JP2013538560A - 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 - Google Patents
筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013538560A JP2013538560A JP2013520815A JP2013520815A JP2013538560A JP 2013538560 A JP2013538560 A JP 2013538560A JP 2013520815 A JP2013520815 A JP 2013520815A JP 2013520815 A JP2013520815 A JP 2013520815A JP 2013538560 A JP2013538560 A JP 2013538560A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- modified
- compound
- oligonucleotide
- animal
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
- C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/322—2'-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、電子フォーマットで配列表とともに出願されたものである。配列表は、表題BIOL0134USL2SEQ.txt(2011年7月19日作成)のファイルとして提供されており、サイズは約216Mbである。配列表の電子フォーマットでの情報は、参照により本明細書中で援用される。
具体的な定義が提供されない限り、本明細書中に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医学および薬学化学と結び付けて用いられる用語法、そしてその手順および技法は、当該技術分野で周知のものであり、一般に用いられる。標準技法は、化学合成および化学分析のために用いられ得る。許される場合、全ての特許、出願、公開出願およびその他の出版物、GenBank寄託番号、ならびに国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)のようなデータベースおよび本明細書中の開示の全体を通して言及される他のデータにより得られる関連配列情報は、本明細書中で考察される文書の一部に関して、ならびにそれらの全体で、参照により本明細書中で援用される。
ある実施形態は、DMPK発現を抑制するための方法、化合物および組成物を提供する。
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含むが、この場合、ギャップセグメントは5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む。
10の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5つの連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5つの連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含むが、この場合、ギャップセグメントは5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み、そして各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。
オリゴマー化合物としては、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびsiRNAsが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴマー化合物は、標的核酸に対して「アンチセンス」であり得るが、これは、水素結合を介して標的核酸とのハイブリダイゼーションを受け得ることを意味する。
ある実施形態では、DMPK核酸に対して標的化されるアンチセンス化合物は、抑制活性増大、標的核酸に対する結合親和性増大、またはin vivoヌクレアーゼによる分解に対する耐性といったような特性をアンチセンス化合物に付与する、パターンまたはモチーフに配列される化学修飾サブユニットを有する。
DMPKをコードするヌクレオチド配列としては、以下の配列が挙げられるが、これらに限定されない:GenBank寄託番号NM_001081560.1で記述されるような配列(配列番号1として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号NT_011109.15(ヌクレオチド18540696から18555106まで切頭化)で記述されるような配列(配列番号2として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号NT_039413.7(ヌクレオチド16666001から16681000まで切頭化)で記述されるような配列(配列番号3として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号NM 032418.1で記述されるような配列(配列番号4として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号AI007148.1で記述されるような配列(配列番号5として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号AI304033.1で記述されるような配列(配列番号6として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号BC024150.1で記述されるような配列(配列番号7として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号BC056615.1で記述されるような配列(配列番号8として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号BC075715.1で記述されるような配列(配列番号793として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号BU519245.1で記述されるような配列(配列番号794として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号CB247909.1で記述されるような配列(配列番号795として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号CX208906.1で記述されるような配列(配列番号796として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号CX732022.1で記述されるような配列(配列番号797として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号S60315.1で記述されるような配列(配列番号798として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号S60316.1で記述されるような配列(配列番号799として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号NM 001081562.1で記述されるような配列(配列番号800として本明細書中に組入れられる)、GenBank寄託番号NM_001100.3で記述されるような配列(配列番号801として本明細書中に組入れられる)。本明細書中に含有される実施例において各配列番号で記述される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する任意の修飾とは無関係である、と理解される。このようなものとして、配列番号により限定されるアンチセンス化合物は、独立して、糖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する1つ以上の修飾を含み得る。Isis番号(Isis No)により記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列およびモチーフの組合せを示す。
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書中に開示されるアンチセンス化合物とDMPK核酸との間に起きる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン−クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン型水素結合)を伴う。
アンチセンス化合物および標的核酸は、所望の作用(例えば、DMPK核酸のような標的核酸のアンチセンス抑制)が生じるよう、アンチセンス化合物の十分数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合し得る場合、互いに相補的である。
本明細書中で提供されるアンチセンス化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、もしくは特定のIsis番号により表される化合物、またはその部分との限定%の同一性も有し得る。本明細書中で用いる場合、アンチセンス化合物は、それが同一核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書中に開示される配列と同一である。例えば、開示DNA配列中にチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、ウラシルおよびチミジンがともにアデニンと対合するため、DNA配列と同一であるとみなされるだろう。本明細書中に記載されるアンチセンス化合物の短縮化および延長化バージョン、ならびに本明細書中で提供されるアンチセンス化合物に比して非同一塩基を有する化合物も意図される。非同一塩基は、互いと隣接し得るか、またはアンチセンス化合物全体に分散され得る。アンチセンス化合物の同一性%は、それが比較されている配列に比して、同一塩基対合を有する塩基の数によって算定される。
ヌクレオシドは、塩基−糖組合せ物である。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても既知)部分は、普通は複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分と共有結合されるリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドに関しては、リン酸基は、糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分と連結され得る。オリゴヌクレオチドは、隣接ヌクレオシドと互いに共有結合することにより形成されて、線状高分子オリゴヌクレオチドを生成する。オリゴヌクレオチド構造内では、リン酸基は、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成すると言及される。
RNAおよびDNAの天然ヌクレオシド間結合は、3’−5’ホスホジエステル結合である。1つ以上の修飾、すなわち非天然ヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、しばしば、天然ヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物を上回って選択されるが、それは、望ましい特性、例えば細胞取込み増強、核酸標的に対する親和性増強、ヌクレアーゼの存在下での安定性増大、または抑制活性増大のためである。
本発明のアンチセンス化合物は、任意に、糖基が修飾されている1つ以上のヌクレオシドを含有する。このような糖修飾ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ安定性増強、結合親和性増大、またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。ある実施形態では、ヌクレオシドは、化学修飾リボフラノース環部分を含む。化学修飾リボフラノース環の例としては、置換基の付加(例えば、5’および2’置換基)、二環式核酸(BNA)を生成するための非ジェミナル環の架橋、S、N(R)またはC(R1)(R2)(R、R1およびR2は、各々独立して、H、C1〜C12アルキルまたは保護基である)によるリボシル環酸素原子の置換、ならびにその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。化学修飾糖の例としては、2’−F−5’−メチル置換ヌクレオシド(PCT国際出願 WO2008/101157、他の開示された5’,2’−ビス置換ヌクレオシドに関して2008年8月21に公開を参照)、または2’位置でのさらなる置換によるリボシル環酸素原子のSとの置換に、(公開米国特許出願US2005/0130923、2005年6月16日公開を参照)、あるいは、BNAの5’−置換(PCT国際出願 WO2007/134181、2007年11月22日公開を参照;この中で、LNAは、例えば、5’−メチルまたは5’−ビニル基で置換される)が挙げられる。
Research, 2003, 21, 6365-6372; Elayadi et al, Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al, Chem. Biol, 2001, 8, 1-7; Orum et al, Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039;米国特許:7,399,845;7,053,207;7,034,133;6,794,499;6,770,748;6,670,461;6,525,191;6,268,490;米国特許公開番号:US2008−0039618;US2007−0287831;US2004−0171570;米国特許出願:12/129,154;61/099,844;61/097,787;61/086,231;61/056,564;61/026,998;61/026,995;60/989,574;国際出願 WO2007/134181;WO2005/021570;WO2004/106356;WO94/14226;ならびにPCT国際出願:PCT/US2008/068922;PCT/US2008/066154;およびPCT/US2008/064591参照)。前記の二環式ヌクレオシドの各々は、1つ以上の立体化学的糖立体配置、例えば、α−L−リボフラノースおよびβ−D−リボフラノースを有して調製され得る(PCT国際出願 PCT/DK98/00393(WO99/14226として1999年3月25日公開)参照)。
J1およびJ2は、各々独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキルまたは保護基である。
(式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)−O−または−N(Rc)−CH2−O−CH2であり;
Rcは、C1〜C12アルキルまたはアミノ保護基であり;そして
TaおよびTbは、各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体との共有結合である)。
(式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体との共有結合であり;
Zaは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオールである)。
(式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体との共有結合であり;
Zbは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニルまたは置換アシル(C(=O)−)である)。
(式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体との共有結合であり;
Rdは、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり;
qa、qb、qcおよびqdは、各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、置換C1〜C6アルコキシル、アシル、置換アシル、C1〜C6アミノアルキルまたは置換C1〜C6アミノアルキルである)。
(式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体との共有結合であり;
qa、qb、qeおよびqfは、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、S02Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり;
あるいはqeおよびqfは、一緒に、=C(qg)(qh)であり;
qgおよびqhは、各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキルまたは置換C1〜C12アルキルである)。
(式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体との共有結合であり;
qi、qj、qkおよびqlは、各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシル、置換C1〜C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり;そして
qiおよびqj又はqlおよびqkは、一緒に、=C(qg)(qh)であり(ここで、qgおよびqhは、各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキルまたは置換C1〜C12アルキルである)。
(式中、Bxは、塩基部分であり;そしてRは、独立して、H、保護基、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである)。
(式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
T3およびT4は、各々独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物と連結するヌクレオシド間結合基であり、あるいはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物またはオリゴヌクレオチドと連結するヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、連結共役基または5’もしくは3’−末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり;そして
R1およびR2の一方は水素であり、他方は、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJl、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCN(ここで、XはO、SまたはNJ1であり、Jl、J2およびJ3は、各々独立して、HまたはC1〜C6アルキルである)から選択される)。
(式中、Bxは、複素環式塩基部分であり;
T3およびT4は、各々独立して、シクロヘキセニルヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物と連結するヌクレオシド間結合基であり、あるいはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物と連結するヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、連結共役基または5’もしくは3’−末端基であり;そして
q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8およびq9は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C2〜C6アルキニルまたは他の糖置換基である)。
5,639,873号;第5,646,265号;第5,670,633号;第5,700,920号;第5,792,847号および第6,600,032号、ならびに国際出願 PCT/US2005/019219(2005年6月2日出願、ならびにWO2005/121371として2005年12月22日に公開)(これらの記載内容は各々、参照によりその全体が本明細書中で援用される)が挙げられるが、これらに限定されない。
修飾核酸塩基
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、薬学的組成物または処方物の調製のために、製薬上許容可能な活性または不活性物質と混合され得る。薬学的組成物の処方のための組成物および方法は、多数の判定基準、例えば投与経路、疾患の程度または投与されるべき用量によって決まるが、これらに限定されない。
