JP2013500933A - 方法 - Google Patents

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Abstract

少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する混合金属化合物を生成する方法であって、（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーのｐＨは、９．５〜１１に維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０〜４．０のモル過剰で提供される、ステップと、（ｂ）０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で、スラリーを混合に供するステップと、（ｃ）混合金属化合物をスラリーから分離して、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得るステップと、（ｄ）（ｉ）粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱するか、または（Ｈ）粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度での急速乾燥に曝露することのいずれかによって、粗生成物を乾燥させるステップと、を含む、方法が提供される。

Description

本発明は、混合金属化合物を生成するための方法、およびそれらの方法によって調製された化合物に関する。それらの化合物は、特にリン酸塩結合剤として、薬剤活性を有することができる。本発明はさらに、新規の混合金属化合物に関する。なおさらに、本発明は、上記化合物を含有する薬学的組成物、および化合物の薬学的用途に関する。
＜高リン酸塩血症＞
高リン酸塩血症は、血液中のリン酸濃度が異常に上昇する、電解質平衡異常である。高リン酸塩血症は、標準透析条件では低リン酸塩食であっても摂取されるリン酸塩負荷を除去することができないため、透析患者において頻繁に見られ、死亡リスクの増加および血管石灰化の進行を伴う。高リン酸塩血症の存在は、低カルシウム血症、二次副甲状腺機能亢進症、１，２５ Ｖｉｔ Ｄ３の低下、および進行性代謝性骨疾患をもたらす。高リン酸塩血症は、最終的に、血管石灰化の深刻化に関与するが、最近の研究は、その過程がさらに１，２５ Ｖｉｔ Ｄ３および高カルシウム−リン酸塩生成物によって影響され得ることも示唆している。慢性的にコントロール不良の高リン酸塩血症を有する患者は、皮膚、関節、腱、靭帯へのカルシウム／リン酸塩生成物の沈着に起因して、進行性の広範な軟部組織石灰化を発症する。カルシウム／リン酸塩生成物の眼沈着についても説明されている。
したがって、経口リン酸塩結合剤を使用する血清リン酸塩濃度の制御が、透析患者の管理における主要な治療標的になっている。食物とともに摂取されるこれらの結合剤は、含有リン酸塩を不溶性にし、そのため非吸収性となる。
＜リン酸塩結合剤＞
従来、リン酸塩結合剤にはアルミニウム塩が含まれていた。しかしながら、アルミニウム塩の使用はアルミニウム蓄積が原因となり、例えば、ヘモグロビン生成の減少、自然治癒および骨生成の障害、ならびに予想される神経／認知機能障害等の、さらに毒性の合併症を引き起こすことが見出された。腎性骨疾患、骨軟化症、および認知症が、アルミニウムの吸収に関連する最も顕著な毒性である。この使用のために、Ｏｏｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９２），８１（１１），１１３９−１１４０で開示されるもの等の、微結晶アルミニウム酸化物水酸化物（ベーマイト）およびある特定のヒドロタルサイト等の他のアルミニウム化合物が提案された。しかしながら、これらの化合物も同じ難点を有している。
炭酸カルシウムまたは酢酸カルシウムは、リン酸塩結合剤として使用される。しかしこれらは、摂取された大量のカルシウムの吸収を通じて低カルシウム血症を促進する傾向があり、重大な副作用を生じかねない急速な心血管石灰化に結び付けられる難点を有する。よって、カルシウム系のリン酸塩結合剤を用いた療法の間、血清カルシウムレベルを頻繁に観察することが必要となる。米国腎臓財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）のＫ／ＤＯＱＩ（Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）は、カルシウム系の塩の限定的な使用を提案している（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｂｏｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｇｕｉｄｅ ５，ｐｇ １ ｐｔ ５．５）。したがって、近年の取り組みでは、カルシウムを含まないリン酸塩結合剤の開発に焦点が当てられている。より近年、カルシウムを含まないリン酸塩結合剤として、炭酸ランタンおよびセベラマーＨＣｌが用いられている。セベラマー塩酸塩は吸水性の、非吸水性ヒドロゲル架橋ポリアリルアミン塩酸塩であるが、その構造のためにある特定の脂溶性ビタミンおよび胆汁酸とも結合し、したがって、Ｖ．Ａｕｔｉｓｓｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ９６，Ｎｏ １０，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００７では、結合したリン酸塩がこれらの競合アニオンで置換される傾向が強いため、それが効果を発揮するには高容量が必要とされることが報告されている。高用量丸剤の負担または大きな錠剤は、しばしば不良な患者コンプライアンスを伴い、またこの種の製品はそのカルシウム含有の相当薬剤に対して比較的高価であると見られる。また、セベラマーは胃腸の有害作用にも関連付けられている（Ａ．Ｊ．Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇｓ ２００３；６３（６），５７７−５９６）。
炭酸ランタンは、炭酸カルシウムと同様に効果的であることが示されている新たなリン酸塩結合剤であり、低カルシウム血症の発生率も低い。希土類元素であるランタンの長期投与は、依然として、生体組織における潜在的な希土類金属の蓄積という点で安全性の問題を抱えており、これは腎不全で亢進される場合がある（Ｔｉｌｍａｎ Ｂ Ｄｒｕｋｅ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｄｉａｌｙｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ２０，Ｉｓｓｕｅ ４ ｐａｇｅ ３２９−３３２ Ｊｕｌｙ／Ａｕｇｕｓｔ ２００７）。
高リン酸塩血症治療用の多くの知られている無機調製物は、限られたｐＨの範囲でのみ効率的なリン酸塩結合剤である。さらに、特にアルカリ性結合剤は、胃のｐＨを高いレベルまで緩衝化する場合があり、このレベルではリン酸塩結合能力を有しない。
アルミニウムに伴う難点、また限られたｐＨ範囲での有効性の問題を克服するために、国際公開第９９／１５１８９号は、アルミニウムを含まず、かつ２〜８のｐＨ範囲にわたって、存在するリン酸塩の総重量の少なくとも３０重量％がリン酸塩結合能力を有する、混合金属化合物の使用を開示する。
＜混合金属化合物＞
混合金属化合物（混合金属化合物）は、いわゆる「層状複水酸化物」（ＬＤＨ）として存在し、この名称は、主層に２種の金属カチオンを含有し、アニオン種を含む中間層ドメインを伴う、合成または天然の層状水酸化物を指定するために使用される 化合物のこの広いファミリーはまた、層間ドメインがカチオン種を含有する、より一般的なカチオン性クレイと対照させて、アニオン性クレイと称されることもある。ＬＤＨはまた、対応する「Ｍｇ−Ａｌ」系鉱物の多形の一つを参照して、ヒドロタルサイト様化合物としても報告されている（“Ｌａｙｅｒｅｄ Ｄｏｕｂｌｅ Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅｓ： Ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ”，ｅｄ，Ｖ Ｒｉｖｅｓ，２００１ ｐｕｂ．Ｎｏｖａ Ｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。
混合金属化合物とは、化合物の原子構造が、その構造全体に均等に分布する、少なくとも２つの異なる金属のカチオンを含むことを意味する。混合金属化合物という用語は、２つの塩の結晶の混合物を含まず、そのような場合には各結晶型は１つの金属カチオンのみを含む。混合金属化合物は、通常、２つの異なる単一金属塩の単純固体物理混合物とは対照的に、異なる単一金属化合物の溶液からの共沈の結果である。本明細書で使用する、混合金属化合物は、同一金属型であるが、２つの異なる原子価状態にある金属、例えば、Ｆｅ（ＩＩ）およびＦｅ（ＩＩＩ）を有する化合物、ならびに１つの化合物に２つより多くの異なる金属型を含有する化合物を含む。
混合金属化合物は、非晶質（非結晶）材料を含んでもよい。非晶質という用語は、Ｘ線回折法の検出限界以下の結晶サイズを有する結晶相、またはある程度の秩序化を有するが、結晶回折像を呈しない結晶相のいずれか、および／または短距離秩序を呈するが、長距離秩序を呈しない真の非晶質材料を意味する。
混合金属化合物は、薬学的使用、および特にＡｌを含まないリン酸塩結合剤のための無機材料を使用する際に固有の課題を提供する。
例えば、リン酸塩治療効果（または他の薬学的機能用途）を得るための混合金属化合物の使用は、薬物に対して非定型である、物理吸着（イオン交換）および化学吸着（化学結合の形成）等の表面過程に依存し、大部分の薬物の治療活性は、通常、可溶性の高い有機化合物に基づく。
なおもさらに、高い日用量および反復長期（慢性）用量が腎臓患者に必要とされるが、それらの１日の合計錠剤数は、制限された水分摂取量に起因して、低い錠剤負荷を必要とする。結果として、最終生成物（例えば、錠剤）に高用量の製剤原料が必要とされ、したがって、最終生成物は、通常の製剤とは異なり、混合金属化合物薬物成分の特性に極めて敏感である。これは、主要な物理特性を含む錠剤の特性、および造粒等の錠剤製造過程が、多くの場合、単に賦形剤の特性よりも混合金属化合物活性物質の特性によって主に影響されることを意味する。そのような著しい量の混合金属化合物を含む、薬学的用途に必要な制御および一貫性を有する医薬品を製造することができるためには、混合金属化合物の一連の対抗する化学的および物理的特性を制御する手段が必須である。
したがって、これらの要件を考慮すると、そのような材料の、特に大規模な製造は、重大な問題を提示する。多数のこれらの問題が、以下に記載される。
＜熟成＞
熟成過程（微結晶の成長）は、概して、処理および取扱いの（意図されない）増加に伴って、ならびにろ過前の反応スラリーの攪拌および熱処理の組み合わせによって、微結晶が意図的に成長される過程によって増加する。したがって、結晶成長の制御および防止は困難であり得る。
制酸薬等の医学的適用に対して熟成形態で製造される、ＭｇＡｌ混合金属化合物に関する教示は、未熟成形態が必要とされる場合に、例えば、リン酸塩結合の治療活性を維持するための（大規模の）未熟成混合金属化合物の製造に関する問題に対処していない。さらに、ＡｌをＦｅに置換する場合、混合金属化合物は、商業規模で洗浄および製粉することがさらに困難になる等、特性を変化させる。
結晶成長を増加させるように意図的に熟成される、Ａｌ含有混合金属化合物は、以前に大規模製造されている。対照的に、未熟成のＡｌを含まない混合金属化合物の大規模製造の例はないように思われる。
国際公開第ＷＯ９９／１５１８９号に開示される方法は、Ａｌを含まない混合金属化合物に関し、未熟成および熟成材料の例を含む。しかしながら、本公開に開示される生成物は、比較的小規模で提供される。国際公開第ＷＯ９９／１５１８９号は、生成物の熟成を回避しながら、大規模に生成物を提供するに関する問題に対処していない。
未熟成混合金属Ｍｇ：Ｆｅ化合物（以下、モル比によって定義されるＭｇ：Ｆｅ）の大規模製造は、多くの理由で問題がある。例えば、未熟成混合金属Ｍｇ：Ｆｅ化合物の製造は、従来のろ過方法を使用する場合に問題である。未熟成材料は、単離中にろ過ケーキを通して、高い圧力低下をもたらし、従来のろ過中の低いろ過率または収率損失をもたらす。さらに、これらの種の金属Ｍｇ：Ｆｅ化合物は、通常、小さいスラリー粒径を有し、そのため熟成を最小限にしながら単離を実行することは困難である。例えば、小粒子は、処理時間および／または取扱いの問題の増加を引き起こし得る。
さらに、過剰な処理および取扱い（例えば、製粉および過剰乾燥）は、最終混合金属Ｍｇ：Ｆｅ化合物において許容されない変化を提示し得る。特に、そのような化合物を用いる場合、表面積または内部孔体積を変更すること、したがって、治療活性を変更することは容易であるため、材料を慎重に乾燥させることが重要である。これらの通常の形態特性は、最終混合金属化合物の質および混合金属化合物を含有する最終製剤薬物を生成するために使用される下流製造過程の療法に影響を及ぼす重要な特徴である。
不適切に処理されると、混合金属化合物は、許容されない程硬くなり得る。これは、結果として、指定の粒径を達成するために、製粉速度の減少および高いエネルギー入力という問題に至り得る。処理に対するこの「ノックオン」作用は、処理スループットに影響を及ぼす場合があり、材料の過処理および結果として熟成をもたらす。
ＭｇＦｅ ＬＤＨの研究室規模の調製方法は、例えば、米国特許第ＵＳ４６２９６２６号、Ｄｕａｎ Ｘ，Ｅｖａｎｓ Ｄ．Ｇ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００６，４８５−４９６、Ｗ．Ｍｅｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１１７，Ｎｏ．６ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５，ｐｐ．６３５−６３９、Ｃａｒｌｉｎｏ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｓｈｅｅｔｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９７，ｐｐ ５９−６２、Ｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｌａｙｓ ａｎｄ Ｃｌａｙ Ｍｉｎｅｒａｌｓ（１９８３）ｐｐ１５２−１５、Ｒａｋｉ ｅｔ ａｌ，１９９５，７，２２１−２２４、Ｏｏｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ（１９９３），９，ｐｐ１４１８−１４２２、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｖｏｌ．４ Ｍａｒ １３２−１３８（１９９７），Ｒｅｉｃｈｌｅ，Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｉｏｎｉｃｓ，２２，ｐｐ１３５−１４１（１９８６）、Ｕｌｉｂａｒｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｌａｙｅｒｅｄ Ｈｙｄｒｏｃｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ，Ｔｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，ｐｐ ２３１−２３６（１９８８）、Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｌａｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ １０（１９９５）ｐｐ５−１９に開示される。
これらの方法は、研究室規模の調製のみを説明する。さらに、これらの材料は、熟成ステップを含む過程（すなわち、通常、熱水過程等によって、長期間に渡って反応スラリーを加熱することによって達成される、結晶成長を増加させる意図的な過程）を介して得られる。一般に、先行技術の化合物は、層間領域に実質的に複数種のアニオンも含有する。
ＭｇＡｌハイドロタルサイトの大規模製造のための方法は、例えば、米国公開第ＵＳ−Ａ−３６５０７０４号、国際公開第ＷＯ−Ａ−２００８／１２９０３４号、および国際公開第ＷＯ−Ａ−９３／２２２３７等に開示される。しかしながら、これらは、（２００Åを超える）大きい微結晶サイズをもたらし、アルミニウムを含まない、熟成形態の材料を得るための過程を説明する。
本発明の態様は、添付の請求項において定義される。
一態様において、本発明は、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、
混合金属化合物を生成する方法であって、
（ａ）Ｍｇ２＋およびＦｅ３＋をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーのｐＨは、９．５〜１１で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０〜４．０のモル過剰で提供される、ステップと、（ｂ）０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で、スラリーを混合に供するステップと、（ｃ）混合金属化合物をスラリーから分離して、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得るステップと、
（ｄ）
（ｉ）粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱するか、または
（ｉｉ）粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、急速乾燥に曝露するかのいずれかによって、粗生成物を乾燥させるステップと、を含む、方法を提供する。
一態様において、本発明は、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、
混合金属化合物を生成する方法であって、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーのｐＨは、９．５〜１１で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも２．０〜４．０のモル過剰で提供される、ステップと、
（ｂ）０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で、スラリーを混合に供するステップと、
（ｃ）混合金属化合物をスラリーから分離して、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得るステップと、
(ｄ）
（ｉ）粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱するか、または
（ｉｉ）乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、粗生成物を急速乾燥に曝露するかのいずれかによって、粗生成物を乾燥させるステップと、を含む、方法を提供する。
一態様において、本発明は、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、
混合金属化合物を生成する方法であって、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーは、１５〜３０℃に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜５．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．１以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．７以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｖ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｖ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１１以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０．０〜１．０以下のモル過剰で提供される、ステップを含むか、
または当該方法は、
（ｂ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーは、３０〜６０℃に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１１未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１０．５未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜４未満のモル過剰で提供される、ステップを含む、方法を提供する。
一態様において、本発明は、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、
混合金属化合物を生成する方法であって、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーは、１５〜３０℃に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも２．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．３未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも２．０超〜４．０未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．８超〜１０．５未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｖ）スラリーのｐＨは、９．８超〜１０．３で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０〜４．０未満のモル過剰で提供されるか、
または当該方法は、
（ｂ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーは、３０〜６５℃に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜４未満のモル過剰で提供される、ステップ、を含む、方法を提供する。
一態様において、本発明は、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、混合金属化合物であって、
当該化合物は、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーのｐＨは、９．５〜１１で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０〜４．０のモル過剰で提供される、ステップと、
（ｂ）０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で、スラリーを混合に供するステップと、
（ｃ）混合金属化合物をスラリーから分離して、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得るステップと、
（ｄ）
（ｉ）粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱するか、または
（ｉｉ）粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、急速乾燥に曝露するかのいずれかによって、粗生成物を乾燥させるステップと、を含む、方法によって得られるか、または得ることができる、混合金属化合物を提供する。
一態様において、本発明は、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、混合金属化合物であって、
当該化合物は、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーのｐＨは、９．５〜１１で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも２．０〜４．０のモル過剰で提供される、ステップと、
（ｂ）０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で、スラリーを混合に供するステップと、
（ｃ）混合金属化合物をスラリーから分離して、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得るステップと、
（ｄ）
（ｉ）粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱するか、または
（ｉｉ）粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、急速乾燥に曝露するかのいずれかによって、粗生成物を乾燥させるステップと、を含む、方法によって得られるか、または得ることができる、混合金属化合物を提供する。
一態様において、本発明は、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、混合金属化合物であって、
当該化合物は、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーは、１５〜３０℃の温度に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜５．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．１以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．７以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｖ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｖ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１１以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０．０〜１．０以下のモル過剰で提供される、ステップを含む、方法によって、
または
（ｂ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーは、３０〜６０℃の温度に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１１未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１０．５未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜４未満のモル過剰で提供される、ステップを含む、方法によって得られるか、または得ることができる、混合金属化合物を提供する。
一態様において、本発明は、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、混合金属化合物であって、
当該化合物は、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーは、１５〜３０℃の温度に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも２．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．３未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも２．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．８超〜１０．５以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｖ）スラリーのｐＨは、９．８超〜１０．３未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０〜４．０未満のモル過剰で提供される、ステップを含む、方法によって、
または
（ｂ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーは、３０〜６５℃の温度に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜４未満のモル過剰で提供される、ステップを含む、方法によって得られるか、または得ることができる、混合金属化合物を提供する。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物を提供し、
ここで、
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、３００μｍ未満である。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物を提供し、
ここで、
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
混合金属化合物の水孔体積は、０．２５〜０．７ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物を提供し、
ここで、
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
化合物の層間硫酸塩含有量は、１．８〜５重量％である。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物を提供し、
ここで、
