상의 탄소 원자 함유 환 내에 한 개 이상의 헤테로 원자를 가지는 시스템을 말한다. 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭기의 각 환은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는데, 여기서, 질소와 황 헤테로 원자는 임의로는 산화될 수 있는 것이다. 헤테로사이클릭기는 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.

예시적인 모노사이클릭 헤테로사이클릭기에는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭사이드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 있다.

예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릭기에는 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 데카하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 데카하이드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조퓨릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 퓨로피리디닐 (퓨로[2,3-c]피리디닐, 퓨로[3,2-b]-피리디닐] 또는 퓨로[2,3-b]피리디닐 등), 디하이드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 디하이드로퀴나졸리닐 (3,4-디하이드로-4-옥소-퀴나졸리닐 등), 프탈라지닐 등이 있다.

예시적인 트리사이클릭 헤테로사이클릭기에는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 잔테닐, 카르볼리닐 등이 있다.

헤테로사이클로알킬이란, 1 내지 3개의 CH₂기가 N(R), O 또는 S로 치환되어 있는 C₃~C₇ 를 갖는 환을 형성하는 완전히 포화된 알킬기를 말한다. 헤테로사이클로알킬로는 헤테로아릴기의 포화된 카운터파트 (counterpart)가 있고, 비제한적인 예로는 예컨대, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐이 있다.

이성질체란, 동일한 분자식을 가지는 상이한 화합물을 일컫는다. 또한 본 발명에 사용된 용어 "광학 이성질체"라는 용어는 본 발명의 소정의 화합물에 대하여 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체와 기하 이성질체를 말하는 것이다. 치환체는 탄소 원자의 키랄 중심에 결합될 수 있는 것으로 이해된다. 그러므로, 본 발명은 화합물의 에난티오머, 부분 입체 이성질체 또는 라세미체도 포함한다. "에난티오머"는 서로에 대하여 겹치지 않는 거울상인 입체 이성질체의 짝을 말한다. 에난티오머의 짝의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 라세미 혼합물을 나타내는 데 사용된다. "부분 입체 이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지지만, 서로에 대하여 거울상이 아닌 입체 이성질체이다. 완전한 입체 화학은 Cahn-lngold-Prelog R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 에난티오머인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체 화학은 R 또는 S로 특정될 수 있다. 완벽한 입체 배열이 알려져 있지 않은 분해된 화합물은 소듐 D 라인의 파장에서 편광판을 회전시키는 이들의 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 표시될 수 있다 (좌선형 또는 우선형). 전술한 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가지고, 따라서 완전한 입체 화학 측면에서 (R)- 또는 (S)-로 나타낼 수 있는 에난티오머, 부분 입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 유발시킬 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물과, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한, 모든 가능한 형태의 이성질체를 포함하고자 한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 통상의 기술을 사용하여 분해되거나, 키랄 신톤 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 형태일 수 있다. 화합물이 2치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우에, 사이클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스 형태일 수 있다. 모든 호변 이성질체 형태도 역시 포함되는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 성질을 보유하는 염을 말한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 및/또는 이와 유사한 기 (예컨대, 페놀 또는 하이드록시아민산)의 존재를 사용하여 산 및/또는 염기를 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산첨가염은 무기산 또는 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기산으로는, 예컨대, 염산, 수소화브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 있다. 염이 유래될 수 있는 유기산으로는 에컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p- 톨루엔술폰산, 살리실산 등이 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 첨가염은 무기산 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기로는, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 있고, 특히 좋은 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘염이다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기로는, 예컨대, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민 등의 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등이 있고, 특히 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민 등이 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 모(母)화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 통상의 화학적 방법에 의하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 적당한 염기 (가령, Na, Ca, Mg, 또는 K 수산화물, 탄화물, 이탄화물 등)의 화학량론적 양과 이들 화합물의 자유 산 형태를 반응시킴으로써, 또는 적당한 산의 화학량론적 양과 이들 화합물의 자유 염기 형태를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 물 또는 유기 용매 중에, 또는 이들 두가지 물질의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 좋고 사용된다. 추가의 적당한 염의 목록은 아래 문헌에서 찾아볼 수 있고 [Remington's Pharmaceutical Sciences , 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)], 이는 본 발명에 참조로서 포함된다.

약학적으로 허용 가능한 담체로는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 표면 활성제, 항산화제, 보존제 (예컨대, 항박테리아제, 항균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미료, 향료, 염료 등의 물질과, 이들의 혼합물 등, 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 것들이 있다 (참조: 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). 상기 문헌은 본 발명에 참조로서 포함된다. 활성 성분과 함께 사용가능한 것이라면, 임의의 통상의 담체의 치료제 또는 약학적 조성물 중에서의 사용은 예상된다.

본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체/부형제"라는 용어는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 표면 활성제, 항산화제, 보존제 (예컨대, 항박테리아제, 항균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미료, 향료, 염료 등의 물질과 이들의 혼합물 등, 이 기 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 물질이 있다 (참조: 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). 상기 문헌은 본 발명에 참조로서 포함된다. 활성 성분과 함께 사용가능한 것이라면, 임의의 통상의 담체의 치료제 또는 약학적 조성물 중에서의 사용은 예상된다.

본 발명의 화합물의 "유효 치료량"이라는 용어는 개체의 생물학적 또는 의료적 반응을 유발하거나, 징후를 완화시키거나, 질병의 진행을 늦추거나, 지연시키거나, 질병을 예방하는 본 발명의 화합물의 양을 말한다. 양호한 실시 상태에 있어서, "유효량"이라는 용어는 암 세포의 증식을 억제 또는 감소시키는 양, 또는 생체내 또는 시험관내의 종양/암 성장을 억제 또는 감소시키는 양, 또는 포유류 등의 개체에서 종양성 질병을 억제 또는 감소시키는 양을 말한다. 다른 양호한 실시 상태에 있어서, 이는 1차 종양/암 크기를 감소시키는 양, 주변 조직으로 암세포가 침유하는 것을 억제하는 양, 종양 전이를 늦추거나 중지시키는 양, 또는 종양 또는 암 등과 관련된 1가지 이상의 징후를 어느 정도 완화시키는 양을 말한다.

본 명세서에 사용된 "개체"라는 용어는 동물을 말하는 것이다. 좋기로는, 동물은 포유류이다. 이 개체는 또한 예컨대, 영장류 (예컨대, 인간), 암소, 양, 염소, 말, 개, 고양, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 새 등을 말한다. 양호한 실시 상태에 있어서, 이 개체는 인간이다.

본 명세서에 사용된 "질환" 또는 "질병"이라는 용어는 기능의 손실 또는 부전을 말하며, 비정상적인 신체적 또는 정신적 상태를 말한다. 참조: Dorland's Illustrated Medical Dictionary , (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988).

본 명세서에 사용된 "억제" 또는 "억제하는"이라는 용어는 소정의 증상, 징후, 또는 질병의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성의 상당한 감소를 말한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이는 종양 또는 암 크기의 감소, 또는 종양 또는 암 성장의 감소를 유발시킬 수 있는 능력을 말한다.

본 명세서에 사용된 질병 또는 질환의 "치료" 또는 이를 "치료하는"이라는 용어는 한 가지 실시 상태에서, 질병 또는 질환을 완화시키는 것 (즉, 질병의 발병 또는 이들의 한 가지 이상의 임상적 징후를 정지시키거나 감소시키는 것)을 말한다. 다른 실시 상태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 환자에 의하여 인식될 수 없는 한 가지 이상의 신체적 매개 변수를 완화시키는 것을 말한다. 다른 실시 상태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 신체적으로 (예컨대, 인식할 수 있는 징후의 안정화), 생리학적으로 (예컨대, 신체 매개 변수의 안정화), 또는 신체적 및 생리학적으로 질병 또는 질환을 조절하는 것을 말한다. 다른 실시 상태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질병 또는 질환의 발병 또는 진행 또는 시작을 예방 또는 지연시키는 것을 말한다.

본 발명에 사용된 "a", "an", "the"와 본 발명의 명세서에 사용된 (특히, 청구 범위에서 사용된 ) 이와 유사한 용어는 별도로 언급하지 않거나, 문맥에 명백히 반하는 경우가 아닌 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에 기재된 수치의 범위는 주로 그 범위내에 속하는 각각의 값을 말하는 편리한 방법으로서 사용하고자 한다. 별도로 언급하지 않은 한, 그 수치 범위내의 각각의 값은 그 각각의 값을 별도로 언급한 경우와 같이, 본 명세서에 포함된다. 본 명세서 내의 모든 방법은 본 명세서에서 별도로 언급하지 않거나 문맥에 반하지 않는 한, 임의의 적당한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 모든 실시예의 사용, 또는 에시적인 문구 (예컨대, "~ 등의")라는 용어는, 본 발명을 더욱 잘 이해될 수 있도록 제시한 것이고, 본 발명이 청구하고 있는 청구의 범위를 한정하고자 하는 것으로 이해되어서는 아니된다. 명세서내에서는 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 성분을 나타내는 것으로 해석되는 용어는 없다.

알크아릴 (Alkaryl), 알케닐아릴, 알키닐아릴, 아릴알킬, 아릴알키닐, 또는 아르알케닐이란, 1개 이상의 (일반적으로 1개 내지 3개)의 아릴기로 치환된 알킬, 알키닐 또는 알케닐, 또는 1개 이상의 (일반적으로 1개 내지 3개)의 알킬, 알키닐 또는 알케닐기로 치환된 아릴을 말한다.

본 발명의 화합물의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-형태로 존재할 수 있는데, 좋기로는 (R)- 또는 (S)-형태로 존재한다. 불포화 결합을 가진 원자에서 치환체는, 가능한 경우 시스 (Z)- 또는 트랜스 (E)- 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 1가지 이상의 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물, 예컨대, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분 입체 이성질체, 광학 이성질체 (antipodes), 라세미체 또는 이들의 혼합물 형태일 수 있다.

생성된 이성질체의 혼합물은 성분의 물리 화학적 성질 차이를 기준으로, 예컨대, 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화법에 의하여, 순수한 기하 이성질체, 또는 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체로 분리할 수 있다.

최종 생성물 또는 중간체의 생성된 라세미체는 공지된 방법으로, 예컨대, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 얻은 부분 입체 이성질체 염의 분리와, 광학적으로 활성인 산 또는 염기 화합물의 해방 (liberating)과 같은, 공지의 방법으로 광학적 이성질체로 분해될 수 있다. 특히, 하이드록사미드 또는 술폰아미드 모이어티는 광학적으로 활성인 코-리간드, 가령, L- 또는 D-히스티딘과 함께 형성된 금속 (가령, Zn² ⁺) 복합체의 분획 결정화법에 의하여 이들의 광학 이성질체로 본 발명의 화합물을 분리하는 데에 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 예컨대, 키랄 흡수제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 같은 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분해시킬 수 있다.

마지막으로, 본 발명의 화합물은 이의 자유 염 형태로 생성된다.

염기성기가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우 (예컨대, 치환기로서), 이 화합물은 이의 산첨가염으로, 좋기로는, 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기산 또는 유기산으로 형성될 수 있다. 적당한 무기산으로는, 염산, 황산, 인산 또는 하이드로할릭산 (hydrohalic acid)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 유기산으로는 예컨대, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₄)알칸카르복실산 등의 카르복실산, 가령, 포화 또는 불포화 디카르복실산 등의 아세트산, 가령, 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 퓨마르산, 가령, 하이드록시카르복실산, 가령, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 가령, 아스파르트산 또는 글루탐산 등의 아미노산, 예컨대, 가령 (C₁-C₄) 알킬술폰산, 예컨대, 메탄술폰산, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴술폰산 등의 유기술폰산이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 양호한 것은 염산, 메탄술폰산 및 말레산으로 형성된 염이다.

산성기가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우에, 이 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염기를 사용하여 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염에는 나트륨염, 리튬염 칼륨 염 등의 알칼리 금속염과, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염과, 트리메틸아민염, 디에틸아민염, 트리스 (하이드록시메틸)메틸아민염, 디사이클로헥실아민 염 및 N-메틸-L-글루카민염 등의 유기 염기와의 암모늄염과, 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염은 통상의 방법을 사용하여, 유리하게는 에테르성 또는 알콜성 용매, 가령, 저급 알칸올의 존재하에서 형성될 수 있다. 알콜성 용액으로부터, 염은 디에틸에테르, 가령, 디에틸 에테르를 사용하여 침전될 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리함으로써 자유 화합물로 전환될 수 있다. 이들 또는 다른 염은 생성된 화합물의 정제를 위하여 사용될 수 있다.

염기성기와 산성기가 모두 동일 분자내에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 내부 염을 형성할 수도 있다.

더욱이, 본 발명의 화합물과 이의 염은 이들의 수화물 형태로 생성되거나, 또는 이들의 결정화를 위하여 사용되는 다른 용매를 포함한다.

R¹은 보통 H인데, 여기서, R¹은 H가 아니고, R¹은 보통 (R) 형태이다.

R² 및 R^2'은 보통 X, H 또는 NH₂이지만, 보통 R^2' 또는 R² 중 적어도 하나는 X이다. 일부 실시 상태에 있어서, R^2'와 R²은 모두 X이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있지만, 일반적으로 단 하나의 R² 또는 R^2'만이 X다. 보통은 X는 6번 위치에서 발견되고, 2번 위치는 NH₂ 또는 H로 치환된다. R² 또는 R^2'은 또한 클로로 또는 브로모 등의 할로이며, 일부 실시 상태에서, 다른 R² 또는 R^2'은 X이다. 할로 화합물이 특히 중간체로서 유용하다.

좋기로는, R²는 아미노이다.

