TWI829695B - 用於白血病治療之鹼基經修飾之胞核苷酸 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於式I化合物，
其中X為一鍵或-CH2
，及其醫藥學上可接受之鹽，其適用於非經腸治療白血病、骨髓發育不良症候群或淋巴瘤，尤其在呈現阿糖胞苷抗性及/或年齡超過60歲之患者。
Description
本發明係關於一種新穎的鹼基經修飾之胞核苷酸及其在治療造血細胞(白血球)譜系之癌症中之用途。
國際專利申請案WO92/14729描述允許解析二氧雜環戊烷胞苷及其5'-氟類似物之各種非對映異構體的對映異構合成技術。據稱某些非對映異構體適用於治療諸如HIV之反轉錄病毒感染。
國際專利申請案WO97/21706描述其他對映異構合成，且例示據稱具有抗HIV活性之L-核苷5'-氟曲沙他濱(5'-fluorotroxacitabine) (隨後被稱為(-)-dOTFC)。
國際專利申請案WO00/57861描述一項曲沙他濱對於阿糖胞苷治療失敗的晚期白血病的12人臨床試驗：
12位患者中有四位顯示末梢血液及骨髓母細胞暫時減少。曲沙他濱之5-氟胞苷類似物及各種簡單的5'-磷酸酯一般由WO00/21706之揭示內容涵蓋，但沒有另外描述或製備。2005年8月，曲沙他濱進入急性骨髓性白血病之II/III期臨床試驗，但該試驗被獨立的資料及安全性監測委員會(data and safety monitoring board)提前終止。曲沙他濱從未被註冊為適合任何適應症之藥物且5-氟曲沙他濱根本不曾進入臨床試驗。
國際專利申請案WO2016/030335揭示經口投與且靶向肝臟之曲沙他濱之胺基磷酸酯。胺基磷酸酯到達肝臟後，優先被肝細胞癌細胞吸收且代謝，從而將曲沙他濱磷酸酯截留在肝臟中。WO2016/030335另外描述兩種5-氟曲沙他濱胺基磷酸酯(結構描述於下文比較實例1中)之製備且揭示其在肝癌細胞株中之活性。
白血病(leukemia，亦拼作leukaemia)為造血細胞譜系之一群癌症，其通常在骨髓中開始且產生大量異常白血球。此等白血球未充分發育且被稱為母細胞或白血病細胞。症狀可包括出血及淤血問題、感覺疲倦、發熱及感染風險增加。診斷通常藉由血液測試或骨髓切片檢查來進行。因此，白血病影響廣泛分散之組織類型，其在血液中呈網狀分佈且大部分產生於骨髓中。此將與在WO2016/030335中治療之肝細胞癌形成對照，肝細胞癌以實體腫瘤形式定位於特定器官中。
白血病準確的病因係未知的。咸信遺傳因素與環境(非遺傳)因素共同起作用。風險因素包括抽菸、離子化輻射、一些化學物質(諸如苯)、先前化學療法及唐氏症候群(Down syndrome)。具有白血病家族病史之人亦具有較高風險。存在四種主要類型之白血病—急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)及慢性骨髓白血病(chronic myeloid leukemia，CML)—以及許多不太常見的類型。
骨髓發育不良症候群(Myelodysplastic syndromes，MDS)為一組純系骨髓病症，其特徵在於造血作用失效，引起血球減少並增加罹患急性骨髓白血病(AML)之風險。症狀一般為正常血球不足且可包括疲勞、感染性發作、出血及淤血問題。診斷係藉由骨髓評估來進行。先前化學療法、輻射及暴露於諸如苯之化學物質為風險因素，大部分在大多數情況下，未發現明顯原因。
淋巴瘤為淋巴系統中惡性疾病之通用術語，該淋巴系統為免疫防禦之一部分。症狀視腫瘤位置及淋巴瘤亞型而定，但可包括淋巴結或脾臟腫大、正常血球不足、發熱、體重減輕及盜汗。在大多數情況下，未發現潛在病因，但一些亞型與某些感染性或自體免疫性病狀相關。
白血病、骨髓發育不良症候群及淋巴瘤均屬於影響血液、骨髓及淋巴系統的較為廣泛的一組腫瘤，被稱為造血及淋巴組織腫瘤。
除了必要的支持性照護及緩和照護以外，白血病、MDS及淋巴瘤之治療可涉及化學療法、放射療法、靶向療法及骨髓移植之某一組合。治療成功與否視癌症類型及個人年齡而定。已開發世界之結果總體上已有所改善。在美國，白血病之平均五年存活率為57%。在15歲以下兒童中，視白血病類型而定，五年存活率為大於60%至85%。在五年後無癌症的急性白血病兒童中，癌症不太可能復發。
如由WHO所報導，在2015年，230萬人患有白血病，且白血病造成353,500人死亡。在2012年，新近有352,000人患上白血病。其為兒童中最常見類型之癌症，其中兒童中白血病病例之四分之三為急性淋巴母細胞型。然而，所有白血病之約90%在成年人中診斷出，其中AML及CLL在成年人中最為常見。
本發明源於以下發現：在上述肝靶向專利之一般範疇內的新穎的鹼基經修飾之胞核苷酸具有適合其用於白血病之非經腸治療的特性。
因此，本發明之第一態樣提供一種式I化合物：
其中X為一鍵或-CH2
-
或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本發明之實施例提供一種式IA化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例提供一種式IB化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式I、IA或IB之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非經腸用途，其係用於治療白血病、骨髓發育不良症候群或淋巴瘤。相關態樣包括式I、IA或IB之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療白血病、骨髓發育不良症候群或淋巴瘤之非經腸藥物，以及一種用於治療白血病、骨髓發育不良症候群或淋巴瘤之方法，其包含向罹患該白血病、骨髓發育不良症候群或淋巴瘤之哺乳動物非經腸投與有效量之式I、IA或IB之化合物、鹽。
為了清楚起見，式I、IA及IB之化合物及鹽以下可簡單地稱為本發明之化合物。
本發明之化合物在應用於淋巴球性及骨髓性類型之白血病時顯示出乎意料地有益的功效/毒性平衡，且可用作治療患有此類癌症之溫血動物，尤其人類之藥物。可應用本發明之淋巴球性癌症包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)、T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴母細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)。可應用本發明之骨髓性惡性疾病包括急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)、幼年型骨髓單核球性白血病及骨髓發育不良症候群。其他白血病包括毛細胞白血病(HCL)。
AML之治療係本發明之特別關注點，尤其是在老年人(≥60歲)中，其對於習知高強度照護標準(Standard of Care，SoC)而言通常不夠強健。當前SoC可概述為：
＞60誘導緩解：阿糖胞苷(低劑量)及蒽環黴素(anthracycline)/米托蒽醌(mitoxantrone)、低甲基化療法、氯法拉濱(clofarabine)±阿糖胞苷。
＞60 緩解後鞏固：重複緩解療法、高劑量阿糖胞苷(若符合條件=狀態良好、腎功能正常、風險較低或具有有利分子標記之正常核型)、低甲基化療法。
＞60復發/頑固性：無一般SoC、預後不佳、組合可用化學治療劑之各種最後採取的療法：克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷、米托蒽醌、氟達拉濱(fludarabine)、艾達黴素(idarubicin)、依託泊苷(etoposide)、氯法拉濱、阿紮胞苷(azacitidine)、地西他濱(decitabine)。
顯然，需要新穎化學治療劑，其耐受性比當前白血病治療之基礎藥物阿糖胞苷更好。
老年AML患者往往進一步與阿糖胞苷抗性相關，而本發明之化合物通常保留針對常見阿糖胞苷抗性機制之活性，例如增加之胞苷去胺酶(CDA)表現、減少之去氧胞苷激酶(dCK)表現及類似活性。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑、賦形劑或載劑結合之式I、IA或IB之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其適用於非經腸投與。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療白血病之如前一段中所定義之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑，通常為抗癌劑。此類額外治療劑包括用於≥60歲群體之彼等SoC以及用於較年輕、較強健的患者群體之彼等SOC。實例包括阿糖胞苷、氯法拉濱、米托蒽醌、蒽環黴素(艾達黴素、道諾黴素(daunorubicin))及低甲基化療法(5-阿紮他濱(azacytabine)、地西他濱)。