アンチセンス化合物は、結果的に生じるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取込みを増強する1つ以上の部分または共役体と共有結合し得る。典型的共役基としては、コレステロール部分および脂質部分が挙げられる。さらなる共役基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび色素が挙げられる。
DMPK核酸のレベル、活性または発現に及ぼすアンチセンス化合物の作用は、種々の細胞型においてin vitroで試験され得る。このような分析に用いられる細胞型は、商業的供給業者(例えば、American Type Culture Collection, Manassus, VA; Zen-Bio, Inc., Research Triangle Park, NC; Clonetics Corporation, Walkersville, MD)から入手可能であり、細胞は、供給業者の使用説明書に従って、市販の試薬(例えばInvitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)を用いて培養される。細胞型の例としては、HepG2細胞、Hep3B細胞、初代培養肝細胞、A549細胞、GM04281繊維芽細胞およびLLC−MK2細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドで細胞を処置するための方法が本明細書中に記載されるが、これは、他のアンチセンス化合物による処置のために適切に変更され得る。
RNA解析は、総細胞内RNAまたはポリ(A)+mRNAに対して実施され得る。RNA単離の方法は、当該技術分野で周知である。RNAは、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えばメーカーの推奨プロトコールに従って、トリゾール(登録商標)試薬(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて調製される。
DMPK核酸のレベルまたは発現の抑制は、当該技術分野で既知の種々の方法で検定され得る。例えば、標的核酸レベルは、例えばノーザンブロット分析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)または定量的実時間PCRにより定量され得る。RNA解析は、総細胞内RNAまたポリ(A)+mRNAに対して実施され得る。RNA単離の方法は、当該技術分野で周知である。ノーザンブロット分析も、当該技術分野で慣例的である。定量的実時間PCRは、メーカーの使用説明書に従って用いられる市販のABI プリズム(登録商標)7600、7700または7900配列検出系(PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて、好都合に成し遂げられ得る。
標的RNAレベルの定量は、メーカーの使用説明書に従って、ABIプリズム(登録商標)7600、7700または7900配列検出系(PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて、定量的実時間PCRにより成し遂げられ得る。定量的実時間PCRの方法は、当該技術分野で周知である。
DMPK核酸のアンチセンス抑制は、DMPKタンパク質レベルを測定することにより査定され得る。DMPKのタンパク質レベルは、当該技術分野で周知の種々の方法で、例えば免疫沈降、ウエスタンブロット解析(免疫ブロッティング)、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、定量的タンパク質検定、タンパク質活性検定(例えば、カスパーゼ活性検定)、免疫組織化学法、免疫細胞化学法または蛍光活性化細胞分類法(FACS)で評価されるかまたは定量され得る。標的に対する抗体は、同定され、種々の供給元、例えば抗体のMSRSカタログ(Aerie Corporation, Birmingham, MI)から入手されるか、あるいは当該技術分野で周知の慣用的モノクローナルまたはポリクローナル抗体産生方法により調製され得る。
アンチセンス化合物、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドは、DMPKの発現を抑制し、表現型変化を生じるそれらの能力を査定するために、動物において試験される。試験は、正常動物で、または実験的疾患モデル、例えば筋緊張性ジストロフィー(DM1)のHSALRマウスモデルで実施され得る。
筋緊張性ジストロフィー(DM1)は、DMPK遺伝子の3’非翻訳領域におけるCTG反復伸長により引き起こされる(Brook, J.D. et al. Cell. 68: 799, 1992)。この突然変異は、伸長CUG反復(CUGexp)を含有するRNAの発現が細胞機能不全を誘導する過程であるRNA優性をもたらす(Osborne RJ and Thornton CA., Human Molecular Genetics., 2006, 75(2): R162-R169)。このようなCUGexpは、骨格筋の核内フォーカス中に保持される(Davis, B.M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94:7388, 1997)。核内フォーカス中のCUGexpの蓄積は、ポリ(CUG)結合タンパク質、例えばMuscleblind様1(MBNL1)の隔離をもたらす(Miller, J. W. et al. EMBO J. 19: 4439, 2000)。MBLN1は、スプライシング因子であり、Serca1、CIC−1、TitinおよびZaspのような遺伝子のスプライシングを調節する。したがって、CUGexpによるMBLN1の隔離は、MBLN1が通常制御する遺伝子のエキソンの誤調節的選択的スプライシングを誘発する(Lin, X. et al. Hum. Mol. Genet. 15: 2087, 2006)。このような無調節を表示する動物における、例えばDM1患者およびHSALRマウスモデルにおける選択的スプライシングの補正は、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置を含めて、処置の効力に関する有用な指標である。
マウスモデルにおけるDM1重症度は、少なくとも一部は、核または核内フォーカス中のCUGexp転写産物蓄積のレベルにより決定される。DM1重症度に関する有用な生理学的マーカーは、不随意性活動電位の高頻度実行の発症(筋緊張症)である。
指標例
ある実施形態では、本明細書中に記載されるような化合物および組成物は、非経口的に投与される。
併用療法例
本明細書中に記載されるある化合物、組成物および方法はある実施形態に従って具体性を伴って記載されているが、以下の実施例は、本明細書中に記載される化合物を例証するためだけに役立つものであって、それらを限定するものではない。本出願中で引用される参考文献は、各々、参照によりその全体が本明細書中で援用される。
ヒトDMPK核酸に対して標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、in vitroでのDMPK RNA転写産物に及ぼすそれらの作用に関して試験した。20,000細胞/ウェルの密度での培養hSKM細胞を、電気穿孔を用いて100nMアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後、RNAを細胞から単離し、DMPK RNA転写産物レベルを、定量的実時間PCRにより、ヒトプライマープローブ組RTS3164(順向配列 AGCCTGAGCCGGGAGATG、本明細書中では配列番号9として示される;逆向配列 GCGTAGTTGACTGGCGAAGTT、本明細書中では配列番号10として示される;プローブ配列 AGGCCATCCGCACGGACAACCX、本明細書中では配列番号11として示される)で測定した。DMPK RNA転写産物レベルを、リボグリーン(登録商標)により測定した場合の総RNA含量により調整した。結果は、非処理対照細胞に比して、hDMPKの抑制%として示される。
多重CUG反復配列を含有するmRNA転写産物をターゲッティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計した。これらのオリゴヌクレオチドの化学的性質およびそれらの配列を、表4に示す。糖型を示す記号を、塩基の後に下付文字で示しており、例を以下に示す:b=2’−O−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミドリボース;d=2’−デオキシリボース;e=2−O−メトキシエチルリボース;f=2’−アルファ−フルオロ−2’−デオキシリボース;g=2’−O−2[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチルリボース;h=3’−フルオロ−HNA;k=(S)−cEt;1=LNA(ロックド核酸);n=2’−O−(N−メチルアセトアミド)リボース;o=2’−O−ジメチルアミノオキシエチル(DMAOE)リボース;p=PNA;r=プロピルリボース;およびx=アミノ酸コア。複素環名は、アデニン、シトシン、チミンおよびグアニンに関する標準記号で、5−メチルシトシンに関しては「mC」、ならびにリシン側鎖に関しては「K」で明記される。リンカーは、糖型の後に下付きで示されており、以下の記号を用いて示される:g=富PNA−グリシン;a=アミノ酸;およびs=チオエートエステル。
hSKMCにおけるDMPKのin vitro抑制を示すアンチセンスオリゴヌクレオチド(実施例1参照)のうちのいくつかを、種々の用量で試験した。細胞を、20,000細胞/ウェルの密度で播種し、電気穿孔を用いて、1,250nM、2,500nM、5,000nM、10,000nMおよび20,000nM濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約16時間後、RNAを細胞から単離し、DMPK mRNA転写産物レベルを、定量的実時間PCRにより、本明細書中に上記のプライマープローブ組RTS3164を用いて測定した。DMPK mRNA転写産物レベルを、リボグリーン(登録商標)により測定した場合の総RNA含量に対して正規化した。結果を、非処理細胞に比して、DMPKの抑制%として表5に示す。
hSKMCにおけるDMPKのin vitro抑制を示すアンチセンスオリゴヌクレオチド(実施例3参照)のうちのいくつかを、種々の用量で試験した。細胞を、20,000細胞/ウェルの密度で播種し、電気穿孔を用いて、1,250nM、2,500nM、5,000nM、10,000nMおよび20,000nM濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約16時間後、RNAを細胞から単離し、DMPK mRNA転写産物レベルを、定量的実時間PCRにより、本明細書中に上記のプライマープローブ組RTS3164を用いて測定した。DMPK mRNA転写産物レベルを、リボグリーン(登録商標)により測定した場合の総RNA含量に対して正規化した。結果を、非処理細胞に比して、DMPKの抑制%として表7に示す。
いくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドをヒトDMPKmRNAを標的にするよう設計して、hSKMCにおいて種々の用量で試験した。いくつかの他のアンチセンスオリゴヌクレオチドをヒトアクチンmRNAを標的にするよう設計して、これも、hSKMCにおいて種々の用量で試験した。新規設計ギャップマーは、2−10−2 MOEまたは3−10−3 MOEギャップマーである。2−10−2 MOEギャップマーは、14ヌクレオシド長であって、この場合、ギャプセグメントは10の2’−デオキシヌクレオシドを含み、各ウィングセグメントは2つの2’−MOEヌクレオシドを含む。3−10−3 MOEギャップマーは、16ヌクレオシド長であって、この場合、ギャップセグメントは10の2’−デオキシヌクレオシドを含み、各ウィングセグメントは3つの2’−MOEヌクレオシドを含む。各ギャップマー全体に亘るヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート(P=S)結合である。各ギャップマー全体に亘る全シトシン残基は、5−メチルシトシンである。「標的開始部位」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的化される5’末端ヌクレオシドを示す。「標的終止部位」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的化される3’末端ヌクレオシドを示す。表8に列挙されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号2(ヌクレオチド18540696〜18555106から切頭化されたGenBank寄託番号 NT 011109.15の相補体)として本明細書中で示されるヒトDMPKゲノム配列、または配列番号801(GenBank寄託番号 NM_001100.3)として本明細書中で示されるヒトアクチン配列を標的にする。
大型CUG反復を保有する突然変異型のDMPK mRNAは完全に転写され、ポリアデニル化されるが、しかし、核内に閉じ込められたままとなる(Davis et al, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 94, 7388-7393)。これらの突然変異核保持mRNAは、筋緊張性ジストロフィー1型(DM1)の最も重要な病理学的特徴の1つである。DM1繊維芽細胞における突然変異DMPK mRNAのアンチセンス抑制を、試験した。
ヒトDMPK核酸に対して標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、in vitroでのDMPK RNA転写産物に及ぼすそれらの作用に関して試験した。20,000細胞/ウェルの密度での培養hSKM細胞を、電気穿孔を用いて10,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後、RNAを細胞から単離し、DMPK転写産物レベルを、定量的実時間PCRにより測定した。DMPK RNA転写産物レベルを、リボグリーン(登録商標)により測定した場合の総RNA含量により調整した。結果は、非処理対照細胞に比して、DMPKの抑制%として示される。
マウスDMPK核酸に対して標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、in vitroでのDMPK RNA転写産物に及ぼすそれらの作用に関して試験した。35,000細胞/ウェルの密度での培養マウス初代培養肝細胞を、電気穿孔を用いて8,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後、RNAを細胞から単離し、DMPK転写産物レベルを、定量的実時間PCRにより測定した。DMPK RNA転写産物レベルを、リボグリーン(登録商標)により測定した場合の総RNA含量により調整した。結果は、非処理対照細胞に比して、DMPKの抑制%として示される。
マウス初代培養肝細胞におけるDMPKのin vitro抑制を示すアンチセンスオリゴヌクレオチド(実施例8参照)のうちのいくつかを、種々の用量で試験した。細胞を、35,000細胞/ウェルの密度で播種し、電気穿孔を用いて、1,000nM、2,000nM、4,000nM、8,000nMおよび16,000nM濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約16時間後、RNAを細胞から単離し、DMPK転写産物レベルを、定量的実時間PCRにより、プライマープローブ組RTS3181(順向配列 GACATATGCCAAGATTGTGCACTA、配列番号771として本明細書中で示される;逆向配列 CACGAATGAGGTCCTGAGCTT、配列番号772として本明細書中で示される;プローブ配列 AACACTTGTCGCTGCCGCTGGCX、配列番号773として本明細書中で示される)を用いて測定した。DMPK転写産物レベルを、リボグリーン(登録商標)により測定した場合の総RNA含量に対して正規化した。結果を、非処理対照細胞に比して、DMPKの抑制%として表17に示す。
マウスモデル中に挿入された場合に、DM1の症候を引き起こし得る伸長CTG反復配列を保有し得る遺伝子であるヒトアルファ1骨格アクチン核酸に対して標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、in vitroでのアルファ1アクチンRNA転写産物に及ぼすそれらの作用に関して試験した。20,000細胞/ウェルの密度での培養HepG2細胞を、電気穿孔を用いて10,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後、RNAを細胞から単離し、α1アクチンRNA転写産物レベルを、定量的実時間PCRにより測定した。アルファ1アクチンRNA転写産物レベルを、リボグリーン(登録商標)により測定した場合の総RNA含量により調整した。結果は、非処理対照細胞に比して、α1アクチンの抑制%として示される。
HepG2細胞におけるヒトアルファ1アクチンの用量依存的アンチセンス抑制
HepG2細胞におけるアルファ1アクチンのin vitro抑制を示すアンチセンスオリゴヌクレオチド(実施例8参照)のうちのいくつかを、種々の用量で試験した。細胞を、20,000細胞/ウェルの密度で播種し、電気穿孔を用いて、625nM、1,250nM、2,500nM、5,000nM、10,000nMおよび20,000nM濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約16時間後、RNAを細胞から単離し、アルファ1アクチンRNA転写産物レベルを、定量的実時間PCRにより、プライマープローブ組RTS3154(順向配列 CCACCGCAAATGCTTCTAGAC、配列番号785として本明細書中で示される;逆向配列 CCCCCCCATTGAGAAGATTC、配列番号786として本明細書中で示される;プローブ配列 CTCCACCTCCAGCACGCGACTTCTX、配列番号787として本明細書中で示される)を用いて測定した。アルファ1アクチンRNA転写産物レベルを、リボグリーン(登録商標)により測定した場合の総RNA含量に対して正規化した。結果を、非処理対照細胞に比して、アルファ1アクチンの抑制%として表19に示す。
筋緊張性ジストロフィーの処置のためのアンチセンス抑制の作用を試験するために、適切なマウスモデルが必要であった。HSALRマウスモデルは、DM1に関して確立されたモデルである(Mankodi, A. et al. Science. 289: 1769, 2000)。そのマウスは、遺伝子の3’UTR中に挿入された220CTG反復を有するヒト骨格アクチン(hACTA1)導入遺伝子を保有する。hACTAl−CUGexp転写産物は、骨格筋の核内フォーカス中に蓄積し、ヒトDM1の場合と同様の筋緊張症を生じる(Mankodi, A. et al. Mol. Cell 10: 35, 2002; Lin, X. et al. Hum. Mol. Genet. 15: 2087, 2006)。それゆえ、hACTA1導入遺伝子のアンチセンス抑制によるHSALRマウスにおけるDM1症候の改善が、DMPK転写産物のアンチセンス抑制によるヒト患者の同様の症候の改善を予測すると予期される。
HSALRマウスを、12時間明暗周期で保持して、通常のPurinaマウス用固形飼料を自由に摂取させた。動物を少なくとも7日間研究施設中で馴化させた後、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌した。オリゴヌクレオチドを、注射用に0.9%PBS中に溶解した。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、両側の前脛骨筋からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表20に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、ヒトアルファ1アクチンRNA転写産物発現を低減した。結果を、PBS対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わす。
in vitroでの統計学的に有意の用量依存的抑制を実証したISIS 445236(実施例11参照)を、in vivoでヒトアルファ1アクチンRNA転写産物を低減するその能力に関して評価した。
HSALRマウスを、12時間明暗周期で保持して、通常のPurinaマウス用固形飼料を自由に摂取させた。動物を少なくとも7日間研究施設中で馴化させた後、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌した。オリゴヌクレオチドを、注射用に0.9%PBS中に溶解した。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、両側の前脛骨筋からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表21に示すように、ISIS 445236による処置は、ヒトアルファ1アクチンRNA転写産物発現を、すべての投与量で低減した。結果を、PBS対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わす。