R³를 비롯한 에스테르 형성기는 매우 다양할 수 있다. 이러한 것들로는, C₃-C₆ 아릴 (페닐, 2- 및 3-피롤릴, 2- 및 3-티에닐, 2- 및 4-이미다졸릴, 2-, 4- 및 5-옥사졸릴, 3- 및 4-이소옥사졸릴, 2-,4- 및 5-티아졸릴, 3-, 4- 및 5-이소티아졸릴, 3- 및 4-피라졸릴, 1-, 2-, 3- 및 4-피리디닐, 및 1-, 2-, 4- 및 5-피리미디닐 포함), 할로, 알킬 C₁~C₁₂ 알콕시, CN, NO₂, OH, 카르복시, 카르복시에스테르, 티올, 티올에스테르, C₁~C₁₂ 할로알킬 (1~6 할로겐 원자), C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐로 치환된 C₃~C₆ 아릴 [2-, 3- 및 4-알콕시페닐 (C₁~C₁₂ 알킬), 2-, 3- 및 4-메톡시페닐, 2-, 3- 및 4-에톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디에톡시페닐, 2- 및 3-카르보에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-5-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-6-하이드록시페닐, 2-, 3- 및 4-O-아세틸페닐, 2-, 3- 및 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 및 4-메틸머캅토페닐, 2-, 3- 및 4-할로페닐 (2-, 3- 및 4-플루오로페닐 및 2-, 3- 및 4-클로로페닐 포함], 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-비스카르복시에틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디할로페닐 (2,4-디플루오로페닐 및 3,5-디플루오로페닐 포함), 2-, 3- 및 4-할로알킬페닐 (1 내지 5 할로겐 원자, 4-트리플루오로메틸페닐을 포함하는 C₁~C₁₂ 알킬), 2-, 3- 및 4-시아노페닐, 2-, 3- 및 4-니트로페닐, 2-, 3- 및 4-할로알킬벤질 (1 내지 5 할로겐 원자, 4-트리플루오로메틸벤질 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐을 포함하는 C₁-C₁₂ 알킬), 4-N-메틸피페리디닐, 3-N-메틸피페리디닐, 1-에틸피페라지닐, 벤질, -C₆H₄-C(O)-O 알킬 C₁~C₅, ( 2-, 3- 및 4-에틸살리실페닐을 포함하는 C₁-C₄ 알킬), 2-,3- 및 4-아세틸페닐, 1,8-디하이드록시나프틸 (-O-C₁₀H₆-OH) 및 아릴옥시에틸 [C₆-C₉ 아릴 (페녹시에틸 포함)], 2,2'-디하이드록시바이페닐, 알콕시에틸 [-CH₂-CH₂-O-CH₃ (2-메톡시에틸)을 비롯한 C₁~C₆ 알킬], 1 내지 3개의 할로 원자로 또는 OH로 치환된 알킬 (-CH₃ _,-CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)₂CH₃, -(CH₂)₃CH₃, -(CH₂)₄CH₃, -(CH₂)₅CH₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CF₃ 및 -CH₂CCl₃ 포함), 2-, 3- 및 4-N,N-디알킬아미노페닐, -C₆H₄CH₂-N(CH₃)₂,

; -N-2-프로필모르폴리노, 2,3-디하이드로-6-하이드록실리덴, 세사몰 (sesamol), 카테콜 모노에스테르, -CH₂-C(O)-N(R¹¹)₂ (여기서, 각 R¹¹은 동일하거나 상이한 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다), -CH₂-S(O)(R¹¹), -CH₂-S(O)₂(R¹¹), -CH₂-CH(OC(O)CH₂R¹¹)-CH₂(OC(O)CH₂R¹¹, 콜레스테릴, 5탄당 또는 6탄당 단당류, 이당류 또는 올리고당류 (3 내지 9개 단당류 잔기), 에놀피루베이트 (HOOC-C(=CH₂)O), 글리세롤, 알파-D-베타-디글리세리드 (여기서, 글리세리드 지방을 구성하는 지방산은 일반적으로 천연 발생 포화 또는 불포화 C₆ _-26, C₆ _-18 또는 C₆ _-10 지방산, 가령 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 팔미톨레산, 리놀렌산 등이다), 트리메톡시벤질, 트리에톡시벤질, 2-알킬피리디닐 (C₁ _-4 알킬),

할로겐, C₁~C₁₂ 알콕시 (메톡시 및 에톡시 포함), 시아노, 니트로, OH, C₁~C₁₂ 할로알킬 (1 내지 6 할로겐 원자; -CH₂-CCl₃ 포함), C₁~C₁₂ 알킬 (메틸 및 에틸 포함), C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐로부터 선택되는 1개 내지 2개의 원자 또는 3개 내지 5개의 할로겐 원자로 아릴 모이어티에서 치환된 C₁~C₄ 알킬렌-C₃-C₆ 아릴 (벤질, -CH₂-피롤릴, -CH₂-티에닐, -CH₂-이미다졸릴, -CH₂-옥사졸릴, -CH₂-이소옥사졸릴, -CH₂-티아졸릴, -CH₂-이소티아졸릴, -CH₂-피라졸릴, -CH₂-피리디닐 및 -CH₂-피리미디닐 포함)과, 아래의 표 1a에 제시된 다른 화합물이 있다. 본 발명의 화합물의 하이드록실은 WO94/21604에 기재된 III, IV, 또는 V기 중 어느 하나에 의하여 임의 치환된다.

R⁴는 R³이고, 또는 OR⁴는 NH₂, NH(R¹⁰), 또는 N(R¹⁰)2이지만, 일반적으로 이 자리에서의 치환체는 R³이다. 아미노산 아미드는 NH₂, NH(R¹⁰), 또는 N(R¹⁰)2로 치환된 카르복실기를 갖는 아미노산이다. 일반적으로, 아미노산은 천연에서 단백질 성분으로서 발견되는 기지의 천연 발생 아미노산이다.

보통, R¹⁰은 비교적 소형이고 1 내지 6개의 탄소 원자, 0 내지 1개의 N과, 임의로는 S 또는 O 원자의 수준이다. 헤테로 원자는 보통 O이다. 통상적으로, R¹⁰에 존재하는 헤테로 원자는 탄소 백본 내에 위치하지만, 분자의 나머지 부분에 있는 말단에는 존재하지 않는다. R¹⁰은 일반적으로 벤질 등의 하이드록실 보호기가 아니다. 보통은, R¹⁰은 C₁~C₆ 알킬; C₃~C₆ 사이클로알킬 또는 C₃~C₄ 사이클로알킬; C₃~C₄ 사이클로알킬로 치환된 C₁~C₂ 알킬; C₁~C₃ 알킬로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 C₃~C₄ 사이클로알킬; -CH(Phe)₂;알릴; C₁~C₆ 알킬 -O- C₁~C₆ 알킬, 또는 C₃~C₆ 알킬 -O- C₃-C₆ 알킬, 또는 알릴인데, 각 경우에 1개 또는 2개의 H 원자는 임의로는 C₁~C₃ 알킬로 치환된다. R¹⁰은 n-, s- 또는 사이클로-프로필, n-, s-, t- 또는 사이클로-부틸, n-, s-, t- 또는 사이클로-펜틸, n-, s-, t- 또는 사이클로-헥실이다.

R¹⁰은-CH₂NHCH₂CH₂OCH₂NH(CH₃)₂, -CH₂NHCH₂OCH₂N(CH₃)_2,

를 포함한다.

R¹⁰기의 수소, 특히 앞의 두 단락에 서술된 것들, 특히 알킬 또는 알켄은 이번에는 임의로는 할로겐 (특히, F), 시아노 또는 아지도 또는 이들 모두로 1 내지 3회 치환된다. 통상적인 실시 상태는 -CH₂F, -CH₂CN, -(CH₂)₂N₃, -(CH₂)₂CH₂F, -CH₂N₃, -CH₂(플루오로사이클로프로필), -CHFCH₃ 또는 -(CH₂)₂NH(CH₃)(CH₂F)를 포함한다.

R¹⁰기는 키랄 N 또는 C 원자를 함유할 수 있다. 이들은 적당하게는 라세미 혼합물 또는 부분 입체 이성질체 혼합물로서 사용되거나 또는 키랄에 대하여 순수할 수 있다. 일반적으로, 이들은 키랄에 대하여 순수한 것이 좋다.

R¹이 CH₃인 경우, 화합물은 (R) 부분 입체 이성질체가 (S) 부분 입체 이성질체보다 더 활성이 크다는 이 분야의 상식에 따라, (R) 부분 입체 이성질체이다. (R) 이성질체는 보통 키랄에 대하여 풍부하거나 분리된다. 화학식 (1)의 항 종양 화합물에 대하여, R¹은 보통 H이다.

Z는 보통 퓨린 핵을 생성하도록 선택되지만, 임의로는 1-데아자, 3-데아자, 8-아자 또는 7-데아자 등의 아자 또는 데아자 (모노아자 또는 모노데아자) 퓨린 핵을 생성하도록 선택된다.

Y는 보통 화학식 II의 작용기가 된다. 임의로 다른 Y는 OR³이다. 다른 비(非)프로필 아미노산 또는 아미노산 에스테르 또는 아미노산 아미드도 가능하다. Y가 아미노산인 경우 (구조식 II, 프롤린 잔기인 경우 포함), 아미노산 카르복실기는 일반적으로 에스테르화된다. 이는 또한 임의로는 아미드이다 (OR⁴가 아미노이거나 또는 R¹⁰으로 치환된 아미노). 아미노산 에스테르 또는 Y기 에스테르는 보통 R³이다. 아미노산 에스테르는 보통 C1-C6 알킬이지만, 에스테르로서의 Y기는 보통 페닐이다.

본 발명의 화합물은 종양/암 세포 성장 또는 종양/암세포 세포 증식을 억제하거나, 종양/암 세포의 세포 주기 진행을 늦추는 데에 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 세포 사멸을 유도한다. 세포 사멸의 유도는 종양/암치료에 대한 중요한 화학 치료 접근법으로서 사용되어 왔다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 유용한 약학적 성질을 가지고 있으며, 이들은 항암제/항종양제 및 항증식제로서 유용할 수 있다.

그러므로, 한 가지 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 생체내 및 시험관내 모두에서 세포 증식을 억제하는 데 사용할 수 있다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 유효량과 종양/암 세포를 접촉시킴으로써 종양/암 세포에서 세포 증식을 억제하는 데 사용될 수 있다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질병 또는 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다. 상기 질병으로는, 암, 자가 면역 질환, 진균성 질환, 관절염, 이식편 거부, 염증성 장 질병, 수술, 혈관조영술을 포함하나 이에 제한되지 않는 의료 시술 후 세포 증식증이 있다.

다른 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 생체내 및 시험관내 모두에서 종양/암 성장 모두를 억제하는 데 사용할 수 있다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 유효량과 종양/암 세포를 접촉시킴으로써 종양 세포/암 세포 성장을 억제시키기 위하여 사용될 수 있다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 종양 또는 암 성장을 억제하기 위하여 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 종양 또는 암으로는, 예컨대, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병 등의 혈액 종양이 있고, 포유류의 유방, 폐, 갑상선, 림프절, 비뇨생식기, 신장, 자궁, 방광, 난소, 정소, 전립선, 근골격계, 뼈, 골격근, 골수, 위장관, 위, 식도, 소장, 결장, 직장, 췌장, 간, 연근육, 중추신경계 또는 말초신경계, 뇌, 척주, 신경, 두부, 경부, 귀, 눈, 비인두, 인두, 침샘, 심혈관계, 구강, 혀, 후두, 하인두, 연조직, 피부, 자궁경부, 항문, 망막 및/또는 심장에 위치하는 종양 또는 암이 있다.

본 발명의 한 가지 실시 상태에서는, 종양성 질병 또는 종양/암을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 제공된 "종양성 질병"이라는 용어는 양성 (비암성) 또는 악성(암성)인 세포 또는 조직의 비정상적인성장을 뜻하는 것이다. 본 발명의 방법에 따라 치료 가능한 종양성 질병으로는, 예컨대, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 피부 T-세포 림프종, 유모 세포 백혈병 및 비호지킨 림프종으로부터의 종양이 있다.

본 발명의 화합물은 암 또는 종양의 치료에 유용하다(자궁 이형성증 등의 이형성증 포함). 이들은 혈액 종양, 구강 암종 (예컨대, 입술, 혀, 또는 인두), 소화 기관 (가령, 식도, 위, 소장, 결장, 대장 또는 직장), 간 및 담즙선, 췌장, 후두 또는 폐 등의 호흡기 (소세포 및 비소세포), 뼈, 연결 조직, 피부 (예컨대, 흑색종), 유방암, 생식기 (요도, 자궁 경부, 정소, 난소 또는 전립선), 요도 (예컨대, 방광 또는 신장), 뇌 및 갑상선 등의 내분비선이 있다. 요약하면, 본 발명의 화합물은 혈액 종양 뿐 아니라, 모든 종류의 고형암을 비롯한 임의의 종양을 치료하는 데에 사용된다.

혈액 종양은 혈구 세포 및/또는 이들의 자손 세포가 통제되지 않은 방식으로 증식되는 증식성 질환으로서 폭넓게 정의된다. 해부학적으로, 혈액 종양은 크게 두 개의 그룹으로 나누어진다. 첫번째는 림프종으로서, 이는 림프구의 악성 덩어리를 말하며, 주로 림프절에 발생하지만 이에 한정되지는 않는다. 두번째는 백혈병으로서, 림프구 또는 골수 세포에서 주로 유래하는 종양이며, 대체로 골수와 말초 혈액에 영향을 미친다. 림프종은 호지킨병 및 비호지킨 림프종 (NHL)으로 또 나누어진다. 비호지킨 림프종은 임상학적으로 (예컨대, 공격적 림프종, 무통성 (indolent) 림프종), 조직학적으로 (예컨대, 소포성 림프종, 맨틀 세포 림프종) 또는 악성 세포의 기원에 따라 (예컨대, B 림프구, T 림프구) 구분될 수 있는 몇 가지 구분되는 것들을 포함한다. 백혈병 및 관련 종양에는 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이 있다. 다른 혈액 종양에는 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군을 비롯한 혈장 세포 질환이 있다.

더욱이, 본 발명은

- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물

- 종양 세포/암 세포의 세포 증식을 억제하기 위한, 또는 종양 세포/암세포의 세포주기 진행을 늦추기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도

- 세포 증식 질환 또는 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도

- 생체내 및 시험관내 모두에서 종양/암 성장을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도

- 종양성 질병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도

- 종양 또는 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도

- 혈액 종양의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도.

본 발명의 화합물은 또한 DNA 바이러스 및 RNA 바이러스, 특히, HSV 및 HIV를 비롯한 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 적합하다. 치료될 바이러스는 모약물의 항바이러스 활성에 따라 달라진다. 예컨대, PME 계열의 화합물은 DNA 및 레트로바이러스 모두에 대하여 유용하지만, PMP 화합물은 레트로바이러스에 대하여 효과적이다.

예시적인 바이러스 감염에는 헤르페스바이러스 (CMV, HSV 1, HSV 2, EBV, 수두 대상 포진 바이러스 [VZV], 소 헤르페스 바이러스 타입 1, 말 헤르페스 바이러스 타입 1, HHV-6, 유두종 바이러스 (발암성 HPV를 비롯한 HPV 타입 1-55), 플라비바이러스 (황열 바이러스, 아프리카 돼지열 바이러스 일본 뇌염 바이러스 포함), 토가바이러스 (베네수엘라 말 뇌염 바이러스 포함), 인플루엔자 바이러스 (타입 A-C), 레트로바이러스 (HIV-1, HIV-2, HTLV-I, HTLV-II, SIV, FeLV, FIV, MoMSV), 아데노바이러스 (타입 1-8), 폭스바이러스 (배씨나 바이러스), 엔테로바이러스 (폴리오바이러스 타입 1-3, Coxsackie, A형 간염 바이러스, 및 ECHO 바이러스), 위장염 바이러스 (노르워크 바이러스 (Norwalk viruses), 로타바이러스 (rotaviruses)), 한타바이러스 (한탄 바이러스), 폴리오마바이러스, 파포바바이러스, 리노바이러스, 파라인플루엔자 타입 1-4, 광견병 바이러스 및 호흡기 융합 바이러스 (RSV)를 비롯한 DNA 또는 RNA 바이러스에 의하여 유발되는 감염이 있다.

그러므로, 본 발명은 바이러스 감염에 대한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 치료적으로 유용한 화합물은 경구형 또는 지연 방출형으로 유용하다. 이러한 용도에 있어서, 에스테르 또는 다른 작용기는 생체내에서, 예컨대 가수분해되거나 산화되어 제거됨으로써, 자유 아미노기 또는 하이드록실기를 생성한다. 적당한 보호기 또는 전구체 에스테르 또는 아미데이트는 전구체 가수 분해가 요구되는 세포 내에서 발견될 것으로 예상되는 에스테라아제 및/또는 펩티다아제의 기질 특이성을 기준으로 선택된다. 이들 효소의 특이성이 알려져 있지 않은 정도에서는, 본 발명의 뉴클레오타이드 유사체의 다양성을 희망하는 기질 특이성이 발견될 때까지 스크리닝하게 될 것이다. 이는 항암 또는 항바이러스 활성 또는 자유 포스포네이트가 발견되는 것으로부터 명백해지게 된다. 일반적으로는 (i) 상부 위장에서 가수 분해되지 않거나 비교적 천천히 가수 분해되는 화합물, (ii) 위장 및 세포에 투과성인 화합물, (iii) 세포질 및/또는 전신 순환에서 가수 분해되는 화합물을 선택하게 된다. 특정 조직으로부터의 세포를 스크리닝하는 것은 표적 바이러스 또는 미생물 감염에 대하여 취약한 기관에서 방출되는 전구체, 가령, 간의 경우에는 간에서 가수 분해될 수 있는 전구체 약물을 동정하기 위하여 사용된다. 예컨대, CMV 또는 HIV 등의 다른 감염은 모든 조직에서 실질적으로 동일한 속도와 정도로 가수 분해되는 전구체를 사용하여 임의로 치료된다. 이 기술 분야에서 알려져 있는 분석법이 이러한 목적을 위하여 적합한데, 그러한 분석법으로는 장 루멘 안정성, 세포 투과도, 간 항상성 안정성 및 세포질 안정성 분석법이 있다. 이들 분석법은 전구체의 생물학적 유용성 특징을 측정하기 위하여 사용된다. 그러나, 이들 유도체가 생체내에서 전환되지 않는 경우에도, 이들은 화학적 중간체로서 유용하다.

