CN101827602B - 用于治疗高磷酸盐血症的混合金属化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有药学活性的混合金属化合物，特别是用作磷酸根结合剂。本发明还涉及制备这些化合物的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。本发明进一步涉及它们的药学应用。特别地，本发明涉及式(I)的化合物的应用：M^II _1-aM^III _a(I)，其中M^II是至少一种二价金属(即，带两个正电荷)；M^III是至少一种三价金属(即，带三个正电荷)；且1＞a＞0.4。

Description

用于治疗高磷酸盐血症的混合金属化合物

技术领域

本发明涉及具有药物活性的混合金属化合物，特别是用作磷酸根结合剂。本发明还涉及制备这些化合物的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。本发明进一步涉及它们的药学应用。

背景技术

历史上，磷酸根结合剂包括铝盐。然而，发现铝盐的使用导致由于铝积聚而引起的毒性并发症，例如，血红蛋白生成减少、自愈和骨生成受损以及可能的神经系统/认知功能受损。其它的铝化合物诸如微晶羟基氧化铝(勃姆石)和某些水滑石已被提议用于这一应用，诸如公开于Ookubo等人的Journal Pharmaceutical Sciences(1992年11月)，81(11)，1139-1140中。然而，这些物质具有相同的缺点。

碳酸钙或乙酸钙目前被典型地用作磷酸根结合剂。然而，这些物质存在的缺点是，它们倾向于通过吸收大量的被摄取钙而促进高钙血症，并且与可引起严重副作用的心血管钙化加速有关。因此，在使用基于钙的磷酸根结合剂进行治疗期间，要求时常监控血清钙含量。美国国家肾脏基金会肾脏疾病转归质量发起组织(NKF-K/DOQI)建议限制基于钙的盐的使用(Clinical Practice Guidelines for BoneMetabolism and Disease in Chronic Kidney Disease，Guide 5，pg1 pt 5.5)。因此，近年来的努力集中于开发不含钙的磷酸根结合剂。更近些年来，碳酸镧和盐酸司维拉姆已被用作不含钙的磷酸根结合剂。盐酸司维拉姆是一种吸水的、不被吸收的、水凝胶-交联的聚烯丙胺盐酸盐，但是由于其结构也结合某些脂溶性维生素和胆酸，因此在V.Autissier等人的Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol 96，No10，October 2007中，它被报导需要以大剂量使用才是有效的，因为它对要被这些竞争性阴离子所替代的结合磷酸根离子具有更高的倾向。高的药丸负担和/或大的片剂通常与差的患者依从性有关，并且这类产品还被认为比它们的钙相似物相对昂贵。司维拉姆还与胃肠道(GI)副作用有关(A.J.Hutchison等人，Drugs 2003；63(6)，577-596)。

碳酸镧是新型的磷酸根结合剂，其已被证明与碳酸钙一样有效，具有更低的高钙血症发病率。镧(一种稀土元素)的长期给药继续带来关于稀土金属在身体组织内可能积聚的安全性担忧，所述积聚可能在肾衰竭中被加强(Tilman B Druke，Seminars in Dialysis，Volume20，Issue 4，第329-332页，July/August 2007)。

用于治疗高磷酸盐血症的许多已知的无机制剂仅在有限的pH范围内是有效的磷酸根结合剂。另外，特别是碱结合剂可将胃pH缓冲达到高水平，在该高水平下，它们不会具有磷酸根结合能力。

为了克服与铝有关的缺点以及解决在有限的pH范围内的效力问题，WO-A-99/15189公开了使用混合金属化合物，其不含铝并且在2-8的pH范围内具有的磷酸根结合量是所存在的磷酸根总重量的至少30重量％。

这种混合金属化合物典型地可包含铁(III)，以及镁、钙、镧和铈中的至少一种。优选它们还含有氢氧根和碳酸根阴离子中的至少一种，并且任选另外含有硫酸根、硝酸根、氯离子和氧离子中的至少一种。然而，WO-A-99/15189的混合金属化合物可释放一些它们的可溶形式的镁内容物，导致血清镁含量升高(高镁血症)。

PCT/GB2006/000452公开了与WO-A-99/15189的化合物的药学应用有关的二价金属例如镁的释放可以通过热处理合适的混合金属化合物例如层状双氢氧化物或具有水滑石结构的化合物而被显著减少。然而，该二价金属，尽管比未经处理的水滑石结构具有更耐酸的形式，但仍然包含足够量的在极端酸的条件下诸如通常在空腹中所遇到的条件下可能被释放的那些二价金属形式。

Seida等人(Water research 36 2002 1306-1312)公开了含有铁的层状双氢氧化物的磷酸根结合在保持在pH 6.86的pH值时增加，这是由于阴离子交换以及与磷酸根结合的被释放的二价金属离子的沉淀或凝集的组合作用所致。该化合物从磷酸盐溶液中被分离，以便测定该溶液中残留的磷酸根浓度。被分离的化合物不经干燥或研磨，以及不意欲用作新的磷酸根结合剂。另外，该化合物已经部分地结合于磷酸根，从而减少了可被进一步的磷酸根结合所利用的剩余部位。另外，Seida等人的教导暗示了，在混合金属化合物中镁的存在在生成充分的沉淀和增加磷酸根结合中起重要作用。

J.Das等人教导了层状双氢氧化物在低于6的pH值下越来越多地溶解，磷酸根结合能力进一步降低。Ookubo等人(Langmuir 1993，9，1418-1422)教导了层状双氢氧化物(称为水滑石)在强酸性介质中可溶，并且只有当水滑石被肠溶耐酸性包衣保护时才可用作药物。然而，具有肠溶包衣的药物将是耐酸的以及耐磷酸根结合的。另外，Ookubo和Shin等人的Wat.Sci.Tech.1996，Vol 34，No1-2，第161-168页教导了水滑石型材料的碳酸根不容易被其它阴离子所替代，并且包含氯的水滑石应当用于结合磷酸根。

J.Das等人的Applied Clay Science 32 2006 252-260公开了具有二价金属：三价金属的范围为2∶1-4∶1的镁铝混合层状金属氢氧化物，其中磷酸根结合随着二价金属：三价金属的比率的增加而降低。相信更高量的三价金属增加了磷酸根结合，因为其与具有更少量三价金属的样品相比，在氢氧化物层上产生更高的净正电荷。然而，Das等人所述的实施例教导了不低于2∶1的二价金属：三价金属的摩尔比。另外，Rives等人的Layered Double Hydroxides Present and Future教导了优选的下限是2∶1并且不超过小于1∶1的比率。我们在实验室中通过改变WO-A-99/15189所述的共沉淀或沉淀方法，制备了二价：三价的比率低于2∶1的Mg耗尽型混合金属化合物，与WO-A-99/15189中描述最佳pH值范围为10-10.5的教导相比，我们通过在反应阶段控制pH处于较低pH(即pH值5)来进行。或者，在沉淀反应阶段后(即合成后)，使用消耗剂处理WO-A-99/15189的混合金属化合物。使用盐酸处理WO-A-99/15189的含有碳酸根阴离子的混合金属化合物是优选的，因为它们被发现生成具有良好的磷酸根结合性的化合物，但是具有更低的二价阳离子释放，和/或显示单一金属化合物M^II(OH)₂、M^II(OH)₃、未反应的试剂或其它非水滑石结晶相的混合物的存在减少。另外，通过简单地将等比率的两种不同的单一金属盐混合到Mg耗尽型化合物而制备的混合物也被发现具有降低的磷酸根结合或更高的二价阳离子释放(表2)。

在US617444和EP1932808中公开的基于单一金属类型诸如羟基氧化铁FeOOH的磷酸根结合剂或在US2008/0187602中公开的碳酸镧要求存在碳水化合物稳定剂以防止时间老化和在制备期间转化成氧化铁或羟基碳酸镧，而且通常具有较低的磷酸根结合能力。

发明内容

因此，迫切地并普遍地需要更有效的磷酸根结合剂，其不释放三价或二价离子进入血流中，不需要肠溶衣并且其在2-8的宽pH范围内是有效的。

在一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含

(a)式(I)的混合金属化合物

M^II _1-aM^III _a(I)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的；和

(b)药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂，

可理解的是，

在另一个方面，本发明提供了用作药物的混合金属化合物，其中该混合金属化合物由式(I)表示

M^II _1-aM^III _a(I)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的。

在另一个方面，本发明提供了混合金属化合物在制备用于结合磷酸根的药物中的应用，其中该混合金属化合物由式(I)表示

M^II _1-aM^III _a(I)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的。

在另一个方面，本发明提供了混合金属化合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病为高磷酸盐血症、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、急性未经治疗的肢端肥大症、慢性肾疾病(CKD)、骨矿化的临床显著变化(软骨病、无力性骨病、纤维性骨炎)、软组织钙化、与高磷酸盐有关的心血管疾病、继发型甲状旁腺功能亢进症、磷酸盐用药过度和其它要求控制磷酸根吸收的病症中的任一种，其中该混合金属化合物由式(I)表示

M^II _1-aM^III _a(I)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的。

在另一个方面，本发明提供了式(IV)的混合金属化合物

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O  (IV)

其中M^II是至少一种选自以下的二价金属：Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；

M^III是至少一种选自以下的三价金属：Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根；

1＞a＞0.4；

0≤b≤2，

各阴离子的c值是通过对由式2+a-2b-d-cn＝0表示的电中性的需要而确定的；且

0≤d≤2，

0＜z≤5。

在另一个方面，本发明提供了通过用酸、螯合剂或其混合物来处理以下化合物而获得的或可获得的混合金属化合物，

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O(IV)

其中M^II是至少一种选自以下的二价金属：Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；

M^III是至少一种选自以下的三价金属：Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根；

0＜a≤0.4；

0≤b≤2，

各阴离子的c值是通过对由式2+a-2b-d-cn＝0表示的电中性的需要而确定的；且

0≤d≤2，

0＜z≤5。

在另一个方面，本发明提供了制备式(IV)的镁耗尽型混合金属化合物的方法

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O(IV)

其中1＞a＞0.4；

该方法包括以下步骤：

a)使式(IV)的化合物

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O  (IV)

