JP2013525266A - プロトフィブリル結合抗体ならびにパーキンソン病、レビー小体型認知症および他のα−シヌクレイノパチーの治療および診断方法におけるこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
PDおよびDLBのまれな優性遺伝形態は、α−シヌクレイン遺伝子の点突然変異または二重複により引き起こされ得る。病原性突然変異、A30PおよびA53T(Kruger et al.,1998)(Polymeropoulos et al.,1998)ならびにこの遺伝子の二重複(Chartier-Harlin et al.,2004)は、家族性PDを引き起こすことが記載されている一方、1種の他のα−シヌクレイン突然変異、E46K(Zarranz et al.,2004)ならびにα−シヌクレイン遺伝子の三重複(Singleton et al.,2003)は、PDまたはDLBを引き起こすことが報告されている。
α−シヌクレイン病変(α-synuclein pathology)を有する神経変性疾患についてのリスクを同定するための診断ツールおよび方法の改善が必要とされている。今日、脳に対してかなりの損傷が既に起こる前に疾患の早期における患者の臨床症状を臨床医が診断するのを支援し得る生物化学的方法は存在しない。
VH−CDR−1 配列番号:22、23、24、25、26または27
VH−CDR−2 配列番号:28、29、30、31、32、33または34
VH−CDR−3 配列番号:35、36、37、38、39または40
VL−CDR−1 配列番号:41、42、43、44、45または46
VL−CDR−2 配列番号:47、48または49
VL−CDR−3 配列番号:50、51、52、53、54または55。
VH−CDR−1 配列番号:22、23、24、25、26または27
VH−CDR−2 配列番号:28、29、30、31、32、33または34
VH−CDR−3 配列番号:35、36、37、38、39または40
VL−CDR−1 配列番号:41、42、43、44、45または46
VL−CDR−2 配列番号:47、48または49
VL−CDR−3 配列番号:50、51、52、53、54または55、
該抗体またはその断片は、11アミノ酸オーバーラップを有する15量体アルファ−シヌクレインペプチドを含むモデル系における固定化直鎖α−シヌクレインのアミノ酸領域113〜140、例えば113〜131内のエピトープ、特にエピトープ125〜131、121〜124、121〜127、121〜131、113〜123または136〜140に結合する。
1)本発明の抗体および断片は、疾患を引き起こすα−シヌクレインプロトフィブリルを、例えばオリゴマー化を阻害することにより(実施例10を参照のこと)、または他の機序により標的とし、不活性化または少なくとも低減させる。
2)本発明の抗体および断片により示されるα−シヌクレインプロトフィブリルについての高親和性は、有効な治療に必要とされる臨床用量を低減させる。
3)本発明の抗体および断片は、活性免疫化方針、例えばワクチンと比較して高齢患者における正確な投与のためのモダリティを提供する。
4)末梢/全身におけるα−シヌクレインモノマーへの低結合性により、こうしてより多くの抗体/断片が脳内のα−シヌクレインオリゴマー形態の結合および排除に利用可能となる。
5)抗体および断片は、補体因子C1qへの低結合性または非結合性により炎症副作用、例えば髄膜脳炎のリスクを低減させる。
GFTFNTYAM 配列番号:1 GFTFNTYAMN 配列番号:22
GFTFSNYAM 配列番号:2 GFTFSNYAMS 配列番号:23
GFTFSSYAM 配列番号:3 GFTFSSYAMS 配列番号:24
GDSFTSGYW 配列番号:4 GDSFTSGYWN 配列番号:25
GFSLTSYGVH 配列番号:26
GFTFTDYYMS 配列番号:27
RIRTKSNDYATYYADSVKG 配列番号:5
RIRTKSNDYATYYADSV 配列番号:28
TVTSGGSYTYYPDSVRG 配列番号:6
TVTSGGSYTYYPDSV 配列番号:29
TISNGGSYTYYPDSVKG 配列番号:7
TISNGGSYTYYPDSV 配列番号:30
YIRYSGNTYYNPSLKS 配列番号:8
YIRYSGNTYYNPSL 配列番号:31