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
化合物の層間硫酸塩含有量は、１．８〜３．２重量％である。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物を提供し、
ここで、
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、２０ｎｍ（２００Å）未満であり、
化合物の層間硫酸塩含有量は、１．８〜５重量％である。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物を提供し、
ここで、
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、２０ｎｍ（２００Å）未満であり、
化合物の層間硫酸塩含有量は、１．８〜３．２重量％である。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物を提供し、
ここで、
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、２０ｎｍ（２００Å）未満であり、
表面積は、化合物１ｇ当たり８０〜１４５ｍ２である。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物を提供し、
ここで、
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、表面積は、化合物１ｇ当たり４０〜８０ｍ２である。
一態様において、本発明は、薬物として使用するための、本明細書に記載される混合金属化合物を提供する。
一態様において、本発明は、リン酸塩と結合するための、本明細書に記載される混合金属化合物を提供する。
一態様において、本発明は、高リン酸塩血症の治療で使用するための、本明細書に記載される混合金属化合物を提供する。
一態様において、本発明は、本明細書に記載される混合金属化合物、および随意に、１つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む、薬学的組成物を提供する。
＜いくつかの利点＞
本発明は、貯蔵時に安定し、容易に製剤および／またはパッケージ化することができる、一貫した組成の薬学的リン酸塩結合薬物を提供するように、大規模に稼働され得る過程を提供する。さらに、本発明は、平均結晶サイズ、粒径、表面積、他の形態パラメータ（例えば、孔体積）、および水和の程度等の主要な特性の制御を提供し、それらのすべてがそのような製造に重要である。
ＦｅおよびＭｇを含有し、Ａｌを含まない混合金属化合物は、通常、粘度様構造を有する。これは、ひいては制御的過程の実行可能性に影響を及ぼす、困難な生成物のろ過の観点から、制限を提示する。
本方法は、最終生成物製剤（例えば、錠剤等）で使用するために適切な一貫した「Ａｌを含まない」混合金属化合物の製造を可能にする過程を提供する。最終生成物の治療効果、および混合金属化合物を一貫して最終生成物に処理する能力は、混合金属化合物の物理的（すなわち、粒径および結晶サイズ）および化学的（すなわち、組成）特性に依存する。本過程は、一貫した粒径および結晶サイズを有する、製薬等級の「Ａｌを含まない」混合金属化合物を一貫製造するための方法を提供する。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物を提供し、Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、化合物の層間硫酸塩含有量は、１．８〜５重量％（例えば、１．８〜３．２重量％）である。
混合金属化合物の場合、上記条件を満たす一方で、反応中に目標の金属モル比（Ｍｇ：Ｆｅ）を維持することは、材料を処理する方法の影響を受けるので、困難である。適切な化学量論が、適切な出発物質の割合だけでなく、反応に対するｐＨによっても決定され、すなわち、ｐＨがｐＨ９．５未満である場合、マグネシウムの不完全な沈殿が起こる場合があり、高すぎる（すなわち、ｐＨ１１を超える）ｐＨは、鉄の損失のリスクがあることがわかった。
混合金属化合物は、層間領域内に複数種のアニオンを有することができる。これは、薬学的用途を考慮する場合に望ましくない不純物を導入する可能性があり、（リン酸塩結合）の治療活性にも影響を及ぼし得ることがわかった。驚くべきことに、層間領域に存在するアニオンの種類および量は、特に商業規模の製造の場合、未熟成生成物の分離および洗浄を完了するのにかかる時間に対して顕著な作用を有することもわかった。例えば、低い（１．８重量％以下）層間硫酸塩レベルで、分離および洗浄時間が著しく増加することがわかった。
層間硫酸塩の量が１．８〜５重量％（例えば、１．８〜３．２重量％）に維持される場合、低いろ過および洗浄時間を維持しながら、０．６０ｍｍｏｌリン酸塩／ｇ化合物を超えるリン酸塩結合を得ることができることを見出した。
本方法の処理パラメータの組み合わせは、層間領域に制御された硫酸塩（ＳＯ４）レベルを有する、混合金属化合物の調製を提供する。
Ｎａ２ＳＯ４塩の形態の可溶性ＳＯ４は、洗浄によって容易に除去することができるが、層間硫酸塩は、水で洗浄することによって除去することができない。
層間硫酸塩は、イオン交換を可能にする炭酸塩を含有する溶液中で乾燥化合物を再スラリー化することによって、必ずしもろ過および洗浄時間を増加させることなく、減少し得ることがわかったが、これは、追加の反応、単離、および乾燥ステップを意味し、概して、リン酸塩結合の減少をもたらす。さらに、この経路は、より長い全体製造時間をもたらすであろう。したがって、層間硫酸塩を制御するためのこの経路は、あまり好ましくない。あるいは、層間硫酸塩は、水の代わりに炭酸塩を含有する溶液で単離した後、ろ過ケーキを洗浄または再スラリー化することによって減少させてもよい。ここでも、これは追加の処理ステップをもたらすことになるであろうから、あまり好ましくない。
本明細書に記載される処理パラメータの制御によって、低レベルの不純物、特に重金属不純物を有する混合金属化合物を、精製を行ってそのような不純物を除去する必要なく、調製できることがわかった。本発明は、１ｐｐｍ未満の鉛含有量、および／または３０ｐｐｍ未満のクロミウム含有量、および／または１０ｐｐｍ未満の総重金属含有量、および／または０．５重量％のＮａ２Ｏとして表されるナトリウム含有量を有する混合金属化合物を調製するための過程を提供し得る。一態様において、混合金属化合物は、２５ｐｐｍ未満、好ましくは、１０ｐｐｍ未満の総重金属含有量を有する。例えば、本発明は、１５ｐｐｍ未満の総重金属含有量、１０ｐｐｍ未満の鉛含有量、３５ｐｐｍ未満のクロミウム含有量、および１重量％未満のナトリウム含有量（Ｎａ２Ｏとして表される）を有する混合金属化合物を調製するための過程を提供し得る。
本明細書で言及される重金属含有物は、Ａｓ、Ｃｄ、Ｐｂ、Ｈｇ、Ｓｂ、Ｍｏ、およびＣｕから成る群である。したがって、総重金属含有量に関する言及は、Ａｓ、Ｃｄ、Ｐｂ、Ｈｇ、Ｓｂ、Ｍｏ、およびＣｕの総合含有量を意味することを理解されたい。
国際公開ＷＯ９９／１５１８９は、５モルＮａ２ＣＯ３：１２モルＮａＯＨの比を使用する、１０を超えるｐＨでのスラリーの調製を教示し、以下の反応式を完了するのに必要とされるよりもＮａ２ＣＯ３の４モル過剰に等しい。
４ＭｇＳＯ４＋Ｆｅ２（ＳＯ４）３＋１２ＮａＯＨ＋５Ｎａ２ＣＯ３→
Ｍｇ４Ｆｅ２（ＯＨ）１２．ＣＯ３．ｎＨ２Ｏ＋７Ｎａ２ＳＯ４＋４Ｎａ２ＣＯ３
この４モルＮａ２ＣＯ３の過剰は、特に１０を超えるｐＨおよび室温で沈殿させる場合に好ましくないことがわかった。この組み合わせは、所望の反応温度で反応溶液中の炭酸塩の溶解度を低下させ、不良なろ過および洗浄時間をもたらすことがわかった。国際公開ＷＯ９９／１５１８９号の方法に従って、２：１のＭｇ：Ｆｅのモル比の未成熟材料を調製する場合、この材料は、良好なリン酸塩結合を維持しながらの規模で製造される時に分離および洗浄がより困難であることがわかった。これは、規格外の材料の結果として、バッチの損失をもたらした。
炭酸ナトリウムは、アニオン交換部位に炭酸塩を提供するだけでなく、沈殿中のｐＨ制御を支援するｐＨ緩衝剤として作用する。適切な沈殿ｐＨを維持する能力は、Ｎａ２ＣＯ３が存在する場合に著しく高まる。しかしながら、Ｎａ２ＣＯ３が２．７モル過剰からゼロ過剰に減少すると、ろ過率が著しく増加することもわかった。高いろ過率は、未熟成形態のＭｇＦｅ混合金属化合物を製造しようとする場合に有利である。そのような材料は、ろ過することが困難であり得る。Ｎａ２ＣＯ３を、さらに、例えば２．７モル過剰以下に減少させることもまた、より正確でないｐＨ制御ならびに層間領域に存在する硫酸塩アニオンのレベルを増加させ得る。上記の結果として、ｐＨと、モル過剰Ｎａ２ＣＯ３と、スラリーが維持される温度との間に複雑な相関関係があり、それらはすべて良好なリン酸塩結合ならびにろ過および／または洗浄時間を維持するために重要であることを確認した。特に、０．６０ｍｍｏｌリン酸塩／ｇ化合物を超えるリン酸塩結合を達成し、良好なろ過および洗浄時間を維持するために、スラリーを生成し、温度は１５〜３０℃で維持し、以下とすることが好ましいことを決定した：
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜５．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．１以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．７以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｖ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｖ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１１以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０．０〜２．０以下のモル過剰で提供される。
あるいは、Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成することができ、スラリーは３０〜６０℃の温度に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１１未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１０．５未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜４未満のモル過剰で提供される。
さらに、化合物中の追加の結晶相（すなわち、粉末Ｘ線回析によって検出されるようなハイドロタルサイト型以外の相）の存在を回避するために、非結合硫酸塩（ＳＯ４）、すなわち硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の形態が、１．５重量％以下（Ｎａ２ＳＯ４として表される場合）、好ましくは１重量％未満（ＳＯ４として表される場合）で維持される程度に、生成物を洗浄する必要があることがわかった。これは逆に、少量の層間硫酸塩が、商業規模で有効なろ過および洗浄を可能にするように維持される場合にのみ達成することができる。
本方法は、共沈殿過程である。そのような過程は、ハイドロタルサイト相に加えて、異なる結晶相の形成を促進する。医薬製剤中の活性体として使用する場合、関心の相を識別および制御できることが要件である。本方法は、ハイドロタルサイト相に起因するものを除いて、ＸＲＤ回析線の不在によって決定される、あらゆる他の結晶相をより少なく含有する（または実質的に含まない）混合金属化合物の調製を提供する。ハイドロタルサイト相は、以下の回析Ｘ線回析分析を有した。ｄＡ（「ｄ」間隔）７．７４＊、３．８６＊、３．２０、２．６２＊、２．３３＊、１．９７＊、１．７６、１．６４、１．５５＊、１．５２＊、１．４８、１．４４＊、１．４０、これらのうち、＊マークの付いたピークは、未熟成試料において典型的に見られる８つの最も強いピークである。残りの５つのピークは、通常、熟成の結果として、より結晶の程度の高い試料においてのみ分解される。
要するに、生成の全過程（反応から乾燥まで）は、化合物の単離および洗浄の過程を著しく妨害することなく、リン酸塩結合活性を維持するために、（平均結晶サイズ２００Åを超える）微結晶サイズの成長を回避するように提供される。これは、過程条件の慎重な制御、およびそれらの特定的選択によって、例えば、層間硫酸塩を１．８〜５重量％（例えば、１．８〜３．２重量％）に制御することによって達成され、それはひいては、過剰Ｎａ２ＣＯ３、反応ｐＨ、および反応スラリー温度の選択を介して制御することができる。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属化合物を提供し、Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、１．５：１〜２．５：１であり、混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、３００μｍ未満である。驚くべきことに、そのような平均結晶サイズ範囲および３００ミクロン未満の製粉粒径を有する、この未熟成化合物は、良好な制御されたリン酸塩結合の利点を有するとともに（０．６０ｍｍｏｌリン酸塩／ｇ化合物）、低いマグネシウム放出（０．２ｍｍｏｌマグネシウム／ｇ化合物未満）を維持することがわかった。３００ミクロン粒径を超える場合、リン酸塩結合は顕著に減少し、マグネシウム放出は、０．２ｍｍｏｌマグネシウム／ｇ化合物を超えて増加することがわかった。
２０ｎｍ（２００Å）未満の混合金属化合物の平均結晶サイズ、および高い表面積（８０〜１４５ｍ２／ｇ）は、低い表面積（４０〜８０ｍ２／ｇ）材料のそれに類似するｄ５０平均粒径の時と比較して、材料がさらに製粉されない場合でさえも、得られる物質が、いずれも小さい平均結晶サイズおよび高い表面積を有するが、重要なことに、より高いリン酸塩結合能ならびに低いマグネシウム放出も有するように、滞留時間の短い乾燥ステップを含む過程を使用して製造することができることがわかった。製粉を要件としないことは、減少した処理ステップの利点を有する。さらなる利点は、そのような材料が、湿式造粒を必要とせず、錠剤化過程に適切であり得ることである。さらなる利点は、滞留時間の短い経路を介して製造される材料は、乾燥機中の生成物の滞留時間（５分未満）が、一般に短すぎて化合物のいかなる分解をも可能にしないため、１５０℃を超える温度に曝露されてもよいことである。
１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）の平均結晶サイズ、および表面積４０〜８０ｍ２／ｇを有する混合金属化合物は、貯蔵時の良好な安定性、特にリン酸塩結合の利点を有する。この生成物は、より小さい錠剤サイズ（すなわち、５００ｍｇ化合物の場合５００ｍｍ３未満）を提供し、それによって腎臓病患者の治療において一般的な問題である、錠剤丸剤負荷を改善するという追加の利点を有する。微粉化を必要とする表面積４０〜８０ｍ２／ｇの材料は、材料の製粉を含む、商業規模で製造することができ、２００Å以下の小さい平均結晶サイズを維持することに反映されるように、材料の熟成に対する影響が最小である。微結晶サイズが１００Å未満である場合、小粒径に製粉する際に、例えば、微量金属不純物、製粉速度、および生成物の分解、ならびに生成物の過剰乾燥の問題に関する困難を提示する。さらに、追加の驚くべき利点は、そのような材料が、低い表面積にもかかわらず、リン酸塩の取り込み速度の著しい減少も呈しないことである。この面は、リン酸塩の結合が急速である必要がある薬学的応用、例えば、腎臓ケアに対してそのような材料を考慮する場合に重要であり得る。上述の材料は、１０分以内に８０％のリン酸塩と結合することがわかった（試験方法３）。
平均結晶サイズ１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）および表面積４０〜８０ｍ２／ｇの生成物に関して、低表面積および０．３〜０．６５ｃｍ３／ｇの低い水孔体積の生成物は、より小さい錠剤サイズを提供し（すなわち、５００ｍｇ化合物の場合５００ｍｍ３）、それによって、腎臓病患者の治療において一般的な問題である、錠剤丸剤負荷を改善するという追加の利点を有する。さらに、高密度の材料は、小型錠剤の湿式造粒による製造により適している。
生成物が、８５重量％未満の乾燥固形分に乾燥される場合、水脱離に起因して、貯蔵問題が認められ得る。生成物が、８０重量％未満の乾燥固形分に乾燥される場合、製粉が問題となり得る。生成物が、９９重量％を超えて乾燥される場合、リン酸塩結合が減少し得る。生成物が過度に乾燥される場合、水脱離に起因して、貯蔵問題も認められる場合がある。したがって、一実施形態において、生成物は、それが８０重量％〜９９重量％の乾燥固形分、好ましくは、８５重量％〜９９重量％を有するように乾燥される。
一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属化合物を提供し、Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、１．５：１〜２．５：１であり、混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、混合金属化合物の水孔体積は、０．３〜０．６５ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である。驚くべきことに、この孔体積の低い化合物は、最長数年の期間に渡って、貯蔵時に本質的に未変化であり、薬学的に活性な材料にする、良好なリン酸塩結合の利点を有することがわかった。通常、著しく高い孔体積が、そのような安定性を得るために必要とされることが予想されるところである。
本明細書で使用する、「水孔体積」は、試験方法１５に従って決定される孔体積を指す。
参照を容易にするために、本発明のこれらおよびさらなる態様を、以下で適切な項見出しを設けて説明する。しかしながら、各々の項の教示が組み合わされる場合があり、必ずしも各々の特定の項に限定されない。
図１はリン酸塩結合が高く、洗浄時間が低い、２〜５重量％層間硫酸塩の好適な範囲を示す、表３からのデータのグラフ表示である。
＜好適な態様＞
本明細書で説明されるように、本発明は、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、
混合金属化合物を生成する方法であって、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩を、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーのｐＨは、９．５〜１１で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０〜４．０のモル過剰で提供される、ステップと、
（ｂ）０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３ｂの単位体積当たりの動力を提供する条件下で、スラリーを混合に供するステップと、
（ｃ）混合金属化合物をスラリーから分離して、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得るステップと、
（ｄ）
（ｉ）粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱するか、または
（ｉｉ）乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、粗生成物を急速乾燥に曝露するかのいずれかによって、乾燥させるステップと、を含む、方法を提供する。
当業者であれば、「平均結晶サイズ」が、試験方法２に従って測定される結晶サイズを意味することを理解するであろう。
好適な一態様において、ステップ（ａ）では、Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成し、スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５で維持される。好ましくは、スラリーのｐＨは、９．５〜１０．１未満で維持される。好ましくは、スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持される。好ましくは、スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持される。好ましくは、スラリーのｐＨは、９．６〜９．９で維持される。より好ましくは、スラリーのｐＨは、約９．８で維持される。
好適な一態様において、ステップ（ａ）では、Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成し、Ｎａ２ＣＯ３は、２．０〜４．０未満のモル過剰、好ましくは２．７〜４．０未満のモル過剰、好ましくは２．７〜３．２未満のモル過剰、好ましくは２．７〜３．０未満のモル過剰で提供される。より好ましくは、Ｎａ２ＣＯ３は、約２．７のモル過剰で維持される。
好適な一態様において、ステップ（ａ）では、Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成し、スラリーは、１５〜３０℃の温度に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜５．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．１以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．７以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｖ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｖ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１１以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０．０〜１．０以下のモル過剰で提供される。
好適な一態様において、ステップ（ａ）では、Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成し、スラリーは、１５〜３０℃の温度に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも２．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．３未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも２．０超〜４．０未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．８超〜１０．５以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｖ）スラリーのｐＨは、９．８超〜１０．３以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０〜４．０未満のモル過剰で提供される。
好適な一態様において、ステップ（ａ）では、Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成し、スラリーは、３０〜６０℃の温度に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１１未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１０．５未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５超〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜４未満のモル過剰で提供される。
好適な一態様において、ステップ（ａ）では、Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成し、スラリーは、３０〜６５℃の温度に維持され、
（ｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５以下で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
（ｉｉ）スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜４未満のモル過剰で提供される。
好適な一態様において、ステップ（ｂ）では、スラリーは、０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で、混合に供される。好適な一態様において、ステップ（ｂ）では、スラリーは、０．０３〜０．５ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で、混合に供される。好適な一態様において、ステップ（ｂ）では、スラリーは、０．０５〜０．５ｋＷ／ｍ３の、単位体積当たりの動力を提供する条件下で、混合に供される。
好適な一態様において、ステップ（ｂ）では、スラリーは、少なくとも４０μｍのｄ５０粒径分布（ｐｓｄ）に制御される。好ましくは、スラリーは、４０μｍを超えるｄ５０粒径分布（ｐｓｄ）に制御される。好ましくは、スラリーは、少なくとも５０μｍのｄ５０ｐｓｄに制御される。好ましくは、スラリーは、少なくとも６０μｍのｄ５０ｐｓｄに制御される。より好ましくは、スラリーは、少なくとも７０μｍのｄ５０ｐｓｄに制御される。好ましくは、スラリーは、７０μｍを超えるｄ５０ｐｓｄに制御される。スラリーのｄ５０ｐｓｄは、本明細書において試験９に従って測定されるとおりである。
本明細書で使用する、「粒径分布」という用語は、試験方法２４に従って決定されるｄ５０または平均粒径分布を指す。Ｄ５０は、当該試験方法の第５０パーセンタイルを指す。
好適な一態様において、ステップ（ｂ）では、スラリーは、反応物質の添加後、および３０分の初期保持時間後に、少なくとも４０μｍを超えるｄ５０ｐｓｄに制御され、最適な粒径分布を得る。好ましくは、スラリーは、反応物質の添加後、および３０分の初期保持時間後に、少なくとも５０μｍのｄ５０ｐｓｄに制御される。好ましくは、スラリーは、反応物質の添加後、および３０分の初期保持時間後に、少なくとも６０μｍのｄ５０ｐｓｄに制御される。より好ましくは、スラリーは、反応物質の添加後、および３０分の初期保持時間後に、少なくとも７０μｍのｄ５０ｐｓｄに制御される。
好適な一態様において、単離前、例えばステップ（ｃ）前のスラリーの保持時間は、１６時間未満であり、好ましくは１２時間未満である。好ましくは、保持時間は３０分より長い。好適な一態様において、単離前、例えばステップ（ｃ）前のスラリーの保持時間は、３０分〜１６時間である。好適な一態様において、単離前、例えばステップ（ｃ）前のスラリーの保持時間は、３０分〜１２時間である。保持時間が１６時間を超えて増加する場合、微結晶サイズが増加し、および／または粒径が変化し得る。
本方法のステップ（ｃ）において、混合金属化合物は、スラリーから分離され、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得る。好ましくは、混合金属化合物は、スラリーから分離され、少なくとも１５重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得る。より好ましくは、混合金属化合物は、スラリーから分離され、少なくとも２０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得る。
本方法のステップ（ｄ）において、粗生成物は、
（ｉ）１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱するか、または
（ｉｉ）乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、粗生成物を急速乾燥に曝露するかのいずれかによって乾燥される。
当業者であれば、「粗生成物をＸ℃以下の温度に加熱すること」に関する言及は、生成物のバルク温度がＸ℃以下であるように、生成物を加熱することを指すことを理解するであろう。生成物が曝露される温度、例えば、ドラム乾燥の場合のドラム温度、または生成物の外殻の温度は、生成物のバルク温度がＸ℃である場合、Ｘ℃より高くなり得ることを理解されたい。
当業者であれば、乾燥生成物１ｋｇ当たりのｋｇ水／時間の割合での水蒸発速度に関する言及は、試験方法１８に従って測定されるものであることを理解されたい。
好適な一態様においては、ｄ（ｉ）に従う、すなわち、ステップ（ｄ）において、粗生成物は、粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱することによって乾燥される。
好適な一態様において、ステップ（ｄ）に従う、すなわちステップｄ（ｉｉ）において、粗生成物は、粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度でのフラッシュ乾燥または噴霧乾燥に曝露することによって乾燥される。
好ましくは、ステップｄ（ｉ）に従う場合、粗生成物は、粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１ｋｇの水蒸発速度、より好ましくは、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜０．５ｋｇの水蒸発速度、さらにより好ましくは、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０９〜０．５ｋｇの水蒸発速度、最も好ましくは、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０９〜０．３８ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱することによって乾燥される。
好ましくは、ステップｄ（ｉ）に従う場合、粗生成物は、粗生成物を、１５０℃以下の温度、例えば１４０℃以下、例えば１３０℃以下、例えば１２０℃以下、例えば１１０℃以下、例えば１００℃以下、例えば９０℃以下、例えば６０〜１５０℃、例えば７０〜１５０℃、例えば６０〜１４０℃、例えば７０〜１４０℃、例えば６０〜１３０℃、例えば７０〜１３０℃、例えば６０〜１２０℃、例えば７０〜１２０℃、例えば６０〜１１０℃、例えば７０〜１１０℃、例えば６０〜１００℃、例えば７０〜１００℃、例えば６０〜９０℃、例えば７０〜９０℃の温度に加熱することによって乾燥される。好ましくは、ステップｄ（ｉ）に従う場合、粗生成物は、粗生成物を、３５〜１５０℃の温度、例えば３５〜１４０℃、例えば３５〜１３０℃、例えば３５〜１２０℃、例えば３５〜１１０℃、例えば３５〜１００℃、例えば３５〜９０℃、例えば３５〜８０℃、例えば３５〜７０℃、例えば３５〜６０℃、例えば３５〜９０℃、例えば３５〜８０℃、例えば３５〜７０℃、例えば３５〜６０℃、例えば３５〜５０℃の温度に加熱することによって乾燥される。好ましくは、ステップｄ（ｉ）に従う場合、粗生成物は、粗生成物を、４０超〜１５０℃の温度、例えば４０超〜１４０℃、例えば４０超〜１３０℃、例えば４０超〜１２０℃、例えば４０超〜１１０℃、例えば４０超〜１００℃、例えば４０超〜９０℃、例えば４０超〜８０℃、例えば４０超〜７０℃、例えば４０超〜６０℃、例えば４０超〜５０℃の温度に加熱することによって乾燥される。９０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱することは、特に好適であることがわかった。この態様において、平均結晶サイズは、乾燥中に著しく増加せず、本明細書に記載される有利な平均結晶サイズを提供することができる。
好ましくは、ステップｄ（ｉ）に従う場合、粗生成物は、粗生成物を、１５０℃以下の温度に曝露することによって、好ましくは１４０℃以下の温度に曝露することによって、好ましくは１３０℃以下の温度に曝露することによって、好ましくは１２０℃以下の温度に曝露することによって、好ましくは１１０℃以下の温度に曝露することによって、好ましくは１００℃以下の温度に曝露することによって、好ましくは９０℃以下の温度に曝露することによって、好ましくは６０〜１５０℃の温度に曝露することによって、好ましくは７０〜１５０℃の温度に曝露することによって、好ましくは６０〜１４０℃の温度に曝露することによって、好ましくは７０〜１４０℃の温度に曝露することによって、好ましくは６０〜１３０℃の温度に曝露することによって、好ましくは７０〜１３０℃の温度に曝露することによって、好ましくは６０〜１２０℃の温度に曝露することによって、好ましくは７０〜１２０℃の温度に曝露することによって、好ましくは６０〜１１０℃の温度に曝露することによって、好ましくは７０〜１１０℃の温度に曝露することによって、好ましくは６０〜１００℃の温度に曝露することによって、好ましくは７０〜１００℃の温度に曝露することによって、好ましくは６０〜９０℃、好ましくは７０〜９０℃の温度に曝露することによって乾燥される。
好ましくは、ステップｄ（ｉ）に従う場合、粗生成物は、粗生成物を、３５〜９０℃の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜０．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に曝露することによって、５〜１０重量％の湿度に乾燥される。
好ましくは、ステップｄ（ｉｉ）に従う場合、粗生成物は、粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水９００〜４００００ｋｇの水蒸発速度で、フラッシュ乾燥または噴霧乾燥に曝露することによって乾燥される。
好ましくは、ステップｄ（ｉｉ）に従う場合、粗生成物は、粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水１５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、フラッシュ乾燥に曝露するか、または乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜１５００ｋｇの水蒸発速度で、生成物を噴霧乾燥に曝露することによって乾燥される。より好ましくは、フラッシュ乾燥によって２００００〜５００００、または噴霧乾燥によって９００〜１１００のいずれかである。
好ましくは、ステップｄ（ｉｉ）に従う場合、粗生成物は、粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、フラッシュ乾燥または噴霧乾燥、０．３０〜０．８０のデルタＴ、および５分未満の乾燥機中の生成物の滞留時間に曝露することによって乾燥される。
本方法のステップ（ａ）の前、本方法のステップ（ｄ）の後、本方法のステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）のいずれか１つの間に、１つまたは複数の追加ステップが提供されてもよい。これらの追加ステップは、本方法に包含される。例えば、好適な一態様において、粗生成物は、ステップ（ｄ）に先行して洗浄される。
本発明の一態様に従う追加の処理ステップは、混合金属化合物上でイオン交換を行うことを含む。これは、過程中のあらゆる時点で、例えば、スラリー中に粗生成物または乾燥生成物として存在する場合に行われてもよい。好適なイオン交換は、混合金属化合物中に存在する硫酸塩に関してである。混合金属化合物中に存在する硫酸塩に関して行われるイオン交換は、好ましくは、硫酸塩を炭酸塩と交換することによって、例えば、混合金属化合物を炭酸塩含有溶液と接触させることによって行われる。したがって、本態様において、
少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、
混合金属化合物を生成する方法であって、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、スラリーのｐＨは、９．５〜１１で維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０〜４．０のモル過剰（例えば、２．０〜４．０のモル過剰）で提供される、ステップと、
（ｂ）０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３ｂの単位体積当たりの動力を提供する条件下で、スラリーを混合に供するステップと、
（ｃ）混合金属化合物をスラリーから分離して、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得るステップと、
（ｄ）
（ｉ）粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱するか、または
（ｉｉ）前記粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、急速乾燥に曝露するかのいずれかによって、粗生成物を乾燥させるステップと、
（ｅ）随意に、スラリー、粗生成物、または混合金属化合物を、炭酸塩含有溶液と接触させて、混合金属化合物中に存在する硫酸塩を炭酸塩と交換するステップと、を含む、方法が提供される。
生成物の分離は、あらゆる適切な方法によって行われてもよい。例えば、混合金属化合物は、遠心分離によってスラリーから分離されてもよい。異なるろ過方法が利用されてもよいが、好適な態様は、ろ過に続いて洗浄および脱水を１つのステップに組み合わせる、遠心分離を使用するろ過方法によって得られる。別の好適な態様は、ろ過に続いて洗浄および脱水を１つのステップに組み合わせる、ベルトフィルターを使用するろ過方法によって得られる。
ステップ（ｄ）の後、生成物をさらに処理してもよい。本発明は、さらなる処理によって得られた生成物を包含する。一態様において、乾燥した粗生成物は、３００μｍ未満のｄ５０平均粒径に篩過することによって分類され、より好ましくは、乾燥した粗生成物は、２００μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉され、より好ましくは、乾燥した粗生成物は、１００μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉され、より好ましくは、乾燥した粗生成物は、２〜５０μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉され、より好ましくは、乾燥した粗生成物は、２〜３０μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉される。
好ましくは、篩過によって測定して、１０重量％未満の粒子は、直径が１０６μｍより大きく、より好ましくは、５％未満である。最も好ましくは、篩過によって測定して直径が１０６μｍより大きい粒子はない。
ステップｄ（ｉ）の後、生成物をさらに処理してもよい。本発明は、さらなる処理によって得られた生成物を包含する。一態様において、乾燥した粗生成物は製粉される。より好ましくは、乾燥した粗生成物は、１０μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉され、さらにより好ましくは、乾燥した粗生成物は、２〜１０μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉され、、最も好ましくは、乾燥した粗生成物は、２〜７μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉され、さらに最も好ましくは、乾燥した粗生成物は、５μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉される。
好ましくは、ステップ（ｉ）の後、乾燥した粗生成物を製粉して、４０〜８０ｍ２／ｇの表面積、より好ましくは、４０〜７０ｍ２／ｇの表面積、さらにより好ましくは、４５〜６５ｍ２／ｇの表面積、最も好ましくは、５０〜６０ｍ２／ｇの表面積を提供する。
好ましくは、ステップ（ｉ）の後、乾燥した粗生成物を、ｄ５０平均粒径２〜１０μｍおよび表面積４０〜８０ｍ２／ｇ化合物に製粉する。
好ましくは、ステップ（ｉｉ）の後、乾燥した生成物は製粉されない。好ましくは、ステップ（ｉｉ）の後、乾燥した生成物は、１０〜５０μｍのｄ５０平均粒径および８０〜１４５ｍ２／ｇ化合物の表面積を有する。
好ましくは、乾燥した粗生成物は、乾燥した粗生成物の総重量に基づいて、１５重量％未満の含水量を有し、好ましくは、乾燥した粗生成物は、１０重量％未満の含水量を有し、好ましくは、乾燥した粗生成物は、１〜１５重量％の含水量を有し、好ましくは、乾燥した粗生成物は、５〜１５重量％の含水量を有し、好ましくは、乾燥した粗生成物は、５〜１０重量％の含水量を有し、好ましくは、乾燥した粗生成物は、８〜１５重量％の含水量を有し、好ましくは、乾燥した粗生成物は、８〜１１重量％の含水量を有する。
好ましくは、混合金属化合物は、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する。好ましくは、混合金属化合物は、少なくとも１５重量％の乾燥固形分を有する。より好ましくは、混合金属化合物は、少なくとも２０重量％の乾燥固形分を有する。
乾燥すると、混合金属化合物は、少なくとも８０重量％の乾燥固形分を有する。好ましくは、乾燥した混合金属化合物は、８５重量％より多くの乾燥固形分を有する。好ましくは、乾燥した混合金属化合物は、９９重量％未満の乾燥固形分を有する。より好ましくは、乾燥した混合金属化合物は、９５重量％未満の乾燥固形分を有する。最も好ましくは、乾燥した混合金属化合物は、９０〜９５重量％の乾燥固形分を有する。
本明細書で説明されるように、化合物は、２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１００〜２００Åの平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１５５〜２００Åの平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１１０〜１９５Åの平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１１０〜１８５Åの平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１１５〜１６５Åの平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１２０〜１８５Åの平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１３０〜１８５Åの平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１４０〜１８５Åの平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１５０〜１８５Åの平均結晶サイズを有する。好ましくは、化合物は、１５０〜１７５Åの平均結晶サイズを有する。より好ましくは、化合物は、１５５〜１７５Åの平均結晶サイズを有する。より好ましくは、化合物は、１５５〜１６５Åの平均結晶サイズを有する。
さらなる好適な実施形態において、１３ｎｍ（１３０Å）未満の平均結晶サイズ、および０．６５ｍｍｏｌリン酸塩／ｇ混合金属化合物より大きいリン酸塩結合能を有する、混合金属化合物の生成が提供される。
さらなる好適な実施形態において、９ｎｍ（９０Å）未満の平均結晶サイズ、および０．７０ｍｍｏｌリン酸塩／ｇ混合金属化合物より大きいリン酸塩結合能を有する、混合金属化合物の生成が提供される。
好適な一態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属を提供し、Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．１：１〜１．７：１であり、３０ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量、１１０〜１９５Åの平均結晶サイズ、２．１〜５重量％（例えば、２．１〜３．２重量％）の層間硫酸塩を有し、
（ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩を、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせてスラリーを生成するステップであって、スラリーのｐＨは、９．６〜１０未満に維持され、Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも２．７のモル過剰で提供されるステップと、（ｂ）０．０５〜０．０５ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で、スラリーを混合するステップと、
（ｂ１）スラリーを２０〜２５℃の温度に制御するステップと、
（ｂ２）随意に、スラリーを少なくとも４０μｍのｄ５０ｐｓｄに制御する（好ましくは、スラリーを少なくとも４０μｍのｄ５０ｐｓｄに制御する）ステップと、
（ｃ）混合金属化合物をスラリーから分離して、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得るステップと、
（ｄ）（ｉ）粗生成物を４０〜９０℃であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜０．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に曝露することによって、粗生成物を５〜１０重量％の水分に乾燥させるステップと、を含む。
本方法によって調製される化合物は、Ｍｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、いかなる混合金属化合物でもあり得る。好適な一態様において、化合物は、ハイドロタルサイト構造を有する化合物である。好ましくは、化合物は以下の式のものであり、
ＭＩＩ １−ｘＭＩＩＩ ｘ（ＯＨ）２Ａｎ− ｙ．ｍＨ２Ｏ （ＩＩ）
式中、ＭＩＩは、１つまたは複数の二価金属であって、少なくともＭｇ２＋であり、
ＭＩＩＩは、１つまたは複数の三価金属であって、少なくともＦｅ３＋であり、
Ａｎ−は、１つまたは複数のｎ価アニオンであって、少なくともＣＯ３ ２−であり、
１．０＜ｘ／Σｙｎ＜１．２、０＜ｘ＜０．６７、０＜ｙ＜１、および０＜ｍ＜１０である。
混合金属化合物の分子式が決定され得る方法は、当業者によく知られるであろう。分子式は、ＭＩＩ／ＭＩＩＩ比の分析（試験方法１）、ＳＯ４分析（試験方法５）、ＣＯ３分析（試験方法６）、およびＨ２Ｏ分析（試験方法１２）から決定することができることを理解されたい。
好ましくは、０＜ｘ＜０．４、０＜ｙ＜１、および０＜ｍ＜１０である。
好ましくは、１．０５＜ｘ／Σｙｎ＜１．２であり、好ましくは、１．０５＜ｘ／Σｙｎ＜１．１５である。好適な一態様において、ｘ／Σｙｎ＝１である。
好適な一態様において、０．１＜ｘ、例えば、０．２＜ｘ、０．３＜ｘ、０．４＜ｘ、または０．５＜ｘである。好適な一態様において、０＜ｘ＜０．５である。ｘ＝［ＭＩＩＩ］／（［ＭＩＩ］＋［ＭＩＩＩ］）であり、式中、［ＭＩＩ］は、式Ｉの化合物１モル当たりのＭＩＩのモル数であり、［ＭＩＩＩ］は、式Ｉの化合物１モル当たりのＭＩＩＩのモル数であることを理解されたい。
好適な一態様において、０＜ｙ＜１である。好ましくは、０＜ｙ＜０．８である。好ましくは、０＜ｙ＜０．６である。好ましくは、０＜ｙ＜０．４である。好ましくは、０．０５＜ｙ＜０．３である。好ましくは、０．０５＜ｙ＜０．２である。好ましくは、０．１＜ｙ＜０．２である。好ましくは、０．１５＜ｙ＜０．２である。
好適な一態様において、０．１＜ｍ＜１０である。好ましくは、０＜ｍ＜８である。好ましくは、０＜ｍ＜６である。好ましくは、０＜ｍ＜４である。好ましくは、０＜ｍ＜２である。好ましくは、０＜ｍ＜１である。好ましくは、０＜ｍ＜０．７である。好ましくは、０＜ｍ＜０．６である。好ましくは、０．１＜ｍ＜０．６である。好ましくは、０＜ｍ＜０．５である。好ましくは、０＜ｍ＜０．３である。好ましくは、０＜ｍ＜０．１５である。好ましくは、０．１５＜ｍ＜０．５である。水分子ｍの数は、微結晶の表面上で吸収され得る水の量、ならびに層間水を含むことができる。水分子の数は、以下に従って、ｘに関連すると推定される。ｍ＝０．８１−ｘ。
当然のことながら、ｘ、ｙ、ｚ、およびｍの好適な値のそれぞれを組み合わせてもよい。
好適な一態様において、化合物は、５０００ｐｐｍ未満、より好ましくは１０００ｐｐｍ未満、最も好ましくは１００ｐｐｍ、最も好ましくは３０ｐｐｍのアルミニウム含有量を有する。
好適な一態様において、化合物の総硫酸塩含有量は、１．８〜５重量％である。総硫酸塩含有量とは、化合物中に存在する硫酸塩の含有量を意味する。これは、よく知られている方法で決定することができ、特に、試験方法１に従って決定される。好ましくは、総硫酸塩は、２〜５重量％、好ましくは２〜３．７重量％、好ましくは２〜５重量％、好ましくは２〜５重量％未満、好ましくは２．１〜５重量％、好ましくは２．１〜５重量％未満、好ましくは２．２〜５重量％、好ましくは２．２〜５重量％未満、好ましくは２．３〜５重量％、好ましくは２．３〜５重量％未満である。
好適な一態様において、化合物の総硫酸塩含有量は、１．８〜４．２重量％である。総硫酸塩含有量とは、化合物中に存在する硫酸塩の含有量を意味する。これは、よく知られている方法で決定することができ、特に、試験方法１に従って決定される。好ましくは、総硫酸塩は、２〜４．２重量％、好ましくは２〜３．７重量％、好ましくは２〜３．２重量％、好ましくは２〜３．２重量％未満、好ましくは２．１〜３．２重量％、好ましくは２．１〜３．２重量％未満、好ましくは２．２〜３．２重量％、好ましくは２．２〜３．２重量％未満、好ましくは２．３〜３．２重量％、好ましくは２．３〜３．２重量％未満である。
化合物は、化合物内で結合される硫酸塩の量も含有する。この硫酸塩の含有量、すなわち層間硫酸塩は、水による洗浄過程によって除去されない場合がある。本明細書で使用する、層間硫酸塩の量は、試験方法５に従って決定される硫酸塩の量である。好適な態様において、化合物の層間硫酸塩含有量は、１．８〜５重量％、好ましくは１．８〜３．２重量％、好ましくは２〜５重量％、好ましくは２〜５重量％未満、好ましくは２〜３．２重量％、好ましくは２〜３．１重量％、好ましくは２〜３．０重量％である。好ましくは、化合物の層間硫酸塩含有量は、２．１〜５重量、好ましくは２．１〜３．２重量％、好ましくは２．１〜３．２重量％未満である。より好ましくは、化合物の層間硫酸塩含有量は、２．２〜５重量％、好ましくは２．２〜３．２重量％、好ましくは２．２〜３．２重量％未満である。さらにより好ましくは、化合物の層間硫酸塩含有量は、２．３〜５重量％、好ましくは２．３〜３．２重量％であり、好ましくは２．３〜３．２重量％未満である。最も好ましくは、化合物の層間硫酸塩含有量は、２．５〜５重量％、好ましくは２．５〜３．２重量％、好ましくは２．５〜３．２重量％未満である。さらに最も好ましくは、化合物の層間硫酸塩含有量は、２．５〜３．０重量％である。
本明細書で説明されるように、本発明は、新規の化合物を提供する。本明細書で説明されるように、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属化合物を提供し、
ここで
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、３００μｍ未満である。好ましくは、混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、２００μｍ未満である。
本明細書で説明されるように、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属化合物を提供し、
ここで
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
混合金属化合物の水孔体積は、０．２５〜０．７ｃｍ３／ｇ混合金属化合物である。好ましくは、混合金属化合物の水孔体積は、０．３〜０．６５ｃｍ３／ｇ混合金属化合物である。好ましくは、混合金属化合物の水孔体積は、０．３５〜０．６５ｃｍ３／ｇ混合金属化合物である。好ましくは、混合金属化合物の水孔体積は、０．３〜０．６ｃｍ３／ｇ混合金属化合物である。
本態様のさらなる好適な実施形態において、混合金属化合物の窒素孔体積は、０．２８〜０．５６ｃｍ３／ｇである。本明細書で使用する、「窒素孔体積」という用語は、試験方法１４に従って決定される孔体積を指す。混合金属化合物の窒素孔体積が０．２８〜０．５６ｃｍ３／ｇである場合、水孔体積との密接な相関は、水孔体積を決定する必要がないものであることがわかった。したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属化合物を提供し、
ここで
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
好ましくは、混合金属化合物の窒素孔体積は、０．２８〜０．５６ｃｍ３／ｇ混合金属化合物である。
本明細書で説明されるように、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属化合物を提供し、
ここで
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
化合物の層間硫酸塩含有量は、１．８〜５重量％（例えば、１．８〜３．２重量％）である。好ましくは、混合金属化合物の平均結晶サイズは、１２〜２０ｎｍ（１２０〜２００Å）である。
本明細書で説明されるように、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属化合物を提供し、
ここで
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、２０ｎｍ未満（２００Å）であり、
化合物の層間硫酸塩含有量は、２．１〜５重量％（例えば、１．８〜３．２重量％）である。好ましくは、混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１２０〜２００Å）である。
本明細書で説明されるように、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属化合物を提供し、
ここで
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、２０ｎｍ未満（２００Å）であり、
表面積は、化合物１ｇ当たり８０〜１４５ｍ２である。好ましくは、化合物は、１０〜３５０μｍのｄ５０平均粒径を有する（および好ましくは、化合物は、製粉に供されていない）。好ましくは、化合物は、１０〜３００μｍのｄ５０平均粒径を有する。好ましくは、化合物は、１０〜２１０μｍのｄ５０平均粒径を有する。好ましくは、化合物は、１０〜１００μｍのｄ５０平均粒径を有する。好ましくは、化合物は、１０〜５０μｍのｄ５０平均粒径を有する。好ましくは、化合物は、１０〜３５μｍのｄ５０平均粒径を有する。好ましくは、化合物は、０．１５ｍｍｏｌマグネシウム／ｇ化合物未満の量でマグネシウムを放出する。マグネシウム放出は、試験方法３に従って決定する。
本明細書で説明されるように、本発明は、少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む混合金属化合物を提供し、
ここで、
Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、表面積は、４０〜８０ｍ２／ｇ化合物である。
好ましくは、混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、１００μｍ未満である。好ましくは、混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、５０μｍ未満である。好ましくは、混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、２０μｍ未満である。好ましくは、混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、１０μｍ未満である。好ましくは、混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、５μｍ未満である。好ましくは、混合金属化合物の水孔体積は、０．２５〜０．７ｃｍ３／ｇの混合金属化合物であり、好ましくは、水孔体積は、０．３〜０．６５ｃｍ３／ｇの混合金属化合物であり、好ましくは、水孔体積は、０．３〜０．６ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である。好ましくは、混合金属化合物の窒素孔体積は、０．２８〜０．５６ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である。
混合金属化合物が提供される、本発明の態様のそれぞれにおいて、好ましくは、
（１）化合物の層間硫酸塩含有量は、２．２〜５重量％（例えば、１．８〜３．２重量％）であり、および／または
（２）化合物は、式
ＭＩＩ １−ｘＭＩＩＩ ｘ（ＯＨ）２Ａｎ− ｙ．ｍＨ２Ｏ
のものであり、式中、ＭＩＩは、１つまたは複数の二価金属であって、少なくともＭｇ２＋であり、
ＭＩＩＩは、１つまたは複数の三価金属であって、少なくともＦｅ３＋であり、
Ａｎ−は、１つまたは複数のｎ価アニオンであって、少なくともＣＯ３ ２−であり、
ｘ／Σｙｎは、１〜１．２であり（好ましくは、ｘ／Σｙｎは、１．０５〜１．１５であり、好ましくは、ｘ／Σｙｎは、１である）、
０＜ｘ＜０．４、
０＜ｙ＜１、ならびに
０＜ｍ＜１０、および／または
（３）化合物は、１００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量、好ましくは、３０ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
（４）化合物の層間硫酸塩含有量は、１．８〜５重量％（例えば、１．８〜３．２重量％）であり、および／または
（５）化合物は、１００μｍ未満のｄ５０平均粒径を有し、好ましくは、化合物は、５〜５０μｍ未満のｄ５０平均粒径を有し、好ましくは、化合物は、５μｍ未満のｄ５０平均粒径を有し、および／または
（６）混合金属化合物の水孔体積は、０．３〜０．６５ｃｍ３／ｇの混合金属化合物であり、および／または
（７）化合物は、少なくとも２０重量％の乾燥固形分を有する。
化合物は、本明細書で指定されるあらゆる範囲を条件として、あらゆる程度の多孔性を有してもよい。好適な態様において、混合金属化合物の水孔体積は、０．２５〜０．７ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である。好適な態様において、混合金属化合物の水孔体積は、０．３〜０．６５ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である。
好ましくは、混合金属化合物は、層状複水酸化物（ＬＤＨ）である、少なくともいくつかの材料を含む。より好ましくは、式（Ｉ）の混合金属化合物は、層状複水酸化物である。本明細書で使用する、「層状複水酸化物」という用語は、主層に２つの異なる種の金属カチオン、およびアニオン種を含有する層間ドメインを有する、合成または天然の層状水酸化物を指定するように使用される。この広範な化合物のファミリーは、層間ドメインがカチオン種を含有する、より一般的なカチオン粘度と対照させて、アニオン粘度とも称される。ＬＤＨは、対応する［Ｍｇ−Ａｌ］系鉱物の多型の１つを参照することによって、ハイドロタルサイト様化合物としても報告されている。
特に好適な混合金属化合物は、炭酸イオンの少なくとも１つ、およびヒドロキシイオンを含有する。
特に好適な化合物は、ＭＩＩおよびＭＩＩＩとして、それぞれマグネシウムおよび鉄（ＩＩＩ）を含有する。
＜過程＞
