CN106115789A - 制备混合金属化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本文中提供制备包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物的方法，包括以下步骤：(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反应所需过量0至4.0摩尔提供所述Na2CO3(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合(c)从所述浆料中分离所述混合金属化合物,以得到干固体含量为至少10重量％的粗产品(d)通过以下任一种方式干燥所述粗产品(i)将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1 5kg水的水蒸发速率的温度，或者(H)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行快速干燥。

Description

制备混合金属化合物的方法
本申请是申请日为2010年8月2日，申请号为201080040879.2，发明名称为“方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及制备混合金属化合物的方法，并且涉及通过这些方法制备的化合物。这些化合物可具有药学活性，特别是作为磷酸盐结合剂。本发明进一步涉及新型混合金属化合物。本发明又进一步涉及含有上述化合物的药物组合物，并且涉及所述化合物的制药用途。
背景技术
高磷酸盐血症
高磷酸盐血症是其中血液中的磷酸盐水平异常升高的电解质紊乱。高磷酸盐血症经常见于透析患者中，因为即使是采用低磷酸盐饮食，标准的透析疗法也无法除去摄入的磷酸盐负荷，并且与死亡危险增大和发生血管钙化相关。高磷酸盐血症的存在导致低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进、1,25Vit D3减少和进行性代谢骨病。高磷酸盐血症最终造成血管钙化的增多，但近期的研究也表明，该过程可能另外受1,25Vit D3和钙-磷酸盐产物增多的影响。患有长期不受控制的高磷酸盐血症的患者由于钙/磷酸盐产物沉积进入皮肤、关节、肌腱、韧带而逐渐发生广泛的软组织钙化。钙/磷酸盐产物的眼部沉积也已有描述。
因此，使用口服磷酸盐结合剂控制血清磷酸盐水平已成为管理透析患者的关键性治疗目标。这些结合剂与食物一起服用时使所含的磷酸盐不可溶解，并因此是非吸收性的。
磷酸盐结合剂
以往磷酸盐结合剂包括铝盐。然而，发现使用铝盐时由于铝的积累而导致进一步的有毒并发症，例如血红蛋白产生减少，骨骼的自然修复及产生受损，并且可能损伤神经/认知功能。肾性骨病、软骨病和痴呆症是与铝的吸收相关的最显著的毒性作用。曾建议将其它铝化合物用于此用途，如微晶羟基氧化铝(勃姆石)和某些水滑石，如在Ookubo等，Journal pH值armaceutical Sciences(November 1992),81(11),1139-1140中所公开的。然而，这些都具有同样的缺点。
碳酸钙或醋酸钙用作磷酸盐结合剂。然而，这些具有的缺点是，它们往往通过高量吸收摄入的钙而促进低钙血症，并且与可导致严重副作用的加速心血管钙化相关联。因此，在用基于钙的磷酸盐结合剂治疗期间，需要频繁地监测血清钙水平。National KidneyFoundation Kidney Disease Quality Outcomes Initiative建议有限地使用基于钙的盐(Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism和Disease in Chronic KidneyDisease,Guide 5,第1页第5.5部分)。因此近期的努力已专注于研发无钙的磷酸盐结合剂。更近期已经使用碳酸镧和司维拉姆·HCl作为无钙的磷酸盐结合剂。盐酸司维拉姆是吸水性的非吸收型水凝胶交联的聚烯丙基胺盐酸盐，但由于其结构也结合某些脂溶性维生素和胆汁酸，因此在V.Autissier等，Journal of pH值armaceutical Sciences(第96卷，第10期，2007年10月)中报导其需要大剂量才能有效，因为其使结合的磷酸盐被这些竞争阴离子置换的倾向性较高。高丸剂负荷或大片剂往往与患者较差的依从性相关联，这种类型的产品与它们的钙对应体部分相比也被认为是相对昂贵的。司维拉姆也与GI负作用相关。A.J.Hutchison等，Drugs 2003；63(6),577-596。
碳酸镧是磷酸盐结合剂，其已显示出与碳酸钙同样有效，且低钙血症的发病率较低。长期施用稀土元素镧就稀土金属在身体组织中的潜在积累而言一致引发着安全方面的关切，这可以在肾功能衰竭中得到增强。Tilman B Druke，Seminars in Dialysis，第20卷，第4期，第329-332页，2007年7月/8月。
用于治疗高磷酸盐血症的许多已知的无机制剂仅在有限的pH值范围内才是有效的磷酸盐结合剂。此外，特别是碱性的结合剂可以将胃pH值缓冲达到它们将不具有磷酸盐结合能力的高水平。
为克服与铝相关的缺点以及在有限的pH值范围内才有疗效的问题，WO-A-99/15189公开了使用混合金属化合物，所述混合金属化合物无铝，且在2-8的pH值范围内的磷酸盐结合能力为所存在的磷酸盐总重量的至少30重量％。
混合金属化合物
混合金属化合物(mixed metal compounds)以所谓的“层状双氢氧化物”(LDH)的形式存在，所述层状双氢氧化物(LDH)用来表示在主层中具有两种金属阳离子且层间域含阴离子物质的合成或天然的层状氢氧化物。与层间域含有阳离子物质的更常见的阳离子粘土相比，这一广泛族类的化合物有时也被称为阴离子粘土。参考相应的基于[Mg-Al]的矿物的多型之一，LDH也已被报导为水滑石类的化合物(参见“Layered Double氢氧化物s:Present和Future”，V Rives编辑，2001年出版，Nova Science)。
混合金属化合物是指化合物的原子结构包括均匀分布在其整个结构中的至少两种不同金属的阳离子。术语混合金属化合物不包括两种盐的晶体混合物，在这种晶体混合物中每一晶体类型只包括一种金属阳离子。混合金属化合物通常是不同的单个金属化合物从溶液中共沉淀的结果，而不是两种不同的单个金属盐的简单的固体物理混合物。用在本文中的混合金属化合物包括金属类型相同但金属处于两种不同价态(例如Fe(II)和(III))的化合物以及在一种化合物中含两种以上不同金属类型的化合物。
混合金属化合物还可以包括无定形(非晶)材料。术语无定形是指晶相所具有的晶粒尺寸在X射线衍射技术的检测限以下，或者晶相具有一定的有序度，但没有显示出晶体衍射的图样，和/或显示出短程有序但没有长程有序的真正的无定形材料。
在无机材料的制药用途方面，混合金属化合物是一个独特的挑战，特别是用于磷酸盐结合以及无Al的混合金属化合物。
例如，使用混合金属化合物达成磷酸盐治疗效果(或其它药学功能用途)取决于表面过程，如物理吸附(离子交换)和化学吸附(形成化学键)，后一种对药物来说是非典型的；大多数药物的治疗活性是基于通常较易溶解的有机化合物。
再者，肾病患者需要高的日剂量和反复的长期(慢性)剂量，但他们的每日药丸总数由于限制流体摄取的原因而需要为低片剂负荷。因此，最终产品(例如片剂)中需要高剂量的药物物质，因此最终产品对混合金属化合物药物物质的性质非常敏感，不同于一般的制剂。这意味着片剂的性质(包括关键的物理性质)和片剂制造工艺(如造粒)往往主要受混合金属化合物活性物质的性质的影响，而不是单单受赋形剂性质的影响。为了能够制造包含这种显著量的混合金属化合物且具有制药用途所必需的受控和稳定的药品，控制混合金属化合物的一系列相反的化学及物理性质的手段是必要的。
因此，考虑到这些要求，制造这种材料(特别是大规模的制造)有严重的问题。下面描述一些这样的问题。
老化
老化过程(晶粒生长)通常随着(非故意的)加工及处理的增加而增加，以及随着在过滤前通过反应浆料的搅拌和热处理相结合来有意地生长晶粒的过程而增加。因此控制和防止晶体生长可能是困难的。
当需要未老化形式例如以保持磷酸盐结合的治疗活性时，有关以老化形式制造的用于医疗应用(如抗酸剂)的MgAl混合金属化合物的教导并不能解决制造未老化混合金属化合物(以较大规模)的问题。此外，当将Al替换成Fe时，我们发现混合金属化合物的性质发生变化，如变得更难以进行工业规模的洗涤和研磨。
有意老化以增加晶体生长的含Al混合金属化合物先前已经是大规模制造的。相比之下，似乎还没有大规模制造未老化的无Al的混合金属化合物的例子。
WO99/15189中公开的方法涉及无Al的混合金属化合物，并且包括未老化和老化材料的例子。然而，该公布中公开的产品是以相对较小的规模提供的。WO99/15189并不能解决以显著规模提供产品且同时避免产品老化的问题。
大规模制造未老化的混合金属Mg:Fe化合物(Mg:Fe在下文中按摩尔比定义)之所以成问题有多种原因。例如，当采用常规的过滤方法时，制造未老化的混合金属Mg:Fe化合物是成问题的。在分离期间，未老化材料经由滤饼产生高的压降，导致常规过滤期间的过滤速度低或产量损失。此外，这些类型的金属Mg:Fe化合物通常具有小的浆粒度，因此难以在将老化降至最低的同时进行分离。例如，小颗粒可导致加工时间延长和/或处理问题。
此外，加工和处理(例如，研磨及过度干燥)过多可在最终混合金属Mg:Fe化合物中产生不可接受的变化。特别是对于这种化合物来说，对材料进行小心的干燥是重要的，因为很容易使表面积或内部孔体积变化，从而使治疗活性发生变化。这些典型的形态属性是影响最终混合金属化合物的质量及用于生产含混合金属化合物的最终配方药品的下游制造工艺的重要特征。
如果处理不当，混合金属化合物可能会变得不可接受地硬。这可导致研磨速度降低并且要达到给定粒度需较高能量输入的后续问题。这种对加工的“连锁”效应可影响工艺产量，并导致材料的超负荷和后续的老化。
实验室规模制备MgFe LDH的方法公开在现有技术中，如：US 4629626；Duan X,Evans D.G.,Chem.Commun.,2006,485-496；W.Meng等，J Chem.Sci.,第117卷第6期，2005年11月，第635-639页；Carlino,Chemistry between the sheets,Chemistry in Britain,1997年9月，第59-62页；Hashi等，Clays和Clay Minerals(1983)，第152-15页；Raki等，1995,7,221-224；Ookubo等，Langmuir(1993),9，第1418-1422l页；Zhang等，InorganicMaterials，第4卷，3月号，132-138(1997)，Reichle,Solid States Ionics,22,第135-141页(1986)；Ulibarri等，Kinetics of the Thermal Dehydration of some layeredHydrocycarbonates,Thermochimica Acta，第231-236页(1988)；Hansen等，Applied ClayScience 10(1995)，第5-19页。
这些方法仅描述了实验室规模的制备。此外，获得这些材料的工艺包括老化步骤(即，有意增加晶体生长的工艺，这通常是通过在长时间段上加热反应浆料实现的，如通过水热工艺)。一般来说，现有技术的化合物在层间区中还含有基本上超过一种类型的阴离子。
大规模制造MgAl水滑石的方法公开在现有技术中，如US-A-3650704、WO-A-2008/129034和WO-A-93/22237。然而，这些描述的是获得导致较大晶粒尺寸(200埃以上)且不是无铝的老化形式的材料的工艺。
本发明的各方面由所附的权利要求书限定。
发明内容
在一方面，本发明提供制备包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物的方法，包括以下步骤：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反应所需过量0至4.0摩尔提供所述Na2CO3
(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合
(c)从所述浆料中分离所述混合金属化合物，以得到干固体含量为至少10重量％的粗产品
(d)通过以下任一种方式干燥所述粗产品
(i)将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度，或者
(ii)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行快速干燥。
在一方面，本发明提供制备包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000 ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物的方法，包括以下步骤：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反应所需过量2.0至4.0摩尔提供所述Na2CO3
(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合
(c)从所述浆料中分离所述混合金属化合物，以得到干固体含量为至少10重量％的粗产品
(d)通过以下任一种方式干燥所述粗产品
(i)将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度，或者
(ii)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行快速干燥。
在一方面，本发明提供制备包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物的方法；所述方法包括以下步骤：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在介于15至30℃之间的温度下，且
(i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于5.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至不大于10.1，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iv)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至10.5，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于2.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(v)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至不大于11，且其中按比完成反应所需过量0.0至不多于1.0摩尔提供所述Na2CO3；
或者所述方法包括以下步骤：
(b)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在30至60℃的温度下，且：
(i)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于11，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于4摩尔提供所述Na2CO3。
在一方面，本发明提供制备包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物的方法；所述方法包括以下步骤：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在介于15至30℃之间的温度下，且：
(i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反应所需过量多于2.0摩尔至不多于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10.3，且其中按比完成反应所需过量多于2.0摩尔至少于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.8至不大于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iv)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.8至小于10.3，且其中按比完成反应所需过量1.0摩尔至少于4.0摩尔提供所述Na2CO3；
或者所述方法包括以下步骤：
(b)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在30至65℃的温度下，且：
(i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至不大于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于4摩尔提供所述Na2CO3。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物，其中所述化合物是通过包括以下步骤的方法获得的或可通过包括以下步骤的方法获得：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反应所需过量0至4.0摩尔提供所述Na2CO3
(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合
(c)从所述浆料中分离所述混合金属化合物，以得到干固体含量为至少10重量％的粗产品
(d)通过以下任一种方式干燥所述粗产品
(i)将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度，或者
(ii)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行快速干燥。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物，其中所述化合物是通过包括以下步骤的方法获得的或可通过包括以下步骤的方法获得：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反应所需过量2.0至4.0摩尔提供所述Na2CO3
(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合
(c)从所述浆料中分离所述混合金属化合物，以得到干固体含量为至少10重量％的粗产品
(d)通过以下任一种方式干燥所述粗产品
(i)将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度，或者
(ii)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行快速干燥。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物，其中所述化合物是通过包括以下步骤的方法获得的或可通过包括以下步骤的方法获得：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在介于15至30℃之间的温度下，且：
(i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于5.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者(iii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至不大于10.1，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iv)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至10.5，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于2.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(v)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至不大于11，且其中按比完成反应所需过量0.0至不多于1.0摩尔提供所述Na2CO3
或者所述化合物是通过包括以下步骤的方法获得的或可通过包括以下步骤的方法获得：
(b)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在30至60℃的温度下，且：