VIWRGGSTDYSAAF 配列番号:32
TISTGGSYTYYPDSV 配列番号:33
FIRNKANGYTTEYSASV 配列番号:34
VGYRPYAMDY 配列番号:9(配列番号:35)
QNFGSRGWYFDV 配列番号:10(配列番号:36)
HSDYSGAWFAY 配列番号:11(配列番号:37)
SYYDYDRAWFAY 配列番号:12(配列番号:38)
LLRSVGGFAD 配列番号:39
DYGNYAMDY 配列番号:40
RSSQNIVHSNGNTYLE 配列番号:13(配列番号:41)
RSSQSIVNSNGNTYLE 配列番号:14(配列番号:42)
SASSSVSYMY 配列番号:15(配列番号:43)
RSSQSLVHSNGNTYLH 配列番号:16(配列番号:44)
RSSQTIVHNNGNTYLE 配列番号:45
KSSQSLLYSSNQKNYLA 配列番号:46
KVSNRFS 配列番号:17(配列番号:47)
RTSNLAS 配列番号:18(配列番号:48)
WASTRES 配列番号:49
FQGSHVPLT 配列番号:19(配列番号:50)
QQYHSYPYT 配列番号:20(配列番号:51)
SQSTHVPWT 配列番号:21(配列番号:52)
FQGSHVPFT 配列番号:53
QQFHSYPYT 配列番号:54
QQYYSYPYT 配列番号:55
配列番号:22、28、35、41、47及び50、
配列番号:23、29、36、42、47及び50、
配列番号:24、30、37、43、48及び51、
配列番号:25、31、38、44、47及び52、
配列番号:26、32、39、45、47及び53、
配列番号:23、33、37、43、48及び54、並びに
配列番号:27、34、40、46、49及び55。
VH CDR−1 配列番号:23、24、25または26
VH CDR−2 配列番号:29、30、31または32
VH CDR−3 配列番号:36
VL CDR−1 配列番号:42、43、44または45
VL CDR−2 配列番号:47または48
VL CDR−3 配列番号:50、51、52または53、
または以下の各群から選択される抗体または断片の6種のCDR配列:
VH CDR−1 配列番号:23、24、25または26
VH CDR−2 配列番号:29、30、31または32
VH CDR−3 配列番号:37
VL CDR−1 配列番号:42、43、44または45
VL CDR−2 配列番号:47または48
VL CDR−3 配列番号:50、51、52または53、
または以下の各群から選択される抗体または断片の6種のCDR配列:
VH CDR−1 配列番号:23、24、25または26
VH CDR−2 配列番号:29、30、31または32
VH CDR−3 配列番号:38
VL CDR−1 配列番号:42、43、44または45
VL CDR−2 配列番号:47または48
VL CDR−3 配列番号:50、51、52または53、
または以下の各群から選択される抗体または断片の6種のCDR配列を有する:
VH CDR−1 配列番号:23、24、25または26
VH CDR−2 配列番号:29、30、31または32
VH CDR−3 配列番号:39
VL CDR−1 配列番号:42、43、44または45
VL CDR−2 配列番号:47または48
VL CDR−3 配列番号:50、51、52または53。
α−シヌクレインプロトフィブリル抗体
免疫化/ポリクローナル抗体
免疫化スキームにおいて、Balb/Cマウスを利用する。抗原として、HNE安定化α−シヌクレインプロトフィブリルを使用する。これらは、既に記載のとおり(WO2009/133521、参照により本明細書に組み込まれる)生成させ、例外は以下のとおりである:HNEとα−シヌクレインとの60:1の比を使用する。免疫化のため、マウスにHNE安定化α−シヌクレインプロトフィブリルおよびアジュバントを注射する(例えば、3〜6回)。HNE修飾α−シヌクレインプロトフィブリルを含有する1回のブースター注射を実施してからマウスを屠殺した。免疫化マウスからの血液を、α−シヌクレインプロトフィブリルおよびα−シヌクレインモノマーに関する反応性について分析した。ポリクローナル抗体応答の特異性を、ダイレクトELISAにより分析した。