其中0＜a≤0.4；

接触酸、螯合剂或其混合物；和

b)任选地使生成的化合物经过热处理；

其中M^II是至少一种选自以下的二价金属：Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；

M^III是至少一种选自以下的三价金属：Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根；

0≤b≤2，

各阴离子的c值是通过对由式2+a-2b-d-cn＝0表示的电中性的需要而确定的；且

0≤d≤2，

0＜z≤5。

在一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含

(a)根据本发明获得的/可获得的本发明的化合物，和

(b)药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂。

在另一个方面，本发明提供了根据本发明获得的/可获得的本发明的化合物，其用作药物。

在另一个方面，本发明提供了根据本发明获得的/可获得的本发明的化合物在制备用于结合磷酸根的药物中的应用。

在另一个方面，本发明提供了根据本发明获得的/可获得的混合金属化合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病为高磷酸盐血症、代谢性骨病、代谢综合征、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、急性未经治疗的肢端肥大症、慢性肾疾病(CKD)、骨矿化的临床显著变化(软骨病、无力性骨病、纤维性骨炎)、软组织钙化、与高磷酸盐有关的心血管疾病、继发型甲状旁腺功能亢进症、磷酸盐用药过度和其它要求控制磷酸根吸收的病症中的任一种。

另外，本发明提供了制备包括具有根据广延X射线吸收精细结构(EXAF)研究测定的约

(埃)的M-O键距离的金属的氧化物-氢氧化物的耗尽型化合物的方法。更具体地说，对于从Mg Fe混合金属化合物(实施例A)得来的耗尽型化合物，在中央吸收铁原子及其最接近的相邻氧原子之间的距离是

(第一壳距离)。在中央吸收铁原子与其最接近的相邻铁之间的距离(M-O-M距离)是

(第二壳距离)。M-O键距离的优选范围是

M-O-M距离的优选范围是

具体实施方式

我们已令人惊讶地发现，在受控条件下，有可能从混合金属化合物诸如层状氢氧化物结构或经过热处理的混合金属化合物除去更多的可溶性金属，并同时保持具有低于1的二价∶三价摩尔比并具有典型的水滑石XRD特征的混合金属化合物，从而制备了磷酸根结合得以改善或保持以及在磷酸根结合反应期间二价或三价金属离子(诸如镁)的释放更低的金属耗尽型混合金属化合物。另外或者作为替代，金属耗尽型混合金属化合物可经过热处理以进一步增加磷酸根结合并减少金属(例如镁)释放。金属耗尽型混合金属化合物比WO-A-99/15189和PCT/GB2006/000452中的混合金属化合物具有更好的磷酸根结合特征。金属耗尽型混合金属化合物可为镁耗尽型。镁耗尽型混合金属化合物包含更低含量的可溶性较高的二价镁离子和更高含量的可溶性较低的三价铁离子，导致二价Mg∶三价Fe的比率范围显著低于先前关于磷酸根结合所用的固体混合金属化合物所报导的比率范围。

我们已发现，通过在起始原料中使用碳酸根代替硫酸根阴离子，混合金属化合物的酸化得到更纯净的化合物，即，在耗尽型产物中保留有更低量的硫酸盐；这是因为碳酸根阴离子的酸化只导致形成水和二氧化碳。

混合金属化合物是指化合物的原子结构包括在其整个结构中均匀分布的至少两种不同金属的阳离子。术语混合金属化合物不包括两种盐的结晶的混合物，其中每种结晶类型只包含一种金属阳离子。与两种不同的单一金属盐的简单固体物理状态混合物相比，混合金属化合物通常从不同的单一金属化合物的溶液的共沉淀生成。本文使用的混合金属化合物包括：具有相同金属类型但是处于两种不同价态的金属例如铁(II)和铁(III)的化合物，以及在一种化合物中包含超过两种的不同金属类型的化合物。

该混合金属化合物还可包括无定形(非晶)材料。术语无定形是指具有的微晶尺寸低于X射线衍射技术探测范围的结晶相，或具有一些有序度但是不表现出晶体衍射图形的结晶相，和/或表现出短程有序而非长程有序的真正的无定形材料。

本发明的物质可包括至少一种式(I)或(IV)的化合物。制备(诸如)耗尽所述化合物的方法除了生成式(I)或(IV)的化合物以外还生成其它材料，例如，在该方法期间还可形成单一(而不是混合)的金属化合物。

制备式(I)或(IV)的化合物的方法可导致作为原料的化合物的结构发生改变。因此，所述的式(I)或(IV)只描述式(I)或(IV)化合物的元素组成，而不提供结构的定义。

本发明的化合物或用于本发明的化合物优选不使用老化或水热处理来形成，以避免化合物结晶长大并在磷酸根结合可发生期间保持高的表面积。式I的化合物还优选在合成后途径中保持细粒度形式，从而保持良好的磷酸根结合。优选90％的式I的化合物基于体积(d90)的粒度小于200μm，更优选90％的式I的化合物基于体积(d90)的粒度小于100μm，最优选90％的式I的化合物基于体积(d90)的粒度小于50μm。

本发明的化合物还可以颗粒的形式被制备。当被包含在颗粒形式中时，优选90％的式I的化合物基于体积(d90)的粒度小于1000μm，更优选90％的式I的化合物基于体积(d90)的粒度小于750μm，最优选90％的式I的化合物基于体积(d90)的粒度小于500μm，进一步优选90％的式I的化合物基于体积(d90)的粒度小于250μm。

本文使用的术语“层状双氢氧化物”(LDH)用来指代在含有阴离子物质的主要层以及夹层区域内具有两类金属阳离子的合成的或天然的层状氢氧化物。与层间区域含有阳离子物质的更常见的阳离子粘土相比，这一广泛家族的化合物有时也被称为阴离子粘土。LDH也被报导作为被称为相应的基于[Mg-Al]的矿物质的多种类型之一的水滑石样化合物。(参见“Layered Double Hydroxides：Present and Future”，ed，V Rives，2001 pub.Nova Science)。

为了便于参考，本发明的这些方面和其它方面在带有适当章节小标题下进行讨论。然而，每个章节的教导不对每个具体章节造成必要限制。

优选方面

如本文所讨论的，本发明中使用(诸如在本发明的组合物中使用)的混合金属化合物可由式(I)表示

M^II _1-aM^III _a(I)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的。

混合金属化合物优选由式(IV)表示

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O(IV)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

0≤b≤2；

各阴离子的c值是通过对由式2+a-2b-d-cn＝0表示的电中性的需要而确定的；且

0≤d≤2；

0≤z≤5。

M ^II /M ^III

至少一种二价金属(M^II)可选自任何合适的金属。M^II优选选自Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)。M^II进一步优选选自Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)和Ni(II)。其中，特别优选Mg。

至少一种三价金属(M^III)可选自任何合适的金属。M^III优选选自Al(III)、Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。M^III优选选自Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。其中，特别优选Fe(III)，特别是当M^II是Mg的情况。M^II和M^III可以是不同的金属，或者它们可以是处于不同价态的相同金属。例如，M^II可为Fe(II)以及M^III可为Fe(III)。然而，非常优选M^II和M^III是不同的金属。对于其中铝积聚和毒性并发症不会产生问题的治疗而言，M(III)还可是Al(III)。本发明的任何物质优选基本上不含铝或完全不含铝。

Fe(III)是特别优选的，因为结果证明了该金属在耗尽处理期间不与Mg(II)同时溶解，从而使得能够形成Mg耗尽型化合物。相比之下，从Mg Al制备的混合金属化合物更难以耗尽，因为Mg和Al金属的更类似的溶解特性，得到更大程度的等摩尔比率的化合物。

A^n-

阴离子A^n-可进行选择以满足该化合物是电中性的要求。A^n-优选包括至少一种选自碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硝酸根、卤素离子和氢氧根的阴离子。其中，特别优选碳酸根。

优选n-价阴离子A^n-是可交换的阴离子，从而便于固体混合金属化合物中的磷酸根与A^n-价阴离子的交换。

在非常优选的方面，本发明中使用(诸如在本发明的组合物中使用)的混合金属化合物可为式(IV)的化合物

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O(IV)

其中M^II是至少一种选自以下的二价金属：Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；

M^III是至少一种选自以下的三价金属：Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根；

1＞a＞0.4；

0≤b≤2；

各阴离子的c值是通过对由式2+a-2b-d-cn＝0表示的电中性的需要而确定的；且

0≤d≤2；

0＜z≤5。

d

如本文所讨论的，0≤d≤2。

在一个方面，d可为0。因此提供了式(II)的化合物：

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c·zH₂O  (II)

其中M^II是至少一种选自以下的二价金属：Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；

M^III是至少一种选自以下的三价金属：Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根；

1＞a＞0.4；

0≤b≤2；

各阴离子的c值是通过对由式2+a-2b-cn＝0和∑cn＜0.9a表示的电中性的需要而确定的，且

0＜z≤5。

当d是0时，优选∑cn＜0.9a。

在另一个方面，d不是0。因此，预计0＜d≤2。

在一个方面，0＜d≤2。优选d是1.5以下，进一步优选d是1以下。本发明提供了

0＜d≤1。

0≤d≤1。

b

在一个方面，b可为0。因此提供了式(III)的化合物：

M^II _1-aM^III _a(OH)_dA^n- _c·zH₂O    (III)

其中M^II是至少一种选自以下的二价金属：Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；

M^III是至少一种选自以下的三价金属：Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根；

1＞a＞0.4；

各阴离子的c值是通过对由式2+a-d-cn＝0和∑cn＜0.9a表示的电中性的需要而确定的，且

0≤d≤2；

0＜z≤5。

在另一个方面，b不是0。因此，预计0＜b≤2。

b优选是1.5以下，更优选1.2以下，进一步优选是1以下。本发明提供了

0＜b≤1.5。

0≤b≤1.5。

0＜b≤1.2。

0≤b≤1.2。

0＜b≤1。

0≤b≤1。

c

如果b不是0；优选c是0.5或优选c是0.15以下。本发明提供了

0＜c≤0.5。

0＜c≤0.15。

0≤c≤0.15。

0.01＜b≤0.15。

0.01≤b≤0.15。

z

z优选是5以下，z优选是2以下，1.8以下，或优选1.5以下。本发明提供了

0＜z≤5。

0＜z≤2。

0≤z≤2。

0＜z≤1.8。

0≤z≤1.8。

0＜z≤1.5。

0≤z≤1.5。

a

从本文提供的发明描述可理解到，a可为1-0.4之间的任何值。因此1＞a＞0.4。

本发明的优选方面提供了：

1.＞a＞0.4。

0.98＞a＞0.5。

0.98＞a＞0.6。

0.98＞a≥0.7。

0.95＞a≥0.7。

0.90＞a≥0.7。

0.85＞a≥0.7。

0.80＞a≥0.7。

“a”值增加超过0.98导致磷酸根结合发生高达75％的更显著降低。不束缚于理论，相信“a”值超过0.98时降低的磷酸根结合是由二价金属(镁)的完全除去所引起；另外，因为铁的丧失，收率(在耗尽反应后被分离的磷酸根结合剂的量)显著减少。这使得该化合物的结构不稳定，从而作为磷酸根结合剂不那么有效。而如果“a”值是0.98＞a≥0.7，则磷酸根结合可能只降低约10％。如果“a”值低于0.7，则磷酸根结合更高或者得以保持。如果“a”值超过0.8，则二价金属(镁)的释放的可能性仍然超过在未耗尽型磷酸根结合剂中所存在的二价金属的总的可获得量的50％，从而提供了可能的不希望的金属释放。因此，优选范围是0.80＞a≥0.7，因为这在良好的磷酸根结合和溶解可利用的更低量的二价金属之间提供了最好的折中。顺便提及，这还落入4-6的pH范围内，从而观察到未耗尽型材料的最大pH缓冲液，并且观察到其中从结晶(水滑石)的存在向非结晶结构的转化(表3)。典型地，如果a≥0.7，则耗尽反应的收率不低于50％(表5)。