(i)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于11，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于4摩尔提供所述Na2CO3。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物，其中所述化合物是通过包括以下步骤的方法获得的或可通过包括以下步骤的方法获得：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在介于15至30℃之间的温度下，且：
(i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反应所需过量多于2.0摩尔至不多于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10.3，且其中按比完成反应所需过量多于2.0摩尔至少于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.8至不大于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iv)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.8至小于10.3，且其中按比完成反应所需过量1.0摩尔至少于4.0摩尔提供所述Na2CO3；
或者所述化合物是通过包括以下步骤的方法获得的或可通过包括以下步骤的方法获得：
(b)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在30至65℃的温度下，且：
(i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至不大于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于4摩尔提供所述Na2CO3。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，
且所述混合金属化合物的d50平均粒度小于300μm。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，
且所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，
且所述化合物的层间硫酸盐含量为1.8至5重量％。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，
且所述化合物的层间硫酸盐含量为1.8至3.2重量％。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸小于20nm
且所述化合物的层间硫酸盐含量为1.8至5重量％。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸小于20nm
且所述化合物的层间硫酸盐含量为1.8至3.2重量％。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸小于20nm
且表面积为80至145m2/克化合物。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，表面积为40至80m2/克化合物。
在一方面，本发明提供如本文中所述用作药剂的混合金属化合物。
在一方面，本发明提供如本文中所述用于结合磷酸盐的混合金属化合物。
在一方面，本发明提供如本文中所述用于治疗高磷酸盐血症的混合金属化合物。
在一方面，本发明提供包含如本文中所述的混合金属化合物和任选一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
一些优点
本方法提供一种工艺，该工艺可大规模操作以提供具有稳定组成的药用磷酸盐结合药物，其储存稳定且可易于配制和/或包装。此外，本方法提供对关键性质的控制，所述关键性质如平均晶体尺寸、粒度、表面积、其它形态参数(如孔体积)和水化程度，所有这些对这种制造来说都是重要的。
含Fe和Mg的无Al混合金属化合物通常具有粘土样结构。鉴于这种产物难以过滤，这就造成了限制，继而又影响到受控工艺的可行性。
本方法提供能够制造适合用在最终产品制剂(例如，片制剂等)中的稳定的“无Al”混合金属化合物的工艺。最终产品的治疗效果和将混合金属化合物稳定地加工成最终产品的能力取决于混合金属化合物的物理性质(即，粒度和晶粒度)和化学性质(即，组成)。本工艺提供稳定地制造具有稳定粒度和晶粒度的医药级“无Al”混合金属化合物的方法。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，其中Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，且所述化合物的层间硫酸盐含量为1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)。
对于混合金属化合物来说，在反应期间保持目标金属摩尔比(Mg:Fe)且同时满足上述条件是困难的，因为这受材料加工方式的影响。我们发现，正确的化学计量不仅由起始物的正确比例所决定，而且还由反应的pH值决定；即当pH值低于pH 9.5时，可能会发生镁的不完全沉淀，而过高的pH值(即pH值11以上)有损失铁的风险。
混合金属化合物在层间区内可具有不止一种类型的阴离子。这可能会引入杂质，当考虑制药用途时，这种杂质是不可取的，并且我们发现也能影响(磷酸盐结合的)治疗活性。我们还意外地发现，存在于层间区中的阴离子的类型和数量对完成未老化产品的分离和洗涤所需的时间有显著的影响，特别是对于工业规模的制造来说。例如我们已经发现，在层间硫酸盐水平低(1.8重量％以下)时，分离和洗涤时间显著增加。
我们发现，当保持层间硫酸盐量为1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)时，可以获得超过0.60mmol磷酸盐/g化合物的磷酸盐结合，同时保持短的过滤和洗涤时间。
本方法的工艺参数的组合提供了混合金属化合物的制备，所述混合金属化合物在层间区中具有受控的硫酸盐(SO4)水平。
通过洗涤可以很容易地除去Na2SO4盐形式的可溶性SO4，而通过用水洗涤不能除去层间硫酸盐。
我们发现，通过在含可促成离子交换的碳酸盐的溶液中对经干燥的化合物进行再浆化，由此可以在不必增加过滤和洗涤时间的情况下减少层间硫酸盐；然而，这意味着另外的反应、分离和干燥步骤，并且通常导致磷酸盐结合减少。此外，这一路线会导致总的制造时间较长。因此按这一路线控制层间硫酸盐是不那么优选的。作为另外的选择，可以通过在分离后用含碳酸盐的溶液而不是水对滤饼进行洗涤或再浆化而减少层间硫酸盐。同样这将导致另外的工艺步骤，并且是不那么优选的。
我们发现，通过控制如本文中所述的工艺参数可以制备杂质水平低的混合金属化合物(特别是重金属杂质)，而不需要进行纯化以除去这种杂质。本发明可提供制备混合金属化合物的工艺，所述混合金属化合物的铅含量小于1ppm和/或铬含量小于30ppm和/或总重金属含量小于10ppm和/或以Na2O表示的钠含量小于0.5重量％。在一方面，混合金属化合物的总重金属含量小于25ppm，优选小于10ppm。例如，本发明可提供制备混合金属化合物的工艺，所述混合金属化合物的总重金属含量小于15ppm，铅含量小于10ppm，铬水平小于35ppm，且钠含量(以Na2O表示)小于1重量％。
本文中所提到的重金属含量由As、Cd、Pb、Hg、Sb、Mo和Cu组成。因此，提到总重金属含量时要理解的是表示As、Cd、Pb、Hg、Sb、Mo和Cu的合并含量。
WO99/15189教导在10以上的pH值下使用5摩尔Na2CO3:12摩尔NaOH 的比例制备浆料，该比例相当于Na2CO3比完成以下反应方程式所需过量4摩尔：
4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+5Na2CO3->
Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4+4Na2CO3
我们发现，这一4摩尔Na2CO3的过量不是优选的，特别是当在10以上的pH值和在室温下沉淀时。我们发现这一组合导致在所需的反应温度下碳酸盐在反应物溶液中的溶解度减少，致使在过滤和洗涤时间方面较差。我们已经发现，当根据WO99/15189的方法制备2:1Mg:Fe摩尔比的未老化材料时，在保持良好的磷酸盐结合的同时进行规模制造的情况下，更难以对这一材料进行分离和洗涤。这导致由于材料不符合规格而造成的批料损失。
碳酸钠不仅提供用于阴离子交换位点的碳酸盐，而且还用作pH值缓冲剂在沉淀期间协助控制pH值。当存在Na2CO3时，保持精确的沉淀pH值的能力得到大幅度提高。然而我们也已经发现，当将Na2CO3从2.7摩尔过量减少到零过量时，过滤速度显著提高。当旨在制造未老化形式的Mg Fe混合金属化合物时，高过滤速度是有利的。这种材料可能难以过滤。而且进一步减少Na2CO3，如低于2.7摩尔过量时，可能会导致pH值控制不太精确，以及存在于层间区中的硫酸盐阴离子水平提高。由于上述原因，我们已经确定在pH值、摩尔过量Na2CO3及浆料保持温度之间存在着复杂的相互关系，上述所有方面对保持良好的磷酸盐结合及过滤和或洗涤时间都是重要的。特别是我们已经确定，为了获得0.60mmol磷酸盐/g化合物以上的磷酸盐结合并保持良好的过滤和洗涤时间，优选这样制备浆料，其中将温度保持在介于15至30℃之间
(i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于5.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至不大于10.1，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iv)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至10.5，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于2.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(v)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至不大于11，且其中按比完成反应所需过量0.0至不多于1.0摩尔提供所述Na2CO3。
作为另外的选择，可以将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在30至60℃的温度下
(i)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于11，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于4摩尔提供所述Na2CO3。
此外，我们还发现，为了避免化合物中存在另外的晶相(即，通过粉末X-射线衍射检测的不同于水滑石类型的相)，有必要将产品洗涤到这样的程度，使未结合的硫酸盐(SO4)，即硫酸钠形式(Na2SO4)的硫酸盐，保持低于1.5重量％(当以Na2SO4表示时)，优选不到1重量％(当以SO4表示时)。这反过来只能在保持少量层间硫酸盐以便能够以工业规模进行有效过滤和洗涤时才可以实现。
本方法为共沉淀工艺。这种工艺有助于形成水滑石相以外的不同晶相。对于作为药物制剂中的活性物质的用途来说，要求能够限定和控制所关注的相。本方法提供混合金属化合物的制备，所述混合金属化合物含有较少(或基本上不含)任何其它的晶相，这是从缺少除了归于水滑石相以外的XRD衍射线确定的。水滑石相衍射的X射线衍射分析如下：dA(‘d’间距)7.74*,3.86*,3.20,2.62*,2.33*,1.97*,1.76,1.64,1.55*,1.52*,1.48,1.44*,1.40；其中标记*的峰是通常见于未老化样品的八个最强峰。其余五个峰仅能在结晶度更高的样品中解析，通常是作为老化的结果。
总之，我们已经发现提供这样的总生产工艺(从反应到干燥)以防止晶粒尺寸的增长(平均晶体尺寸以上)，以便保持磷酸盐结合活性而不显著妨碍化合物的分离和洗涤过程。可以通过仔细地控制和具体地选择工艺条件做到这一点，如控制层间硫酸盐为1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)，这继而可以通过选择过量的Na2CO3、反应pH值和反应浆料温度予以控制。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，其中Mg2+与Fe3+的摩尔比为1.5:1至2.5:1，所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至 )，且所述混合金属化合物的d50平均粒度小于300μm。我们已经意外地发现，具有这种平均晶体尺寸范围且研磨粒度小于300微米的此未老化的化合物具有磷酸盐结合良好、受控的优点，同时保持低的镁释放(不到0.2mmol镁/g化合物)。在300微米以上的粒度时我们发现，磷酸盐结合显著减少，并且镁释放增加到0.2mmol镁/g化合物以上。
我们已经发现，通过采用包括短停留干燥步骤的工艺可以制造平均晶体尺寸不到20nm且为高表面积(80-145m2/g)的混合金属化合物，这样所得到的材料具有小平均晶体尺寸和高表面积，而且重要的是，与低表面积(40-80m2/g)材料相比类似的d50平均粒度时，所得到的材料具有较高的磷酸盐结合能力以及较低的镁释放；即使当不进一步研磨材料时。不研磨的要求具有减少工艺步骤的优点。进一步的优点是，进一步的优点是，这种材料可适合制片工艺而无需进行湿法造粒。进一步的优点是，可以将通过短停留路线制造的材料暴露于150℃以上的温度，因为产品在干燥器中的停留时间(不到5分钟)通常太短，不能产生任何的化合物分解。
平均晶体尺寸为10至20nm(100至)且表面积为40-80m2/g的混合金属化合物具有储存稳定性良好的优点，特别是磷酸盐结合方面。这一产品的附加优点是可提供较小的片剂尺寸(即，500mg化合物不到500mm3)，从而提高片剂丸负荷；这是治疗肾病患者的普遍问题。可以在工业规模上制造需要微粉化的表面积40-80m2/g的材料，包括对材料的老化影响最小的材料的研磨，如保持低于的小平均晶体尺寸所反映的那样。如果晶粒尺寸不到则在研磨成小粒度方面造成困难，例如有微量金属杂质、研磨速度和产品分解及产品过度干燥的问题。此外，另外意想不到的优点是，这种材料还显示出磷酸盐的吸收率没有显著降低，尽管表面积较小。当考虑这种材料的制药应用时，这方面可能是重要的，在制药应用中，需要磷酸盐的结合是迅速的，如肾护理。我们已经发现，上述材料在10分钟内结合80％的磷酸盐(测试方法3)。
对于平均晶体尺寸为10至20nm(100至)且表面积为40-80m2/g的产品来说，低表面积和0.3至0.65cm3/g的低水孔体积的产品具有提供较小片剂尺寸(即，500mg化合物不到500mm3)的附加优点，从而提高片剂丸负荷；这是治疗肾病患者的普遍问题。此外，较高密度材料更适合通过密实片剂的湿法造粒来制造。
如果将产品干燥到干固体含量少于85重量％，则可能会因为水脱附而观察到储存方面的问题。如果将产品干燥到干固体含量少于80重量％，则研磨可能是成问题的。如果将产品干燥到超过99重量％，则磷酸盐结合可能会减少。如果产品过干，则也可能因为水吸附而观察到储存问题。因此，在一个实施方案中，将产品干燥使之干固体含量为80重量％至99重量％，优选为85重量％至99重量％。
在一方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，其中Mg2+与Fe3+的摩尔比为1.5:1至2.5:1，所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，且所述混合金属化合物的水孔体积为0.3至0.65cm3/g混合金属化合物。我们已经意外地发现，这种低孔体积化合物具有磷酸盐结合良好的优点，这种磷酸盐结合在经长达数年期间的储存也基本上没有变化，使之具有作为药物活性材料的可行性。通常可以预期，为了达到这种稳定性，将需要显著较大的孔体积。
如本文中所用，术语“水孔体积”是指按测试方法15测定的孔体积。
附图说明
图1为来自表3的数据的图示，显示介于2-5重量％层间硫酸盐的优选范围，其中磷酸盐结合高，并且洗涤时间短。
具体实施方式
为便于参考，现在在适当的章节标题下讨论本发明的这些及其它方面。然而，可以将各章节的教导内容相结合，并且不一定限制于每一具体的章节。
优选方面
如本文中所讨论的，本发明提供制备包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物的方法
包括以下步骤：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反应所需过量0至4.0摩尔提供所述Na2CO3
(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合
(c)从所述浆料中分离所述混合金属化合物，以得到干固体含量为至少10重量％的粗产品
(d)通过以下任一种方式干燥所述粗产品
(i)将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度，或者
(ii)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行快速干燥。
本领域技术人员要理解的是，“平均晶体尺寸”是表示按测试方法2测量的晶体尺寸。
在一个优选方面，在步骤(a)中将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料的pH值保持在9.5至10.5。优选将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10.1。优选将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10。优选将所述浆料的pH值保持在9.5至小于9.8。优选将所述浆料的pH值保持在9.6至9.9。更优选将所述浆料的pH值保持在大约9.8。
在一个优选方面，在步骤(a)中将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中按过量2.0摩尔至少于4.0摩尔、优选按过量2.7摩尔至少于4.0摩尔、优选按过量2.7摩尔至少于3.2摩尔、优选按过量2.7摩尔至少于3.0摩尔提供所述Na2CO3。更优选保持Na2CO3过量大约2.7摩尔。
在一个优选方面，在步骤(a)中将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在介于15至30℃之间的温度下
(i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于5.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至不大于10.1，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iv)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至10.5，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至不多于2.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(v)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至不大于11，且其中按比完成反应所需过量0.0至不多于1.0摩尔提供所述Na2CO3。
在一个优选方面，在步骤(a)中将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在介于15至30℃之间的温度下，
i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反应所需过量多于2.0摩尔至不多于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10.3，且其中按比完成反应所需过量多于2.0摩尔至少于4.0摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.8至不大于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于1.0摩尔至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iv)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.8至小于10.3，且其中按比完成反应所需过量1.0摩尔至少于4.0摩尔提供所述Na2CO3；
在一个优选方面，在步骤(a)中将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在30至60℃的温度下