典型的な実験において、平底高結合96ウェルポリスチレンマイクロタイタープレートをモノマーα−シヌクレイン(未修飾またはHNEもしくは他のアルデヒドを用いて修飾)、プロトフィブリル/オリゴマーα−シヌクレイン(未修飾またはHNEもしくは他のアルデヒドを用いて修飾)または繊維状α−シヌクレインを400ng/ウェルの最終濃度において用いてコーティングする。ウェルを2%BSAを用いてブロッキングし、0.05%Tween−20/PBSを用いて洗浄し、調査されるポリクローナル抗体からの細胞培地上清(未希釈またはリン酸緩衝生理食塩水を用いて1:1に希釈)を一次抗体としてウェルに添加する。アルカリホスファターゼコンジュゲート化ヤギ抗マウスマウスIgG/IgM抗体(Pierce Biotechnology,Rockford,IL,USA)を二次抗体として1/1000の希釈において使用する。免疫反応性は、p−ニトロフェニルホスフェート(Sigma−Aldrich,MO,USA)を使用して可視化する。
モノクローナルα−シヌクレインプロトフィブリル結合抗体を生成させるためにマウスB細胞ハイブリドーマを使用した。脾細胞を単離し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で粉砕し、1200xgにおいて10分間遠心分離して細胞リッチペレットを回収する。細胞をPBSを用いてさらに洗浄し、1200xgにおいて10分間遠心分離する。細胞ペレットを、1%抗生物質が補給されたダルベッコ最小必須培地(DMEM,Invitrogen,La Jolla,CA,USA)中で再懸濁させる。脾細胞を1:1の比においてSp2/0細胞(マウスミエローマ細胞系)とDMEM中で混合する。細胞融合を促進するため、1mlのポリエチレングリコール(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO,USA)を細胞混合物に添加し、反応をDMEMの添加により停止させる。細胞をハーベストし、ペレットを10%(v/v)ウシ胎仔血清(Cambrex,Charles City,IA,USA)が補給され、1%(v/v)ピルビン酸ナトリウム(Cambrex,Charles City,IA,USA)、1%(v/v)抗生物質(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO,USA)および1%(v/v)L−グルタミン(Cambrex,Charles City,IA,USA)も含有するDMEM、5%(v/v)BM条件培地(Roche Diagnostics Scandinavia,Bromma,Sweden)および2%(v/v)HAT培地サプリメント(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO,USA)中で再懸濁させる。細胞を96ウェル細胞培養プレート上でプレーティングし、2週間静置および増殖させる。
α−シヌクレインプロトフィブリルに特異的な重鎖(VH)および軽鎖(VL/Vカッパ)モノクローナル抗体の可変領域のアミノ酸配列
抗体のCDR領域を含む重鎖(VH)および軽鎖(VL)の可変領域のアミノ酸配列を、mRNAテンプレートのRT PCRに続くDNAシーケンシングにより決定した。選択される抗体についての可変重鎖領域(VH)および可変軽鎖領域(VL)のアミノ酸配列を表1に示す。CDR領域1〜3の位置に下線を引き、この位置を示す。CDR領域のアミノ酸配列は、α−シヌクレインプロトフィブリルの「病原性エピトープ」を構成するヒト野性型および突然変異体α−シヌクレインプロトフィブリルを結合させるための構造的基礎を形成する。
α−シヌクレインプロトフィブリル特異的モノクローナル抗体のエピトープマッピング
抗体のエピトープマッピングを、PepSpots膜上での免疫ブロッティングにより実施した。ヒトα−シヌクレインの配列全体(アミノ酸1〜140)に及ぶ合成ペプチドを、JPT Peptide Technologies(Sigma Aldrichの小会社、UK)によりカスタム合成し、PepSpots膜上で固定化した。11アミノ酸配列オーバーラップを有する33種の合成15量体ペプチドを設計した。ペプチドをWhatman50セルロース膜(Whatman,England)にC末端により共有結合させ、通常、より高い分解安定性に起因するアセチル化N末端を有する。未荷電N−acは、ネイティブ抗原の領域、次いで荷電NH3+基をより良好に表す。結果を表3に説明する。