另外，“a”值超过0.95的耗尽型化合物更难以被一致地制备并且磷酸根结合降低并接近FeOOH样品(“a”值是1)的磷酸根结合。如上文所讨论的，纯的FeOOH化合物较不稳定并且要求存在稳定化试剂诸如碳水化合物。

对于从被保持在8、9或更高pH值的溶液中分离的化合物可获得的“a”值而言，磷酸根结合仅仅主要通过溶液中的磷酸根阴离子与固体层状双氢氧化物或混合金属化合物中存在的阴离子的离子交换来进行。具有低于0.4的“a”值的层状双氢氧化物结构或混合金属化合物的最大磷酸根结合能力则受到可交换的阴离子的量及其在起始原料内的结合电荷的限制，另外，混合金属化合物的层间距离的可获得的尺寸也限制了在“a”值低于0.4时的磷酸根的交换。本领域技术人员已知的是，“a”值超过0.4导致较不稳定的层状双氢氧化物结构。并且因此，这些组合物以前不被认为是阴离子诸如磷酸根的有效结合剂。令人惊讶地，我们已发现，尽管典型的层状双氢氧化物或水滑石结构逐渐丧失，但是在“a”值高于0.4时，磷酸根结合实际上增加或一般被保持，并且只有当“a”超过0.98时磷酸根结合才显著降低。相信更高量的三价金属保持了良好的磷酸根结合，因为与具有更少量的三价金属的样品相比，具有更高量的三价金属的样品在金属氢氧化物层上具有更高的净正电荷，但是不限制对于“a”值低于0.4的那些化合物所观察到的磷酸根结合。另外，我们发现了单一金属的三价金属氢氧化物诸如氢氧化铁或柠檬酸铁化合物不是那么有效的磷酸根结合剂，这表明了一些二价金属的存在是优选的，但是不处于导致“a”值低于0.4的那些混合金属化合物的比率的含量水平。另外，从镁盐和铁盐的混合物制备的简单混合物不是那么有效(表2)。

实际上，因为基于金属的磷酸根结合剂在用作药物之前暴露于消耗剂中，因此当随后进一步接触胃内的胃酸时，溶解了的金属的释放显著减少，同时令人惊讶地保持了在消化道中的良好的磷酸根结合活性。

方法

如本文所讨论的，本发明提供了制备式(IV)的镁耗尽型混合金属化合物的方法

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O(IV)

其中1＞a＞0.4；

该方法包括以下步骤：

a)使式(IV)的化合物

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O  (IV)

其中0＜a≤0.4；

接触酸、螯合剂或其混合物；和

b)任选地使生成的化合物经过热处理；

其中M^II是至少一种选自以下的二价金属：Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；

M^III是至少一种选自以下的三价金属：Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根；

0≤b≤2；

各阴离子的c值是通过对由式2+a-2b-d-cn＝0表示的电中性的需要而确定的；且

0≤d≤2；

0＜z≤5；

以及提供了通过所述方法获得的或可获得的混合金属化合物。

在本发明的一个方面，使通过处理其中0＜a≤0.4的式(IV)的化合物获得的化合物进一步经过热处理。术语“热处理”可以是指焙烧。

适当地，使用选自HCl、H₂SO₄、柠檬酸、EDTA、HNO₃、乙酸和硫酸铝[Al₂(SO₄)₃]及其组合的消耗剂使所述结构的金属耗尽。所述酸或螯合剂优选是盐酸。

耗尽方法还可用于其它现有的磷酸根结合剂。优选将该方法用于基于金属的结合剂，但是还可用于基于非金属的磷酸根结合剂诸如司维拉姆型聚合物。

消耗剂的浓度可为约0.01M-约5M。适当地，对该结构使用浓度为0.01-5M、优选浓度为0.1-2M、更优选浓度为0.5-1.5M的消耗剂进行耗尽(诸如镁耗尽)。

该方法优选地提供与未经处理的式(IV)的化合物相比使得金属M^IIO的量减少至少10重量％。

使用盐酸(HCl)的处理适当地使用浓度为0.01M-5M、优选浓度为0.1-2M、更优选0.5-1.5M的HCl来进行。

其中0＜a≤0.4的式(IV)的化合物可被处理历时5分钟以上的时间，更优选15分钟以上的时间，更优选1小时以上的时间。

其中0＜a≤0.4的式(IV)的化合物可被处理历时优选1小时以下的时间，更优选30分钟以下的时间，进一步优选15分钟以下的时间。

最佳的处理时间可根据处理条件诸如起始原料的量、酸浓度、酸的类型、处理的pH等的不同而异。当使用更强的酸时，最佳处理时间可变短，而使用较弱的酸强度时最佳处理时间将变长。

优选地，酸强度不能太弱(小于0.1M)，因为这会增加生产时间以及增加所需酸的体积。

如上所述的处理导致二价金属离子从式(IV)的化合物中减少。相信该处理导致形成本发明的化合物。这导致式(IV)化合物的a值等于或大于相应的未经处理的式(IV)化合物的a值。

耗尽处理就酸和/或螯合剂的浓度和/或暴露时间方面而言，优选是不过度的，这是指该处理不应超过大于2小时的处理，否则可能发现磷酸根结合性能不是最佳的。

使用低于pH＝3的酸的处理(即，使所述化合物与酸接触足够的时间，直到达到平衡pH 3为止，然后保持在该平衡pH下足够的时间，通常使用30分钟的时间用于总的最初增加以及用于保持pH恒定)导致a值增加超过0.98以及磷酸根结合显著减少。因此，优选a小于0.99，更优选小于0.95，进一步优选小于0.9，最优选小于0.85。使用酸进行过度处理可能导致化合物的完全溶解，制剂的磷酸根结合性能或收率显著减小，因此，优选本发明的物质不完全被溶解。

使用酸在pH 5或低于pH 5下进行处理导致水滑石XRD信号完全丧失。不束缚于理论，相信在pH 5以下所获得的二价金属耗尽型化合物是由于结晶水滑石转变成为非结晶相。非结晶相的结构是稳定的，但是当在pH 3以下的pH值下被获得时，也开始释放三价金属离子。因此，对于材料耗尽具有最佳的pH范围。在pH 5获得的耗尽型化合物典型地具有至多0.85的a值，因此如果式(I)化合物具有0.85以下、优选0.8以下、但不低于0.4、优选至少0.5、最优选至少0.6、最优选至少0.7的a值，则是优选的。至少0.7的a值是优选的，因为a值为0.7的耗尽型化合物在磷酸根结合期间具有大约50％的二价金属释放进入溶液中的减少。假设磷酸根结合能力相等，当被肾疾病患者摄取时，预期含有减少了50％的镁的镁耗尽型Mg Fe混合金属化合物的相当的平均日剂量(即，实施例A的3-4.5g)使血清镁增加0.12-0.18mmol/l，而使用非耗尽型的相当化合物时，预期增加0.24-0.36mmol/l。相比之下，当具有正常功能的肾的受试者摄取耗尽型化合物或非耗尽型化合物时，不会观察到血清镁的增加偏离平均基准值0.95mmol/l。控制使用少量(即，导致小于0.12mmol/l的血清镁增加)但非过量(即，导致大于0.24mmol/l的血清镁增加)的镁补充剂，对于健康的受试者或肾疾病患者而言可能是有益的。

相对于通过用酸或螯合剂处理而获得的或可获得的式(IV)的化合物，对式(IV)化合物的处理优选得到磷酸根结合能力高5％以上(根据标准磷酸根结合方法(试验方法1a)测量)的物质或得到磷酸根结合能力的减少不超过25％(根据典型试验方法(试验方法1b或1c或1d)测量)的物质。

用于监控酸加入程度的合适的方法通过使用pH计(Jenway 3520)、使用组合的玻璃电极(VWR 6621759)连续测量pH来进行。pH计在任何测量之前使用pH 4、7和10的缓冲液进行校准。使用最小体积的酸和/或螯合剂溶液在20+/-5℃的室温下调节溶液的pH。用于pH调节的总的加入体积决不超过总体积的60％。

用于监控化合物的二价金属耗尽的合适的方式通过测量金属氧化物的含量来进行，即，其中通过测量MgO含量来监控化合物的镁的耗尽。这通过XRF(PW2400色散XRF光谱仪)来测量。

用于监控化合物的二价金属耗尽的另一个合适的方法通过测量在磷酸根结合期间从所述化合物释放的镁来进行。

适当地，镁耗尽型混合金属化合物在处理后具有小于28重量％、优选小于25重量％、更优选小于20重量％、但不小于0.5重量％的MgO含量。

制备

相信通过在磷酸根上的一个或两个带负电荷的氧离子与固体中央的金属(III)之间通过氢氧根置换进行的直接离子相互作用，而发生磷酸根与耗尽型化合物的结合。

发现当溶液的pH处于得到M(II)耗尽材料的原料的pH缓冲范围内时，从该溶液中被分离的那些化合物的磷酸根结合有最大增加和/或镁释放有最大减少。例如，混合金属化合物A(表3)具有在pH 3-8之间的pH缓冲性质，在pH5-7之间最显著。从化合物“A”分离的Mg耗尽型化合物，当在pH3-8进行分离时，都比在pH值3、8或9分离时显示了更高的磷酸根结合(磷酸根结合试验方法1A)。在极低pH(pH 3以下)被分离的耗尽型化合物导致更低的磷酸根结合，更低的收率以及更显著的三价阳离子的溶解，而在更高的pH值8或9被分离的耗尽型化合物耗尽不充分，不足以改善磷酸根结合超过起始原料的磷酸根结合或者显示更多的二价金属释放。

当使用得到M(II)耗尽完全化合物的混合金属化合物的标准试验方法1a测量时，由M(II)耗尽型化合物实现的磷酸根去除的增加与pH缓冲能力相关。因此，在M(II)耗尽型化合物中氢氧根(OH)基团的存在对于结合磷酸根是优选的，诸如，式：M^II _1-aM^III _a(OH)_d，[M^II _1-aM^III _a(OH)_d](A^n-)_c或式(I)、(III)或(IV)，其中1＞a＞0.4，且0＜d≤2。