(i)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于11，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(iii)其中将所述浆料的pH值保持在大于9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于4摩尔提供所述Na2CO3。
在一个优选方面，在步骤(a)中将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料保持在30至65℃的温度下
(i)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至不大于10.5，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于2.7摩尔提供所述Na2CO3；或者
(ii)其中将所述浆料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反应所需过量多于0至少于4摩尔提供所述Na2CO3。
在一个优选方面，在步骤(b)中在提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合。在一个优选方面，在步骤(b)中在提供0.03至0.5kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合。在一个优选方面，在步骤(b)中在提供0.05至0.5kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合。
在一个优选方面，在步骤(b)中控制所述浆料到d50粒度分布(psd)为至少40μm。优选控制所述浆料到d50psd大于40μm。优选控制所述浆料到d50psd为至少50μm。优选控制所述浆料到d50psd为至少60μm。更优选控制所述浆料到d50psd为至少70μm。优选控制所述浆料到d50psd大于70μm。浆料的d50psd按本文中的测试方法9测定。
如本文中所用，术语“粒度分布”是指按测试方法24测定的d50或平均粒度分布。D50是指该测试方法的第50个百分点。
在一个优选方面，在步骤(b)中，在添加反应物后且在30分钟的初始保持时间过后，控制所述浆料到d50psd为至少40μm以达到最佳的粒度分布。优选在添加反应物后且在30分钟的初始保持时间过后控制所述浆料到d50psd为至少50μm。优选在添加反应物后且在30分钟的初始保持时间过后控制所述浆料到d50psd为至少60μm。更优选在添加反应物后且在30分钟的初始保持时间过后控制所述浆料到d50psd为至少70μm。
在一个优选方面，在分离前，如在步骤(c)之前，浆料的保持时间不到16小时，优选不到12小时。优选保持时间超过30分钟。在一个优选方面，在分离前，如在步骤(c)之前，浆料的保持时间为30分钟到16小时。在一个优选方面，在分离前，如在步骤(c)之前，浆料的保持时间为30分钟到12小时。如果保持时间增加到超过16小时，则晶粒尺寸可能会增大和/或粒度发生变化。
在本方法的步骤(c)中，从所述浆料中分离所述混合金属化合物,以得到干固体含量为至少10重量％的粗产品。优选从所述浆料中分离所述混合金属化合物,以得到干固体含量为至少15重量％的粗产品。更优选从所述浆料中分离所述混合金属化合物,以得到干固体含量为至少20重量％的粗产品。
在本方法的步骤(d)中，通过以下任一种方式干燥所述粗产品(i)将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度，或(ii)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行快速干燥。
本领域技术人员要理解的是，提到“将所述粗产品加热到不高于X℃的温度”是指加热所述产品，使产品的体相温度不高于X℃。要理解的是，当产品的体相温度为X℃时，产品所暴露的温度(例如滚筒干燥情况中的滚筒温度或产品外壳的温度)可高于X℃。
本领域技术人员要理解的是，提到以每kg干产品每小时的kg水速率表示的水蒸发速率是按测试方法18测定的。
在一个优选方面，接下来是步骤d(i)，就是在步骤(d)中通过将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度来干燥所述粗产品。
在一个优选方面，接下来是步骤d(ii)，就是在步骤(d)中通过暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行闪速干燥或喷雾干燥来干燥所述粗产品。
优选当接下来是步骤d(i)时，通过将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时of 0.05至1kg水的水蒸发速率、更优选每kg干产品每小时0.05至0.5kg水的水蒸发速率、甚至更优选每kg干产品每小时0.09至0.5kg水的水蒸发速率、最优选每kg干产品每小时0.09至0.38kg水的水蒸发速率的温度来干燥所述粗产品。
优选当接下来是步骤d(i)时，通过将所述粗产品加热到温度不高于150℃来干燥所述粗产品，如不高于140℃、如不高于130℃、如不高于120℃、如不高于110℃、如不高于100℃、如不高于90℃、如60至150℃、如70至150℃、如60至140℃、如70至140℃、如60至130℃、如70至130℃、如60至120℃、如70至120℃、如60至110℃、如70至110℃、如60至100℃、如70至100℃、如60至90℃、如70至90℃。优选当接下来是步骤d(i)时，通过将所述粗产品加热到温度为35至150℃来干燥所述粗产品，如35至140℃、如35至130℃、如35至120℃、如35至110℃、如35至100℃、如35至90℃、如35至80℃、如35至70℃、如35至60℃、如35至50℃。优选当接下来是步骤d(i)时，通过将所述粗产品加热到温度高于40至150℃来干燥所述粗产品，如高于40至140℃、如高于40至130℃、如高于40至120℃、如高于40至110℃、如高于40至100℃、如高于40至90℃、如高于40至80℃、如高于40至70℃、如高于40至60℃、如高于40至50℃。我们已经发现，将所述粗产品加热到不高于90℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度是特别优选的。在这方面，在干燥期间，平均晶体尺寸没有显著的增加，并且可以得到本文中所述有利的平均晶体尺寸。
优选当接下来是步骤d(i)时，通过将所述粗产品暴露于不高于150℃的温度来干燥所述粗产品，优选将所述粗产品暴露于不高于140℃的温度、优选将所述粗产品暴露于不高于130℃的温度、优选将所述粗产品暴露于不高于120℃的温度、优选将所述粗产品暴露于不高于110℃的温度、优选将所述粗产品暴露于不高于100℃的温度、优选将所述粗产品暴露于不高于90℃的温度、优选将所述粗产品暴露于60至150℃的温度、优选将所述粗产品暴露于70至150℃的温度、优选将所述粗产品暴露于60至140℃的温度、优选将所述粗产品暴露于70至140℃的温度、优选将所述粗产品暴露于60至130℃的温度、优选将所述粗产品暴露于70至130℃的温度、优选将所述粗产品暴露于60至120℃的温度、优选将所述粗产品暴露于70至120℃的温度、优选将所述粗产品暴露于60至110℃的温度、优选将所述粗产品暴露于70至110℃的温度、优选将所述粗产品暴露于60至100℃的温度、优选将所述粗产品暴露于70至100℃的温度、优选将所述粗产品暴露于60至90℃的温度，优选70至90℃。
优选当接下来是步骤d(i)时，通过将所述粗产品暴露于35-90℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至0.5kg水的水蒸发速率的温度而将所述粗产品干燥到水分介于5-10重量％之间。
优选当接下来是步骤d(ii)时，通过暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时900至40000kg水的水蒸发速率进行闪速干燥或喷雾干燥来干燥所述粗产品。
优选当接下来是步骤d(ii)时，通过暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时1500至50000水的水蒸发速率进行闪速干燥或暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至1500kg水的水蒸发速率进行喷雾干燥来干燥所述粗产品。更优选闪速干燥为20000至50000，喷雾干燥为900至1100。
优选当接下来是步骤d(ii)时，通过将所述粗产品暴露于以下条件来干燥所述粗产品，即按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行闪速干燥或喷雾干燥，ΔT为0.30至0.80，且产品在干燥器中的停留时间不到5分钟。
在本方法的步骤(a)之前、在本方法的步骤(d)之后、在本方法的步骤(a)、(b)、(c)和(d)任何步骤之间可提供另外的步骤。这些另外的步骤包括在本方法中。例如，在一个优选方面，在步骤(d)之前洗涤粗产品。
根据本发明的一个方面的另外的工艺步骤包括对混合金属化合物进行离子交换。这可以在工艺过程中的任何时间进行，如存在于浆料中时、作为粗产品或经干燥的产品。优选的离子交换涉及存在于混合金属化合物中的硫酸盐。涉及存在于混合金属化合物中的硫酸盐进行的离子交换优选是通过以碳酸盐交换硫酸盐进行的，例如通过使混合金属化合物与含碳酸盐的溶液接触。因此在这方面，提供了一种制备包含至少Mg2+和至少Fe3+、铝含量不到10000ppm、平均晶体尺寸不到20nm的混合金属化合物的方法
包括以下步骤：
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反应所需过量0至4.0摩尔(如过量2.0至4.0摩尔)提供所述Na2CO3
(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合
(c)从所述浆料中分离所述混合金属化合物,以得到干固体含量为至少10重量％的粗产品
(d)通过以下任一种方式干燥所述粗产品
(i)将所述粗产品加热到不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度，或者
(ii)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行快速干燥。
(e)任选使所述浆料、所述粗产品或所述混合金属化合物与含碳酸盐的溶液接触以用碳酸盐交换存在于混合金属化合物中的硫酸盐。
可以通过任意合适的方法进行产品的分离。例如，可以通过离心从浆料中分离混合金属化合物。可以采用不同的过滤方法，但优选的方面是通过利用离心的过滤方法获得的，该方法在一个步骤中将过滤同之后的洗涤和脱水相结合。另一优选的方面是通过利用带式过滤器的过滤方法获得的。该方法在一个步骤中将过滤同之后的洗涤和脱水相结合。
在步骤(d)之后可以对产品进行进一步的处理。本发明包括通过借助于进一步处理获得的产品。在一方面。通过将经干燥的粗产品过筛到d50平均粒度小于300μm对其进行分级，更优选将经干燥的粗产品研磨到d50平均粒度小于200μm，更优选将经干燥的粗产品研磨到d50平均粒度小于100μm，更优选将经干燥的粗产品研磨到d50平均粒度为2至50μm，更优选将经干燥的粗产品研磨到d50平均粒度为2至30μm。
优选按过筛测定，不到10重量％、更优选不到5重量％的颗粒的直径大于106μm。最优选按过筛测定，没有颗粒的直径大于106μm。
在步骤d(i)之后可以对产品进行进一步的处理。本发明包括通过借助于进一步处理获得的产品。在一方面，研磨经干燥的粗产品。更优选将经干燥的粗产品研磨到d50平均粒度小于10μm，还更优选将经干燥的粗产品研磨到d50平均粒度为2-10μm。最优选将经干燥的粗产品研磨到d50平均粒度为2-7μm，还最优选将经干燥的粗产品研磨到d50平均粒度为大约5μm。
优选在步骤d(i)之后，研磨经干燥的粗产品以提供40-80m2/g的表面积，更优选表面积为40-70m2/g，甚至更优选表面积为45-65m2/g，最优选表面积为50-60m2/g。
优选在步骤d(i)之后，将经干燥的粗产品研磨到d50平均粒度为2-10μm且表面积为40-80m2/g化合物。
优选在步骤d(ii)之后不研磨经干燥的产品。优选在步骤d(ii)之后经干燥的产品具有10-50μm的d50平均粒度和80-145m2/g化合物的表面积。
基于经干燥的粗产品的总重量而言，优选经干燥的粗产品的水含量不到15重量％，优选经干燥的粗产品的水含量不到10重量％，优选经干燥的粗产品的水含量为1-15重量％，优选经干燥的粗产品的水含量为5-15重量％，优选经干燥的粗产品的水含量为5-10重量％，优选经干燥的粗产品的水含量为8-15重量％，优选经干燥的粗产品的水含量为8-11重量％。
优选所述混合金属化合物的干固体含量为至少10重量％。优选所述混合金属化合物的干固体含量为至少15重量％。更优选所述混合金属化合物的干固体含量为至少20重量％。
当经干燥时，所述混合金属化合物的干固体含量为至少80重量％。优选经干燥的混合金属化合物的干固体含量大于85重量％。优选经干燥的混合金属化合物的干固体含量小于99重量％。更优选经干燥的混合金属化合物的干固体含量小于95重量％。最优选经干燥的混合金属化合物的干固体含量为90至95重量％。
如本文中所讨论的，所述化合物的平均晶体尺寸不到20nm优选所述化合物的平均晶体尺寸为100至优选所述化合物的平均晶体尺寸为155至优选所述化合物的平均晶体尺寸为110至优选所述化合物的平均晶体尺寸为110至优选所述化合物的平均晶体尺寸为115至优选所述化合物的平均晶体尺寸为120至优选所述化合物的平均晶体尺寸为130至优选所述化合物的平均晶体尺寸为140至优选所述化合物的平均晶体尺寸为150至优选所述化合物的平均晶体尺寸为150至更优选所述化合物的平均晶体尺寸为155至更优选所述化合物的平均晶体尺寸为155至
在进一步优选的实施方案中提供混合金属化合物的生产，所述混合金属化合物平均晶体尺寸不到13nm且磷酸盐结合能力高于0.65mmol磷酸盐/g混合金属化合物。
在进一步优选的实施方案中提供混合金属化合物的生产，所述混合金属化合物平均晶体尺寸不到9nm且磷酸盐结合能力高于0.70mmol磷酸盐/g混合金属化合物。
在一个优选方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属，其中Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.1:1至1.7:1，铝含量不到30ppm，平均晶体尺寸为层间硫酸盐为2.1至5重量％(如2.1至3.2重量％)，包括以下步骤
(a)将Mg2+盐和Fe3+盐与Na2CO3和NaOH合并以产生浆料，其中将所述浆料的pH值保持在9.6至小于10，且其中按比完成反应所需过量2.7摩尔提供所述Na2CO3
(b)在提供0.05至0.05kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合
(b1)将所述浆料控制到温度为20至25℃
(b2)任选将所述浆料控制到d50psd为至少40μm(优选将所述浆料控制到d50psd为至少40μm)
(c)从所述浆料中分离所述混合金属化合物，以得到干固体含量为至少10重量％的粗产品
(d)(i)通过将所述粗产品暴露于40-90℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至0.5kg水的水蒸发速率的温度下将所述粗产品干燥到水分为5-10重量％。
通过本方法制备的化合物可以是包含Mg2+和至少Fe3+的任何混合金属化合物。在一个优选方面，所述化合物为具有水滑石结构的化合物。优选所述化合物如下式所示
MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O (II)
其中MII是一种或多种二价金属且至少是Mg2+；
MIII是一种或多种三价金属且至少是Fe3+；
An-是一种或多种n价阴离子且至少是CO3 2-；
1.0<x/Σyn<1.2，0<x≤0.67，0<y≤1且0<m≤10。
可以确定混合金属化合物的分子式的方法是本领域技术人员熟知的。要理解的是，可以由分析MII/MIII比例(测试方法1)、SO4分析(测试方法5)、CO3分析(测试方法6)和H2O分析(测试方法12)来确定分子式。
优选0<x≤0.4，0<y≤1且0<m≤10。
优选1.05<x/Σyn<1.2，优选1.05<x/Σyn<1.15。在一个优选方面，x/Σyn＝1。
在一个优选方面，0.1<x，如0.2<x、0.3<x、0.4<x或0.5<x。在一个优选方面，0<x≤0.5。要理解的是，x＝[MIII]/([MII]+[MIII])，其中[MII]是每摩尔式I化合物的MII摩尔数，且[MIII]是每摩尔式I化合物的MIII摩尔数。
在一个优选方面，0<y≤1。优选0<y≤0.8。优选0<y≤0.6。优选0<y≤0.4。优选0.05<y≤0.3。优选0.05<y≤0.2。优选0.1<y≤0.2。优选0.15<y≤0.2。
在一个优选方面，0≤m≤10。优选0≤m≤8。优选0≤m≤6。优选0≤m≤4。优选0≤m≤2。优选0≤m≤1。优选0≤m≤0.7。优选0≤m≤0.6。优选0.1≤m≤0.6。优选0≤m≤0.5。优选0≤m≤0.3。优选0≤m≤0.15。优选0.15≤m≤0.5。水分子数m可以包括可吸收在晶粒表面上的水量以及层间水。根据：m＝0.81–x估计，水分子数与x相关。
要意识到，可以将x、y、z和m的每个优选值相组合。
在一个优选方面，所述化合物的铝含量不到5000ppm，更优选不到1000ppm，最优选为100ppm，最优选为30ppm。
在一个优选方面，所述化合物的总硫酸盐含量为1.8至5重量％。总硫酸盐含量表示存在于所述化合物中的硫酸盐的含量。这可以通过熟知的方法予以确定，特别是按测试方法1进行确定。优选总硫酸盐为2至5重量％、优选为2至3.7重量％、优选为2至5重量％、优选为2至不到5重量％、优选为2.1至5重量％、优选为2.1至不到5重量％、优选为2.2至5重量％、优选为2.2至不到5重量％、优选为2.3-5重量％、优选为2.3至不到5重量％。
在一个优选方面，所述化合物的总硫酸盐含量为1.8至4.2重量％。总硫酸盐含量表示存在于所述化合物中的硫酸盐的含量。这可以通过熟知的方法予以确定，特别是按测试方法1进行确定。优选总硫酸盐为2至4.2重量％，优选为2至3.7重量％、优选为2至3.2重量％、优选为2至不到3.2重量％、优选为2.1至3.2重量％、优选为2.1至不到3.2重量％、优选为2.2至3.2重量％、优选为2.2至不到3.2重量％、优选为2.3-3.2重量％、优选为2.3至不到3.2重量％。
所述化合物还将含有结合在所述化合物内的硫酸盐量。此硫酸盐含量，即层间硫酸盐，不能通过用水洗涤的工艺予以去除。如本文中所用，层间硫酸盐量是按测试方法5测定的硫酸盐量。在优选的方面，所述化合物的层间硫酸盐含量为1.8至5重量％，优选为1.8至3.2重量％、优选为2至5重量％、优选为2至不到5重量％、优选为2至3.2重量％、优选为2至3.1重量％、优选为2至3.0重量％。优选所述化合物的层间硫酸盐含量为2.1至5重量％、优选为2.1至3.2重量％、优选为2.1至不到3.2重量％。更优选所述化合物的层间硫酸盐含量为2.2至5重量％、优选为2.2至3.2重量％、优选为2.2至不到3.2重量％。还更优选所述化合物的层间硫酸盐含量为2.3至5重量％、优选为2.3至3.2重量％、优选为2.3至不到3.2重量％。最优选所述化合物的层间硫酸盐含量为2.5至5重量％、优选为2.5至3.2重量％、优选为2.5至不到3.2重量％。还最优选所述化合物的层间硫酸盐含量为2.5至3.0重量％。
如本文中所讨论的，本发明提供新颖的化合物。如本文中所讨论的，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，
且所述混合金属化合物的d50平均粒度小于300μm。优选所述混合金属化合物的d50平均粒度小于200μm。
如本文中所讨论的，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，且所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物。优选所述混合金属化合物的水孔体积为0.3至0.65cm3/g混合金属化合物。优选所述混合金属化合物的水孔体积为0.35至0.65cm3/g混合金属化合物。优选所述混合金属化合物的水孔体积为0.3至0.6cm3/g混合金属化合物。
在本方面进一步优选的实施方案中，所述混合金属化合物的氮孔体积为0.28至0.56cm3/g。如本文中所用，术语“氮孔体积”是指按测试方法14测定的孔体积。当所述混合金属化合物的氮孔体积为0.28至0.56cm3/g时，已经发现与水孔体积密切相关，如此不需要测定水孔体积。因此在进一步的方面，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，