筋緊張症は、筋繊維の弛緩遅延のためである反復性活動電位を指す。この現象は、筋緊張性ジストロフィーの患者において、ならびにHSALRマウスにおいて観察される。EMG針を筋緊張性筋肉中に挿入すると、挿入による活性が普通では終結する時間を過ぎて数秒まで、電気的活動が延長される。筋緊張性放電の周波数は50〜100インパルス/秒の範囲である。
DM1/HSALRマウスモデルにおいて、核内の伸長CUG RNAの蓄積は、ポリ(CUG)結合タンパク質、例えばMuscleblind様1(MBLN1)の隔離をもたらす(Miller, J. W. et al. EMBO J. 19: 4439, 2000)。Serca1遺伝子の選択的スプライシングを制御する、スプライシング因子MBLN1は、伸長CUGフォーカス中に隔離される。これは、この遺伝子の選択的スプライシングの調節不全を誘発する。このような選択的スプライシングに及ぼすヒトアルファ1アクチンのアンチセンス抑制の作用を評価するために、メーカーの使用説明書に従って、RNイージー脂質組織ミニキット(Qiagen)を用いて、前脛骨筋、腓腹筋および四頭筋から総RNAを精製した。cDNA合成およびPCR増幅のための遺伝子特異的プライマーを用いて、Superscript IIIワンステップRT−PCR系およびプラチナTaqポリメラーゼ(Invitrogen)で、RT−PCRを実施した。Serca−1のための順向および逆向プライマーは、Bennett and Swayze (Annu. Rev. Pharmacol. 2010; 50: 259-93)に記載されている。PCR産物をアガロースゲル上で分離し、SybrGreen I核酸ゲル染色(Invitrogen)で染色し、フジフィルム LAS−3000 インテリジェントダークボックスを用いて画像処理した。
ISIS 190403、ISIS 445236およびISIS 445238を、in vivoでのヒトアルファ1アクチンRNA転写産物を低減するそれらの能力に関して評価した。
HSALRマウスを、12時間明暗周期で保持して、通常のPurinaマウス用固形飼料を自由に摂取させた。動物を少なくとも7日間研究施設中で馴化させた後、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌した。オリゴヌクレオチドを、注射用に0.9%PBS中に溶解した。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋(左右)、腓腹筋(左右)および前脛骨筋(左右)からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表23に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、ヒトアルファ1アクチンRNA転写産物発現を低減した。結果を、対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わす。
筋緊張症は、筋繊維の弛緩遅延のためである反復性活動電位を指す。この現象は、筋緊張性ジストロフィーの患者において、およびHSALRマウスにおいて観察される。EMG針を筋緊張性筋肉中に挿入すると、挿入による活性が普通では終結する時間を過ぎて数秒まで、電気的活動が延長される。筋緊張性放電の周波数は50〜100インパルス/秒の範囲である。
Serca1スプライシング、m−Titinスプライシング、CIC−1塩化物チャンネル遺伝子(Clcn1)スプライシングおよびZaspスプライシングを制御するスプライシング因子MBLN1は、伸長CUGフォーカス中に隔離される。MBNL1隔離は、これらの遺伝子の各々の調節不全スプライシングを誘発する。スプライシングに及ぼすヒトアルファ1アクチンのアンチセンス抑制の作用を評価するために、実施例13に記載した通りに、前脛骨筋、腓腹筋および四頭筋から総RNAを精製し、RT−PCRを実施した。Serca−1、m−Titin、Clcn1およびZaspのための順向および逆向プライマーは、Bennett and Swayze (Annu. Rev. Pharmacol. 2010; 50: 259-93)に記載されている。
HSALRマウスにおける筋緊張症に関するISIS 445236およびISIS 445238によるヒトアルファ1アクチンRNA転写産物のアンチセンス抑制を、さらに評価した。
HSALRマウスを、3つの処置群に分けた。最初の2群には、2週間の間、週2回、25mg/kgの用量でISIS 445236またはISIS 445238の皮下注射を施した。第3群には、2週間の間、週2回、PBSの皮下注射を施した。PBS注射群は対照群として機能し、これと、オリゴヌクレオチド処置群とを比較した。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋、腓腹筋および前脛骨筋からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表25に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、ヒトアルファ1アクチンRNA転写産物発現を低減した。結果を、PBS対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わす。
左右の四頭筋、左右の腓腹筋、左右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋に関する筋電図検査を、30ゲージ同心針電極を用いて、各筋肉に関して最低10回の針挿入により、以前に記載されたように(Kanadia et al, 2003, Science, 302: 1978-1980)実施した。各群の4匹のマウスで観察された平均筋緊張等級として、データを表26に示す。これは、ISIS 445236およびISIS445238で処置したマウスにおける筋緊張の有意の低減を実証する。
Serca1の選択的スプライシングに及ぼすISIS190401の作用を評価するために、実施例13に記載したものと同様の手順で、前脛骨筋、腓腹筋および四頭筋から精製した総RNAを分析した。
ISIS 445236およびISIS 445238によるヒトアルファ1アクチンRNA転写産物の用量依存的抑制を、評価した。
HSALRマウスに、4週間の間、週2回、2.5mg/kg、8.5mg/kgまたは25.0mg/kgの用量でISIS 445236またはISIS 445238を皮下注射した。対照群には、4週間の間、週2回、PBSを皮下注射した。PBS注射群は対照群として機能し、これと、オリゴヌクレオチド処置群とを比較した。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋(Quad)、腓腹筋(Gastroc)および前脛骨筋(TA)からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表27に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、ヒトアルファ1アクチンRNA転写産物発現を低減した。結果を、PBS対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わす。
左右の四頭筋(Quad)、左右の腓腹筋(Gastroc)、左右の前脛骨筋(TA)および腰部傍脊柱筋に関する筋電図検査を、30ゲージ同心針電極を用いて、各筋肉に関して最低10回の針挿入により、以前に記載されたように(Kanadia et al, 2003, Science, 302: 1978-1980)実施した。各群の4匹のマウスで観察された平均筋緊張等級として、データを表28に示す。これは、ISIS 445236およびISIS445238で処置したマウスにおける筋緊張の有意の用量依存的低減を実証する。
Serca1の選択的スプライシングに及ぼすISIS190401の作用を評価するために、実施例13に記載したものと同様の手順で、前脛骨筋、腓腹筋および四頭筋から精製した総RNAを分析した。
HSALRマウスにおける筋緊張症に関するISIS 190401(5’−GCGGTCAGCGATCCCAGGGT−3’(配列番号788)、配列番号1の標的開始部位1028)によるヒトアルファ1アクチンRNA転写産物のアンチセンス抑制を、評価した。
HSALRマウスに、4週間の間、週2回、25mg/kgの用量でISIS 190401を皮下注射した。対照群には、2週間の間、週2回、PBSを皮下注射した。PBS注射群は対照群として機能し、これと、オリゴヌクレオチド処置群とを比較した。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋、腓腹筋および前脛骨筋からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表29に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、ヒトアルファ1アクチンRNA転写産物発現を低減した。結果を、PBS対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わす。
左右の四頭筋、左右の腓腹筋、左右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋に関する筋電図検査を、30ゲージ同心針電極を用いて、各筋肉に関して最低10回の針挿入により、以前に記載されたように(Kanadia et al, 2003, Science, 302: 1978-1980)実施した。各群の4匹のマウスで観察された平均筋緊張等級として、データを表30に示す。これは、ISIS 190401で処置したマウスにおける筋緊張の有意の低減を実証する。
Serca1の選択的スプライシングに及ぼすISIS190401の作用を評価するために、実施例13に記載したものと同様の手順で、前脛骨筋、腓腹筋および四頭筋から精製した総RNAを分析した。
HSALRマウスにおけるISIS 445236によるヒトアルファ1アクチンRNA転写産物のアンチセンス抑制の作用の持続時間を評価した。
HSALRマウスに、4週間の間、週2回、25mg/kgの用量でISIS 445236を皮下注射した。対照群には、2週間の間、週2回、PBSを皮下注射した。PBS注射群は対照群として機能し、これと、オリゴヌクレオチド処置群とを比較した。最終用量投与の6週間後に、マウスを分析した。
最終用量投与の6週間後、動物を屠殺し、四頭筋、腓腹筋および前脛骨筋からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表31に示すように、ISIS 445236による処置は、ヒトアルファ1アクチンRNA転写産物発現を低減し、この作用は少なくとも6週間持続した。結果を、PBS対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わす。
左右の四頭筋、左右の腓腹筋、左右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋に関する筋電図検査を、30ゲージ同心針電極を用いて、各筋肉に関して最低10回の針挿入により、以前に記載されたように(Kanadia et al, 2003, Science, 302: 1978-1980)実施した。各群の4匹のマウスで観察された平均筋緊張等級として、データを表32に示す。これは、ISIS 445236で処置したマウスにおける筋緊張の有意の低減を実証する。したがって、ISIS 445236によるアルファアクチンのアンチセンス抑制の作用は、少なくとも6週間持続された。
HSALRマウスにおける筋緊張に及ぼす多重CUG反復を含有するmRNA転写産物のアンチセンス抑制の作用を、評価した。CUG反復をターゲッティングする、そして種々の長さを有する3つのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、マウスにおける筋緊張を抑制するに際してのそれらの有効性に関して検定した。ISIS 444745(AGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCA(配列番号789))は、均一2’−O−メトキシエチルオリゴヌクレオチドであり、25ヌクレオチド長で、ホスホロチオエート主鎖を有する。ISIS 444746(AGCAGCAGCAGCAGCAGCAG(配列番号790))は、均一2’−O−メトキシエチルオリゴヌクレオチドであり、20ヌクレオチド長で、ホスホロチオエート主鎖を有する。ISIS 444749(GCAGCAGCAGCAGCA(配列番号791))は、均一2’−O−メトキシエチルオリゴヌクレオチドであり、15ヌクレオチド長で、ホスホロチオエート主鎖を有する。ISIS 445236は、陽性対照として検定に含まれた。
HSALRマウスを、3つの処置群に分けた。群には、前脛骨筋中に、0.4nMの用量で、ISIS 444745、ISIS 444746またはISIS 444749の直接筋肉内注射を施した。各マウスの対側性前脛骨筋には、PBSの筋肉内注射を1回投与した。PBS注射筋肉は、対照として働いた。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、前脛骨筋(左右)からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表33に示すように、ISIS 444745による処置のみが、ヒトアルファ1アクチンRNA転写産物発現を低減した。結果を、PBS対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わす。
HSALRマウスを、12時間明暗周期で保持して、通常のPurinaマウス用固形飼料を自由に摂取させた。動物を少なくとも7日間研究施設中で馴化させた後、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌した。オリゴヌクレオチドを、注射用に0.9%PBS中に溶解した。
左右の四頭筋、左右の腓腹筋、左右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋に関する筋電図検査を、30ゲージ同心針電極を用いて、各筋肉に関して最低10回の針挿入により、以前に記載されたように(Kanadia et al, 2003, Science, 302: 1978-1980)実施した。各群の4匹のマウスで観察された平均筋緊張等級として、データを表34に示す。これは、ISIS 444745またはISIS 444746で処置したマウスにおける筋緊張の有意の低減を実証する。ISIS 444745およびISIS 444746によるアルファアクチンのアンチセンス抑制の作用は、少なくとも6週間持続した。
HSALRマウスにおける筋緊張に及ぼす多重CUG反復を含有するmRNA転写産物のアンチセンス抑制の作用を、評価した。ISIS 445236は、陽性対照として検定に含まれた。
HSALRマウスを、5つの処置群に分けた。最初の3群には、4週間の間、週2回、25mg/kgの用量で、ISIS 444745、ISIS 444746またはISIS 444749の皮下注射を施した。第4群には、4週間の間、週2回、PBSの皮下注射を施した。第5群には、4週間の間、週2回、25mg/kgの用量で、ISIS 445236の皮下注射を施した。PBS注射群は対照として機能し、これと、オリゴヌクレオチド処置群とを比較した。
左右の四頭筋、左右の腓腹筋、左右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋に関する筋電図検査を、30ゲージ同心針電極を用いて、各筋肉に関して最低10回の針挿入により、以前に記載されたように(Kanadia et al, 2003, Science, 302: 1978-1980)実施した。各群の4匹のマウスで観察された平均筋緊張等級として、データを表35に示す。
長いCUG反復(HSALRマウス)を含有するmRNA転写産物および短いCUG反復(HSASRマウス)を含有するmRNA転写産物の用量依存的抑制を、評価した。HSA−短反復(HSASR)マウスは、HSALRマウスと同一の導入遺伝子を発現するが、但し、250でなく5つのCUG反復が3’UTR中に挿入される。HSASRマウスは、筋緊張症、スプライシング変化、または任意の他の観察可能な筋緊張症表現型を有さない。ISIS 445236を、この検定に用いた。
HSALRマウスを、4つの処置群に分けた。最初の3群には、4週間の間、週2回、2.5mg/kg、8.5mg/kgまたは25.0mg/kgの用量でISIS 445236を皮下注射した。第4群には、4週間の間、週2回、PBSを皮下注射した。PBS注射群は対照群として機能し、これと、オリゴヌクレオチド処置群とを比較した。HSASRマウスも4群に分けて、同様に処置した。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋(左右)、腓腹筋(左右)および前脛骨筋(左右)からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。結果を表36および37に示したが、これは、対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わされる。HSALRマウスの筋肉中の核保持長反復の抑制は、HSASRマウスの筋肉中の非核保持短反復と比較して、より大きかった。
LC15、系統Aマウスを、12時間明暗周期で保持して、通常のPurinaマウス用固形飼料を自由に摂取させた。動物を少なくとも7日間研究施設中で馴化させた後、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌した。オリゴヌクレオチドを、注射用に0.9%PBS中に溶解した。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋からの組織を単離した。DMPKの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表38に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、ヒトDMPK RNA転写産物発現を低減した。結果を、PBS対照に比して、DMPK転写産物の抑制%として表わす。
左右の四頭筋、左右の腓腹筋、左右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋に関する筋電図検査を、30ゲージ同心針電極を用いて、各筋肉に関して最低10回の針挿入により、以前に記載されたように(Kanadia et al, 2003, Science, 302: 1978-1980)実施した。LC15は筋緊張症を有さないため、対照群も処置群も、試験したいかなる筋肉においてもいかなる筋緊張も表示しなかった。
LC15マウス、系統Dは、全ヒトDMPK 3’UTRを含有するトランスジェニックマウスである(ロチェスター大学のWheeler等により開発された)。当該マウスは、FVBバックグラウンドと戻し交配されたマウスの第三世代である。導入遺伝子は、CUG反復RNAとしてマウスで発現され、これは、筋緊張性ジストロフィー(DM1)を有する患者のヒト組織試料で観察されるものと同様に、核中に保持されて、核封入体またはフォーカスを形成する。DMPK導入遺伝子中に、350〜400のCUG反復が存在する。これらのマウスは、DM1の早期徴候を表示し、それらの筋肉中にいかなる筋緊張も示さない。
LC15、系統Dマウスを、12時間明暗周期で保持して、通常のPurinaマウス用固形飼料を自由に摂取させた。動物を少なくとも7日間研究施設中で馴化させた後、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌した。オリゴヌクレオチドを、注射用に0.9%PBS中に溶解した。
最終用量投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋からの組織を単離した。DMPKの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表39に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、ヒトDMPK RNA転写産物発現を低減した。結果を、PBS対照に比して、DMPK転写産物の抑制%として表わす。
左右の四頭筋、左右の腓腹筋、左右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋に関する筋電図検査を、30ゲージ同心針電極を用いて、各筋肉に関して最低10回の針挿入により、以前に記載されたように(Kanadia et al, 2003, Science, 302: 1978-1980)実施した。LC15は筋緊張症を有さないため、対照群も処置群も、試験したいかなる筋肉においてもいかなる筋緊張も表示しなかった。
hDMPKターゲッティングASO 444401および299471を用いて、ヒラメ筋における標的ノックダウンをSXLマウスで測定した。SXLマウスは、全DMPK遺伝子およびプロモーターに関する遺伝子導入動物であり、DMPK遺伝子の3’UTR中に1000のCUG反復配列を含有する。マウスに、4週間の間に、週2回、50mg/kgを用量投与した(n=3匹/群、但し、生理食塩水注射対照に関しては、n=2)。Taqman検定の結果は、ISIS 444401またはISIS 299471による処置がmut−hDMPK mRNAレベルを有意に低減したが、しかし内因性マウスDmpk mRNAレベルに及ぼす作用は無視可能であった。