因为磷酸根结合还可发生在M(II)耗尽型固体的表面上，因此表面积的量在确定M(II)耗尽型化合物可以结合多少磷酸根时是一种重要的属性。表面积优选超过10m²/g，优选超过50m²/g，进一步优选超过100m²/g，最优选超过250m²/g。

本发明的化合物或本发明使用的化合物优选通过使用盐酸对合适的起始原料进行如本文所述的处理来进行。任选地可使用其它的化学品以制备本发明的物质，诸如使用其它的酸和螯合剂。任选地可使用其它的制备路线，诸如处理浆料，含有化合物的潮湿的滤饼，湿饼，研磨，干燥化合物的未研磨形式，或通过控制反应阶段的pH来进行。优选地，pH小于10但不小于pH＝3；在这一范围之间，pH 5是优选的。任选地，用于共沉淀方法的配方可通过使用较少量的二价盐(即MgSO₄)来改变。任选地可使用其它的条件，例如，更高以下的温度或压力条件。

通过如上文所述处理合适的起始原料而制备的本发明的物质可以这样制备，即，提供水溶性的金属M^II的化合物和水溶性的金属M^III的化合物的第一溶液，选择阴离子以便不引起从第一溶液中沉淀。还提供了水溶性的氢氧化物(例如NaOH)和水溶性的阴离子A^n-的盐的第二溶液(选择该阳离子以便不与氢氧根发生沉淀或使阴离子不与得自氢氧化物的金属发生沉淀)。然后将两种溶液混合，通过共沉淀形成混合金属化合物原料。其包含固体结晶材料，通常还存在一些固体无定形材料。优选地，如此形成的至少一些材料是层状双氢氧化物和/或具有水滑石粉结构，通常还含有一些无定形的和/或结晶性差的材料，优选在共沉淀之后，将材料过滤或离心，洗涤，然后加热干燥。

起始原料可通过起始原料的热处理(焙烧)来准备。或者，耗尽材料可优选在等于或小于500℃的温度进行热处理(焙烧)以改善磷酸根结合。等于或小于500℃的焙烧温度是优选的，从而避免形成尖晶石类型的化合物并使磷酸根结合最佳化。

优选材料经过洗涤以便除去作为该处理的副产物的水溶性盐。如果大量的这些可溶性盐保留与被分离的固体混合，那么随后的固体可能对其磷酸根结合行为具有不利影响。该材料优选经过洗涤，使水溶性盐(在水中的溶解度为1g/升或更高)的维持含量小于经过如下所述干燥之后的固体混合金属化合物的15重量％、优选小于10重量％、更优选小于5重量％。特别是因为耗尽过程(例如用HCl进行酸处理)，形成了二价金属的水溶性盐(即MgCl₂)，其是耗尽处理的副产物。我们发现需要更大次数的重复洗涤循环以除去水溶性盐。

在分离耗尽型化合物(采用任何分离手段，诸如过滤、离心或倾析)和洗涤之后，优选在低温下进行干燥(以便提供烘箱温度至多120℃的产物)，例如，通过烘箱干燥、喷雾干燥或流化床干燥。

任选地，干燥材料可在酸处理之前进行分级，以通过研磨和/或过筛和/或任何其它适当的技术除去过粗粒子，例如，将待处理材料限制为直径基本上不大于100μm的粒子。优选地，通过筛析法测量时，小于10重量％、更优选小于5重量％的粒子的直径为大于106μm。最优选地，通过筛析法测量时，没有粒子的直径大于106μm。

干燥材料一般是直接进行必要的处理，优选使用浓度为0.01M-5M、优选浓度为0.1-2M、更优选浓度为0.5-1.5M的HCl处理5分钟以上的时间，更优选处理15分钟以上的时间，更优选处理1小时以上的时间。优选将化合物处理1小时以下的时间，更优选30分钟以下的时间，进一步优选15分钟以下的时间。

任选地，可使潮湿的滤饼或浆料材料直接进行所述处理。

本发明的优选方法描述如下：

取(20g的)化合物，包括式(II)化合物

M^II _1-aM^III _aO_bA^n- _c·zH₂O  (II)

其中a值适当地为0.2-0.4；

或式(III)化合物

M^II _1-aM^III _a(OH)₂A^n- _c·zH₂O    (III)

其中0＜a＜0.4

并在水(500ml)中制成浆料，使用酸和/或螯合剂，优选使用浓度为0.01M-5M、更优选0.1-2M、更优选0.5-1.5M、最优选1M的HCl，维持持材料处于恒定保持的选自3-9、优选4-8、最优选5-7之间的pH值范围内60分钟、优选30分钟、更优选15分钟以下。

然后将浆料过滤并用水(200ml)洗涤。优选使用200ml以上、更优选600ml以上、最优选3000ml以上的水。在过滤或离心以及洗涤之后，干燥优选在低温(诸如提供高达120℃的产品温度)下，通过例如烘箱干燥、喷雾干燥或流化床干燥进行。然后通过研磨使过粗颗粒的尺寸减小和/或通过过筛和/或其它适当的技术除去过粗颗粒，例如，将材料限定到直径基本上不大于100μm的粒子的程度。通过筛析法测量时，优选低于10重量％、更优选小于5重量％的粒子的直径大于106μm。最优选地，通过筛析法测量时，没有粒子的直径大于106μm。

优选地，当使用下文所述的试验测量金属M^II的损失时，所述处理使得金属M^II从用酸处理的化合物损失到溶液中的量，与所述金属M^II从未经处理的化合物损失到溶液中的量相比，减少至少5重量％。

本发明的物质可包含式(I)或式(IV)的至少一种化合物，但是如上所述的制备原料的方法还可能导致其它材料存在于中间产物中，例如，存在于最终产物中的式(II)和/或(III)的化合物，例如，在共沉淀或耗尽过程中还可形成单一(而不是混合)的金属化合物。

磷酸根结合能力的测定

在简单磷酸盐溶液中的体外磷酸根结合试验

在下文中更详细地提供了用于测定磷酸根结合能力的具体方法。该方法是在实施例中被实际使用的方法。然而，作为概论，在说明书的其它地方，除非有相反的特别指示，否则任何提及的磷酸根结合量百分比优选根据以下方法进行测定。将0.4g的本发明的物质加入到被调节到所选pH的10ml、40mmol/l磷酸钠溶液中。本文中引述的任何磷酸根结合量百分比优选被保持，以用于在3-7、更优选2-8范围的pH值下进行测量。将样品均化并在室温下(20℃)轻轻地搅拌30分钟。在3000rpm下离心5分钟之后，使上清液通过0.22μm的微孔滤膜过滤。测量上清液中的可溶性磷酸盐。然后相对于未经处理的磷酸盐起始溶液，计算被磷酸根结合剂所结合的磷酸根的百分比。

在人胃肠道模型中的磷酸根结合试验

体外磷酸根结合试验在文献中被广泛地建立，用于评价磷酸根结合剂在治疗高磷酸盐血症中的效力。磷酸根结合试验的原理被公认地转用于体内情况。为了进一步举例说明，我们还在供试食物的存在下、在名为tiny-TIM的复杂胃肠道模型中测定了磷酸根结合活性。

将500mg的实施例A、实施例2和5的Mg耗尽型产物置于胶囊(明胶胶囊)中并在人胃肠道模型tiny-TIM(由TNO，Zeist，TheNetherlands提供)中剂量给药，以测定磷酸根结合。关于这些模型的细节已被广泛公开；例如，参见US 5525305。这些实验在人类典型的胃肠道的平均生理条件下进行。这些条件包括胃排空和肠转运时间的动力学，胃和肠的pH值，分泌产物的组成和活性。从生物可接近(bio-accessible)的磷(可被肠吸收利用的级分)的减少来测定磷酸根结合能力。

“磷酸根”是指在溶液中的总的磷酸根。根据溶液的pH值不同，该“磷酸根”可以为以下形式：PO₄ ^3-，HPO₄ ^2-，H₂PO₄ ^-或H₃PO₄。

药物组合物

药学可接受的载体可以是任何的可与本发明的物质一起进行配制以利于本发明物质给药的材料。载体可为固体或液体，包括通常是气体但是经过压缩形成为液体的材料，并且可使用任何的在配制药物组合物中通常被使用的载体。本发明的组合物优选包含0.5重量％-95重量％的活性成分。术语药学可接受的载体涵盖了稀释剂、赋形剂或助剂。

当本发明的物质是药物组合物的一部分时，它们可被配制在任何合适的药物组合物形式中，所述形式例如为粉剂，粒剂，颗粒，小药囊袋，胶囊，塞填棒(stick packs)，锭剂，片剂，但尤其是适于口服给药的形式，例如固体单位剂型，诸如片剂，胶囊，或液体形式诸如液体混悬剂、尤其是水性混悬液，或者半固体制剂，例如凝胶剂，可咀嚼棒剂，分散剂，可咀嚼剂型或可食用小药囊。还可以直接加到食物中。

适于体外或者甚至静脉内给药的剂型也是可能的。合适的制剂可通过已知的方法、采用常规的固体载体诸如例如乳糖、淀粉或滑石粉或液体载体诸如例如水、油脂或液状石蜡来制备。可使用的其它载体包括来自动物或植物蛋白质的材料，诸如明胶，糊精以及大豆蛋白质、小麦蛋白和车前子蛋白质；胶类，诸如阿拉伯胶，瓜尔胶，琼脂和黄原胶；多糖类；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；右旋糖酐；果胶类；合成聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白或多糖复合物诸如明胶-阿拉伯胶复合物；糖类，诸如甘露醇，葡萄糖，半乳糖和海藻糖；环状糖类，诸如环糊精；无机盐类，诸如磷酸钠，氯化钠和硅酸铝；以及具有2-12个碳原子的氨基酸类，诸如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。

辅助组分诸如片剂崩解剂、增溶剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或掩味剂也可被并入本发明组合物。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色氧化铁以及FD&C染料，诸如得自Ellis & Everard的FD&C蓝色2号和FD&C红色40号。合适的调味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄香料，以及它们的组合。合适的pH调节剂包括碳酸氢钠，柠檬酸，酒石酸，盐酸和马来酸。合适的甜味剂包括阿斯巴甜，乙酰舒泛钾和索马甜。合适的掩味剂包括碳酸氢钠，离子交换树脂，环糊精包合物，吸附物或微囊密封的活性物质。