混合金属化合物または化合物は、溶液からの共沈殿に続いて、遠心分離またはろ過、次に乾燥、製粉、および／または篩過によって適切に作製され得る。次に、混合金属化合物は、湿式造粒過程の一部として再度湿潤させ、得られる顆粒を流動層乾燥機中で乾燥させてもよい。流動層における乾燥の程度を使用して、最終錠剤の望ましい含水量を確立する。
２つの共沈殿方法を使用してもよく、つまり１つは低過飽和での沈殿あって、それにより反応溶液のｐＨが第２のアルカリ溶液の添加を制御することによって一定に維持されるか、あるいは高過飽和での沈殿であって、それにより反応溶液のｐＨが反応容器に既に存在するアルカリ溶液に混合金属溶液を添加することによって連続的に変化する。ｐＨが一定に維持される沈殿方法は、混合金属化合物の代わりに、Ｍ（ＯＨ）２および／またはＭ（ＯＨ）３相等の単一金属化合物が形成することを回避するため、好適である。
混合金属化合物の他の沈殿方法が、微結晶サイズを２００Å未満に制御する場合に可能であり得る。例えば、個々の核形成および熟成段階を伴う沈殿方法、尿素加水分解法、誘導加水分解法、塩−オキシド法、ゾルゲル法、電気合成法、二価金属イオンの三価金属イオンへの原位置酸化、いわゆる「Ｃｈｉｍｉｅ Ｄｏｕｃｅ」法、または微粉化した単一金属塩の密な混合物を、固体−固体反応が起こり得る温度で加熱することによって、混合金属化合物が形成され、混合金属化合物の形成をもたらし得る方法が挙げられる。
熟成を促進する傾向がある合成後法は、あまり好適でないが、微結晶サイズが２００Å未満に制御される場合に使用されてもよい。可能な合成後熱処理ステップの例には、熱水、マイクロ波、および超音波が挙げられる。
多様な方法を使用して、混合金属化合物を反応スラリーから分離することができる。異なる洗浄、乾燥、および製粉方法が、微結晶サイズが２００Å未満である場合に可能である。
本明細書で上述したような適した出発物質の処理によって調製される本発明の物質は、金属ＭＩＩの水溶性化合物、および金属ＭＩＩＩの水溶性化合物の第１溶液を提供することによって調製することができ、アニオンは第１溶液（Ａ）から沈殿が生じないように選ばれる。水溶性の水酸化物（例えば、ＮａＯＨ）および水溶性のアニオンＡｎ−塩の第２溶液（Ｂ）もまた提供される（カチオンは、水酸化物またはアニオンと水酸化物からの金属とで沈殿しないように選択される）。そして２つの溶液を合わせ、混合金属化合物の出発物質を共沈殿によって形成する。例えば、溶液Ａは、硫酸マグネシウムおよび硫酸鉄を精製水に溶解することによって作製する。溶液Ｂは、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを精製水に溶解することによって作製する。精製水のヒールを反応器に添加し、溶液ＡおよびＢを比率制御下で供給する。反応器内で生成物が形成された後、それは、固体の結晶性物質を含み得、また通常はいくらかの固形無定形物質も存在する。好ましくは、そのように形成された少なくともいくつかの物質は、層状複水酸化物および／またはヒドロタルサイト構造であり、通常、いくらかの無定形および／または不十分な結晶物質も有し、好ましくは共沈殿後、次いで物質をろ過また遠心分離し、洗浄し、その後加熱乾燥する。乾燥は、（ｉ）粗生成物を、１５０℃以下であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に曝露するか、または（ｉｉ）粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、フラッシュ乾燥または噴霧乾燥に曝露するかのいずれかによって、例えば、オーブン乾燥、噴霧乾燥、または流動層乾燥によって実行する。
任意で、まず、大きすぎる粒子を、製粉および／もしくは篩過、ならびに／または例えば、処理される物質を実質的に直径が３００μｍを超えない粒子に制限するための任意の他の適した技術によって、取り除くように、乾燥物質を分類してもよい。
＜反応＞
反応を実行するために、多数の選択肢を使用することができる。これらは、反応を望ましい様式で実行するために制御されてもよい。例えば、反応物質、装置種別、反応物質ストリーム組成物、温度およびｐＨ、反応物質添加の様式、攪拌システム、および保持時間は、すべて望ましい反応を生成するために特定され得る。
種々の反応器種別が医薬産業において一般的であり、これらにはバッチおよび連続反応器が挙げられる。
材料構造および微結晶サイズは、反応段階において、反応溶液濃度、反応温度、沈殿後に反応質量が保持される時間、および反応物質の添加形態を厳密に制御することによって、著しく決定することができる。さらに、小さい微結晶サイズを有する好適な材料構造を達成するために、高い溶液濃度（反応期間の最後に４．８〜５．４重量％）、低い反応温度（１５〜２５℃）、および短い保持時間（通常、１２時間未満）が好適である。
混合金属化合物を、好適なＭｇ：Ｆｅのモル比、例えば、１．５：１〜２．５：１に調製するために、次に沈殿過程中の厳密なｐＨ制御が望ましい。厳密なｐＨ制御は、通常、沈殿過程全体を通してｐＨ電極を頻繁に較正し、ｐＨを監視および調整することによって達成される。反応のｐＨは、反応器に添加される溶液Ａと溶液Ｂの相対添加率を変化させることによって制御され得る。溶液Ｂは、反応混合物中の沈殿物濃度を一定レベルで維持するため、溶液Ｂのみの変化が好ましいことがわかった。溶液Ｂ流量の変化は、手動または適切な制御アルゴリズムを使用して行うことができる。
比較的低い反応温度を維持するが、妥当なろ過率および良好なｐＨ制御を達成するという対向要件が満たされる、最適反応物の組成を発見した。
例えば、混合金属化合物の好適なＭ２＋：Ｍ３＋のモル比、１．５：１〜２．５：１は、比較的低い温度であっても溶液中の反応物質のストリームを維持することによって達成することができ、それによって反応温度を制限する。反応温度は、微結晶成長の程度、およびしたがってリン酸塩結合活性を決定する際に重要であり得る。
好適な方法は、良好なろ過率が達成されるのを可能にし、これもまた、反応質量貯蔵時間を制限する際に重要であり得、ひいては、微結晶成長の程度、およびしたがってリン酸塩結合活性を決定する助けとなることが知られる。
さらに、好適な反応条件および処方は、良好なｐＨ制御を維持する助けとなる。良好なｐＨ制御は、標的ｐＨを達成するために必要とされる。
反応物質ストリームの添加形態が、反応生成物の品質を定義する際に重要であり得る。添加形態の異なる組み合わせが可能であり、１つの反応物質のストリームを他の反応物質の過剰に添加することを含む（いずれの反応物質も添加されるストリームとして選択することができる）。
炭酸塩および水酸化イオンを含有する高ｐＨ反応物質のストリーム、ならびに金属および硫酸塩イオンを含有する低ｐＨ反応物質のストリームをヒールに同時に添加することは、より正確な反応スラリーのｐＨ制御を提供することがわかった。したがって、好適な実施形態において、反応は、炭酸塩および水酸化イオンを含有する反応物質のストリーム、ならびに金属および硫酸塩イオンを含有する反応物質のストリームを同時に添加（共沈殿）することによって実行する。
同様に、反応物質のストリームが添加される時、または定められた期間の最後に、生成物を連続して除去することができる。
良好なろ過特性は、０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を制御することによって、例えば、少なくとも４０μｍの比較的大きい粒径を標的とすることによって達成される。軸流攪拌のために較正されるインペラを使用する、０．０５〜０．５ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力は、さらに向上したろ過特徴（例えば、低いろ過および洗浄時間、およびケーキ中の高い最終固形分）を有するスラリーを生成するのを助けることを確認した。
したがって、好適な実施形態において、攪拌を使用して、静的ミキサー、インペラ攪拌器、ポンプ、ジェットミキサー、または動的インラインミキサーによって提供される、０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下、スラリーを混合に供する。したがって、さらなる好適な実施形態において、軸流攪拌を使用し、インペラ攪拌器によって提供される、０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下、スラリーを混合に供する。より好ましくは、０．０５〜０．５ｋＷ／ｍ３の動力を、インペラ攪拌によって送達する。これは、好適なろ過特徴を有する反応スラリーを提供する。
したがって、別個の実施形態において、従来のインペラ攪拌器以外の手段を使用して、反応液を攪拌する。
最適な保持時間は、３０分から１２時間であるとして確認された。１６時間を超える保持時間の場合、保持時間に攪拌を使用する間の粒径の減少に起因して、ろ過が困難になり、熟成が起こる。
＜ろ過＞
生成物単離および洗浄ステップを実行するために、多数の選択肢を使用することができるが、ろ過装置種別および操作過程パラメータを、慎重に定義および制御する必要がある。
例えば、全体反応スラリー保持時間（したがって微結晶成長）を制限するために、ケーキ単離および洗浄時間の時間を最小化することが有益である。高いケーキ固体含有量もまた、乾燥時間、したがって乾燥ステップ中の微結晶成長の傾向を減少させるため好ましい。
種々のフィルター種別が製薬産業において使用され、これらには、ノイチュフィルター、フィルター乾燥器、ろ過遠心分離、ベルトフィルター、プレート、およびフレームフィルターが挙げられる。
未熟成混合金属化合物を単離する場合、全体ろ過率は、これらの未熟成粘度型混合金属化合物を単離および洗浄することが比較的困難であるため、極めて低くなり得、好適な条件に制御されない場合に、経済的に魅力がなくなる。２００Å未満の微結晶サイズの未熟成材料は、ろ過媒体の「結合」をもたらす傾向があり、および／または粘度型特性は、より不透水ケーキを形成する傾向を有する。
好適な一実施形態において、ベルトフィルターを使用して、高いろ過率を生成した。
＜乾燥＞
生成物単離および洗浄ステップを実行するために、多数の選択肢を使用することができ、これらは、最善の様式で乾燥ステップを実行するために、定義および制御する必要がある。
例えば、乾燥器種別、乾燥形態、および乾燥速度は、（ｉ）粗生成物を、１５０℃以下であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に曝露するか、または（ｉｉ）粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度で、フラッシュ乾燥または噴霧乾燥に曝露するかのいずれかによって、粗生成物が乾燥されるように、特定および制御する必要がある。乾燥速度は、乾燥形態、加熱表面／加熱媒体温度、攪拌の程度、真空レベル（存在する場合）等を含む因子によって影響される。生成物温度は、製薬原料への損傷を防ぐために、１５０℃以下に制限されなければならない。
種々の乾燥器種別が製薬産業において一般的であり、これらには、長滞留時間乾燥器（通常、最長２０時間の滞留時間を特徴とする）、例えば、球状、円錐、ダブルコーン、トレイ乾燥器（真空、大気圧）、および短滞留時間乾燥器（通常、最大数分の滞留時間を特徴とする）、例えば噴霧、スピンフラッシュが挙げられる。
種々のバッチ乾燥器設計のうち、攪拌球状乾燥通話が、大きい加熱表面積を生成物に提供することがわかった。したがって、単位面積当たり１〜２．１ｋｇ生成物／（ｍ２．時間）の高い生成物率、およびしたがって、高い熱移行および乾燥速度が可能である。熟成（微結晶成長）は、乾燥中に起こり得るため、乾燥時間を最小化し、乾燥速度を最大化することが重要である。表面加熱が使用される製剤原料の分解を防ぐために、乾燥表面温度は、通常、バッチ乾燥の場合１５０℃、好ましくは９０℃以下に制限され、２００Åを超える平均結晶サイズ成長を回避する。乾燥器の部分的真空化は、乾燥質量中の水の沸点を低下させ、それによって、結晶成長を制限し、この低下も乾燥速度を最大化する役割を果たす。乾燥速度は、２００Å未満の微結晶サイズを維持しながら、定義された水分終点を正確に標的とするために、乾燥器真空を最大化し、および／または初期乾燥相中に外殻温度を最高１２０℃に上昇させることによって操作され、可能な限り最高の速度で水を除去し、次に、外殻温度を９０℃未満に低下させることによって速度を減少させる。水分終点は、蒸発質量を監視することによって推測するか、もしくは乾燥含有量の分析または他の適切な方法によって直接測定することができる。
円錐乾燥器（例えば、Ｎａｕｔａｍｉｘｅｒ型）は、円錐乾燥器に類似する利益をもたらす。
真空トレイ乾燥器は、許容される生成物の品質を生成することがわかったが、この種の乾燥器は、均一に乾燥するために手動介入を必要とする場合があり（例えば、固体の再分布）、スループットを制限した。
長滞留時間バッチ乾燥器は、（球状、円錐、真空）すべては、短滞留時間乾燥方法と比較すると、比較的低い乾燥速度を有する（生成物１ｋｇ当たり１時間の蒸発ｋｇとして、正規化形式で表される）。乾燥中の製剤原料の温度および乾燥速度は、製剤原料の微結晶および形態に著しく影響を及ぼし得ることがわかった。
例えば、長滞留時間バッチ乾燥は、比較的大きい平均結晶サイズ、ならびに比較的低い孔体積および表面積を生成する傾向があるが、噴霧乾燥およびスピンフラッシュ乾燥等の短滞留方法は、比較的大きい孔体積および表面積を有する比較的小さい結晶を生成することがわかった。短滞留時間乾燥を使用して生成される材料は、強化したリン酸塩結合性能を示し得、これは、異なる微結晶および形態特性に起因し得る。噴霧乾燥した材料は、乾燥混合のための（例えば、錠剤製造のための）造粒の追加利点を有し、前に製剤原料を製粉することなく実行されてもよい。
長滞留乾燥時間方法は、通常、３時間以上の滞留時間を有するとして定義される。これらの例には、トレイ乾燥、ケトル乾燥、パン乾燥、回転（外殻）乾燥、回転（内部）乾燥、ダブルコーン乾燥が挙げられる。
９〜２９ｋｇ水／（ｈ．ｍ２）の平均蒸発速度が、攪拌した真空球状乾燥器を使用して達成できることがわかった。代替えベースで述べられるように、これは、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水約０．０５〜０．５の蒸発速度に等しい。この蒸発速度の範囲で生成される生成物微結晶サイズは、通常、１００〜２００Åである。一定した品質の乾燥生成物の場合、乾燥器には、湿式ケーキが供給されなければならない（通常、２０重量％固形物より大）。
上記乾燥器のそれぞれは、バッチベースで操作される。
短滞留乾燥時間方法の例は、通常、はるかに低い滞留時間を有する。これらは、技術種別に応じて異なり、以下のように定義される：スピンフラッシュ乾燥、典型的な滞留時間５〜５００秒／噴霧乾燥、典型的な滞留時間最大６０秒。
典型的な蒸発速度は、以下のように定義される：スピンフラッシュ７０〜３００ｋｇ水／（ｈ．ｍ３）容器体積、スプレイ５〜２５ｋｇ水／（ｈ．ｍ３）容器体積。スピンフラッシュおよび噴霧乾燥器の蒸発速度は、５００〜５００００ｋｇ水／（ｈ．ｋｇ薬物）としても計算される。この蒸発速度の範囲で生成される生成物微結晶サイズは、通常、１４０Å未満である。スピンフラッシュ乾燥器には、湿式ケーキを供給してもよいが（通常、２０重量％を超える固形物）、噴霧乾燥器には、低濃度の自由流動スラリーを供給しなければならない（通常、最大１０重量％の固形物）。
上記短滞留時間乾燥器は、すべて連続ベースで操作されてもよい。
種々の「中間」滞留時間技法を使用することができ、主にコンベヤーの使用に依存し、連続して操作される。これらは、一定した品質の生成物（可変含水量）および清潔な薬剤生成を保証することに関して問題が起こった場合、あまり好適でない場合がある。中間滞留時間技法の例は、以下のように列挙される：回転シェルフ、トラフ振動、ターボ型。
＜使用＞
好ましくは、化合物は、高リン酸塩血症の予防または治療用薬物の製造に使用される。
さらなる態様において、本発明は、高リン酸塩血症、腎不全、副甲状腺機能低下、偽副甲状腺機能低下、急性未治療末端肥大症、慢性腎臓病、およびリン酸塩の過剰服用のいずれか１つの予防または治療のための薬物の製造において、本発明の化合物、または本発明に従って得られた／得ることのできる化合物の使用を提供する。
ＣＫＤの存在に対するリスクを示し得る症状の１つまたは複数の例には、以下が挙げられる：１．６ｍｇ／ｄＬを超えるクレアチン濃度、４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩濃度、尿中のあらゆる検出可能な血液、１００ｍｇ／ｄＬを超える尿タンパク質濃度、１００ｍｇ／ｄＬを超える尿アルブミン濃度、９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下の糸球体ろ過率（ＧＦＲ）、または１５０ｐｇ／ｍＬを超える血中の副甲状腺ホルモン濃度。症状は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ−Ｆｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ″ＮＫＦ−Ｋ／ＤＯＱＩ″または″Ｋ／ＤＯＱＩ″によっても定義される。
好適な一態様において、本発明に従って治療される慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、１〜５期階を有するＣＫＤである。
薬物は、動物、好ましくはヒトに使用することができる。
＜薬学的組成物＞
薬学的に許容される担体は、本発明の物質が製剤化され、その投与が容易となるようないかなる物質であってもよい。担体は固体または液体であってもよく、それらは通常、気体であるが、液体を形成するために圧縮されたものも含まれ、また薬学的組成物の製剤化に通常使用されるいずれの担体も使用されてもよい。好ましくは、本発明に従う組成物は０．５重量％〜９５重量％の活性成分を含有する。「薬学的に許容される担体」という用語は、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントを包含する。
本発明の物質が薬学的組成物の一部である場合、それらは任意の適した薬学的組成物形態、例えば、粉末、顆粒剤、顆粒、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、カプセル剤、スティック・パック（ｓｔｉｃｋ ｐａｃｋ）、バトル（ｂａｔｔｌｅ）、錠剤であってもよいが、特に経口投与に適した形態、例えば固体単位剤形（例えば、錠剤もしくはカプセル剤）、または液体形態（例えば、液体懸濁液であり、特に水性懸濁液）、あるいは半固体状製剤（例えば、ゲル、チューイングバー（ｃｈｅｗｙ ｂａｒ）、分散液用量、チューイング剤形（ｃｈｅｗａｂｌｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）、もしくは食用小袋（ｅｄｉｂｌｅ ｓａｃｈｅｔ））に製剤化することができる。また、食物に直接添加も可能である。
身体の外部に適した剤形、または静脈内投与でさえも可能である。適した製剤は、例えば、ラクトース、デンプン、もしくは滑石等の従来の固体担体、または例えば、水、脂肪油、もしくは液体パラフィン等の液体担体を用いて、知られている方法によって生成することができる。使用することができる他の担体としては、動物または野菜タンパク質に由来する物質（ゼラチン、デキストリン、ならびに大豆、小麦、およびオオバコの種子タンパク質等）、ゴム（アカシア、グアー、寒天、およびキサンタン等）、多糖類、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、カラゲナン、デキストラン、ペクチン、合成ポリマー（ポリビニルピロリドン等）、ポリペプチド／タンパク質または多糖類複合体（ゼラチン−アカシア複合体等）、糖（マンニトール、デキストロース、ガラクトースおよびトレハロース等）、環状糖類（シクロデキストリン等）、無機塩（リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびケイ酸アルミニウム等）、ならびに２〜１２個の炭素原子を有するアミノ酸（グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、およびＬ−フェニルアラニン等）が挙げられる。
補助成分（錠剤崩壊剤、可溶化剤、保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、香味剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、または味覚マスキング剤等）もまた、本組成物に組み込まれてもよい。適した着色剤には、赤、黒、および黄色酸化鉄、ならびにＥｌｌｉｓ ＆ Ｅｖｅｒａｒｄから入手可能なＦＤ＆Ｃ染料（ＦＤ ＆ Ｃ ｂｌｕｅ Ｎｏ．２およびＦＤ ＆ Ｃ ｒｅｄ Ｎｏ．４０等）が含まれる。適切な香味剤としては、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリー、およびグレープフレーバー、ならびにこれらの組合せが挙げられる。適したｐＨ調節剤としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、酒石酸、塩酸、およびマレイン酸が挙げられる。適切な甘味剤としては、アスパルテーム、アセサルフェームＫ、およびタウマチンが挙げられる。適した味覚マスキング剤としては、炭酸水素ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン含有化合物、吸着質、またはマイクロカプセル化された活性物質が挙げられる。
高リン酸塩血症の治療または予防のために、活性化合物として好ましくは０．１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは１〜２００ｍｇ／体重ｋｇの量の本発明の物質が、所望の結果を得るために毎日投与される。しかしながら、患者の体重、適用方法、患者の動物種、および薬物への個々の反応、または製剤の種類、または薬物が適用される時間もしくは間隔に応じて、上記の量から逸脱することが時折必要となる場合がある。特別な場合には、上記の最小量よりも少ない量を使用することが十分である場合があり、他の場合には、最大用量を超えなければならない可能性がある。より高い用量について、用量をより少量のいくつかの単一用量に分割することが妥当であるかもしれない。最終的に、用量はかかりつけ医の裁量に依存するだろう。通常は食事の直前、例えば食事前１時間以内の投与、または食事と共に摂取されることが好ましい。
ヒト成人投与のための典型的な単一固形単位用量は、１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜８００ｍｇの本発明の物質を含んでもよい。
固形単位剤形はまた、放出速度制御添加剤を含んでもよい。例えば、本発明の物質を、体液と接触する際にマトリクスから段階的にその物質が浸出するように、疎水性ポリマーマトリクス内に保持してもよい。代替として、本発明の物質を、体液の存在下で段階的にまたは急速に溶解する親水性マトリクス内に保持してもよい。錠剤は異なる放出特性を有する２つ以上の層を含んでもよい。層は、親水性層、疎水性層、または親水性層および疎水性層の混合物であってもよい。多層錠の隣接層は、不溶性障壁層または親水性分離層によって分離されてもよい。不溶性障壁層は、不溶性包装を形成するために用いられる物質から形成されてもよい。親水性分離層は、分離層が溶解するにつれて錠剤コアの放出層がさらされるような、錠剤コアの他の層よりも可溶性の物質から形成されてもよい。
適した放出速度制御ポリマーとしては、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アクリル酸ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、カラゲナン、酢酸セルロース、ゼイン等が挙げられる。
水性液体と接触して膨潤する適切な物質としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウムジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドン、および高分子量ポリビニルアルコールから選択されるポリマー物質が挙げられる。
本発明の物質を含む固形単位剤形は、容器に一緒にパッケージ化されるか、または例えば患者への手引きのためにそれぞれの用量に対して曜日でマークされた箔片、ブリスターパック等で提示されてもよい。
例えば高齢者または小児患者の場合に、患者コンプライアンスを改善することができる製剤の必要性も存在する。粉末剤形の製剤は、水で希釈するか、再構成されるか、分散するかのいずれかであり得る。
＜組み合わせ＞
本発明の化合物は、唯一の活性成分として、または別のリン酸塩結合剤と組み合わせて使用されてもよい。それはまた、シナカルセット、ビタミンＤ、またはカルシトリオール等のカルシウム擬態薬と組合せて使用されてもよい。
さらなる態様において、本発明は、高リン酸塩血症の予防または治療のための薬物の製造における、本発明の化合物または本発明に従って得られる／得ることができる化合物の使用を提供する。
＜実施例＞
反応の概要
混合金属化合物は、硫酸マグネシウムおよび硫酸鉄の水性混合物を、水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムの水性混合物と反応させることによって形成される。沈殿は、約９．８のｐＨおよび約２２℃で開始し、反応物質の添加時に最高３０℃に上昇する反応温度で行われる。得られる沈殿物をろ過し、洗浄、乾燥、および製粉する。
したがって、合成反応は以下のように表される。
４ＭｇＳＯ４＋Ｆｅ２（ＳＯ４）３＋１２ＮａＯＨ＋（ＸＳ＋１）Ｎａ２ＣＯ３→Ｍｇ４Ｆｅ２（ＯＨ）１２．ＣＯ３．ｎＨ２Ｏ＋７Ｎａ２ＳＯ＋ＸＳＮａ２ＣＯ３。
これは、通常、２：１のＭｇ：Ｆｅのモル比および反応副産物の硫酸ナトリウムとともに、混合金属化合物を生成する。硫酸ナトリウムとともに反応混合物に添加される過剰（ＸＳ）炭酸ナトリウムを沈殿物から洗い出す。
ＭＩＩ：ＭＩＩＩカチオンのモル比を１：１、２：１、３：１、４：１に変更することによって、異なる組成材料を達成した。過剰炭酸ナトリウムおよび反応ｐＨも個々の実験において変更した。
層状複水酸化物の分子式は、異なる方法によって測定することができる。本明細書の実施例の分子式を決定するために使用される実際の方法は、ＭＩＩ／ＭＩＩＩ比の分析（方法１）、ＳＯ４分析（方法５）、ＣＯ３分析（方法６）、およびＨ２Ｏ分析（方法１２）から決定した。式［ＭＩＩ １−ｘＭＩＩＩ ｘ（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）ｙ２．ｍＨ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］ｚを使用して、本明細書で以下、さらに詳細に示される、混合金属化合物の実施例（１〜６６）の組成物を説明した。
ｘ＝［ＭＩＩＩ］／（［ＭＩＩ］＋［ＭＩＩＩ］）、式中、［ＭＩＩ］は、式Ｉの化合物のモル当たりの二価金属ＭＩＩのモル数であり、［ＭＩＩＩ］は、式Ｉの化合物のモル当たりの三価金属ＭＩＩＩのモル数である。
Σｙ′＝モル層間アニオンｙ１′（ＣＯ３ ２−）＋ｙ２′（ＳＯ４ ２−）またはあらゆる他のアニオンの合計
ｙ１′＝重量％ＣＯ３ ２−／Ｍｗ ＣＯ３ ２−
ｙ２′＝（総重量％ＳＯ４ ２−／Ｍｗ ＳＯ４ ２−）−（重量％Ｎａ２Ｏ／Ｍｗ Ｎａ２Ｏ）
層間アニオンは、結合アニオンまたは水で洗浄することによって除去することができないアニオンとしても定義される。
Σｙ＝Σｙ′＊ｆ
Σｙ＝は、式正規化因子（ｆ）で訂正されるモル層間アニオンの合計である。
ｙ１＝ｙ１′＊ｆ
ｙ２＝ｙ２′＊ｆ
ｆ＝ｘ／（２＊重量％ ＭＩＩＩ ２Ｏ３／Ｍｗ ＭＩＩＩ ２Ｏ３）＝式正規化因子
ｍ′＝重量％Ｈ２Ｏ／（Ｍｗ Ｈ２Ｏ）
ｍ＝ｍ′＊ｆ
重量％ Ｈ２Ｏ＝ＬＯＤ（１０５℃で測定される乾燥減量）
ｚ＝ｚ′＊ｆ ｚ＝洗浄によって除去することができる残留硫酸塩の量であり、Ｎａ２Ｏの量から計算され、その総量は、可溶性Ｎａ２ＳＯ４としてＳＯ４と随伴することが想定される。
ｚ′＝重量％Ｎａ２Ｏ／Ｍｗ Ｎａ２Ｏ
ｘ／Σｙｎの比率は、ｘの値、および層間アニオン（Σｙｎ）の合計から計算することができ、そのデータを、以下の分子式［Ｍｇ１−ｘＦｅｘ（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）ｙ２ ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］ｚに挿入される。
実施例１
１：１のＭｇ：Ｆｅのモル比を有することを目標とする、約２５０ｇの乾燥生成物の調製に関して以下に記載される方法によって調製される。
分析によって見出される実際の分子式は、
［Ｍｇ０．５Ｆｅ０．５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０２．０．４Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
式中、ｘ＝０．５、ｙ１＝０．１４、ｙ２＝０．０２、ｍ＝０．４、ｚ＝０である。
２つの出発物質、指定の溶液１および溶液２は、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３を提供するように、以下に記載される方法によって調製した（反応方程式１）。
硫酸マグネシウムおよび硫酸イオンをＡｎａｌａＲ（商標）水に溶解し、溶液１を調製した。別個の容器内で、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムをＡｎａｌａＲ（商標）水に溶解し、溶液２を調製した。使用される重量は、所望の比率の金属カチオンを得るように計算した。
溶液１を調製するために、ＡｎａｌａＲ（商標）水を検量して容器に入れ、オーバーヘッドミキサーを使用して攪拌し、その中に適量の硫酸鉄水和物（ＧＰＲグレード）を溶解した。一旦溶解されると、硫酸マグネシウム（Ｅｐｓｏｍ塩）を、攪拌した硫酸鉄溶液に定量的に移行し、溶解させた。
溶液２を調製するために、ＡｎａｌａＲ（商標）水を検量して容器に入れ、オーバーヘッドミキサーを使用して攪拌し、その中に適量の炭酸ナトリウム（Ｐｈａｒｍａｋａｒｂ）を溶解した。一旦溶解されると、水酸化ナトリウム（Ｐｅａｒｌ Ｃａｕｓｔｉｃ Ｓｏｄａ）を、攪拌した炭酸ナトリウム溶液に定量的に移行し、溶解させた。