競合ELISAによる高親和性ヒトα−シヌクレインプロトフィブリル結合モノクローナル抗体の特性決定
本実施例は、4種の抗体(mAb49/G、mAb38E2/7、mAb38F11/2_8およびmAb48B11/8)を示す。これらの抗体は、下記の競合ELISAアッセイにより計測されるとおりα−シヌクレインプロトフィブリルへの高親和性およびα−シヌクレインモノマーへの低交差反応性(結合性)を示す。手短に述べると、試験すべき抗α−シヌクレイン抗体を溶解状態でα−シヌクレインモノマーまたはプロトフィブリルと相互作用させ、次いで混合物を、α−シヌクレインプロトフィブリルを用いて予備コーティングされたマイクロタイタープレートに添加する。抗体が予備インキュベーション工程において抗原に結合する場合、より少ない抗体がマイクロタイタープレート上に固定化された抗原に結合する。固定化された抗原に結合した抗原は、アルカリホスフェート酵素(ALP)コンジュゲート化二次抗体により検出する。コンジュゲートは、マイクロタイタープレートリーダー中で405nmにおいて検出することができる黄色を生じさせるALP基質(pNPP)とインキュベートする。結果的に、低いOD値は、溶解状態の抗原への抗体の高親和性を反映する。
α−シヌクレインプロトフィブリル特異的サンドイッチELISAの確立
生物試料中のα−シヌクレインプロトフィブリルの計測を可能とするため、捕捉抗体と検出抗体の両方としてのmAb49/Gを用いるサンドイッチELISAを確立した。このアッセイは、α−シヌクレインプロトフィブリルを定量限界LOQ=9pMで計測する(図4Bを参照のこと)。標準曲線において使用するα−シヌクレインプロトフィブリルのサイズに関する不確実性に起因して、pMにおける濃度は1個のα−シヌクレインモノマー(14,000g/mol)の分子量に基づく。プロトフィブリルの分子量はサイズ排除クロマトグラフィーにより少なくとも1,000,000g/molと推定されているので、モル濃度α−シヌクレインプロトフィブリルとして計算される検出限界は、0.13pMほど低くあり得る。
α−シヌクレインプロトフィブリル特異的サンドイッチELISAを用いる疾患および対照ヒト脳抽出物の分析
異なる洗浄剤を使用する脳抽出プロトコルを実施し、3種の異なる抽出物を生じさせた。細胞外および細胞質α−シヌクレイン種を含むTBS抽出物(図5、白色のバー);膜会合性α−シヌクレイン種を含むTriton抽出物(図5A、縞模様のバー)およびSDS可溶性α−シヌクレイン種を含むSDS抽出物(図5B、黒色のバー)。α−シヌクレイノパチーのレビー小体型認知症(DLB)と診断された患者からの脳抽出物を分析した。皮質および黒質からの脳組織を分析した。対照として、検出可能な免疫組織化学レビー小体病変を有しない対照の皮質からの脳組織も分析した。サンドイッチELISAは、捕捉抗体と検出抗体の両方としてのα−シヌクレインプロトフィブリル特異的mAb49/Gに基づいた。図5Aおよび5Bは、α−シヌクレインプロトフィブリル特異的サンドイッチELISAを用いる疾患および対照ヒト脳抽出物の分析の結果を示す。このアッセイは、プロトフィブリルの定量を>9pM(定量限界;LOQ=9pM)のレベルにおいて可能とする。
PDトランスジェニックマウスモデルからの脳抽出物中のα−シヌクレインプロトフィブリルの計測
細胞およびマウスモデル中のα−シヌクレインプロトフィブリルの存在が示唆されているが、生物試料中のα−シヌクレインプロトフィブリルを直接アッセイする方法はこれまで存在しない。したがって、mAb49/GサンドイッチELISAは、生物試料および凝集したα−シヌクレインの蓄積を特徴とするα−シヌクレイノパチーのマウスモデル中のα−シヌクレインプロトフィブリルレベルを計測する最初の機会を提供する。
ヒト脳組織の免疫組織化学(IHC)分析
PDおよびDLB患者からの皮質および黒質を使用して記載のとおり(Oinas et al.2010)免疫組織化学(IHC)分析を実施した。対照として、同齢非疾患患者からの皮質および黒質を使用した。α−シヌクレインについての陽性抗体対照は、マウス抗α−シヌクレインmAb(BD610787)であった。
免疫沈降(IP)およびウエスタンブロットを用いるヒト脳抽出物の分析