HSALRマウスにおけるISIS 190401によるヒトアルファ1アクチンRNA転写産物のアンチセンス抑制の作用の持続時間を評価した。
HSALRマウスに、4週間の間、週2回、25mg/kgの用量でISIS 190401を皮下注射した。対照群には、4週間の間、週2回、PBSを皮下注射した。PBS注射群は対照群として機能し、これと、オリゴヌクレオチド処置群とを比較した。最終用量投与の15週間後に、マウスを分析した。
最終用量投与の15週間後、動物を屠殺し、四頭筋、腓腹筋および前脛骨筋からの組織を単離した。アルファ1アクチンの実時間PCR解析のためにRNAを単離し、18sRNAに対して正規化した。表40に示すように、ISIS 190401による処置は、ヒトアルファ1アクチンRNA転写産物発現を低減し、この作用は少なくとも15週間持続した。結果を、PBS対照に比して、アルファ1アクチン転写産物の抑制%として表わす。
左右の四頭筋、左右の腓腹筋、左右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋に関する筋電図検査を、30ゲージ同心針電極を用いて、各筋肉に関して最低10回の針挿入により、以前に記載されたように(Kanadia et al, 2003, Science, 302: 1978-1980)実施した。各群の4匹のマウスで観察された平均筋緊張等級として、データを表41に示す。これは、ISIS 190401で処置したマウスにおける筋緊張の有意の低減を実証する。したがって、ISIS 190401によるアルファアクチンのアンチセンス抑制の作用は、少なくとも15週間持続された。
Serca1の選択的スプライシングに及ぼすISIS190401の作用を評価するために、実施例13に記載したものと同様の手順で、前脛骨筋、腓腹筋および四頭筋から精製した総RNAを分析した。
伸長CUG反復を有するアクチンmRNAの発現は、筋肉トランスクリプトームの広範なリモデリングを引き起こす。ISIS 190401およびISIS 445236の全体的トランスクリプトーム作用を評価するために、マイクロアレイ解析をHSALRマウスにおいて利用した。
HSALRマウスに、4週間の間、週2回、25mg/kgの用量でISIS 190401またはISIS 445236を皮下注射した。対照群には、4週間の間、週2回、PBSを皮下注射した。PBS注射群は対照群として機能し、これと、オリゴヌクレオチド処置群と比較した。
野生型またはHSALRマウスの四頭筋から、RNAを単離した。Agilentバイオアナライザーを用いて、RNA完全性を立証した(RNA完全性数>7.5)。MouseRef−8 v2.0発現ビーズチップキット(Illumina, San Diego)を用いて、メーカーの推奨に従って、RNAを相補的RNA(cRNA)にプロセシングして、マイクロビーズ上でハイブリダイズした。BeadStudioソフトウェア(Illumina)を用いて、画像データを定量化した。シグナル強度を、変位値正規化した。列特異的オフセットを用いて、正規化前に2未満のあらゆる値を回避した。CUG、UGCまたはGCU反復の6以上のヌクレオチドを有するすべてのプローブ組からのデータを削除して、ハイブリダイゼーション混合物中の伸長反復(mRNA中のCUG反復由来のcRNA中のCAG反復)が当該プローブ中の反復配列と交差ハイブリダイズし得る可能性を排除した。その発現がアレイで容易に定量されない遺伝子を排除するために、<0.1の検出可能性に関するP値を示すプローブを、全試料で削除した。群間の比較を要約し、平均発現レベルの倍率変化およびt検定により等級順位を付けた。ソフトウェアパッケージR(Butler et al. Diabetes. 2002; 51: 1028-34)を用いて、野生型、ISISオリゴヌクレオチド処理およびPBS処置マイクロアレイ試料に関して、主成分分析を実施した(Levin et al. In Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications, S.T. Crooke, Ed. (CRC Press, Boca Raton, 2008), pp 183-215; Geary et al. DrugMetab. Dispos. 2003; 31: 1419-28)。主成分は、三次元内の各試料における発現変動の大多数の捕捉を可能にした。各試料の最初の3つの主成分を、プロットした。
Claims (124)
- CUGexp DMPK RNAの優先的低減を達成する方法であって、以下の:
a. 1型筋緊張性ジストロフィーを有するか、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること;そして
b. 前記CUGexp DMPK RNAの非反復領域と相補的な化学的に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に投与すること
(ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記CUGexp DMPK RNAと結合されると、リボヌクレアーゼを活性化し、それにより前記CUGexp DMPK RNAの優先的低減を達成する)
を包含する方法。 - CUGexp DMPK RNAの優先的低減を達成する方法であって、以下の:
a. 1型筋緊張性ジストロフィーを有するか、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること;そして
b. 前記CUGexp DMPK RNAの非反復領域と相補的な化学的に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に全身投与すること
(ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記CUGexp DMPK RNAと結合されると、前記CUGexp DMPK RNAの優先的低減を達成する)
を包含する方法。 - CUGexp DMPK RNAの優先的低減を達成する方法であって、以下の:
前記CUGexp DMPK RNAの非反復領域と相補的な化学的に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを、1型筋緊張性ジストロフィーを有すること、またはCUGexp DMPK RNAを有することが疑われる対象に投与すること
(ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記CUGexp DMPK RNAと結合されると、前記CUGexp DMPK RNAの優先的低減を達成する)
を包含する方法。 - 1型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内保持CUGexp DMPK RNAを有することが疑われる対象における筋緊張症の低減方法であって、以下の:
前記DMPK RNAの非反復領域と相補的な化学的修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に投与すること
(ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記DMPK RNAと結合されると、リボヌクレアーゼを活性化して、それにより筋緊張症を低減する)
を包含する方法。 - 1型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内保持CUGexp DMPK RNAを有することが疑われる対象におけるスプライセオパシーの低減方法であって、以下の:
突然変異体DMPK RNAの非反復領域と相補的な化学的修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に投与すること
(ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記突然変異体DMPK RNAと結合されると、リボヌクレアーゼを活性化して、それによりスプライセオパシーを低減する)
を包含する方法。 - 前記スプライセオパシーがMBNL依存性スプライセオパシーである請求項5記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドがキメラである前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドがギャップマーである請求項7記載の方法。
- 前記投与が皮下投与である請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が静脈内投与である請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ギャップマーオリゴヌクレオチドが突然変異体DMPK RNAの非反復領域内の非コード配列を標的にする請求項8記載の方法。
- 前記ギャップマーオリゴヌクレオチドが突然変異体DMPK RNAのコード配列、イントロン、5’UTRまたは3’UTRを標的にする請求項8記載の方法。
- 前記リボヌクレアーゼがRNアーゼH1である前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記優先的低減が筋肉組織においてである請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 動物におけるDMPK発現の低減方法であって、DMPKに対して標的化された10〜30連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を動物に投与すること(ここで、DMPKの発現は動物において低減される)を包含する方法。
- 動物におけるCUGexp DMPK RNAを優先的に低減し、筋緊張症を低減し、またはスプライセオパシーを低減する方法であって、DMPKに対して標的化された10〜30連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を動物に投与すること(ここで、修飾オリゴヌクレオチドは、動物におけるDMPK発現を低減し、それにより動物におけるCUGexp DMPK RNAを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する)を包含する方法。
- 1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、以下の:
a. 1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を同定すること;そして
b. DMPKに対して標的化される10〜30連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む治療有効量の化合物を前記対象に投与すること
(ここで、1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される)
を包含する方法。 - DMPK発現の低減方法であって、10〜30連結ヌクレオシド長からなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に、配列番号1〜8または793〜801と少なくとも90%相補的な核酸塩基配列を有する化合物を動物に投与する(ここで、DMPKの発現が低減される)ことを包含する方法。
- DMPK発現を低減することが、動物におけるCUGexp DMPK RNAを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する請求項18記載の方法。
- 動物におけるCUGexp DMPK RNAを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する方法であって、テトラトリコペプチド反復ドメイン39Bの発現を低減する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を動物に投与すること(ここで、修飾オリゴヌクレオチドは、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に、配列番号1〜8または793〜801と少なくとも90%相補的な核酸塩基配列を有する10〜30連結ヌクレオシドからなり、そしてCUGexp DMPK RNAの前記低減は、動物におけるCUGexp DMPK RNAを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する)ことを包含する方法。
- 1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、以下の:
c. 1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を同定すること;そして
d. 10〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に、配列番号1〜8または793〜801と少なくとも90%相補的な核酸塩基配列を有する治療的有効量の化合物を前記動物に投与すること
(ここで、1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される)
を包含する方法。 - 動物に投与された治療的有効量の化合物が、動物におけるCUGexp DMPK RNAを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する請求項21記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号12〜156、160〜770および774〜792のいずれか1つで挙げられる配列の少なくとも8連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する請求項15〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物がヒトである請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が第一作用物質である請求項15〜24のいずれか一項に記載の方法であって、第二作用物質を投与することをさらに包含する方法。
- 前記第一作用物質および第二作用物質が同時投与される請求項25記載の方法。
- 投与が非経口投与を包含する請求項15〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる請求項15〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に配列番号1〜8または793〜801のいずれか1つと少なくとも95%相補的である請求項15〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に配列番号1〜8または793〜801のいずれか1つと100%相補的である請求項15〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である請求項15〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である請求項31記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む請求項15〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である請求項33記載の方法。
- 少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルまたは4’−(CH2)n−O−2’架橋(式中、nは1または2である)を含む請求項33記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む請求項15〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである請求項36記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の:
a. 連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
b. 連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
c. 連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む請求項15〜37のいずれか一項に記載の方法であって、前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む方法。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20連結ヌクレオシドからなり、そして以下の:
a. 10の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
b. 5つの連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
c. 5つの連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む請求項15〜38のいずれか一項に記載の方法であって、前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして前記修飾オリゴヌクレオチド中の各シトシンが5’−メチルシトシンである方法。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20連結ヌクレオシドからなる請求項15〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 10〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、そして配列番号12〜156、160〜770および774〜792で挙げられる配列の少なくとも8連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである請求項41記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1〜8または793〜801と100%相補的である請求項41または請求項42記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である請求項41〜43のいずれかに記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である請求項44記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む請求項41〜45のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である請求項46記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む請求項46記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む請求項41〜48のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである請求項49記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の:
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む請求項41〜50のいずれかに記載の化合物であって、前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20連結ヌクレオシドからなり、そして以下の:
10の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5つの連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5つの連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む請求項41〜51のいずれかに記載の化合物であって、前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、そして各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20連結ヌクレオシドからなる請求項41〜52のいずれかに記載の化合物。
- 10〜30連結ヌクレオシドからなり、そして配列番号12〜156、160〜770および774〜792のいずれか1つで挙げられる配列から選択される核酸塩基配列の少なくとも8連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩並びに製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである請求項54記載の組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが20連結ヌクレオシドからなる請求項54または請求項55記載の組成物。