次に、１１００ｃｍ３の攪拌したヒール水に、反応混合物中のｐＨを１０．３（＋／−０．２ｐＨ単位）で維持するのに十分な制御した流速、３０℃を超えない反応温度で、溶液を同時に添加した。最終スラリー濃度は、約５．１重量％の化合物であった。
添加が完了すると、反応混合液は、さらに３０分間混合し、次に、ブフナーろ過設定を使用してろ過した。生成物スラリーを、真空ポンプおよびＷｈａｔｍａｎ（商標）硬化無灰ろ紙（Ｎｏ５４１）を使用したブフナー漏斗を用いてろ過した。ろ過後、フィルターケーキをＡｎａｌａＲ（商標）水の何回かの分量で洗浄した。
次に、ろ過した生成物を、２２０ｃｍ３分量の冷たいＡｎａｌａＲ（商標）水で洗浄した。単離後、予熱したオーブンを使用して生成物を乾燥させた。
１重量のＡｎａｌａＲ（商標）水を容器に入れた。流量制御ユニットを使用して、炭酸アルカリおよび硫酸金属溶液の適切な流速を送達した。
単離後、洗浄した生成物を容器に移し、１２０℃に予熱したオーブンで３時間乾燥させた。
分析するための生成物試料は、ボールミルを使用して粉砕した（Ｒｅｔｓｃｈ ＰＭ １００）。製粉パラメータは、生成物の特性に応じて設定した。
分析のための生成物試料を、ステンレス鋼、２００ｍｍ径、１０６μｍ篩を通して、篩振とう機（Ｒｅｔｓｃｈ ＡＳ−２００）を使用して製粉した。すべての材料が１０６μｍ未満になるまで、過大な材料をストック乾燥試料に戻して再粉砕した。
実施例２
実施例１に関する調製方法であるが、２：１のＭｇ：Ｆｅのモル比を有することを目標とする。
分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
［Ｍｇ０．６４Ｆｅ０．３６（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０３．０．２０Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］ｚ
実施例３
実施例１に関する調製方法であるが、３：１のＭｇ：Ｆｅのモル比を有することを目標とする。
実施例４
実施例１に関する調製方法であるが、４：１のＭｇ：Ｆｅのモル比を有することを目標とする。
実施例５および６
［意図的に余白とする］
実施例７
実施例１に関する調製方法であるが、沈殿の直後に反応スラリーが熱処理によって熟成される、追加の方法ステップを導入することによって、２：１のＭｇ：Ｆｅのモル比および意図する熟成（結晶サイズの増加）を有することを目標とする。スラリーは、ホットプレートおよびＬｉｅｂｉｇコンデンサーを使用して、密閉フラスコ内の試料を還流させることによって、４時間還流させる。次に、試料は、真空下、ブフナー漏斗を使用して迅速にろ過した。次に、実施例１に記載されるものと同一の方法を使用して、熟成化合物を単離した。
分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０１．０．０９Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］ｚ
実施例８〜２４
実施例２に関するが、ヒトによる消費に適切な水産業標準４０．４〜４２．９重量％硫酸鉄の液体鉄源を用いる調製方法は、ＢＳ ＥＮ ８９０：２００４に従う。次に、方法は、以下に記載される実施例に従って、異なる沈殿ｐＨ、異なるＮａ２ＣＯ３過剰、および異なる反応温度、すなわち未熟成（すなわち、比較的低い反応温度１５、３０、または６５℃）または熟成（９０℃）のいずれかで行うという点で変更される。実施例が未熟成であった場合、溶液は、冷却されるか（１５℃）、反応スラリーの熱処理が起こらないか（３０℃）、またはある程度緩やかに（６５℃で）加熱されるかのいずれかであるが、熟成の場合、反応スラリーの熱処理は、ホットプレート上に配置されたコンデンサーとともに、密閉ガラスビーカーを使用することによって生じ、反応スラリーを９０℃で４時間加熱した。反応温度が述べられていない場合、反応は、約２５〜３０℃の標準室温で行った。金属ビーカーを氷水浴中に配置することによって、反応スラリーを１５℃に冷却し、温度を温度計で監視し、氷を添加および除去することによって制御した。金属ビーカーをサーモスタット制御の水反浴Ｇｒａｎｔ Ｗ３８中に配置することによって、反応スラリーを６５℃に加熱した。温度は、温度計で監視した。３０℃で行われる反応スラリーは、室温で開始したが、試薬の添加後、３０℃の最終温度に徐々に上昇した。試薬の添加後、９６０分間混合した実施例２１を除いて、ろ過前に３０分間スラリーを混合した。
分析、微結晶サイズ、沈殿ｐＨ、スラリー処理、処方中のＮａ２ＣＯ３の過剰モルによって決定される実際の分子式は、各実施例に対して以下に列挙される。実施例８〜２４の結果を、表３および図１に示す。
実施例Ｎｏ．
Ｎｏ．８：［Ｍｇ０．２Ｆｅ０．８（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１６（ＳＯ４）０．０．０．４２Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）、沈殿ｐＨ＝８．０、反応温度は３０℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．９：［Ｍｇ０．５Ｆｅ０．５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０２．０．３９Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：２００Åより大
沈殿ｐＨ＝８．０、反応温度は９０℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．９ｂ：［Ｍｇ０．５Ｆｅ０．５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０２．０．３９Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：２００Åより大
沈殿ｐＨ＝９．８、反応温度は９０℃、４モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１０：［Ｍｇ０．６７Ｆｅ０．３８（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０１．０．２３Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝１０．１、反応温度は６５℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１１：［Ｍｇ０．６７Ｆｅ０．３３（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０１．０．２５Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝９．８、反応温度は６５℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１２：［Ｍｇ０．６７Ｆｅ０．３３（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０１．０．３９Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝１１、反応温度は３０℃、４モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１３：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１５（ＳＯ４）０．０２．０．３９Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝１０．５、反応温度は３０℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１４：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０２．０．２３Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝１０．３、反応温度は３０℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１５：［Ｍｇ０．６７Ｆｅ０．３３（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０２．０．７３Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝１０．５、反応温度は３０℃、１モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１６：［Ｍｇ０．６７Ｆｅ０．３３（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０２．０．３８Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝１０．１、反応温度は３０℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１７：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１６（ＳＯ４）０．０２．０．３７Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：１００Å未満
沈殿ｐＨ＝９．８、反応温度は３０℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１８：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０３．０．６５Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝９．８、反応温度は３０℃、４モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．１９：［Ｍｇ０．６７Ｆｅ０．３３（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０３．０．３８Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝１１、反応温度は１５℃、１モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．２０：［Ｍｇ０．６４Ｆｅ０．３６（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０３．ｎｄＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝９．６、反応温度は３０℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．２１：［Ｍｇ０．６４Ｆｅ０．３６（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０４．０．５６Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝９．５、反応温度は３０℃、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．２２：［Ｍｇ０．６２Ｆｅ０．３８（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０４．０．４９Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝９．５、反応温度は３０℃、４モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．２３：［Ｍｇ０．６４Ｆｅ０．３６（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０４．０．５２Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝９．５、反応温度は３０℃、１モル過剰のＮａ２ＣＯ３
Ｎｏ．２４：［Ｍｇ０．５８Ｆｅ０．４２（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１（ＳＯ４）０．０５．０．４３Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微結晶サイズ：未定（ｎｄ）
沈殿ｐＨ＝９．５、反応温度は３０℃、１モル過剰のＮａ２ＣＯ３
実施例２５〜２７
ヒトによる消費に適した水産業標準の４０．４〜４２．９重量％硫酸鉄の鉄源を用いた実施例２に関する調製方法およびＭｇ：Ｆｅ比は、ＢＳ ＥＮ８９０：２００４に従い、沈殿ｐＨは、表４に従って変化し、ろ過される。
実施例 分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．２５：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）ｙ２ ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
Ｎｏ．２６：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）ｙ２．ｍＨ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］ｚ
Ｎｏ．２７：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０２ ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．０１
実施例２８
１６３ｋｇの混合金属化合物（乾燥ベース）を作製するために、２つの出発溶液、指定の溶液Ａおよび溶液Ｂを調製した。溶液Ａを調製するために、ヒトによる消費に適した水産業標準の４０．４〜４２．９重量％の硫酸鉄の１３８ｋｇ（乾燥ベース）の硫酸鉄は、ＢＳ ＥＮ ８９０：２００４に従い、１６６ｋｇ（乾燥ベース）の硫酸マグネシウム（ヘプタ水和物として添加される）は、総量１０３４ｋｇの水に溶解し、この総水量は、硫酸鉄溶液に随伴する水を含む。溶液Ｂを調製するために、１７３ｋｇの水酸化ナトリウムおよび１２９ｋｇの炭酸ナトリウムを９４８ｋｇの水に溶解し、均質溶液を提供した。反応容器の水ヒールは、８４０ｋｇであった。ヒールに供給される水は、総給水量の３０％であった。
反応溶液温度は、添加前に約２２℃に調整される。次に、反応物質のストリーム（溶液ＡおよびＢ）を、反応ｐＨ９．８を維持するような速度で、反応容器に同時に供給する。容器の内容物の冷却は、２０〜２５℃の温度を維持するように適用される。反応物質のストリームを導入する前に、精製水のヒールを導入し、初期反応相における容器の攪拌を可能にし、約５．１重量％化合物の最終スラリー濃度を得る。
０．１ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力で動作する、高回転、低せん断軸流攪拌器を使用して容器を攪拌し、反応溶液は高回転領域に送達される。反応器は、良好な混合を促進するためにバッフルされる。
沈殿スラリーは、反応容器中で最長１２時間保持され（保持時間とも称される）、アリコートに分けて移されて、最大生成物率を提供するように精製水を使用して、単離および洗浄するように垂直ろ過遠心分離する。洗浄を終了して、０．４０未満の残留ナトリウム含有量（乾燥生成物中のＮａ２Ｏとして表される）を達成する。
湿式ケーキは、遠心分離から放出され、球状攪拌真空乾燥器内で乾燥される。真空および外殻温度を調整して、約７２℃の乾燥器内の生成物温度を提供する。乾燥速度は、０．２６ｋｇ水／（ｋｇ乾燥生成物．時間）であり、滞留時間１２時間、および短い面積当たりの生成物率は４．６ｋｇ生成物／（ｍ２．時間）である。
乾燥生成物は、最初に、脱塊ミルを使用して、通常２００ミクロン（Ｄ５０）の粒径分布（試験方法２４）に粗く製粉した後、通常５ミクロン（Ｄ５０）の粒径に最終微粉化される。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．２８：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０３．０．２０Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例２８ｂ
粒径分布は、試薬の添加後、および４時間の保持時間後に反応スラリー中で測定し、ろ過率は、単離ステップ中に測定した。
実施例２８ｃ−代替反応システム
反応物質のストリームの添加時に、単位体積当たりの混合粉末を生じるために、ＣＦＤ（試験方法２７）を実施例２８に適用した。
計算は、以下を有する系に基づいた。
スラリー密度：１２００ｋｇ．ｍ−３
スラリー粘度：２０ｃＰ（０．０２Ｐａ．ｓ）
回転器軸速度：１００ｒｐｍ
バッフリング：平板
混合のパターンは、２つの反応物質ストリーム入口のそれぞれからの粒子トラックを介して示され、液体がバルクに広く分散する前に、ストリームは、相互から効率的に分離したままであることを示す。濃度の輪郭も生成し、バルクへの混合が極めて急速に起こることを確認する。
代替混合系（例えば、静的ミキサー）の混合金属化合物を製造するための要件を生じるために、従来の低せん断攪拌システムに関する所見を提供した。
反応が起こり得、必要な混合状況を与えるのに適した体積を提供するために、静的ミキサー、ジェットミキサー、または動的インラインミキサー、および特にＫｅｎｉｃｓ ＫＭ静的ミキサー等の代替混合系が好適であり得る。例えば、Ｋｅｎｉｃｓ ＫＭ静的ミキサーは、概念的供給ゾーン体積５ｘ１０−４ｍ３を使用して、質量比（１．２８Ｗ／ｋｇ−１．５４ｋＷ／ｍ３に相当）および滞留時間（１．２５秒）に対して動力を提供する。長さは、推奨される最小の長さである４要素で固定した（したがって、Ｌ／Ｄ＝６）。得られる直径は、１００ｍｍであり、流量は２８０リットル／分であった。
要約すると、従来の攪拌反応システムの場合、０．０３〜０．５ｋＷ／ｍ３の単位体積範囲当たりの動力（混合強度）が最適であると確立された。代替混合装置を使用して、０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積範囲当たりの動力（混合強度）が最適であると確立された。
実施例２９
実施例２８に対するのと同様であるが、反応ｐＨ１０．３を用いた。
実施例３０
実施例２８に対するのと同様であるが、７ｋｇのバッチサイズを用い、遠心分離の代わりにノイチュフィルターへの単一アリコート供給を使用して、反応質量が、１６時間を超えない期間に、球状乾燥器ではなくトレイオーブンで単離および洗浄され、製粉されるようにする。
湿式ケーキをノイチュフィルターから放出し、真空トレイオーブン内で乾燥し、オーブン壁は１２０〜１３０℃に加熱し、乾燥質量の通常の手動再分布を行う。乾燥速度は、０．３８ｋｇ水／（ｋｇ乾燥生成物．時間）であり、総乾燥時間１２〜１６時間、および加熱した乾燥器表面積当たりの生成物率は、０．２ｋｇ生成物／（ｍ２．ｈ）。
乾燥生成物は、衝撃製粉を使用して、通常５ミクロンの粒径に微小化する（Ｄ５０、試験方法２４）。
実施例： 分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．３０：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１１（ＳＯ４）ｙ２ ０．４９Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］ｚ
実施例３１
実施例３０に対するのと同様であるが、反応ｐＨ１０．３を用いた。
実施例 分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．３１：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０２ ０．２８Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．０
実施例３２
実施例２８に対するのと同様であるが、遠心分離の代わりに、真空ベルトフィルターを用いた。
真空ベルトフィルターから放出された湿式ケーキの試料は、１２０℃の実験室オーブンで３時間乾燥させた。
分析のための生成物試料は、ボールミルを使用して粉砕し、１０６μｍ篩に通した。
実施例３３
反応スラリーは、実施例２の方法に従って調製したが、反応ｐＨ９．６、液体鉄源（ヒトによる消費に適した水産業標準の溶液４０．４〜４２．９重量％硫酸鉄は、ＢＳ ＥＮ ８９０：２００４に従う）および４００ｃｍ３の名目バッチサイズを用いた。反応スラリーは、定速形態で操作される接線流ろ過（２００ｃｍ２ろ過面積、ＰＥＳＵ ０．１ミクロン膜を備える、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｓｌｉｃｅ ２００ベンチトップシステム）を使用して洗浄した。システムは、ろ過前にＤＩ水で洗浄および充填し、浸透率を規制して、フィルターの閉塞を防いだ。洗浄水の添加を用いるろ過（膜分離法）を実行して、０．４０重量％未満の残留ナトリウム含有量を達成した（乾燥生成物中のＮａ２Ｏとして表される）。次に、従来の真空ろ過を使用して洗浄したスラリーを濃縮し、実験室オーブンで乾燥させた。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．３３：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）ｙ２ ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］ｚ．
実施例３４
実施例３３に対するのと同様であるが、反応ｐＨ１０．１を用いた。
実施例３５
実施例３３に対するのと同様であるが、反応ｐＨ１０．３を用いた。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．３５：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）ｙ２ ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］ｚ．
実施例３６
反応スラリーは、実施例２８の方法に従って処理するために調整した。しかしながら、６２０ｋｇの反応スラリーは、遠心分離の代わりに、接線流ろ過を使用して後次に処理した。反応ｐＨ９．８を使用した。
ろ過に先行して、膜閉塞のリスクを低減するために、反応スラリーを湿式コロイドミルを通して循環させ、Ｄ５０粒径（試験方法９）を６０〜５１ミクロンに減少させた。
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｓａｒｔｏｆｌｏｗ Ｂｅｔａろ過ユニットを、１１Ｓａｒｔｏｃｏｎ ＩＩ膜とともに使用して、総ろ過面積７．７ｍ２を得た。ろ過に先行して、システムをＤＩ水でフラッシュおよび充填し、浸透率を規制してフィルターの閉塞を防いだ。回転ローブポンプを使用し、２〜３．５バールの入り口圧および３４００ｌ／ｈの典型的な保持液流で、システム全体にスラリーを循環させた。洗浄水添加を伴うろ過（膜分離法）を実行して、０．４０重量％未満の残留ナトリウム含有量を達成した（乾燥生成物中のＮａ２Ｏとして表される）。
実施例１の方法に従うが、追加のケーキ洗浄を行わずに、代表的な量のスラリーを試料採取し、単離して乾燥させた。
実施例３７
実施例３６に対するのと同様であるが、反応ｐＨ１０．３を用いた。粒径（Ｄ５０、試験方法９）は、湿式製粉することによって、４７から４４ミクロンに減少した。
実施例３８
実施例２８に対するのと同様であるが、次に、わずかに異なる乾燥条件で行うという点で方法を変更した。乾燥速度は約０．２７ｋｇ水／（ｋｇ乾燥生成物．時間）、滞留時間は１３時間、単位面積当たりの生成物率は１．４ｋｇ生成物／（ｍ２．時間）であり、達成される最大乾燥器温度は、約８５℃である。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．３８：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０３．０．３６Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例３９
実施例２８に対するのと同様であるが、次に、異なる乾燥条件で行うという点で方法を変更した。乾燥速度は約０．３８ｋｇ水／（ｋｇ乾燥生成物．時間）、滞留時間は９時間、単位面積当たりの生成物率は１．２ｋｇ生成物／（ｍ２．時間）であった。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．３９：［Ｍｇ０．６７Ｆｅ０．３３（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０２．０．２６Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例４０
実施例３０に対するのと同様であるが、次に、異なる乾燥条件で行うという点で方法を変更した。乾燥速度は約０．２１ｋｇ水／（ｋｇ乾燥生成物．時間）、滞留時間は１８時間、単位面積当たりの生成物率は０．１ｋｇ生成物／（ｍ２．時間）であった。
実施例４１
実施例３０に対するのと同様であるが、次に、異なる乾燥条件で行うという点で方法を変更した。乾燥速度は約０．２７ｋｇ水／（ｋｇ乾燥生成物．時間）、滞留時間は１６時間、単位面積当たりの生成物率は０．２ｋｇ生成物／（ｍ２．時間）であった。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．４１：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０２．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例４２〜４７
実施例２８に対するのと同様であるが、次に、球状攪拌真空乾燥器（長滞留乾燥器）で乾燥する場合、表７に記載されるような異なる乾燥条件で行うという点で方法を変更した。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．４３：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０２．０．５３Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．０１
Ｎｏ．４４：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
Ｎｏ．４５：［Ｍｇ０．６７Ｆｅ０．３３（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
Ｎｏ．４６：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０３．０．２９Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
Ｎｏ．４７：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例４８〜４９
実施例２８（遠心分離）に対するのと同様であるが、次に、短滞留型乾燥器（スピン−フラッシュ乾燥器、製造者／モデル、Ａｎｈｙｄｒｏ／ＳＦＤ５１）を使用して、フィルターケーキを乾燥させたという点において方法を変更し、デルタＴは、０．４０（実施例４８）または０．６６（実施例４９）であった。
Figure 2013500933
デルタＴ＝（Ｔｉｎ−Ｔｏｕｔ）／Ｔｉｎ
実施例： 分析によって見出された実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．４８：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１５（ＳＯ４）０．０２．０．１９Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
Ｎｏ．４９：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０２．０．１６Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例５０
実施例３６（接線流ろ過）に対するのと同様であるが、次に、デルタＴ０．６９で、短滞留型乾燥器（噴霧乾燥器、製造者／モデル、Ａｎｈｙｄｒｏ／ＣＳＤ７１）を使用してスラリーを乾燥させたという点において方法を変更した。
Figure 2013500933
デルタＴ＝（Ｔｉｎ−Ｔｏｕｔ）／Ｔｉｎ
実施例： 分析によって見出された実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．５０：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０２．０．３７Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．０１
実施例５１〜５２
実施例２８（遠心分離）に対するのと同様であるが、次に、フィルターケーキを最初に希釈して、１０．１重量％スラリーを提供し、次いで、短滞留型乾燥器（噴霧乾燥器、製造者／モデル、Ａｎｈｙｄｒｏ／ＣＳＤ７１）を使用して乾燥させるという点で方法を変更し、デルタＴは、０．７４（実施例５１）または０．７６（実施例５２）であった。
Figure 2013500933
実施例： 分析によって見出された実際の分子式は、以下のとおりであった。
Ｎｏ．５１：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０１．０．３４Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．０１
ＮＯ．５２：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０３．０．３８Ｈ２Ｏ］［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例５３〜５９