如以下實例中所示，本發明之化合物在與常見白血病化學治療劑氮雜胞苷、地西他濱、米哚妥林(midostaurin)、維奈托克(venetoclax)、艾達黴素、道諾黴素或小紅莓(doxorubicin)共投與時，顯示顯著協同作用，且同樣重要的是無拮抗作用。
因此，本發明之實施例包括治療白血病之方法或在白血病治療中之用途，其中採用本發明之化合物的療程中穿插著一或多個習知療程，諸如阿糖胞苷、氯法拉濱、米托蒽醌、蒽環黴素(艾達黴素、道諾黴素)及低甲基化療法(5-阿紮他濱、地西他濱)。療程係以其習知意義用於癌症治療且通常包含每天兩次、每天一次、每隔一天或每隔兩天或每週一次輸注習知化學治療劑之本發明之化合物，通常持續1至4週，隨後為1至4週之藥物假期，之後進行下一療程之投與/輸注。
上文所提及之醫藥組合物通常將含有有效量(例如，對於人類)的式I、IA或IB之化合物或醫藥學上可接受之鹽，儘管標稱低於治療量的本發明之化合物在意欲與其他抗白血病劑組合使用或以多劑量使用時可仍然具有價值。
在此背景下，治療有效量為足以產生預期結果之量。治療有效量將視各特定情況中之個別需求而變化。影響劑量之特徵為例如待治療個體之待治療疾病之嚴重程度、年齡、體重、一般健康狀況等。就抗癌效果而言，該效果可為抑制白血病或淋巴瘤的進一步生長，或在受影響組織中產生細胞死亡，受影響組織可包括骨髓及白血球生成之其他部位，導致惡性細胞群體之縮減或預防惡性細胞在患者病狀緩解之後再生長。
在另一態樣中，本發明提供一種式(I)之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於與一或多種額外癌症治療，諸如其他抗癌藥物(其實例提供於上文中)、手術或免疫療法組合治療包括人類在內的哺乳動物之白血病、骨髓發育不良症候群或淋巴瘤。其他額外治療包括免疫腫瘤學藥劑，諸如檢查點抑制劑，例如PD1/PD-L1單株抗體，諸如派姆單抗(pembrolizumab)或納武單抗(nivolumab)。
在一個實施例中，額外抗癌治療為一或多種展現強效抗腫瘤活性之其他核苷類似物。實例包括阿糖胞苷、氯法拉濱及低甲基化療法(5-阿紮他濱、地西他濱)。
出於投與目的，本發明之化合物可調配成各種醫藥形式。作為適當的組合物，可以列舉習知用於親脂性(且因此可微溶於水性製劑中)含離子部分之活性物之蓋倫調配物(galenic formulation)的組合物，諸如本發明之化合物。為了製備本發明之醫藥組合物，將有效量之特定化合物，視情況呈其他鹽形式，作為活性成分與醫藥學上可接受之載劑以均勻混雜物形式組合，該載劑可視投與所需之製劑形式而採取多種形式。
式I、IA或IB之化合物或醫藥學上可接受之鹽可經調配用於非經腸投與(例如藉由注射，例如快速注射或連續輸注)且可以單位劑型存在於安瓿、預填充注射器、小體積輸注器或添加有防腐劑之多劑量容器中。該等組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，活性成分可呈粉末形式，其藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液凍乾獲得，用於在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。
就投與之容易性及劑量之均一性而言，將前述醫藥組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所用之單位劑型係指適合作為單位劑量之物理離散單元(physically discrete unit)，例如含有限定量之式I、IA或IB之化合物的小瓶、燒瓶或小袋，該化合物溶解或懸浮於限定體積之液體載劑中，該液體載劑通常為極性非質子溶劑，諸如二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)，視情況含有其他增溶劑。
單位劑量將通常呈預定量之活性成分形式，其藉由在投與之前立即或在投與之前至少1小時、3小時、12小時或24小時內臨時用水性媒劑稀釋至輸注小袋或其他形式之劑量單位而製成。適合之水性媒劑包括生理食鹽水，諸如0.9%生理食鹽水或0.45%生理食鹽水、葡萄糖溶液或輸注用水(water-for-infusion，WFI)。一般需要將備用輸注溶液製成與血液基本上等張，亦即在200 mosm/l與600 mosm/l之間，較佳在250-400 mosm/l之間。當調配用於藉由泵單元，亦即中央靜脈投與裝置投與之溶液時，水性媒劑之比例一般將遠小於經由周邊靜脈投與時之比例。在意欲用於CVAD之某些實施例中，調配物不需要臨時稀釋。
調配物亦可包含一或多種醫藥學上可接受之增溶劑，例如醫藥學上可接受之非離子增溶劑。增溶劑亦可稱為界面活性劑。說明性增溶劑包括聚乙氧基化脂肪酸及脂肪酸酯及其混合物。適合之增溶劑包括聚乙氧基化蓖麻油(例如，以商標名Kolliphor®
ELP出售之物)；或聚乙氧基化硬脂酸(例如，以商標名Solutol®
或Kolliphor®
HS15出售之物)；或聚乙氧基化(例如聚氧化乙烯(20))脫水山梨糖醇單油酸酯(例如，以商標名聚山梨醇酯80或Tween®
80出售之物)。Tween®
80，一種聚乙氧基化脫水山梨糖醇單油酸酯，通常為所選增溶劑。在某些較佳實施例中，調配物包含超過一種醫藥學上可接受之增溶劑。
一般而言，預期每日有效量將為約0.01至約700 mg/kg、或約0.5至約400 mg/kg、或約1至約250 mg/kg、或約2至約200 mg/kg、或約10至約150 mg/kg體重。適合在一天中以適當時間間隔以兩個、三個、四個或更多個亞劑量投與所需劑量。該等亞劑量可調配為單位劑型，例如每單位劑型含有約1至約5000 mg、或約50至約3000 mg、或約100至約1000 mg、或約200至約600 mg、或約100至約400 mg之活性成分。
本發明之化合物可單獨展現抗癌效果及/或增強另一抗癌劑展現抗癌效果之能力。
本發明之化合物表示為確定的立體異構體，尤其根據Cahn-Ingold-Prelog優先規則在磷原子處為S。此類化合物之絕對組態可使用此項技術中已知的方法，諸如X射線繞射或NMR，及/或根據已知立體化學之起始物質之含義而確定。根據本發明之醫藥組合物將較佳包含指定立體異構體之基本上立體異構性純的製劑。
如本文中所提及之化合物及中間物之純立體異構形式定義為基本上不含該等化合物或中間物之相同基本分子結構之其他對映異構或非對映異構形式的異構體。特定言之，術語「立體異構性純」涉及具有至少80%之立體異構過量(亦即一種異構體為最少90%且另一種可能的異構體為最多10%)至100%之立體異構過量(亦即一種異構體為100%且無另一種異構體)之化合物或中間物，更特定言之為具有90%至100%之立體異構過量，甚至更特定言之為具有94%至100%之立體異構過量及最特定言之為具有97%至100%之立體異構過量之化合物或中間物。術語「對映異構性純」及「非對映異構性純」應以類似方式理解，但另外分別考慮所討論之混合物之對映異構過量及非對映異構體過量。
本發明之化合物及中間物之純立體異構形式可藉由應用此項技術中已知的工序來獲得。舉例而言，對映異構體可藉由其非對映異構鹽之選擇性結晶用光學活性酸或鹼彼此分離。光學活性酸或鹼之實例為酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。或者，對映異構體可藉由層析技術使用對掌性固定相分離。該等純立體化學異構形式亦可衍生自適合起始物質之相應純立體化學異構形式，其限制條件為該反應以立體特異性方式發生。較佳地，若需要特定立體異構體，則該化合物藉由立體特異性製備方法合成。此等方法將有利地採用對映異構性純起始物質。
本發明之化合物之非對映異構外消旋體可藉由習知方法單獨獲得。可有利地採用之適當的物理分離方法為例如選擇性結晶及層析法，例如管柱層析法。
在本發明之其他實施例中，包括非對映異構混合物，亦即在磷原子處具有R-或S-組態之化合物的混合物，較佳ee比率為至少80%，較佳至少90%且更佳至少95%在磷原子處為S之非對映異構體。
本發明亦包括式(I)之經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經彼原子之同位素置換，同位素亦即具有與自然界中通常發現之原子相同的原子序數但原子質量不同的原子。可併入式(I)化合物中之同位素之實例包括(但不限於)氫之同位素，諸如2