プロトフィブリル結合モノクローナル抗体38E2/7を用いるヒト脳抽出物の免疫沈降を、ウエスタンブロットを使用して実施した。異なる洗浄剤を使用する脳抽出プロトコルを実施し、4種の異なる抽出物を生じさせた。細胞外および細胞質α−シヌクレイン種を含むTBS抽出物;膜会合性α−シヌクレイン種を含むTriton抽出物、SDS可溶性α−シヌクレイン種を含むSDS抽出物および不溶性α−シヌクレインを含むFA抽出物。これらの抽出物を、抗体38E2/7または対照抗体15Pが結合している磁気ビーズを用いて免疫沈降させた。抗体15Pは、α−シヌクレインプロトフィブリルおよびモノマーに十分等しく結合することができ、存在する全ての種をプルダウンすることが予想される。図8AはDLB患者の黒質のSDS抽出物を示す一方、図8BはDLB患者の黒質のTriton抽出物を示す。図8Aおよび8Bにおいて把握されるとおり、mAb38E/27はTriton抽出物とSDS抽出物の両方におけるDLB黒質からのα−シヌクレインプロトフィブリルのみを捕捉する一方、mAb15は全ての抽出物中のα−シヌクレインモノマーを捕捉する。
α−シヌクレインオリゴマー化阻害の分析
本実施例は、抗体mAb49/Gがα−シヌクレインモノマーのオリゴマー化を阻害することを、GFPのN末端またはC末端断片と融合しているα−シヌクレイン(aa1〜140)の1コピーを両方含有する2種のベクターを神経細胞に形質移入させるインビトロ法を使用して示す。α−シヌクレインがオリゴマー化し、GFPの両方の断片を一緒にもたらすこれらの細胞のみ、蛍光顕微鏡検査により検出することができる緑蛍光色を生じさせる。オリゴマー化を阻害および/または妨害することができる抗体の存在は、抗体を添加していない対照と比較してこれらの培養物中の蛍光を比較することにより評価することができる。
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Claims (14)
- ヒトα−シヌクレインプロトフィブリルについての高親和性およびα−シヌクレインモノマーの低結合性を有する抗体またはその断片であって、3種の可変重鎖(VH)CDR配列(VH−CDR−1、VH−CDR−2、およびVH−CDR−3)および3種の可変軽鎖(VL)CDR配列(VL−CDR−1、VL−CDR−2、およびVL−CDR−3)を有し、該抗体またはその断片の6種のCDR配列は、以下の各群から選択される抗体またはその断片:
VH−CDR−1 配列番号:22、23、24、25、26または27
VH−CDR−2 配列番号:28、29、30、31、32、33または34
VH−CDR−3 配列番号:35、36、37、38、39または40
VL−CDR−1 配列番号:41、42、43、44、45または46
VL−CDR−2 配列番号:47、48または49
VL−CDR−3 配列番号:50、51、52、53、54または55。 - 該抗体またはその断片の6種のCDR配列が、以下の各群から選択される請求項1に記載の抗体またはその断片:
VH CDR−1 配列番号:23、24、25または26
VH CDR−2 配列番号:29、30、31または32
VH CDR−3 配列番号:36、37、38または39
VL CDR−1 配列番号:42、43、44または45
VL CDR−2 配列番号:47または48
VL CDR−3 配列番号:50、51、52または53。 - 以下の組合せから選択されるCDR配列の組合せを有する請求項1に記載の抗体または断片:
配列番号:22、28、35、41、47及び50、
配列番号:23、29、36、42、47及び50、
配列番号:24、30、37、43、48及び51、
配列番号:25、31、38、44、47及び52、
配列番号:26、32、39、45、47及び53、
配列番号:23、33、37、43、48及び54、並びに