実施例２８（遠心分離）に対するのと同様であるが、次に、微粉化の代わりに、乾燥生成物を単に３４３ミクロン（μｍ）（Ｄ５０）に粗製粉した後、篩過によって６つの異なる粒径に分離するという点で方法を変更した。それぞれベース、２０ミクロン、７５ミクロン、１０６ミクロン、１８０ミクロン、３５５ミクロンの篩パラメータサイズを有する、６つの異なる篩を使用した。篩過画分は、手動の篩過によって得られた。この方法によって得られた６つの異なる篩過画分（実施例５３〜５８）は、表９に記載される。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりである。
Ｎｏ．５３：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
篩過画分：＞３５５μｍ
Ｎｏ．５４：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００．
篩過画分：１８０〜３５５μｍ
Ｎｏ．５５：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
篩過画分：１０６〜１８０μｍ
Ｎｏ．５６：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
篩過画分：７５〜１０６μｍ
Ｎｏ．５７：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
篩過画分：＜１０６μｍ
Ｎｏ．５８：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
篩過画分：＜２０μｍ
Ｎｏ．５９：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０３．０．２６Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
微粉化
実施例６０
実施例２８に対するのと同様であるが、次に、異なる乾燥条件で行うという点で方法を変更した。乾燥率は約０．３３ｋｇ水／（ｋｇ乾燥生成物．時間）であり、滞留時間は９．８時間であり、単位面積当たりの生成物率は１．６ｋｇ生成物／（ｍ２．時間）であり、達成される最大乾燥温度は、約７６℃である。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりである。
ＮＯ．６０：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１２（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例６１
実施例２８に対するのと同様であるが、次に、異なる乾燥条件で行うという点で方法を変更した。乾燥率は約０．２８ｋｇ水／（ｋｇ乾燥生成物．時間）であり、滞留時間は１０．３時間であり、単位面積当たりの生成物率は１．５ｋｇ生成物／（ｍ２．時間）であり、達成される最大乾燥温度は、約６４℃である。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりである。
Ｎｏ．６１：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１３（ＳＯ４）０．０３．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例６２〜６５
実施例２に対するのと同様であるが、次に、表１２に従って、異なるｐＨ、異なる過剰Ｎａ２ＣＯ３、および異なる鉄源で行うという点で方法を変更した。さらに、実施例６２は、硫酸鉄の代わりに硫酸アルミニウムで調製した。
ＡおよびＢと指定される２つの異なる鉄源を使用した。
Ａ：ＧＰＲグレードＲｅｃｔａｐｕｒ
Ｂ：ヒトによる消費に適した水産業標準の４０．４〜４２．９重量％の硫酸鉄溶液等のより純粋な鉄源は、ＢＳ ＥＮ ８９０：２００４に従う。
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりである。
Ｎｏ．６２：［Ｍｇ０．７９Ａｌ０．２１（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１６（ＳＯ４）０．０２．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
Ｎｏ．６３：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０２．０．２２Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
Ｎｏ．６４［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０２．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
ＮＯ．６５：［Ｍｇ０．６６Ｆｅ０．３４（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）ｙ１（ＳＯ４）０．０１．ｍＨ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０．００
実施例６６
実施例２８に対するのと同様であるが、次に、短滞留型乾燥器（スピンフラッシュ乾燥器、製造者／モデル、Ａｎｈｙｄｒｏ／ＳＦＤ５１）を使用して乾燥させるという点で方法を変更し、デルタＴは、０．４８であった。
Figure 2013500933
デルタＴ＝（Ｔｉｎ−Ｔｏｕｔ ）／Ｔｉｎ
実施例：分析によって見出される実際の分子式は、以下のとおりである。
Ｎｏ．６６：［Ｍｇ０．６５Ｆｅ０．３５（ＯＨ）２］［（ＣＯ３）０．１４（ＳＯ４）０．０３．０．３１Ｈ２Ｏ］．［Ｎａ２ＳＯ４］０
＜方法＞
［試験方法１：ＸＲＦ分析］
生成物のＸＲＦ分析は、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ２４００波長分散型ＸＲＦ分光器を使用することによって行った。試料を５０：５０四／メタホウ酸リチウム（高純度）と融合させ、ガラスビーズとして機器に提示した。使用されるすべての試薬は、指定されない限り、分析グレードであるか、またはそれに相当した。ＡｎａｌａＲ（商標）水、四ホウ酸リチウム５０％、メタホウ酸５０％還流（高純度グレードＩＣＰＨ Ｆｌｕｏｒｅ−Ｘ５０）。１０２５℃の可能なマッフル炉、延長トング、ハンドトング、Ｐｔ／５％Ａｕ鋳造トレイ、およびＰｔ／５％／Ａｕディッシュを使用した。１．５ｇ（＋／−０．０００２ｇ）の試料および７．５０００ｇ（＋／−０．０００２ｇ）の四／メタホウ酸を正確に計量し、Ｐｔ／５％／Ａｕディッシュに入れた。２つの組成物を、スパチュラを使用してディッシュ内で軽く混合した後、１０２５℃に事前設定した炉に１２分間配置した。ディッシュを、６分および９分で攪拌し、試料の均質性を保証した。また９分で、鋳造トレイを炉に入れ、温度の平衡を可能にした。１２分後、溶融試料を鋳造トレイに注ぎ、これを炉から除去して冷却させた。ビーズ組成は、分光光度計を使用して決定した。
ＸＲＦ方法を使用して、化合物のＡｌ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｎａ、および総硫酸塩含有量、ならびにＭＩＩとＭＩＩＩの比率を決定した。
［試験方法２：Ｘ線回析（ＸＲＤ）測定］
４０ｋＶおよび５５ｍＡで生成されるカッパーＫα線を使用して、Ｐｈｉｌｉｐｓ自動粉末Ｘ線回析計上の２〜７０°２θからの微粒子試料に関して、データを収集した。
粉末Ｘ線（ＸＲＤ）データは、４０ｋＶおよび５５ｍＡで生成されるＣｏｐｐｅｒ Ｋα線、０．０２°２θステップサイズ、およびステップカウントタイム当たり４秒を使用して、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ １８００自動粉末Ｘ線回析計上の２〜７０°２θから収集した。１５ｘ２０ｍｍの放射試料面積を付与する自動発散スリットを、０．３ｍｍ受容スリットおよび回析ビームモノクロメーターと一緒に使用した。
近似体積平均微結晶サイズは、半ピーク高において、約１１．５°２θ（ピークは通常、ハイドロタルサイト型材料の場合、８〜１５°２θの範囲である）粉末Ｘ線回析ピークの幅から、シェラー方程式を用いて得られる表１に示される関係を使用して、決定することができる。器具線幅拡大からのピーク幅への寄与は、０．１５°であり、ピークの幅を測定することによって、同一条件下、ＬａＢ６（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６６０）の試料の約２１．４°２θで決定した。
シェラー方程式を使用する微結晶サイズへのＸＲＤピーク幅変換（表１（１／３））
Figure 2013500933
 シェラー方程式を使用する微結晶サイズへのＸＲＤピーク幅変換（表１（２／３））
Figure 2013500933
 シェラー方程式を使用する微結晶サイズへのＸＲＤピーク幅変換（表１（３／３））
Figure 2013500933
 表１（表１−その１〜その３）の値は、以下のシェラー方程式を使用して計算した。
Ｄ＝Ｋ＊λ／β＊ｃｏｓθ 方程式１
式中、
Ｄは、微結晶サイズ（Å）であり、
Ｋは、形状因子であり、
λは、使用される放射線の波長（Å）であり、
βは、ＦＷＨＭ（半最大高における全幅）として測定され、器具線幅拡大に対して訂正されるピーク幅であり（ラジアンで表される）、
θは、回析角度である（ピーク位置２θの半分、ラジアンで測定される）。
＜形状因子＞
これは、粒子の形状に関する因子であり、通常、０．８〜１．０であり、０．９の値が使用される。
＜放射線の波長＞
これは、使用される放射線の波長である。カッパーＫα線の場合、使用される値は１．５４０５６Åである。
＜ピーク幅＞
ピークの幅は、２つの因子セット：器具および試料の合計である。
器具因子は、通常、結晶性の高い試料のピーク幅（非常に狭いピーク）を測定することによって測定される。同一材料の結晶性の高い試料は入手可能でないため、ＬａＢ６を使用した。現在の測定では、０．１５°の器具値が使用されている。
したがって、シェラー方程式を使用して、微結晶サイズを最も正確に測定するために、器具因子に起因するピーク幅を、測定したピーク幅から差し引く必要がある。すなわち、β＝Ｂ（測定値）−ｂ（器具）
次に、ピーク幅は、シェラー方程式においてラジアンで表される。
ピーク幅（ＦＷＨＭ）は、適切なバックグラウンドの控除後、パラボラまたは別の適切な方法をピークに適応させることによって測定した。
ピーク位置：０．１００ラジアンに対応して５．７５°の回析角度を付与する１１．５°２θの値を使用した。
＜試験方法３：リン酸塩結合能力およびＭｇ放出＞
リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝４）は、５．５２０ｇ（±０．００１ｇ）のリン酸二水素ナトリウムを量り、続いてＡｎａｌａＲ（登録商標）水を添加し、１リットルのメスフラスコに移すことにより、調製した。
次いで、１リットルのメスフラスコに１ＭのＨＣｌを滴加し、ｐＨをｐＨ４（±０．１）に調整し、添加の間混合した。次いでＡｎａｌａＲ（登録商標）水を用いて体積を正確に１リットルにし、完全に混合した。
０．５ｇ（±０．００５ｇ）の各試料を、Ｇｒａｎｔ ＯＬＳ ２００ Ｏｒｂｉｔａｌシェーカー内３７．５℃で、４０ｍＭのリン酸塩緩衝溶液（１２．５ｍｌ）を含有するメスフラスコ（５０ｍｌ）に添加した。全ての試料を二重に調製した。この槽をオービタルシェーカー内で３０分間撹拌した。次いで、この溶液を、０．４５μｍのシリンジフィルタを使用してろ過した。その上清から、２．５ｃｍ３アリコートの上清をピペットし、未使用の血液回収チューブに移した。７．５ｃｍ３のＡｎａｌａＲ（登録商標）水をそれぞれ２．５ｃｍ３アリコートにピペットし、ねじ口を絞め、完全に混合した。次いで、これらの溶液を較正されたＩＣＰ−ＯＥＳで分析した。
リン酸塩結合能力を以下により決定した。
リン酸塩結合（ｍｍｏｌ／ｇ）＝ＳＰ（ｍｍｏｌ／ｌ）−ＴＰ（ｍｍｏｌ／ｌ）／Ｗ（ｇ／ｌ）
式中、
ＴＰ＝リン酸塩結合剤と反応した後の、リン酸塩溶液中のリン酸塩の分析物値。＝溶液Ｐ（ｍｇ／ｌ）＊４／３０．９７。
ＳＰ＝リン酸塩結合剤と反応する前の、リン酸塩溶液中のリン酸塩の分析物値。
Ｗ＝試験方法で使用された結合剤の濃度（ｇ／ｌ）（すなわち、０．４ｇ／１０ｃｍ３＝４０ｇ／ｌ）。
マグネシウム放出を以下により決定した。
マグネシウム放出（ｍｍｏｌ／ｇ）＝ＴＭｇ（ｍｍｏｌ／ｌ）−ＳＭｇ（ｍｍｏｌ／ｌ）／Ｗ（ｇ／ｌ）
式中、
ＴＭｇ＝リン酸塩結合剤と反応した後のリン酸塩溶液中のマグネシウムの分析物値＝溶液Ｍｇ（ｍｇ／ｌ）＊４／２４．３１。
ＳＭｇ＝リン酸塩結合剤と反応する前のリン酸塩溶液中のマグネシウムの分析物値。
化合物から放出される鉄の量が過小で検出制限を下回るため、Ｆｅ放出は報告されなかった。
＜試験方法４：食物スラリーにおけるリン酸塩結合およびマグネシウム放出＞
ＭＣＴペプチド２＋、食物サプリメント（ＳＨＳ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を混合して、０．０１Ｍ ＨＣｌ中２０％（ｗ／ｖ）のスラリーを形成した。乾燥化合物０．０５ｇの個々のアリコートを、５ｃｍ３の食物スラリーと混合し、室温で３０分間絶えず攪拌した。３ｃｍ３アリコートを除去し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、溶液中のリン酸塩およびマグネシウムを測定した。
＜試験方法５：硫酸塩の決定＞
化合物中の総硫酸塩
亜硫酸（ＳＯ３）は、ＸＲＦ測定によって化合物中で測定され（試験方法１）、総硫酸塩（ＳＯ４）として以下のように表される。
総ＳＯ４（重量％）＝（ＳＯ３）ｘ９６／８０
総ＳＯ４（モル）＝総ＳＯ４（重量％）／分子重量ＳＯ４
硫酸ナトリウム（化合物中に存在する硫酸塩の可溶形態）

Ｎａ２Ｏは、ＣＲＦ測定によって化合物中で測定される（試験方法１）。
Ｎａ２Ｏは、化合物中に存在するＮａ２ＳＯ４形態のＳＯ４の可溶性の高い形態と随伴されると想定される。
結果として、Ｎａ２Ｏのモル数は、硫酸塩の可溶形態のそれｒに等しいと想定され、したがって、以下のように計算される。
可溶性ＳＯ４（モル）＝Ｎａ２Ｏ（モル）＝重量％Ｎａ２Ｏ／分子重量Ｎａ２Ｏ

層間硫酸塩（化合物中に存在する硫酸塩の可溶形態は、結合硫酸塩とも称される）
層間硫酸塩は、以下のように計算される。
層間ＳＯ４（モル）＝総ＳＯ４（モル）−可溶性ＳＯ４（モル）
層間ＳＯ４（重量％）＝層間ＳＯ４（モル）ｘ分子重量ＳＯ４
＜試験方法６：Ｌｅｃｏ法による炭素含有量分析＞
この方法は、炭素含有量（混合金属化合物中に存在する炭酸アニオンが存在することを示す）を決定するために用いられた。
分かっている質量の試料を、純粋な酸素雰囲気下、１３５０℃前後の炉中で燃焼させる。試料中の炭素を全てＣＯ２に変換し、湿気トラップを通過させ、その後で赤外線検出器で測定する。分かっている濃度の標準的なものと比較することによって、試料の炭素含有量を見出すことができる。酸素供給、セラミック燃焼ボート（ｃｅｒａｍｉｃ ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｎ ｂｏａｔ）、ボートランス（ｂｏａｔ ｌａｎｃｅ）、およびトング（ｔｏｎｇ）を備えるＬｅｃｏ ＳＣ−１４４ＤＲ Ｃａｒｂｏｎ ａｎｄ Ｓｕｌｐｈｕｒ Ａｎａｌｙｓｅｒを使用した。０．２ｇ（±０．０１ｇ）の試料を、燃焼ボートの中に量った。次いで、ボートをＬｅｃｏ炉に入れ、炭素含有量を分析した。分析は二重に行った。
Ｃ（％）を以下により決定した。
Ｃ（％）（試料）＝（Ｃ１（％）＋Ｃ２（％））／２
式中、Ｃ１およびＣ２は、個々の炭素結果である。
炭素含有量測定の結果は表３および図１に見られ、ＣＯ２（％）＝Ｃ（％）×４４／１２として表された。
＜試験方法７：洗浄時間＞
洗浄時間は、最も近い分に四捨五入した分数で測定し、それは、１回の洗浄液（すなわち、１回の洗浄水の体積）がフィルターを通して引き込まれるのにかかる時間であった。湿式ケーキを、この期間中に乾燥させること、または割ることは許されなかった。時間は、ストップウォッチを使用して測定した。
＜試験方法８：ろ過時間（実験室スケール）＞
ろ過時間は、最も近い分に四捨五入した分数で測定し、スラリーがフィルターを通して引き込まれるのにかかる時間であったが、得られた湿式ケーキを乾燥させることは許されなかった。時間は、ストップウォッチを使用して測定した。
＜試験方法９：Ｌａｓｅｎｔｅｃｈによる粒径分布（ＰＳＤ）＞
過程において、スラリー中の粒径分布は、Ｌａｓｅｎｔｅｃｈプローブを使用して測定した。ｄ５０平均粒径は、この分析技法の一部として得られる。
＜試験方法１０：ろ過率（ｍｌ／分）＞
指定の時間内に得られるろ液の量として定義される。
＜試験方法１１：ろ過率（乾燥生成物ｋｇ／ｍ２．ｈ）＞
ろ過率（乾燥生成物ｋｇ／ｍ２．ｈ）は、湿式ケーキの質量として定義され、１時間当たりに単離、洗浄、脱水、および排出される乾燥化合物を使用されるフィルターの面積で除したものとして表される。
＜試験方法１２：含水量＞
混合金属化合物の含水量は、１０５℃で４時間、大気圧で実験室オーブン内で乾燥させた後の減量から決定した。
＜試験方法１３：［意図的に余白とする］＞
＜試験方法１４：表面積および孔体積（窒素方法−Ｎ２）＞
表面積および孔体積の測定値は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｔｒｉｓｔａｒ ＡＳＡＰ ３０００を使用して、相対応力の範囲に渡る窒素ガス吸着を使用して得られた。試料は、測定の開始前、真空下で４時間、１０５℃でガス放出した。通常、ガス放出後、７０ｍＴｏｒｒ未満の真空が得られた。
表面積は、０．０８〜０．２０Ｐ／Ｐｏの相対応力の範囲内で得られた窒素吸着データを使用し、Ｂｒｕｎａｕｅｒ、Ｅｍｍｅｒｔｔ、およびＴｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）理論の適用によって計算した。
孔体積は、０．９８の相対応力（Ｐ／Ｐｏ）で吸着されたガス体積を使用して、窒素吸着等温線の脱着ループから得られた。０．９８相対応力（ＳＴＰでのｃｃ／ｇ）で吸着されたガスの量は、０．００１５４６８の密度変換因子を掛けることによって、液体等量に変換する。これは、報告された孔体積の数値をｃｍ３／ｇで示す。
Ｐ＝７７Ｋで試料と均衡する窒素の部分蒸気圧
Ｐｏ＝窒素ガスの飽和圧力
＜試験方法１５：孔体積（水方法）＞
水孔体積
目的
試料（粉末形態）の内部孔を水で充填することであり、すべての孔が充填されると、液体の表面張力によって大部分の試料が凝集体を形成し、瓶を反転させた時にガラス瓶に付着させる。
装置
（１）ネジ蓋の付いた広首（３０ｍｍ）透明ガラス１２０ｃｍ３粉末瓶。寸法：高さ９７ｍｍ 外径５０ｍｍ（Ｆｉｓｈｅｒ部品番号ＢＴＦ−６００−０８０）
（２）１０ｃｍ３グレードＡブレット
（３）脱イオン化水
（４）ゴム栓７４ｍｍ径、先端が６７ｍｍに細くなっている。全高４９ｍｍ
（５）較正した４少数位天秤
手順
（１）ガラス瓶内の試料５．００ｇ（±０．０１）に、１ｃｍ３アリコートの水を添加する。
（２）この添加後、密閉した瓶の底面をゴム栓に４回、激しく叩きつける。
（３）腕の鋭い振りを使用して、瓶を手首で軽く叩いて瓶を反転させ、試料を検査する。
ａ．試料が凝集し、試料の大部分（５０％より多く）が瓶に付着する場合、これが終点である（以下の結果選択に進む）自由水が試料とともに認められる場合は、終点を超えているため、試験を放棄して、新しい試料で再度開始する必要がある。
ｂ．試料を瓶から除去する場合（凝集が明らかである場合であっても）、さらに０．１ｃｍ３の水を添加し、上記ステップ（２）〜（３）を、終点に到達するまで反復する（３ａ）。
結果
水孔体積は、以下のように計算する。
水孔体積（ｃｍ３／ｇ）＝添加された水の体積（ｃｍ３）／試料重量（ｇ）
＜試験方法１６：添加される水の総量／ｋｇ ＡＰＩ−造粒点＞
これは、顆粒を形成するために（すなわち、造粒点に到達するまで）、８０重量％混合金属化合物および２０重量％賦形剤の乾燥混合物に添加される水の量である。
＜試験方法１７：錠剤の体積＞
錠剤の体積は、コンピュータデザインパッケージ（ｉＨｏｌｌａｎｄ Ｌｔｄ）を使用して、錠剤の寸法から計算する。
＜試験方法１８：乾燥の速度＞
乾燥の速度を計算するために（水ｋｇ／（乾燥生成物ｋｇ．時間）、単位時間当たりの乾燥中に除去される水の質量を、生成された乾燥生成物の質量で割った。乾燥速度を計算するために使用される時間は、試験方法１９で定義される乾燥機滞留時間である。
＜試験方法１９：乾燥機滞留時間＞
滞留時間の長い乾燥機の場合、滞留時間は、乾燥されている材料から水が除去される間の時間である。
噴霧乾燥等の滞留時間の短い乾燥機の場合、滞留時間は以下のように計算する。
乾燥機の内部体積を最初に決定する。次に、内部体積を空気またはガス流速で割ることによって、乾燥機に供給される空気またはガスの滞留時間を計算する。乾燥機内で固体の著しい蓄積が起こらないため、平均粒子滞留時間は、空気またはガス滞留時間とほぼ等しいと想定される。
＜試験方法２０：単位面積当たりの生成物率＞
単位面積当たりの生成物率（生成物ｋｇ／（ｍ２．時間））は、単位時間当たりに生成される乾燥生成物の質量を加熱に使用される表面積で割ることによって計算することができる。
＜試験方法２１：デルタＴ＞
デルタ温度は、滞留時間の短い乾燥過程の場合、（Ｔｉｎ−Ｔｏｕｔ）／Ｔｉｎとして定義され、
式中、
Ｔｉｎは、入口ガス温度（℃）であり、
Ｔｏｕｔは、出口ガス温度または生成物温度（℃）である（ガスおよび生成物は、同一温度であると過程する）。
＜試験方法２２：タップバルク密度＞
タップバルク密度は、Ｃｏｐｌｅｙ ＪＶ１０００ Ａｕｔｏタッパーを使用して決定した。生成物（５０．０ｇ、＋／−５．０ｇ）を透明な測定シリンダー（装具専用）に添加することによって、測定を行った。正確な重量を記録した。初期容量を記録した。次に、シリンダーを自動タッパーに配置し、必要とされるタップ数を入力した後、スタートを押すことによって、機械を３７５０タップに設定した。シリンダーの容量は、タップの総数が完了した時に再度測定した（最終容量）。タップバルク密度は、以下のように計算した。
タップバルク密度（ｇ／ｍＬ）＝重量（ｇ）／最終容量（ｍＬ）
＜試験方法２３：流動性Ｃａｒｒ指数＞
Ｃａｒｒ指数は、以下の式およびタップバルク密度試験から得られるデータを使用して計算した。
Ｃａｒｒ指数（％）＝１００＊（（初期容量（ｍＬ）−最終容量（ｍＬ））＊（（初期容量（ｍＬ）−最終容量（ｍＬ）／初期容量（ｍＬ））
２５％を超える結果は、不良な流動能を示し、１５％未満は、良好な流動能を示す。
＜試験方法２４：粉末の平均粒径分布（ｄ５０ＰＳＤ）＞
粒径は、３００ＲｆレンズおよびＤＩＦ２０１２分散ユニットを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ′Ｓ′を使用して決定した。データは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒソフトウェアを使用して解釈および分析した。Ｍａｌｖｅｒｎを接続して、給水処理した。以下のプログラムパラメータを使用した：８０％ポンプ速度、８０％攪拌器速度、５０％超音波、および滞留時間３分。バックグラウンドレベルが１００ユニットを下回るように検査した。プログラムによってプロンプト表示されると、１５％〜２５％の不明瞭度に到達するように、試料を数回に分けて添加する。分析は自動的に開始した。残渣は、１％未満となるように検査した。試料は、重複して分析した。結果は、ソフトウェアを使用し、粒径１．８５〜１８４ミクロンでの容量％を測定することによって計算した。これは、平均粒径（Ｄ５０、第５０パーセンタイル）、第９０パーセンタイル（Ｄ９０）、および第１０パーセンタイル（Ｄ１０）のパーセンタイル結果として表される。
＜試験方法２５：Ａｌ、Ｃｒ、Ｐｂの金属分析＞
試料を酸性化、希釈し、ＩＣＰ−ＭＳを使用して特定金属を分析した。
＜試験方法２６：総重金属含有量＞
金属は、最初に試料を酸性化した後、ＩＣＰ−ＭＳを使用して分析することによって決定した。次に、以下の金属を合計することによって、総重金属含有量（ｐｐｍ）を計算した。Ａｓ（ｐｐｍ）＋Ｃｄ（ｐｐｍ）＋Ｐｂ（ｐｐｍ）＋Ｈｇ（ｐｐｍ）＋Ｓｂ（ｐｐｍ）＋Ｍｏ（ｐｐｍ）＋Ｃｕ（ｐｐｍ）
＜試験方法２７−単位体積当たりの動力＞
計算流体力学（ＣＦＤ）ソフトウェアアプリケーションを使用して、反応容器内の流量をシミュレートし、混合装置における混合要件を確立する。
＜結果および考察＞
微結晶サイズの増加を防ごうとした際、大規模な製造過程（反応から乾燥段階までとして定義される）に関する重大な問題に遭遇した。これは、以下でさらに詳細に説明する。
＜リン酸塩結合＞
腎臓病患者に必要とされる高い日用量および反復する長期（慢性）用量の場合、１日の総丸剤数は、制限された水分摂取量に起因して、低い錠剤負荷を必要とする。結論として、良好な治療活性（例えば、リン酸塩結合）および貯蔵安定性を維持しつつ、最大８０重量％の高用量の製剤原料（混合金属化合物）が最終生成物（すなわち、錠剤）中に必要とされる。したがって、最終生成物は、混合金属化合物の組成（Ｍｇ：Ｆｅ比、硫酸塩）、微結晶サイズ、形態特性（表面積、粒径、孔体積）等の混合金属化合物の一連の対向する化学的および物理的特性に極めて敏感であることがわかった。これは、通常、溶解性の高い有機型製剤原料を低濃度で含有する、薬物に課される特定の形態にそれほど依存しない通常要件とは異なる。
２：１、３：１、および４：１の異なるＭｇ：Ｆｅのモル比を有する、Ｍｇ：Ｆｅハイドロタルサイト構造の変異型を、リン酸塩結合能およびマグネシウム放出に関して比較した（表２）。混合金属化合物の薬学的用途に随伴するマグネシウムの放出は、適切なＭｇ：Ｆｅのモル比によって減少させることができる。データは、２：１の比率の材料が、食物スラリーの存在下、リン酸塩結合試験で放出されるマグネシウムのモル当たり最高のリン酸塩結合を有することを示した。データは、２：１のＭｇ：Ｆｅのモル比が、いかなる他の非ハイドロタルサイト相も存在しないことを示す。さらに、２００オングストローム（Å）未満の微結晶サイズの未熟成混合金属化合物は、通常、２００Åを十分に超える微結晶サイズを有する熟成化合物よりも高いリン酸塩結合をもたらすことがわかった。
Figure 2013500933
しかしながら、不適切に処理されると、混合金属化合物の微結晶サイズは成長し続け、特に大規模にろ過することが困難であり、これは重大な問題を提示する。化合物の単離、洗浄、および乾燥の過程を著しく妨げることなく、リン酸塩結合活性を維持するために、２００Åを超える微結晶サイズの成長を防ぐように、異なる生成ステップ（反応から乾燥まで）を制御するための新規の過程を発見した。これは、特定の過程条件の慎重な選択および制御によって達成した。本アプローチは、以下の実施例によってさらに詳細に説明される。
＜沈殿＞
良好なリン酸塩結合等の約２：１のＭｇ：Ｆｅモル比の混合金属化合物の利点は、微結晶サイズだけでなく、好ましくは、低レベルの層間硫酸塩および製造方法によっても決定されることがわかった（表３および図１）。さらに、考慮されるｐＨ範囲全体で、材料の典型的な粘度様構造に起因して、ろ過は困難である。
混合金属化合物を炭酸塩アニオンで調製する場合、第２のアニオン型の存在が可能であり得る。アニオン型が１つだけ存在することは、アニオンの混合よりも望ましいと考えられ得る。驚くべきことに、硫酸塩を有しないことは必ずしも最適でなく、粘度様構造のろ過率を高めるために、少量の硫酸塩が層間（結合）硫酸塩として存在する必要があるが、可溶性の塩形態の硫酸塩、例えば、Ｎａ２ＳＯ４を除去する必要があることを発見した。大部分の可溶性Ｎａ２ＳＯ４塩は、洗浄することによって容易に除去できるが、層間硫酸塩は可溶性が低く、そのレベルは、処方中の過剰Ｎａ２ＣＯ３の量、反応ｐＨ、および反応スラリー中の熟成の程度（すなわち、反応スラリーの温度）によって主に制御されることがわかった。例えば、層間硫酸塩は、スラリーの反応温度が上昇し、過剰Ｎａ２ＣＯ３が増加し、ｐＨが高まる場合に減少することがわかった。
随意に、層間硫酸塩は、さらに高い純度（すなわち、１．０重量％層間硫酸塩未満）を達成するためにさらに減少させる必要があり、初期単離および洗浄速度が減少されない場合、フィルターケーキを再度、今回はＮａ２ＣＯ３（好ましくは、最大１Ｍ濃度）の溶液を用いて洗浄することが可能であり、続いて水で洗浄する。この過程は、ろ過率またはリン酸塩結合を必ずしも減少させることなく、残りの層間硫酸塩を減少または除去してもよい。しかしながら、層間硫酸塩の大部分が、炭酸塩で洗浄する必要性を求める代わりに、反応段階中に除去される場合に好適である。追加の処理ステップは、収率を減少させ得るだけでなく、微結晶サイズの成長を促す。
したがって、本発明の別の態様において、化合物を最初に水で洗浄し、可溶性ＳＯ４およびナトリウムを除去し、次にＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄して層間硫酸塩を除去し、続いて、水で最終洗浄してあらゆる残留可溶性イオンを除去する。好ましくは、化合物は、いくらかのＮａ２ＣＯ３溶液で最大１時間スラリー化し、層間硫酸塩を炭酸塩と交換することができる。過剰Ｎａ２ＣＯ３による洗浄は、層間領域からあらゆる残留硫酸塩の除去を促すと考えられる。この態様において、炭酸塩の層間硫酸塩の交換後、１重量％未満の層間硫酸塩（好ましくは、０．５重量％未満）および０．５重量％可溶性硫酸塩を有するＡｌを含まない混合金属化合物が提供され得る。
生成物がＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄されない場合、リン酸塩結合が硫酸塩レベルの関数として変換すること、例えば、良好なリン酸塩結合およびろ過が維持される、最適層間硫酸塩レベルが、１．８〜５重量％の間に存在することもわかった。１．８重量％未満ではリン酸塩結合は減少する。５重量％を超える層間ＳＯ４は、より変化しやすくなり、ＳＯ４レベルは、高すぎて許容されず、洗浄およびろ過時間が増加する。最善の結果は、２．５〜５重量％層間硫酸塩の間で得られた。
Figure 2013500933
＜分離＞
Ａｌを含まない混合金属化合物の、それらの粘度様構造、ＡｌをＦｅと置換すること、およびそれらの未熟成形態に起因する、特徴は、商業規模で製造される場合に、制限を提示する。困難なろ過および材料の硬性等の短所を解決すると同時に、処理の規模、良好なリン酸塩結合、貯蔵安定性を有し、混合金属化合物を含有する、最終製剤化医薬品を作製する下流製造過程に悪影響を及ぼさない混合金属化合物を維持する必要がある。