且所述混合金属化合物的氮孔体积为0.28至0.56cm3/g。
如本文中所讨论的，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，
且所述化合物的层间硫酸盐含量为1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)。优选所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为12至20nm(120至)。
如本文中所讨论的，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸小于20nm
且所述化合物的层间硫酸盐含量为2.1至5重量％(如1.8至3.2重量％)。优选所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)。
如本文中所讨论的，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸小于20nm
且表面积为80至145m2/克化合物。优选所述化合物的d50平均粒度为10至350μm(且优选其中不对所述化合物进行研磨)。优选所述化合物的d50平均粒度为10至300μm，优选所述化合物的d50平均粒度为10至210μm，优选所述化合物的d50平均粒度为10至100μm。优选所述化合物的d50平均粒度为10至50μm。优选所述化合物的d50平均粒度为10至35μm。优选所述化合物以不到0.15mmol镁/g化合物的量释放镁。按测试方法3测定镁释放。
如本文中所讨论的，本发明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金属化合物，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物的铝含量小于10000ppm，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至)，表面积为40至80m2/克化合物。
优选所述混合金属化合物的d50平均粒度小于100μm。优选所述混合金属化合物的d50平均粒度小于50μm。优选所述混合金属化合物的d50平均粒度小于20μm。优选所述混合金属化合物的d50平均粒度小于10μm。优选所述混合金属化合物的d50平均粒度为大约5μm。优选所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物，优选水孔体积为0.3至0.65cm3/g混合金属化合物，优选水孔体积为0.3至0.6cm3/g混合金属化合物。优选所述混合金属化合物的氮孔体积为0.28至0.56cm3/g混合金属化合物。
在本发明提供混合金属化合物的每一方面中，优选
(1)所述化合物的层间硫酸盐含量为2.2至5重量％(如1.8至3.2重量％)，和/或
(2)所述化合物如式MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O所示
其中MII是一种或多种二价金属且至少是Mg2+；
MIII是一种或多种三价金属且至少是Fe3+；
An-是一种或多种n价阴离子且至少是CO3 2-；
x/Σyn为1至1.2(优选x/Σyn为1.05至1.15，优选x/Σyn为1)
0<x≤0.4，
0<y≤1且
0<m≤10，和/或
(3)所述化合物的铝含量不到100ppm，优选铝含量不到30ppm。
(4)所述化合物的层间硫酸盐含量为1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)，和/或
(5)所述化合物的d50平均粒度小于100μm。优选所述化合物的d50平均粒度为5至50μm，优选所述化合物的d50平均粒度为大约5μm，和/或
(6)所述混合金属化合物的水孔体积为0.3至0.65cm3/g混合金属化合物，和/或
(7)所述化合物的干固体含量为至少20重量％。
所述化合物可具有任意的孔隙度，取决于本文中指定的任意范围。在优选方面，所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物。在优选方面，所述混合金属化合物的水孔体积为0.3至0.65cm3/g混合金属化合物。
优选所述混合金属化合物包含的至少一些材料是层状双氢氧化物(LDH)。更优选式(I)的混合金属化合物是层状双氢氧化物。如本文中所用，术语“层状双氢氧化物”用于指在主层中具有不同种类的金属离子且层间域含阴离子物质的合成或天然的层状氢氧化物。与层间域含有阳离子物质的更常见的阳离子粘土相比，这一广泛族类的化合物有时也被称为阴离子粘土。参考相应的基于[Mg-Al]的矿物的多型之一，LDH也已被报导为水滑石类的化合物。
特别优选的混合金属化合物含有至少一个碳酸根离子和氢氧根离子。
特别优选的化合物分别含有镁和铁(III)作为MII和MIII。
工艺
可以合适地按下面的方式制备所述混合金属化合物或化合物，即从溶液中共沉淀，接下来离心或过滤，然后干燥、研磨和/或过筛。作为湿法造粒工艺的一部分，然后可以对所述混合金属化合物进行再湿润，并在流化床干燥器中干燥所得颗粒。在流化床中的干燥程度用来确立最终片剂的所需水含量。
可以采用两种共沉淀方法，即一种是在低过饱和下沉淀，其中通过控制添加第二种碱溶液将反应溶液的pH值保持恒定，或者作为另外的选择在高过饱和下沉淀，其中通过向已经存在于反应容器中的碱溶液中添加混合金属溶液来不断地改变反应溶液的pH值。保持pH值恒定的沉淀方法是优选的，因为这避免了形成诸如M(OH)2和/或M(OH)3相的单金属化合物而不是混合金属化合物。
如果将晶粒尺寸控制到小于则沉淀所述混合金属化合物的其它方法也是可行的。例如，涉及单独成核和老化步骤的沉淀方法、尿素水解方法、诱导水解方法、盐-氧化物方法、溶胶-凝胶方法、电合成方法、二价金属离子原位氧化成三价金属离子、所谓的“Chimie Douce”方法，或这样的方法，其中可以通过在能发生固-固反应导致混合金属化合物形成的温度下加热细碎单金属盐的紧密混合物来形成所述混合金属化合物。
往往会促进老化的后期合成方法是不那么优选的，但如果将晶粒尺寸控制到小于则也可以采用。可行的后期合成热处理步骤的例子包括水热、微波和超声处理。
多种方法可用于从反应浆料中分离所述混合金属化合物。不同的洗涤、干燥和研磨方法也是可行的，其中晶粒尺寸小于
可以这样制备通过处理上文所述的合适起始物制备的本发明的物质，提供金属MII的水溶性化合物和金属MIII的水溶性化合物的第一溶液，选择阴离子以免导致从第一溶液(A)中沉淀。还提供水溶性氢氧化物(例如，NaOH)和阴离子An-的水溶性盐的第二溶液(B)(选择阳离子以免与氢氧化物沉淀，或选择阴离子以免与氢氧化物中的金属沉淀)。然后合并两种溶液，并通过共沉淀形成所述混合金属化合物起始物。例如，通过在纯水中溶解硫酸镁和硫酸铁制成溶液A。通过在纯水中溶解碳酸钠和氢氧化钠制成溶液B。向反应器中加尾料纯水，按控制比例的方式提供溶液A和B。产品在反应器中形成后，其可包含固体结晶材料，通常还伴有一些固体无定形材料的存在。优选至少一些如此形成的材料为层状双氢氧化物和/或具有水滑石结构，通常也有一些无定形和/或结晶性差的材料，优选在共沉淀后，然后对材料进行过滤或离心，洗涤，然后通过加热干燥。通过以下任一种方式进行干燥(i)将所述粗产品暴露在不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度下，或(ii)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行闪速干燥或喷雾干燥，例如通过烘箱干燥、喷雾干燥或流化床干燥。
任选地，可以先对干材料进行分级以通过研磨和/或过筛和/或任何其它合适的技术除去尺寸过大的颗粒，例如以将待处理的材料限制为直径基本上不大于300μm的颗粒。
反应
进行反应有许多可供选择的选项。可以对这些进行控制以便按所需方式进行反应。例如，为了产生所需的反应，可以指定反应物设备类型、反应物流组成、温度和pH值、反应物添加方式、搅拌系统和保持时间。
各种反应器类型是制药行业中常见的，这些包括间歇反应器和连续反应器。在反应阶段通过密切控制反应物溶液浓度、反应温度、沉淀之后反应物料的保持时间、反应物添加方式可以显著地确定材料结构和晶粒尺寸。此外，为了实现具有小晶粒尺寸的优选材料结构，高溶液浓度(在反应期结束时为4.8–5.4重量％)、低反应温度(15–25℃)和短保持时间(通常<12小时)是优选的。
为将所述混合金属化合物制成优选的Mg:Fe摩尔比，例如1.5:1至2.5:1，则在沉淀期间精确地控制pH值是可取的。通常在整个沉淀过程中通过频繁地校准pH电极并监测和调节pH值来实现精确的pH值控。通过改变添加至反应器的溶液A对溶液B的相对添加速率来控制反应的pH值。我们已经发现，仅改变溶液B是优选的，因为这样可保持反应混合物中沉淀物浓度在恒定的水平。可以按手动方式或使用合适的控制算法进行溶液B流速的改变。
我们已经发现了最佳的反应物组成，其中保持相对较低的反应温度但达到合理的过滤速度和良好的pH值控制的相反要求得以满足。
例如，通过甚至在相对较低的温度下保持溶液中的反应物流，从而限制反应温度，由此实现所述混合金属化合物的优选M2+:M3+摩尔比介于1.5:1至2.5:1之间。反应温度对于决定晶粒生长程度可能是重要的，并因此对决定磷酸盐结合活性也是重要的。
优选的方法能实现良好的过滤速度，这又可能对限制反应物料储存时间是重要的，这据称已知有助于决定晶粒生长的程度，并因此有助于决定磷酸盐结合活性。
此外，优选的反应条件和配方有助于保持良好的pH值控制。为了达到目标pH值，良好的pH值控制是必需的。
反应物流添加方式对决定反应产品质量来说可能是重要的。添加方式的不同组合是可能的，并且可包括将一种反应物流添加到过量的其它反应物当中(可选择任一种反应物为添加物流)。
我们已经发现，将含碳酸根和氢氧根离子的高pH值反应物流与含金属和硫酸根离子的低pH值反应物流同时添加到尾料当中可提供对反应浆料更精确的pH值控制。因此，在优选的实施方案中，通过含碳酸根和氢氧根离子的反应物流与含金属和硫酸根离子的反应物流的同时添加(共沉淀)进行反应。
类似地，可以在添加反应物流时以连续的方式取出产品，或者在确定的时期结束时取出产品。
通过控制每单位体积功率为0.03至1.6kW/m3而标定相对较大的粒度，如至少40μm，由此实现良好的过滤特性。我们已经确定，使用配置成轴流式搅拌的叶轮的0.05至0.5kW/m3的每单位体积功率有助于产生具有进一步改善的过滤特性(较短的过滤和洗涤时间以及滤饼中的高最终固体含量)的浆料。
因此，在优选的实施方案中，采用搅拌的方式，在通过静态混合器、叶轮搅拌器、泵、喷射混合器或动态在线混合器提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合。因此，在进一步优选的实施方案中，采用轴流式搅拌，在通过叶轮搅拌器提供0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率的条件下对所述浆料进行混合。更优选叶轮搅拌递送0.05至0.5kW/m3的每单位体积功率。这提供了具有优选过滤特性的反应浆料。
因此，在一个单独的实施方案中，使用常规叶轮搅拌器以外的装置进行搅拌反应。
最佳保持时间已被确定为30分钟到12小时。保持时间超过16小时，由于在保持时间中使用搅拌期间粒度减少且发生老化，过滤会变得困难。
过滤
进行产品分离和洗涤步骤有许多可供选择的选项，然而应仔细限定和控制过滤设备类型和操作工艺参数。
例如。为了限制总的反应浆料保持时间(并因此限制晶粒生长)，有利的是将用于滤饼分离的时间和洗涤时间降至最短。高滤饼固体含量也是优选的，因为这样缩短了干燥时间，并因此减少了在干燥步骤期间晶粒生长的倾向。
在制药行业中使用各种过滤器类型，这些包括：Neutsche过滤器、过滤干燥器、过滤离心机、带式过滤器、板框过滤器。
当分离未老化的混合金属化合物时，由于分离和洗涤这些未老化的粘土型混合金属化合物相对困难，因此总过滤速度可能会极低，使得如果不控制到优选条件的话，这样在经济上会是没有优势的。未老化材料的晶粒尺寸不到则具有导致过滤介质“阻塞(blinding’)”的倾向，和/或粘土型的性质具有形成不渗透性较高的滤饼的倾向。
在一个优选的实施方案中，我们已经使用带式过滤器产生出高过滤速度。
干燥
进行干燥操作有许多可供选择的选项，为了以最佳方式实施干燥步骤，对这些应予以限定和控制。
例如，应指定和控制干燥器类型、干燥方式及干燥速度，使得通过以下任一种方式干燥所述粗产品，(i)将所述粗产品暴露在不高于150℃且足以提供每kg干产品每小时0.05至1.5kg水的水蒸发速率的温度下，或(ii)暴露所述粗产品以按每kg干产品每小时500至50000kg水的水蒸发速率进行闪速干燥或喷雾干燥。干燥速度受以下因素的影响，包括干燥方式、受热表面/加热介质温度、搅拌程度、真空度(如果有的话)等。必须限制产品温度不高于150℃以防止破坏药物物质。
各种干燥器类型在制药行业中是常见的，这些包括：长停留时间干燥器(特征在于通常停留时间长达20小时)，如球形、锥形、双锥形、盘形干燥器(真空，环境压力)；和短停留时间干燥器(特征在于通常停留时间最多几分钟)，包括喷雾、旋转闪蒸干燥器等。
我们已经发现在各种间歇干燥器设计中，搅拌的球形干燥器对产品提供较大的受热表面积。因此有可能达到1至2.1kg产品/(m2.小时)的较高的每单位面积的出品率，并因此可能达到高传热及干燥速度。由于在干燥期间可发生老化(晶粒生长)，因此最小化干燥时间/最大化干燥速度是重要的。为了防止药物物质分解，在采用表面加热的情况下，对于间歇干燥来说，通常将干燥面温度限制在150℃，优选为90℃或更低，以避免平均晶体尺寸生长到 以上。干燥器的部分抽空压低干燥物料中水的沸点，从而限制了晶体生长，这种压低还用来使干燥速度最大化。在初始干燥阶段，通过使干燥器真空最大化和/或将外壳温度升至高达120℃以按最高可能的速度除水，并然后通过将壳体温度降到低于90℃，由此来控制干燥速度，以便精确地标定限定的水分终点，同时保持晶粒尺寸不到可以通过监测蒸发质量或通过分析经干燥后的含量或其它合适的方法直接测量来推断水分终点。
锥形干燥器(例如Nautamixer型)提供与球形干燥器类似的优点。
发现真空盘形干燥器可得到能够接受的产品质量，然而这种类型的干燥器需要手动干预(例如固体再分配)才能获得均匀干燥，并且产量有限。
与短停留时间干燥方法相比时，所述的长停留时间间歇干燥器(球形、锥形、真空)都具有相对较低的干燥速度(按标准化术语表示为每小时每kg产品的kg蒸发)。我们已经发现，在干燥期间的药物物质温度和干燥速度可显著地影响药物物质的晶粒尺寸和形态。
例如，长停留时间间歇干燥往往产生相对较大的平均晶体尺寸和相对较低的孔体积及表面积，而已发现诸如喷雾干燥和旋转闪速干燥之类的短停留方法产生具有相对较大的孔体积和表面积的相对较小的晶体。采用短停留时间干燥产生的材料可显示出磷酸盐结合性能提高；这可能是由于不同的晶粒和形态性质。喷雾干燥的材料具有对刚刚干混的物质进行造粒的附加优点(例如，用于片剂制备)，可以在不用事先研磨药物物质的情况下进行。
长停留时间干燥方法通常定义为停留时间等于或大于3小时。这些的例子包括：盘式干燥、釜式干燥、平底锅干燥、旋转(外壳)干燥、旋转(内部)干燥、双锥干燥。
我们已经发现使用搅拌的真空球形干燥器可以实现介于9至29kg水/(小时.m2)之间的平均蒸发速率。换言之，这相当于每kg干产品每小时大约0.05至0.5kg水的蒸发速率。在此蒸发速率范围内产生的产品晶粒尺寸通常介于100–200埃之间。为得到质量稳定的干燥产品，必须对干燥器供给湿滤饼(通常>20重量％固体)。
上述干燥器每种均按间歇方式操作。
短停留时间干燥方法的例子通常具有短得多的停留时间。这些差异取决于技术类型并定义为：旋转闪速干燥，典型的停留时间为5至500秒/喷雾干燥，典型的停留时间最多60秒。
典型的蒸发速率被定义为：旋转闪蒸70-300kg水/(小时.m3)容器体积，喷雾5-25kg水/(小时.m3)容器体积。旋转闪蒸和喷雾干燥器的蒸发速率还计算为500至50000kg水/(小时.kg药物)。在此蒸发速率范围内产生的产品晶粒尺寸通常不到140埃。可对旋转闪蒸干燥器供给湿滤饼(通常>20重量％固体)，而对喷雾干燥器必须以较低的浓度(通常至10重量％固体)供给自由流动的浆料
上述短停留时间干燥器均可按连续方式操作。
可以采用各种“中等”停留时间技术，它们主要依靠使用输送机，并且是连续操作的。就确保产品(可变的水分含量)质量稳定和药品生产清洁而言，这些可能是不那么优选的。中等停留时间技术的例子列举如下：旋转架、槽振动、涡轮型。
用途
优选所述化合物用于制造预防或治疗高磷酸盐血症的药剂。
在进一步的方面，本发明提供本发明的化合物或按/可按本发明获得的化合物在制造用于预防或治疗高磷酸盐血症、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、急性未经治疗的肢端肥大症、慢性肾病和磷酸盐用药过度中的任一种中的用途。
可能预示存在CKD危险的一种或多种症状的例子有：肌酸浓度高于1.6mg/dL、血磷酸盐水平高于4.5mg/dL、尿中任何可检测的血、尿蛋白浓度高于100mg/dL、尿白蛋白浓度高于约100mg/dL、肾小球过滤速度(GFR)低于90mL/min/1.73m2或血液中甲状旁腺激素浓度高于150pg/mL。所述症状也由National Kidney Foundation-Fidney Disease OutcomesQuality Initiative“NKF-K/DOQI”或“K/DOQI”所定义。
在一个优选方面，按本发明治疗的慢性肾病(CKD)为具有一至五期的CKD。
所述药剂可用于动物，优选用于人。
药物组合物
药学上可接受的载体可以是与本发明的物质进行配制以方便其施用的任何材料。载体可以为固体或液体，包括通常是气态但被压缩形成液体的材料，并且可以使用通常用于配制药物组合物的任何常用的载体。优选根据本发明的组合物含有0.5重量％至95重量％的活性成分。术语药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂或佐剂。
当本发明的物质是药物组合物的一部分时，可以将它们配制成任意合适的药物组合物形式，例如粉末、颗粒、细粒、袋包、胶囊、棒包、battle、片剂，但特别是适合口服的形式，例如固体单位剂型，如片剂、胶囊，或为液体形式，如悬浮液，特别是水悬浮液或半固体制剂，例如凝胶、咀嚼条、分散剂型、可咀嚼剂型或食用袋包。直接加到食物中也是可行的。
适应体外或甚至静脉注射施用的剂型也是可行的。可以通过已知的方法生产合适的制剂，使用常规的固体载体，例如乳糖、淀粉或滑石粉，或者使用液体载体，比如水、脂肪油或液体石蜡。可用的其它载体包括源于动物或植物蛋白的材料，如明胶、糊精和大豆、小麦和车前子籽蛋白；树胶，如阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂和黄原胶；多糖；海藻酸盐；羧甲基纤维素；卡拉胶；右旋糖酐；果胶；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白质或多糖复合物，如明胶-阿拉伯树胶复合物；糖类，如甘露醇、右旋糖、半乳糖和海藻糖；环糖，如环糊精；无机盐，如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；和具有2至12个碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L亮氨酸和L-苯丙氨酸。
也可在组合物中掺入辅助性组分，如片剂崩解剂、增溶剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、调味剂、pH值改性剂、甜味剂或掩味剂。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色氧化铁及FD&C染料，如可得自Ellis&Everard的FD&C蓝2号和FD&C红40号。合适的调味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄味调料及这些的组合。合适的pH值调节剂包括碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸、盐酸和马来酸。合适的甜味剂包括阿斯巴甜、安赛蜜K和索马甜。合适的掩味剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附质或微囊化活性物。
对于治疗和预防高磷酸盐血症来说，每日施用作为活性化合物的本发明物质的优选量为0.1至500、更优选为1至200mg/kg体重，以获得理想的效果。然而，有时有必要偏离上述量，这取决于患者的体重、施用方法、患者的动物种类及其对药物的个别反应或制剂类型或用药的时间或间隔。在特殊情况下，用不到上面给出的最低量可能就足够了，而在其它情况下，可能必须要超过最大剂量。对于较大的剂量，可取的是将剂量分成若干较小的单剂量。最终，剂量将取决于巡诊医师的决定。通常优选的是在饭前不久施用，例如在饭前一小时内服用或与食物一起服用。
成人施用的典型单一固体单位剂量可包含1mg至1g、优选10mg至800mg本发明的物质。