对于高磷酸盐血症的治疗和预防，作为活性化合物的本发明的物质的每天施用量优选为0.1-500mg/kg体重，更优选1-200mg/kg体重，以获得预期结果。虽然如此，有时也需要偏离上述施用量，这根据患者的体重、施用方法、患者的动物物种及其对药物的个体反应或制剂种类或药物施用的时间或间隔的不同而异。在特殊情况下，使用比上述最低量更低的量可能就足够了，有时在其它情况下也可以超过上述的最大剂量。对于更大的剂量，建议可将该剂量分成若干较小的单次剂量。最终，该剂量将根据巡诊医生的判断而定。通常优选在饭前不久服用，例如，在饭前1小时以内服用，或者与食物同服。

用于成年人给药的典型的单次固体单位剂量可包含1mg-1g、优选10mg-800mg的本发明物质。

固体单位剂型还可包含释放速率控制添加剂。例如，本发明的物质可被保持在疏水性聚合物基质内，以便其在接触体液时从所述基质逐渐地浸出。或者，本发明的物质可被保持在亲水性基质内，以便在体液的存在下其逐渐地或迅速地溶解。片剂可包括具有不同释放性质的两个以上个层。所述层可能是亲水层、疏水层或亲水层和疏水层的混合体。在多层片内的相邻层可被不溶性屏障层或亲水性分离层分隔开。不溶性屏障层可由用于形成不溶性外壳的材料形成。亲水性分离层可由比片剂核芯的其它层的溶解性更大的材料形成，以便当该分离层溶解时，暴露出片剂核芯的释放层。

合适的释放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯，乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲纤维素钙，丙烯酸聚合物，聚乙二醇，聚氧乙烯，角叉菜胶，乙酸纤维素，玉米醇溶蛋白等。

当接触水性液体时发生溶胀的合适的材料包括聚合物材料，包括交联羧甲基纤维素钠，交联羟丙基纤维素，高分子量羟丙基纤维素，羧甲基酰胺，甲基丙烯酸钾-二乙烯苯共聚物，聚甲基丙烯酸甲酯，交聚维酮和高分子量聚乙烯醇。

包含本发明物质的固体单位剂型可一起被包装在容器中或存在于箔贴、泡罩包装等中，例如标记一周天数的各自的剂量，用于指导患者的目的。

还需要可以改善患者依从性的制剂，例如，在年长患者或儿科患者中。粉末剂型的制剂可在水中被稀释、再溶解或分散。

组合

本发明的化合物可用作单独的活性成分，或者与另外的磷酸根结合剂诸如盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆、碳酸镧、乙酸钙或碳酸钙组合使用。它还可与拟钙药(calcimimetic)诸如盐酸西那卡塞特、维生素D或骨化三醇组合使用。另外，作为通过直接抑制胃肠道中的Na-Pi-2b钠依赖性磷酸盐共转运蛋白来降低透析患者的磷酸盐含量的一种手段，它还可与烟酸(烟碱酸，维生素B3)及其代谢物烟酰胺组合使用。

在另一个方面，本发明提供了根据本发明获得的/可获得的本发明的化合物在制备用于预防或治疗高磷酸盐血症的药物中的应用。

在本发明的另一个方面，耗尽型化合物还可用于与可溶的碳水化合物(例如葡萄糖衍生物诸如蔗糖)或不可溶的碳水化合物(例如淀粉、右旋糖酐、糊精)组合使用。所述碳水化合物可被要求以防止在储存或制备期间的老化、转化或降解形成副产物或防止过干。过干可导致磷酸根结合能力的丧失。

应用

如本文所讨论的，本发明提供了用作药物的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物由式(I)表示

M^II _1-aM^III _a(I)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的。

在另一个方面，本发明提供了混合金属化合物在制备用于结合磷酸根的药物中的应用，其中该混合金属化合物由式(I)表示

M^II _1-aM^III _a(I)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的。

在另一个方面，本发明提供了混合金属化合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病为高磷酸盐血症、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、急性未经治疗的肢端肥大症、慢性肾疾病(CKD)、骨矿化的临床显著变化(软骨病、无力性骨病、纤维性骨炎)、软组织钙化、与高磷酸盐有关的心血管疾病、继发型甲状旁腺功能亢进症、磷酸盐的用药过度和其它要求控制磷酸根吸收的病症中的任一种，其中该混合金属化合物由式(I)表示

M^II _1-aM^III _a(I)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的。

在另一个方面，本发明提供了混合金属化合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病为高磷酸盐血症、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、急性未经治疗的肢端肥大症、慢性肾疾病和磷酸盐用药过度中的任一种，其中该混合金属化合物由式(I)表示

M^II _1-aM^III _a(I)

其中M^II是至少一种二价金属；

M^III是至少一种三价金属；且

1＞a＞0.4；

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的。

所述化合物优选用于制备用于预防或治疗高磷酸盐血症的药物。

在另一个方面，本发明提供了根据本发明获得的/可获得的本发明的化合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病为高磷酸盐血症、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、急性未经治疗的肢端肥大症、慢性肾疾病和磷酸盐用药过度中的任一种。

可预示CKD存在风险的一种或多种症状的实例：肌酸浓度大于1.6mg/dL，血液磷酸盐含量大于4.5mg/dL，任何可被检测的血尿，尿蛋白质浓度大于100mg/dL，尿白蛋白浓度大于约100mg/dL，肾小球滤过率(GFR)小于90mL/min/1.73m²或血中甲状旁腺素浓度大于150pg/mL。所述症状的定义还参见美国国家肾脏基金会肾脏疾病转归质量发起组织(“NKF-K/DOQI”或“K/DOQI”)。

在一个优选方面，根据本发明治疗的慢性肾疾病(CKD)是具有1-5级的CKD。

所述药物可用于动物，优选人类。

予以说明，式(I)、(II)、(III)和(IV)是以维持总的电中性的方式进行解释的。

现在通过以下的非限制性实施例来进一步解释本发明。

图1显示曲线，和

图2显示曲线。

实施例

化合物的制备方法

(a)制备了单一金属类型的式(II)的化合物(实施例B)和式(III) 的化合物(实施例A、C、D、E、F、G)和单一金属类型的比较化合物， 参见表2。

实施例A、C、D、E和F指定的原料通过WO-A-99/15189中所述的方法、根据共沉淀法来制备。实施例B中指定的起始原料通过PCT/GB2006/000452中所述的方法，在500℃热处理3小时来制备。

实施例A、B、C、D的材料的目标是具有2∶1的Mg∶Fe比率，实施例E的目标是具有4∶1的Mg∶Fe比率。实施例F的目标是具有3∶1的Mg/Al比率。除非特别指明，否则元素组成从经过洗涤、研磨和/或具有直径基本上不大于100μm的粒度的过筛材料中确定。通过分析得到的实测的试剂分子式是：

实施例A：[Mg_0.67Fe_0.33(OH)₂][(CO₃)_0.17(SO₄)_0.01·0.43H₂O][Na₂SO₄]_0.03

实施例B：[Mg_0.67Fe_0.33O_1.11][(CO₃)_0.06·0.22H₂O]

实施例C：浆料形式的实施例A

实施例D：湿滤饼形式的实施例A

实施例E：[Mg_0.80Fe_0.20(OH)₂][(CO₃)_0.16(SO₄)_0.01·0.60H₂O][Na₂SO₄]_0.03

实施例F：[Mg_0.75Al_0.25(OH)₂][(CO₃)_0.13·zH₂O]

实施例G：[Mg₂Fe₂ ²⁺Fe₂ ³⁺(OH)₁₂CO₃·nH₂O]

实施例H：FeOOH(99％纯)，购自Sigma Aldrich

实施例I：Fe₂O₃(99％纯)，购自Sigma Aldrich

实施例J：FeOOH(66％)/MgOH(34％)混合物

实施例K：FeOOH(82％)/MgOH(18％)混合物

实施例L：Fe₂O₃(66％)/MgO(34％)混合物

实施例M：Fe₂O₃(82％)/MgO(18％)混合物

实施例N：[Mg_0.01Fe_0.99(OH)_dA^n- _c·zH₂O]

实施例O：[Mg_0.5Fe_0.5(OH)_dA^n- _c·zH₂O]

实施例P：Fe(O)OH

实施例Q：碳酸镧

实施例G使用WO-A-99/15189所述方法、根据各自比率为1∶1∶1的三氯化铁∶硫酸镁∶硫酸铁的共沉淀法来制备。通过冷冻干燥分离产物。

实施例J-K通过将氢氧化物Fe(O)OH和MgOH混合以生成用重量百分比表示的Fe(O)OH∶MgOH的比率为66∶34～82∶18的产物来制备。将样品研磨和/或过筛以达到直径基本上不大于106μm的粒度。

实施例L-M通过将氧化物Fe₂O₃和MgO混合以生成具有以重量百分比表示的Fe₂O₃∶MgO的比率为66∶34～82∶18的产物来制备。将样品研磨和/或过筛以达到直径基本上不大于106μm的粒度。

实施例N和O指定的起始原料通过WO-A-99/15189中所述的方法、根据共沉淀法并且二者都以具有预期的Mg∶Fe的摩尔比＝1∶1来制备，即，硫酸铁与硫酸镁以1∶1的摩尔比共沉淀。实施例N由在pH 5的沉淀法制备，实施例O由在pH 10的沉淀法制备。实施例P指定的起始原料使用WO 2008/071747 A1所述的Fe(O)OH方法来合成。

材料Q从市售的Fosrenol(碳酸镧)制备。将该材料研磨和/或过筛以达到直径基本上不大于106μm的粒度。

(b)式(I)或(IV)的化合物的制备

根据M1(表1中)进行的耗尽型化合物的实际制备如下所示。

称取20g起始原料(化合物实施例A～E中任一种)并在500ml水中制成浆料，然后直接测量pH并且通过添加1M HCl(消耗剂)使该pH保持在恒定pH 3历时30分钟。然后将获得的浆料过滤并用200ml水洗涤，然后在烘箱中干燥(在120℃干燥3小时)。然后通过研磨和过筛除去过粗粉粒，通过过筛获得直径不大于106μm的粒度。然后改变M1的耗尽方法，使得所述方法使用不同的消耗剂、在不同的强度下、历时不同的处理周期以及在不同的制备pH下实施。

消耗剂选自HCl、H₂SO₄、柠檬酸、EDTA、HNO₃、乙酸；HCl的摩尔浓度也选自1M-5M。反应介质选自水或磷酸盐水溶液。酸添加时的接触时间选自15分钟或30分钟或60分钟。制备pH选自3、4、5、6、7、8或9。

所述方法如下表1所示。

(i)对于低于6的耗尽pH，在最初10分钟内添加90％的消耗剂，在20分钟内添加剩余的消耗剂，对于高于6的耗尽pH，在最初5分钟内添加75％的消耗剂，并在25分钟内添加剩余的消耗剂。