본 발명의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염 (이하, 활성 성분으로서 통칭)은 치료될 증상에 적합한 임의의 경로로 투여된다. 화합물 및 제형물은 좋기로는 멸균된다.

활성 성분은 약학 제형물에 혼입된다. 수의학적 용도 또는 인간 용도를 위한 제형물은 전술한 바와 같은 한 가지 이상의 활성 성분과 함께, 1가지 이상의 허용 가능한 담체와, 임의로는 다른 치료 성분을 포함한다. 담체는 제형물의 다른 활성 성분과 함께 사용 가능하여야 하고, 제형물을 받는 개체에게 유해하지 않아야 한다는 관점에서 "허용 가능"하여야 한다.

제형물은 단위 투여량 형태로 존재하고, 제약 분야에 잘 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 제형물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체와 함께 균질하게 골고루 섞은 다음에, 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 활성 성분의 소정량을 함유하는 캡슐, 카셋 또는 정제 등의 분리된 단위체 형태로; 분말 또는 과립 형태로; 수용성 액체 또는 비수용성 액체 중의 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 활성 성분은 볼루스, 연약, 또는 페이스트 형태로 존재할 수 있다.

눈이나 기타 외부 조직, 예컨대 입과 피부로 투여할 경우 활성 성분(들)을 0.075 내지 20% w/w의 양으로 (활성 성분(들)을 0.1 내지 20% 범위의 양으로 0.1% w/w 씩 증량시켜, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 양으로 하는 것을 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소용 연고 또는 크림제로서 도포하는 것이 좋다. 연고 형태로 조제할 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 (water-miscible) 연고 베이스와 함께 사용할 수 있다. 또는, 활성 성분들은 수중유형 크림 베이스를 이용하여 크림으로 조제될 수도 있다.

소망될 경우, 크림 베이스의 수성상은 예컨대 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물과 같이 히드록실기를 2개 이상 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소용 포뮬레이션은 피부나 기타 병소를 통해 활성 성분의 흡수나 침투를 증진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예로는 디메틸 술폭사이드 및 관련 유사체를 들 수 있다.

본 발명의 에멀젼의 유성상은 공지 방식으로 공지 성분으로부터 조성될 수 있다. 유성상은 단순히 유화제 또는 지방이나 오일 중 어느 하나 또는 지방과 오일 두가지 모두와 1종 이상의 유화제와의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 함유되는 것이 좋다. 지방과 오일의 두가지를 모두 함유하는 것 역시 바람직하다. 본 발명의 포뮬레이션에 사용하기에 적합한 에멀젼 안정화제로는Tween

60, Span

80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트를 들 수 있다. 적합한 오일 또는 지방으로는, 직쇄 또는 분지쇄상의 일염기 또는 이염기 알킬 에스테르, 예컨대 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트가 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 배합되어 사용될 수 있다. 별법으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 기타 미네랄 오일과 같은 고융점 지질을 사용한다.

눈에 투여하기에 적합한 포뮬레이션으로는 활성 성분이 적절한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해 또는 현탁되어 있는 점안액을 들 수 있다. 활성 성분은 이러한 포뮬레이션 내에 0.01 내지 20 중량%의 농도로 존재한다.

코로 투여하는데 적합한 포뮬레이션은 입도가 예컨대 20 내지 500 ㎛ (예컨대 30 ㎛, 35 ㎛ 등과 같이 증분되는 20 내지 500 ㎛의 입도 범위를 포함)인 입자들을 함유하는데 이 입자들은 비강을 통하여 신속한 흡입 또는 폐포에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 담체가 액체이고 코 스프레이 또는 코 점안액으로 투여하기 위한 적당한 포뮬레이션은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸에 적합한 포뮬레이션은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며 뉴시스터성 폐렴의 치료를 위한 펜타미딘 등의 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.

질내 투여에 적합한 포뮬레이션은 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 스프레이 포뮬레이션으로서 제공될 수 있으며, 활성 성분에 더하여 기술 분야에 적절한 것으로 알려진 담체를 함유한다.

비경구 투여에 적합한 포뮬레이션으로는 항산화제, 완충제, 정균제 및 포뮬레이션을 피투여자의 혈액과 등장성이 되도록 만들어주는 용질을 함유하는 수성 및 비수성 멸균 주사용액; 및 현탁제와 농후제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다. 포뮬레이션은 단위 투여용(unit-dose) 용기 또는 복수 투여용(multi-dose) 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알 중에 제공될 수 있으며 사용 직전에 예컨대 주사용수와 같은 멸균 액상 담체만으르 첨가하면 되도록 동결건조(냉동건조) 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사용액과 현탁액은 앞서 설명된 종류의 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 만들어진다. 바람직한 단위 투여 포뮬레이션은 상기 언급한 바와 같이 활성 성분을 일일 투여량 또는 단위 일일 서브 투여량으로 함유하거나, 또는 적절한 그의 분획만큼 함유하는 것들이다.

본 발명은 1종 이상의 활성 성분, 예컨대 본 발명의 화합물을 수의용 담체와 함께 포함하는 수의용 조성물을 제공한다. 수의용 담체는 조성물을 투여할 목적에 적합한 물질로서, 고상, 액상 또는 기상 물질이며 수의학 분야에서 허용 가능하거나 불활성이면서 활성 성분과 혼용될 수 있는 물질이다. 이들 수의용 조성물은 경구, 비경구 또는 기타 바람직한 루트로 투여될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 소정의 화합물의 약동학적 또는 독성 특성을 개선시키기 위하여 또는 투여 횟수를 감소시키도록 하기 위하여 활성 성분이 조절 및 제어되어 방출되는, 활성 성분으로서 1가지 이상의 활성 화합물을 함유하는 제어 방출 약학 제형물 형태로 임의로는 사용된다. 일반적으로, 이 화합물은 WO 92/14450 또는 미국 특허 5,098,443에 기재된 유리질내 이식편 (intravitreous implant) 또는 미국 특허 4,740,365 또는 미국 특허 5,141,752에 기재된 매트리스 등의 제어 방출 시스템으로부터 투여된다. 그외 다수가 알려져 있고, 본 발명에 사용하기에 적합하다.

또한, 본 발명은

- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 조성물

- 종양 세포/암 세포의 세포 증식을 억제하기 위한, 또는 종양 세포/암세포의 세포주기 진행을 늦추기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도

- 세포 증식 질환 또는 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도

- 생체내 및 시험관내 모두에서 종양/암 성장을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도

- 종양성 질병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도

- 종양 또는 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도

- 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.

적절한 경로의 예로는 경구, 직장, 코, 국소 (구내 및 설하 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 들 수 있다. 바람직한 경로는 임상의에게 알려진 고려 사항 중에서도, 예컨대 피투여자의 상태, 화합물의 독성 및 감염 부위에 따라 달라질 수 있다.

전술한 각 치료 용도에 대하여, 활성 성분의 필요량 (전술한 바와 같음)은 용도가 항암 또는 항바이러스인지, 치료될 증상의 심각도, 감염체, 용도가 급성 감염의 치료 또는 예방용인지, 감염 또는 종양의 부위 (예컨대, CMV 망막염은 전신 또는 유리질내 주사로 치료될 수 있고, 다발성 경화증에 걸린 환자의 HHV-6의 치료에서 임의로는 경막 투여에 의하여 치료)와, 참여한 임상의 또는 수의사가 염두에 둔 다른 인자들을 포함한 여러 가지 인자에 따라 달라지게 된다. 그러나, 일반적으로, 임상의에 의하여 고려되는 적당한 투여량은 메톡시포스포네이트와 유사한 범위 (상기 참조)인데, 효능의 차이를 감안하여, 보통 0.1 내지 250 mg / 환자의 체중 / 투여량 (2.5 mg/Kg/투여량, 3.0 mg/Kg/투여량, 3.5 mg/Kg/투여량 등의 0.5 mg/Kg/투여량으로 증분되는 0.1 mg 내지 250 mg/Kg/투여량 범위의 활성 성분 포함), 보통은 0.5 내지 50 mg/체중/투여량, 가장 좋기로는 1 내지 15 mg/체중/투여량 범위이다.

희망하는 투여량은 단위 투여량 형태로 적당한 간격을 두고 투여되는데, 보통은 비교적 더 높은 투여량과, 빈도가 낮은 유지 투여량을 가진다. 바이러스 감염의 경우에, 이 화합물은 예컨대, 바이러스 감염 전 약 1 내지 7일 전에 투여함으로써, 예방을 위하여 사용될 수 있다. HPV 종양 또는 성장 및 헤르페스 병변은 보통, 국소 겔, 연고 등에 의하여 국소 주사함으로써 국소 치료된다.

본 발명의 화합물은 전술한 바와 같은 감염 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 다른 종류의 치료제 1종, 2종 또는 그 이상과 배합하여 임의로 사용된다. 이러한 추가의 치료제의 예로는 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유효한 제제 또는 종양 및 관련 증상의 치료에 유효한 제제가 있다.

다른 치료제로는 특히, HIV의 치료에 있어서, IFN-알파, IL-2 또는 IL-12와의 공동 치료에 있어서, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (지도부딘, AZT), 2'-데옥시-3'-티아사이티딘 (3TC), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로아데노신 (D4A), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘 (D4T), 카르보비르 (카르보사이클릭 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로구아노신), 3'-아지도-2',3'-디데옥시우리딘, 5-플루오로티미딘, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘 (BVDU), 2-클로로-2'-데옥시아데노신, 2-데옥시코포마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로우리딘, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 6-아자우리딘, 5-플루오로오로트산, 메토트렉제이트, 트리아세틸우리딘, 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-1-베타-D-아라비노실)-5-아이오도사이티딘 (FIAC), 테트라하이드로이미다조(4,5,1-jk)-(1,4)-벤조디아제핀-2(1H)-티온 (TIBO), 2'-노르-사이클릭GMP, 6-메톡시퓨린 아라비노사이드 (ara-M), 6-메톡시퓨린 아라비노사이드 2'-O-발레레이트, 시토신 아라비노사이드 (ara-C)와, 2',3'-디데옥시사이티딘 (ddC), 2',3'-디데옥시아데노신 (ddA) 및 2',3'-디데옥시이노신 (ddI) 등의 2',3'-디데옥시뉴클레오사이드와, 어사이클로비르, 발어사이클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르 등의 어사이클릭 뉴클레오사이드와, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA 및 HPMPDAP 등의 어사이클릭 뉴클레오타이드와, (2R,5R)-9-[테트라하이드로-5-(포스포메톡시)-2-퓨라닐]아데닌, 5R)-1-[테트라하이드로-5-(포스포노메톡시)-2-퓨라닐]티민과, 리바비린 (아데닌 아라비노사이드), 2-티오-6-아자우리딘, 투베르시딘, 오린트리카르복실산, 3-데아자네오플라노신, 네오플라노신, 리만티딘, 아다만틴, 포스카르넷 (트리소듐 포스포노포르메이트)를 비롯한 기타 항바이러스제와, TNF 및 TGF-베타를 비롯한 사이토킨과, IFN-알파, IFN-베타 및 IFN-감마를 비롯한 인터페론과, 인터류킨 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 13을 비롯한 인터류킨과, GM-CSF, G-CSF, M-CSF를 비롯한 마크로파지/과립구 콜로니 자극 인자와, 항-TNF 항체, 항-인터류킨 항체, 용해성 인터류킨 수용체, 단백질 키나아제 C 억제제를 비롯한 사이토킨 안타고니스트가 있다.

더욱이, 다른 치료제는 부가제 (예컨대, 레바미솔 (levamisole), 갈륨 니트레이트 (gallium nitrate), 그라니세트론 (granisetron), 사르그라모스팀 스트론튬-89 클로라이드 (sargramostim strontium-89 chloride), 필그라스팀 (filgrastim), 필로카르핀 (pilocarpine), 덱스라조산 (dexrazoxane), 및 온단세트론 (ondansetron)); 안드로겐 억제제 (예컨대, 플루타미드 (flutamide) 및 류프롤리드 아세테이트 (leuprolide acetate)); 항생제 유도체 (예컨대, 독소루비신 (doxorubicin), 블레오마이신 술페이트 (bleomycin sulfate), 다우노루비신 (daunorubicin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 및 아이다루비신 (idarubicin)); 항에스트로겐제 (예컨대, 타목시펜 시트레이트 (tamoxifen citrate)와 이의 유사체, 토레미펜 (toremifene), 드롤록시펜 (droloxifene) 및 랄록시펜 (roloxifene) 등의 비스테로이드성 항에스트로겐); 항대사제 (예컨대, 플루다라빈 포스페이트 (fludarabine phosphate), 인터페론 알파-2b 재조합체, 메토트렉제이트 소듐, 필리카마이신, 머캅토퓨린, 및 티오구아닌); 세포독성제 (예컨대, 독소루비신, 카르무스틴 [BCNU], 로무스틴 [CCNU], 사이타라빈 USP, 사이클로포스파미드, 에스트라무신 포스페이트 소듐, 알트레타민, 하이드록시 우레아, 이포스파미드, 프로파르바진, 미토마이신, 부술판, 사이클로포스파미드, 미토잔트론, 카르보플라틴, 시스플라틴, 인터페론 알파-2a 재조합체, 파클리탁셀, 테노포사이드 및 스트렙토조신); 호르몬제 (예컨대, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스트라디올, 메게스트롤 아세테이트, 옥트레오타이드 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤 디포스페이트, 테스트롤락톤, 및 고세렐린 아세테이트); 면역조절제 (예컨대, 알데스류킨); 니트로겐 머스타드 유도체 (예컨대, 멜파란, 클로람부실, 메클로로에타민, 및 티오테파) 및 스테로이드 (베타메타손 소듐 포스페이트 및 베타메타손 아세테이트) 등을 비롯한 항종양제로부터 선택되는 항종양제/항암제이다.