固体单位剂型还可包含释放速率控制添加剂。例如，可以将本发明的物质保持在疏水聚合物基质内，使之在与体液接触后逐渐地溶出基质。作为另外的选择，可以将本发明的物质保持在亲水基质内，所述亲水基质在存在体液时逐渐或迅速溶解。片剂可包括具有不同释放特性的两层或更多层。所述层可以是亲水层、疏水层或亲水层与疏水层的混合物。多层片剂中的相邻层可由不溶性的阻挡层或亲水隔离层隔开。不溶性阻挡层可由用于形成不溶性壳的材料形成。亲水隔离层可由比片剂芯的其它层更易溶解的材料形成，这样在隔离层溶解时，片剂芯的释放层暴露。
合适的释放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚环氧乙烷、卡拉胶、醋酸纤维素、醇溶蛋白等。
与水性液体接触时溶胀的合适材料包括聚合材料，包括交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。
可以将包含本发明物质的固体单位剂型一起包在容器中，或者以箔条、泡罩包装等形式提供，例如标上针对相应剂量的星期几供指导患者用。
还需要可提高患者依从性的制剂，例如在老人或儿科患者的情况下需要。可将粉末剂型的制剂用水稀释、重组或分散。
组合
可将本发明的化合物用作单独的活性成分，或者与别的磷酸盐结合剂组合。还可以将其与诸如西那卡塞(cinacalet)、维生素D或骨化三醇之类的拟钙剂(calcimimetic)组合使用。
在进一步的方面，本发明提供本发明的化合物或按/可按本发明获得的化合物在制造预防或治疗高磷酸盐血症的药剂方面的用途。
实施例
反应的一般性描述。
通过硫酸镁和硫酸铁的水性混合物与氢氧化钠和碳酸钠的水性混合物进行反应形成所述混合金属化合物。在9.8左右的pH值下进行沉淀，反应温度始自22℃左右，并在添加反应物后上升直到30℃。对所得沉淀进行过滤、洗涤、干燥和研磨。
合成反应如此表示为：
4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+(XS+1)Na2CO3→Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4+XSNa2CO3。
这样产生的混合金属化合物的Mg:Fe摩尔比通常为2:1，反应副产物为硫酸钠。将添加至反应混合物中的过量(XS)碳酸钠连同硫酸钠自沉淀中洗出。
通过将MII:MIII阳离子的摩尔比改变到1:1、2:1、3:1、4:1而得到不同组成的材料。在单独的实验中还改变过量的碳酸钠和反应pH值。
可以通过不同的方法测定层状双氢氧化物的分子式。用于确定本文中实施例的分子式的实际方法是经由分析MII/MIII比例(方法1)、SO4分析(方法5)、CO3分析(方法6)和H2O分析(方法12)确定的。式[MII 1-xMIII x(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2.mH2O][Na2SO4]z用于描述本文中下面进一步详细示出的混合金属化合物的实施例(1-66)的组成，其中：
x＝[MIII]/([MII]+[MIII])，其中[MII]是每摩尔式I化合物的二价金属MII的摩尔数，且[MIII]是每摩尔式I化合物的三价金属MIII的摩尔数。Σy’＝层间阴离子y1’(CO3 2-)+y2’(SO4 2-)或任何其它阴离子的摩尔总数，其中
y1’＝重量％CO3 2-/Mw CO3 2-
y2’＝(重量％SO4 2-总和/Mw SO4 2-)–(重量％Na2O/Mw Na2O)
层间阴离子也被定义为结合的阴离子或不能通过用水洗涤除去的阴离子。
Σy＝Σy’*f
Σy＝用分子式标准化因子(f)校正的层间阴离子的摩尔总数。
y1＝y1’*f
y2＝y2’*f
f＝x/(2*重量％MIII 2O3/Mw MIII 2O3)＝分子式标准化因子
m’＝重量％H2O/(Mw H2O)
m＝m’*f
重量％H2O＝LOD(在105℃测定的干燥损失)
z＝z’*f z＝可通过洗涤除去的硫酸盐量，并且由假定其总和与作为可溶性Na2SO4的SO4 2-相关联的Na2O量计算。
z’＝重量％Na2O/Mw Na2O
x/Σyn比例可由x值与层间阴离子总和(Σyn)计算，其数据嵌入下面的分子式[Mg1-xFex(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]z中。
实施例1
按下面描述的方法制备，制备大约250克标定具有1:1的Mg:Fe摩尔比的干燥产品。
通过分析确定的实际分子式为：
[Mg0.5Fe0.5(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.4H2O][Na2SO4]0.00
其中x＝0.5，y1＝0.14，y2＝0.02，m＝0.4，z＝0。
通过下面给出的方法制备以溶液1和溶液2表示的两种起始物，以便提供过量2.7摩尔的Na2CO3(反应方程式1中)。
将硫酸镁和硫酸铁溶于AnalaRTM水以制备溶液1。在单独的容器中将碳酸钠和氢氧化钠溶于AnalaRTM水以制备溶液2。计算所用的重量以得到所需的金属阳离子比例。
为制备溶液1，称出AnalaRTM水到容器当中，并用顶置式搅拌器搅拌，向其中溶解适量的水合硫酸铁(GPR级)。一旦溶解，将硫酸镁(泻盐)定量转移到搅拌的硫酸铁溶液中并使之溶解。
为制备溶液2，称出AnalaRTM水到容器当中，并用顶置式搅拌器搅拌，向其中溶解适量的碳酸钠(Pharmakarb)。一旦溶解，将氢氧化钠(Pearl Caustic Soda)定量转移到搅拌的碳酸钠溶液中并使之溶解。
然后在不超过30℃的反应温度下，按足以保持反应混合物中pH值为10.3(+/-0.2pH值单位)的受控流速将所述溶液同时添至1100cm3的搅拌尾料水。最终浆料浓度为大约5.1重量％化合物。
当添加完成时，将反应混合物再混合30分钟，然后使用布氏过滤装置进行过滤。使用真空泵和带有WhatmanTM硬质无灰滤纸(编号541)的布氏漏斗过滤产品浆料。过滤后用多份AnalaRTM水洗涤滤饼。
然后用220cm3的多份冷AnalaRTM水洗涤经过滤的产品。分离后使用预热烘箱对产品进行干燥。
将一定重量的AnalaRTM水放入容器当中。使用流量控制单元递送适当流速的碱性碳酸盐和金属硫酸盐溶液。
分离后将经洗涤的产品转移至容器中，并在120℃预热烘箱中干燥三小时。
使用球磨机(Retsch PM 100)磨碎分析用的产物样品。根据产品的性质设置研磨参数。
使用振动筛(Retsch AS-200)将分析用的产物样品研磨通过不锈钢的200mm直径的106μm筛。将尺寸过大的材料返回到储备干燥样品中以待重新磨碎，直到所有的材料<106μm。
实施例2
制备方法如实施例1，但标定具有2:1的Mg:Fe摩尔比。
通过分析确定的实际分子式为：
[Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.03.0.20H2O][Na2SO4]z
实施例3
制备方法如实施例1，但标定具有3:1的Mg:Fe摩尔比。
实施例4
制备方法如实施例1，但标定具有4:1的Mg:Fe摩尔比。
实施例5和6
[有意空白]
实施例7
制备方法如实施例1，但标定具有2:1的Mg:Fe摩尔比，并有意通过在沉淀后立即引入另外的方法步骤老化(增加晶粒尺寸)，其中通过热处理老化反应浆料。通过在密封烧瓶中使用热板和Liebig冷凝器回流样品来将浆料回流4小时。然后在真空条件下使用布氏漏斗立即过滤样品。然后采用与针对实施例1所述相同的方法分离老化的化合物。
通过分析确定的实际分子式为：
[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.01.0.09H2O][Na2SO4]z
实施例8-24
制备方法如实施例2所述，但具有符合BS EN 890:2004的适合人类消费的水工业标准的40.4至42.9重量％硫酸铁为液体铁源)。然后改变所述方法，根据下面描述的实施例，在不同的沉淀pH值、不同过量的Na2CO3和不同的反应温度，即未老化的(即在15、30或65摄氏度的相对较低的反应温度)或老化的(在90摄氏度)反应温度下进行反应。在未老化实施例的情况下，冷却溶液(到15摄氏度)，或不(在30摄氏度)进行反应浆料的热处理，或(在65摄氏度)进行温和加热；而当老化时，通过使用具有置于热板上的冷凝器的密封玻璃烧杯进行反应浆料的热处理，并且将反应浆料在90℃下加热4小时)。在没有提及反应温度时，在大约25-30摄氏度的标准室温下进行反应。通过将金属烧杯放入冰水浴中将反应浆料冷却到15摄氏度；通过温度计监测温度，并通过冰的添加和去除控制温度。通过将金属烧杯放入恒温控制的水浴Grant W38中将反应浆料加热到65摄氏度。通过温度计监测温度。在30摄氏度下进行的反应浆料始自室温，但在添加试剂后逐渐升高到30摄氏度的最终温度。在添加试剂后，在过滤前混合浆料30分钟，但实施例21例外，该实施例中混合960分钟。
下面针对每一实施例列出通过分析确定的实际分子式、晶粒尺寸、沉淀pH值、浆料处理、配方中的Na2CO3过量摩尔数。实施例8-24的结果示于表3和图1。
实施例
8[Mg0.2Fe0.8(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.0.0.42H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝8.0；反应温度为30摄氏度：2.7摩尔过量的Na2CO3
9[Mg0.5Fe0.5(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.39H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：>
沉淀pH值＝9.8；反应温度为90摄氏度；2.7摩尔过量的Na2CO3
9b[Mg0.5Fe0.5(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.39H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：>
沉淀pH值＝9.8；反应温度为90摄氏度；4摩尔过量的Na2CO3
10[Mg0.67Fe0.38(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.23H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝10.1；反应温度为65℃；2.7摩尔过量的Na2CO3
11[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.25H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝9.8；反应温度为65℃；2.7摩尔过量的Na2CO3
12[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.39H2O][Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝11；反应温度为30摄氏度；4摩尔过量的Na2CO3
13[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.15(SO4)0.02.0.39H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝10.5；反应温度为30摄氏度；2.7摩尔过量的Na2CO3
14[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.23H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝10.3；反应温度为30摄氏度；2.7摩尔过量的Na2CO3
15[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.73H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝10.5；反应温度为30摄氏度；1摩尔过量的Na2CO3
16[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.38H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝10.1；反应温度为30摄氏度；2.7摩尔过量的Na2CO3
17[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.02.0.37H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：<
沉淀pH值＝9.8；反应温度为30摄氏度2.7摩尔过量的Na2CO3
18[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.65H2O][Na2SO4]0
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝9.8；反应温度为30摄氏度；4摩尔过量的Na2CO3
19[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.0.38H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝11；反应温度为15℃；1摩尔过量的Na2CO3
20[Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.ndH2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝9.6；反应温度为30摄氏度；2.7摩尔过量的Na2CO3
21[Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.04.0.56H2O].[Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝9.5；反应温度为30摄氏度；2.7摩尔过量的Na2CO3
22[Mg0.62Fe0.38(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.04.0.49H2O][Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝9.5；反应温度为30摄氏度；4摩尔过量的Na2CO3
23[Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.04.0.52H2O][Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝9.5；反应温度为30摄氏度；1摩尔过量的Na2CO3
24Mg0.58Fe0.42(OH)2][(CO3)0.1(SO4)0.05.0.43H2O][Na2SO4]0.00
晶粒尺寸：未测定(nd)
沉淀pH值＝9.5；反应温度为15℃；1摩尔过量的Na2CO3
实施例25-27
制备方法和Mg:Fe比例如针对实施例2所述，具有符合BS EN 890:2004的适合人类消费的水工业标准的40.4至42.9重量％硫酸铁为铁源，并且按表4改变沉淀pH值和加以过滤。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
25[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]0.00
26[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2.mH2O][Na2SO4]z
27[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02mH2O].[Na2SO4]0.01
实施例28
为制备163kg混合金属化合物(干基)，制备以溶液A和溶液B表示的两种起始溶液。为制备溶液A，将138kg(干基)符合BS EN 890:2004的适合人类消费的水工业标准的40.4至42.9重量％硫酸铁、166kg(干基)硫酸镁(作为七水合物添加)溶于总共1034kg水，其中该总共的水量包括与硫酸铁溶液相关联的水。为制备溶液B，将173kg氢氧化钠和129kg碳酸钠溶于948kg水以得到均质溶液。反应容器水尾料为840kg。供给尾料的水为总供水的30％。
在添加之前将反应物溶液温度调节到22℃左右。然后以保持反应pH值为9.8的速率对反应容器同时供给反应物流(溶液A和B)。对容器内含物施加冷却以保持温度为20-25℃。为了能够在初始反应阶段搅拌容器并得到大约5.1重量％化合物的最终浆料浓度，在引入反应物流之前引入纯水尾料。使用以0.1kW/m3的每单位体积功率操作的高翻转低剪切轴流式搅拌器搅拌容器，且其中将反应物溶液递送至高翻转区域。对反应器加挡板以促进良好的混合。
将沉淀浆料在反应容器中保持(也被称为保持时间)长达12小时，并以等份转移至立式过滤离心机用于分离和洗涤，使用纯水以便得到最大的出品率。停止洗涤以获得不到0.40重量％的残余钠含量(以经干燥的产品中的Na2O表示)。
从离心机中排出湿滤饼，并在球形搅拌的真空干燥器中进行干燥。调节真空及壳体温度以提供干燥器中大约72℃的产品温度。干燥速度为0.26kg水/(kg经干燥的产品.小时)，停留时间为12小时，且每单位面积的出品率为4.6kg产品/(m2.小时)。
首先使用去结块磨机将经干燥的产品研磨至粒度分布(测试方法24)通常为200微米(D50)，接着最终微粉化至粒度通常为5微米(D50)。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
28[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.20H2O].[Na2SO4]0.00
实施例28b
在添加试剂且在4小时的保持时间后在反应浆料中测量粒度分布，并在分离步骤期间测量过滤速度。
实施例28c-替代的反应系统
对实施例28应用CFD(测试方法27)，以便在反应物流添加点导出每单位体积的混合功率。
计算是基于如下系统：
浆料密度：1200kg.m-3
浆料粘度：20cP(0.02Pa.s)
搅拌器轴速：100rpm
挡板：平板
经由来自两个反应物流入口每一个的颗粒轨迹显示混合模式，并且显示在流体已广泛地分散到体相当中之前，物流仍有效地保持相互隔离。还产生浓度曲线并证实非常迅速地发生向体相当中的混合。
为导出针对替代混合系统(例如，静态混合器)制造混合金属化合物的要求，已经应用常规低剪切搅拌系统(如上所述)的研究结果。
替代混合系统，如静态混合器、喷射混合器或动态在线混合器，特别是Kenics KM静态混合器，可适合提供其中可以发生反应的体积，并且适合给予必要的混合方案。例如Kenics KM静态混合器使用5x10-4m3的标称进料区体积，提供功率与质量比(1.28W/kg-相当于1.54kW/m3)和停留时间(1.25秒)。按推荐的4元件最小长度来固定长度(因此L/D＝6)。所得直径为100mm，且流速为280升/分钟。
总之，对于常规的搅拌反应系统，已经确立0.03至0.5kW/m3的每单位体积功率范围(混合强度)最佳。使用替代混合设备，已经确立0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率范围(混合强度)最佳。
实施例29
如实施例28所述，但反应pH值为10.3。
实施例30
如实施例28所述，但批量为7kg，使用单等份进料至Neutsch过滤器而不是离心机，使得反应物料在不超过16小时的时间段内被分离和洗涤，以盘式烘箱代替球形干燥器，并进行研磨。
从Neutsch过滤器中排出湿滤饼并在真空盘式烘箱中进行干燥，其中将烘箱壁加热到120至130℃，并定期手动进行干燥物料的再分配。干燥速度为0.38kg水/(kg经干燥的产品.小时)，总干燥时间为12至16小时，单位受热干燥器表面积的出品率为0.2kg产品/(m2.小时)。
使用冲击式研磨机将经干燥的产品微粉化至粒度通常为5微米(D50，测试方法24)。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
30[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.11(SO4)y2 0.49H2O].[Na2SO4]z
实施例31
如实施例30所述，但反应pH值为10.3。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
31[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.02 0.28H2O].[Na2SO4]0.0
实施例32
如实施例28所述，但用真空带式过滤器代替离心机。
将从真空带式过滤器中排出的湿滤饼样品在120℃实验室烘箱中干燥三小时。
使用球磨机磨碎分析用的产物样品，并使之通过106μm筛。
实施例33