規模を拡大する間、ベルトフィルター、ノイチュ加圧フィルター等の伝統的なろ過技法を使用する場合、この材料を調製することが困難であることがわかった。遠心分離法でさえも、この拡大規模では有効に機能しなかった。
この問題は、以下の１つまたは複数から特定の範囲を選択することによって解決した。（ｉ）Ｎａ２ＣＯ３およびｐＨの制御による層間硫酸塩の範囲（１．８〜５重量％）の選択、（ｉｉ）反応スラリーの好適なｐｓｄ（Ｄ５０＞４０ミクロン、好ましくは７０ミクロンより大）、反応スラリーの含水量（９０重量％より大）、およびフィルターケーキ（８０重量％未満）の選択、（ｉｉｉ）特定の攪拌条件（０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力）の選択、（ｉｖ）好適なろ過法およびその操作（遠心分離）の選択。極めて好適な態様において、以下のそれぞれを選択した。（ｉ）Ｎａ２ＣＯ３およびｐＨの制御による層間硫酸塩の範囲（２〜５重量％）の選択、（ｉｉ）反応スラリーの好適なｐｓｄ（Ｄ５０＞４０ミクロン、好ましくは７０ミクロンより大）、反応スラリーの含水量（９０重量％より大）、およびフィルターケーキ（８０重量％未満）の選択、（ｉｉｉ）特定の攪拌条件（０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力）の選択、（ｉｖ）好適なろ過法の選択（遠心分離）。
（ｉ）層間硫酸塩
高ろ過率および低洗浄時間は、ＭｇＦｅ混合金属化合物を商業規模で製造し、微結晶成長を防ぐことを目指している場合に有利である。しかしながら、低層間硫酸塩レベルから成る混合金属化合物（１．８重量％未満）は、ろ過および洗浄することがより困難であるが、硫酸塩が高すぎる（５重量％を超える）場合、次に洗浄時間が再び増加する（表３および図１）。層間硫酸塩レベルは、以下に示される組み合わせのいずれか１つの反応スラリーの温度、反応中のｐＨ、およびＮａ２ＣＯ３（ＸＳ）の過剰範囲を制御することによって、２〜５重量％で維持できることがわかった。
スラリーが１５〜３０℃の温度に維持される場合、以下のようにＮａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも過剰かつ以下のｐＨで提供される。
（ｉ）９．５＜ｐＨ＜１１および０＜Ｎａ２ＣＯ３ ＜１モル
（ｉｉ）９．５＜ｐＨ＜１０．５および１＜Ｎａ２ＣＯ３ ＜２モル
（ｉｉｉ）９．５＜ｐＨ＜１０．１および１＜Ｎａ２ＣＯ３ ＜２．７モル
（ｉｖ）９．５＜ｐＨ＜１０および１＜Ｎａ２ＣＯ３ ＜４モル
（ｖ）９．５＜ｐＨ＜９．８および１＜Ｎａ２ＣＯ３ ＜５モル
スラリーが３０〜６０℃の温度に維持される場合、以下のようにＮａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも過剰かつ以下のｐＨで提供される。
（ｉ）９．５＜ｐＨ＜１１および０＜Ｎａ２ＣＯ３＜２
（ｉｉ）９．５＜ｐＨ＜１０．５および０＜Ｎａ２ＣＯ３＜２．７モル
（ｉｉｉ）９．５＜ｐＨ＜１０および０＜Ｎａ２ＣＯ３＜４モル
過剰Ｎａ２ＣＯ３（ＸＳ）は、以下の反応を完了するのに必要とされるよりも過剰であると定義される。４ＭｇＳＯ４＋Ｆｅ２（ＳＯ４）３＋１２ ＮａＯＨ＋（ＸＳ＋１）Ｎａ２ＣＯ３−＞Ｍｇ４Ｆｅ２（ＯＨ）１２．ＣＯ３．ｎＨ２Ｏ＋７Ｎａ２ＳＯ４＋（ＸＳ）Ｎａ２ＣＯ３
混合金属化合物の場合、反応中、標的金属モル比（Ｍｇ：Ｆｅ）を約２（１．８〜２．２、好ましくは１．７〜２．１）で維持しながら、層間硫酸塩を制御することは、いずれも材料が処理される方法によって反対の影響を受けるため、困難である。さらに、適切な化学量論は、適切な出発物質の比率だけでなく、反応のｐＨによっても決定されることがわかった。例えば、ｐＨが低すぎる場合（９．５を下回るｐＨ）、マグネシウムの不完全な沈殿が起こる場合があり、それによってＭｇ：Ｆｅモル比は、標的値の２を十分に下回り、非ハイドロタルサイト結晶相を含まないわけではない。したがって、９．５〜１１のｐＨ、好ましくは、より狭いｐＨ範囲９．５〜１０、およびより好ましくは９．８で維持し、最適なマグネシウム：鉄比（１．８：２．２、好ましくは１．７：２．１）を送達しながら、製造中の良好なろ過率を維持し、良好なリン酸塩結合を維持し、粒径分布および層間硫酸塩の制御によって結晶成長を防ぐことが好ましい。
Ｍ２＋：Ｍ３＋モル比が２：１である理想的なハイドロタルサイト型相であるとして、混合金属化合物に対して予測されるアニオンの総量（Ｃｃａｌｃ）は、以下の式によって計算することができ、Ｃｃａｌｃ＝（Ｍ３＋／（Ｍ２＋＋Ｍ３＋））／ｎ、式中、ｎは、アニオンの電荷である。例えば、Ｍ２＋：Ｍ３＋モル比２：１、および推定されるアニオン電荷ｎ＝２（すなわち、ＣＯ３ ２−またはＳＯ４ ２−に関して）は、（Ｃｃａｌｃ）の予測値０．１７をもたらす。Ｃｅｘｐの実験値は、硫酸塩および炭酸塩アニオンの量（モル等量）の合計から決定することができる。Δは、計算されたＣと実験値Ｃとの間の差異として定義され、低いΔ値は、より純粋なハイドロタルサイト相を示す。最小のΔ値は、９．５を超えるｐＨで沈殿する場合に認められる。
表３のデータ（図１に示される）および実施例セクションにおける実施例８〜２４の説明は、最善の全体品質（すなわち、良好なリン酸塩結合、高いろ過率、低い洗浄時間、約２．０のモル比、非ハイドロタルサイト結晶相、および小さいΔ）が、それらの試料に対して得られ、層間硫酸塩レベルは、２〜５重量％であり、好ましくは硫酸塩と炭酸塩のモル比は、０．１４：０．２６である。アニオン（硫酸塩および炭酸塩）の総量は、好ましくは、０．１５〜０．２０、より好ましくは、０．１９モル等量である。
層間硫酸塩を３％より低く制御するために、Ｎａ２ＣＯ３は、２モル過剰より大きい必要があった。２重量％を超える層間硫酸塩を維持するために、沈殿ｐＨは、１０未満であり、２．７モル過剰Ｎａ２ＣＯ３以下である必要がある。
炭酸ナトリウムは、アニオン交換部位に炭酸塩を提供するだけでなく、沈殿中のｐＨ制御を支援するｐＨ緩衝液としても作用する。正確な沈殿ｐＨを維持する能力は、Ｎａ２ＣＯ３が存在する場合に大幅に増大し、その理由から、２を超えるＮａ２ＣＯ３の過剰が好適である。しかしながら、４以上の過剰Ｎａ２ＣＯ３は、未熟成混合金属化合物を調製する場合に、好適な反応温度（２５℃未満）で、反応溶液中のＮａ２ＣＯ３の不完全な溶解のリスクを増大させるため、あまり好ましくないことがわかった。
例えば、供給溶液中に水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを溶解する間、溶液温度は、６５℃まで上昇する場合があり、４以上のＮａ２ＣＯ３の過剰は溶解するが、蒸発を制限し、熟成を防ぐための反応に必要とされる温度と同一の値に低下させるために、溶解中に冷却および／加圧が必要であることがわかった。Ｎａ２ＣＯ３溶液（４モル過剰より大）が、６５℃から２５℃に冷却される場合、Ｎａ２ＣＯ３の部分沈殿が起こる。
したがって、Ｎａ２ＣＯ３を４モル過剰以下で維持することが好ましい。ｐＨ制御に影響することなく、過剰Ｎａ２ＣＯ３を４モルから２．７モルに低下させることができることがわかった。
要約すると、表３のデータは、１．８〜５重量％層間硫酸塩の範囲を超える場合、リン酸塩結合は減少し、および／またはＭｇ：Ｆｅモル比２．０は維持されず、および／またはスラリーの分離がより達成困難であることを示唆する。Ｍｇ：Ｆｅモル比２．０が、放出されるマグネシウム１モル当たり最高のリン酸塩結合を得るように、目標とされる。１．８〜５重量％層間硫酸塩の好適な範囲は、ｐＨおよびＮａ２ＣＯ３過剰を狭い範囲内で選択することによって達成した。
（ｉｉ） 反応スラリーｐｓｄおよびフィルターケーキ含水量
粒径分布（ＰＳＤ）−粒径分布は、反応沈殿スラリーのろ過時間に影響する重要な材料パラメータである。実験室において、同様の反応物質濃度、反応物質添加速度、反応温度、およびｐＨ、ならびに水ヒール量を用いて、異なる攪拌構成は、異なるＰＳＤを生成した。したがって、反応沈殿物のＰＳＤは、攪拌条件、容器構成、および反応物質添加形態に強く影響を受ける。最適なろ過および洗浄を可能にしながら、最終生成物が、年規模当たり低トン数でのものから本質的に未変化であることを保証するように、商業規模での攪拌条件を確認した。
理論に拘束されることなく、高ｐＨ／準最適混合は、フィルタークロスを封鎖し得る、小さい粒径をもたらし、ケーキを通るろ過率を低減し、フィルターケーキの最終固形分を制限し得ると過程する。反応スラリーｐｓｄ（ｄ５０）が７０ミクロンに減少する場合、ろ過時間が著しく増加することがわかった。試験（表４に示されるデータ）は、遠心分離、ノイチュおよびベルトフィルター等の商業規模での分離方法を使用するために適した高ろ過率を維持する際に、約７０ミクロンを超える粒径の制御が好ましいことを示す。さらに、ろ過時間が最小で維持される場合、望ましくない結晶成長（熟成）を最小化できることがわかった。粒径を７０ミクロン未満に減少させることは、８０重量％を超えるフィルターケーキの含水量の増加をもたらす。このフィルターケーキは、粘着性がより高いため、ろ過装置から除去することがより困難であり、処理中に機械的デバイスまたは容器内に残留する傾向がある。フィルターケーキの好適な含水量は、したがって、８０重量％未満である。結果として、含水量が９０重量％を超える混合金属化合物を反応スラリーから分離することも好適である。
したがって、アルミニウムを含まない組成物の大規模な製造を可能にするように、フィルターケーキの含水量（８０重量％未満）およびＰＳＤ（７０ミクロンより大）の両方の好適な組み合わせがある。
（ｉｉｉ）攪拌条件
本明細書に記載される結果は、反応ｐＨをｐＨ９．５〜１１（好ましくは、ｐＨ９．５〜１０、より好ましくは９．８）に維持する場合、反応スラリーの好適なＰＳＤを得ることができる。一般に、国際公開第ＷＯ９９／１５１８９の教示は、商業規模での化合物の分離を可能にしない。さらに、沈殿中の攪拌方法（０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力）が好ましいことがわかった。次に、低速攪拌（すなわち、溶液の均質性を維持するのに十分な）を保持時間中維持した。保持時間中、スラリーが長時間攪拌される場合、ろ過時間が著しく増加することがわかった。例えば、３０分〜１２時間未満の保持時間が好適であり、保持時間中のスラリーは、優しく攪拌する必要があることがわかった。スラリー保持時間は、溶液ＡおよびＢの添加を停止（反応相が終了）してから、最終アリコートのスラリーをろ過装置に添加するまでの時間として定義される。遠心分離が使用されるパイロットプラントおよび大商業規模で、複数アリコートの反応質量が単離、洗浄、脱水され、湿式ケーキとして放出されるため、スラリー保持時間は、通常、最長１２時間である。
低せん断条件を維持すると同時に、十分な混合を可能にする特定の反応攪拌構成もまた、７０ミクロンを超える好適なｐｓｄを得る際に有用であることがわかった（保持時間の最後に測定される場合）。特定の動力入力は、低すぎる速度を回避するが、７０ミクロン未満のｐｓｄの微小粒子に粒子を分解する速度ではないように制御する必要がある。反応スラリーからの水の蒸発および微結晶の熟成は、反応温度を３０℃より低く維持することによって回避され、通常、わずか１５℃で反応供給ストリームの溶解性の許容されない減少を回避する。
ろ過性に対するスラリー粒径分布（ＰＳＤ）の効果（表４（１／２））
Figure 2013500933
ろ過性に対するスラリー粒径分布（ＰＳＤ）の効果（表４（２／２））
Figure 2013500933
（ｉｖ）好適なろ過法の選択およびその操作
一般に、ろ過方法を使用して、スラリー形態から生成物を単離し、既定の不純度終点まで洗浄し、ケーキを脱水して、取扱いを促進し、効率的に乾燥するために十分な高い固形分の材料を得る。実験室ろ過装置の場合、脱水は、通常、使用される装置の制限および処理量が少ないことに起因して行われない。
接線流ろ過（ＴＦＦ）
ｐｓｄが７０ミクロン未満である場合に、ろ過率を増加させる方法は、接線流ろ過（膜分離）法（表４および５）であるが、膜分離法は、一般に、著しく低いろ過率（すべてのｐｓｄ範囲で）を有し、９４重量％を超える含水量の希釈スラリーのろ過に適しているに過ぎない。反応スラリーは、約９４重量％を下回る含水量が、ＴＦＦの閉塞をもたらすため、洗浄できるが、濃縮することはできない。次に、洗浄したスラリーは、乾燥中にはるかに高いエネルギーを必要とする。結果として、膜分離法による分離は、あまり好ましくない。
ノイチュフィルター
製剤原料の単離および洗浄もまた、ノイチュフィルターを使用して、７ｋｇの生成規模で行った。この装置は、良好な生成物分離および洗浄をもたらしたが、特定のろ過率（ｋｇ生成物／ｍ２．ｈ）は、極めて低く、フィルターケーキは、最大８５重量％の含水量を含み、乾燥中にはるかに高いエネルギー使用を必要とした。深さ約７ｃｍのケーキが、ノイチュフィルターにおいて達成され、深さ１０ｃｍのケーキがフィルター／乾燥器において達成されたが、３０ｃｍ以上のケーキの深さは、他の適用において、フィルター／乾燥器に対して一般的でないことはない。ノイチュフィルターによる分離は、ろ過率が低く、大量の粘度様生成物を扱う際の制限に起因して、商業規模での製造にあまり好適でないことがわかった。
ベルトフィルター
ベルトフィルターは、比較的高いろ過率で、１５〜２５ｍｍのケーキの深さで操作できることがわかったため、好適である。このろ過方法は、ｐｓｄが７０ミクロンを超えて維持される場合、高いろ過率を提供する。
遠心分離
異なるろ過方法を試験したが、最善の結果は、ろ液を合わせる遠心分離を使用し、続いて洗浄および脱水を１つのステップで行うろ過方法によって得られた。遠心分離ろ過が好適であり、生成物の量を維持しながら、高いろ過率および好適なフィルターケーキ含水量の利益を提供する（表４および５）。
ろ過方法の選択（表５）
Figure 2013500933
＜乾燥＞
過剰な処理および扱い、例えば、過剰乾燥は、最終混合金属Ｍｇ：Ｆｅ化合物において許容されない変化（例えば、微結晶サイズの成長）を提示し得ることがわかった。ＡＰＩ形態（ｖｉ）が、貯蔵安定性および下流処理にどのように影響を及ぼすかは、表６に示される。必要な多孔性（ｖｉｉ）および微結晶サイズ（ｖｉｉｉ）を達成するために乾燥を制御する方法は、表７および８に詳述される。
（ｖｉ）形態
腎臓病患者の場合、高い日用量、反復長期（慢性）投与量および制限された水分摂取が必要とされる。結果として、最終生成物（すなわち、錠剤）に高投与量の製剤原料が必要とされ、したがって、最終生成物の製造および品質は、より典型的な製剤とは異なり、混合金属化合物の製剤原料の形態および形状（形態）に敏感である。これは、主な物理的特性を含む錠剤の特性、および造粒等の錠剤製造過程は、主に、典型的にはよりそうであるように、賦形剤よりも混合金属化合物の活性物質の特性の影響を受ける場合が多い。薬学的用途に必要な制御および一貫性を有する、そのような大量の混合金属化合物を含む医薬品を製造することができるために、一連の混合金属化合物のこのような物理的特性を制御する手段が必須である。
表面積または内部孔体積を変更し、したがって、治療活性を変更することが容易であるため、材料を慎重に乾燥させることが重要である（表６）。
表６．顆粒および錠剤特性に対するＡＰＩ形態の効果
Figure 2013500933
表６は、孔体積および表面積が、リン酸塩結合能の制御、貯蔵安定性、造粒過程、および錠剤の生成にどのように影響を及ぼすかを示す。原則として、高表面積のハイドロタルサイト型材料は、より高いイオン交換能を有し、それによって高いリン酸塩結合を有することが予想され得、これは、１１９ｍ２／ｇの高い表面積および高いリン酸塩結合値も有する、実施例６６から見ることができる。しかしながら、１１９ｍ２／ｇの高い表面積を有する材料は、リン酸塩結合活性が１２％減少するため、貯蔵時の安定性が低いことがわかった。４０〜８０ｍ２／ｇの低表面積範囲は、重要なことに、最長数年の期間を超えて貯蔵する時に、本質的に変化しない（５％以下の変化）、良好なリン酸塩結合（０．６ｍｍｏｌ／ｇ ＡＰＩを超える）を維持するという利点を有するため、より好適であり、活性製剤材料としての可能性を高めることがわかった。通常、著しく高い表面積は、そのような安定したリン酸塩結合−４０〜８０ｍ２／ｇの低表面積（Ｎ２）のそのような材料を取得し、０．１０〜０．２８ｃｍ３／ｇの孔体積（Ｎ２）および／または０．３〜０．６ｃｍ３／ｇの孔体積（水）を有するために必要であることが予想され、内部構造におけるあらゆる変化に対して高い感受性を有し、材料へのリン酸塩イオンのアクセスを阻害し、リン酸塩結合能の結果的な減少をもたらすと予想されるであろう。驚くべきことに、表６に提示されるデータは、低表面積の混合金属化合物のこれらの実施例のすべてが貯蔵安定性であり、良好なリン酸塩結合を維持することを示す。さらに、４０〜７０ｍ２／ｇの範囲のより低い表面積および０．３〜０．６ｃｍ３／ｇの低孔体積（水）の材料は、次に、（すなわち、５００ｍｍ３未満の表６の錠剤体積からわかるように）より小さい投与形態に処理することができるという高密度の材料の利点を提供し、それによって腎臓病患者の中で一般的案問題である、錠剤丸剤負荷を改善する。さらに、追加の驚くべき利益は、そのような材料がまた、より低い表面積にもかかわらず、リン酸塩の取り込み率の著しい減少を呈しないことである。この事実は、腎臓ケア等のリン酸塩結合が急速であることが必要とされる薬学的適用のためのそのような材料を考える場合に重要であり得る。２００Å未満の微結晶サイズの材料は、平均粒径１００μｍ、好ましくは５０μｍ、最も好ましくは１０μｍ未満、および４０ｍ２／ｇより大きい表面積で維持される場合、１０分以内に８０％を超えるリン酸塩と結合する（試験方法３に従うが、異なる時間間隔で測定される）。
（ｖｉｉ）未熟成、多孔性混合金属化合物の製造（乾燥）
製剤原料の表面積は、乾燥速度、滞留時間、単位面積当たりの精製速度、およびデルタＴの組み合わせによって決定されることがわかった（表７）。乾燥速度は、乾燥形態および生成物温度、加熱表面／ガス温度等の他の処理パラメータの両方の影響を受ける。
微結晶サイズ９０〜２００Å、および表面積（Ｎ２）４０〜８０ｍ２／ｇ、および／または孔体積（Ｎ２）０．１０〜０．２８ｃｍ３／ｇ、および／または孔体積（水）０．３〜０．６ｃｍ３／ｇの生成物は、粗生成物を、８０超であるが１５０℃以下の生成物温度に曝露することによって達成することができ、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜０．５ｋｇの乾燥速度（水蒸発速度）を提供し、および／または１０分〜３０時間の乾燥機滞留時間、および／または通常、４００ｍｂａｒ（絶対）未満の真空圧下で、高滞留時間乾燥機の使用によって達成される、０〜７ｋｇ生成物／（ｍ２．時間）の単位面積当たりの生成物率を提供する。低孔体積（水）範囲０．３〜０．６ｃｍ３／ｇの生成物は、遠心分離および攪拌球状乾燥機法の使用を組み合わせることによって得ることができる。
あるいは、結晶サイズ１４０Å未満、および表面積（Ｎ２）８０〜１５０ｍ２／ｇ、および／または孔体積（Ｎ２）０．２８〜１．０ｃｍ３／ｇ、および／または孔体積（水）０．６〜１．２ｃｍ３／ｇは、粗生成物を、３５℃超だが１５０℃以下の生成物温度に曝露することによって達成することができ、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの乾燥速度（水蒸発速度）を提供し、および／または１０分〜３０時間の乾燥機滞留時間、および／または通常、短い滞留時間乾燥機の使用によって達成される、０．２〜１．０のデルタＴを提供する。
表７．形態に対する乾燥速度の効果
Figure 2013500933
（ｖｉｉｉ）微結晶サイズに対する乾燥速度の効果
表８は、乾燥が、結晶成長を最小化するのに十分急速でなければならないが、特徴的な物質構造に対する損傷を防ぐために、１５０℃を超えるバルク生成物温度は回避しなければならないことを示す。長滞留時間乾燥機内での乾燥中の攪拌等の因子も、微結晶サイズに作用することがわかった。例えば、連続攪拌が適用されない乾燥試料（例えば、Ｎｅｕｔｓｃｈｅ／Ｔｒａｙ Ｏｖｅｎによって得られる）は、球場乾燥機によって得られるものよりも小さい微結晶サイズを示す傾向がある。したがって、最適乾燥条件が存在する。
表８（１／２）：微結晶サイズの制御に対する乾燥条件の効果（その１）
Figure 2013500933
表８（２／２）：微結晶サイズの制御に対する乾燥条件の効果（その２）
Figure 2013500933
混合金属化合物の平均結晶サイズが、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）、好ましくは１２〜２０ｎｍである化合物の場合、表面積（Ｎ２）は、４０〜８０ｍ２／ｇであり、孔体積（Ｎ２）は、０．１０〜０．２８ｃｍ３／ｇであり、孔体積（水）は、０．３〜０．６ｃｍ３／ｇである。平均結晶サイズ１００〜２００Åの化合物は、好ましくは、長滞留攪拌乾燥過程、例えば、攪拌球場乾燥機の使用によって得られ、乾燥速度は、水０．０９〜０．３１ｋｇ／（乾燥生成物ｋｇ．時間）、より好ましくは、水０．２４〜０．３１ｋｇ／（乾燥生成物ｋｇ．時間）、および／または単位面積当たりの生成物率（生成物ｋｇ／ｍ２．時間）は１〜１０、より好ましくは、２〜７である。
驚くべきことに、微結晶サイズ１００〜２００Åおよび／または低表面積４０〜８０ｍ２／ｇ、および／または低孔体積（水）０．３〜０．６ｃｍ３／ｇの長滞留乾燥処理によって調製される低表面生成物の利点は、良好なリン酸塩結合、貯蔵安定性、およびより小さい剤形に処理することができ、それによって錠剤ピル負荷を改善する、密度の高い材料であることがわかった。２００Å未満の平均結晶サイズは、良好な制御されたリン酸塩結合の利点を有する。１２０〜２００Åの平均結晶サイズは、生成物が、バッチサイズ５０〜１０００ｋｇの含水量１５重量％（好ましくは、５〜１０重量％）未満に乾燥される場合、攪拌球状乾燥機による長滞留時間乾燥の過程によって乾燥される場合、ならびに４０〜８０ｍ２／グラムおよび／または孔体積（水）０．３〜０．６ｃｍ３／ｇの低表面積の物質を調製する場合に好適である。多孔性の低い生成物は、好ましくは、５０〜１０００ｋｇのバッチサイズから、３〜３０時間、より好ましくは５〜３０時間、および最も好ましくは９〜３０時間の乾燥機滞留時間で調製される。
＜製粉＞
随意に、乾燥ステップ後に、乾燥材料を最初に分類して、製粉および／または篩過することによって過大な粒子を除去してもよい。
（ｉｘ）リン酸塩結合およびマグネシウム放出に対するＰＳＤの効果
Ｍｇ放出は一定のままであるが、リン酸塩結合は、粒径の関数として変化することがわかった（表９）。より小さい粒径分布は、より大きい表面積を有し、それによってＭｇ放出の影響をより受けやすいことが予想され得るため、これは驚くべき結果である。しかしながら、この経路を使用する場合、６０ミクロン未満の（ｄ５０）を有する粒径分布（ｐｓｄ）に製粉されるにもかかわらず、マグネシウム放出は、８０ｍ２／ｇ未満で維持される場合、表面積の変化に著しく影響を受けるとは思われない。一定のＭｇ放出は、好適なｐｓｄ範囲の広範な選択によって、Ｍｇ放出を低下させることなく、リン酸塩結合を向上させることができる。表９のデータは、好適な粒径ｄ５０が１７７ミクロン未満、より好ましくは１１４未満、最も好ましくは６０ミクロン未満であることを示す。
表９．リン酸塩結合およびマグネシウム放出に対する乾燥生成物の粒径分布の作用
Figure 2013500933
不適切に処理される場合、混合金属化合物は、許容し難いほど硬化し得る。これは、結果として、好適な粒径を達成するために、製粉率の減少および高いエネルギー入力の問題をもたらし得る。これによって生じる結果は、指定の粒径を達成する際に、微結晶サイズが低すぎないことが必須であるということである。
表１０は、微結晶サイズが低すぎる場合（すなわち、１２０Å以下）、製粉率は、微結晶サイズ１９５Åのそれと比較して、５０％より多く減少し、これは、１１４ミクロン未満のｄ５０を有する粒径分布に製粉する場合に規模的な困難を提示する。例えば、ＭｇＯペリクレース等の非ハイドロタルサイト相の発生、製粉率の低下、または生成物の過熱に起因する生成物の分解に関する問題が生じ得る。微結晶サイズが１２０Å未満である混合金属化合物の場合、製粉を必要としない短時間滞留の乾燥経路を使用することが好適である。
表１０：製粉率およびリン酸塩結合に対する微結晶サイズの効果
Figure 2013500933
反応ｐＨがｐＨ１１を超えて上昇する場合（またｐＨ１０を超える場合ある程度）、得られる混合金属化合物が、はるかに硬質の材料であることがわかった。したがって、より高いｐＨ値での沈殿よりも、ｐＨ９．８での沈殿によって、軟質の材料を調製することが可能である。結果として、ｐＨ９．８での沈殿が、高いろ過性の利点を提供するだけでなく、高い製粉率を達成するための利点であることも示した。
これは、製粉装置から低レベルの微量金属を取り込む能力を高め得るため、材料硬化の制御も重要である。材料がより硬質である場合、より多く製粉される必要もあり、ひいては、製粉中に生成される温度を高める可能性があり、分解生成物を含有し得る製粉材料を提供するか、または過度に乾燥される場合があり（ＬＯＤによって決定される含水量は、５重量％未満）、ひいては、取扱いおよび下流処理に関する問題をもたらし得る。
（ｘｉ）微粉化の方法
未製粉生成物の含水量が、１０重量％を超える場合、次に、生成物は、製粉するには粘着性が強くなり過ぎる可能性があるが、５重量％未満の場合、製粉後の生成物は、乾燥し過ぎるため、貯蔵安定性が低下し、および／または錠剤剤形に処理する際に問題をもたらす。製粉処理が、さらに２重量％の水分損失をもたらし、結果として製粉生成物になることがわかった。したがって、典型的に、未製粉材料の場合、通常、７〜１０重量％の含水量を目標とする。
混合金属化合物組成の化学特性（すなわち、Ｍｇ：Ｆｅのモル比２：１）および物理特性（すなわち、表面積および粒径）は、含水量５〜８重量％に対する平衡を示し、そのため、５重量％未満の含水量に製造される場合、貯蔵時の安定性を低下させ得る（すなわち、再水和の傾向を有する）。
この化合物は、短時間滞留乾燥ステップを含む過程を使用して製造できること、および得られる代表的な材料は、小さい平均結晶サイズおよび高い表面積の両方を有するだけでなく、驚くべきことに、材料がさらに製粉されない場合でさえも、高いリン酸塩結合を呈することがわかった。製粉を要件としないことは、処理ステップの減少という利点を有する。さらなる利点は、そのような材料が、有利な流動特性に起因して、湿式造粒を必要とすることなく、錠剤化過程に適切であり得ることである。したがって、一態様において、本発明は、混合金属化合物を提供し、混合金属化合物の平均結晶サイズは、２０ｎｍ（２００Å）未満であり、本態様において、好ましくは、表面積は８０〜１４５ｍ２／ｇである。表１１のデータは、８０〜１４５ｍ２／ｇの表面積を有する混合金属化合物の場合、好適な粒径ｄ５０は、３４３ミクロン未満、より好ましくは２９６未満、さらにより好ましくは２０３未満、最も好ましくは３１ミクロン未満であることを示す。
Figure 2013500933
８０〜１４５ｍ２の表面積の高い化合物は、短時間滞留乾燥ステップを含む過程を使用して、得られる代表的な材料が、小さい平均結晶サイズおよび高い表面積の両方を有するだけでなく、重要かつ驚くべきことに、材料をさらに製粉しない場合でさえも、高いリン酸塩結合を呈するように製造することができる。製粉を要件としないことは、処理ステップの減少という利点を有し、あらゆる硬性の問題を回避する。さらなる利点は、そのような材料が、湿式造粒を必要とすることなく、錠剤化過程に適切であり得ることである。
＜不純物＞
混合金属化合物は、様々な技法によって合成されてもよいが、未熟成形態で単離される場合、Ａｌを含まずに調製される場合、特に著しいレベルの微量金属不純物を含有する鉱物から調製され、それらのいくつかは、重金属の形態であり得ると考える場合、化合物の不純物レベルを医薬品グレードに制御することは困難である。特に、鉄鉱物から調製される化合物は、最終的に自然に存在する鉱物に由来するため、他の金属種と著しく相互に噛合する。これらの金属の一部は、混合金属化合物を形成することにおいてマグネシウムおよび鉄と競合し、洗浄過程中に容易に洗い流される溶解性の高い塩を形成する代わりに、ハイドロタルサイト相に閉じ込められ得る。したがって、沈殿段階中に好適な条件および処方を選択することによって、微量金属不純物レベルを制御する必要があり、これは、規制ガイドラインを満たしながら、この規模で送達することができる製造過程を介して得らるためである。
他の不純物、例えば、ナトリウムおよび硫酸塩は、製薬原料がヒトによる消費に許容される品質であるように制限されなければならない。ナトリウム濃度は、単離された製薬原料ケーキの洗浄を通して制御される。
製造過程のろ過および洗浄ステップ中に、スラリーがケーキに形成される（過剰母液の除去を伴う）。次に、得られたケーキを水で洗浄し、過剰なナトリウム、硫酸塩、および炭酸塩を、材料の最終用途に許容されるレベルまで除去される。
薬学的用途の場合、関心の結晶相を識別および制御することが重要である。材料が処理される方法がこれに影響し、２つの異なる金属種から化合物を調製する場合、混合金属化合物の代わりに、単一金属化合物の混合物として沈殿し得ることが可能である。混合金属化合物は、ハイドロタルサイト相に加えて、異なる結晶相の形成を促進し得る共沈殿によって製造される。したがって、Ａｌを含まず、ハイドロタルサイト相に起因するものを除いて、ＸＲＤ回析線の不在によって決定される、あらゆる他の結晶相も含まない混合金属化合物の必要性がある。２００Å未満の微結晶サイズの未熟成試料に対して定義される過程に従って調製される場合、ハイドロタルサイト相は、あらゆる他の結晶相の存在なしに、以下の回析Ｘ線回析分析を有することがわかった。ｄＡ（「ｄ」空間）７．７４、３．８６、２．６２、２．３３、１．９７、１．５５、１．５２、１．４４。ｄＡ３．２０、１．７６、１．６４、１．４８、１．４０における５つの追加のピークは、通常、熟成の結果として、より高い結晶性、すなわち２００Åを超える微結晶サイズの試料において分解されるに過ぎない。