- 12〜30連結ヌクレオシドからなり、そして配列番号12〜156、160〜770および774〜792で挙げられる核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる請求項57記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1〜8または793〜801と100%相補的である請求項57または請求項58記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である請求項57〜59のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である請求項60記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む請求項57〜61のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である請求項62記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む請求項62記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む請求項57〜64のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである請求項65記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の:
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む請求項57〜66のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメントの68の各ヌクレオシドが修飾糖を含む修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の:
10の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5つの連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5つの連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む請求項57〜67のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが5−メチルシトシンであり;そして各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20連結ヌクレオシドからなる請求項57〜68のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 配列番号1の核酸塩基1178−1206、2159−2182、2174−2196、2426−2447、2450−2518、2679−2704または2697−2725の等長部分と相補的な少なくとも12連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号1と相補的である化合物。
- 核酸塩基178−223、232−253、279−299、366−399、519−541、923−975、1073−1105、1171−1196、1215−1246、1263−1324、1706−1734、1743−1763、1932−1979、1981−2003、2077−2108または2152−2173の等長部分と相補的な少なくとも12連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号1と相補的である化合物。
- 核酸塩基1251−1303、1305−1326、1352−1372、3762−3795、4170−4192、5800−5852、6124−6149、6168−6199、6216−6277、11979−12007、12016−12036、12993−13042、13044−13066、13140−13171または13215−13236の等長部分と相補的な少なくとも12連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号2と相補的である化合物。
- Serca1のスプライセオパシーの低減を、それを必要とする動物において行う方法であって、DMPKに対して標的化される10〜30連結ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、それによりSerca1エキソン22包含を引き起こすことによる方法。
- m−Titinのスプライセオパシーの低減を、それを必要とする動物において行う方法であって、DMPKに対して標的化される10〜30連結ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、それによりm−Titinエキソン5包含を引き起こすことによる方法。
- Clcn1のスプライセオパシーの低減を、それを必要とする動物において行う方法であって、DMPKに対して標的化される10〜30連結ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、それによりClcn1エキソン7a包含を引き起こすことによる方法。
- Zaspのスプライセオパシーの低減を、それを必要とする動物において行う方法であって、DMPKに対して標的化される10〜30連結ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、それによりZaspエキソン11包含を引き起こすことによる方法。
- 配列番号12−156、160−770および774−792の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号41、44、76、109、153、320、321、322、325、329、335および657の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号15、73、77、79、83、85、130、602、648、655、674および680の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号1の核酸塩基664−683、773−792、926−945、927−946、928−947、931−950、935−954、941−960、2089−2108、2163−2182、2490−2509、2499−2518、2676−2695、2685−2704、2676−2695、2688−2707、2697−2716、2764−2783および2770−2789の等長部分と相補的な少なくとも12連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記核酸塩基配列が配列番号1と相補的である化合物。
- 配列番号2の核酸塩基812−831、3629−3648、4447−4466、4613−4632、5803−5822、5804−5823、5805−5824、5808−5827、5818−5837、6794−6813、12463−12482、13152−13171および13553−13572の等長部分と相補的な少なくとも12連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記核酸塩基配列が配列番号2と相補的である化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである請求項77〜81記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1〜8または793〜801と100%相補的である請求項77〜82のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である請求項77〜83のいずれかに記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である請求項84記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む請求項77〜85のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である請求項86記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む請求項86記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む請求項77〜88のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである請求項89記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の:
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む請求項77〜90記載の化合物であって、前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の:
10の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5つの連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5つの連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む請求項77〜91のいずれかに記載の化合物であって、前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、そして各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが14連結ヌクレオシドからなる請求項77〜92のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが16連結ヌクレオシドからなる請求項77〜93のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが20連結ヌクレオシドからなる請求項77〜94のいずれかに記載の化合物。
- 請求項41〜53、57〜72および77〜95のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 動物におけるDM1の処置方法であって、それを必要とする動物に、請求項41〜53、57〜72および77〜95のいずれかに記載の化合物、または請求項54〜56および96のいずれか一項に記載の組成物を投与することを包含する方法。
- 動物におけるDM1の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号12〜156、160〜770および774〜792の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
- 動物におけるDM1の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号41、44、76、109、153、320、321、322、325、329、335および657の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
- 動物におけるDM1の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号15、73、77、79、83、85、130、602、648、655、674および680の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
- 動物におけるDM1の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号1の核酸塩基664−683、773−792、926−945、927−946、928−947、931−950、935−954、941−960、2089−2108、2163−2182、2490−2509、2499−2518、2676−2695、2685−2704、2676−2695、2688−2707、2697−2716、2764−2783および2770−2789の等長部分と相補的な少なくとも12連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物(ここで、前記核酸塩基配列は配列番号1と相補的である)を投与することを包含する方法。
- 動物におけるDM1の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号2の核酸塩基812−831、3629−3648、4447−4466、4613−4632、5803−5822、5804−5823、5805−5824、5808−5827、5818−5837、6794−6813、12463−12482、13152−13171および13553−13572の等長部分と相補的な少なくとも12連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物(ここで、前記核酸塩基配列は配列番号2と相補的である)を投与することを包含する方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドがDMPK mRNAレベルを低減する請求項98〜102のいずれかに記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドがDMPKタンパク質発現を低減する請求項98〜103のいずれかに記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドがCUGexp DMPKを低減する請求項98〜104のいずれかに記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドがCUGexp DMPKを優先的に低減する請求項105記載の方法。
- CUGexpの選択的低減が筋肉組織においてである請求項106記載の方法。
- 動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、請求項41〜53、57〜72および77〜95のいずれかに記載の化合物、または請求項54〜56および96のいずれか一項に記載の組成物を投与することを包含する方法。
- 動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号12〜156、160〜770および774〜792の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
- 動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号41、44、76、109、153、320、321、322、325、329、335および657の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
- 動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号15、73、77、79、83、85、130、602、648、655、674および680の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
- 動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号1の核酸塩基664−683、773−792、926−945、927−946、928−947、931−950、935−954、941−960、2089−2108、2163−2182、2490−2509、2499−2518、2676−2695、2685−2704、2676−2695、2688−2707、2697−2716、2764−2783および2770−2789の等長部分と相補的な少なくとも12連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物(ここで、前記核酸塩基配列は配列番号1と相補的である)を投与することを包含する方法。
- 動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号2の核酸塩基812−831、3629−3648、4447−4466、4613−4632、5803−5822、5804−5823、5805−5824、5808−5827、5818−5837、6794−6813、12463−12482、13152−13171および13553−13572の等長部分と相補的な少なくとも12連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物(ここで、前記核酸塩基配列は配列番号2と相補的である)を投与することを包含する方法。
- 動物におけるMBLN依存性スプライセオパシーの低減方法であって、それを必要とする動物に、請求項41〜53、57〜72および77〜95のいずれかに記載の化合物、または請求項54〜56および96のいずれか一項に記載の組成物を投与することを包含する方法。
- 動物におけるMBLN依存性スプライセオパシーの低減方法であって、それを必要とする動物に、配列番号12〜156、160〜770および774〜792の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
- Serca1、m−Titin、Clcn1およびZaspのいずれかのスプライシングが補正される請求項115記載の方法。
- 投与することが全身投与である請求項98〜116のいずれかに記載の方法。
- 投与することが非経口投与である請求項98〜117のいずれかに記載の方法。
- 前記全身投与が皮下投与、静脈内投与、脳室内投与およびくも膜下腔内投与である請求項118記載の方法。
- 前記投与が筋肉内投与でない請求項98〜19のいずれかに記載の方法。
- 前記動物がヒトである請求項98〜120のいずれかに記載の方法。
- 動物におけるDM1を処置するのに用いるための、請求項41〜53、57〜72および77〜95のいずれかに記載の化合物。
- 動物における筋緊張症を低減するのに用いるための、請求項41〜53、57〜72および77〜95のいずれかに記載の化合物。
- 動物におけるMBLN依存性スプライセオパシーを低減するのに用いるための、請求項41〜53、57〜72および77〜95のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36576210P | 2010-07-19 | 2010-07-19 | |
US36577510P | 2010-07-19 | 2010-07-19 | |
US61/365,762 | 2010-07-19 | ||
US61/365,775 | 2010-07-19 | ||
US201161478021P | 2011-04-21 | 2011-04-21 | |
US61/478,021 | 2011-04-21 | ||
PCT/US2011/044555 WO2012012443A2 (en) | 2010-07-19 | 2011-07-19 | Modulation of dystrophia myotonica-protein kinase (dmpk) expression |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016147984A Division JP6343308B2 (ja) | 2010-07-19 | 2016-07-28 | 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013538560A true JP2013538560A (ja) | 2013-10-17 |
JP2013538560A5 JP2013538560A5 (ja) | 2014-09-11 |
JP5981428B2 JP5981428B2 (ja) | 2016-08-31 |
Family
ID=45497419
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013520822A Active JP6059141B2 (ja) | 2010-07-19 | 2011-07-19 | 核内繋留rnaの調節 |
JP2013520815A Active JP5981428B2 (ja) | 2010-07-19 | 2011-07-19 | 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 |
JP2016147984A Active JP6343308B2 (ja) | 2010-07-19 | 2016-07-28 | 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 |
JP2018095820A Active JP6698740B2 (ja) | 2010-07-19 | 2018-05-18 | 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 |