根据实施例2的方法制备反应浆料，但反应pH值为9.6，用符合BS EN 890:2004的适合人类消费的水工业标准的液体铁源(40.4至42.9重量％硫酸铁溶液)和标称400cm3的批量。采用按恒速方式操作的切向流过滤(Sartorius Slice 200台式系统，具有200cm2过滤面积，PESU 0.1微米膜)来洗涤反应浆料。在过滤之前冲洗系统，并用DI水进行填充，调节渗透率以防止过滤器堵塞。进行添加洗涤水的过滤(渗滤)以实现残余钠含量(以经干燥的产品中的Na2O表示)低于0.40重量％。然后采用常规的真空过滤浓缩经洗涤的浆料并在实验室烘箱中进行干燥。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
33[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]z。
实施例34
如实施例33所述，但反应pH值为10.1
实施例35
如实施例33所述，但反应pH值为10.3。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
35[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]z。
实施例36
根据实施例28的方法制备工艺用的反应浆料，然而，随后采用切向流过滤而不是离心来加工620kg反应浆料。采用反应pH值为9.8。
在过滤之前，为减少膜堵塞的危险，使反应浆料循环通过湿胶磨机，以便将D50粒度从60微米减少到51微米(测试方法9)。
使用具有十一个Sartocon II膜的Sartorius Sartoflow Beta过滤单元，给出的总过滤面积为7.7m2。在过滤之前冲洗系统，并用DI水进行填充，调节渗透率以防止过滤器堵塞。使用旋转凸轮泵使浆料循环通过系统，入口压力介于2至3.5巴之间，典型的回留端流速为3400l/h。进行添加洗涤水的过滤(渗滤)，直到实现残余钠含量(以经干燥的产品中的Na2O表示)低于0.40重量％。
取代表性数量的浆料，并按实施例1的方法进行分离和干燥，但没有另外的滤饼洗涤。
实施例37
如实施例36所述，但反应pH值为10.3。通过湿磨将粒度(D50，测试方法9)从47微米减少到44微米。
实施例38
如实施例28所述，但然后对方法进行变动，在略有不同的干燥条件下进行。干燥速度为大约0.27kg水/(kg经干燥的产品.小时)，停留时间为13小时，每单位面积的出品率为1.4kg产品/(m2.小时)，且达到的最高干燥器温度为大约85℃。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
38[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.0.36H2O].[Na2SO4]0.00
实施例39
如实施例28所述，但然后对方法进行变动，在不同的干燥条件下进行。干燥速度为大约0.38kg水/(kg经干燥的产品.小时)，停留时间为9小时，每单位面积的出品率为1.2kg产品/(m2.小时)。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
39[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.26H2O].[Na2SO4]0.00
实施例40
如实施例30所述，但然后对方法进行变动，在不同的干燥条件下进行。干燥速度为大约0.21kg水/(kg经干燥的产品.小时)，停留时间为18小时，每单位面积的出品率为0.1kg产品/(m2.小时)。
实施例41
如实施例30所述，但然后对方法进行变动，在不同的干燥条件下进行。干燥速度为大约0.27kg水/(kg经干燥的产品.小时)，停留时间为16小时，每单位面积的出品率为0.2kg产品/(m2.小时)。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
41[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.mH2O].[Na2SO4]0.00
实施例42-47
如实施例28所述，但然后对方法进行变动，当用球形搅拌的真空干燥器(长停留干燥器)进行干燥时，在如表7中所述的不同干燥条件下进行。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
43[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.53H2O].[Na2SO4]0.01
44[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
45[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
46[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.29H2O].[Na2SO4]0.00
47[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
实施例48-49
如实施例28所述(离心)，但然后对方法进行变动，使用短停留型干燥器(旋转闪蒸干燥器，制造商/型号；Anhydro/SFD51)干燥过滤饼，其中ΔT为0.40(实施例48)或ΔT为0.66(实施例49)。
条件喷雾干燥器
ΔT＝(T入口-T出口)/T入口
实施例通过分析确定的实际分子式为：
48[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.15(SO4)0.02.0.19H2O][Na2SO4]0.00
49[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.16H2O][Na2SO4]0.00
实施例50
如实施例36所述(切向流过滤)，但然后对方法进行变动，使用短停留型干燥器(喷雾干燥器，制造商/型号；Anhydro/CSD71)干燥浆料，ΔT为0.69。
条件喷雾干燥器
ΔT＝(T入口-T出口)/T入口
实施例通过分析确定的实际分子式为：
50[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.37H2O][Na2SO4]0.01
实施例51-52
如实施例28所述(离心)，但然后对方法进行变动，首先稀释过滤饼以提供10.1重量％浆料，然后用短停留型干燥器(喷雾干燥器，制造商/型号；Anhydro/CSD71)进行干燥，其中ΔT为0.74(实施例51)或ΔT为0.76(实施例52)。
条件喷雾干燥器
实施例通过分析确定的实际分子式为：
51[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.34H2O][Na2SO4]0.01
52[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.03.0.38H2O][Na2SO4]0.00
实施例53-59
如实施例28所述(离心)，但然后对方法进行变动，不进行微粉化，只将经干燥的产品粗磨到343微米(μm)(D50)，此后通过过筛分离成6种不同的粒度级份。使用六个不同的筛，筛参数大小分别是：基础、20微米、75微米、106微米、180微米、355微米。通过手工过筛获得筛级份。通过这种方法获得的6种不同的筛级份(实施例53-58)描述在表9中。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
实施例60
如实施例28所述，但然后对方法进行变动，在不同的干燥条件下进行。干燥速度为大约0.33kg水/(kg经干燥的产品.小时)，停留时间为9.8小时，且每单位面积的出品率为1.6kg产品/(m2.小时)，达到的最高干燥器温度为大约76℃。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
60[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
实施例61
如实施例28所述，但然后对方法进行变动，在不同的干燥条件下进行。干燥速度为大约0.28kg水/(kg经干燥的产品.小时)，停留时间为10.3小时，且每单位面积的出品率为1.5kg产品/(m2.小时)，达到的产品温度为大约64℃。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
61[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
实施例62-65
如实施例2所述，但然后对方法进行变动，按表12在不同的pH值、不同过量的Na2CO3和不同的铁源下进行。此外，实施例62的制备用硫酸铝代替硫酸铁。使用以A和B表示的两种不同的铁源：
A：GPR级Rectapur
B：更纯的铁源，如符合BS EN 890:2004的适合人类消费的水工业标准的40.4至42.9重量％硫酸铁溶液。
实施例通过分析确定的实际分子式为：
62[Mg0.79Al0.21(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.02.mH2O].[Na2SO4]0.00
63[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.22H2O].[Na2SO4]0.00
64[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.02.mH2O].[Na2SO4]0.00
65[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.01.mH2O].[Na2SO4]0.00
实施例66
如实施例28所述，但然后对方法进行变动，使用短停留型干燥器(旋转闪蒸干燥器，制造商/型号；Anhydro/SFD51)干燥过滤饼，其中ΔT为0.48。
条件旋转闪蒸干燥器
ΔT＝(T入口-T出口)/T入口
实施例通过分析确定的实际分子式为：
66[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.03.0.31H2O].[Na2SO4]0
方法
测试方法1XRF分析
使用Philips PW2400波长散布型XRF光谱仪进行产品的XRF分析。样品与50:50四硼酸锂/偏硼酸锂(高纯度)熔融，并以玻璃珠的形式提供给仪器。除另指出外，所用试剂均为分析级或同等级。AnalaRTM水、四硼酸锂50％偏硼酸锂50％流(高纯级ICPH Fluore-X50)。使用能够达到1025℃的马弗炉、加长钳、手钳、Pt/5％Au铸盘和Pt/5％/Au皿。准确称取1.5g(+/-0.0002g)样品和7.5000g(+/-0.0002g)四硼酸盐/偏硼酸盐到Pt/5％/Au皿当中。使用刮刀在皿中轻轻混合两种成分，之后在预设为1025℃的炉中放12分钟。在6分钟和9分钟时对皿进行搅拌以确保样品的均匀性。还在9分钟时将铸盘放入炉中使温度平衡。12分钟后将熔融样品倒入铸盘，将其从炉中取出并使之冷却。使用分光光度计测定珠的组成。
XRF方法用于测定化合物的Al、Fe、Mg、Na和总硫酸盐含量以及MII与MIII比例。
测试方法2X射线衍射(XRD)测量
使用在40kV和55mA下产生的铜Kα辐射，在Philips自动粉末X射线衍射仪上收集细颗粒样品在2-70°2θ的数据。
使用在40kV和55mA下产生的铜Kα辐射，在Philips PW 1800自动粉末X射线衍射仪上收集2-70度2θ的粉末X射线衍射(XRD)数据，步长为0.02度2θ，每步计数时间为4秒。使用给出15x 20mm受照射样品面积的自动发散狭缝，连同0.3mm接收狭缝和衍射光束单色器。
利用表1中给出的利用Scherrer方程导出的关系式，由在约11.5度2θ(对于水滑石型材料，峰通常在8至15度2θ范围内)的粉末X-射线衍射峰的半峰宽可确定近似体积的平均晶粒尺寸。由在相同条件下测量LaB6样品(NIST SRM 660)在大约21.4度2θ的峰宽确定由仪器谱线增宽对峰宽的贡献为0.15度。
表1利用Scherrer方程将XRD峰宽转换为晶粒尺寸
表1中的值是利用Scherrer方程计算的：
D＝K*λ/β*cosθ方程式1
其中：
D＝晶粒尺寸
K＝形状因子
λ＝所用辐射的波长(以为单位)
β＝以FWHM(在最大高度一半处的全宽度)形式测得且经仪器谱线增宽(以弧度表示)校正的峰宽
θ＝衍射角(半峰位置2θ，以弧度测量)
形状因子
这是用于颗粒形状的因子，通常介于0.8–1.0之间，所用值为0.9。
辐射波长
这是所用辐射的波长。对于铜Kα辐射，所用值为
峰宽
峰宽为两套因子的总和：仪器和样品。
通常是通过测量高结晶样品的峰宽(非常窄的峰)来测定仪器因子。因无法得到相同材料的高结晶样品，所以使用LaB6。就目前的测量而言，使用0.1 5度的仪器值。
因此，为了使用Scherrer方程式最准确地测量晶粒尺寸，应从测得峰宽中减去由仪器因子所致的峰宽，即：
β＝B(测得)–b(仪器)
然后在Scherrer方程式中以弧度表示峰宽。
已通过抛物线拟合或对减去合适背景后的峰进行的别的合适方法测量峰宽(FWHM形式)。
峰位置
已使用11.5°2θ值给出5.75°的衍射角。对应于0.100弧度。
测试方法3磷酸盐结合能力和镁释放
称量5.520g(+/-0.001g)磷酸二氢钠，接着添加AnalaRTM水并转移至l升容量瓶中，由此制备磷酸盐缓冲液(pH值＝4)。
然后向1升容量瓶中滴加1M HCl以将pH值调至pH 4(+/-0.1)，在添加的当间进行混合。然后用AnalaRTM水准确地使体积达到1升并进行彻底的混合。
在Grant OLS 200定轨振荡器中于37.5℃下将每个样品0.5g(+/-0.005g)添加到含有40mM磷酸盐缓冲溶液(12.5ml)的容量瓶(50ml)中。所有样品的制备一式两份。在定轨振荡器中搅拌容器30分钟。然后使用0.45μm针筒过滤器过滤溶液。从上清液中吸取2.5cm3的等份上清液并转移到未用过的采血管当中。吸取7.5cm3AnalaRTM水到每一2.5cm3等份样中，安好螺帽并彻底混合。然后用校正的ICP-OES分析溶液。
磷酸盐结合能力测定如下：
磷酸盐结合(mmol/g)＝SP(mmol/l)-TP(mmol/l)/W(g/l)
其中：
TP＝在与磷酸盐结合剂反应后的磷酸盐溶液中的磷酸盐的分析物值＝溶液P(mg/l)*4/30.97。
SP＝在与磷酸盐结合剂反应前的磷酸盐溶液中的磷酸盐的分析物值。
W＝测试方法中使用的结合剂浓度(g/l)(即，0.4g/10cm3＝40g/l)
镁释放测定如下：
镁释放(mmol/g)＝TMg(mmol/l)–SMg(mmol/l)/W(g/l)
其中：
TMg＝在与磷酸盐结合剂反应后的磷酸盐溶液中的镁的分析物值＝.溶液Mg(mg/l)*4/24.31。
SMg＝在与磷酸盐结合剂反应前的磷酸盐溶液中的镁的分析物值。
未记录Fe释放，因为铁从化合物中释放的量太少，低于检测限。
测试方法4食品浆料中的磷酸盐结合及镁释放
将MCT肽2+、食品增补剂(SHS International)混合以形成在0.01M HCl中的20％(w/v)浆料。将单独等份的0.05g干化合物与5cm3食品浆料混合，并在室温下不断搅拌30分钟。取出3cm3等份样并以4000rpm离心10分钟，测量溶液中的磷酸盐和镁。
测试方法5硫酸盐测定
化合物中的总硫酸盐
在所述化合物中通过XRF测量(测试方法1)来测定亚硫酸盐(SO3)，并按照以下表示为总硫酸盐(SO4)：
总SO4(重量％)＝(SO3)x 96/80。
总SO4(摩尔)＝总SO4(重量％)/SO4分子量
硫酸钠(存在于所述化合物中可溶形式的硫酸盐)
在所述化合物中通过XRF测量(测试方法1)来测定Na2O。
据假定Na2O与存在于化合物中的Na2SO4形式的更易溶解形式的SO4相关联。
因此，假定Na2O的摩尔数等于可溶形式的硫酸盐的摩尔数，因此计算为：
可溶SO4(摩尔)＝Na2O(摩尔)＝重量％Na2O/Na2O分子量
层间硫酸盐(存在于化合物中的不溶形式的硫酸盐，也被称为结合硫酸盐)
根据以下计算层间硫酸盐：
层间SO4(摩尔)＝总SO4(摩尔)-可溶性SO4(摩尔)
层间SO4(重量％)＝层间SO4(摩尔)xSO4分子量
测试方法6通过Leco方法分析碳含量
本方法用于确定碳含量水平(指示在混合金属化合物中有碳酸盐阴离子的存在)。
在纯氧气氛的大约1350℃炉中燃烧已知质量的样品。样品中的任何碳都被转化成CO2，其通过水分捕集器，之后被红外检测器测量。通过与已知浓度的标准物进行比较可得到样品的碳含量。使用Leco SC-144DR碳和硫分析仪，其具有氧供给、陶瓷燃烧舟、舟喷枪和钳。称取0.2g(+/-0.01g)样品到燃烧舟当中。然后将舟放入Leco炉并分析碳含量。分析在相同条件下重复两次。
％C测定如下：
％C(样品)＝(％C1+％C2)/2
其中C1和C2是单个碳结果。
碳含量测量的结果见于表3和图1，并表示为％CO2＝％C x 44/12
测试方法7洗涤时间
按分钟测定洗涤时间，四舍五入到最接近的分钟，其为一次洗涤(即，一次洗涤的水体积)通过过滤器所需的时间。在此期间不使湿滤饼干燥或碎裂。使用停表测定时间。
测试方法8过滤时间(实验室规模)
按分钟测定过滤时间，四舍五入到最接近的分钟，其为浆料通过过滤器所需的时间，但不使所得湿滤饼干燥。使用停表测定时间。
测试方法9通过Lasentech的粒度分布(PSD)
在工艺中，使用Lasentech探针测量浆料中的粒度分布。作为此分析技术的一部分获得d50平均粒度。
测试方法10过滤速度(ml/min)
定义为在给定的时间内获得的滤液数量。
测试方法11过滤速度(kg干产品/m 2 .小时)
过滤速度(kg干产品/m2.小时)定义为用以每小时分离、洗涤、脱水并排放的经干燥的化合物表示的湿滤饼质量除以所使用的过滤器的面积。
测试方法12水分含量
由在环境压力下的实验室烘箱中经105℃干燥四小时之后的失重(LOD)测定混合金属化合物的水分含量。
测试方法13[有意留出空白]
测试方法14表面积和孔体积(氮法-N 2 )
使用Micromeritics Tristar ASAP 3000，在一系列相对压力下采用氮气吸附法获得表面积和孔体积测量值。在105℃真空条件下对样品脱气4小时，之后才开始进行测量。通常在脱气后获得的真空度<70毫托。
通过应用Brunauer、Emmett和Teller(BET)理论，使用在0.08至0.20P/Po的相对压力范围上获得的氮吸附数据计算表面积。
使用在0.98的相对压力(P/Po)下吸附的气体的体积，由氮吸附等温线的脱附环路获得孔体积。通过乘以0.0015468的密度转换因子而将在0.98相对压力(在STP下以cc/g为单位)吸附的气体量转换为液体等效体积。由此给出以cm3/g为单位的记录的孔体积数字。
P＝在77K下与样品平衡的氮蒸气分压
Po＝氮气的饱和压力。
测试方法15孔体积(水法)
水孔体积
目标
为了用水填充(粉末形式的)样品的内孔，使得当所有的孔都被填充时，液体的表面张力导致大多数样品形成倒转广口瓶时粘附于玻璃广口瓶上的聚集体。
设备
(1)带有螺帽的宽颈(30mm)透明玻璃120cm3粉末广口瓶。尺寸：高97mm。外径50mm。(Fisher部件编号BTF-600-080)
(2)10cm3的A级滴管
(3)去离子水
(4)74mm直径的橡胶塞，顶部缩至67mm。总高度49mm
(5)校正到第4个小数位的天平
程序
(1)5.00g(±0.01)样品在玻璃广口瓶中，加1cm3等份的水
(2)在此添加后朝橡胶塞用力地敲击密封广口瓶底端4次。
(3)利用臂的急速摆动，用腕部移动广口瓶以倒转广口瓶并检查样品：
a.如果样品聚集，并且大多数(>50％)的样品粘附于广口瓶，则这是终点(前往下面的结果部分)。如果在样品中观察到游离水，则以超过终点，应弃掉该测试并用新的样品重新开始。
b.如果样品从广口瓶中掉出(即使聚集是明显的)，再加0.1cm3水并重复上面的步骤(2)至(3)，直至达到终点(3a))。
结果
水孔体积的计算如下：
水孔体积(cm3/g)＝加水体积(cm3)/样品重量(g)
测试方法16总加水/kg API-造粒点
其是为形成颗粒而加至80重量％混合金属化合物与20重量％赋形剂的干混合物(即，直至达到造粒点)的水量。
测试方法17片剂体积
使用电脑设计包(iHolland Ltd)，由片剂尺寸计算片剂体积。
测试方法18干燥速度
为计算干燥速度(kg水/(kg经干燥的产品.小时))，用在干燥期间每单位时间去除的水的质量除以所产生的干产品的质量。用于计算干燥速度的时间是测试方法19中定义的干燥器停留时间。
测试方法19干燥器停留时间
对于长停留干燥器，停留时间为从被干燥的材料中除水过程的时间。
对于短短停留干燥器，如喷雾干燥，停留时间的计算如下。
首先确定干燥器的内部体积。然后通过用内部体积除以空气或气体流速来计算对干燥器进料的空气或气体的停留时间。因为在干燥器内不发生固体的显著积累，所以假定平均颗粒停留时间约等于空气或气体停留时间。
测试方法20每单位面积的出品率
可以通过用每单位时间产生的干产品质量除以用于加热的表面积来计算每单位面积的出品率kg产品/(m2.小时)。
测试方法21ΔT