H及3
H (亦分別用D表示氘，且用T表示氚)；碳之同位素，諸如11
C、13
C及14
C；氮之同位素，諸如13
N及15
N；氧之同位素，諸如15
O、17
O及18
O；磷之同位素，諸如31
P及32
P；硫之同位素，諸如35
S；氟之同位素，諸如18
F；氯之同位素，諸如36
Cl；溴之同位素，諸如75
Br、76
Br、77
Br及82
Br；及碘之同位素，諸如123
I、124
I、125
I及131
I。包括於經同位素標記之化合物中之同位素的選擇將視彼化合物之特定應用而定。例如，對於藥物或受質組織分佈分析，併入諸如3
H或14
C之放射性同位素之化合物通常將為最適用的。對於放射成像應用，例如正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography，PET)，諸如11
C、18
F、13
N或15
O之正電子發射同位素將為適用的。併入較重同位素，諸如氘，亦即2
H，可為式(I)化合物提供較大代謝穩定性，這可導致例如化合物之活體內半衰期增加或劑量需求降低。
本發明之經同位素標記之化合物可藉由類似下文方案及/或實例中所述之方法，藉由使用經適當同位素標記之試劑或起始物質代替對應的非同位素標記之試劑或起始物質，或藉由熟習此項技術者已知之習知技術製備。
醫藥學上可接受之加成鹽包含式(I)化合物之治療活性酸及鹼加成鹽形式。所關注的為式(I)化合物或其任何亞群之游離(亦即非鹽)形式。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可方便地用適當酸處理鹼形式獲得。適當酸包含例如無機酸，諸如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或有機酸，諸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸(亦即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸(cyclamic acid)、柳酸、對胺基柳酸、雙羥萘酸及類似酸。相反地，該等鹽形式可用適當鹼處理而轉化成游離鹼形式。
含有酸性質子之式(I)化合物亦可用適當有機及無機鹼處理而轉化成其無毒金屬或胺加成鹽形式。適當鹼鹽形式包含例如銨鹽；鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽及其類似鹽；與有機鹼之鹽，例如苄星青黴素(benzathine)、N
-甲基-D-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)鹽；及與胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸及類似胺基酸之鹽。
一些式(I)化合物亦可以其互變異構形式存在。例如醯胺基(-C(=O)-NH-)之互變異構形式為亞胺基醇(-C(OH)=N-)，其可在具有芳族特徵之環中變得穩定。儘管未在本文所示結構式中明確指示，但此類形式意欲包括於本發明之範疇內。
除非另外指示，否則本文中在整個發明摘要、說明書及申請專利範圍中所用之術語及表述應如下文所定義解釋。各術語之含義在每次出現時為獨立的。除非另外指示，否則無論術語是單獨使用還是與其他術語組合使用，此等定義均適用。本文中所使用的未明確定義的術語或表述應解釋為具有其在此項技術中所使用的普通含義。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換使用以描述相同結構。若提及化合物時使用化學結構及化學名稱兩者，且結構與名稱之間存在歧義，則以結構為準。
將參照隨附實例及圖1，僅以舉例說明之方式描述本發明之各種實施例，圖1描繪相比於表示WO2016/030335中之先前技術肝靶向化合物之對應的鼠適應模型化合物，投與表示本發明之化合物之鼠適應模型化合物之異種移植小鼠之存活。
化合物名稱藉由ChemDraw Ultra軟體，Cambridgesoft，12.0.2版本產生。
除以上定義以外，以下縮寫用於以上合成方案及以下實例中。若本文所用之縮寫未定義，則其具有其一般可接受之含義。
核苷：製備 5 - F - Tr - der 步驟 a ) ( S )- 丁酸 ( 4 - 乙醯氧基 - 1 , 3 - 二氧環戊 - 2 - 基 ) 甲酯 ( 5 - F - Tr - a )
在-20℃下在90分鐘時間段內向LiAlH(OtBu)3之攪拌溶液(1 M於THF中) (1.23 L，1230 mmol)中逐滴添加化合物(S)-丁酸(4-側氧基-1,3-二氧環戊-2-基)甲酯1
(163 g，866.2 mmol)於THF (500 mL)中之溶液(觀測到內部溫度增加4℃)且在-20℃下攪拌90分鐘。在-20℃下在60分鐘時間段內將三乙胺(425 mL，3029.7 mmol)逐滴添加至以上反應混合物中(觀測到內部溫度增加4℃)且在-20℃下攪拌15分鐘。隨後用水(90 mL，4995.8 mmol)於THF (500 mL)中之溶液淬滅反應混合物，該溶液在90分鐘時間段內逐滴添加，隨後在-25℃下在30分鐘時間段內逐滴添加DMAP (53 g，433.83 mmol)於THF (500 mL)中之溶液，隨後在-25℃下在2小時時間段內逐滴添加乙酸酐(520 mL，5501.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，隨後濃縮，將30%酒石酸鉀鈉溶液(6 L)添加至殘餘物中且用乙酸乙酯(2×1.5 L)萃取，用鹽水(2×1.5 L)洗滌。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。藉由在122-136℃ (0.01 mm Hg真空)下分餾來純化粗物質，獲得呈無色油狀之標題化合物(142 g)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 6.39 (m, 1 H) 5.36 (m, 1 H) 4.27-4.20 (m, 3 H) 3.99 (m, 1 H) 2.31 (m, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 1.68 (m, 2 H) 0.95 (m, 3 H)。
步驟 b ) ( S )- 丁酸 ( 4 -( 4 - 苯甲醯胺基 - 5 - 氟 - 2 - 側氧基嘧啶 - 1 ( 2H )- 基 )- 1 , 3 - 二氧環戊 - 2 - 基 ) 甲酯 ( 5 - F - Tr - b )
向N-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯甲醯胺(48 g，412.07 mmol)於氯苯(250 mL)中之攪拌懸浮液中添加1,1,1,3,3,3,-六甲基二矽氮烷(87 mL，286.26 mmol)及硫酸銨(1 g，7.56 mmol)，隨後加熱至140℃持續60分鐘。在減壓下蒸發反應混合物至乾燥，將殘餘物溶解於DCM (150 mL)中且在0℃下添加化合物5-F-Tr-a (39 g，151.14 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液，隨後逐滴添加碘基三甲基矽烷(23 mL，161.61 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加0.2 N HCl (100 mL)且經由矽藻土床過濾，濾液用DCM (2×500 mL)萃取且用飽和硫代硫酸鈉溶液(2×150 mL)、水(2×150 mL)及鹽水(1×150 mL)洗滌。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗化合物藉由矽膠管柱層析法純化且用40-50%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈固體狀之標題化合物(35 g，51%)。MS (ES+) 287.1 [M+H]+
。
步驟 c ) 及 d ) ( 4 - 苯甲醯胺基 - 1 -(( 2S , 4S )- 2 -( 丁醯氧基甲基 )- 1 , 3 - 二氧戊環 - 4 - 基 )- 5 - 氟嘧啶 - 2 ( 1H )- 亞基 ) 氧鎓 ( 5 - F - Tr - b 順式異構體 )
粗化合物5-F-Tr-b (70 g)藉由矽膠管柱層析法純化且用25%乙酸乙酯/石油醚溶離，在減壓下蒸發溶離份，獲得呈灰白色固體狀之5-F-Tr-b反式異構體(25 g，36%)。再次用40%乙酸乙酯/石油醚溶離，在減壓下蒸發溶離份，將其用乙醚濕磨，獲得呈白色固體狀之標題化合物5-F-Tr-b順式異構體(30 g，43%)。
