JP2020011947A - 白血病療法のための塩基修飾シチジンヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
Description
白血病、MDS及びリンパ腫の治療は、化学療法、放射線療法、標的療法、及び骨髄移植のいくつかの組合せと、それに加えて必要に応じて支持療法及び緩和療法を含みうる。治療の成功は、がんの種類及びその人の年齢に依存する。転帰は、先進国世界では一般的に改良されている。白血病の場合、平均5年生存率は米国では57%である。15歳未満の小児では、5年生存率は白血病の種類にもよるが60〜85%を超える。急性白血病の小児では、5年後に無がん状態であると、がんが再発する可能性は低い。
従って、本発明の第一の側面において、式I:
従って、本発明の一態様において、式IA:
本発明の別の態様において、式IB:
本発明の更なる側面において、白血病、骨髄異形成症候群又はリンパ腫の治療における式I、IA又はIBの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の非経口的使用を提供する。関連側面は、白血病、骨髄異形成症候群又はリンパ腫の治療用の非経口医薬の製造における式I、IA又はIBの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用、及び白血病、骨髄異形成症候群又はリンパ腫に冒されている哺乳動物に有効量の式I、IA又はIBの化合物、塩の非経口投与を含む白血病、骨髄異形成症候群又はリンパ腫の治療法を含む。
本発明の化合物は、リンパ球性及び骨髄性の白血病に適用された場合、思いがけず有益な有効性/毒性バランスを示し、そのようながんを有する温血動物、特にヒトの治療において医薬として使用することができる。本発明が適用できるリンパ球性のがんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症などである。本発明が適用できる骨髄性の悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、若年性骨髄単球性白血病及び骨髄異形成症候群などである。他の白血病はヘアリー細胞白血病(HCL)を含む。
>60 寛解後地固め:反復寛解療法、高用量シタラビン(適格な場合=良好な状態、正常腎機能、良好なリスク又は好適な分子マーカーを有する正常核型)、低メチル化レジメン。
高齢のAML患者はさらにシタラビン耐性を伴うことが多いが、本発明の化合物は典型的には一般的なシタラビン耐性機序、例えばシチジンデアミナーゼ(CDA)発現増大、デオキシシチジンキナーゼ(dCK)発現減少などに対する活性を保持している。
本発明の化合物は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従ってリン原子の位置で特にSである規定の立体異性体として表される。そのような化合物の絶対配置は、当該技術分野で公知の方法、例えばX線回折又はNMR及び/又は立体化学が分かっている出発物質からの推測を用いて決定できる。本発明による医薬組成物は、好ましくは、示された立体異性体の実質的に立体異性体的に純粋な調製物を含む。
上記定義に加えて、下記略語が上記合成スキーム及び以下の実施例で使用されている。本明細書中で使用されている略語が定義されていない場合、それはその一般に受け入れられている意味を有している。
Bn ベンジル
BOP−Cl ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
COMU (1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMF−DMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMPU N,N’−ジメチルプロピレンウレア/1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
EDAC N−エチル−N’−[(3−ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
LC 液体クロマトグラフィー
HATU O−(7−アザベンゾトリゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAc 酢酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
on 一晩
Pg 保護基
Ph フェニル
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt 室温
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
TIPS トリイソプロピルシリル
ヌクレオシド:5−F−Tr−derの製造
LiAlH(OtBu)3(THF中1M)(1.23L、1230mmol)の撹拌溶液に、化合物(S)−(4−オキソ−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチルブチレート1(163g、866.2mmol)のTHF(500mL)中溶液を、90分かけて−20℃で滴加し(内部温度に4℃の上昇が観察された)、−20℃で90分間撹拌した。トリエチルアミン(425mL、3029.7mmol)を上記反応混合物に60分かけて−20℃で滴加し(内部温度に4℃の上昇が観察された)、−20℃で15分間撹拌した。次に、反応混合物を水(90mL、4995.8mmol)のTHF(500mL)中溶液でクエンチングした(90分かけて滴加した)。次いで、DMAP(53g、433.83mmol)のTHF(500mL)中溶液を−25℃で30分かけて滴加し、その後無水酢酸(520mL、5501.1mmol)を−25℃で2時間かけて滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮し、30%酒石酸カリウムナトリウム溶液(6L)を残渣に添加し、酢酸エチルで抽出し(2×1.5L)、ブラインで洗浄した(2×1.5L)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を122〜136℃(0.01mmHg真空)で分別蒸留することによって精製し、標記化合物(142g)を無色油として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.39 (m, 1 H) 5.36 (m, 1 H) 4.27-4.20 (m, 3 H) 3.99 (m, 1 H) 2.31 (m, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 1.68 (m, 2 H) 0.95 (m, 3 H)。