(ii)在0时间点添加固定量的消耗剂以达到所需的pH。

(iii)在最初40分钟内的添加速率为10ml/min，然后添加速率为5ml/min持续另外的20分钟，然后添加速率为2.5ml/min历时剩余的10分钟，总的添加时间是70分钟。

然后测试从不同的方法获得的用酸处理的材料的磷酸根结合能力、可溶性镁、表面吸收水的含量以及进行X射线衍射分析。使用的方法描述如下。

每种方法的标记，例如M1，用于以下的试验中，以区别对每种样品所使用的具体的耗尽方法。

耗尽型化合物的片剂制剂的制备方法

在混合器/掺合机中，制备了包含80.00％w/w的实施例2的耗尽型化合物(表2)、15.00％w/w的预胶化淀粉和5.00％w/w的微粉化交聚维酮的干掺合物，然后加入纯净水，直到完成该掺合物的造粒。从相同的API制备了任何另外批次的所需颗粒并在干燥前合并。然后将颗粒在流化床干燥器中干燥以实现目标含水量为5-7％w/w，然后在高速刮刀上研磨，直到它通过425μm口径的筛子。然后将过筛的颗粒与0.25％w/w的过筛的硬脂酸镁混合，以生成用于制片的材料。

可能的话，在使用双凸椭圆型冲头和冲模设备的Manesty F3单冲压片机上进行制片。片剂的目标硬度是在Holland C50片剂硬度计上测量为10-15Kg。

使用手持式喷枪，使用在旋转篮中的片剂核芯，采取由热空气喷枪供应的用于片剂干燥的热空气，实现片剂的包衣。

包衣混悬液的组成如下：84.03％w/w水，0.81％w/w十二烷基硫酸钠，8.075％w/w Eudragit EPO，1.21％w/w硬脂酸，2.09％w/w滑石粉，2.8285w/w硬脂酸镁，0.643％w/w二氧化钛和0.323％w/w氧化铁。实现的包衣重量为无包衣片剂重量的4.0-6.66％w/w。未测定包衣片剂的崩解时间。包含实施例2的耗尽型化合物的片剂的磷酸根结合量和镁释放量(标准方法)分别是0.54mmol/g和0.157mmol/g，而含有非耗尽型化合物的片剂显示的磷酸根结合量和镁释放量分别是0.63mmol/g和0.16mmol/g。

试验方法1：

(a)使用标准方法测定磷酸根结合量和可溶性镁/铁

制备了40mM的磷酸钠溶液(pH 4)并用磷酸根结合剂处理。然后将经过离心的磷酸盐溶液和结合剂混合物的上清液稀释，并通过ICP-OES分析Fe、Mg和P的含量。后一种分析技术是本领域技术人员公知的。ICP-OES是电感耦合等离子体发射光谱仪的首字母缩写。

该方法中使用的试剂是：磷酸二氢钠一水合物(Aldrich)，1M盐酸，AnalaR^TM水，标准磷溶液(10.000μg/ml，Romil Ltd)，标准镁溶液(10,000μg/ml，Romil Ltd)，标准铁溶液(1.000μg/ml)，氯化钠(BDH)。

使用的具体装置是离心分离机(Metler 2000E)，血液-试管旋转器(Stuart Scientific)，迷你振荡器(MS1)，ICP-OES，血液收集管。

磷酸盐缓冲液(pH＝4)如下制备：称重5.520g(+/-0.001g)的磷酸二氢钠，然后加入AnalaR^TM水并转移到1升的容量瓶中。

然后向1升的容量瓶中滴加1M HCl并在滴加期间进行混合以调节pH到pH 4(+/-0.1)。然后使用AnalaR^TM水使体积精确地达到1升并充分混合。

将0.4g(+/-0.005g)的每种样品称重到被提供的血液收集管中并置于保存架上。所有的样品一式两份被制备并且溶液的温度保持在20℃。将10ml小份的磷酸盐缓冲液用移液管滴加到每个含有预称重的供试材料的血液收集管中并盖上螺帽。然后将血液收集管在迷你振荡器上振荡约10秒。将血液收集管转移到血液试管旋转器上并混合30分钟(+/-2分钟)。然后将血液收集管在3000rpm下在20℃离心5分钟。然后从离心分离机上取下样品并用移液管移取2.5ml小份的上清液，并将其转移到新的血液收集管中。用移液管将7.5ml的AnalaR^TM水移取到各2.5ml小份样品中并盖上螺帽和充分混合。然后在校准的ICP-OES上对溶液进行分析。

如下测定磷酸根结合量：

磷酸根结合量(mmol/g)＝[S_P(mmol/l)-T_P(mmol/l)]/W(g/l)

其中：

T_P＝在与磷酸根结合剂反应之后，磷酸盐溶液中的磷酸根的分析值＝溶液P(mg/l)*4/30.97。在试验方法1a中使用T_p，在试验方法1b、1c和1d中使用T_p ¹代替T_p。

S_P＝在与磷酸根结合剂反应之前，磷酸盐溶液中的磷酸根的分析值。

W＝在试验方法中使用的浓缩结合剂(g/1)(即，在试验方法1a中，0.4g/10ml＝40g/l)

如下测定镁释放量：

镁释放量(mmol/g)＝[T_Mg(mmol/l)-S_Mg(mmol/l)]/W(g/l)

其中：

T_Mg＝在与磷酸根结合剂反应之后，磷酸盐溶液中的镁的分析值＝溶液Mg(mg/l)*4/24.31。在试验方法1a中使用T_Mg，在试验方法1b、1c和1d中使用T_Mg ¹代替T_Mg。

S_Mg＝与磷酸根结合剂反应之前，磷酸盐溶液中的镁的分析值。

如下测定铁释放量：

铁释放量(mmol/g)＝[T_Fe(mmol/l)-S_Fe(mmol/l)]/W(g/l)

其中：

T_Fe＝在与磷酸根结合剂反应之后，磷酸盐溶液中的铁的分析值＝溶液Fe(mg/l)*4/55.85。在试验方法1a中使用T_Fe，在试验方法1b、1c和1d中使用T_Fe ¹代替T_Fe。

S_Fe＝在与磷酸根结合剂反应之前，磷酸盐溶液中的铁的分析值。

通过标准方法测量的磷酸根结合量、镁释放量和铁释放量的结果如表2、3和4所示。

(b)使用在0.4g磷酸根结合剂/10ml的典型方法测定磷酸根结 合能力和可溶性镁/铁

作为标准的磷酸根结合试验的试验方法1(a)涉及使用被调节到pH 4的磷酸盐缓冲液。在加入实施例A～F的混合金属化合物之后，发现该试验的pH从pH 4增加到大约pH 8.5-9。因此，我们还使用了在胃酸条件下(3的更低pH值)的更典型的方法，并与在磷酸根结合期间允许pH增加的标准磷酸根结合试验相反，通过在磷酸根结合期间添加1M HCl保持该pH在恒定值，由此来测定磷酸根结合能力。

该典型方法(用于测量磷酸根结合和镁或铁的释放)根据标准的磷酸根结合试验的试验方法1(a)得以保持，即，将0.4g的磷酸根结合剂分散在10ml磷酸盐缓冲液中。溶液的温度是20℃。为了监控pH，将样品称重到Sterlin广口瓶中。将该广口瓶置于搅拌板上，将搅拌棒置于广口瓶内。将10ml磷酸盐缓冲液添加到样品后，立刻通过pH探针在30分钟期间监控pH，并使用由Dosimat滴定器递送的1MHC l将该pH保持在pH＝3。被加入用于调节pH的酸的总体积决不超过总体积的61％。在典型方法中，实施例1-5(耗尽型)和实施例A(＝起始原料，即，非耗尽型)的用于调节pH的酸的体积列举如下。对于其它化合物而言，保持pH恒定所需的酸的体积也在磷酸根结合试验期间被记录并用于下文所述的式中，从而对分析浓度进行了对由添加酸所引起的稀释的校正。

实施例编号	在典型方法中用于调节pH的1M盐酸的体积V(ml)
		1	0
2	0.5
		3	1.0
6	5.7
		A	6.1

从这些数据显然可知，在更高的pH下经过耗尽的那些样品需要更多的pH调节。

然后使用下式，对典型方法的磷酸根结合数据以及Mg和Fe释放数据进行了对由添加酸引起的磷酸根或化合物浓度的稀释的校正(因为磷酸根结合以及镁和铁释放是由磷酸根结合反应之前和之后之间的差异来计算的)：

T_P ¹＝T_p*(10ml+V)/10ml

T_Mg ¹＝T_Mg*(10ml+V)/10ml

T_Fe ¹＝T_Fe*(10ml+V)/10ml

其中

T_p＝与磷酸根结合剂反应之后的磷酸根的分析浓度。

T_p ¹＝除了进行对由添加酸引起的稀释的浓度校正，与T_p相同。

T_Mg＝与磷酸根结合剂反应之后的镁的分析浓度。

T_Mg ¹＝除了进行对由添加酸引起的稀释的浓度校正，与T_Mg相同。

T_Fe＝与磷酸根结合剂反应之后的铁的分析浓度。

T_Fe ¹＝除了进行对由添加酸引起的稀释的浓度校正，与T_Fe相同。

在30分钟磷酸根结合之后，将浆料转移到血液样品管(大约10ml)中并在3000rpm离心5分钟。然后根据标准磷酸根结合试验方法1(a)，在单独的收集管内用AnalaR水将2.5ml的上清液稀释到10ml，准备用于在ICP上进行分析。

使用典型方法测量的磷酸根结合量、镁释放量和铁释放量的结果如表2和3所示。

c)使用在0.2g磷酸根结合剂/10ml的典型方法测定磷酸根结 合能力和可溶性镁/铁

使用与方法1b所述相同的方法，不同之处在于使用0.2g磷酸根结合剂/10ml

试验方法2：X射线衍射(XRD)测量

在Philips自动粉末X射线衍射仪上，使用在40kV和55mA下产生的铜Kα-射线，在2-70°2θ，收集细粒样品的数据。

X射线衍射测量结果如表3和5所示。

试验方法3：通过Leco方法进行的碳含量分析

使用该方法测定碳含量(指存在于混合金属化合物中的碳酸根阴离子的含量)。

将已知质量的样品在熔炉中在纯氧气氛中在约1350℃下燃烧。样品中所有的碳被转化为CO₂，其在被红外探测器检测到之前通过脱水器。通过与已知浓度的标准品相比较，可以测得样品的碳含量。使用具有氧气供应、陶瓷燃烧舟、燃烧舟喷枪和钳子的Leco SC-144DR碳和硫分析仪。将0.2g(+/-0.01g)的样品称重到燃烧舟中。将燃烧舟置于Leco熔炉中并分析碳含量。所述分析一式两份进行。