步驟 d )
向N-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯甲醯胺(16 g，68.61 mmol)於氯苯(150 mL)中之攪拌懸浮液中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(35 mL，167 mmol)及硫酸銨(420 mg，3.178 mmol)，隨後加熱至140℃持續60分鐘。在減壓下將反應混合物完全蒸發至乾燥，將殘餘物溶解於甲苯(300 mL)中。
在另一燒瓶中，將化合物5-F-Tr-b反式異構體(25 g，61.05 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加碘基三甲基矽烷(15 mL，104.95 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在30分鐘時間段內逐滴添加以上懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加0.2 N HCl (100 mL)且經由矽藻土床過濾，濾液用DCM (2×350 mL)萃取且用飽和硫代硫酸鈉溶液(2×150 mL)、水(2×150 mL)及鹽水(1×150 mL)洗滌。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗化合物藉由矽膠管柱層析法純化且用40-50%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈固體狀之標題化合物順式異構體(9 g，36%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.81 (d,J
= 343.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d,J
= 7.4 Hz, 2H), 7.54 (d,J
= 6.7 Hz, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.37 (m,J
= 7.5 Hz, 3H), 4.19 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.53 (q,J
= 6.9 Hz, 2H), 0.85 (s, 3H)。
步驟 e ) 4 - 胺基 - 5 - 氟 - 1 -(( 2S , 4S )- 2 -( 羥甲基 )- 1 , 3 - 二氧戊環 - 4 - 基 ) 嘧啶 - 2 ( 1H )- 酮 ( 5 - F - Tr )
在室溫下向化合物5-F-Tr-b順式異構體(20 g，49.34 mmol)於甲醇(160 mL)及乙醇(160 mL)中之攪拌溶液中添加含1 M NaOMe之甲醇(16 mL，16 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物48小時，隨後用異丁酸(5 g)酸化。
過濾不溶物且將濾液濃縮至乾燥。將粗化合物溶解於熱異丙醇(135 mL)中且添加接種量(10 mg)之預先分離之標題化合物且使其在室溫下維持2小時。過濾所得晶體且將其用異丙醇(2×50 mL)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.3 g，81.5%)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.17 (d,J
=7.32 Hz, 1H), 7.71-7.82 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 6.09-6.16 (m, 1H), 5.27-5.34 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 2H)。
步驟 f ) ( E )- N' -( 5 - 氟 - 1 -(( 2S , 4S )- 2 -( 羥甲基 )- 1 , 3 - 二氧戊環 - 4 - 基 )- 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫嘧啶 - 4 - 基 )- N , N - 二甲基甲脒
向化合物5-F-Tr (300 mg，1.29 mmol)於甲醇(3 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(0.9 mL，6.72 mmol)且在60℃下攪拌3小時，隨後在減壓下濃縮。所得粗物質用戊烷洗滌，傾析且在高真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(350 mg，89%)。MS (ES+) 287.1 [M+H]+
。
中間物 1 步驟 a ) ( S )- 2 -( 第三丁氧基羰基胺基 ) 丙酸環戊酯 ( I - 1a )
將L-Boc-丙胺酸(4.0 g，21.14 mmol)溶解於無水DCM (60 mL)中且添加環戊醇(2.2 mL，24.01 mmol)。使混合物冷卻至5℃且一次性添加EDC HCl (4.5 g，23.47 mmol)，隨後添加DMAP (258 mg，2.114 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，隨後用水稀釋，且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取水層。經合併之有機層用碳酸氫鈉溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗化合物藉由SiO2
上之管柱層析法純化，用20% EtOAc/己烷溶離，得到呈固體狀之標題化合物(5 g，91%)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.22 (d,J
= 7.1 Hz, 1H), 5.06 (t,J
= 5.8 Hz, 1H), 3.90 (t,J
= 7.3 Hz, 1H), 1.80 (t,J
= 6.3 Hz, 2H), 1.58 (m,J
= 6.3 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.19 (t,J
= 6.4 Hz, 3H)。
步驟 b ) ( S )- 氯化 1 -( 環戊氧基 )- 1 - 側氧基丙 -2- 銨 ( I - 1b )
向化合物I-1a (5 g，19.43 mmol)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(30 mL，120 mmol)且將混合物在22℃下攪拌30分鐘，接著在減壓下濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(3.7 g，98%)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.43 (s, 3H), 5.18 (m,J
= 2.9 Hz, 1H), 4.01 (q,J
= 7.2Hz, 1H), 1.86 (m,J
= 3.5 Hz, 2H), 1.62 (m,J
= 4.4 Hz, 6H), 1.38 (d,J
= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 c ) ： ( S )- 2 -(( S )-( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基胺基 ) 丙酸環戊酯 ( I - 1c )
在-70℃下在30分鐘內向化合物I-1b (3.7 g，18.93 mmol)於無水DCM (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三乙胺(6.5 mL，46.76 mmol)，隨後在21分鐘內添加二氯磷酸苯酯(4 g，18.96 mmol)於無水DCM (30 mL)中之溶液。將反應混合物在-70℃下再攪拌30分鐘，且隨後在2小時內溫至0℃且在0℃下攪拌1小時。在1小時內向此混合物中添加五氟苯酚(3.1 g，17.00 mmol)及三乙胺(3 mL，21.58 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌4小時。過濾反應物且在減壓下濃縮濾液。所得粗化合物藉由矽膠管柱層析法純化且用12% EtOAc/己烷溶離。藉由用10% EtOAc/己烷再結晶來分離(S