N−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)ベンズアミド(48g、412.07mmol)のクロロベンゼン(250mL)中撹拌懸濁液に、 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(87mL、286.26mmol)及び硫酸アンモニウム(1g、7.56mmol)を加えた後、140℃に60分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をDCM(150mL)中に取り、化合物5−F−Tr−a(39g、151.14mmol)のDCM(250mL)中溶液を0℃で加え、次いでヨードトリメチルシラン(23mL、161.61mmol)を滴加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。0.2N HCl(100mL)を加え、Celite床を通してろ過し、ろ液をDCMで抽出し(2×500mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(2×150mL)、水(2×150mL)及びブライン(1×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中40〜50%酢酸エチルで溶出して精製し、標記化合物(35g、51%)を固体として得た。MS (ES+) 287.1 [M+H]+。
粗化合物5−F−Tr−b(70g)をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル(pet ether)中25%酢酸エチルで溶出して精製し、フラクションを減圧下で蒸発させて、5−F−Tr−bトランス異性体(25g、36%)をオフホワイト色固体として得た。再度、石油エーテル中40%酢酸エチルで溶出し、フラクションを減圧下で蒸発させ、これをジエチルエーテルで粉砕して標記化合物5−F−Tr−bシス異性体(30g、43%)を白色固体として得た。
N−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)ベンズアミド(16g、68.61mmol)のクロロベンゼン(150mL)中撹拌懸濁液に、 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(35mL、167mmol)及び硫酸アンモニウム(420mg、3.178mmol)を加えた後、140℃に60分間加熱した。反応混合物を減圧下で完全に蒸発乾固させ、残渣をトルエン(300mL)中に取った。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.81 (d, J = 343.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.37 (m, J = 7.5 Hz, 3H), 4.19 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.53 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.85 (s, 3H)。
化合物5−F−Tr−bシス異性体(20g、49.34mmol)のメタノール(160mL)とエタノール(160mL)中撹拌溶液に、メタノール中1M NaOMe(16mL、16mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した後、イソ酪酸(5g)で酸性化した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.71-7.82 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 6.09-6.16 (m, 1H), 5.27-5.34 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 2H)。
化合物5−F−Tr(300mg、1.29mmol)のメタノール(3mL)中撹拌溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.9mL、6.72mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をペンタンで洗浄し、デカンテーションして高真空下で乾燥させ、標記化合物(350mg、89%)を固体として得た。MS (ES+) 287.1 [M+H]+。
L−Boc−アラニン(4.0g、21.14mmol)を乾燥DCM(60mL)中に溶解し、シクロペンタノール(2.2mL、24.01mmol)を加えた。混合物を5℃に冷却し、EDC HCl(4.5g、23.47mmol)を一度に加え、次いでDMAP(258mg、2.114mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した後、水で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をSiO2上カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20%EtOAcで溶出して精製し、標記化合物(5g、91%)を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.58 (m, J = 6.3 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H),1.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