对于短停留干燥工艺，Δ温度定义为(T入口-T出口)/T入口
其中
T入口为入口气体温度，℃
T出口为出口气体温度或产品温度，℃(假定气体和产品温度相同)
测试方法22振实体密度
使用Copley JV1000自动轻击锤测定振实体密度。通过将产品(50.0g,+/-5.0g)添加到干净的量筒(专用于所述装置)当中来进行测量。记录确切的重量。记录初始体积。然后将圆筒放置在自动轻击锤上，通过输入所需的敲击数并然后按开始来将所述机器设置为3750次敲击。当完成敲击总数时，再次量取圆筒的体积(终体积)。振实体密度的计算如下，
振实体密度(g/ml)＝重量(g)/终体积(ml)
测试方法23流动性Carr指数
利用下式和可得自振实体密度测试的数据计算Carr指数，
Carr指数＝100*((初始体积(ml)–终体积(ml))/初始体积(ml))
结果大于25％表明流动性差。小于15％表明流动性好。
测试方法24粉末的平均粒度分布(d50PSD)
使用配有300Rf透镜和DIF 2012分散装置的Mastersizer‘S’测定粒度。利用Malvern Mastersizer软件解释和分析数据。将Malvern连接至工艺水供给。使用以下的程序参数，80％泵速、80％搅拌器速度、50％超声和3分钟停留时间。背景水平经检查低于100个单位。当通过程序推动时，按多份添加样品以达到介于15％-25％之间的遮蔽率。分析自动开始进行。残余物经检查低于1％。按相同条件分析样品两次。通过取介于1.85至184微米之间的粒度下的％体积，使用软件计算结果。将此表示为平均粒度(D50，第50百分位)、第90百分位(D90)和第10百分位(D10)的百分位结果。
测试方法25Al、Cr、Pb的金属分析
将样品酸化、稀释，并利用ICP-MS分析指定的金属。按相同条件分析样品两次。
测试方法26总重金属含量
通过首先酸化样品，接着利用ICP-MS分析，由此对金属进行测定。然后通过加合以下金属来计算总重金属含量(ppm)：As(ppm)+Cd(ppm)+Pb(ppm)+Hg(ppm)+Sb(ppm)+Mo(ppm)+Cu(ppm)
测试方法27-每单位体积功率
使用计算流体动力学(CFD)软件应用程序来模拟反应容器内的流体流动，以确立混合设备中的混合要求。
结果与讨论
对于较大规模的制造工艺(定义为从反应至干燥阶段)，当试图防止晶粒尺寸增大时，我们遇到了关键性问题。这在下面要更详细地描述。
磷酸盐结合
对于肾病患者所需的高日剂量和反复的长期(慢性)剂量，每日药丸总数由于限制流体摄取的原因而需要为低片剂负荷。因此，在最终产品(即，片剂)中需要多达80重量％的高剂量药物物质(混合金属化合物)，同时保持良好的治疗活性(如磷酸盐结合)和储存稳定性。我们已经发现，最终产品因此对所述混合金属化合物的一系列相反的化学和物理性质非常敏感，如混合金属化合物的组成(Mg:Fe比例，硫酸盐)、晶粒尺寸、形态性质(表面积、粒度、孔体积)。这与对通常以较低浓度含有较易溶解的有机类药物物质的药物的一般要求不同，后者对具体形态的依赖性较小。
比较具有2:1、3:1和4:1的不同Mg:Fe摩尔比的各种不同Mg:Fe水滑石结构的磷酸盐结合性能和镁释放(表2)。可以通过选择合适的Mg:Fe摩尔比来减少与混合金属化合物的制药用途相关联的镁释放。数据表明，在膳食浆料存在下的磷酸盐结合测试中，2:1比例的材料的每摩尔释放的镁的磷酸盐结合最高。数据还表明，2:1的Mg:Fe摩尔比不存在任何其它的非水滑石相。此外我们已经发现，晶粒尺寸不到200埃的未老化的混合金属化合物给出比通常晶粒尺寸远高于的老化的化合物高的磷酸盐结合。
表2选择优选的Mg:Fe摩尔比和晶粒尺寸
然而我们已经发现，如果处理不正确的话，混合金属化合物的晶粒尺寸将继续生长并难以过滤，特别是在大规模的情况下，这造成了严重的问题。我们已经发现了控制不同生产步骤(从反应到干燥)的新工艺，从而防止晶粒尺寸的生长超过以便保持磷酸盐结合活性而不会显著地妨碍所述化合物的分离、洗涤和干燥工艺。通过仔细地选择和控制具体的工艺条件可以做到这一点。通过以下的实施例对我们的方法进行更详细的描述。
沉淀
我们已经发现，Mg:Fe摩尔比为大约2:1的混合金属化合物的优点，如良好的磷酸盐结合，不仅取决于晶粒尺寸，还优选取决于低水平的层间硫酸盐和制造方法(表3和图1)。此外，在整个所考虑的pH值范围上，由于材料具有典型的粘土样结构，过滤是困难的。
当制备具有碳酸盐阴离子的混合金属化合物时，第二种阴离子类型的存在是可能的。比起阴离子的混合物来说，可考虑只存在一种阴离子类型是更可取的。意外地，我们发现没有硫酸盐不一定是最佳的，为了提高粘土样结构的过滤速度，应该有少量硫酸盐作为层间(结合)硫酸盐存在，而诸如Na2SO4的可溶盐形式的硫酸盐应予以去除。我们发现，通过洗涤可易于除去大部分可溶Na2SO4盐，而层间硫酸盐可溶性较低，其水平主要受配方中过量Na2CO3的量、反应pH值和反应浆料中的老化程度(即，反应浆料温度)控制。例如我们已经发现，当在以下情况时层间硫酸盐减少：浆料的反应温度升高、增加过量的Na2CO3、提高pH值。
任选地，如果需要进一步减少层间硫酸盐以达到甚至更高的纯度(即，层间硫酸盐不到1.0重量％)且不要降低初始分离和洗涤速度，可以再次洗涤滤饼，但这次用Na2CO3的溶液(优选高达1M浓度)、接着用水洗涤滤饼。这一过程可减少或除去剩余的层间硫酸盐，而不必降低过滤速度或磷酸盐结合。然而优选的是，在反应阶段期间除去大部分的层间硫酸盐，而不是需要用碳酸盐洗涤。另外的工艺步骤可降低产量以及促成晶粒尺寸生长。
因此在本发明的另一方面中，首先用水洗涤化合物以除去可溶性SO4和钠，接着用Na2CO3溶液洗涤以除去层间硫酸盐，接着用水进行最终洗涤以除去任何剩余的可溶性离子。优选用一些Na2CO3溶液对化合物浆化长达1小时，以使碳酸盐能够交换层间硫酸盐。据信用过量的Na2CO3洗涤将促成任何剩余的硫酸盐从层间区中的去除。在这方面，在碳酸盐交换层间硫酸盐后，可以得到层间硫酸盐不到1重量％(优选不到0.5重量％)且可溶性硫酸盐不到0.5重量％的无Al混合金属化合物。
在不用Na2CO3溶液洗涤产品的情况下我们也发现，磷酸盐结合随硫酸盐水平不同而变化，例如最佳层间硫酸盐水平的存在介于1.8至5重量％之间，其中良好的磷酸盐结合及过滤得以保持。磷酸盐结合减少到低于1.8重量％。高于5重量％的层间SO4变得更易发生变化，且SO4过高而难以接受，并且洗涤和过滤时间增加。获得的最好结果介于2.5至5重量％层间硫酸盐之间。
分离
当在工业规模上制造时，无Al混合金属化合物的特征造成了限制，这些特征源自其粘土样结构、以Fe替代Al及其未老化的形式。必须解决诸如过滤困难和材料硬度的限制，而在同时保持工艺规模并且混合金属化合物具有良好的磷酸盐结合、储存稳定性，且不会对用于生产含所述混合金属化合物的最终配制药品的下游制造工艺产生负面影响。
在规模放大期间，我们发现当采用诸如带式过滤器、Neutsche压滤器的传统过滤技术时难以制备这种材料。在此大规模情况下，即使是离心方法也不能奏效。
我们通过从以下的一项或多项中选择具体的范围解决了这个问题：(i)通过控制Na2CO3和pH值来选择层间硫酸盐范围(从1.8至5重量％)，(ii)选择反应浆料的优选psd(D50>40微米，优选大于70微米)和反应浆料的水分含量(大于90重量％)和滤饼(小于80重量％)，(iii)选择具体的搅拌方案(0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率)，(iv)选择优选的过滤方法及其操作(离心机)。在高度优选的方面，我们选择以下中的每一项：(i)通过控制Na2CO3和pH值选择层间硫酸盐范围(2至5重量％)，(ii)选择反应浆料的优选psd(D50>40微米，优选大于70微米)和反应浆料的水分含量(大于90重量％)和滤饼(小于80重量％)，(iii)选择具体的搅拌方案(0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率)，(iv)选择优选的过滤方法(离心机)。
(i)层间硫酸盐
当旨在以工业规模制造MgFe混合金属化合物并防止晶粒生长时，高过滤速度和短洗涤时间是有利的。然而，包括低层间硫酸盐水平(不到1.8重量％)的混合金属化合物较难以过滤和洗涤，而如果硫酸盐过高(高于5重量％)，则洗涤时间再次增加(表3和图1)。我们发现，通过控制反应浆料的温度、反应期间的pH值和如下所示的以下任一组合的Na2CO3(XS)过量范围可以将层间硫酸盐水平保持在介于2-5重量％之间。
当保持浆料温度在介于15至30℃之间时，其中按比完成反应所需过量且在以下任一者的pH值下提供Na2CO3：
(i)9.5<pH值≤11且0≤Na2CO3≤1摩尔
(ii)9.5≤pH值≤10.5且1<Na2CO3≤2摩尔
(iii)9.5≤pH值≤10.1且1<Na2CO3≤2.7摩尔
(iv)9.5≤pH值<10且1<Na2CO3≤4摩尔
(v)9.5≤pH值<9.8且1<Na2CO3≤5摩尔
当保持浆料温度在30至60℃时，其中按比完成反应所需过量且在以下任一者的pH值下提供Na2CO3：
(i)9.5<pH值<11且0<Na2CO3<2
(ii)9.5<pH值<10.5且0<Na2CO3<2.7摩尔
(iii)9.5<pH值<10且0<Na2CO3<4摩尔
过量的Na2CO3(XS)定义为比完成以下反应所需的过量：4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+(XS+1)Na2CO3->Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4+(XS)Na2CO3
对于混合金属化合物，在反应期间保持目标金属摩尔比(Mg:Fe)为大约2(1.8至2.2，优选1.7至2.1)且同时控制层间硫酸盐是困难的，因为二者受材料加工方式的影响相反。此外，我们发现，正确的化学计量不仅由起始物的正确比例所决定，而且还由反应的pH值决定。例如当pH值太低(pH值低于9.5)时，可能会发生镁的不完全沉淀，由此Mg:Fe摩尔比降到低于目标值2，并且还不是没有非水滑石的晶相。因此优选将pH值保持在介于9.5至11之间，优选在9.5-10的更窄的pH值范围之间，更优选在9.8，以提供最佳的镁:铁比例(1.8至2.2，优选1.7至2.1)，通过控制粒度分布和层间硫酸盐同时保持规模制造期间良好的过滤速度、保持良好的磷酸盐结合并防止晶体生长。
对混合金属化合物，如果其是M2+:M3+摩尔比为2:1的理想水滑石型相，则可以按下式计算预测的阴离子总量(C计算)：C计算＝(M3+/(M2++M3+))/n，其中n为阴离子的电荷。例如2:1的M2+:M3+摩尔比和假定的阴离子电荷n＝2(即，如CO3 2-或SO4 2-)将导致(C计算)预测值为0.17。实验值C实验可由硫酸盐和碳酸盐阴离子总和量(摩尔当量)确定。Δ定义为计算C与实验C之间的差，其中较低Δ值表示水滑石相较纯。当在pH值9.5以上沉淀时观察到最小的Δ值。
表3的数据(示于图1)和实施例部分中的实施例8-24的描述显示，对于这些样品获得最好的总体质量(即，良好的磷酸盐结合、高过滤速度、短洗涤时间、大约2.0的摩尔比、没有非水滑石晶相和小Δ)，其中层间硫酸盐水平介于2至5重量％之间，优选硫酸盐与碳酸盐摩尔比介于0.14至0.26之间。阴离子总量(硫酸盐和碳酸盐)优选为0.15至0.20、更优选为0.19摩尔当量。
为了控制层间硫酸盐低于3％，Na2CO3必须为多于2摩尔过量。为了保持层间硫酸盐高于2重量％，沉淀pH值必需小于10，且Na2CO3过量2.7摩尔或更少。碳酸钠不仅提供用于阴离子交换位点的碳酸盐，而且还用作pH值缓冲剂在沉淀期间协助控制pH值。当存在Na2CO3时，保持精确的沉淀pH值的能力得到大幅度提高，出于这个原因，Na2CO3过量多于2是优选的。然而我们发现，Na2CO3过量4或高于此是不那么优选的，因为这可能会导致当制备未老化的混合金属化合物时，在优选的反应温度(低于25℃)下，Na2CO3在反应物溶液中溶解不完全的危险增大。
例如，在氢氧化钠和碳酸钠于进料溶液中的溶解期间，溶液温度可上升到65℃，并且我们发现，Na2CO3过量4或更多的确会溶解；然而，在溶解期间需要冷却和/或加压以限制蒸发和将温度降低到与反应防止老化所需温度相同的值。当将Na2CO3溶液(过量多于4摩尔)从65℃降至25℃时发生Na2CO3的部分沉淀。
因此优选保持Na2CO3过量4摩尔或更少。我们发现，有可能将Na2CO3的过量从4摩尔降至2.7摩尔且不影响pH值控制。
总之，表3的数据表明，当在1.8至5重量％层间硫酸盐的范围之外时，磷酸盐结合降低和/或2.0的Mg:Fe摩尔比未得到保持和/或更难以实现浆料的分离。标定Mg:Fe摩尔比为2.0，以便获得每摩尔释放镁最高的磷酸盐结合。通过选择pH值和窄范围Na2CO3过量可以达到介于1.8至5重量％层间硫酸盐之间的优选范围。
(ii)反应浆料psd和滤饼水分含量
粒度分布(PSD)—粒度分布是影响反应沉淀浆料的过滤时间的重要材料参数。在具有类似反应物浓度、反应物添加速度、反应温度和pH值及水尾料体积的实验室中，不同的搅拌配置产生不同的PSD。因此反应沉淀的PSD强烈地受搅拌方案、容器配置和反应物添加方式的影响。我们已经确定了在工业规模上能够实现最佳过滤和洗涤条件且同时确保最终产品与每年低吨数规模相比基本上不变的搅拌条件。
在不受理论约束的情况下，据假定高pH值/次佳混合可导致能堵塞滤布的小粒度、降低通过滤饼的过滤速度并限制滤饼的最终固体含量。我们发现当反应浆料psd(d50)减小到不到70微米时，过滤时间显著增加。研究(数据示于表4)表明，控制粒度在大约70微米以上对于保持适合工业规模分离方法用途(如离心机、Neutsch和带式过滤器)的高过滤速度是优选的。此外，我们发现，如果保持过滤时间最短，则可以使不必要的晶体生长(老化)最小化。我们还发现，粒度减小到不到70微米导致滤饼水分含量增加到超过80重量％。这种滤饼较粘，因此更难以从过滤设备中取出，并且往往在处理期间留置在机械设备或容器中。因此滤饼的优选水分含量不到80重量％。因此，从水分含量超过90重量％的反应浆料中分离混合金属化合物也是优选的。
因此存在滤饼水分含量(不到80重量％)和PSD(超过70微米)的优选组合，使得能够以较大的规模制造无铝组合物。
(iii)搅拌方案
本文中所述的结果表明，当保持反应pH值介于pH 9.5-11之间(优选在pH值9.5至10，更优选为9.8)时可获得反应浆料的优选PSD。一般来说，WO99/15189的教导不能够在工业规模上分离所述化合物。此外我们发现，沉淀期间的搅拌方法(0.03至1.6kW/m3的每单位体积功率)是优选的。然后在保持时间期间保持缓慢搅拌(即，足以保持溶液均匀)。我们发现当在保持时间期间长时间地搅拌浆料时，过滤时间显著增加。例如我们发现，超过30分钟但不到12小时的保持时间是优选的，并且应轻轻搅拌保持时间期间的浆料。浆料保持时间定义为在添加溶液A和B停止(反应阶段结束)时与向过滤设备中添加最末等份浆料之间的时间段。在使用离心机的中试厂和大工业规模情况下，浆料保持时间通常最多12小时，因为多等份反应物料经分离、洗涤、脱水并作为湿滤饼排出。
还发现保持低剪切条件且同时能够进行有效混合的具体反应搅拌配置适用于获得超过70微米的优选psd(当在保持时间结束时测量)。必须控制比功率输入以避免过低的速度，但速度不能将颗粒分成psd不到70微米的极细颗粒。通过保持反应温度低于30摄氏度，通常不低于15摄氏度，以避免反应物进料流溶解度的不可接受的减少，由此得以防止水从反应浆料中蒸发和晶粒的老化。
表4浆粒度分布(PSD)对过滤性的影响
(iv)选择优选的过滤方法及其操作。
一般来说，过滤方法用于由浆料形式分离产品、洗涤至预定的杂质终点和对滤饼脱水以便获得固体含量足够高的材料，以方便处理和用于有效的干燥。在实验室过滤设备的情况下，由于所用设备的限制并且由于处理量少，通常不进行脱水。
切向流过滤(TFF)
其中当psd不到70微米时过滤速度增加的方法为切向流过滤(渗滤)方法(表4和5)；然而，渗滤一般具有显著较低的过滤速度(在所有psd范围内)，并且只适合过滤水分含量超过94重量％的稀释浆料。可以洗涤反应浆料，但不能进行浓缩，因为水分含量低于大约94重量％会导致TFF的阻塞。于是经洗涤的浆料在干燥期间需要高得多的能量输入。因此，通过渗滤分离不是那么优选的。
Neutsche过滤器
还使用Neutsche过滤器以7kg的生产规模进行药物物质的分离和洗涤。这一设备给出良好的产品分离和洗涤，但是比过滤速度(kg产品/m2.小时)极其缓慢，并且滤饼含有的水分含量多达85重量％，在干燥期间需要增加很多能耗。在Neutsche过滤器中得到～7cm的滤饼高度，在过滤器/干燥器中为10cm，而在其它应用中，30cm或以上的滤饼高度对于过滤器/干燥器来说并非罕见。我们发现通过Neutsch过滤器分离对于工业规模制造来说不是那么优选的，因为过滤速度较低，并且处理较大量粘土样产品受限。
带式过滤器
带式过滤器是优选的，因为我们发现这些可以在相对较高的过滤速度下对15-25mm范围的滤饼高度进行操作。当保持psd在70微米以上时，这种过滤方法提供高过滤速度。
离心机
测试了不同的过滤方法，但使用离心机的过滤方法获得了最好的结果，该方法在一个步骤中将过滤同之后的洗涤和脱水相结合。离心过滤是优选的，并且提供高过滤速度和优选的滤饼水分含量的优点，同时保持了产品的质量(表4和5)。
表5选择过滤方法
干燥
我们发现过多的加工和处理；例如过度干燥可在最终混合金属Mg:Fe化合物中造成不可接受的变化(如晶粒尺寸生长)。API形态(vi)如何影响储存稳定性和下游工艺示于表6。如何控制干燥以达到所需的孔隙度(vii)和晶粒尺寸(viii)更详细地描述在表7和8中。
(vi)形态
对于肾病患者需要高日剂量和反复的长期(慢性)剂量以及受到限制的流体摄取。因此，在最终产品(即，片剂)中需要高剂量药物物质，并因此最终产品的制造和品质对混合金属化合物药物物质的形式和形状(形态)性质敏感，这与更一般的制剂不同。这意味着包括关键物理性质在内的片剂性质和诸如造粒的片剂制造工艺往往主要受混合金属化合物活性物质的性质的影响，而不是如更典型情况下受赋形剂性质的影响。为了能够制造包含这种显著量的混合金属化合物且具有制药用途所需的控制性及稳定性的药品，控制混合金属化合物的一系列这些物理性质的装置是必要的。
对材料进行仔细的干燥是重要的，因为其易于改变表面积或内孔体积，并因此使治疗活性发生变化(表6)。
表6 API形态对颗粒及片剂性质的影响
表6显示孔体积和表面积如何影响磷酸盐结合能力、储存稳定性、造粒工艺和片剂生产的控制。作为一般的规则，可预期较高表面积的水滑石型材料具有较高的离子交换容量，因此具有较高的磷酸盐结合；这可以从实施例66中看出来，该实施例具有119m2/g的高表面积，还具有高磷酸盐结合值。然而，发现具有119m2/g较高表面积的材料在储存时稳定性较低，因为磷酸盐结合活性降低了12％。我们已经发现介于40至80m2/g之间的较低表面积范围是更优选的，因为其具有保持良好的磷酸盐结合(超过0.6mmol/g API)的优点，其在经长达数年期的储存后也基本上不变(只有5％或更少的变化)，这是重要的，使之作为活性药物材料更具可行性。通常可预期，要达到这种稳定的磷酸盐结合将需要显著较高的表面积–可预期较低表面积(N2法)介于40-80m2/g之间且孔体积(N2法)为0.10-0.28cm3/g和/或孔体积(水法)为0.3-0.6cm3/g的这种材料对内结构中的任何变化具有更大的敏感性，导致磷酸盐离子进入材料受到抑制，并因此降低了磷酸盐结合能力。意外地，表6中给出的数据显示，较低表面积的混合金属化合物的所有这些实施例都是储存稳定的，并保持良好的磷酸盐结合。此外，
较低表面积范围在40-70m2/g之间且低孔体积(水)为0.3-0.6cm3/g的材料可提供材料更密实的优点，然后可将这种材料加工成较小的剂型(即，如可以从表6中看出，片剂体积小于500mm3)，从而提高片剂丸负荷；这是治疗肾病患者的普遍问题。此外，另外意料不到的优点是，这种材料还表现出磷酸盐吸收率没有显著的减少，尽管表面积较低。当考虑这种材料的制药应用时，这方面可能是重要的，在制药应用中，需要磷酸盐的结合是迅速的，如肾护理。我们也已经发现，当保持平均粒度不到100μm、优选不到50μm、最优选不到10μm且表面积高于40m2/g时，晶粒尺寸不到的材料在10分钟内结合超过80％的磷酸盐(根据测试方法3，但以不同的时间间隔进行测量)。
(vii)制造未老化的多孔混合金属化合物(干燥)
我们已经发现，药物物质的表面积由干燥速度、停留时间、每单位面积的出品率和ΔT(表7)的组合决定。干燥速度受干燥方式及其它工艺参数的影响，这些参数如产品温度、加热表面/气体温度。
可以这样获得晶粒尺寸介于90至之间且表面积(N2法)介于40-80m2/g之间和/或孔体积(N2法)介于0.10-0.28cm3/g之间和/或孔体积(水法)介于0.3-0.6cm3/g之间的产品，即通过将粗产品暴露于超过80℃但不高于150℃的产品温度，并提供每kg干产品每小时介于0.05至0.5kg之间水的干燥速度(水蒸发速率)和/或提供介于10分钟至30小时之间的干燥器停留时间，和/或通常通过在400毫巴(绝对)或更低的真空压力下使用高停留时间干燥器获得介于0-7kg产品/(m2.小时)之间的每单位面积的出品率。可通过离心机与采用搅拌的球形干燥器方法的组合获得范围在0.3-0.6cm3/g的低孔体积(水法)的产品。