다른 치료제로는 다음의 항암제가 있다. 아바렐릭스 [abarelix (Plenaxis depot^®)]; 알데스류킨 [aldesleukin (Prokine^®)]; 알데스류킨 [Aldesleukin (Proleukin^®)]; 알렘투주맙 [Alemtuzumabb (Campath^®)]; 알리트레티노인 [alitretinoin (Panretin^®)]; 알로퓨리놀 [allopurinol (Zyloprim^®)]; 알트레타민 [altretamine (Hexalen^®)]; 아미포스틴 [amifostine (Ethyol^®)]; 아나스트로졸 [anastrozole (Arimidex^®)]; 아르세닉 트리옥사이드 [arsenic trioxide (Trisenox^®)]; 아스파라기나아제 [asparaginase (Elspar^®)]; 아자시티딘 [azacitidine (Vidaza^®)]; 베바쿠지맙 [bevacuzimab (Avastin^®)]; 벡사로텐 캡슐 [bexarotene capsules (Targretin^®)]; 벡사로텐 겔 [bexarotene gel (Targretin^®)]; 블레오마이신 [bleomycin (Blenoxane^®)]; 보르테조밉 [bortezomib (Velcade^®)]; 정맥용 부술판 [busulfan intravenous (Busulfex^®)]; 경구용 부술판 [busulfan oral (Myleran^®)]; 칼루스테론 [calusterone (Methosarb^®)]; 카페시타빈 [capecitabine (Xeloda^®)]; 카르보플라틴 [carboplatin (Paraplatin^®)]; 카르무스틴 [carmustine (BCNU^®, BiCNU^®)]; 카르무스틴 [carmustine (Gliadel^®)]; 카르무스틴과 폴리페프로산 20 임플란트 (Polifeprosan 20 Implant) (Gliadel Wafer^®); 셀레콕십 [celecoxib (Celebrex^®)]; 세툭시맙 [cetuximab (Erbitux^®)]; 클로람부실 [chloambucil (Leukeran^®)]; 시스플라틴 [cisplatin (Platinol^®)]; 클라드리빈 [cladribine (Leustatin^®) 2-CdA^®]; 클로파라빈 [clofarabine (Clolar^®)]; 사이클로포스파미드 [cyclophosphamide (Cytoxan^®, Neosar^®)]; 사이클로포스파미드 [cyclophosphamide (Cytoxan Injection^®)]; 사이클로포스파미드 [cyclophosphamide (Cytoxan Tablet^®)]; 사이타라빈 [cytarabine (Cytosar-U^®)]; 사이타라빈 리포조말 [cytarabine liposomal (DepoCyt^®)]; 다카르바진 [dacarbazine (DTIC-Dome^®)]; 닥티노마이신 (dactinomycin), 액티노마이신 D [actinomycinD (Cosmegen^®)]; 다르베포에틴 알파 [Darbepoetin alfa (Aranesp^®)]; 다우노루비신 리포조말 [daunorubicin liposomal (Danuoxome^®)]; 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 [daunomycin (Daunorubicin^®)]; 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 [daunomycin (Cerubidine^®)]; 데니류킨 디프티톡스 [Denileukin diftitox (Ontak^®)]; 덱스라조산 [dexrazoxane (Zinecard^®)]; 도세탁셀 [docetaxel (Taxotere^®)]; 독소루비신 [doxorubicin (Adriamycin PFS^®)]; 독소루비신 [doxorubicin (Adriamycin Rubex^®)]; 독소루비신 [doxorubicin (Adriamycin PFS Injection^®)]; 독소루비신 리포조말 [doxorubicin liposomal (Doxil^®)]; 드로모스타놀론 프로피오네이트 [dromostanolone propionate (dromostanolone^®)]; 드로모스타놀론 프로피오네이트 [dromostanolone propionate (masterone injection^®)]; 엘리엇 B용액 [Elliott's B Solution (Elliott's B Solution^®)]; 에피루비신 [epirubicin (Ellence^®)]; 이포에틴 알파 [Epoetin alfa (epogen^®)]; 에를로티닙 [erlotinib (Tarceva^®)]; 에스트라무스틴 [estramustine (Emcyt^®)]; 에토포사이드 포스페이트 [etoposide phosphate (Etopophos^®)]; 에토포사이드 (etoposide), VP-16 (Vepesid^®); 엑세메스탄 [exemestane (Aromasin^®)]; 필그라스팀 [Filgrastim (Neupogen^®)]; 플록수리딘 [floxuridine (intraarterial) (FUDR^®)]; 플루다라빈 [fludarabine (Fludara^®)]; 플루오로우라실 [Fluorouracil, 5-FU (Adrucil^®)]; 플루베스트란트 [folvestrant (Faslodex^®)]; 게피티닙 [gefitinib (Iressa^®)]; 겜시타빈 [gemcitabine (Gemzar^®)]; 겜투주맙 오조가미신 [gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg^®)]; 고세렐린 아세테이트 [goserelin acetate (Zoladex Implant^®)]; 고세렐린 아세테이트 [goserelin acetate (Zoladex^®)]; 히스트렐린 아세테이트 [histrelin acetate (Histrelin implant^®)]; 하이드록시우레아 [hydroxyurea (Hydrea^®)]; 이브리투모맙 티욱세탄 [Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin^®)]; 이다루비신 [idarubicin (Idamycin^®)]; 이포스파미드 [ifosfamide (IFEX^®)]; 이마티닙 메실레이트 [imatinib mesylate (Gleevec^®)]; 인터페론 알파-2a [interferon alfa-2a (Roferon A^®)]; 인터페론 알파-2b [Interferon alfa-2b (Intron A^®)]; 이리노테칸 [irinotecan (Camptosar^®)]; 레날리도마이드 [lenalidomide (Revlimid^®)]; 레트로졸 [letrozole (Femara^®)]; 류코보린 [leucovorin (Wellcovorin^®, Leucovorin^®)]; 류프롤리드 아세테이트 [Leuprolide Acetate (Eligard^®)]; 레바미솔 [levamisole (Ergamisol^®)]; 로무스틴-CCNU [lomustine-CCNU (CeeBU^®)]; 메클로레타민 (meclorethamine), 니트로겐 머스타드 [nitrogen mustard (Mustargen^®)]; 메게스트롤 아세테이트 [megestrol acetate (Megace^®)]; 멜파란 (melphalan), L-PAM (Alkeran^®); 머캅토퓨린 [mercaptopurine, 6-MP (purinethol^®)]; 메스타 [mesna (Mesnex^®)]; 메스나 [mesna (Mesnex tabs^®)]; 메토트렉제이트 [methotraxate (methotraxate^®)]; 메톡스살렌 [methoxsalen (Uvadex^®)]; 미토마이신 C [mitomycin C (Mutamycin^®)]; 미토탄 [mitotane (Lysodren^®)]; 미토잔트론 [mitoxantrone (Novantrone^®)]; 난드롤란 펜프로피오네이트 [nandrolone phenpropionate (Durabolin-50^®)]; 넬라라빈 [nelarabine (Arranon^®)]; 노페투모맙 [Nofetumomab (Verluma^®)]; 오프렐베킨 [Oprelvekin (Neumega^®)]; 옥살리플라틴 [oxaliplatin (Eloxatin^®)]; 파클리탁셀 [paclitaxel (Paxene^®)]; 파클리탁셀 [paclitaxel (Taxol^®)]; 파클리탁셀 단백질 결합 입자 [paclitaxel protein-bound particles (Abraxane^®)]; 팔리페르민 [palifermin (Kepivance^®)]; 파미드로네이트 [pamidronate (Aredia^®)]; peg아데마스 [pegademase (Adagen (Pegademase Bovine)^®)]; peg아스파르가아제 [pegaspargase (Oncaspar^®)]; peg필그라스팀 [Pegfilgrastim (Neulasta^®)]; 페멕트렉제트 디소듐 [pemetrexed disodium (Alimta^®)]; 펜토스타틴 [pentostatin (Nipent^®)]; 피포브로만 [pipobroman (Vercyte^®)]; 플리카마이신 [plicamycin], 미트라마이신 [mithramycin (Mithracin^®)]; 포르피머 소듐 [porfimer sodium (Photofrin^®)]; 프로카르바진 [procarbazine (Matulane^®)]; 퀴나크린 [quinacrine (Atabrine^®)]; 라스뷰리카아제 [Rasburicase (Elitek^®)]; 리툭시맙 [Rituximab (Rituxan^®)]; 사르그라모스팀 [sargramostim (Leukine^®)]; 사르그라모스팀 [Sargramostim (Prokine^®)]; 소라페닙 [sorafenib (Nexavar^®)]; 스트렙타조신 [streptozocin (Zanosar^®)]; 수니티닙 말리에이트 [sunitinib maleate (Sutent^®)]; 탈크 [talc (Sclerosol^®)]; 타목시펜 [tamoxifen (Nolvadex^®)]; 테모졸로마이드 [temozolomide (Temodar^®)]; 테니포사이드 [teniposide, VM-26 (Vumon^®)]; 테스톨락톤 [testolactone (Teslac^®)]; 티오구아닌 [thioguanine, 6-TG (thioguanine^®)]; 티오테파 [thiotepa (thioplex^®)]; 토포테칸 [topotecan (Hycamtin^®)]; 토레미펜 [toremifene (Fareston^®)]; 토시투모맙 [Tositumomab (Bexxar^®)]; 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (Bexxar^®); 트라스투주맙 [Trastuzumab (Herceptin^®)]; 트레티노인 [tretinoin, ATRA (Vesanoid^®)]; 우라실 머스타드 [Uracil Mustard (Uracil Mustard Capsules^®)]; 발루비신 [valrubicin (Valstar^®)]; 빈블라스틴 [vinblastine (Velban^®)]; 빈크리스틴 [vincristine (Oncovin^®)]; 비노렐빈 [vinorelbine (Navelbine^®)]; 및 졸레드로네이트 [zoledronate (Zometa^®)].

더욱이, 전술한 배합물은 동시, 별개 또는 순차적 투여 (용도)를 통하여 개체에게 투여될 수 있다. 동시 투여 (용도)는 2가지 이상의 활성 성분과 함께 고정된 1가지 형태로 발생될 수 있거나, 또는 개별적으로 제형된 2가지 이상의 화합물을 동시에 투여함으로써 발생될 수 있다. 순차적 투여 (용도)는 좋기로는 하나의 시점에서 배합물의 활성 성분 또는 1가지 (또는 그 이상의) 화합물을 투여하는 것, 또는 상이한 시점에서 다른 화합물 또는 활성 성분을 투여하는 것, 즉 시간적으로 간격을 두는 방식으로, 좋기로는 개별적으로 투여된 단일 화합물보다 더 효능을 보이도록 (특히, 시너지 효과를 보이도록) 투여하는 것을 의미한다. 별개의 투여 (용도)는 좋기로는 상이한 시점에서 서로 독립적인 배합물의 활성 성분 또는 화합물의 투여를 의미하는데, 좋기로는, 이것은 두 가지 화합물이 중첩되는 방식으로 (동시에) 존재하지 않도록 혈중 측정 가능한 수치로 투여되는 것을 말한다.

본 발명의 임의의 화합물은 아래의 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로 생성/합성될 수 없다는 범위 내에서 다른 방법이 숙련자에게 명백하다. 예컨대, 아래 문헌 참조할 것: [Liotta et al. "Compendium of organic Synthesis Methods" (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; and Vol. 6, Michael B. Smith; March, J., "Advanced organic Chemistry, Third Edition", (John Wiley & Sons, New York, 1985); as well as "Comprehensive organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern organic Chemistry. In 9 Volumes", Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing)].

본 발명의 6-알콕시퓨린 유도체의 합성은 적당한 방식으로 보호된 포스포산으로 6-위치에서 이탈기를 대체시킴으로써 편리하게 달성한다.

그러므로, 임의로는 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 소듐 하이드라이드, 소듐 헥사메틸디실라자이드, 세슘 카르보네이트 또는 포타슘 t-부톡사이드 등의 알콕사이드를 발생시키기 위하여 보통 사용되는 염기의 존재하에, 적당한 알콜과 함께 WO 2005/066189에 기재된 것 등의 [2-(2-아미노-6-할로-퓨린-9-일)-에톡시메틸]-포스폰산 디알킬 에스테르를 가열하여 희망하는 6-알콕시퓨린 중간체를 생성한다. 이러한 전환은 마이크로파 조사에 의하여 촉진될 수 있다. 포스폰산의 보호기의 제거는, 이 경우에, 임의로는 루티딘 유도체 및/또는 양성자성 용매 등의 산 및 양성자 소거제의 존재하에, 반드시 그러한 것은 아니지만, 보통은 실온에서, 브로모트리메틸실란 또는 아이오도트리메틸실란 등의 시약으로 데알킬화시킴으로써, 편리하게 달성한다. 이 기술 분야의 숙련자에게는 벤질 또는 p-메톡시벤질 에스테르 등의 (그러나 이에 한정되는 것은 아니다) 기타 포스폰산 보호기가 이러한 목적으로 활용될 수 있으며, 산화제 또는 강산으로 처리 또는 수소화 등의 통상적인 방법으로 제거될 수 있다는 것이 명백하다.

본 발명의 포스폰산 디아미드는 보통 커플링제를 사용하여 해당 포스폰산을 활성화시킨 다음에, 희망하는 아민 친핵체를 사용하여 응축시킴으로써 보통 생성된다.

적당한 커플링제로는 트리알킬아민, 피리딘 또는 루티딘 등의 유기 염기의 존재하에, 임의로는 DMF 등의 무기 용매의 존재하에, 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 PyBOP, 2,2'-디피리딜 디설파이드와 함께 트리페닐포스핀 등의 펩티드 본드 형성에 사용되는 것들이 있다. 이 반응은 불활성 대기 중에서 가열함으로써 촉진된다.

이들 방법은 본 발명의 포스폰산 모노아릴에스테르 모노아미드의 합성을 위하여 유용하다. 이들은 보통 에스테르 결합을 형성하기 위하여 희망하는 알콜을 첨가하여 유사한 조건 하에서 편리하게 얻는다. 또는, 이들은 포스폰산 디에스테르로부터, THF 등의 에테르성 용매 중의 알칼리 금속 하이드록사이드 등의 시약으로 처리함으로써 모노에스테르의 비누화로부터 생성되며, 이 모노에스테르는 전술한 커플링 조건에 투입되어 희망하는 포스폰아미드를 형성하게 된다.

본 발명의 포스폰산 디에스테르는 해당 포스폰산의 알킬화에 의하여 합성될 수 있다.

실시예

Teledyne ISCO 크로마토그래피 시스템 및 12 g 컬럼과, 용매 A 및 B로서 각각 디클로로메탄과 디클로로메탄 중의 50% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하였다. 전형적인 구배 용리는 55 컬럼 용적에 대하여 0 내지 30%였지만, 각 개별적인 분리를 최적화하기 위하여 약간씩 변화시켰다.

페노메넥스 게미니 컬럼 [Phenomenex Gemini 5μM C₁₈ 4.6x50mm column (용매 A로서 물 중의 1% 아세토니트릴 / 0.05% 포름산과 용매 B로서 아세토니트릴 중의 1% 물/0.05% 포름산 사용)]을 사용하여 분석 HPLC 크로마토그래피를 수행하였다. 구배 용리는 2.5분 안에 5% 내지 100% B였고, 총 3.5분의 런 타임 동안 100% B로 1분 더 수행하였다. MS 데이터를 써모피네간 검출기 (ThermoFinnigan detector) 중의 일렉트로스프레이 (ESI) 이온화를 사용하여 수집하였다.

제조 (Preparative) HPLC 크로마토그래피는 페노메넥스 시너지 (Phenomenex Synergi) 4μM Hydro Combi-HTS 30x150mm 컬럼 ( 용매 A로서 물, 용매 B로서 아세토니트릴 사용)을 사용하여 수행하였다. 통상적인 구배 용리는 20분간 2% 내지 80% B였지만, 각각의 분리를 최적화하기 위하여 약간씩 변형시켰다.

실시예 1

[2-(2-아미노-6- 프로폭시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (1)

(1) CAS # 183194-25-4, [[2-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸]-포스폰산, 비스(1-메틸에틸) 에스테르를 특허 WO2005/066189에 기재된 바와 같이 제조하였다.

n-프로판올 분취액 (7 mL, 93mmol)에 N₂로 퍼징(purged)한 다음, 얼음/물 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 소듐 헥사메틸디실라자이드 (1.0M THF 용액, 8mL, 8mmol, 5 eq.)를 적가하고, 이 용액을 30분간 교반하였다. 이어서, 이 용액을 포스폰산, P-[[2-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸]-, 비스(1-메틸에틸)에스테르 I (625 mg, 1.6mmol, 1 eq.)을 함유하는 20 ml 마이크로파 바이얼에 가하고, 이 혼합물을 20분간 140℃로 마이크로파를 사용하여 가열하였다. 이 혼합물을 플라스크에 붓고, 고체로 증발시키고, 고진공에 밤새 두었다. 디클로로메탄 및 아세토니트릴 (각 8 ml)을 플라스크에 넣고, 반응 혼합물을 아이스 수조에 0℃로 냉각시켰다. 2,6-루티딘 (3.7 mL, 32mmol, 20 eq.)을 플라스크에 넣은 다음, 브로모트리메틸실란 (3.1 mL, 24 mmol, 15 eq.)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 아이스 수조를 제거한 다음에, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서 이 반응물을 1시간 동안 교반하면서 메탄올 (30 ml)을 서서히 첨가하여 급랭시켰다. 이 용액을 고체가 될 때까지 증발시키고, 물에 재용해시켰다 (8 ml). (1)을 이 용액으로부터 백색 고체로서 역상 HPLC에 의하여 분리하였다 (318 mg, 0.96 mmol, 60%).