化合物I−1a(5g、19.43mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中4M HCl(30mL、120mmol)を加え、混合物を22℃で30分間撹拌した後、減圧下で濃縮して、標記化合物(3.7g、98%)を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.43 (s, 3H), 5.18 (m, J = 2.9 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.2Hz, 1H), 1.86 (m, J = 3.5 Hz, 2H), 1.62 (m, J = 4.4 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物I−1b(3.7g、18.93mmol)の乾燥DCM(30mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(6.5mL、46.76mmol)を−70℃で30分かけて滴加し、次いでフェニルジクロロホスフェート(4g、18.96mmol)の乾燥DCM(30mL)中溶液を21分かけて添加した。反応混合物を−70℃でさらに30分間撹拌した後、2時間かけて0℃に温まらせ、0℃で1時間撹拌した。この混合物に、ペンタフルオロフェノール(3.1g、17.00mmol)及びトリエチルアミン(3mL、21.58mmol)の乾燥DCM(10mL)中溶液を1時間かけて添加した。混合物を0℃で4時間撹拌した。反応をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中12%EtOAcで溶出して精製した。(S)−異性体2をヘキサン中10%EtOAcで再結晶化することにより単離し、標記化合物(1.5g、14%)を固体として得た。MS m/z 480.13 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) : δ 1.27 (d, J=7.34 Hz, 3H), 1.49-1.65 (m, 6H), 1.72-1.86 (m, 2H), 3.92 (m, J=10.33, 7.13 Hz, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 6.86 (dd, J=14.18, 9.78 Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 2H)
31P NMR (500 MHz, DMSO): δ 0.300。
L−Boc−アラニン(5.7g、30.0mmol)を乾燥DCM(75mL)中に溶解し、シクロヘキサノール(2.6mL、25.0mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、EDC HCl(5.25g、27.5mmol)を一度に加え、次いでDMAP(460mg、3.74mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した後、水で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中10%EtOAcで溶出して精製し、標記化合物(5.5g、63%)を固体として得た。MS (ES+)572.26 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 5.06 (m, 1 H) 4.81 (m, 1 H) 4.27 (m, 1 H) 1.84 (m, 2 H) 1.72 (m, 2 H) 1.53 (m, 1 H) 1.44 (m, 11 H) 1.34 (m, 5 H) 1.25 (m, 1 H)。
化合物I−2a(5.5g、20.27mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(60mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中4M HCl(31mL、122.0mmol)を加え、混合物を22℃で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、標記化合物(4.5g)を固体として得た。これをそれ以上精製せずに次の工程に取り入れた。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.62 (s, 3H), 4.79 (m, J = 4.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.68 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.41 (m, J = 8.2 Hz, 9H)。
化合物I−2b(4.5g、22.0mmol)の乾燥DCM(125mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(6.4mL、45.0mmol)を−78℃で30分かけて滴加し、次いでフェニルジクロロホスフェート(4.6g、22.00mmol)の乾燥DCM(75mL)中溶液を30分かけて添加した。反応混合物を−78℃でさらに30分間撹拌した後、2時間かけて0℃に温まらせ、0℃で1時間撹拌した。この混合物に、ペンタフルオロフェノール(3.6g、19.00mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、24mmol)の乾燥DCM(50mL)中溶液を15分かけて添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。反応をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中12%EtOAcで溶出して精製した。(S)−異性体2をヘキサン中10%EtOAcで再結晶化することにより単離し、標記化合物(2.4g、20%)を固体として得た。MS m/z 494.18 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (m, 2 H) 7.30 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 4.81 (m, 1 H) 4.15 (m, 1 H) 3.95 (m, 1 H) 1.76 (m, 4 H) 1.63 (m, 1 H) 1.37 (m, 10 H)。
31P NMR (500 MHz, CDCl3): δ -1.587
化合物5−F−Tr−der(350mg、1.23mmol)の乾燥THF(20mL)中撹拌溶液に、DMPU(1.4mL、11.62mmol)及びtert−ブチルマグネシウムクロリド(1.4mL、1.40mmol、THF中1M)を室温で滴加した。混合物を室温で30分間撹拌した。化合物I−1c(703mg、1.46mmol)の乾燥THF(10mL)中溶液を室温で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液(2.5mL)でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を逆相C18カラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液で溶出し、次いでキラルSFCにより精製し、標記化合物(420mg、65%)をオフホワイト色固体として得た。MS (ES+)527.29 [M+H]+。
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(30×250mm),5μ
%CO2:70.0%
%共溶媒:30.0%(100%イソプロパノール)
総流量:100.0g/分
背圧:100.0bar
UV:214nm
スタック時間:4.1分
負荷/注入:11.75 mg
工程b)1−((2S,4S)−2−(((S)−((S)−1−(シクロペンチルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)(フェノキシ)ホスホリルオキシ)メチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−アミニウムクロリド(1b)
化合物1a(420mg、0.77mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(6mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中4M HCl(0.4mL、1.6mmol)を0℃で添加し、混合物を22℃で30分間撹拌した後、濃縮した。得られた粗製物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、デカンテーションして高真空下で乾燥させ、標記化合物(290mg、67%)を固体として得た。MS (ES+) 527.27 [M+H]+。
31P NMR (500 MHz, DMSO): δ 3.781
19F NMR (500 MHz, DMSO, カップリング) : δ -166.64 (d, 1F)
19F NMR (500 MHz, DMSO, デカップリング): δ -166.64 (s, 1F)
1H NMR (500 MHz, DMSO) : δ 8.20 (s, 2H), 7.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H),7.18 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 6.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73(m, J = 5.5 Hz, 1H), 1.77 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.56 (m, J = 7.7 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
化合物5−F−Tr−der(350mg、1.22mmol)の乾燥THF(15mL)中撹拌溶液に、DMPU(1.4mL、11.44mmol)及びtert−ブチルマグネシウムクロリド(1.35mL、1.35mmol、THF中1M)を−5℃で滴加した。混合物を−5℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。化合物I−2c(724mg、1.46mmol)の乾燥THF(15mL)中溶液を−5℃で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液(2.5mL)でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を逆相C18カラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液で溶出し、次いでキラルSFCにより精製し、標記化合物(320mg、48%)をオフホワイト色固体として得た。MS (ES+)541.24 [M+H]+。
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(30×250mm),5μm
%CO2:65.0%
%共溶媒:35.0%(100%イソプロパノール)
総流量:100.0g/分
背圧:90.0bar
UV:214nm
スタック時間:6.5分
負荷/注入:15.0 mg
工程b)1−((2S,4S)−2−((((S)−(((S)−1−(シクロヘキシルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−アミニウムクロリド(2b)
化合物2a(320mg、0.57mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(6mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中4M HCl(0.3mL、1.13mmol)を0℃で添加し、混合物を22℃で30分間撹拌した後、濃縮した。得られた粗製物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、デカンテーションして高真空下で乾燥させ、標記化合物(280mg、85%)を固体として得た。MS (ES+) 541.32 [M+H]+。
31P NMR (500 MHz, DMSO): δ 3.753
19F NMR (500 MHz, DMSO, カップリング): δ -166.64 (d, 1F)
19F NMR (500 MHz, DMSO, デカップリング): δ -166.65 (d, 1F)
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.28 (d, J = 24.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (q, J = 8.2 Hz, 3H), 6.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.63 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.62 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.31 (m, J = 8.8 Hz, 4H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 4H)。
1WO2005074654。
2J.Org.Chem.,2011,76(20),pp8311−8319。
本発明の化合物の、様々な白血病細胞株に対する活性を下記のアッセイを用いて評価した。
細胞及び細胞培養
ATCCから入手したカタログ番号TIB−202のTHP−1細胞(ヒト急性単球性白血病)を完全細胞培地中で増殖させた。すなわち、RPMI−1640培地、Gibcoカタログ番号11835−063(Fisher Scientific)、10%ウシ胎仔血清(FBS)、HyCloneカタログ番号SV30160.03、ロット番号RAB35924(GE Healthcare Life Sciences)、ペニシリン50u/ml/ストレプトマイシン0,05mg/ml PAAカタログ番号P11−010(Fisher Scientific)。
化合物希釈プレート、96ウェル、V字底PPプレート、Nuncカタログ番号249944(Thermo Scientific)。
細胞数測定キットCell Counting Kit−8 CK04(Dojindo)。
方法
白血病細胞をおよそ100mlの完全細胞培地入り細胞培養フラスコ75cm2中で増殖させた。細胞は、60μmセンサーを用い、Scepterハンディ型自動セルカウンター(Millipore)で計数し、完全細胞培地中に懸濁させて2×105細胞とした。細胞懸濁液100μlを全ウェルに播種した(2×104細胞/ウェル)。
化合物は、10倍段階希釈、50μM〜5×10−10μMの12の濃度で試験した。
化合物希釈プレートから100μlを細胞アッセイプレートに移し(総量200μl/ウェル)、5日間、37℃、5%CO2インキュベーターでインキュベートした。
プレートを、620nmの参照フィルターを用い、波長450nmで分光光度計で読んだ。
化合物濃度の対数に対して阻害の程度(ビヒクル対照と比較した)をプロットすることにより、CC50値を計算する。段階希釈における結果の値を下記表現によって説明される4パラメータS字状用量反応曲線に当てはめる。
式中、
A=最小
B=傾き
C=変曲点。変曲点は、曲率の方向又は符号が変化する曲線上の点と定義される。
D=最大
F=分数阻害(fraction inhibition)
CC50値は、F=0.5をもたらすx値で、以下の表1にまとめた。
生物学実施例2
血中安定性
血液中の化合物の安定性を、マウス又はヒトの全血中での最大120分間のインキュベーション後に評価した。残留化合物をLC−MS/MSによって定量し、得られたデータを用いて固有クリアランス(CLint)値を計算した。
生物学実施例3
忍容性
生物学実施例2から、本発明の化合物はマウス血中での安定性を欠くことが明らかであるため、忍容性及び異種移植片に対する有効性の従来のインビボアッセイを実施することができない。化合物は、投与の数分以内に極めて単純に分解される。しかしながら、本発明の化合物の有望性は、基本の親ヌクレオシド5−フルオロトロキサシタビン(これはマウス血中で安定である)を代用品として用いたマウス異種移植片TGIモデルから暗示されうる。化合物はPBS中に調製され、マウスは1群あたりn=9であった。3つのSCIDマウス集団で体重を毎日モニターした。
G2 トロキサシタビン親 25mg/kg i.p. BID×5(比較例)
G3 5−フルオロトロキサシタビン親 108mg/kg i.p. BID×5(本発明)
5日間のBIDは、ヒトHep3b異種移植片を皮下移植した21日後に開始した。結果を日数に対する体重(投与前体重の%)として以下にプロットする。
インビトロ組合せ分析
実施例1及び2の化合物を様々なAML薬物と組み合わせてMV−411細胞でアッセイし、Bliss独立性分析に付した。
・MV−4−11(ATCC、カタログ番号CRL−9591)ヒトB−骨髄単球性白血病、ワーキングセルバンクのバイアルを2018−03−20に解凍
完全MV−4−11細胞培養培地(500ml):
・IMDM(L−グルタミン、25mM Hepes入り、フェノールレッドなし)、カタログ番号21056−023(Fisher Scientific)−アッセイ
・10%FBS(50ml)、Hycloneカタログ番号SV30160.03、ロット:RAB 35294(Fisher Scientific)
・0.5×PEST(100倍溶液2.5ml)、カタログ番号P11−010(PAA)又はカタログ番号15140−122(Fisher Scientific)
細胞試薬:
・PBS(カタログ番号H15−002)
・50ml試験管、カタログ番号62.548.004(Sarstedt AB)
・15ml試験管、カタログ番号62.554.001(Sarstedt AB)
・組織培養フラスコT25/T75/T175、カタログ番号83.3910/83.3911/83.3912(Sarstedt AB)
・細胞アッセイプレート平底96ウェル、 TPP 92096(Fisher Scientific)
細胞計数:
・Scepterハンディ型自動セルカウンター(Millipore)、60μmセンサー使用
化合物:
・DMSO中10mMストック溶液
Echoプレート
・送り元(Source):Labcyte 384PP(ポリプロピレン)、カタログ番号P−05525(プレートに残される最小体積:20μl、最大体積:50μl
・送り先(Destination):Costar 3363、透明PP、蓋なし
ソフトウェア(無料シェアウェア)
・MacSynergy II
https://www.uab.edu/medicine/peds/macsynergyよりダウンロード(Prichard,M.N.及びC.Shipman,Jr. 1990.(レビュー)薬物−薬物相互作用を分析するための3次元モデル、Antiviral Res.14:181−206.)
細胞の調製
・100μL(2×105細胞/ml)のMV4−11細胞を平底96ウェルアッセイプレートに播種。結果の統計分析のためにプレートを三重に準備。カラム12から細胞除外、培地のみ添加。
実施例2の化合物とベネトクラックスを用いたプロトコル例
初期希釈:
実施例2:1/83.33にして120μM(7μl+591μl、584μl)
ベネトクラックス:1/208にして48μM(2μl+418μl、420μl)
Echoプレート中0.5μL×2、次に149μLの完全MV4−11培地を添加(1/300希釈)、100μLをアッセイプレートに移動(1/2希釈)=0.2μM(MV088809)及び0.08μM(MV083927)
ソース(送り元)プレート位置(プレート30/8)
実施例2 A:13−15中(34μl)、DMSO B−F:13−15中(各35μl)
ベネトクラックス A:16−18中(34μl)、DMSO B−F:16−18中(各35μl)
実施例2は7点2倍希釈200〜3.1nMで試験し、ベネトクラックスは9点2倍希釈80〜0.3nMで試験した。上記プレートのセットアップに従って二つの化合物の濃度の組合せを含有する3枚の化合物プレートをECHOアコースティック液体ハンドラー(分注システム)を用いて作製した。完全MV4−11培地(149μL)を1μl/ウェル入りエコープレートに添加し、最終サンプル体積150μlにする(カラム12から11へ開始、全プレート、次いでカラム1〜10)。100μlを3枚の細胞含有アッセイプレートに移す(カラム12から11へ開始、全3枚のプレート、次いでカラム1〜10、3回混合、同じ先端(tip)を使用)。プレートを5日間、37℃及び5%CO2でインキュベートした。
10μlのCCK Kit−8を各ウェルにマルチチャンネルピペットを用いて添加し(先端を各ウェルの表面下に浸す)、プレートを3〜6時間、37℃及び5%CO2でインキュベートした。プレートシールを追加して封止し、プレートを混合した後、Tecan Sunrise分光光度計で、650nmの参照フィルターを用い、波長450nmで読み取った。
計算
各組合せの三重の生データをMacSynergy IIシェアウェアに入力し、併用効果を計算して、以下の図2〜15に示されているように、99.9%の信頼度で3D用量反応面グラフ(surface graph)にプロットした。最終結果は、MacSynergy IIのマニュアルに示されたガイドラインに従って、相乗作用体積又は拮抗作用体積(synergy or antagonism volumes)(μM2%)で示されている。
図2は、実施例2とアザシチジンのアイソボログラムを示す。95%の信頼度で228.63μM2%の相乗作用体積(対数体積0)は、強い相乗作用と有意でない拮抗作用を示している。
図4は、実施例2とデシタビンのアイソボログラムを示す。95%の信頼度で相乗作用体積239.18μM2%(対数体積21.67)は、強い相乗作用と有意でない拮抗作用を示している。
Claims (10)
- 式I:
- 式IA:
- 式IB:
- 請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と非経口投与用に適応されたそのためのビヒクル又は担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の、白血病、骨髄異形成症候群又はリンパ腫の非経口治療における使用。
- 白血病がAMLである、請求項5に記載の使用。
- AMLがシタラビン耐性である及び/又は年齢≧60歳の患者に発症している、請求項6に記載の使用。
- ヒトを含む哺乳動物における白血病、骨髄異形成症候群又はリンパ腫の治療法であって、有効量の請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に非経口投与することを含む方法。
- 白血病がヒトにおけるAMLである、請求項8に記載の方法。
- AMLがシタラビン耐性である及び/又は年齢≧60歳の患者に発症している、請求項9に記載の方法。
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---|---|---|---|---|
JP2000501714A (ja) * | 1995-12-14 | 2000-02-15 | バイオケム ファーマ インコーポレイテッド | β―立体配置をもつジオキソランヌクレオシドの合成のための方法および成分 |
JP2002540142A (ja) * | 1999-03-29 | 2002-11-26 | シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド | 白血病の処置方法 |
JP2004525142A (ja) * | 2001-03-23 | 2004-08-19 | シャイアー バイオケム インコーポレイテッド | 癌の処置のための薬学的組み合わせ |
US20090099136A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Pharmasset, Inc. | Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents |
JP2017526677A (ja) * | 2014-08-25 | 2017-09-14 | メディヴィル・アクチエボラーグ | 癌の処置のためのウリジンのジオキソラン類似体 |
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JP2002540142A (ja) * | 1999-03-29 | 2002-11-26 | シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド | 白血病の処置方法 |
JP2004525142A (ja) * | 2001-03-23 | 2004-08-19 | シャイアー バイオケム インコーポレイテッド | 癌の処置のための薬学的組み合わせ |
US20090099136A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Pharmasset, Inc. | Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents |
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