作为另外的选择，可以这样获得晶粒尺寸不到且表面积(N2法)介于80-150m2/g之间和/或孔体积(N2法)介于0.28-1.0cm3/g之间和/或孔体积(水法)介于0.6-1.2cm3/g之间的产品，即通过将粗产品暴露于超过35℃但不高于150℃的产品温度，并提供每kg干产品每小时介于500至50000kg之间水的干燥速度(水蒸发速率)和/或提供不到10分钟的干燥器停留时间，和/或通常通过使用短停留时间干燥器获得介于0.2至1.0之间的ΔT。
(viii)干燥速度对晶粒尺寸的影响
表8显示干燥必须进行得足够迅速，以便使晶体生长最小化，然而，必须避免体相产品温度超过150℃以防止破坏材料结构特性。还发现诸如在长停留时间干燥器中进行干燥期间的搅拌的因素影响晶粒尺寸。例如，其中不施加连续搅拌的干燥样品(如经Neutsche/盘式烘箱获得的)往往显示出比经球形干燥器获得的晶粒尺寸小。因此存在着最佳干燥方案。
表8干燥条件对晶粒尺寸控制的影响
对于其中所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10至20nm(100至 )、优选为12至20nm的化合物，表面积(N2法)介于40-80m2/g之间，孔体积(N2法)介于0.10-0.28cm3/g之间且孔体积(水)为0.3-0.6cm3/g。优选通过采用长停留搅拌干燥工艺获得平均晶体尺寸介于100至之间的化合物，如使用搅拌球形干燥器，其中干燥速度介于0.09至0.31kg水/(kg经干燥的产品.小时)之间，更优选干燥速度介于0.24至0.31kg水/(kg经干燥的产品.小时)，和/或每单位面积的出品率(kg产品/m2.小时)介于1-10之间，更优选介于2-7之间。
我们已经意外地发现，通过长停留干燥工艺制备的晶粒尺寸介于100至之间和/或低表面积40-80m2/g和/或低孔体积(水)0.3-0.6cm3/g的较低表面积产品的优点是磷酸盐结合良好、储存稳定性良好，并且是更密实的材料，可以将其加工成较小的剂型，从而提高片剂丸负荷。不到的平均晶体尺寸具有磷酸盐结合良好、受控的优点。当通过长停留干燥工艺与搅拌的球形干燥器进行干燥时，并且当制备低表面积介于40至80m2/克之间和/或孔体积(水)为0.3-0.6cm3/g的材料时，如果将产品干燥到水分含量不到50至1000kg批量的15重量％(优选介于5-10重量％之间)，则介于 之间的平均晶体尺寸是优选的。优选由介于50至1000kg之间的批量制备低孔隙度产品，干燥器停留时间介于3-30小时之间，更优选介于5至30小时之间，最优选介于9至30小时之间。
研磨
任选地，在干燥步骤后，可以首先对干材料进行分级以通过研磨和/或过筛除去尺寸过大的颗粒。
(ix)PSD对磷酸盐结合和镁释放的影响
我们已经发现，随粒度的不同，Mg释放保持恒定，而磷酸盐结合发生变化(表9)。这是意料之外的结果，因为可预期较小的粒度分布具有较大的表面积，因此较易产生Mg释放。然而，镁释放似乎不显著地受表面积(当保持低于80m2/g时)变化的影响，尽管当采用此路线时被研磨到(d50)不到60微米的粒度分布(psd)。恒定的Mg释放使得能够更广泛地选择优选的psd范围以提高磷酸盐结合而不损及Mg释放。表9中的数据显示，优选粒度d50不到177微米，更优选不到114微米，最优选不到60微米。
表9经干燥产品的粒度分布对磷酸盐结合和镁释放的影响
(x)晶粒尺寸对研磨速度的影响。
实施例编号 PSD 磷酸盐结合 Mg释放
方法24 方法3 方法3
d50(微米) mmol/g API mmol/g API
53 487 0.39 0.17
54 315 0.52 0.18
55 177 0.63 0.17
56 114 0.64 0.17
57 60 0.67 0.19
58 9 0.68 0.19
59 4 0.67 0.18
如果处理不正确的话，混合金属化合物混合金属化合物可能会变得不可接受地硬。这可导致研磨速度降低并且要达优选的粒度需较高能量输入的后续问题。这样的后果是，要达到给定的粒度，晶粒尺寸需不能太低。
表10显示，如果晶粒尺寸太低(即，为或更低)，则与晶粒尺寸的情况相比，研磨速度的降低超过50％，这在当研磨到d50不到114微米的粒度分布时会造成困难。例如，可能会产生的问题有出现非水滑石相，如MgO方镁石，研磨速度降低，或者产品由于过度加热而分解。对于其中晶粒尺寸不到的混合金属化合物，优选采用无需研磨的短停留干燥路线。
表10晶粒尺寸对研磨速度和磷酸盐结合的影响
实施例编号 晶粒尺寸 研磨速度 磷酸盐结合 Mg释放
方法2 在给定时间中处理的进料量 方法3 方法3
埃 g/30s mmol/g API mmol/g API
42 195 650 0.63 0.18
44 175 450 0.63 0.17
45 160 430 0.67 0.15
60 154 370 0.69 0.15
47 123 300 0.69 0.15
61 110 280 0.73 0.14
如果反应pH值上升到高于pH 11(并且在一定程度上高于pH 10)，我们已经发现，所得到的混合金属化合物是硬得多的材料。因此可以通过在9.8的pH值而不是在较高pH值下沉淀来制备较软的材料。因此，在9.8的pH值下沉淀不仅提供过滤性提高的优点，而且我们还表明这对实现研磨速度的提高也有益处。
控制材料硬度也很重要，因为这样也可增加自研磨设备中截取低水平微量金属的可能性。当材料较硬时，也需要更费力地进行研磨，这继而导致在研磨期间产生较高的温度，这样得到的研磨材料含有分解产物，或者可能太干(通过LOD测定水分含量不到5重量％)，这继而可造成处理及下游工艺方面的问题
(xi)微粉化方法
如果未研磨产品的水分含量高于10重量％，则对于研磨来说，产品可能会变得太粘，而如果不到5重量％，则研磨后的产品将太干，于是在储存时不太稳定，和/或在加工成片制剂时造成问题。我们发现，研磨过程导致进一步的2重量％的水分损失而得到研磨产品。因此我们通常对未研磨的材料标定介于7至10重量％之间的水分含量。
如果制成水分含量不到5重量％，那么混合金属化合物组合物的化学性质(即，Mg:Fe摩尔比为2:1)和物理性质(即，表面积和粒度)有利于平衡到水分含量为5-8重量％，这样在储存时可能会不那么稳定(即，具有再水合的倾向)。
我们已经发现可以采用包括短停留干燥步骤的工艺制造这种化合物，使所得到的代表性材料兼有小平均晶体尺寸和高表面积，但也重要且意外地显示出高磷酸盐结合，即使不进一步研磨材料。不要求研磨具有减少工艺步骤的优点。进一步的优点是，这种材料可适合制片工艺而无需进行湿法造粒，这是由有利的流动性所致。因此在一方面，本发明提供混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的平均晶体尺寸小于20nm在这方面优选表面积为80至145m2/克。表11中的数据显示，对于表面积80至145m2/克的混合金属化合物，优选的粒度d50不到343微米，更优选不到296微米，甚至更优选不到203微米，最优选不到31微米。
表11
可以采用包括短停留干燥步骤的工艺制造具有80-145m2较高表面积的化合物，使所得到的代表性材料兼有小平均晶体尺寸和高表面积，但也重要且意外地显示出高磷酸盐结合，即使不进一步研磨材料。不要求研磨具有减少工艺步骤的优点，并且避免了任何硬度方面的问题。进一步的优点是，这种材料可适合制片工艺而无需进行湿法造粒。
杂质
可通过各种技术合成混合金属化合物；然而，当以未老化的形式进行分离时，难以将化合物的杂质水平控制到医药级，并且当进行无Al制备时，特别是当考虑到由含显著水平的微量金属杂质的矿物质制备混合金属化合物时，一些微量金属杂质可能是重金属形式的。特别是，由铁矿物质制备的化合物与其它金属类型的相互结合相当大，因为这些最终都源自自然界中存在的矿物质。这些金属中的一些可与镁和铁竞争形成混合金属化合物，并且被固定到水滑石相当中而不是形成容易在洗涤过程期间洗出的更易溶解的盐。因此需要通过在沉淀阶段期间选择优选的条件和配方来控制微量金属杂质水平；这是为了满足监管原则的要求，同时经由可大规模达成的制造工艺获得。
为了使药物物质具有供人消费的可接受的品质，必须对其它杂质加以控制，如钠和硫酸盐。钠浓度是通过洗涤经分离的药物物质滤饼来控制的。
在制造工艺的过滤和洗涤步骤期间，使浆料形成为滤饼(除去过量的母液)。然后用水洗涤所得到的滤饼以除去过量的钠、硫酸盐和碳酸盐，使它们达到材料最终用途可接受的水平。
对于制药用途来说，重要的是能确定和控制所关注的晶相。材料的加工方式对此有影响，当由2种不同的金属类型制备化合物时，有可能作为单金属化合物的混合物发生沉淀，而不是混合金属化合物。混合金属化合物是通过共沉淀制造的，这种共沉淀可促成除水滑石相之外的不同晶相的形成。因此需要这样的无Al混合金属化合物，从缺少除了归于水滑石相以外的XRD衍射线确定其也不含任何其它晶相。当根据针对晶粒尺寸不到的未老化样品限定的工艺制备时，我们已经发现，水滑石相的X射线衍射分析如下，没有任何其它晶相：dA(‘d’间距)7.74、3.86、2.62、2.33、1.97、1.55、1.52、1.44。在dA 3.20、1.76、1.64、1.48、1.40的五个另外的峰只能在结晶度较大的样品中解析，即晶粒尺寸高于通常是由于老化的结果。
为了使药物物质具有供人消费的可接受的品质，必须控制微量金属杂质。我们意外地发现，可以通过反应pH值、反应保持时间(老化)来控制微量金属浓度，而不仅是如预期的那样通过选择适当品质的原料或进行洗涤。例如，表12显示我们是如何能够通过控制pH值、控制碳酸钠的过量和控制老化来进一步降低铝(Al)和铅(Pb)水平。
表12配方、反应条件对混合金属化合物的微量金属含量的影响
由表12可以得出，即使当将GPR级的溶液(A)换成更纯的铁源(B)时(如溶液(符合BS EN 890:2004的适合人类消费的水工业标准的40.4至42.9重量％硫酸铁))，也可以通过避免过度的老化(即，其中晶粒尺寸>)进一步降低铝水平(即，至不到30ppm)。
用Alfa Aesar的98％CAS 17927-65-0的固体硫酸铝代替硫酸铁进行实施例62的制备。所有其它原料来源相同。
对表12中所示的所有样品进行等同的洗涤，如通过低(<0.5重量％)且类似的Na2O水平所示。开发洗涤工艺以提供所需的Na2O水平。
如本文中所述，所述混合金属化合物的铝水平不到10000ppm。这样的水平被认为对健康个体来说是合适的Al暴露水平，并且对医药级的化合物来说是典型的(即，99％纯)。相反，作为抗酸剂市售的混合金属化合物的形式是Mg:Al摩尔比为3:1，通常含有十倍多的Al(即，100000ppm铝)，因此不适合长期使用。肾病患者容易累积铝，因此基于6g/天的日摄取总量及监管原则，更优选铝含量不到2000ppm(>99.8％纯)。
我们已经发现，当采用未老化材料的大规模制造工艺时，1000ppm(99.9％纯)的Al水平是可以达到的。对于肾病患者，尽可能低的铝含量是优选的，因此铝含量不到1000ppm是更优选的。采用我们的工艺通常可以达到低于100ppm的铝水平；因此低于100ppm的铝水平是甚至更优选的。通过仔细控制反应条件，我们可以达到最优选不到30ppm的铝水平。
表12的数据表明，当在pH值9.8下沉淀并在配方中使用2.7摩尔过量的Na2CO3而不是在pH值10.5下沉淀混合金属化合物并使用4.0摩尔过量的Na2CO3时，即使使用杂质更多的硫酸铁源，也可以保持铅水平低于<1ppm的检测限。我们还发现，当采用pH值9.8和2.7摩尔过量Na2CO3的优选配方时，能够将总重金属含量保持为不到10ppm的总重金属(测试方法26)。
根据医用化合物的金属试剂准则CHMP/CWP/QWP/4446/00，要求铬(Cr)水平限于<25ppm。表12显示，我们已经能够将铬水平从大约35ppm降至低于检测限(不到1ppm)。
上面的说明书中提到的所有出版物和专利及专利申请均通过引用并入本文。在不偏离本发明范围和实质的情况下，对本发明进行的各种修改和变动对于本领域的技术人员来说是已知的。虽然已结合具体优选的实施方案对本发明进行了描述，但应理解的是，不应将请求保护的本发明不当地限制为这种具体的实施方案。事实上，对化学、生物或相关领域技术人员显而易见的用于实施本发明所述的各种修改均包括在以下的权利要求范围内。

Claims (37)

1.一种混合金属化合物，包含至少Mg2+和至少Fe3+，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物具有不到10000ppm的铝含量，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10nm至20nm(至)，且所述混合金属化合物的d50平均粒度小于300μm。
2.根据权利要求1所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的所述d50平均粒度小于200μm。
3.一种混合金属化合物，包含至少Mg2+和至少Fe3+，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物具有不到10000ppm的铝含量，
所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10nm至20nm(至)，
且所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物的。
4.根据权利要求3所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的水孔体积为0.3至0.65cm3/g混合金属化合物。
5.根据权利要求3所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的氮孔体积为0.28至0.56cm3/g。
6.一种混合金属化合物，包含至少Mg2+和至少Fe3+，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物具有不到10000ppm的铝含量，并且
(a)(i)所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10nm至20nm(至)，且(a)(ii)所述化合物的层间硫酸盐含量为2至5重量％；或者
(b)(i)所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10nm至20nm(至)，且(b)(ii)所述化合物的层间硫酸盐含量为2.1至5重量％。
7.根据权利要求6所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为12nm至20nm(至)。
8.一种混合金属化合物，包含至少Mg2+和至少Fe3+，
其中
Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，
所述混合金属化合物具有不到10000ppm的铝含量，并且
(a)(i)所述混合金属化合物的平均晶体尺寸小于20nm()，且(a)(ii)表面积为80至145m2/克化合物。
9.根据权利要求8所述的混合金属化合物，其中所述化合物的d50平均粒度为10至350μm。
10.根据权利要求8所述的混合金属化合物，其中所述化合物的d50平均粒度为10至100μm。
11.根据权利要求8所述的混合金属化合物，其中，当所述化合物与40mM磷酸盐缓冲溶液(pH4)在37.5℃下混合并搅拌30分钟时，所述化合物以不到0.15mmol镁/g化合物的量释放镁。
12.根据权利要求8所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物的。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物如下式所示
MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O (II)
其中MII是一种或多种二价金属且至少是Mg2+；
MIII是一种或多种三价金属且至少是Fe3+；
An-是一种或多种n价阴离子且至少是CO3 2-；
x/Σyn为1至1.2
0<x≤0.4，
0<y≤1且
0<m≤10。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中x/Σyn为1.05至1.15。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中x/Σyn为1。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的铝含量不到30ppm。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的层间硫酸盐含量为2至5重量％。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的d50平均粒度小于100μm。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的d50平均粒度为5至50μm。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的d50平均粒度为大约5μm。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的干固体含量为至少20重量％。
23.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物如式MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O所示
其中MII是一种或多种二价金属且至少是Mg2+；
MIII是一种或多种三价金属且至少是Fe3+；
An-是一种或多种n价阴离子且至少是CO3 2-；
x/Σyn为1至1.2
0<x≤0.4，
0<y≤1且
0<m≤10。
24.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物如式MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O所示
其中MII是一种或多种二价金属且至少是Mg2+；
MIII是一种或多种三价金属且至少是Fe3+；
An-是一种或多种n价阴离子且至少是CO3 2-；
x/Σyn为1至1.2
0<x≤0.4，
0<y≤1且
0<m≤10。
25.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物如式MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O所示
其中MII是一种或多种二价金属且至少是Mg2+；
MIII是一种或多种三价金属且至少是Fe3+；
An-是一种或多种n价阴离子且至少是CO3 2-；
x/Σyn为1至1.2
0<x≤0.4，
0<y≤1且
0<m≤10。
26.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物的干固体含量为至少20重量％。
27.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物的干固体含量为至少20重量％。
28.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物的干固体含量为至少20重量％。
29.根据权利要求6所述的化合物，其中所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物。
30.一种药物组合物，包含如权利要求1所定义的混合金属化合物和任选一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、稀释剂或载体。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，形式为片剂、胶囊或颗粒。
32.一种药物组合物，包含如权利要求3所定义的混合金属化合物和任选一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、稀释剂或载体。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，形式为片剂、胶囊或颗粒。
34.一种药物组合物，包含如权利要求6所定义的混合金属化合物和任选一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、稀释剂或载体。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，形式为片剂、胶囊或颗粒。
36.一种药物组合物，包含如权利要求8所定义的混合金属化合物和任选一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、稀释剂或载体。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，形式为片剂、胶囊或颗粒。
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