微量金属不純物は、製薬原料がヒトによる消費に許容される品質であるように制御されなければならない。驚くべきことに、微量金属濃度は、予想されるように原材料の適切な品質の選択または洗浄によってだけでなく、反応ｐＨ、反応保持時間（熟成）によって制御することができる。例えば、表１２は、ｐＨの制御、炭酸ナトリウム過剰の制御、および熟成の制御によって、アルミニウム（Ａｌ）および鉛（Ｐｂ）をさらに減少させ得た方法を示す。
表１２：混合金属化合物の微量金属含有量に対する処方、反応条件の効果
Figure 2013500933
表１２から、溶液（Ａ）のＧＰＲグレードＲｅｃｔａｐｕｒから溶液（ヒトによる消費に適切な４０．４〜４２．９重量％硫酸鉄の水産業標準は、ＢＳ ＥＮ ８９０：２００４に準拠する）等のより純粋な鉄源（Ｂ）に変化する場合でさえも、アルミニウムレベルは、過剰な熟成を回避することによって（すなわち、微結晶サイズは２００Åより大）、さらに（すなわち、３０ｐｐｍ未満に）減少され得ると結論することができる。
実施例６２は、硫酸鉄の代わりに、Ａｌｆａ Ａｒｓａｒ ９８％ ＣＡＳ １７９２７−６５−０の固形硫酸アルミニウムを用いて調製される。すべての他の原材料は、同一源のものであった。
表１２に示されるすべての試料は、低い（０．５重量％未満）同様のＮａ２Ｏレベルによって示されるように、等しく洗浄した。洗浄過程は、必要なＮａ２Ｏレベルを提供するように開発した。
本明細書で説明されるように、混合金属化合物のアルミニウムレベルは、１００００ｐｐｍ未満である。このレベルは、健康な個人に対して適切なＡｌ曝露であると考えられ、医薬品グレードの化合物にとって典型的である（すなわち、純度９９％）。対照的に、３：１のＭｇ：Ａｌモル比の形態で、制酸薬として商業的に入手可能な混合金属化合物は、通常、Ａｌを１０倍含有し（すなわち、最大１０００００ｐｐｍのアルミニウム）、したがって、長期使用に適切でない。腎臓病患者は、アルミニウム蓄積の傾向があり、したがって、６ｇ／日の総１日摂取量および一般的な規制ガイダンスに基づくと、２０００ｐｐｍ（９９．８％純度）未満である場合がより好適である。
未熟成材料の製造に大規模な過程を使用する場合、１０００ｐｐｍ（純度９９．９％）のＡｌレベルを達成できることがわかった。腎臓病患者の場合、できる限り低いアルミニウム含有量が好適であり、したがって、１０００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量がより好ましい。本過程を使用して、通常、１００ｐｐｍ未満のアルミニウムレベルを達成することができ、したがって、１００ｐｐｍ未満のアルミニウムレベルがさらに好ましい。反応条件の慎重な制御によって、３０ｐｐｍ未満のアルミニウムレベルを達成することができ、これが最も好適である。
表１２のデータは、混合金属化合物をｐＨ１０．５で沈殿させ、４．０モル過剰のＮａ２ＣＯ３を使用する代わりに、ｐＨ９．８で沈殿させ、２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３を処方に使用する場合、より不純な硫酸鉄の源を使用する場合でさえも、鉛（Ｐｂ）レベルを１ｐｐｍ未満の検出制限以下に維持できることも示す。ｐＨ９．８および２．７モル過剰のＮａ２ＣＯ３の好適な処方を使用する場合、総重金属含有量を１０ｐｐｍ総重金属未満で維持できることもわかった（試験方法２６）。
クロミウム（Ｃｒ）レベルは、医薬化合物ＣＨＭＰ／ＣＷＰ／ＱＷＰ／４４４６／００の金属試薬のガイドラインに従うと、２５ｐｐｍ未満に制限される必要がある。表１２は、クロミウムレベルを、約３５ｐｐｍから検出制限（１ｐｐｍ未満）以下に低下させることができたことを示す。
上記明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の様々な修正および変形が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者にとって自明となるであろう。本発明は特定の好ましい実施形態に関連して記載されたが、特許請求される本発明が、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、化学、生物学、または関連分野における当業者にとって明白である、本発明を行うために記載された様式の様々な修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (82)

  1. 少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
    １００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
    ２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、混合金属化合物を生成する方法であって、
    （ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、前記スラリーのｐＨは、９．５〜１１で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるより０〜４．０のモル過剰で提供される、ステップと、
    （ｂ）０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で、前記スラリーを混合に供するステップと、
    （ｃ）前記混合金属化合物を前記スラリーから分離して、少なくとも１０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物を得るステップと、
    （ｄ）
    （ｉ）前記粗生成物を、１５０℃以下の温度であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱するか、または
    （ｉｉ）前記粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度率での急速乾燥に曝露するかのいずれかによって、前記粗生成物を乾燥させるステップと、を含む、方法。
  2. 前記化合物は、式
    ＭＩＩ １−ｘＭＩＩＩ ｘ（ＯＨ）２Ａｎ− ｙ．ｍＨ２Ｏ （ＩＩ）
    のものであり、式中、ＭＩＩは、１つまたは複数の二価金属であって、少なくともＭｇ２＋であり、
    ＭＩＩＩは、１つまたは複数の三価金属であって、少なくともＦｅ３＋であり、
    Ａｎ−は、１つまたは複数のｎ価アニオンであって、少なくともＣＯ３ ２−であり、
    ｘ／Σｙｎは、１〜１．２であり、
    ０＜ｘ＜０．４であり、
    ０＜ｙ＜１であり、
    ０＜ｍ＜１０である、請求項１に記載の方法。
  3. ｘ／Σｙｎは、１．０５〜１．１５である、請求項２に記載の方法。
  4. ｘ／Σｙｎは、１である、請求項２に記載の方法。
  5. Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記化合物は、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）の平均結晶サイズを有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記化合物は、１００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記化合物は、３０ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記化合物の総硫酸塩含有量は、１．８〜４．２重量％である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記化合物の層間硫酸塩含有量は、２．１〜５重量％である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記化合物の層間硫酸塩含有量は、２．２〜５重量％である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記化合物の層間硫酸塩含有量は、２．３〜５重量％である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記化合物の層間硫酸塩含有量は、２．５〜５重量％である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５で維持される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記スラリーのｐＨは、９．５〜１０．１未満で維持される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記スラリーのｐＨは、９．５〜９．８で維持される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記Ｎａ２ＣＯ３は、前記反応を完了するのに必要とされるよりも２．０〜４．０のモル過剰で提供される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  19. ステップ（ａ）は、
    （Ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩を、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成することであって、前記スラリーは、１５〜３０℃の温度に維持され、かつ、
    （ｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜５．０以下のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｉｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５〜１０．１以下で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．７以下のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｖ）前記スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．０以下のモル過剰で提供されるか、または
    （ｖ）前記スラリーのｐＨは、９．５超〜１１以下で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０．０〜１．０以下のモル過剰で提供される、スラリーを生成することを含むか、
    あるいはステップ（ａ）は、
    （Ｂ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成することであって、前記スラリーは、３０〜６０℃の温度に維持され、かつ、
    （ｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５超〜１１未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２未満のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５超〜１０．５未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｉｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５超〜１０未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜４未満のモル過剰で提供される、スラリーを生成することを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  20. ステップ（ｂ）において、前記スラリーは、６５℃未満のスラリー温度を維持しながら、０．０３〜１．６ｋＷ／ｍ３の単位体積当たりの動力を提供する条件下で混合に供される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  21. ステップ（ｂ）において、前記スラリー条件は、少なくとも４０μｍのｄ５０粒径分布が提供されるように制御される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  22. ステップ（ｃ）において、前記混合金属化合物は、前記スラリーから分離され、少なくとも１５重量％の乾燥固形分を有する粗生成物が得られる、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  23. ステップ（ｃ）において、前記混合金属化合物は、前記スラリーから分離され、少なくとも２０重量％の乾燥固形分を有する粗生成物が得られる、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  24. ステップ（ｄ）において、前記粗生成物は、（ｉ）１５０℃以下であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱することによって乾燥される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  25. ステップ（ｄ）において、前記粗生成物は、（ｉ）９０℃以下であって、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水０．０５〜１．５ｋｇの水蒸発速度を提供するのに十分な温度に加熱することによって乾燥される、請求項２４に記載の方法。
  26. ステップ（ｄ）において、前記粗生成物は、前記粗生成物を、乾燥生成物１ｋｇ当たり１時間に水５００〜５００００ｋｇの水蒸発速度での急速乾燥に曝露することによって乾燥される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  27. ステップ（ｄ）において、前記粗生成物は、１５重量％未満の含水量に乾燥される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  28. ステップ（ｄ）において、前記粗生成物は、１０重量％未満の含水量に乾燥される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記生成物は、ステップ（ｄ）に先行して洗浄される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記混合金属化合物は、遠心分離によって前記スラリーから分離される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記乾燥した粗生成物は製粉される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記乾燥した粗生成物は、２００μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記乾燥した粗生成物は、１００μｍ未満のｄ５０平均粒径に製粉される、請求項３１に記載の方法。
  34. 前記乾燥した粗生成物は、２〜１０μｍのｄ５０平均粒径に製粉される、請求項３１に記載の方法。
  35. 前記乾燥した粗生成物は、約５μｍのｄ５０平均粒径に製粉される、請求項３１に記載の方法。
  36. 前記製粉した乾燥粗生成物は、前記乾燥した粗生成物の総重量に基づいて、１〜１０重量％の含水量を有する、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. １ｐｐｍ未満の鉛含有量を有する混合金属化合物の生成のための、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  38. ３０ｐｐｍ未満のクロミウム含有量を有する混合金属化合物の生成のための、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  39. １０ｐｐｍ未満の総重金属含有量を有する混合金属化合物の生成のための、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  40. ０．５重量％未満のＮａ２Ｏとして表されるナトリウム含有量を有する、混合金属化合物の生成のための、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  41. １５ｐｐｍ未満の総重金属含有量、１０ｐｐｍ未満の鉛含有量、３５ｐｐｍ未満のクロミウムレベル、および１重量％未満のナトリウム含有量（Ｎａ２Ｏとして表される）を有する混合金属化合物の生成のための、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  42. ０．６ｍｍｏｌリン酸塩／ｇ混合金属化合物より高いリン酸塩結合能を有する、混合金属化合物の生成のための、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  43. １３ｎｍ（１３０Å）未満の平均結晶サイズ、および０．６５ｍｍｏｌリン酸塩／ｇ混合金属化合物より高いリン酸塩結合能を有する混合金属化合物の生成のための、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  44. ９ｎｍ（９０Å）未満の平均結晶サイズ、および０．７０ｍｍｏｌリン酸塩／ｇ混合金属化合物より高いリン酸塩結合能を有する混合金属化合物の生成のための、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  45. 少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含み、
    １００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
    ２０ｎｍ（２００Å）未満の平均結晶サイズを有する、混合金属化合物を生成する方法であって
    前記方法は、
    （ａ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、前記スラリーは、１５〜３０℃の温度に維持され、かつ
    （ｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５〜９．８未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜５．０以下のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５〜１０未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜４．０以下のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｉｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５〜１０．１以下で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．７以下のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｖ）前記スラリーのｐＨは、９．５〜１０．５で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも１．０超〜２．０以下のモル過剰で提供されるか、または
    （ｖ）前記スラリーのｐＨは、９．５超〜１１以下で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０．０〜１．０以下のモル過剰で提供される、ステップを含むか、
    あるいは前記方法は、
    （ｂ）Ｍｇ２＋塩およびＦｅ３＋塩をＮａ２ＣＯ３およびＮａＯＨと合わせて、スラリーを生成するステップであって、前記スラリーは、３０〜６０℃の温度に維持され、かつ
    （ｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５超〜１１未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０〜２．０未満のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５超〜１０．５未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜２．７未満のモル過剰で提供されるか、または
    （ｉｉｉ）前記スラリーのｐＨは、９．５超〜１０未満で維持され、前記Ｎａ２ＣＯ３は、反応を完了するのに必要とされるよりも０超〜４未満のモル過剰で提供される、ステップを含む、方法。
  46. 請求項２〜４４のいずれか１項に記載の特性を特徴とする、請求項４５に記載の方法。
  47. 請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法によって得られるか、または得ることができる、混合金属化合物。
  48. 少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物であって、
    Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
    前記混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
    前記混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
    前記混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、３００μｍ未満である、混合金属化合物。
  49. 前記混合金属化合物のｄ５０平均粒径は、２００μｍ未満である、請求項４８に記載の混合金属化合物。
  50. 少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物であって、
    Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
    前記混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
    前記混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
    前記混合金属化合物の水孔体積は、０．２５〜０．７ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である、混合金属化合物。
  51. 前記混合金属化合物の水孔体積は、０．３〜０．６５ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である、請求項５０に記載の混合金属化合物。
  52. 前記混合金属化合物の窒素孔体積は、０．２８〜０．５６ｃｍ３／ｇである、請求項５０または５１に記載の混合金属化合物。
  53. 少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物であって、
    Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
    前記混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
    前記混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、
    前記化合物の層間硫酸塩含有量は、２〜５重量％である、混合金属化合物。
  54. 前記混合金属化合物の平均結晶サイズは、１２〜２０ｎｍ（１２０〜２００Å）である、請求項５３に記載の混合金属化合物。
  55. 少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物であって、
    Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
    前記混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
    前記混合金属化合物の平均結晶サイズは、２０ｎｍ（２００Å）未満であり、
    前記化合物の層間硫酸塩含有量は、２．１〜５重量％である、混合金属化合物。
  56. 前記混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）である、請求項５５に記載の混合金属化合物。
  57. 前記化合物の層間硫酸塩含有量は、２．２〜５重量％である、請求項４８〜５６のいずれか１項に記載の混合金属化合物。
  58. 少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物であって、
    Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
    前記混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
    前記混合金属化合物の平均結晶サイズは、２０ｎｍ（２００Å）未満であり、
    前記表面積は、化合物１ｇ当たり８０〜１４５ｍ２である、混合金属化合物。
  59. 前記化合物は、
    １０〜３５０μｍのｄ５０平均粒径を有する、請求項５８に記載の混合金属化合物。
  60. 前記化合物は、
    １０〜１００μｍのｄ５０平均粒径を有する、請求項５８または５９に記載の混合金属化合物。
  61. 前記化合物は、０．１５ｍｍｏｌマグネシウム／ｇ化合物未満の量でマグネシウムを放出する、請求項５８、５９、または６０に記載の混合金属化合物。
  62. 少なくともＭｇ２＋および少なくともＦｅ３＋を含む、混合金属化合物であって、
    Ｍｇ２＋とＦｅ３＋とのモル比は、２．５：１〜１．５：１であり、
    前記混合金属化合物は、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有し、
    前記混合金属化合物の平均結晶サイズは、１０〜２０ｎｍ（１００〜２００Å）であり、前記表面積は、化合物１ｇ当たり４０〜８０ｍ２である、混合金属化合物。
  63. 前記混合金属化合物の水孔体積は、０．２５〜０．７ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である、請求項６２に記載の混合金属化合物。
  64. 前記化合物は、式
    ＭＩＩ １−ｘＭＩＩＩ ｘ（ＯＨ）２Ａｎ− ｙ．ｍＨ２Ｏ
    のものであり、式中、ＭＩＩは、１つまたは複数の二価金属であって、少なくともＭｇ２＋であり、
    ＭＩＩＩは、１つまたは複数の三価金属であって、少なくともＦｅ３＋であり、
    Ａｎ−は、１つまたは複数のｎ価アニオンであって、少なくともＣＯ３ ２−であり、
    ｘ／Σｙｎは、１〜１．２であり、
    ０＜ｘ＜０．４であり、
    ０＜ｙ＜１であり、
    ０＜ｍ＜１０である、請求項４８〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. ｘ／Σｙｎは、１．０５〜１．１５である、請求項６４に記載の化合物。
  66. ｘ／Σｙｎは、１である、請求項６４に記載の化合物。
  67. 前記化合物は、１００ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有する、請求項４８〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
  68. 前記化合物は、３０ｐｐｍ未満のアルミニウム含有量を有する、請求項４８〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. 前記化合物の層間硫酸塩含有量は、２〜５重量％である、請求項４８〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
  70. 前記化合物は、１００μｍ未満のｄ５０平均粒径を有する、請求項４８〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
  71. 前記化合物は、５〜５０μｍのｄ５０平均粒径を有する、請求項４８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
  72. 前記化合物は、約５μｍのｄ５０平均粒径を有する、請求項４８〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
  73. 前記混合金属化合物の水孔体積は、０．２５〜０．７ｃｍ３／ｇの混合金属化合物である、請求項４８〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
  74. 前記化合物は、少なくとも２０重量％の乾燥固形分を有する、請求項４８〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
  75. 薬物として使用するための、請求項４７〜７４のいずれか１項に記載の混合金属化合物。
  76. リン酸塩と結合するための、請求項４７〜７４のいずれか１項に記載の混合金属化合物。
  77. 高リン酸塩血症の治療で使用するための、請求項４７〜７４のいずれか１項に記載の混合金属化合物。
  78. 請求項４７〜７４のいずれか１項に定義される混合金属化合物、および随意に、１つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む、薬学的組成物。
  79. 錠剤、カプセル、または顆粒の形態である、請求項７８に記載の薬学的組成物。
  80. 前記実施例を参照して実質的に本明細書に記載される、方法。
  81. 前記実施例を参照して実質的に本明細書に記載される、混合金属化合物。
  82. 前記実施例を参照して実質的に本明細書に記載される、薬学的組成物。
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