JP2020078906A Pending JP2020183379A (ja) | 2010-07-19 | 2020-04-28 | 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013520822A Active JP6059141B2 (ja) | 2010-07-19 | 2011-07-19 | 核内繋留rnaの調節 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016147984A Active JP6343308B2 (ja) | 2010-07-19 | 2016-07-28 | 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 |
JP2018095820A Active JP6698740B2 (ja) | 2010-07-19 | 2018-05-18 | 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 |
JP2020078906A Pending JP2020183379A (ja) | 2010-07-19 | 2020-04-28 | 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20130225659A1 (ja) |
EP (5) | EP3633038A3 (ja) |
JP (5) | JP6059141B2 (ja) |
KR (2) | KR101900770B1 (ja) |
CN (2) | CN103167883B (ja) |
AU (6) | AU2011282217B2 (ja) |
CA (2) | CA2805765A1 (ja) |
DK (1) | DK3031920T3 (ja) |
ES (1) | ES2756326T3 (ja) |
HR (1) | HRP20191753T1 (ja) |
IL (2) | IL223962B (ja) |
PL (1) | PL3031920T3 (ja) |
WO (2) | WO2012012443A2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021507686A (ja) * | 2017-12-06 | 2021-02-25 | アビディティー バイオサイエンシーズ,インク. | 筋萎縮症と筋緊張性ジストロフィーを処置するための組成物および方法 |
US11844843B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-12-19 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
US11911484B2 (en) | 2018-08-02 | 2024-02-27 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
US11931421B2 (en) | 2022-04-15 | 2024-03-19 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and formulations for treating myotonic dystrophy |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007282224B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-08-29 | Vico Therapeutics B.V. | Methods and means for treating DNA repeat instability associated genetic disorders |
WO2009054725A2 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Means and methods for counteracting muscle disorders |
AU2011282217B2 (en) * | 2010-07-19 | 2015-12-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of dystrophia myotonica-protein kinase (DMPK) expression |
EP2638163B1 (en) | 2010-11-12 | 2017-05-17 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding rnas |
US9920317B2 (en) | 2010-11-12 | 2018-03-20 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding RNAs |
WO2013033223A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion |
JP6129844B2 (ja) | 2011-09-14 | 2017-05-17 | ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 多量体オリゴヌクレオチド化合物 |
ES2673960T3 (es) * | 2011-12-22 | 2018-06-26 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para modular la expresión de un transcrito-1 de adenocarcinoma en pulmón asociado a metástasis (MALAT-1) |
WO2013112053A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Prosensa Technologies B.V. | Rna modulating oligonucleotides with improved characteristics for the treatment of duchenne and becker muscular dystrophy |
HUE033431T2 (en) | 2012-04-23 | 2017-11-28 | Biomarin Tech Bv | RNA modulating oligonucleotides with improved characteristics in the treatment of neuromuscular disorders |
SG11201407483YA (en) | 2012-05-16 | 2014-12-30 | Rana Therapeutics Inc | Compositions and methods for modulating smn gene family expression |
US10837014B2 (en) | 2012-05-16 | 2020-11-17 | Translate Bio Ma, Inc. | Compositions and methods for modulating SMN gene family expression |
CA2873766A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics Inc. | Compositions and methods for modulating atp2a2 expression |
CN104583402A (zh) | 2012-05-16 | 2015-04-29 | Rana医疗有限公司 | 用于调节mecp2表达的组合物和方法 |
CN104583399A (zh) | 2012-05-16 | 2015-04-29 | Rana医疗有限公司 | 用于调节血红蛋白基因家族表达的组合物和方法 |
WO2013173645A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating utrn expression |
KR102028784B1 (ko) | 2012-05-16 | 2019-10-04 | 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 | 유전자 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
DK3461895T3 (da) * | 2012-06-25 | 2020-07-20 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulation af ube3a-ats-ekspression |
US20150307937A1 (en) * | 2012-08-22 | 2015-10-29 | Wayne State University | Activity-dependent gene pairs as therapeutic targets and methods and devices to identify the same |
US20150247141A1 (en) | 2012-09-14 | 2015-09-03 | Rana Therapeutics, Inc. | Multimeric oligonucleotide compounds |
AR092982A1 (es) * | 2012-10-11 | 2015-05-13 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulacion de la expresion de receptores androgenicos |
EP2906697A4 (en) | 2012-10-15 | 2016-06-22 | Ionis Pharmaceuticals Inc | METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION |
EP2906696B2 (en) * | 2012-10-15 | 2022-12-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating c9orf72 expression |
RU2730677C2 (ru) * | 2012-10-15 | 2020-08-24 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Соединение для модуляции экспрессии гена c9orf72 и его применение |
KR101507505B1 (ko) * | 2013-04-18 | 2015-04-07 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 제 1 형 근긴장성 이영양증의 진단 방법 |
WO2015017675A2 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion |
TW201536329A (zh) * | 2013-08-09 | 2015-10-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | 用於調節失養性肌強直蛋白質激酶(dmpk)表現之化合物及方法 |
WO2015023937A1 (en) * | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Rana Therapeutics, Inc. | Heterochromatin forming non-coding rnas |
CA2921459A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Rana Therapeutics, Inc. | Oligonucleotides targeting euchromatin regions of genes |
EP3043827B1 (en) * | 2013-09-13 | 2019-07-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of complement factor b |
US10017765B2 (en) | 2013-09-25 | 2018-07-10 | The University Of Chicago | Inhibitors of CACNA1A/ALPHA1A subunit internal ribosomal entry site (IRES) and methods of treating spinocerebellar ataxia type 6 |
EP3052632A4 (en) | 2013-10-04 | 2017-03-29 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis |
CN105637090B (zh) | 2013-10-11 | 2020-10-16 | Ionis制药公司 | 用于调节c9orf72表达的组合物 |
US11162096B2 (en) | 2013-10-14 | 2021-11-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
CA2937058C (en) | 2014-02-07 | 2022-07-19 | Vib Vzw | Inhibition of neat1 for treatment of solid tumors |
US10006027B2 (en) | 2014-03-19 | 2018-06-26 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating Ataxin 2 expression |
CA2942340A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating ataxin 2 expression |
US10294476B2 (en) | 2014-04-17 | 2019-05-21 | Cornell University | NEAT1 as a prognostic marker and therapeutic target for prostate cancer |
EP3212824A4 (en) | 2014-10-30 | 2018-08-08 | The General Hospital Corporation | Methods for modulating atrx-dependent gene repression |
WO2016086104A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of ube3a-ats expression |
WO2016130943A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Rana Therapeutics, Inc. | Hybrid oligonucleotides and uses thereof |
WO2016149455A2 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | The General Hospital Corporation | The rna interactome of polycomb repressive complex 1 (prc1) |
DK3283080T3 (da) | 2015-04-16 | 2020-04-06 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Sammensætninger til modulation af c9orf72-ekspression |
CN105586399A (zh) * | 2015-09-07 | 2016-05-18 | 张国新 | 一种与胃癌相关的血清/血浆lncRNA标志物试剂盒 |
EP3353303B1 (en) | 2015-09-25 | 2023-08-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression |
US11116843B2 (en) | 2015-09-25 | 2021-09-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
US11021707B2 (en) | 2015-10-19 | 2021-06-01 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding RNA |
US11260073B2 (en) | 2015-11-02 | 2022-03-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating C90RF72 |
DK3374509T3 (da) | 2015-11-12 | 2021-02-15 | Hoffmann La Roche | Oligonukleotider til inducering af paternel UBE3A-ekspression |
CN105331720A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-02-17 | 首都医科大学宣武医院 | 检测dm致病基因突变的方法,及其引物、试剂盒 |
LT3386511T (lt) | 2015-12-10 | 2021-08-25 | Ptc Therapeutics, Inc. | Hantingtono ligos gydymo būdai |
MA45328A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Avidity Biosciences Llc | Compositions acide nucléique-polypeptide et utilisations de celles-ci |
US11198867B2 (en) | 2016-06-16 | 2021-12-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Combinations for the modulation of SMN expression |
US11427838B2 (en) * | 2016-06-29 | 2022-08-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1) and other related disorders |
WO2018014042A1 (en) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of dystrophin transcript |
AU2017297624B2 (en) * | 2016-07-15 | 2023-11-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of transcript processing |
CN109844115B (zh) * | 2016-07-15 | 2023-06-30 | Ionis 制药公司 | 用于调节smn2的化合物和方法 |
ES2659845B1 (es) * | 2016-09-19 | 2019-01-04 | Univ Valencia | Modulación de microRNAs contra la distrofia miotónica tipo 1 y antagonistas de microRNAs para ello |
JOP20190104A1 (ar) | 2016-11-10 | 2019-05-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3 |
CN110177544A (zh) | 2016-11-29 | 2019-08-27 | 普尔泰克健康有限公司 | 用于递送治疗剂的外泌体 |
CA3049424A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Avidity Biosciences Llc | Nucleic acid-polypeptide compositions and methods of inducing exon skipping |
EP3592365A4 (en) * | 2017-03-10 | 2021-01-13 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | TREATMENT OF ENDOTHELIAL CORNEAL DYSTROPHY OF FUCHS |
US11359200B2 (en) * | 2017-04-09 | 2022-06-14 | The Cleveland Clinic Foundation | Cancer treatment by MALAT1 inhibition |
MX2019014514A (es) | 2017-06-05 | 2020-07-20 | Ptc Therapeutics Inc | Compuestos para tratar la enfermedad de huntington. |
WO2018226788A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | University Of Massachusetts | Anti-adam33 oligonucleotides and related methods |