配列番号:27、34、40、46、49及び55。 - 該抗体またはその断片が、11アミノ酸オーバーラップを有する15量体アルファ−シヌクレインペプチドを含むモデル系における固定化直鎖α−シヌクレインのアミノ酸領域113〜140、例えばアミノ酸領域113〜131の範囲内のエピトープ、特にエピトープアミノ酸125〜131、121〜124、121〜127、121〜131、113〜123または136〜140に結合する請求項1乃至3のいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- ヒトα−シヌクレインプロトフィブリルについての高親和性およびα−シヌクレインモノマーの低結合性を有する抗体またはその断片であって、3種の可変重鎖(VH)CDR配列(VH−CDR−1、VH−CDR−2、およびVH−CDR−3)および3種の可変軽鎖(VL)CDR配列(VL−CDR−1、VL−CDR−2、およびVL−CDR−3)を有し、該抗体またはその断片の6種のCDR配列は、以下の各群、および該各群の配列のいずれかと70、80、90、95または98%超の類似性を有する配列から選択され:
VH−CDR−1 配列番号:22、23、24、25、26または27
VH−CDR−2 配列番号:28、29、30、31、32、33または34
VH−CDR−3 配列番号:35、36、37、38、39または40
VL−CDR−1 配列番号:41、42、43、44、45または46
VL−CDR−2 配列番号:47、48または49
VL−CDR−3 配列番号:50、51、52、53、54または55、
該抗体またはその断片は、11アミノ酸オーバーラップを有する15量体α−シヌクレインペプチドを含むモデル系における固定化直鎖α−シヌクレインのアミノ酸領域113〜140、例えばアミノ酸領域113〜131の範囲内のエピトープ、特にエピトープアミノ酸125〜131、121〜124、121〜127、121〜131、113〜123または136〜140に結合する抗体またはその断片。 - 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の抗体または断片、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の抗体または断片を、α−シヌクレインプロトフィブリルを含む、または含む疑いのある生物試料に添加する工程、および
α−シヌクレインプロトフィブリルと該抗体または断片との間で形成された複合体の存在を検出する工程
を含むα−シヌクレインプロトフィブリルを検出する方法。 - 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の抗体もしくは断片または請求項6に記載の組成物を個体に投与することを含む、個体においてα−シヌクレイン病変を有する神経変性障害を予防する、α−シヌクレイン病変を有する神経変性障害の発症を遅延させる、またはα−シヌクレイン病変を有する神経変性障害を治療する方法。
- 該神経変性障害が、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症(DLB)、アルツハイマー病のレビー小体バリアント、アルツハイマー病、ダウン症候群、多系統萎縮症、精神病、統合失調症またはクロイツフェルト・ヤコブ病である、請求項8に記載の方法。
- α−シヌクレイン病変を有する神経変性障害の治療のための医薬組成物の製造のための請求項1乃至5のいずれか1項に記載の抗体または断片の使用。
- 該神経変性障害が、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症(DLB)、アルツハイマー病のレビー小体バリアント、アルツハイマー病、ダウン症候群、多系統萎縮症、精神病、統合失調症またはクロイツフェルト・ヤコブ病である、請求項10に記載の使用。
- α−シヌクレイン病変を有する神経変性障害の発現の診断またはモニタリングのための請求項1乃至5のいずれか1項に記載の抗体もしくは断片または請求項6に記載の組成物の使用。
- パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症(DLB)、アルツハイマー病のレビー小体バリアント、ダウン症候群、多系統萎縮症、精神病、統合失調症またはクロイツフェルト・ヤコブ病の発現の診断またはモニタリングのための請求項12に記載の使用。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の抗体もしくは断片または請求項6に記載の組成物を、可溶性α−シヌクレイン種を含む試料に投与することによりα−シヌクレイン凝集を低減させる、または阻害する方法。
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