)-異構體2
，得到呈固體狀之標題化合物(1.5 g，14%)。 MS m/z 480.13 [M+H]+
。
1
H NMR (500 MHz, DMSO) : δ 1.27 (d,J
=7.34 Hz, 3H), 1.49-1.65 (m, 6H), 1.72-1.86 (m, 2H), 3.92 (m,J
=10.33, 7.13 Hz, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 6.86 (dd,J
=14.18, 9.78 Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 2H)
31
P NMR (500 MHz, DMSO): δ 0.300。
中間物 2 步驟 a ) ( S )- 2 -( 第三丁氧基羰基胺基 ) 丙酸環己酯 ( I - 2a )
將L-Boc-丙胺酸(5.7 g，30.0 mmol)溶解於無水DCM (75 mL)中且添加環己醇(2.6 mL，25.0 mmol)。將混合物冷卻至0℃且一次性添加EDC HCl (5.25 g，27.5 mmol)，隨後添加DMAP (460 mg，3.74 mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時，隨後用水稀釋，且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取水層。合併之有機層用碳酸氫鈉溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物藉由矽膠管柱層析法純化且用10% EtOAc於己烷中溶離，得到呈固體之標題化合物(5.5 g，63%)。MS (ES+) 572.26 [M+H]+
。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): 5.06 (m, 1 H) 4.81 (m, 1 H) 4.27 (m, 1 H) 1.84 (m, 2 H) 1.72 (m, 2 H) 1.53 (m, 1 H) 1.44 (m, 11 H) 1.34 (m, 5 H) 1.25 (m, 1 H)。
步驟 b ) ( S )- 2 - 胺基丙酸環己酯 ( I - 2b )
向化合物I-2a (5.5 g，20.27 mmol)於無水1,4-二噁烷(60 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl於1,4-二噁烷中(31 mL，122.0 mmol)且將混合物在22℃攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮，得到呈固體之標題化合物(4.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1
H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.62 (s, 3H), 4.79 (m,J
= 4.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.68 (d,J
= 2.4 Hz, 2H), 1.41 (m,J
= 8.2 Hz, 9H)。
步驟 c ) ( S )- 2 -(( S )-( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基胺基 ) 丙酸環己酯
在-78℃在30分鐘內向化合物I-2b (4.5 g，22.0 mmol)於無水DCM (125 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三乙胺(6.4 mL，45.0 mmol)，隨後在30分鐘內添加二氯磷酸苯酯(4.6 g，22.00 mmol)於無水DCM (75 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃再攪拌30分鐘，且隨後在2小時內溫熱至0℃且在0℃攪拌1小時。在15分鐘內向此混合物中添加五氟苯酚(3.6 g，19.00 mmol)及三乙胺(3.3 mL，24 mmol)於無水DCM (50 mL)中之溶液。將混合物在室溫攪拌5小時。過濾反應物且在減壓下濃縮濾液。所得粗化合物藉由矽膠管柱層析法純化且用12% EtOAc於己烷中溶離。藉由用10% EtOAc於己烷中再結晶來分離(S
)-異構體2
，得到呈固體之標題化合物(2.4 g，20%)。MS m/z 494.18 [M+H]+
。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 7.37 (m, 2 H) 7.30 (br d,J
=8.07 Hz, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 4.81 (m, 1 H) 4.15 (m, 1 H) 3.95 (m, 1 H) 1.76 (m, 4 H) 1.63 (m, 1 H) 1.37 (m, 10 H)。
31
P NMR (500 MHz, CDCl3
): δ -1.587。
實例 1 步驟 a ) ： ( S )- 2 -(( S )-((( 2S , 4S )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 - 氟 - 2 - 側氧基嘧啶 - 1 ( 2H )- 基 )- 1 , 3 - 二氧環戊 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基胺基 ) 丙酸環戊酯 ( 1a )
在室溫下向化合物5-F-Tr-der (350 mg，1.23 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DMPU (1.4 mL，11.62 mmol)及氯化第三丁基鎂(1.4 mL，1.40 mmol，1 M於THF中)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在室溫下添加化合物I-1c (703 mg，1.46 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物用1 N HCl溶液(2.5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。經合併之有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物藉由逆相C18管柱層析法純化，用含乙腈/0.1%甲酸之水溶離，隨後藉由對掌性SFC純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(420 mg，65%)。MS (ES+) 527.29 [M+H]+
。
製備型 SFC 條件
管柱/尺寸： Chiralcel OX-H (30×250 mm)，5µ
% CO2
： 70.0%
%共溶劑： 30.0% (100%異丙醇)
總流速： 100.0 g/min
背壓： 100.0巴
UV： 214 nm
堆疊時間： 4.1 min
加載/注射： 11.75 mg
步驟 b ) 氯化 1 -(( 2S , 4S )- 2 -((( S )-(( S )- 1 -( 環戊氧基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基氧基 ) 甲基 )- 1 , 3 - 二氧戊環 - 4 - 基 )- 5 - 氟 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫嘧啶 - 4 - 銨 ( 1b )
在0℃下向化合物1a (420 mg，0.77 mmol)於無水1,4-二噁烷(6 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(0.4 mL，1.6 mmol)且將混合物在22℃下攪拌30分鐘，隨後濃縮。所得粗物質用第三丁基甲基醚洗滌，傾析且在高真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(290 mg，67%)。MS (ES+) 527.27 [M+H]+
。
31
P NMR (500 MHz, DMSO): δ 3.781
19
F NMR (500 MHz, DMSO, 耦合): δ -166.64 (d, 1F)
19
F NMR (500 MHz, DMSO, 解耦): δ -166.64 (s, 1F)
1
H NMR (500 MHz, DMSO) : δ 8.20 (s, 2H), 7.88 (d,J
= 6.7 Hz, 1H), 7.36 (t,J
= 7.9 Hz, 2H), 7.18 (q,J
= 7.4 Hz, 3H), 6.19 (d,J
= 5.4 Hz, 1H), 6.10 (q,J
= 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.03 (t,J
= 5.9 Hz, 1H), 4.28 (q,J
= 5.4 Hz, 1H), 4.20 (t,J
= 8.9 Hz, 2H), 4.14 (q,J
= 5.2 Hz, 1H), 3.73 (m,J
= 5.5 Hz, 1H), 1.77 (q,J
= 6.5 Hz, 2H), 1.56 (m,J
= 7.7 Hz, 6H), 1.18 (d,J
= 7.1 Hz, 3H)。
實例 2 步驟 a ) ( S )- 2 -(( S )-(( 2S , 4S )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 - 氟 - 2 - 側氧基嘧啶 - 1 ( 2H )- 基 )- 1 , 3 - 二氧環戊 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基胺基 ) 丙酸環己酯 ( 2a )
在-5℃下向化合物5-F-Tr-der (350 mg，1.22 mmol)於無水THF (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DMPU (1.4 mL，11.44 mmol)及氯化第三丁基鎂(1.35 mL，1.35 mmol，1 M於THF中)。將混合物在-5℃下攪拌30分鐘，隨後在室溫下攪拌30分鐘。在-5℃下添加化合物I-2c (724 mg，1.46 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物用1 N HCl溶液(2.5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。經合併之有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物藉由逆相C18管柱層析法純化，用含乙腈/0.1%甲酸之水溶離，隨後藉由對掌性SFC純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(320 mg，48%)。MS (ES+) 541.24 [M+H]+
。
製備型 SFC 條件
管柱/尺寸： Chiralcel OX-H (30×250mm), 5µm
% CO2
： 65.0%
%共溶劑： 35.0% (100% 異丙醇)
總流速： 100.0 g/min
背壓： 90.0巴
UV： 214 nm
堆疊時間： 6.5 min
加載/注射： 15.0 mg
步驟 b ) 氯化 1 -(( 2S , 4S )- 2 -(((( S )-((( S )- 1 -( 環己氧基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )- 1 , 3 - 二氧戊環 - 4 - 基 )- 5 - 氟 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫嘧啶 - 4 - 銨 ( 2b )
在0℃下向化合物2a (320 mg，0.57 mmol)於無水1,4-二噁烷(6 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(0.3 mL，1.13 mmol)且將混合物在22℃下攪拌30分鐘，隨後濃縮。所得粗物質用第三丁基甲基醚洗滌，傾析且在高真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(280 mg，85%)。MS (ES+) 541.32 [M+H]+
。
31
P NMR (500 MHz, DMSO): δ 3.753
19
F NMR (500 MHz, DMSO, 耦合): δ -166.64 (d, 1F)
19
F NMR (500 MHz, DMSO, 解耦): δ -166.65 (d, 1F)
1
H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.28 (d, J = 24.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (q, J = 8.2 Hz, 3H), 6.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.63 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.62 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.31 (m, J = 8.8 Hz, 4H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 4H)。
參考文獻：1
WO2005074654。2
J. Org. Chem., 2011, 76 (20), 第8311-8319頁。
生物學實例 1
使用以下分析評估本發明之化合物針對各種白血病細胞株之活性：
材料 細胞及細胞培養 ：
來自ATCC目錄號TIB-202之THP-1細胞(人類急性單核球性白血病)生長於完全細胞培養基中：RPMI-1640培養基Gibco目錄號11835-063 (Fisher Scientific)、10%胎牛血清(Fetal Bovine serum，FBS)、HyClone目錄號SV30160.03, 批號RAB35924 (GE Healthcare Life Sciences)、青黴素(Penicillin) 50u/ml /鏈黴素(Streptomycin) 0.05 mg/ml PAA目錄號P11-010 來自Fisher Scientific。
來自ATCC目錄號CRL-9591之MV4-11細胞(人類B-骨髓單核球性白血病)生長於完全細胞培養基中：IMDM (w. GLUTAMAX-1)目錄號31980022 (Fisher Scientific)、10%胎牛血清(FBS) HyClone目錄號SV30160.03, 批號RAB35924 (GE Healthcare Life Sciences)、青黴素50u/ml /鏈黴素0.05 mg/ml PAA目錄號P11-010 來自Fisher Scientific。
來自ATCC目錄號CCL-240之HL60細胞(人類急性前髓細胞性白血病)生長於完全細胞培養基中：IMDM目錄號330-2005 (ATCC)、20%胎牛血清(FBS) HyClone目錄號SV30160.03, 批號RAB35924 (GE Healthcare Life Sciences)、青黴素50 u/ml/鏈黴素0.05 mg/ml PAA目錄號P11-010 來自Fisher Scientific。
來自ATCC目錄號CRL-1593.2之U-937細胞(人類組織細胞性淋巴瘤)生長於完全細胞培養基中：RPMI-1640培養基Gibco目錄號11835-063 (Fisher Scientific)、10%胎牛血清(FBS), HyClone目錄號SV30160.03, 批號RAB35924 (GE Healthcare Life Sciences)、青黴素50u/ml /鏈黴素0.05 mg/ml PAA目錄號P11-010 來自Fisher Scientific。
來自ATCC目錄號CCL-243之K-562細胞(人類慢性骨髓性白血病)生長於完全細胞培養基中：IMDM (w. L-麩醯胺酸、25 mM Hepes、w/o酚紅)目錄號21056-023 (Fisher Scientific)、10%胎牛血清(FBS) HyClone目錄號SV30160.03, 批號RAB35924 (GE Healthcare Life Sciences)、青黴素50u/ml/鏈黴素0.05 mg/ml目錄號SV30010 HyClone (Fisher Scientific)。
來自ATCC目錄號CRL-1582之MOLT-4細胞(人類T細胞，急性淋巴母細胞白血病)生長於完全細胞培養基中：RPMI-1640培養基Gibco目錄號11835-063 (Fisher Scientific)、10%胎牛血清(FBS) HyClone目錄號SV30160.03, 批號RAB35924 (GE Healthcare Life Sciences)、青黴素50u/ml /鏈黴素0.05mg/ml PAA目錄號P11-010 來自Fisher Scientific。
來自ATCC目錄號CCL-86之Raji細胞(來自伯基特淋巴瘤之B-淋巴細胞)生長於完全細胞培養基中：RPMI-1640培養基Gibco目錄號11835-063 (Fisher Scientific)、10%胎牛血清(FBS), HyClone目錄號SV30160.03, 批號RAB35924 (GE Healthcare Life Sciences)、青黴素50u/ml /鏈黴素0.05 mg/ml PAA目錄號P11-010 來自Fisher Scientific。
自瑞典傳染病控制研究所(Swedish Institute for Infectious Disease Control，SMI)獲得的CEM細胞(來自急性淋巴母細胞白血病之T-淋巴母細胞)生長於完全細胞培養基中：RPMI-1640培養基(不含L-麩醯胺酸)目錄號R7509 (Sigma Aldrich)、10%胎牛血清(FBS) HyClone目錄號SV30160.03, 批號RAB35924 (GE Healthcare Life Sciences)、青黴素50u/ml /鏈黴素0.05 mg/ml PAA目錄號P11-010 來自Fisher Scientific、2 mM超麩醯胺酸1目錄號BE17-605E/U1 (Lonza)。
細胞培養瓶75 cm2
，目錄號83.1813 來自Sarstedt AB。
化合物稀釋盤，96孔，V底PP培養盤，Nunc目錄號249944 來自Thermo Scientific。
細胞分析盤，96孔，目錄號128009296 來自Fisher Scientific
細胞計數套組-8 CK04 來自Dojindo。
將測試化合物製備成DMSO中之10 mM儲備溶液
方法
白血病細胞在具有大約100 ml完全細胞培養基之75 cm2
細胞培養瓶中生長。使用Scepter手持式自動細胞計數器，使用60 µm感測器(Millipore)計數細胞且將其懸浮於完全細胞培養基中至2×105
個細胞。將100 µl細胞懸浮液接種至所有孔(2×104
個細胞/孔)。
測試化合物稀釋：
以十二種濃度，10倍連續稀釋，50 M - 5×10- 10
µM測試化合物。
從化合物稀釋盤轉移100 µl至細胞分析盤=200 微升/孔總體積且在37℃、5% CO2
培育箱中培育5天。
5天後，添加10 µl KIT-8且在37℃，5% CO2
培育箱中培育培養物3至4小時。
在分光光度計中在波長450 nm下用620 nm之參考濾光器讀取培養盤。
數據分析
藉由將抑制程度(與媒劑對照相比)與化合物濃度對數作圖來計算CC50
值。將稀釋系列中之結果值與由以下表達式描述之4參數S形劑量-反應曲線擬合：
F(x) = D+(A-D)/(1+(x/C)^B)
其中：
A = 最小值
B = 斜率
C = 拐點。拐點定義為曲線上曲率方向改變或劃十字處之點。
D = 最大值
F= 抑制分率
如下表1中所列，CC50
值為得到F=0.5之x值：
將本發明之化合物與上述肝靶向肝細胞癌專利申請案WO2016/030335，尤其是實例29 dia-2及32 dia-2中之結構上最類似之化合物相比： 表 1
顯然，本發明之化合物在一系列白血病細胞株中具有很高的效力，且平均而言且在大多數細胞株中遠超先前技術化合物之效力。
生物學實例 2 血液穩定性
在鼠類或人類全血中培育長達120分鐘之後，評估化合物在血液中之穩定性。剩餘化合物藉由LC-MS/MS定量且所得數據用於計算內在清除率(CLint)值：
顯然，本發明之化合物在人類血液中極其穩定，但在鼠類血液中極其快速地代謝。
生物學實例 3 耐受性
根據生物學實例2，顯然，本發明之化合物在小鼠血液中缺乏穩定性，這使得對異種移植物之耐受性及功效之習知活體內分析不可能實施。化合物在投與之數分鐘內相當簡單地分解。然而，本發明之化合物之前景可以從鼠類異種移植TGI模型中暗示，該模型使用潛在親本核苷5-氟曲沙他濱(其在小鼠血液中穩定)作為替代指標(proxy)。在PBS中製備化合物，n=9隻小鼠/組。在三個SCID小鼠群體中每天監測體重：
G1 媒劑對照i.p. BID × 5
G2 曲沙他濱親本25 mg/kg i.p. BID×5 (比較實例
)
G-3 5-氟曲沙他濱親本108 mg/kg i.p. BID×5 (本發明
)
其中在皮下植入人類Hep3b異種移植物之後21天開始5天BID。結果如下繪製為體重(給藥前重量%)與天數之圖。
媒劑組一直進行至研究第38/41天為止，此時的腫瘤體積(TV)為最終大小(平均直徑15 mm，TV≈1500 mm3
)。曲沙他濱組由於持續體重減輕及包括豎毛、駝背姿勢及行為減弱之臨床症狀而皆終止於植入後第28-29天。相比之下，5-氟曲沙他濱組一直進行至腫瘤體積在第59天達到最終大小時，此時小鼠基本上為其給藥前重量。如以上發明背景中所提及，曲沙他濱曾進入各種適應症之臨床試驗，但未能被註冊為藥物，從廣義上而言，係由於安全概況不充分。曲沙他濱在此TGI實驗中之結果與彼臨床試驗一致。然而，該研究的驚人之處在於5-氟曲沙他濱組之增強的耐受性，其(儘管直接)支持本發明之化合物具有良好耐受性且因此罕見地適合於向非常虛弱的年齡≥60歲之AML群體投與。
生物學實例 3
活體外組合分析.
在MV-411細胞中分析實例1及2之化合物與各種AML藥物之組合，且對該等化合物進行布里斯獨立分析(Bliss Independence analysis)。
細胞株
●MV-4-11 (ATCC，目錄號CRL-9591)人類B-骨髓單核球性白血病，工作細胞庫(working cellbank)小瓶解凍 2018-03-20
完全 MV - 4-11 細胞培養基 ( 500 ml ) ：
●IMDM (w. L-麩醯胺酸、25 mM Hepes、w/o酚紅) 目錄號21056-023 (Fisher Scientific) - 分析
●10% FBS (50 ml)，Hyclone目錄號SV30160.03，批號：RAB 35294 (Fisher Scientific)
●0.5× PEST (2.5 ml 100×溶液)，目錄號P11-010 (PAA)或目錄號15140-122 (Fisher Scientific)
細胞試劑 ：
●PBS (目錄號H15-002)
●50 ml試管目錄號62.548.004來自Sarstedt AB
●15 ml試管目錄號62.554.001來自Sarstedt AB
●組織培養瓶T25/T75/T175目錄號83.3910/83.3911/83.3912來自Sarstedt AB
●細胞分析盤平底96孔，TPP 92096 (Fisher Scientific)
細胞計數 ：
●Scepter手持式自動細胞計數器(Millipore)，使用60 μm感測器
化合物 ：
●DMSO中之10 mM儲備溶液
Echo 培養盤
●來源：Labcyte 384PP (聚丙烯)，目錄號P-05525 (培養盤中剩餘之最小體積：20 µl，最大體積：50 µl)
●目標：Costar 3363，透明PP，w/o蓋
軟體 ( 免費共用軟體 )
●MacSynergy II，下載自https://www.uab.edu/medicine/peds/macsynergy (Prichard, M.N.及C. Shipman, Jr. 1990. (Review) A three-dimensional model to analyze drug-drug interactions. Antiviral Res. 14:181-206)。
製備細胞
●在平底96孔分析盤中接種100 µL (2×105
個細胞/毫升) MV4-11細胞。一式三份地製備培養盤以便對結果進行統計分析。第12行省略細胞，僅添加培養基。
使用 Echo 一式三份地製備化合物稀釋盤
使用實例2之化合物及維奈托克之實例方案
初步稀釋 ：
實例2：1/83.33至120 µM
(7 µl + 591 µl，584 µl)
維奈托克：1/208至48 µM
(2 µl + 418 µl，420 µl)