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) d 16.47.

LC/MS: r.t. = 1.48min (3.5 min run), mass = 332 (M+1).

실시예 2 & 3

적당한 출발 알콜을 사용하여 (1)과 동일한 방법으로 (2) ~ (3)을 제조하였다.

[2-(2-아미노-6- 메톡시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (2)

역상 HPLC 결과, 백색 고체인 (2)가 생성되었다 (376 mg, 1.24 mmol, 77%).

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.05 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5.05 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (t, J = 5.05 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 15.43.

LC/MS: r.t. = 1.21min (3.5 min run), mass = 304 (M+1).

[2-(2-아미노-6-이소 프로폭시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (3)

역상 HPLC 결과, 백색 고체인 (3)이 생성되었다 (202 mg, 0.61 mmol, 38%).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ16.47.

LC/MS = 332 (M⁺+1).

실시예 4

[2-(2-아미노-6- 부톡시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (4)

포스폰산, P-[[2-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸]-, 비스(1-메틸에틸)에스테르 (727 mg, 1.86 mmol, 1 eq.) 및 탄화세슘 (1.21 g, 3.72 mmol, 2 eq.)을 소형 플라스크에 넣고 N₂로 퍼징하였다. 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 n-프로판올 (0.68 mL, 7.44 mmol, 4 eq.)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 이어서, 칼륨 tert-부톡사이드 (테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 용액, 2.05 mL, 2.05 mmol, 1.1 eq.)를 점적하였다.

반응물을 실온에서 2.5시간 교반한 다음에, 고체로 농축하였다. 디클로로메탄 중에 현탁시킨 후에, 고체를 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축한 결과, 황색 오일이 생성되었고, 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 12% MeOH)에 의하여 무색 오일로서 분리하였다 (616 mg, 1.435 mmol, 77%). 이어서, 이를 N₂ 분위기 하에 디클로로메탄 (8 ml) 중에 용해시키고, 반응 플라스크를 얼음 수조에 0℃로 냉각시켰다. 2,6-루티딘 (3.7 mL, 32 mmol, 20 eq.)을 첨가한 다음에, 브로모트리메틸실란 (3.1 mL, 24 mmol, 15 eq.)을 점적하였다. 첨가가 완료된 후에 아이스 수조를 제거하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 1시간 동안 교반하면서 메탄올 (30 ml)을 서서히 첨가함으로써 급랭하였다. 이어서 이 용액을 증발시키고, 잔사를 물 ( 8 ml)에 재용해시켰다. 화합물 (4)을 역상 HPLC에 의하여 이 용액으로부터 백색 고체로서 분리하였다 (399 mg, 1.16 mmol, 62%).

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.35 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (bs, 2H), 3.93 (bs, 2H), 3.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.35 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 17.19.

LC/MS: r.t. = 1.67min (3.5 min run), mass = 346 (M+1).

실시예 5~12

적당한 출발 알콜을 사용하여, 상기 (4)에서와 동일한 방법으로 (5)~(12)를 제조하였다.

[2-(2-아미노-6- 에톡시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (5)

역상 HPLC 결과, 백색 고체인 (5) (306mg, 0.965mmol, 78%)가 생성되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.98 (s, 1H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ14.69.

LC/MS: r.t. = 0.82min (3.5 min run), mass = 318 (M+1).

[2-(2-아미노-6- 사이클로헥실옥시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (6)

역상 HPLC 결과, 황갈색 (tan) 고체인 (6)(306 mg, 0.965 mmol, 78%)이 생성되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.67 (s, 1H), 5.38 (m, 1Hz), 4.45 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.06 (bm, 2H), 1.84 (bm, 2H), 1.65 (m, 3H) 1.45 (m, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ17.94.

LC/MS: r.t. = 1.52min (3.5 min run), mass = 372 (M+1).

[2-(2-아미노-6- 펜틸옥시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (7)

역상 HPLC 결과, 백색 고체인 (7) (164mg, 0.457mmol, 47%)이 생성되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.17 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 0.953 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ16.36.

LC/MS: r.t. = 1.57min (3.5 min run), mass = 360 (M+1).

[2-(2-아미노-6- 사이클로프로폭시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (8)

역상 HPLC 결과, 백색 고체인 (8) (315 mg, 0.957 mmol, 47%)이 생성되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.02 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.31 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 0.84 (s, 4H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ15.32.

LC/MS: r.t. = 1.02min (3.5 min run), mass = 330 (M+1).

[2-(2-아미노-6- 사이클로부톡시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (9)

역상 HPLC 결과, 백색 고체인 실시예 9의 화합물 (253mg, 0.738mmol, 69%)이 생성되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.14 (s, 1H), 5.42 (m, 1H) 4.34 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ16.22.

LC/MS: r.t. = 1.29min (3.5 min run), mass = 344 (M+1).

[2-(2-아미노-6- 사이클로펜틸옥시 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (10)

역상 HPLC 결과, 고체인 (10) (319 mg, 0.738 mmol, 69%)이 생성되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.11 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.34 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.90 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.85 (bm, 8H),

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ15.85

LC/MS: r.t. = 1.66min (3.5 min run), mass = 358 (M+1)

{2-[2-아미노-6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-퓨린-9-일]- 에톡시메틸 }-포스폰산 (11)

역상 HPLC 결과, 백색 고체인 실시예 11의 화합물 (450mg, 1.3mmol, 62%)이 생성되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.11 (s, 1H), 4.63 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ16.01.

LC/MS: r.t. = 1.03min (3.5 min run), mass = 348 (M+1).

[2-(2-아미노-6- 사이클로프로필아미노 -퓨린-9-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산 (12)

이산 (Diacid) (12), CAS #182798-83-0을 특허 WO2005/066189에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 13

(1) (52 mg, 0.159 mmol, 1eq.) 및 L-알라닌 n-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.10 mmol, 7eq.)를 소형 플라스크에 중량을 재어 넣고, N₂를 퍼징하였다. 피리딘 (1 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하면서 60℃로 데웠다. 피리딘 1ml 중의 알드리티올-2 (243 mg, 1.10 mmol, 7 eq.), 트리페닐포스핀 (289 mg, 1.10 mmol, 7 eq.) 및 트리에틸아민 (265 ㎕, 1.90 mmol, 12 eq.) 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 N₂ 하에서 60℃로 밤새 교반하였다. 이 반응물을 고체로 농축시킨 후, 고진공 하에 1시간 동안 두어, 잔여 피리딘을 제거시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH) 결과, 황색 고체인 생성물이 생성되었다 (25 mg, 0.042mmol, 27%).

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.93 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.40, (m, 10H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.49.

LC/MS: r.t. = 2.39min (3.5 min run), mass = 586 (M+1).

아미노산 반응물에서 차이를 제외하고, (13)에서와 동일한 방법으로, (1)로부터 화합물 (14) 내지 (25)를 제조하였다. "동일한 방법"이란, 일반적으로는 동일하되, 반응물에 대하여 적절한 변형을 가한 방법을 의미한다.

실시예 14

화합물 (14)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체(18 mg, 0.034 mmol, 21%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.92 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.30 (m, 10H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.56.

LC/MS: r.t = 2.00 min (3.5min run), mass = 530 (M+1).

실시예 15

화합물 (15)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)로 황색 고체 (15 mg, 0.022mmol, 7%)로서 분리하였다.

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.03.

LC/MS: r.t = 2.51 min (3.5min run), mass = 682 (M+1).

실시예 16

화합물 (16)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂,디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 황갈색 고체 (20 mg, 0.036mmol, 22%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ = 8.01 (s, 1H), 5.11 (bm, 2H), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 4.7Hz, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.25 (bm, 18H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.495.

LC/MS: r.t = 2.19 min (3.5min run), mass = 558 (M+1).

실시예 17

화합물 (17)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (25 mg, 0.034 mmol, 20%)로서 분리하였다.

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 22.99.

LC/MS: r.t = 2.86 min (3.5min run), mass = 738 (M+1).

실시예 18

화합물 (18)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (10 mg, 0.020 mmol, 10%)로서 분리하였다.

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.51.

LC/MS: r.t = 1.81 min (3.5min run), mass = 502 (M+1).

실시예 19

화합물 (19)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (20 mg, 0.027 mmol, 15%)로서 분리하였다.

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 22.93.

LC/MS: r.t = 2.78 min (3.5min run), mass = 738 (M+1).

실시예 20

화합물 (20)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 백색 고체로서 (80 mg, 0.113 mmol, 54%) 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.82 (s, 1H), 7.33 (m, 10H), 5.09 (m, 4H), 4.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.21 (m, 4H), 3.6-3.9 (bm, 4H), 2.9-3.2 (bm, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.6-1.9 (bm, 8H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.26.

LC/MS: r.t = 2.34 min (3.5min run), mass = 706 (M+1).

실시예 21

화합물 (21)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여, 무색의 유리질 고체 (43 mg, 0.074 mmol, 36%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.89 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.9-4.2 (bm, 8H), 3.82 (m, 2H), 3.0-3.3 (bm, 4H), 2.11 (bm, 2H), 1.7-1.95 (bm, 8H), 1.25 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.27.

LC/MS: r.t = 1.90 min (3.5min run), mass = 582 (M+1).

실시예 22

화합물 (22)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 백색 고체 (68 mg, 0.123mmol, 59%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.88 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.99 (m, 1H) 3.76 (bm, 3H), 3.66 (m, 6H),3.08-3.24 (bm, 4H), 2.09, (m, 2H), 1.85 (bm, 8H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.34.

LC/MS: r.t = 1.97 min (3.5min run), mass = 554 (M+1).

실시예 23

화합물 (23)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 황갈색 고체 (52 mg, 0.085 mmol, 41%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.88 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.26 (m, 3H), 4.10 (m, 6H), 3.88 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (bm, 8H), 1.68 (m, 4H), 1.065 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.28.

LC/MS: r.t = 2.43 min (3.5min run), mass = 610 (M+1).

실시예 24

화합물 (24)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 백색 고체 (47 mg, 0.077mmol, 37%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.89 (s, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.33 (bm, 2H), 4.17 (bm, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.25 (bm, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 8H), 1.21 (m, 12H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.19.

LC/MS: r.t = 3.56 min (6 min run), mass = 610 (M+1).

실시예 25

화합물 (25)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 가벼운 황갈색 고체 (75 mg, 0.118 mmol, 57%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.88 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (m, 6H), 3.87 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (bm, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 0.95 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.31.

LC/MS: r.t = 4.03 min (6 min run), mass = 638 (M+1).

실시예 26

화합물 (26)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 황색 오일 (8 mg, 0.012 mmol, 9%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.88 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.90 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.81 (bm, 8H), 1.61 (bm, 4H), 1.38 (m, 12H), 1.07 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 0.91 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.35.

LC/MS: r.t = 4.71 min (6 min run), mass = 694 (M+1).

(2)로부터, 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로, 화합물 (27) 내지 (32)를 제조하였다.

실시예 27

화합물 (27)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (10 mg, 0.018 mmol, 14%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.93 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.75 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.33 (m, 6H), 0.95 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.49.

LC/MS: r.t = 2.23 min (3.5min run), mass = 558 (M+1).

실시예 28

화합물 (28)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (15 mg, 0.030 mmol, 17%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.93 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.30 (bm, 12H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.51.

LC/MS: r.t = 1.74 min (3.5min run), mass = 502 (M+1).

실시예 29

화합물 (29)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 황갈색 고체 (20 mg, 0.038 mmol, 22%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.94 (s, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.32 (t, J = 4.9Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.31 (m, 6H), 1.23 (m, 12H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.48.

LC/MS: r.t = 1.92 min (3.5min run), mass = 530 (M+1).

실시예 30

화합물 (30)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 백색 고체 (20 mg, 0.031mmol, 17%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.01. LC/MS: r.t = 2.29 min (3.5min run), mass = 654 (M+1).

실시예 31

화합물 (31)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (22 mg, 0.031 mmol, 17%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.20 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ22.99. LC/MS: r.t = 2.65 min (3.5min run), mass = 710 (M+1).

실시예 32

화합물 (32)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (15 mg, 0.032 mmol, 17%)로서 분리하였다.

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.50.

LC/MS: r.t = 1.63 min (3.5min run), mass = 474 (M+1). 화합물 33 및 34를 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로 (3)으로부터 제조하였다.

실시예 33

화합물 (33)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (47 mg, 0.089 mmol, 53%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.91 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.40 (m, 6H), 1.25 (m, 12H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.56.

LC/MS: r.t = 1.74 min (3.5min run), mass = 530 (M+1).

실시예 34

화합물 (34)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (42 mg, 0.073 mmol, 44%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.91 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.41 (m, 10H), 1.33 (m, 6H), 0.95 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.51.

LC/MS: r.t = 2.17 min (3.5min run), mass = 586 (M+1). 화합물 35 및 36을 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로 (4)로부터 제조하였다.

실시예 35

화합물 (35)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 황갈색 유리질 고체 (55 mg, 0.101 mmol, 56%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.92 (s, 1H), 4.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 4.9Hz, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.24 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.52.

LC/MS: r.t = 1.88 min (3.5min run), mass = 544 (M+1).

실시예 36

화합물 (36)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (64 mg, 0.107 mmol, 45%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.92 (s, 1H), 4.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 1.39 (m, 4H), 1.32 (m, 6H), 0.94 (m, 9H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.50.

LC/MS: r.t = 2.29 min (3.5min run), mass = 600 (M+1).

화합물 37 및 38을 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로 (5)로부터 제조하였다.

실시예 37

화합물 (37)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 담황색 고체 (59 mg, 0.115 mmol, 49%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.98 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.26 (m, 6H), 1.23 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.51.

LC/MS: r.t = 1.65 min (3.5min run), mass = 516 (M+1).

실시예 38

화합물 (38)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 유리질의 베이지색 고체 (60 mg, 0.105 mmol, 44%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.92 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.31 (t, J = 4.9Hz, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.44 (m, 6H), 1.33 (m, 8H), 0.94 (m, 5H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.50.

LC/MS: r.t = 2.10 min (3.5min run), mass = 572 (M+1).

화합물 39 및 40은 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로, (6)으로부터 제조하였다.

실시예 39

화합물 (39)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 백색 고체 (49 mg, 0.086 mmol, 47%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.90 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.04 (bm, 2H), 1.85 (bm,2H), 1.62 (m, 3H), 1.41 (m, 3H), 1.32 (m, 6H), 1.25 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.53.

LC/MS: r.t = 1.97 min (3.5min run), mass = 570 (M+1).

실시예 40

화합물 (40)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (70 mg, 0.113 mmol, 63%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.42 (s, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.12 (m, 6H), 3.91 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.83 (m, 8H), 1.65 (m, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.24 (m, 6H)

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.38.

LC/MS: r.t = 2.07 min (3.5min run), mass = 622 (M+1).

실시예 41은 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로 (7)로부터 제조하였다.

실시예 41

화합물 (41)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 유리질의 담황색 고체 (54 mg, 0.097 mmol, 53%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.92 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 4.9Hz, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.32 (m, 6H), 1.27 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.52.

LC/MS: r.t = 2.01 min (3.5min run), mass = 558 (M+1).

화합물 42 내지 44는, 실시예 13에 기재된 방법과 동일한 방법으로 (8)로부터 제조하였다.

실시예 42

화합물 (42)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 백색 고체 (57 mg, 0.108 mmol, 52%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.92 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.25 (m, 6H), 0.83 (m, 4H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.51.

LC/MS: r.t = 1.94 min (3.5min run), mass = 528 (M+1).

실시예 43

화합물 (43)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 유리질의 베이지색 고체 (89 mg, 0.152 mmol, 73%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.93 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.33 (m, 6H), 0.95 (m,6H), 0.83 (m, 4H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.49.