C％如下测定：

％C(样品)＝(％C₁+％C₂)/2

其中C₁和C₂是单独的碳结果。

碳含量测量结果如表5所示并且表示为CO₂％＝C％×44/12。

试验方法4：XRF分新

使用Philips PW2400色散XRF光谱仪进行产物的XRF分析。将样品与50∶50的四/偏硼酸锂(高纯度)熔融并作为玻璃珠呈现在仪器中。除非具体说明，否则使用的所有试剂是分析级的或等价物。使用AnalaR^TM水，四硼酸锂50％-偏硼酸锂50％熔体(高纯度级ICPHFluore-X 50)。使用了能够达到1025℃的马弗炉，延长的钳子，手钳，Pt/5％Au耐热托盘和Pt/5％Au皿。将1.5g(+/-0.0002g)的样品和7.5000g(+/-0.0002g)的四/偏硼酸盐精确地称取到Pt/5％Au皿中。使用刮铲将两种组分在皿中轻轻地混合，然后置于预先调整到1025℃的熔炉中历时12分钟。将皿振荡6分钟和9分钟以确保样品的均一性。在第9分钟，将耐热托盘也置于熔炉中以使温度平衡。12分钟之后，将熔融样品倾入耐热托盘中，将托盘从熔炉中取出并静置冷却。使用分光光度计测定小珠的组成。

XRF测量结果如表5所示。

试验方法5：测定a、b、c、d和z值。

式[M^II(_1-a)M^III(_a)O_b(OH)_dA^n- _c·zH₂O]的d值是氢氧根(OH)的相对量的指示值，并且用盐酸滴定非耗尽型化合物来测定(即，通过测量pH从最初pH(Mg Fe混合金属化合物A为大约9；在耗尽之前)改变到最终pH(在耗尽后的pH以及耗尽型化合物被分离时的pH)所需的盐酸的量)。发现d值与化合物的pH缓冲性质相关。例如，对于具有以下组成：[Mg_0.67Fe_0.33(OH)₂][(CO₃)_0.17(SO₄)_0.01·0.43H₂O][Na₂SO₄]_0.03的非耗尽型化合物可以发现最大d值为2。用酸滴定该化合物导致镁和氢氧根离子的释放；释放的氢氧根离子又导致pH缓冲。

用下式计算d

d＝2x[((耗尽型材料达到pH 3所需的酸的体积)-(酸的体积))/(耗尽型材料达到pH 3所需的酸的体积)]

以下结果示出在实施例A耗尽之后d作为pH的函数而变化的实例，

a	pH	酸的体积(ml)	d
				0.98	3	115	0.00
0.95	4	89	0.45
				0.84	5	53	1.08
0.58	6	22	1.62
				0.46	7	4.9	1.91
0.38	8	1.8	1.97
				0.36	9	0	2.00

通过对由式2+a-2b-d-cn＝0表示的电中性的需要来计算b值；根据下式，由二价金属含量与三价金属含量之间的比率来计算a值。

M^III的摩尔数和M^II的摩尔数通过XRF方法测定。

从Leco(CO₂)和XRF(SO₃)方法测定c值(阴离子)：

如下计算z：

从％w/w H₂O＝100-(％w/w M^IIO+％w/w M^III ₂O₃+％w/w CO₂+％w/w Na₂O+％w/w SO₃)测定H₂O％。

试验方法6  EXAF研究

在环境温度下，在透射(标准)模式下，在Daresbury同步加速辐射源的站点9.3上，在2GeV下操作，使用180mA的平均电流，收集在Fe K-吸收边的数据。使用Si(111)双晶单色仪，进行去谐以淘汰50％的入射信号，以便使谐波污染最小化。单色仪角度通过运行Fe箔标准品的边缘扫描进行校准。使用装满Ar/He混合物的离子室测量Io和It。记录每种发射标准品和样品的一次扫描。

使用Daresbury程序EXCALIB对数据进行初步处理，以将单色仪角度转换成相应的X射线能量；对于透射谱，将信号换算成ln(Io/It)。比较并总结所收集的每种样品的图谱。

关于不同耗尽方法的磷酸根结合量、Mg释放量和Fe释放量可以参见图2。

所给出的化合物的镁释放及其磷酸根结合量将根据许多参数而改变。

常数“a”(其中“a”是本文所述的通式的变量a)对磷酸根结合和镁释放的影响如表3所示。

表3-式常数“a”对磷酸根结合和镁释放的影响

这些结果还在图1和图2中用图示表示。由此可以看出，将常数“a”的值增加到0.98时，导致镁损失减少以及良好的磷酸根结合。

使用1M HCL的处理时间和制备pH对式(II)化合物的影响如表4所示。

表4-使用1M HCl的处理时间和制备pH对式(II)化合物的影响

耗尽型产物的收率(％)＝(耗尽型产物的重量(g)/初始原料的重量(g))×100

从表4的结果可知，存在最佳处理时间，从而可从化合物中除去镁，同时使铁保持在该结构内。30分钟的处理时间，使用4的制备pH，导致3.98％的MgO含量和0.93mmol/g的磷酸根结合量。该样品的收率是43％。

低于15分钟的处理时间导致从所述化合物耗尽的镁比所希望的减少，导致磷酸根结合的改善较小。

另外，60分钟或更长的延长处理时间导致Mg耗尽型化合物自身劣化，除了导致磷酸根结合损失之外，还导致收率损失。

另外，极低的pH和极长的处理时间倾向于导致铁被从所述化合物结构中除去。

因此，表4的数据表明，在pH 4-8的范围内的最佳处理时间是30分钟。在pH 3的最佳处理时间是15分钟。

然而，本领域技术人员很清楚的知道，最佳处理时间将随着所用的处理条件例如起始原料的量、酸种类、浓度、处理pH等的变化而变化。

从表5的结果可知，使用低制备pH(3-5)的耗尽方法倾向于生成具有非结晶结构的化合物。使用高于5的制备pH的耗尽方法倾向于生成具有水滑石粉结构的化合物。表5中的数据还在图5中用图示表示。

表6  洗涤的影响

体积不断增加的洗涤水对耗尽材料的组成的影响在更低制备pH下最明显。MgO含量表明产物含有在耗尽期间生成的显著百分比的镁盐。3L洗涤水生成显著更纯的耗尽型产物。典型方法表明磷酸根结合量随着洗涤水体积的增大而增加。增加的洗涤水的影响特别是由标准方法获得的结果得到证实。

表7  酸添加方法的影响

(I)总添加：在0分钟添加825ml 1M HCl的总酸量

(II)缓慢添加：在前40分钟内以10ml/min添加速率缓慢添加酸，然后以5ml/min添加速率持续另外的20分钟，然后以2.5ml/min添加速率历时剩余的10分钟，总的添加时间是70分钟。

数据显示缓慢的酸添加影响耗尽材料的构成。氧化铁含量增加大约25％w/w。这还表明总酸添加方法由于突然添加大量酸所导致的极低pH条件而生成杂质产物。结果，在典型方法中的磷酸根结合量减小和镁释放增加。

表8  干燥方法的影响

数据指示最佳的干燥是40℃历时3小时，这些条件获得最好的磷酸根结合和镁释放。对于相同时间内的较高干燥温度，与在较低温度下进行干燥的相同材料相比，前者生成具有更高MgO含量的化合物。

表9  测定在不同浓度下的磷酸根结合量

对于期望的‘a’值的范围，标准方法(0.60-0.99)，典型方法0.4g(0.70-0.99)，典型方法0.2g(0.80-0.99)。标准Pi结合方法给出了更低的镁释放值，因为溶液的pH未被保持，并且因此从最初pH 4增加到大约pH 9，根据所用耗尽条件的不同而异。在较高的pH条件下，Mg释放量减少。

表10  在胃肠道模型中测定的Pi结合和镁释放

实施例编号	a(＝MIII/MIII+MII)	分析的P结合量	Mg释放量	P结合量：Mg释放量的比例	P结合量Bonferroni多重比较检验p值	Mg释放量Bonferroni多重比较检验p值
									mmol/g	mmol/g
A	0.34	136	33	4.12	-	-
							2	0.98	83	9.0	9.22	A v 2，NS	A v 2，0.0001
5	0.39	92	23	4.00	A v 5，NS2 v 5，NS	A v 5，0.00012 v 5，NS

*值是4次实验的平均值，NS＝不显著

使用该更合适的胃试验模型观察到磷酸根结合的总体增加。从该表可得出结论：在胃肠道模型中比通过标准方法1a或典型方法1b所测定的存在更高程度的磷酸根结合和镁释放的变化。在低pH下耗尽时(提供a＝0.98的化合物)，镁释放显著减少，磷酸根结合量被保持，而在更高pH下耗尽时(提供a＝0.39的化合物)，类似的磷酸根结合量是明显的，但是具有更大的镁释放。没有试验其它变化，但是这提供了Mg耗尽导致镁的低释放、同时保持磷酸根结合量的原则证据。使用Bonferroni多重比较检验(第5和6栏)，在实施例A、2或5之间的磷酸根结合量之间没有统计学差异(p＜0.05，NS)。然而，在实施例A和实施例2之间，以及在实施例A和实施例5之间，镁释放量存在统计学差异(二者都是p＜0.0001)，但是，在实施例2和实施例5之间则没有统计学差异(p＜0.5，NS)。

图1显示了通过两种结合方法测量的“a”作为结合的磷酸根的函数。

标准方法(试验方法1a)是标准磷酸根结合方法

典型方法(试验方法1b)是为更近似地模仿胃酸条件而选择的方法。

两种方法都显示了作为高达0.95的“a”的函数的磷酸根结合的增加或被保持。

两种方法都显示了在“a”＝0.95-1.0时的磷酸根结合的减少，这可以通过当化合物暴露于极低的酸性pH和时间下时的溶解来说明。

图2显示“a”作为被释放(从磷酸根结合剂中释放)的镁的函数。优选具有更少释放量的镁。

标准方法(试验方法1a)是标准镁释放分析方法(采用与对标准磷酸根结合所用相同的时间和设备/方法进行测量)

典型方法(试验方法1b)是为更近似地模仿胃酸条件而选择的方法。

标准方法显示了镁释放的相对恒定的含量，因为在该试验方法中，pH被允许从pH 4升高到pH9，此时镁释放不那么显著。

典型方法显示了Mg释放量随着“a”值的增加而减少。使用该试验方法，pH被保持恒定(在pH 3)，导致在结构上受到更多的酸攻击。因此，使用该试验，在非耗尽下，比在标准试验方法中存在更高的镁释放倾向。