CA3067591A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating huntington's disease |
EP3645121A4 (en) | 2017-06-28 | 2021-03-17 | PTC Therapeutics, Inc. | HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS |
CN107446012B (zh) * | 2017-07-10 | 2020-06-05 | 浙江大学 | 一类肿瘤荧光显像剂及制备和应用 |
GB201711809D0 (en) | 2017-07-21 | 2017-09-06 | Governors Of The Univ Of Alberta | Antisense oligonucleotide |
EA202092001A1 (ru) | 2018-03-27 | 2021-01-29 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Соединения для лечения болезни гентингтона |
PE20212131A1 (es) * | 2018-05-09 | 2021-11-05 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para reducir de la expresion de atxn3 |
CN112912500A (zh) | 2018-06-05 | 2021-06-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于调节atxn2表达的寡核苷酸 |
US11858941B2 (en) | 2018-06-27 | 2024-01-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease |
US11078486B2 (en) | 2018-07-25 | 2021-08-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing ATXN2 expression |
JP2021533200A (ja) | 2018-08-02 | 2021-12-02 | ダイン セラピューティクス, インコーポレーテッドDyne Therapeutics, Inc. | 顔面・肩甲・上腕筋ジストロフィーを処置するための筋標的化複合体およびそれらの使用 |
AU2019326551A1 (en) * | 2018-08-22 | 2021-03-18 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Recombinant virus products and methods for inhibiting expression of dystrophia myotonica protein kinase and/or interfering with a trinucleotide repeat expansion in the 3' untranslated region of the DMPK gene |
AU2019385598A1 (en) * | 2018-11-19 | 2021-06-03 | Uniqure Ip B.V. | RNAi induced reduction of ataxin-3 for the treatment of Spinocerebellar ataxia type 3 |
MX2021007368A (es) | 2018-12-21 | 2021-07-15 | Avidity Biosciences Inc | Anticuerpos anti-receptor de transferrina y usos de los mismos. |
WO2020176771A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of malat1 expression |
CN113728104B (zh) | 2019-03-29 | 2023-10-27 | Ionis制药公司 | 用于调节ube3a-ats的化合物和方法 |
US11286485B2 (en) | 2019-04-04 | 2022-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oligonucleotides for modulating ATXN2 expression |
CN111826432A (zh) * | 2019-04-18 | 2020-10-27 | 南京大学 | 细胞去服务化状态的分子标记物检测及其调控方法 |
TW202111122A (zh) * | 2019-05-28 | 2021-03-16 | 日商安斯泰來製藥股份有限公司 | 藉靶向dmpk基因治療肌肉萎縮症之方法 |
WO2021021673A1 (en) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating gfap |
US20230141661A1 (en) * | 2019-08-21 | 2023-05-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Compositions and methods for treating chronic myelomonocytic leukemia |
CA3156848A1 (en) | 2019-11-01 | 2021-05-06 | Novartis Ag | The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease |
CN110876752B (zh) * | 2019-11-18 | 2021-04-30 | 暨南大学 | 长链非编码rna nron功能基序在制备抑制骨吸收及防治骨质疏松药物中的应用 |
KR20220148230A (ko) | 2020-02-28 | 2022-11-04 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | Smn2를 조절하기 위한 화합물 및 방법 |
EP4121063A1 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-25 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
CA3177180A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating muscle dystrophy |
JP2023524065A (ja) | 2020-05-01 | 2023-06-08 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Atxn1を調節するための化合物及び方法 |
CN114075598B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-09-19 | 复旦大学附属华山医院 | 一种萎缩性肌强直蛋白激酶基因ctg区域的pcr检测试剂盒及应用 |
WO2022192754A2 (en) * | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Pepgen Inc. | Methods of treating myotonic dystrophy type 1 using peptide-oligonucleotide conjugates |
TW202304446A (zh) | 2021-03-29 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途 |
US11633498B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-04-25 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
WO2023034870A2 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing dmpk expression |
CA3231330A1 (en) | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
WO2023122800A1 (en) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | University Of Massachusetts | Therapeutic treatment for fragile x-associated disorder |
WO2024063570A1 (ko) * | 2022-09-23 | 2024-03-28 | 주식회사 셀리버리 | 근긴장성 이영양증 단백질 키나아제를 표적화하는 세포투과성 펩티드 융합 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 이의 용도 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004093783A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of apolipoprotein c-iii expression |
JP2010500023A (ja) * | 2006-08-11 | 2010-01-07 | プロセンサ テクノロジーズ ビー.ブイ. | Dnaリピートの不安定性に関連した遺伝的障害を治療するための方法及び手段 |
US20100016215A1 (en) * | 2007-06-29 | 2010-01-21 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
Family Cites Families (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2699808A (en) | 1944-10-06 | 1955-01-18 | Mark W Lowe | Apparatus for peeling tomatoes |
US2699805A (en) | 1951-10-23 | 1955-01-18 | Richter Albert | Guiding attachment for hand planes |
US2699508A (en) | 1951-12-21 | 1955-01-11 | Selectronics Inc | Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals |
US2699504A (en) | 1952-06-28 | 1955-01-11 | Itt | Automatic tuning device |
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
ATE113059T1 (de) | 1987-06-24 | 1994-11-15 | Florey Howard Inst | Nukleosid-derivate. |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
ATE269870T1 (de) | 1989-10-24 | 2004-07-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | 2'-modifizierte oligonukleotide |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
DK0455905T3 (da) | 1990-05-11 | 1998-12-07 | Microprobe Corp | Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider |
EP0544824B1 (en) | 1990-07-27 | 1997-06-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
DE59208572D1 (de) | 1991-10-17 | 1997-07-10 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
EP1256589A3 (en) | 1991-11-26 | 2003-09-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers containing modified pyrimidines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5955265A (en) * | 1992-02-06 | 1999-09-21 | Massachusetts Institute Of Technology | DNA sequence encoding the myotonic dystrophy gene and uses thereof |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
EP0673559A1 (en) | 1992-12-14 | 1995-09-27 | Honeywell Inc. | Motor system with individually controlled redundant windings |
US5552282A (en) | 1993-02-19 | 1996-09-03 | Baylor College Of Medicine | Diagnosis of myotonic muscular dystrophy |
WO1994022864A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Sterling Winthrop Inc. | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
JP3345700B2 (ja) | 1994-01-11 | 2002-11-18 | 株式会社リコー | 電子写真用感光体 |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5656408A (en) | 1996-04-29 | 1997-08-12 | Xerox Corporation | Coated carrier particles |
US9096636B2 (en) | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
US6329501B1 (en) * | 1997-05-29 | 2001-12-11 | Auburn University | Methods and compositions for targeting compounds to muscle |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
JP4236812B2 (ja) | 1997-09-12 | 2009-03-11 | エクシコン エ/エス | オリゴヌクレオチド類似体 |
US6028183A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-22 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same |
US6007992A (en) | 1997-11-10 | 1999-12-28 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
US6107092A (en) * | 1999-03-29 | 2000-08-22 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of SRA expression |
CA2372085C (en) | 1999-05-04 | 2009-10-27 | Exiqon A/S | L-ribo-lna analogues |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
CA2381006A1 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Nicholas M. Dean | Antisense modulation of transforming growth factor-.beta. expression |
WO2001049687A2 (en) | 1999-12-30 | 2001-07-12 | K. U. Leuven Research & Development | Cyclohexene nucleic acids |
AU2001250572A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-10-23 | Epigenomics Ag | Detection of single nucleotide polymorphisms (snp's) and cytosine-methylations |
AU2001268737A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Brown University Research Foundation | Methods to screen for antibiotic agents and their use in treatment of opportunistic infections |
CA2446810A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Hybridon, Inc. | Epidermal growth factor receptorantisense oligonucleotides |
US20030207804A1 (en) | 2001-05-25 | 2003-11-06 | Muthiah Manoharan | Modified peptide nucleic acids |
US20030158403A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
CA2452458A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US7407943B2 (en) * | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
CA2455424A1 (en) | 2001-08-07 | 2003-02-20 | University Of Delaware | Compositions and methods for the prevention and treatment of huntington's disease |
US20060009409A1 (en) | 2002-02-01 | 2006-01-12 | Woolf Tod M | Double-stranded oligonucleotides |
EP1575498A2 (en) * | 2002-09-25 | 2005-09-21 | Pharmacia Corporation | Antisense modulation of microsomal prostaglandin e2 synthase expression |
WO2004041889A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
US8604183B2 (en) | 2002-11-05 | 2013-12-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation |
JP2006507841A (ja) | 2002-11-14 | 2006-03-09 | ダーマコン, インコーポレイテッド | 機能的siRNAおよび超機能的siRNA |
AU2004239114B2 (en) | 2003-05-14 | 2008-03-13 | Japan Science And Technology Agency | Inhibition of the expression of huntingtin gene |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
JP4731324B2 (ja) | 2003-08-28 | 2011-07-20 | 武 今西 | N−o結合性架橋構造型新規人工核酸 |
CA2538252C (en) | 2003-09-18 | 2014-02-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