LC/MS: r.t = 2.36 min (3.5min run), mass = 584 (M+1).

실시예 44

화합물 (44)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 담황색 고체 (61 mg, 0.105 mmol, 51%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 8.60 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.11 (bm, 6H), 3.91 (m, 4H),3.21 (m, 3H), 2.10 (m, 3H), 1.80 (m, 6H), 1.23 (m, 6H), 0.87 (s, 4H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.38, 24.49.

LC/MS: r.t = 2.10 min (3.5min run), mass = 572 (M+1).

실시예 45는 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로 (9)로부터 제조하였다.

실시예 45

화합물 (45)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 유리질의 담황색 고체 (41 mg, 0.097 mmol, 53%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.92 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.31 (t, J = 4.9Hz, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.31 (m, 6H), 1.23 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.52.

LC/MS: r.t = 1.82 min (3.5min run), mass = 542 (M+1). 화합물 46 및 47을 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로 (10)으로부터 제조하였다.

실시예 46

화합물 (46)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 담황색 고체 (56 mg, 0.101 mmol, 56%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.90 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.31 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.23 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.53.

LC/MS: r.t = 1.88 min (3.5min run), mass = 556 (M+1).

실시예 47

화합물 (47)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 황색 고체 (105 mg, 0.171 mmol, 72%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.91 (s, 1H), 5.67 (bs, 1H), 4.31 (t, J = 4.9Hz, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.39 (m, 4H), 1.32 (m, 6H), 0.96 (m,6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.50.

LC/MS: r.t = 2.28 min (3.5min run), mass = 612 (M+1).

화합물 48 및 49는, 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로, (11)로부터 제조하였다.

실시예 48

화합물 (48)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 무색의 유리질 고체 (103 mg, 0.189 mmol, 69%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.92 (s, 1H), 4.62 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 4.7Hz, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.32 (m, 6H), 1.24 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.52.

LC/MS: r.t = 1.67 min (3.5min run), mass = 546 (M+1).

실시예 49

화합물 (49)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 황색 고체 (85 mg, 0.141 mmol, 52%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.93 (s, 1H), 4.61 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.33 (m, 10H), 0.94 (m, 6H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.50.

LC/MS: r.t = 2.09 min (3.5min run), mass = 602 (M+1).

화합물 50 및 51은, 실시예 13에 기재된 것과 동일한 방법으로, (12)로부터 제조하였다.

실시예 50

화합물 (50)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (22 mg, 0.038 mmol, 18%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.77 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.13 (bm, 6H), 3.85 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.45-1.90 (bm, 6H), 1.23 (m, 6H), 0.85 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 23.38.

LC/MS: r.t = 2.09 min (3.5min run), mass = 579(M+1).

실시예 51

화합물 (51)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 담황색 고체 (40 mg, 0.057 mmol, 27%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.70 (s, 1H), 7.34 (m, 10H), 5.09 (m, 4H), 4.16 (m, 4H), 3.6-3.9 (bm, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 0.84 (m, 2H), 0.59 (m, 2H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.36.

LC/MS: r.t = 2.04 min (3.5min run), mass = 703 (M+1).

실시예 52

[[2-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸]-포스폰산, 비스(1-메틸에틸) 에스테르 (78 mg, 0.239 mmol, 1 eq.), 페놀 (112 mg, 1.193 mmol, 5 eq.), 및 L-알라닌 n-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (78 mg, 0.43 mmol, 1.8 eq.)를 소형 플라스크에 중량을 재어 넣고, N₂를 퍼징하였다. 피리딘 (1 mL)을 첨가하고, 이 반응물을 교반하며 60℃로 데웠다. 피리딘 1.5 ml 중의 알드리티올-2 (368 mg, 1.67 mmol, 7 eq.), 트리페닐포스핀 (438 mg, 1.67 mmol, 7 eq.) 및 트리에틸아민 (400 ㎕, 2.86 mmol, 12 eq.) 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 N₂ 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 이 반응물을 고체로 농축시키고, 고진공 하에 1시간 동안 두어 잔여 피리딘을 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH) 결과, 담황색 고체인 생성물 (70 mg, 0.131 mmol, 55%)이 생성되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.90 (d, J = 6.7Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.94 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (bm, 4H), 1.23 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (m, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ22.885, 24.02 (부분입체이성질체).

LC/MS: r.t. = 2.18min (3.5 min run), mass = 535 (M+1).

50:50 메탄올:에탄올 이동상과, Chiral-Pak AS 컬럼을 사용하여, 제조 키랄 HPLC에 의하여 입체 이성질체를 분리하였다.

이성질체 B (52b) (컬럼에서 처음으로 용리된 이성질체)를 용매 제거 후 백색 고체로서 분리하였다 (70 mg).

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.88 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.7Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.90 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.23 (d, J = 7.3Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ24.02.

LC/MS: r.t. = 2.18min (3.5 min run), mass = 535 (M+1).

이성질체 A (52a) (컬럼에서 두번째로 용리된 이성질체)를 용매 제거 후 백색 고체로서 분리하였다 (65mg).

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.90 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.7Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.94 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.3Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ22.88.

LC/MS: r.t. = 2.18min (3.5 min run), mass = 535 (M+1).

화합물 53 내지 57을, 실시예 52에 기재된 것과 동일한 방법에 의하여 실시예 1로부터 제조하였다.

실시예 53

화합물 (53)을 실시예 52와 유사한 방식으로 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 회백색 고체 (15 mg, 0.030 mmol, 10%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.89 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.95 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.23 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ22.895, 24.04 (부분 입체 이성질체).

LC/MS: r.t = 2.14 min (3.5min run), mass = 507 (M+1).

Chiral-Pak OJ 컬럼과 70:30 헵탄:이소프로판올 이동상을 사용하여 제조 키랄 HPLC에 의하여 부분 입체 이성질체를 분리하였다.

이성질체 B (53b)

키랄 제조 HPLC 결과, 백색 고체인 이성질체 B (컬럼으로부터 처음으로 용리된 이성질체) 71 mg이 분리되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.88 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.90 (m, 5H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ22.89.

LC/MS: r.t. = 2.14min (3.5 min run), mass = 507 (M+1).

이성질체 A (53a)

키랄 제조 HPLC 결과, 백색 고체인 이성질체 A (컬럼으로부터 두번째로 용리된 이성질체) 51 mg이 분리되었다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.91 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.7Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.94 (m, 5H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ24.04.

LC/MS: r.t. = 2.14min (3.5 min run), mass = 507 (M+1).

실시예 54

실시예 52와 유사한 방식으로 화합물 (54)를 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 황갈색 고체 (15 mg, 0.029 mmol, 10%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.89 (d, J = 5.9Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.95 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.22 (m, 9H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ22.96, 24.05 (부분 입체 이성질체).

LC/MS: r.t = 2.24 min (3.5min run), mass = 521 (M+1).

실시예 55

실시예 52와 유사한 방식으로 화합물 (55)를 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 황색 고체 (25 mg, 0.043 mmol, 14%)로서 분리하였다.

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ23.21, 23.71 (부분 입체 이성질체).

LC/MS: r.t = 2.40 min (3.5min run), mass = 583 (M+1).

실시예 56

실시예 52와 유사한 방식으로 화합물 (56)을 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 무색의 유리질 고체 (11 mg, 0.0185 mmol, 4%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.88 (s= 1H), 7.33 (bm, 7H), 7.16 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.10 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.32 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.5 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 21.84, 22.72 (부분 입체 이성질체).

LC/MS: r.t = 2.23 min (3.5min run), mass = 595 (M+1).

실시예 57

실시예 52와 유사한 방식으로 화합물 (57)을 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 무색의 유리질 고체 (10 mg, 0.019mmol, 6%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 3H), 4.12 (m, 3H), 3.97 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ21.83, 22.79 (부분 입체 이성질체).

LC/MS: r.t = 2.00 min (3.5min run), mass = 533 (M+1).

실시예 58은, 실시예 52에 기재된 것과 동일한 방법으로 (8)로부터 제조하였다.

실시예 58

실시예 52와 유사한 방식으로 화합물 (58)을 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 백색 고체 (62 mg, 0.116mmol, 56%)로서 분리하였다.

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.89 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.96 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (m, 3H), 0.83 (m, 4H).

¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 2.87, 24.004 (부분 입체 이성질체).

C/MS: r.t = 2.30 min (3.5min run), mass = 533 (M+1).

실시예 59

[[2-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸]-포스폰산, 비스(1-메틸에틸) 에스테르 (140 mg, 0.423 mmol, 1 eq.)를 중량을 재어 소형 플라스크에 넣고 N₂를 퍼징하였다. N-메틸피롤리돈 (1mL) 및 트리에틸아민 (295 ㎕, 2.115 mmol, 5 eq.)을 첨가하고, 반응물을 교반하며 60℃로 데웠다. 일단 투명한 용액이 형성되면, 클로로메틸 이소프로필 카르보네이트 (324 mg, 2.115 mmol, 5 eq.)를 첨가하였다. 이 반응을 N₂ 하에, 60℃에서 3시간 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 한 데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 고진공 하에 1시간 두어 오일로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH) 결과, 담황색 오일인 생성물이 생성되었다 (12 mg, 0.021 mmol, 5%).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ21.29.

LC/MS: r.t. = 2.34min (3.5 min run), mass = 564 (M+1).

실시예 60을 실시예 59에 기재되어 있는 것과 동일한 방식으로 (2)로부터 제조하였다.

실시예 60

실시예 60을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 무색 점액질 오일 (10 mg, 0.019 mmol, 10%)로서 분리하였다.

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 21.28.

LC/MS: r.t = 2.07 min (3.5min run), mass = 536 (M+1).

실시예 59에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 3의 화합물로부터 실시예 61을 제조하였다.

실시예 61

(61)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 중의 0~15% MeOH)에 의하여 무색 점액질 오일 (10 mg, 0.019 mmol, 10%)로서 분리하였다.

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ21.28.

LC/MS: r.t = 2.07 min (3.5min run), mass = 536 (M+1).

실시예 62

트리페닐포스핀 (60 mg, 0.23 mmol, 1.25 eq.)을 소형 플라스크에 중량을 재어 넣고, N₂를 퍼징한 다음에, 2 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 46mg, 0.23mmol, 1.25eq.)를 넣고, L-프롤린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (165 mg, 0.92 mmol, 5 eq.)를 넣었다. N,N-디이소프로필에틸아민 (200 ㎕, ~1.1 mmol, ~6 eq)을 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 15분간 가열하였다. [[2-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸]-포스폰산, 비스(1-메틸에틸) 에스테르 (61 mg, 0.184 mmol, 1 eq.)를 소형 플라스크에 중량을 재어 넣고, N₂를 퍼징하였다. 시약 혼합물을 [[2-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸]-포스폰산 및 비스(1-메틸에틸) 에스테르를 함유하는 플라스크에 신속하게 첨가하고, 반응물을 실온에서 N₂ 하에 2시간 가열하였다. 이어서, 반응물을 오일로 농축하고, 메탄올에 재용해시킨 다음에, 중간체를 역상 HPLC로 이 용액으로부터 백색 고체로서 분리하였다 (30mg, 0.066 mmol, 36%). P-클로로페놀 (17mg, 0.132mmol, 2eq.), DMAP (4mg, 0.033mmol, 0.5eq.) 및 PyBroP (62mg, 0.132mmol, 2eq.)를 중간체를 함유하는 플라스크에 모두 중량을 재어 넣었다. 이 플라스크를 N₂로 퍼징한 다음에, 디클로로메탄 1 ml와 N,N-디이소프로필에틸아민 (69uL, 0.396mmol, 6eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 오일로 농축시키고, 메탄올 중에 재용해시켰다. 화합물 62를 이 용액으로부터 HPLC로 백색 고체로서 분리하였다 (8 mg, 0.014 mmol, 8%).

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.13 (m, 3H), 3.96 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ22.33, 23.31 (부분 입체 이성질체).

LC/MS: r.t = 2.98 min (6 min run), mass = 568 (M+1).

실시예 63

p-클로로페놀 대신에 p-시아노페놀을 치환한 것을 제외하고, 실시예 62에 기재된 것과 동일한 방법으로 화합물 (63)을 제조하였다. 화합물 (63)을 백색 고체로서 HPLC로 분리하였다 (31mg, 0.056 mmol, 18%).

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ= 7.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H),

7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

³¹P NMR (75 MHz, CD₃OD) δ22.66, 23.72 (부분 입체 이성질체).

LC/MS: r.t = 2.98 min (6 min run), mass = 558 (M+1).

실시예 64

세포 증식 억제 세포 배양 분석 ( GI ₅₀ )

이 분석법은 세포 관련 단백질의 비색 검출법에 의하여 세포 수를 정량 분석하는 것에 기초한 것이다. 이 분석법은 트리클로로아세트산 (TCA)에 의하여 조직 배양 플레이트에 고정된 세포의 단백질 성분에 결합하는 술포로다민 B (SRB)의 능력에 좌우된다. SRB는 순한 산성 조건 하에서 염기성 아미노산 잔기에 결합하고, 염기성 조건 하에서는 해리하는 두 개의 술폰기를 갖는 밝은 분홍색의 아미노잔텐 염료이다. SRB의 결합이 화학량론적이기 때문에, 염색된 세포로부터 추출된 염료의 양은 직접적으로 세포의 양에 비례한다.

세포주: 모든 세포주는 ATCC (Manassas, VA)로부터 입수하였다. Glutamax 및 트립신을 함유하는 배양 배지를 Invitrogen (Carlsbad, CA)으로부터 입수하였다. 독소루비신, 클로파라빈, TCA 및 SRB는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)로부터 입수하였다. 겜시타빈은 Moravek Biochemicals (Brea , CA)로부터 입수하였다.

분석 프로토콜:

1. 표 1에 기재된 배지에서 세포주를 유지한다. 서브-컨플루언트 세포를 트립신으로 처리하고, 이를 계수한 다음에, 표 1에 기재된 세포 수에 따라 세포 농도를 조정한다.

2. 배지 150㎕ 중의 96-웰 플레이트에 세포를 분배한다. 이 플레이트를 밤새 37℃에서 습윤화 CO₂ 인큐베이터에서 인큐베이트한다.

3. TCA를 사용하여 각 세포주 플레이트를 고정한다. 조심스럽게 가볍게 쳐서 플레이트로부터 배양 배지를 버리고, 각 웰에 차가운 10% (vol/vol) TCA를 100㎕ 첨가한다. 플레이트를 1시간 동안 4℃의 냉장고에서 인큐베이트한다. 조심스럽게 흔들어서 플레이트로부터 TCA를 버린다. 수돗물을 함유하는 세척 용기 중에서 4회 플레이트를 세정한다. 플레이트를 실온에서 보관한다. 이들 플레이트는 0일째 세포수를 나타낸다.

4. 96웰 플레이트 중에 5배 희석시킨 희석액을 만듬으로써 시험 화합물의 다양한 농도를 함유하는 배지 용액 세트를 제조한다. 웰당 희석된 화합물 50㎕를 첨가한다. 미처리된 세포를 함유하는 대조군과, 독소루비신, 클로파라빈 및 겜시타빈으로 처리된 세포군을 포함시킨다.

5. 플레이트를 5일간 37℃에서 인큐베이트한다.

6. TCA로 플레이트를 고정한다. 조심스럽게 가볍게 쳐서 플레이트로부터 배양 배지를 버리고, 각 웰에 차가운 10% (vol/vol) TCA를 첨가한다. 플레이트를 4℃ 냉장고에서 1시간 인큐베이트한다. 조심스럽게 가볍게 쳐서 플레이트로부터 TCA를 버린다. 수돗물을 함유하는 세척 용기 중에서 플레이트를 4회 세정한다.

7. 플레이트를 페이퍼 타월 위에 살짝 두드려서 과량의 수돗물을 제거한다. 플레이트를 실온의 공기 중에 둔다.

8. 0일째 및 5일째에, TCA로 고정된 플레이트의 각 웰에 1% (vol/vol) 아세트산 중의 0.057% SRB 용액 100 ㎕를 첨가한다. 실온에 30분간 둔다.

9. 플레이트를 조심스럽게 흔들어 SRB를 버린다. 플레이트를 1% (vol/vol) 아세트산으로 4회 세정한다.

10. 플레이트를 37℃ 인큐베이터에 두어 빠르게 건조되도록 한다.

11. 일단 플레이트가 완전히 마르면, 10mM 트리스 염기성 용액 (pH 10.5) 200 ㎕를 각 웰에 첨가한다. 실온에 30분간 두어, SRB가 용해되도록 한다.

12. 마이크로플레이트 판독기에서 500 nm에서의 OD를 측정한다.

13. 다음 식을 사용하여 세포 성장 억제 %를 계산한다.

대조군 세포 성장 (%)= 100x(OD_sample - 평균 OD_day0)/(OD_neg _control -평균 OD_day0)

GI₅₀ 측정을 위하여, 화합물 농도와 성장 억제 % 간에 용량 -반응 곡선을 그린다. GI₅₀ 값은 s자형 용량 반응 방정식을 사용하여 용량 반응 곡선을 보정함으로써 얻을 수 있다.

다음 표는 암 세포 성장을 억제하는 본 발명의 화합물을 나타내고 있다.

세포 독성 세포 배양 분석법 ( CC ₅₀ ):

이 분석법은 세포내 ATP 수준을 측정함으로써 세포 수를 정량 분석하는 것에 기초한다. 세포내 ATP의 존재시에 루시페라아제 [Ultra-Glo Recombinant Luciferase]는 반딧불이 루시페린을 옥시루시페르로 전환시키고 발광 (luminescence)을 기록하는데, 이 발광은 세포 수에 비례한다.

물질: MT4 세포를 ATCC (Manassas, VA)로부터 입수하였다. 배양 배지, HEPES 및 소혈청 알부민을 인비트로겐 (Invitrogen (Carlsbad, CA))으로부터 구입하였다. 세포 배양 플레이트 [Black 384-well Nunc cell culture plates]는 VWR로부터의 것이었고, 분석 키트 [Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability assay]를 Promega로부터 구입하였다.

CC₅₀의 측정을 위한 분석 프로토콜:

1. 10% 송아지 혈청, 10mM Hepes 및 항생제가 보충된 RPMI-1640 배지 중에 MT-4 세포를 유지한다.

2. 배양 배지 중의 384-웰 플레이트 (20 ml/웰) 중의 5배 연속 희석액을 제조함으로써 시험된 억제제의 다양한 농도를 함유하는 용액의 세트를 제조한다. 세포를 384-웰 플레이트 (20 ml/웰 중의 2000 세포)로 분배한다. 처리하지 않은 세포를 갖는 샘플을 대조군으로서 포함시킨다.

3. 습윤화된 인큐베이터, 37℃, 5% CO₂ 에서 5일간 세포를 인큐베이트한다.

4. 암소에서 CellTiter Glo 완충액과 CellTiter-Glo 기질을 혼합함으로써 CellTiter Glo 용액을 제조하고, 각 웰에 이 용액 40㎕를 첨가한다.

5. 3분 인큐베이션 후에, 화학발광을 판독한다.

6. 미처리된 대조군에 비한 발광%를 그래프로 그리고, 세포 성장을 50% 억제시키는 약물 농도인 CC50을 측정한다. 발광량은 세포수에 대하여 정비례하는 것으로 간주한다.

화합물 (1) 내지 (60)을 분석한 결과, 종양 세포에 대한 허용 가능한 독성과 활성을 가진 것으로 드러났다.

실시예 65

화합물 (21)을 비호지킨 림프종 (NHL)이 자연발생한 개에서 그 효능에 대하여 평가하였다. 개의 NHL은, 약물 저항성 재발의 초기 유도 및 구조 모두에 대하여, 새로운 치료제로서 전임상 평가를 위한 해당 모델인 것으로 증명된 바 있다. (Reference Vail DM, Thamm DH. Spontaneously occurring ttumors in companion animals as models FOR drug development. In: Teisher BA, ed. Anticancer Drug Development Guide. 2nd ed. Totowa (NJ): Humana Press Inc; 2004;259-286.) 자연적인 암을 가진 개에서 신규 치료 접근법의 평가는 치료 인덱스의 신속한 평가 및 개 환자에 대하여 잠재적인 장점을 제공한다. 종양은 면역학적으로 와전한 호스트에서 자연적으로 발생하고 계대 받은 세포주보다 더 이종성이 크기 때문에, 개 종양에서 표준 화학 치료제에 대한 반응은 인간에서의 종양에 대한 반응과 유사하고, 또한 얻어진 전임상 결과는 인간에서의 활성보다 더욱 예측 가능하다는 것은 놀랍지 않다 (참조: Khanna C, Paoloni M. Translation of new cancer treatments from pet dogs to humans. Nature Rev Cancer. 2008;8:7-16.; Vail DM, Young KM. Canine lymphoma and lymphoid leukemia. In: Withrow SJ, Vail DM, eds. Small Animal Clinical Oncology. 4th Ed. St. Louis (MO): Saunders; 2007. p. 699-733.). 개에서의 비호지킨 림프종은 REAL/WHO 또는 엔씨아이 작업 기준 (NCI-Working formulation schema)에 의하여 정의된 조직학적 타입에 관하여, 대부분에 대형 B 세포 림프종이 확산된 비교적 균질한 집단을 나타낸다 (즉, 85%가 중급 내지 고급 B 세포 NHL)(참조: Jacobs RM, Messick JB, Valli VE. Ttumors of the hemolymphatic system. In: Meuten DJ, editor. Ttumors in Domestic Animals. 4^th Ed. Ames (IA): Iowa State Press; 2002:119-198).

애완 개에서의 암은 완전한 면역계, 개인간 (inter-individual) 및 종양간(intra-tumoral) 종양 이종성, 질병의 재발 또는 내성의 발생, 및 원거리로의 전이의 세팅에 걸리는 시간 동안에 종양이 성장하는 것이 특징이다. 이러한 방식으로, 개의 암은 동물 모델 시스템을 사용하여 가능하지 않은 방식으로 인간 암의 문제에 대하여 "필수적"이다. 이들 다수의 암에 대하여, 조직학적 외관, 종양 유전, 생물학적 특성 및 통상의 치료에 대한 반응을 비롯한 인간 암에 대한 강한 유사성이 발견된다. 개에서 발견된 암 진행의 감소된 경로는 새로운 암 치료에 대한 시간적 접근법을 제공하여 준다.

화합물 (21)을 다발성 림프종이 수반된 비호지킨 림프종을 앓는 개에게 매21일간 날마다 하루에 한번, 멸균 식염수 주사액 중의 IV 주입 (주사를 위한 0.9% 소듐 클로라이드) (총 용적 2 ml/kg 또는 100 ml)을 30분간 0.3 mg/체중 kg의 투여량으로 투여하였다. 종양을 조직학적으로 평가하여 진단을 확정하였다. 종양에 대한 치료 효과를 가이드라인 [Response Evaluation Criteria in Solid Ttumors (RECIST) Guideline (Therasse et al 2000)을 사용하여 측정하였다. 캘리퍼를 사용하여 가장 긴 길이를 측정하고, 각각의 종양 측정치 및 이들의 합에서의 차이를 평가함으로써, 종양의 크기 및 치료에 대한 반응을 평가하였다. 치료에 대한 반응은 첫번째 치료 후 7일 째에 시작된 종양 크기의 상당한 감소와, 이것이 42일째까지 계속 개선된 것으로서 나타났다. 종양 크기 감소, 모든 종양의 전체 합의 감소는, 표적 병변의 LD의 총합이 적어도 30% 감소된 경우, 부분적 반응 (Partitial Response (PR))으로 나타내고, 림프절이 정상 수준으로 크기가 돌아온 경우, 완전한 반응 (Complete Response (CR))으로 나타낸다. 소독한 생검의 세포질 검사를 하여, 종양 세포의 부재를 확인하였다.

비호지킨 림프종에 걸린 개에 화합물 (21)을 처리하는 것은 1회 치료 후 부분적 반응을 나타내었으며, 계속적 치료 후, 종양의 완전한 제거와 함께 완전한 반응을 나타내었다.

약자

ATCC 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (American Type Culture Colection)

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭사이드

dt 트리플렛 중 더블렛 ( doublet of triplet )

Et 에틸

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

FAB 신속 원자 충격

gem 게미날 (geminal)

HR 고해상도 (high resolution)

i 입소 (ipso)

IR 적외선 분광기

m 멀티플렛 (multiplet)

m 메타

Me 메틸

MeOH 메탄올

MeONa 소듐 메톡사이드

MS 질량 분광기

n 파수

NMR 핵자기 공명

o 오르쏘

p 파라

Ph 페닐

PPh₃ 트리페닐포스핀

Py 피리딜

pyrr 피롤릴

q 쿼텟 (quartet)

rel. 상대적\

RT 실온

s 싱글렛

sat. 포화된

sol. 용액

t 트리플렛

TBS tert-부틸디메틸실릴

td 더블렛 중 트리플렛

TDA-1 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민

THF 테트라하이드로퓨란

TFA 트리플루오로아세트산

TPPTS 소듐 트리페닐포스핀 트리술포네이트

Tr 트리틸, 트리페닐메틸

vic 근접 (vicinal)

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

FBS 송아지 혈청

RPMI 로얄 파크 메모리얼 인스티튜트 (Royal Park Memorial Institute)

TCA 트리클로로아세트산

DIAD 디-이소프로필 아자오디카르복실레이트

PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

DME 디메톡시에탄

DCM 디클로로메탄

ACN 아세토니트릴

NaHNDS 소듐 헥사메틸디실라자이드

SRB 술포로다민 B

Claims

다음 화학식 (1)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (1)

상기 식에서,
Y는 독립적으로 -OR³; 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르 또는 아미노산의 아미노기를 통하여 결합된 아미노산 티오에스테르이고,
R¹은 CH₃ 또는 H이며,
R^2' 및 R²는 독립적으로 H, 할로, NH₂, NH(R¹⁰), N(R¹⁰)2 또는 X인데, 다만 R² 또는 R^2' 중 적어도 하나는 X이고,
R³은 독립적으로 H; 비치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐이며; 또는 C₁~C₁₂ 알콕시, 할로, 카르복실, 카르복실에스테르, 하이드록실, 아미노, CN, NO₂, OH, 티올, 티올에스테르, 아지도, 아릴아미노, C₁~C₁₂ 할로알킬 (1~6 할로겐 원자), C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐로 치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐이며,
X는 -OR¹⁰이고,
R¹⁰은 비치환 C₁~C₁₅ 알킬, C₂~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알키닐, C₂~C₁₅ 알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로아르알킬, C₅~C₆ 아릴, C₂~C₆ 헤테로사이클로알킬이며,
또는 R¹⁰은 C₂~C₁₅ 알킬, C₃~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₃~C₁₅ 알키닐, C₇~C₁₅ 아릴알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁-C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로알킬 또는 C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬인데, 여기서, -OR¹⁰ 의 산소에 근접하지 않은 알킬 모이어티 중 1개 내지 2개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 N(R³)로 치환되어 있고;
또는 할로, R³, CN 또는 N₃ 중 1개 내지 3개로 치환되어 있는 전술한 R¹⁰기 중 하나이며,
Z는 N 또는 CH인데, 다만 헤테로사이클릭 핵은 단지 1개의 Z에 의하여 퓨린마다 다르다.
다음 화학식 (3)의 화합물과, 이것의 치료적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (3)

상기 식에서,
Y는 독립적으로 -OR³; 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르 또는 아미노산의 아미노기를 통하여 결합된 아미노산 티오에스테르이고,
R¹은 CH₃ 또는 H이며,
R^2'은 -OR¹⁰이고,
R³은 독립적으로 H; 비치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐; 또는 C₁~C₁₂ 알콕시, 할로,카르복실, 카르복실에스테르, 하이드록실, 아미노, CN, NO₂, OH, 티올, 티올에스테르, 아지도, 아릴아미노, C₁~C₁₂ 할로알킬 (1~6 할로겐 원자), C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐로 치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐이며, 여기서, R³이 비치환 C₁~C₁₂ 알킬인 경우, -OR³의 산소에 근접하지 않은 R³ 상의 1개 내지 4개의 메틸렌기는 -O-, 또는 -S- 또는 -C(O)--로 임의로 치환되어 있으며,
R¹⁰은 비치환 C₁~C₁₅ 알킬, C₂~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알키닐, C₂~C₁₅ 알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로아르알킬, C₅~C₆ 아릴, C₂~C₆ 헤테로사이클로알킬이고,
또는 R¹⁰은 C₁~C₁₅ 알킬, C₃~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₃~C₁₅ 알키닐, C₆~C₁₅ 아릴알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로알킬 또는 C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬인데, 여기서 -OR¹⁰ 중의 산소에 근접하지 않은 알킬 모이어티 중의 1개 내지 2개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 N(R³)로 치환되어 있으며;
또는 할로, R³, CN 또는 N₃ 중 1개 내지 3개로 치환된 전술한 R¹⁰기 중 하나이다.
화학식 (3)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체로서, 여기서 Y는 독립적으로 -OR³; 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르 또는 아미노산의 아미노기를 통하여 연결된 아미노산 티오에스테르, 또는 화학식 (2)의 작용기인데, 다만 적어도 하나의 Y는 화학식 (2)의 작용기이고,
화학식 (2)

R¹은 CH₃ 또는 H이며,
R^2'은 -OR¹⁰이고,
R³은 독립적으로 H; 비치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐; 또는 C₁~C₁₂ 알콕시, 할로,카르복실, 카르복실에스테르, 하이드록실, 아미노, CN, NO₂, OH, 티올, 티올에스테르, 아지도, 아릴아미노, C₁~C₁₂ 할로알킬 (1~6 할로겐 원자), C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂~C₁₂ 알키닐로 치환된 아릴, 헤테로사이클, C₁~C₁₂ 알킬, C₂~C₁₂ 알케닐 또는 C₂-C₁₂ 알키닐인데, 여기서 R³이 비치환된 C₁~C₁₂ 알킬인 경우, -OR³의 산소에 근접하지 않은 R³ 상의 1개 내지 4개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 -C(O)-로 임의로 치환되어 있으며,
R¹⁰은 비치환된 C₁~C₁₅ 알킬, C₂~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알키닐, C₂~C₁₅ 알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로아르알킬, C₅~C₆ 아릴, C₂~C₆ 헤테로사이클로알킬이고,
또는 R¹⁰은 C₂~C₁₅ 알킬, C₃~C₁₅ 알케닐, C₆~C₁₅ 아릴알케닐, C₃~C₁₅ 알키닐, C₆~C₁₅ 아릴알키닐, C₁~C₆-알킬아미노-C₁~C₆ 알킬--, C₅~C₁₅ 아르알킬, C₆~C₁₅ 헤테로알킬 또는 C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬인데, 여기서 -OR¹⁰의 산소에 근접하지 않은 알킬 모이어티 중의 1개 내지 2개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 N(R³)로 치환되어 있으며;
또는 할로, R³, CN 또는 N₃ 중 1개 내지 3개로 치환된 전술한 R¹⁰기의 하나이다.
다음 화학식 (4)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학적 이성질체.
화학식 (4)

상기 식에서,
각 Ra는 독립적으로 C₁~C₆ 알킬, C₂~C₆ 알케닐, C₂~C₆ 알키닐, C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--이며, 여기서, Ra 및 -NH-- 상의 질소는 (5~7)원 환을 임의로는 형성하며,
각 Rb는 독립적으로 C₁~C₈ 알킬, C₂~C₈ 알케닐, C₂~C₈ 알키닐, C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--이고,
R¹⁰은 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐인데, 여기서 C₁~C₈ 알킬은 하나의 C₁~C₄ 알콕시기로 임의로는 치환되어 있다.
제4항에 있어서, 상기 각 Ra는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬, 또는 벤질이고, 각 Rb는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬이며, R¹⁰은 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐인데, 여기서 C₁~C₈ 알킬은 하나의 C₁~C₄ 알콕시기로 임의 치환된 것인 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
다음 화학식 (5)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (5)

상기 식에서,
각 Rb는 독립적으로 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴-C₁-C₄ 알킬--이고,
R¹⁰은 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂-C₈ 알키닐인데, 여기서 상기 C₁~C₈ 알킬은 하나의 C₁~C₄ 알콕시기로 임의 치환된 것이다.
제6항에 있어서, 상기 각 Rb는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬, 또는 벤질이고, R¹⁰은 C₁~C₄ 알킬인 것인 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (6)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (6)

상기 식에서,
Ra는 C₁~C₄ 알킬, C₂~C₄ 알케닐, C₂~C₄ 알키닐, C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--인데, 여기서, Ra 및 -NH--상의 질소는 (5~7)원 환을 임의로 형성하고,
Rb는 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--이며,
Rc는 할로겐, 시아노 또는 C₁~C₄ 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C₆~C₁₀ 아릴이고,
R¹⁰은 C₁~C₄ 알킬이다.
제8항에 있어서, Ra는 C₁~C₄ 알킬 또는 벤질이고, Rb는 C₁~C₄ 알킬이며, Rc는 페닐인 것인 화학식 (6)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (7)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (7)

상기 식에서, 각 Rc는 독립적으로 하나의 C₁~C₄ 알킬-O-C(O)-O--기로 치환된 C₁~C₄ 알킬이고, R¹⁰은 C₁~C₄ 알킬이다.
화학식 (8)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (8)

상기 식에서,
R^2'은 C₄~C₇ 사이클로알킬-NH--이고; 각 Ra는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬, C₂~C₄ 알케닐, C₂~C₄ 알키닐인데, 여기서 Ra 및 -NH--상의 질소는 (5~7)원 환을 임의로 형성하며; 각 Rb는 독립적으로 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴C₁~C₄ 알킬--이다].
다음 화학식 (9)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (9)

상기 식에서,
R^2'은 C₄~C₇ 사이클로알킬-NH--이고; 각 Ra는 독립적으로 C₁~C₄ 알킬, C₂~C₄ 알케닐, C₂~C₄ 알키닐인데, 여기서, Ra와 -NH--상의 질소는 (5~7)원 환을 임의로 형성하고, Rb는 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--이며; Rc는 할로겐, 시아노, 또는 C₁~C₄ 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C₆~C₁₀ 아릴이다.
다음 화학식 (10)의 화합물과, 이것의 치료학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이것의 풍부한 광학 이성질체.
화학식 (10)

상기 식에서,
Rb는 독립적으로 C₁~C₈ 알킬, 또는 C₂~C₈ 알케닐, 또는 C₂~C₈ 알키닐, 또는 C₆~C₁₀ 아릴-C₁~C₄ 알킬--이고, 좋기로는 Rb는 C₁~C₄ 알킬이다.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 유효 치료량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체 내의 종양/암 성장을 억제하는 방법.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 유효 치료량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체 내의 종양/암 세포의 세포 증식을 억제하는 방법.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 유효 치료량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체 내의 세포 증식성 질병을 치료하는 방법.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 유효 치료량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체 내의 종양성 질병을 치료하는 방법.
제6항에 기재된 화합물의 유효 치료량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 비호지킨 림프종 (NHL)을 치료하는 방법.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 유효 치료량을 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 유효 치료량과, 항바이러스제 또는 항종양제/항암제로부터 선택되는 제2 치료제를 포함하는 약학 조성물.
제20항에 있어서, 상기 항바이러스제는, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (지도부딘, AZT), 2'-데옥시-3'-티아사이티딘 (3TC), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로아데노신 (D4A), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘 (D4T), 카르보비르 (카르보사이클릭 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로구아노신), 3'-아지도-2',3'-디데옥시우리딘, 5-플루오로티미딘, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘 (BVDU), 2-클로로-2'-데옥시아데노신, 2-데옥시코포마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로우리딘, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 6-아자우리딘, 5-플루오로오로트산, 메토트렉제이트, 트리아세틸우리딘, 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-1-베타-D-아라비노실)-5-아이오도사이티딘 (FIAC), 테트라하이드로이미다조(4,5,1-jk)-(1,4)-벤조디아제핀-2(1H)-티온 (TIBO), 2'-노르-사이클릭GMP, 6-메톡시퓨린 아라비노사이드 (ara-M), 6-메톡시퓨린 아라비노사이드 2'-O-발레레이트, 시토신 아라비노사이드 (ara-C), 2',3'-디데옥시뉴클레오사이드, 어사이클릭 뉴클레오사이드, 어사이클릭 뉴클레오타이드, 리바비린 (아데닌 아라비노사이드), 2-티오-6-아자우리딘, 투베르시딘, 오린트리카르복실산, 3-데아자네오플라노신, 네오플라노신, 리만티딘, 아다만틴, 포스카르넷 (트리소듐 포스포노포르메이트), 사이토킨, 인터류킨을 비롯한 인터페론과, 마크로파지/과립구 콜로니 자극 인자와, 사이토킨 안타고니스트, 용해성 인터류킨 수용체 및 단백질 키나아제 C 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제20항에 있어서, 상기 항종양제/항암제는 아바렐릭스 [abarelix (Plenaxis depot^®)]; 알데스류킨 [aldesleukin (Prokine^®)]; 알데스류킨 [Aldesleukin (Proleukin^®)]; 알렘투주맙 [Alemtuzumabb (Campath^®)]; 알리트레티노인 [alitretinoin (Panretin^®)]; 알로퓨리놀 [allopurinol (Zyloprim^®)]; 알트레타민 [altretamine (Hexalen^®)]; 아미포스틴 [amifostine (Ethyol^®)]; 아나스트로졸 [anastrozole (Arimidex^®)]; 아르세닉 트리옥사이드 [arsenic trioxide (Trisenox^®)]; 아스파라기나아제 [asparaginase (Elspar^®)]; 아자시티딘 [azacitidine (Vidaza^®)]; 베바쿠지맙 [bevacuzimab (Avastin^®)]; 벡사로텐 캡슐 [bexarotene capsules (Targretin^®)]; 벡사로텐 겔 [bexarotene gel (Targretin^®)]; 블레오마이신 [bleomycin (Blenoxane^®)]; 보르테조밉 [bortezomib (Velcade^®)]; 정맥용 부술판 [busulfan intravenous (Busulfex^®)]; 경구용 부술판 [busulfan oral (Myleran^®)]; 칼루스테론 [calusterone (Methosarb^®)]; 카페시타빈 [capecitabine (Xeloda^®)]; 카르보플라틴 [carboplatin (Paraplatin^®)]; 카르무스틴 [carmustine (BCNU^®, BiCNU^®)]; 카르무스틴 [carmustine (Gliadel^®)]; 카르무스틴과 폴리페프로산 20 임플란트 (Polifeprosan 20 Implant) (Gliadel Wafer^®); 셀레콕십 [celecoxib (Celebrex^®)]; 세툭시맙 [cetuximab (Erbitux^®)]; 클로람부실 [chloambucil (Leukeran^®)]; 시스플라틴 [cisplatin (Platinol^®)]; 클라드리빈 [cladribine (Leustatin^®) 2-CdA®]; 클로파라빈 [clofarabine (Clolar^®)]; 사이클로포스파미드 [cyclophosphamide (Cytoxan^®, Neosar^®)]; 사이클로포스파미드 [cyclophosphamide (Cytoxan Injection^®)]; 사이클로포스파미드 [cyclophosphamide (Cytoxan Tablet^®)]; 사이타라빈 [cytarabine (Cytosar-U^®)]; 사이타라빈 리포조말 [cytarabine liposomal (DepoCyt^®)]; 다카르바진 [dacarbazine (DTIC-Dome^®)]; 닥티노마이신 (dactinomycin), 액티노마이신 D [actinomycinD (Cosmegen^®)]; 다르베포에틴 알파 [Darbepoetin alfa (Aranesp^®)]; 다우노루비신 리포조말 [daunorubicin liposomal (Danuoxome^®)]; 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 [daunomycin (Daunorubicin^®)]; 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 [daunomycin (Cerubidine^®)]; 데니류킨 디프티톡스 [Denileukin diftitox (Ontak^®)]; 덱스라조산 [dexrazoxane (Zinecard^®)]; 도세탁셀 [docetaxel (Taxotere^®)]; 독소루비신 [doxorubicin (Adriamycin PFS^®)]; 독소루비신 [doxorubicin (Adriamycin Rubex^®)]; 독소루비신 [doxorubicin (Adriamycin PFS Injection^®)]; 독소루비신 리포조말 [doxorubicin liposomal (Doxil^®)]; 드로모스타놀론 프로피오네이트 [dromostanolone propionate (dromostanolone^®)]; 드로모스타놀론 프로피오네이트 [dromostanolone propionate (masterone injection^®)]; 엘리엇 B 용액 [Elliott's B Solution (Elliott's B Solution^®)]; 에피루비신 [epirubicin (Ellence^®)]; 이포에틴 알파 [Epoetin alfa (epogen^®)]; 에를로티닙 [erlotinib (Tarceva^®)]; 에스트라무스틴 [estramustine (Emcyt^®)]; 에토포사이드 포스페이트 [etoposide phosphate (Etopophos^®)]; 에토포사이드 (etoposide), VP-16 (Vepesid^®); 엑세메스탄 [exemestane (Aromasin^®)]; 필그라스팀 [Filgrastim (Neupogen^®)]; 플록수리딘 [floxuridine (intraarterial) (FUDR^®)]; 플루다라빈 [fludarabine (Fludara^®)]; 플루오로우라실 [Fluorouracil, 5-FU (Adrucil^®)]; 플루베스트란트 [folvestrant (Faslodex^®)]; 게피티닙 [gefitinib (Iressa^®)]; 겜시타빈 [gemcitabine (Gemzar^®)]; 겜투주맙 오조가미신 [gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg^®)]; 고세렐린 아세테이트 [goserelin acetate (Zoladex Implant^®)]; 고세렐린 아세테이트 [goserelin acetate (Zoladex^®)]; 히스트렐린 아세테이트 [histrelin acetate (Histrelin implant^®)]; 하이드록시우레아 [hydroxyurea (Hydrea^®)]; 이브리투모맙 티욱세탄 [Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin^®)]; 이다루비신 [idarubicin (Idamycin^®)]; 이포스파미드 [ifosfamide (IFEX^®)]; 이마티닙 메실레이트 [imatinib mesylate (Gleevec^®)]; 인터페론 알파-2a [interferon alfa-2a (Roferon A^®)]; 인터페론 알파-2b [Interferon alfa-2b (Intron A^®)]; 이리노테칸 [irinotecan (Camptosar^®)]; 레날리도마이드 [lenalidomide (Revlimid^®)]; 레트로졸 [letrozole (Femara^®)]; 류코보린 [leucovorin (Wellcovorin^®, Leucovorin^®)]; 류프롤리드 아세테이트 [Leuprolide Acetate (Eligard^®)]; 레바미솔 [levamisole (Ergamisol^®)]; 로무스틴-CCNU [lomustine-CCNU (CeeBU^®)]; 메클로레타민 (meclorethamine), 니트로겐 머스타드 [nitrogen mustard (Mustargen^®)]; 메게스트롤 아세테이트 [megestrol acetate (Megace^®)]; 멜파란 (melphalan), L-PAM (Alkeran^®); 머캅토퓨린 [mercaptopurine, 6-MP (purinethol^®)]; 메스나 [mesna (Mesnex^®)]; 메스나 [mesna (Mesnex tabs^®)]; 메토트렉제이트 [methotraxate (methotraxate^®)]; 메톡스살렌 [methoxsalen (Uvadex^®)]; 미토마이신 C [mitomycin C (Mutamycin^®)]; 미토탄 [mitotane (Lysodren^®)]; 미토잔트론 [mitoxantrone (Novantrone^®)]; 난드롤란 펜프로피오네이트 [nandrolone phenpropionate (Durabolin-50^®)]; 넬라라빈 [nelarabine (Arranon^®)]; 노페투모맙 [Nofetumomab (Verluma^®)]; 오프렐베킨 [Oprelvekin (Neumega^®)]; 옥살리플라틴 [oxaliplatin (Eloxatin^®)]; 파클리탁셀 [paclitaxel (Paxene^®)]; 파클리탁셀 [paclitaxel (Taxol^®)]; 파클리탁셀 단백질 결합 입자 [paclitaxel protein-bound particles (Abraxane^®)]; 팔리페르민 [palifermin (Kepivance^®)]; 파미드로네이트 [pamidronate (Aredia^®)]; peg아데마스 [pegademase (Adagen (Pegademase Bovine)^®)]; peg아스파르가아제 [pegaspargase (Oncaspar^®)]; peg필그라스팀 [Pegfilgrastim (Neulasta^®)]; 페멕트렉제트 디소듐 [pemetrexed disodium (Alimta^®)]; 펜토스타틴 [pentostatin (Nipent^®)]; 피포브로만 [pipobroman (Vercyte^®)]; 플리카마이신 [plicamycin], 미트라마이신 [mithramycin (Mithracin^®)]; 포르피머 소듐 [porfimer sodium (Photofrin^®)]; 프로카르바진 [procarbazine (Matulane^®)]; 퀴나크린 [quinacrine (Atabrine^®)]; 라스뷰리카아제 [Rasburicase (Elitek^®)]; 리툭시맙 [Rituximab (Rituxan^®)]; 사르그라모스팀 [sargramostim (Leukine^®)]; 사르그라모스팀 [Sargramostim (Prokine^®)]; 소라페닙 [sorafenib (Nexavar^®)]; 스트렙타조신 [streptozocin (Zanosar^®)]; 수니티닙 말리에이트 [sunitinib maleate (Sutent^®)]; 탈크 [talc (Sclerosol^®)]; 타목시펜 [tamoxifen (Nolvadex^®)]; 테모졸로마이드 [temozolomide (Temodar^®)]; 테니포사이드 [teniposide, VM-26 (Vumon^®)]; 테스톨락톤 [testolactone (Teslac^®)]; 티오구아닌 [thioguanine, 6-TG (thioguanine^®)]; 티오테파 [thiotepa (thioplex^®)]; 토포테칸 [topotecan (Hycamtin^®)]; 토레미펜 [toremifene (Fareston^®)]; 토시투모맙 [Tositumomab (Bexxar^®)]; 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (Bexxar^®); 트라스투주맙 [Trastuzumab (Herceptin^®)]; 트레티노인 [tretinoin, ATRA (Vesanoid^®)]; 우라실 머스타드 [Uracil Mustard (Uracil Mustard Capsules^®)]; 발루비신 [valrubicin (Valstar^®)]; 빈블라스틴 [vinblastine (Velban^®)]; 빈크리스틴 [vincristine (Oncovin^®)]; 비노렐빈 [vinorelbine (Navelbine^®)]; 및 졸레드로네이트 [zoledronate (Zometa^®)]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의, 개체 내의 종양/암 억제용 의약의 제조용 용도.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의, 개체 내의 종양 세포/암 세포의 세포 증식 억제용 의약의 제조용 용도.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의, 개체 내의 세포 증식성 질병의 치료용 의약의 제조용 용도.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의, 개체 내의 종양성 질병의 치료용 의약의 제조용 용도.
제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의, 개체 내의 혈액 종양의 치료용 의약의 제조용 용도.
제6항에 기재된 화합물의 비호지킨 림프종 (NHL)을 치료하기 위한 의약의 제조용 용도.
제19항 또는 제20항에 기재된 약학 조성물의 개체에서 종양/암 성장의 억제용 의약의 제조용 용도.