在Echo培養盤0.5 µL×2中，隨後添加149 µL完全MV4-11培養基(1/300稀釋)，轉移100 µL至分析盤(1/2稀釋)= 0.2 µM (MV088809)及0.08 µM (MV083927)
源培養盤位置 ( 培養 盤 30 / 8 ) ：
A中之實例2：13-15 (34 µl)，B-F中之DMSO：13-15 (各35 µl)
A中之維奈托克：16-18 (34 µl)，B-F中之DMSO：16-18 (各35 µl)
在7點2倍稀釋200-3.1 nM下測試實例2，且在9點2倍稀釋80-0.3 nM下測試維奈托克。根據上文設置之培養盤，使用ECHO聲波液體處理器產生含有各濃度的兩種化合物之組合的三個化合物培養盤。將完全MV4-11培養基(149 µL)以1微升/孔添加至echo培養盤，得到最終樣本體積150 µl (始於第12至11行，所有培養盤，隨後為第1-10行)。將100 µl轉移至三個含細胞分析盤(始於第12至11行，所有3個培養盤，隨後為第1-10行，混合3次且使用相同尖端)。在37℃及5% CO2
下培育培養盤5天。
培養盤之讀取
使用多通道移液管將10 µl CCK套組-8添加至各孔中(將尖端浸沒於各孔表面之下)且在37℃及5% CO2
下培育培養盤3-6小時。添加培養盤密封件且混合培養盤，隨後用650 nm之參考濾光器在450 nm波長下在Tecan Sunrise分光光度計中讀取。
細胞對照之平均吸光度應＞1。
計算
將來自各組合之一式三份的原始數據輸入Mac Synergy II共用軟體中，在該軟體中計算組合效應且將其在99.9%信賴度下繪製於3D劑量-反應表面圖中，如附圖2至15中所呈現。最終結果根據MacSynergy II手冊中給出之準則以協同量或拮抗量(µM2
%)給出。
結果
圖2顯示實例2及氮雜胞苷之等效線圖。在95%信賴度下228.63 µM2
% (對數體積0)之協同量指示強協同作用及不顯著拮抗作用。
圖3顯示實例1及氮雜胞苷之等效線圖。在95%信賴度下267.16 µM2
% (對數體積24.21)之協同量指示強協同作用。
圖4顯示實例2及地西他濱之等效線圖。在95%信賴度下239.18 µM2
% (對數體積21.67)的協同量指示強協同作用及不顯著拮抗作用。
圖5顯示實例1及地西他濱之等效線圖。在95%信賴度下163.52 µM2
% (對數體積-2.64)及-29.09 µM2
% (對數體積-2.64)之協同量指示強協同作用及較小拮抗作用。
圖6顯示實例2及米哚妥林之等效線圖。在95%信賴度下485.16 µM2
% (對數體積43.96)及-3.62 µM2
% (對數體積-0.33)的協同量指示強協同作用。
圖7顯示實例1及米哚妥林之等效線圖。在95%信賴度下178.43 µM2
% (對數體積16.7)及0 µM2
% (對數體積0)之協同量指示強協同作用及較小拮抗作用。
圖8顯示實例2及維奈托克之等效線圖。在95%信賴度下401.99 µM2
% (對數體積36.43)及-0.59 µM2
% (對數體積-0.27)的協同量指示強協同作用及不顯著/無拮抗作用。
圖9顯示實例1及維奈托克之等效線圖。在95%信賴度下209.76 µM2
% (對數體積19.01)及-0.43 µM2
% (對數體積-0.04)之協同量指示強協同作用。
圖10顯示實例2及艾達黴素之等效線圖。在95%信賴度下192.84 µM2
% (對數體積17.47)及-2.92 µM2
(對數體積-0.27)的協同量指示強協同作用及不顯著/無拮抗作用。
圖11顯示實例1及艾達黴素之等效線圖。在95%信賴度下120.96 µM2
% (對數體積10.96)及-0.59 µM2
% (對數體積-0.05)之協同量指示強協同作用。
圖12顯示實例2及道諾黴素之等效線圖。在95%信賴度下277.89 µM2
% (對數體積25.18)及-4.02 µM2
(對數體積-0.36)之協同量指示強協同作用及不顯著拮抗作用。
圖13顯示實例1及道諾黴素之等效線圖。在95%信賴度下66.68 µM2
% (對數體積6.04)及-36.14 µM2
% (對數體積-3.27)之協同量指示適中協同作用及較小拮抗作用。
圖14顯示實例2及小紅莓之等效線圖。在95%信賴度下179.11 µM2
% (對數體積16.23)及0 µM2
(對數體積0)之協同量指示強協同作用及不顯著拮抗作用。
圖15顯示實例1及小紅莓之等效線圖。在95%信賴度下120.83 µM2
% (對數體積10.98)之協同量指示強協同作用。
顯然，本發明之化合物在與習知白血病治療劑一起共投與時呈現顯著的協同作用，且同樣重要的是，拮抗作用不顯著，甚至為零。
圖1描繪相比於表示WO2016/030335中之先前技術肝靶向化合物之對應的鼠適應模型化合物，投與表示本發明之化合物之鼠適應模型化合物之異種移植小鼠之存活。
圖2顯示實例2及氮雜胞苷之等效線圖。在95%信賴度下228.63 µM2
% (對數體積0)之協同量(synergy volume)指示強協同作用及不顯著拮抗作用。
圖3顯示實例1及氮雜胞苷之等效線圖。在95%信賴度下267.16 µM2
% (對數體積24.21)之協同量指示強協同作用。
圖4顯示實例2及地西他濱之等效線圖。在95%信賴度下239.18 µM2
% (對數體積21.67)的協同量指示強協同作用及不顯著拮抗作用。
圖5顯示實例1及地西他濱之等效線圖。在95%信賴度下163.52 µM2
% (對數體積-2.64)及-29.09 µM2
% (對數體積-2.64)之協同量指示強協同作用及較小拮抗作用。
圖6顯示實例2及米哚妥林之等效線圖。在95%信賴度下485.16 µM2
% (對數體積43.96)及-3.62 µM2
% (對數體積-0.33)的協同量指示強協同作用。
圖7顯示實例1及米哚妥林之等效線圖。在95%信賴度下178.43 µM2
% (對數體積16.7)及0 µM2
% (對數體積0)之協同量指示強協同作用及較小拮抗作用。
圖8顯示實例2及維奈托克之等效線圖。在95%信賴度下401.99 µM2
% (對數體積36.43)及-0.59 µM2
(對數體積-0.27)的協同量指示強協同作用及不顯著/無拮抗作用。
圖9顯示實例1及維奈托克之等效線圖。在95%信賴度下209.76 µM2
% (對數體積19.01)及-0.43 µM2
% (對數體積-0.04)之協同量指示強協同作用。
圖10顯示實例2及艾達黴素之等效線圖。在95%信賴度下192.84 µM2
% (對數體積17.47)及-2.92 µM2
(對數體積-0.27)的協同量指示強協同作用及不顯著/無拮抗作用。
圖11顯示實例1及艾達黴素之等效線圖。在95%信賴度下120.96 µM2
% (對數體積10.96)及-0.59 µM2
% (對數體積-0.05)之協同量指示強協同作用。
圖12顯示實例2及道諾黴素(daunorubacin)之等效線圖。在95%信賴度下277.89 µM2
% (對數體積25.18)及-4.02 µM2
(對數體積-0.36)之協同量指示強協同作用及不顯著拮抗作用。
圖13顯示實例1及道諾黴素之等效線圖。在95%信賴度下66.68 µM2
% (對數體積6.04)及-36.14 µM2
% (對數體積-3.27)之協同量指示適中協同作用及較小拮抗作用。
圖14顯示實例2及小紅莓之等效線圖。在95%信賴度下179.11 µM2
% (對數體積16.23)及0 µM2
(對數體積0)之協同量指示強協同作用及不顯著拮抗作用。
圖15顯示實例1及小紅莓之等效線圖。在95%信賴度下120.83 µM2
% (對數體積10.98)之協同量指示強協同作用。
Claims (7)
- 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IA：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IB：
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及適用於非經腸投與之媒劑或載劑。
- 一種如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項4之醫藥組合物用於製備藥物之用途，其中該藥物係用於治療包括人類的哺乳動物之白血病、骨髓發育不良症候群或淋巴瘤，且其中該藥物 係用於非經腸投與。
- 如請求項5之用途，其中該白血病為人類之AML。
- 如請求項6之用途，其中該AML具有阿糖胞苷抗性及/或存在於年齡60歲之患者。
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