从组合的图1和图2得到的结论

当将图1和图2的数据组合时，惊讶地发现，从混合金属化合物中除去镁导致新的镁耗尽型混合金属化合物，这通过“a”值高于0.35来显示，它不显示磷酸根结合的减少，并同时减少了在磷酸根结合期间镁释放的可能性，特别是在典型方法1b的更类似于胃的条件下。

未经处理的材料一般具有的“a”值＝0.35。

上述说明书中提及的所有的出版物作为参考被并入本文。本领域技术人员显然可在不脱离本发明的范围和精神内对本发明的所述方法和系统进行各种修改和改变。虽然参考具体的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解的是，要求保护的本发明不应受到这些具体实施方案的不当限制。实际上，对实施本发明的所述方式的各种改变对于本领域或相关领域的技术人员而言是显而易见的，并且被权利要求书的范围所涵盖。

Claims (57)

1.药物组合物，包含 

(a)式(III)的混合金属化合物 

M^II _1-aM^III _a(OH)_dA^n- _c·zH₂O      (III) 

其中M^II是二价的Mg； 

M^III是至少一种选自三价的Al、Mn、Fe、La和Ce的三价金属；且 

1＞a≥0.7； 

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的；其中，各阴离子的c值是通过对由式2+a-d-cn＝0和∑cn＜0.9a表示的电中性的需要而确定的， 

0＜d≤2； 

0＜z≤5，和 

(b)药学可接受的赋形剂。 

2.权利要求1的药物组合物，其中至少一种阴离子A^n-是碳酸根。 

3.权利要求1的药物组合物，其中M^III选自三价的Mn、Fe、La和Ce。 

4.用作药物的混合金属化合物，其中该混合金属化合物由式(III)表示 

M^II _1-aM^III _a(OH)_dA^n- _c·zH₂O      (III) 

其中M^II是二价的Mg； 

M^III是至少一种选自三价的Al、Mn、Fe、La和Ce的三价金属；且 

1＞a≥0.7； 

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的，其中，各阴离子的c值是通过对由式2+a-d-cn＝0和∑cn＜0.9a表示的电中性的需要而确定的， 

0＜d≤2；且 

0＜z≤5。 

5.权利要求4的用作药物的混合金属化合物，其中至少一种阴离子A^n-是碳酸根。 

6.权利要求4的用作药物的混合金属化合物，其中M^III选自三价的Mn、Fe、La和Ce。 

7.混合金属化合物在制备用于结合磷酸根的药物中的应用，其中该混合金属化合物由式(III)表示 

M^II _1-aM^III _a(OH)_dA^n- _c·zH₂O      (III) 

其中M^II选自二价的Mg、Zn、Fe、Cu、Ca、La、Ce和Ni； 

M^III是至少一种选自三价的Al、Mn、Fe、La和Ce的三价金属；且 

1＞a≥0.7； 

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的，其中，各阴离子的c值是通过对由式2+a-d-cn＝0和∑cn＜0.9a表示的电中性的需要而确定的， 

0＜d≤2；且 

0＜z≤5。 

8.权利要求7的应用，其中至少一种阴离子A^n-是碳酸根。 

9.权利要求7的应用，其中M^III选自三价的Mn、Fe、La和Ce。 

10.混合金属化合物在制备用于预防或治疗高磷酸盐血症、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、急性未经治疗的肢端肥大症、慢性肾疾病和磷酸盐用药过度中任一种疾病的药物中的应用，其中该混合金属化合物由式(I)表示 

M^II _1-aM^III _a          (I) 

其中M^II是二价的Mg； 

M^III是至少一种选自三价的Al、Mn、Fe、La和Ce的三价金属；且 

1＞a≥0.7； 

该化合物含有至少一种n-价阴离子A^n-，从而使得该化合物是电中性的。 

11.权利要求10的应用，其中该混合金属化合物由式(III)表示 

M^II _1-aM^III _a(OH)_dA^n- _c·zH₂O       (III) 

其中，1＞a≥0.7； 

各阴离子的c值是通过对由式2+a-d-cn＝0和∑cn＜0.9a表示的电中性的需要而确定的；且 

0≤d≤2； 

0≤z≤5。 

12.权利要求10或11的应用，其中至少一种阴离子A^n-是碳酸根。 

13.权利要求10的应用，其中M^III选自三价的Mn、Fe、La和Ce。 

14.权利要求10的应用，其中该混合金属化合物由式(III)表示 

M^II _1-aM^III _a(OH)_dA^n- _c·zH₂O      (III) 

其中M^II是二价的Mg； 

M^III是至少一种选自以下的三价金属：三价的Mn、Fe、La和Ce；且 

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根； 

1＞a≥0.7； 

各阴离子的c值是通过对由式2+a-d-cn＝0和∑cn＜0.9a表示的电中性的需要而确定的；且 

0≤d≤2； 

0＜z≤5。 

15.权利要求10或14的应用，用于制备用于预防或治疗高磷酸盐血症的药物。 

16.式(III)的混合金属化合物 

M^II _1-aM^III _a(OH)_dA^n- _c·zH₂O       (III) 

其中M^II是二价的Mg； 

M^III是至少一种选自以下的三价金属：三价的Mn、Fe、La和Ce；且 

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根； 

1＞a≥0.7； 

各阴离子的c值是通过对由式2+a-d-cn＝0表示的电中性的需要而确定的； 

0≤d≤2； 

0＜z≤5；且 

∑cn＜0.9a。 

17.权利要求16的混合金属化合物，其中d是0。 

18.权利要求16的混合金属化合物，其中d是1以下。 

19.权利要求16的混合金属化合物，其中0＜z≤2。 

20.权利要求19的混合金属化合物，其中z≤1.5。 

21.权利要求16的混合金属化合物，其中0.95＞a≥0.7。 

22.权利要求21的混合金属化合物，其中0.9＞a≥0.7。 

23.权利要求22的混合金属化合物，其中0.85＞a≥0.7。 

24.权利要求16的混合金属化合物，其中M^III至少是三价的Fe。 

25.权利要求24的混合金属化合物，其中M^III是三价的Fe。 

26.权利要求16的混合金属化合物，其中A^n-选自碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硝酸根、卤素离子和氢氧根，其中至少一种A^n-是碳酸根。 

27.权利要求26的混合金属化合物，其中A^n-是碳酸根。 

28.权利要求16的混合金属化合物，其是通过用酸、螯合剂或其混合物处理以下化合物获得的或可获得的， 

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O              (IV) 

其中M^II是二价的Mg； 

M^III是至少一种选自以下的三价金属：三价的Mn、Fe、La和Ce；且 

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根； 

0＜a≤0.4； 

b＝0； 

各阴离子的c值是通过对由式2+a-d-cn＝0表示的电中性的需要而确定的； 

0≤d≤2； 

0＜z≤5；且 

∑cn＜0.9a。 

29.权利要求28的混合金属化合物，其中将通过处理式(III)化 合物获得的化合物进一步经过热处理。 

30.权利要求29的混合金属化合物，其中热处理是焙烧。 

31.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该酸或螯合剂是盐酸。 

32.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该酸或螯合剂是浓度为2M-0.1M的盐酸。 

33.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该酸或螯合剂是浓度为1.5-0.5M的盐酸。 

34.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该酸或螯合剂是浓度为1M的盐酸。 

35.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该式(III)的化合物用酸、螯合剂或其混合物处理5分钟以上时间。 

36.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该式(III)的化合物用酸、螯合剂或其混合物处理15分钟以上时间。 

37.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该式(III)的化合物用酸、螯合剂或其混合物处理1小时以上时间。 

38.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该式(III)的化合物用酸、螯合剂或其混合物处理1小时以下时间。 

39.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该式(III) 的化合物用酸、螯合剂或其混合物处理30分钟以下时间。 

40.权利要求28-30中任一项的混合金属化合物，其中该式(III)的化合物用酸、螯合剂或其混合物处理15分钟以下时间。 

41.制备式(III)的镁耗尽型混合金属化合物的方法 

M^II _1-aM^III _a(OH)_dA^n- _c·zH₂O          (III) 

其中1＞a≥0.7； 

该方法包括以下步骤： 

a)使式(IV)的化合物 

[M^II _1-aM^III _aO_b(OH)_d](A^n-)_c·zH₂O          (IV) 

其中0＜a≤0.4； 

接触酸、螯合剂或其混合物； 

b)任选地使生成的化合物经过热处理， 

其中M^II是二价的Mg； 

M^III是至少一种选自以下的三价金属：三价的Mn、Fe、La和Ce；且 

A^n-是至少一种n-价阴离子，并且其中至少一种阴离子是碳酸根； 

b＝0； 

各阴离子的c值是通过对由式2+a-d-cn＝0表示的电中性的需要而确定的； 

0≤d≤2； 

0＜z≤5；且 

∑cn＜0.9a。 

42.权利要求41的方法，其中该酸或螯合剂选自HCl、H₂SO₄、柠檬酸、EDTA、HNO₃和乙酸。 

43.权利要求42的方法，其中该酸或螯合剂是盐酸。 

44.权利要求43的方法，其中盐酸的浓度为0.01M-5M。 

45.权利要求44的方法，其中盐酸的浓度为0.1M-2M。 

46.权利要求44的方法，其中盐酸的浓度为0.5M-1.5M。 

47.权利要求45或46的方法，其中盐酸的浓度为1M。 

48.权利要求41-46中任一项的方法，其中使该化合物接触酸或螯合剂历时5分钟以上时间。 

49.权利要求41-46中任一项的方法，其中使该化合物接触酸或螯合剂历时15分钟以上时间。 

50.权利要求41-46中任一项的方法，其中使该化合物接触酸或螯合剂历时1小时以上时间。 

51.权利要求41-46中任一项的方法，其中热处理是焙烧。 

52.通过权利要求41-51中任一项的方法制备的、获得的或可获得的混合金属化合物。 

53.药物组合物，包含 

(a)权利要求16-40中任一项或权利要求52的化合物，和 

(b)药学可接受的赋形剂。 

54.权利要求16-40中任一项或权利要求52的混合金属化合物，用作药物。 

55.权利要求16-40中任一项或权利要求52的混合金属化合物在制备用于结合磷酸根的药物中的应用。 

56.权利要求16-40中任一项或权利要求52的混合金属化合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病为高磷酸盐血症、代谢性骨病、代谢综合征、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、急性未经治疗的肢端肥大症、慢性肾疾病、软骨病、无力性骨病、纤维性骨炎、软组织钙化、继发型甲状旁腺功能亢进症、磷酸盐用药过度和其它要求控制磷酸根吸收的病症中的任一种。 

57.权利要求16-40中任一项或权利要求52的混合金属化合物在制备用于预防或治疗高磷酸盐血症的药物中的应用。 

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