AU2003300239A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Galapagos Genomics N.V. | Modulators of bone homeostasis identified in a high-throughput screen |
US7374927B2 (en) * | 2004-05-03 | 2008-05-20 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of degraded nucleic acid samples |
EP1765416A4 (en) | 2004-06-03 | 2010-03-24 | Isis Pharmaceuticals Inc | DOUBLE-STRANDED COMPOSITIONS COMPRISING DIFFERENTIALLY MODIFIED STRANDS FOR USE IN GENETIC MODULATION |
US20080261904A1 (en) * | 2004-06-03 | 2008-10-23 | Balkrishen Bhat | Chimeric Gapped Oligomeric Compounds |
WO2006034348A2 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced antisense oligonucleotides |
US20080261905A1 (en) | 2004-11-08 | 2008-10-23 | K.U. Leuven Research And Development | Modified Nucleosides for Rna Interference |
EP3210633B1 (en) * | 2006-01-26 | 2019-06-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to huntingtin |
DK2314594T3 (da) | 2006-01-27 | 2014-10-27 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6-modificerede bicykliske nukleinsyreanaloger |
US8178503B2 (en) * | 2006-03-03 | 2012-05-15 | International Business Machines Corporation | Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes |
US7901882B2 (en) * | 2006-03-31 | 2011-03-08 | Affymetrix, Inc. | Analysis of methylation using nucleic acid arrays |
WO2007121272A2 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions involving nucleotide repeat disorders |
CA2651453C (en) | 2006-05-11 | 2014-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs |
CN101501193B (zh) * | 2006-08-11 | 2013-07-03 | 普罗森那技术公司 | 用于治疗与dna重复不稳定性相关的遗传病的方法和手段 |
US20100190689A1 (en) | 2006-09-21 | 2010-07-29 | University Of Rochester | Compositions and methods related to protein displacement therapy for myotonic distrophy |
CA2667055C (en) | 2006-10-18 | 2017-05-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds |
EA017613B1 (ru) * | 2006-12-20 | 2013-01-30 | Новаркс | Универсальная вакцина из опухолевых клеток для противораковой терапии и профилактического использования |
EP2125852B1 (en) | 2007-02-15 | 2016-04-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2170917B1 (en) | 2007-05-30 | 2012-06-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
WO2008154401A2 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
CA2691673A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Avi Biopharma, Inc. | Tissue specific peptide conjugates and methods |
CA2692579C (en) | 2007-07-05 | 2016-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs |
US9434997B2 (en) * | 2007-08-24 | 2016-09-06 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Methods, compounds and systems for detecting a microorganism in a sample |
US8546556B2 (en) | 2007-11-21 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs |
US20110105587A1 (en) * | 2008-02-04 | 2011-05-05 | David Frederik Fishcher | Target sequences and methods to identify the same, useful in treatment of neurodegenerative diseases |
AU2009210872A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Prosensa Holding Bv | Methods and means for treating DNA repeat instability associated genetic disorders |
WO2010014592A1 (en) * | 2008-07-29 | 2010-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas Sytem | Selective inhibition of polyglutamine protein expression |
GB0816778D0 (en) * | 2008-09-12 | 2008-10-22 | Isis Innovation | Gene silencing |
WO2010036696A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cyclohexenyl nucleic acid analogs |
EP2356129B1 (en) | 2008-09-24 | 2013-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides |
AT507215B1 (de) | 2009-01-14 | 2010-03-15 | Boehler Edelstahl Gmbh & Co Kg | Verschleissbeständiger werkstoff |
US8623107B2 (en) | 2009-02-17 | 2014-01-07 | Mcalister Technologies, Llc | Gas hydrate conversion system for harvesting hydrocarbon hydrate deposits |
US20120149756A1 (en) * | 2009-04-10 | 2012-06-14 | Associatin Institut de Myologie | Tricyclo-dna antisense oligonucleotides, compositions, and methods for the treatment of disease |
EP2462153B1 (en) | 2009-08-06 | 2015-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
WO2011097388A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Selective inhibition of polyglutamine protein expression |
JP2013518603A (ja) * | 2010-02-08 | 2013-05-23 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 反復伸張に関連する疾患または病態の治療に有用な方法および組成物 |
AU2011282217B2 (en) * | 2010-07-19 | 2015-12-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of dystrophia myotonica-protein kinase (DMPK) expression |
US9984408B1 (en) | 2012-05-30 | 2018-05-29 | Amazon Technologies, Inc. | Method, medium, and system for live video cooperative shopping |
TW201536329A (zh) | 2013-08-09 | 2015-10-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | 用於調節失養性肌強直蛋白質激酶(dmpk)表現之化合物及方法 |
US9778708B1 (en) | 2016-07-18 | 2017-10-03 | Lenovo Enterprise Solutions (Singapore) Pte. Ltd. | Dual sided latching retainer for computer modules |
-
2011
- 2011-07-19 AU AU2011282217A patent/AU2011282217B2/en active Active
- 2011-07-19 JP JP2013520822A patent/JP6059141B2/ja active Active
- 2011-07-19 EP EP19191940.6A patent/EP3633038A3/en active Pending
- 2011-07-19 CA CA2805765A patent/CA2805765A1/en active Pending
- 2011-07-19 KR KR1020137003953A patent/KR101900770B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-19 EP EP20110810291 patent/EP2595663A4/en not_active Withdrawn
- 2011-07-19 WO PCT/US2011/044555 patent/WO2012012443A2/en active Application Filing
- 2011-07-19 CN CN201180035573.2A patent/CN103167883B/zh active Active
- 2011-07-19 CA CA2805791A patent/CA2805791A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-19 KR KR1020187026597A patent/KR20180105730A/ko active Application Filing
- 2011-07-19 EP EP16153949.9A patent/EP3031920B1/en not_active Revoked
- 2011-07-19 PL PL16153949T patent/PL3031920T3/pl unknown
- 2011-07-19 US US13/810,879 patent/US20130225659A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-19 CN CN201610527770.0A patent/CN106434648A/zh active Pending
- 2011-07-19 WO PCT/US2011/044583 patent/WO2012012467A2/en active Application Filing
- 2011-07-19 ES ES16153949T patent/ES2756326T3/es active Active
- 2011-07-19 EP EP18199910.3A patent/EP3489360A3/en active Pending
- 2011-07-19 EP EP11810309.2A patent/EP2595664B1/en active Active
- 2011-07-19 DK DK16153949.9T patent/DK3031920T3/da active
- 2011-07-19 AU AU2011282243A patent/AU2011282243B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-19 JP JP2013520815A patent/JP5981428B2/ja active Active
- 2011-07-19 US US13/811,181 patent/US20130237585A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-12-27 IL IL223962A patent/IL223962B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-30 US US14/814,174 patent/US9765338B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-29 AU AU2016201288A patent/AU2016201288A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-28 JP JP2016147984A patent/JP6343308B2/ja active Active
- 2016-12-06 AU AU2016269447A patent/AU2016269447C1/en active Active
-
2017
- 2017-07-06 US US15/642,709 patent/US10526604B2/en active Active
- 2017-07-24 US US15/657,474 patent/US20180163209A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-05 AU AU2018200825A patent/AU2018200825A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-07 IL IL257936A patent/IL257936A/en unknown
- 2018-05-18 JP JP2018095820A patent/JP6698740B2/ja active Active
-
2019
- 2019-09-26 HR HRP20191753TT patent/HRP20191753T1/hr unknown
- 2019-12-20 US US16/722,960 patent/US20200362353A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-01 AU AU2020202315A patent/AU2020202315A1/en not_active Abandoned
- 2020-04-28 JP JP2020078906A patent/JP2020183379A/ja active Pending
-
2022
- 2022-07-21 US US17/814,120 patent/US20230174987A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004093783A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of apolipoprotein c-iii expression |
JP2010500023A (ja) * | 2006-08-11 | 2010-01-07 | プロセンサ テクノロジーズ ビー.ブイ. | Dnaリピートの不安定性に関連した遺伝的障害を治療するための方法及び手段 |
US20100016215A1 (en) * | 2007-06-29 | 2010-01-21 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6015032285; RNA & Oligonucleotide therapeutics, 2010 April, p.35 * |
JPN6015032287; Science, 2009, vol.325, no.5938, p.336-339 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021507686A (ja) * | 2017-12-06 | 2021-02-25 | アビディティー バイオサイエンシーズ,インク. | 筋萎縮症と筋緊張性ジストロフィーを処置するための組成物および方法 |
US11911484B2 (en) | 2018-08-02 | 2024-02-27 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
US11844843B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-12-19 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
US11931421B2 (en) | 2022-04-15 | 2024-03-19 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and formulations for treating myotonic dystrophy |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6698740B2 (ja) | 筋緊張性ジストロフィー・プロテインキナーゼ(dmpk)発現の調整 | |
JP7059242B2 (ja) | 筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(dmpk)の発現を調節するための化合物及び方法 | |
JP6974386B2 (ja) | C9orf72発現を調節するための組成物 | |
CN105637090B (zh) | 用于调节c9orf72表达的组合物 | |
JP5665317B2 (ja) | アンチセンス化合物 | |
JP2021184720A (ja) | C9orf72発現を調節するための組成物 | |
JP2024056842A (ja) | 筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(dmpk)の発現を調節するための化合物及び方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140714 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140723 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150812 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160628 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160728 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5981428 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |