TWI617513B - 製造混合金屬化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

提供製造一種混合金屬化合物之一種方法，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸；其步驟包括：(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量0至4.0莫耳；(b)該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合；(c)自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物；(d)藉由下列乾燥該粗製產物：(i)將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水蒸發速率之一溫度，或(ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之快速乾燥作用。

Description

製造混合金屬化合物的方法 發明領域
本發明係有關於用於製造混合金屬化合物之一種方法，及有關於藉由該等方法所製備之化合物。該等化合物可能具有藥學活性，特別是作為磷酸鹽結合劑。本發明進一步有關於新穎的混合金屬化合物。本發明又進一步有關於含有上述化合物的藥學組成物，及有關於該等化合物的藥學用途。
發明背景 高磷酸鹽血症
高磷酸鹽血症係一種電解質不平衡，其中血液中的磷酸鹽位準異常地升高。高磷酸鹽血症在洗腎病患中常見，因為即使在低磷酸鹽膳食中，標準洗腎方式亦無法移除所攝取的磷酸鹽量，及其係與死亡風險之增加及形成血管鈣化相關聯。高磷酸鹽血症之存在導致低鈣血症、次發性副甲狀腺機能亢進、1,25維生素D3減少及進行性代謝性骨病。高磷酸鹽血症最終造成血管鈣化之增加，但近來的研究亦表明該過程可能另外受到1,25維生素D3與鈣-磷酸鹽產物升高之影響。患有長期不受控制的高磷酸鹽血症之病患，因鈣/磷酸鹽產物澱積在皮膚、關節、腱、韌帶中，而形成進行性廣泛軟組織鈣化作用。亦曾述及鈣/磷酸鹽產物在眼中澱積。
因此，使用口服磷酸鹽結合劑控制血清磷酸鹽位準，已成為洗腎病患管理之一關鍵治療目標。與食物一起服用的該等結 合劑，使所含有的磷酸鹽變成不溶性，及因此不可吸收。
磷酸鹽結合劑
磷酸鹽結合劑以往包括鋁鹽。然而，發現鋁鹽之使用因為鋁的累積而造成進一步的毒性併發作用，如血紅蛋白製造作用之降低，骨的天然修護與製造作用受損及神經/認知功能的可能損傷。腎性骨病、軟骨病及失智症係與鋁吸收作用相關的最顯著毒性。曾提議在該用途使用其他的鋁化合物諸如微晶氧化鋁氫氧化物(水鋁土)及特定的水滑石，諸如Ookubo等人於期刊“Journal Pharmaceutical Sciences”(1992年11月)第81(11)期第1139-1140頁乙文中所揭露。然而其等具有同樣的缺點。
使用碳酸鈣或乙酸鈣作為磷酸鹽結合劑。然而其等所受制之缺點係在於其等傾向於經由吸收大量之所攝取的鈣而促進低鈣血症及與可能造成嚴重副作用之加速心血管鈣化作用相關。因而，在以鈣式磷酸鹽結合劑治療期間，需要經常監測血清鈣位準。美國國家腎臟基金會的腎臟病療效品質指標(The National Kidney Foundation Kidney Disease Quality Outcomes Initiative)建議限制使用鈣式鹽類(慢性腎臟病中的骨代謝與病變之臨床指導原則(Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease)之第5項指導原則第1頁第5.5點)。因此近來的研究已著重在發展無鈣型磷酸鹽結合劑。最近，已使用碳酸鑭與司維拉姆(sevelamer)鹽酸鹽作為無鈣型磷酸鹽結合劑。司維拉姆(sevelamer)鹽酸鹽係一種吸水性、不被吸收的水凝膠交聯型聚烯丙胺鹽酸鹽，但因其結構亦與特定的脂溶性維生素及膽酸結合，及因此V. Autissier等人於2007年10月的期刊“Journal of Pharmaceutic Sciences”第96期第10號中報導需要高劑量方具有效用，因其具有使所結合的磷酸鹽被該等競爭的陰離子置換之較高傾向。大量的藥丸負荷或大型錠劑通常與病患遵囑性不佳相關聯，及相對於其等的鈣對應體而言，該類型的產物亦被認為較昂貴。在A.J.Hutchison等人於期刊“Drugs”2003年第63(6)期第577-596頁乙文中，司維拉姆(sevelamer)亦與GI不良反應相關聯。
碳酸鑭係已顯示效用與碳酸鈣相當及低鈣血症的發生率較低之一種磷酸鹽結合劑。身為一種稀土族元素的鑭之長期投藥，持續在一種稀土族金屬可能在身體組織中累積方面引發安全性關切，而該累積作用在腎衰竭時可能增強-Tilman B Druke於2007年7月/8月之期刊“Seminars in Dialysis”第20期第4號第329-332頁乙文。
許多用於治療高磷酸鹽血症之已知的無機製劑，係僅在一有限的pH值範圍方為有效之磷酸鹽結合劑。此外，特別是鹼性結合劑可將胃中pH值緩衝至一高位準，而其等在該pH值位準將不具有磷酸鹽結合能力。
為克服與鋁相關聯的缺點以及在一有限的pH值範圍具有功效之問題，WO-A-99/15189揭露不含鋁的混合金屬化合物之用途，及其在自2至8的pH值範圍所具有的磷酸鹽結合能力係所存在磷酸鹽總重的至少30重量%。
混合金屬化合物
混合金屬化合物(混合金屬化合物)係以所謂的“層狀雙氫氧化物”(LDH)形式存在，其係用於指在主層中具有二種金屬 陽離子及層間域含有陰離子物種之合成或天然的層狀氫氧化物。相對於層間域含有陽離子物種之更常見的陽離子黏土，該廣泛的化合物家族有時亦稱作陰離子黏土。藉由參照對應的[鎂-鋁]式礦物的多型體中之一者，亦將LDH報導為水滑石類化合物。(見諾瓦科學(NovaScience)出版公司於2001年出版之V Rives所編輯的“層狀雙氫氧化物：現在與未來(Layered Double Hydroxides：Present and Future)”乙書)。
混合金屬化合物係指化合物的原子結構包括均勻分布在其結構中之至少二種不同金屬的陽離子。混合金屬化合物一詞不包括二種鹽類晶體的混合物，其中各晶體類型僅包括一種金屬陽離子。混合金屬化合物典型地係不同的單金屬化合物溶液之共沉澱作用的結果，而與二種不同的單金屬鹽類之一種單純的固態物理混合物大不相同。如用於此之混合金屬化合物包括相同金屬類型但具有二種不同價態的金屬如鐵(II)與鐵(III)之化合物，以及在一化合物中含有二種以上的不同金屬類型之化合物。
混合金屬化合物亦可包含無定形(非晶質)物質。無定形一詞係指晶相所具有的微晶尺寸係低於X光繞射技術的偵測極限，或晶相具有一些程度的排序但其未展現一晶體繞射模式及/或展現短程有序但非長程有序之真正無定形物質。
混合金屬化合物在藥學用途及尤其在用於結合磷酸鹽之用途上使用無機物質及其本身不含鋁方面，提供獨特的挑戰。
例如，混合金屬化合物在達成磷酸鹽治療效應之用途(或其他藥學功能性用途)，係依表面加工處理而定，諸如物理吸 附作用(離子交換)及對於一藥物而言非典型的化學吸附作用(形成一化學鍵)；大部分藥物的治療活性係以典型具有較高的可溶性之有機化合物為基礎。
再者，腎臟病患需要每日高劑量與重複性長期(慢性)劑量，但其等的每日藥丸總數因限制流體攝取而必需為低錠劑負荷。因而，在最終產物(如錠劑)中需要高劑量的藥物物質，及不同於正常配方，該最終產物因此對於混合金屬化合物藥物物質的性質非常敏感。其係指包括關鍵物理性質及錠劑製造程序諸如粒化作用在內之錠劑性質，通常主要受到混合金屬化合物活性物質的性質之影響，而非單獨受到賦形劑的該等性質之影響。為能夠製造包含顯著量的該混合金屬化合物及具有藥學用途所需的控制與穩定性之一藥學產物，控制該混合金屬化合物之眾多對抗的化學與物理性質之一方式係必需的。
因此，考量該等需要，該等物質之製造及特別在大型規模，呈現顯著的問題。如下說明該等問題中之數者。
熟成
熟成過程(微晶之生長)一般隨著(非規劃的)操作與處理之增加而增加，以及藉由反應漿料在過濾前的攪拌與熱處理之組合而藉此刻意地使微晶增長之方法而增加。因此，可能難以控制與阻止晶體生長。
當需要未熟成形式例如用以維持磷酸鹽結合作用的治療活性時，有關以熟成形式製造用於醫藥應用諸如制酸劑的鎂鋁混合金屬化合物之教導，並未因應製造未熟成的混合金屬化合物(在大型規模)之問題。而且，當以鐵置換鋁時，吾等發現混 合金屬化合物的性質改變，諸如變得更難以在商業規模清洗與碾磨。
之前曾大規模地製造經刻意地熟成以增加晶體生長之含鋁式混合金屬化合物。相反地，似乎並無大規模製造未熟成的無鋁式混合金屬化合物之實例。
WO99/15189中所揭露之方法係有關於無鋁式混合金屬化合物及包括未熟成與熟成物質之實例。然而，該公開案中所揭露的產物係以較小的規模提供。WO99/15189並未因應以顯著規模提供產物同時避免產物熟成作用之問題。
就數項原因而言，大規模製造未熟成的鎂：鐵混合金屬化合物(鎂：鐵係由後述的莫耳比所界定)係有問題的。例如，當使用習用的過濾方法時，未熟成的鎂：鐵混合金屬化合物之製造將面臨問題。未熟成物質在分離期間經由濾餅造成高的壓降，導致習用過濾作用期間之過濾速率低或產量損耗。而且，該等類型的鎂：鐵金屬化合物典型地具有小的漿料粒徑，及因此在將熟成作用極小化之際，難以進行分離。例如，小型顆粒可造成操作時間之增加及/或處理上之問題。
而且，過多的操作與處理(如碾磨作用與過度乾燥作用)，可在最終的鎂：鐵混合金屬化合物中造成不可接受的變化。尤其就該等化合物而言，重要之處在於謹慎地乾燥該物質，因表面積或內部孔體積容易產生變化及因而改變治療活性。該等典型形態學性質係重要的特性，其等同時影響最終的混合金屬化合物之品質及用以生產含有混合金屬化合物的最終配製藥學產物之下游製造程序。
若加工處理不當，混合金屬化合物可變成硬至不合格的程度。其可導致碾磨速率降低及達到一既定粒徑的輸入能量較高之後續問題。對於加工處理之該項‘連鎖’效應可能影響製程產出，及造成該物質的過度加工處理及因而發生的熟成作用。
技藝中揭露用於鎂鐵LDH之實驗室規模的製備方法，諸如第4629626號美國專利；Duan X、Evans D.G.於期刊“Chem.Commun.”2006年第485-496頁乙文；W.Meng等人於2005年11月期刊“J Chem.Sci.”第117期第6號第635-639頁乙文；Carlino於1997年9月期刊“Chemistry in Britain”第59-62頁之“床第之間的化學(Chemistry between the sheets)”乙文；Hashi等人於“黏土與黏土礦物(Clays and Clay Minerals)”乙書(1983年)第152-15頁乙文；Raki等人於1995年期刊第7期第221-224頁乙文；Ookubo等人於期刊“Langmuir”(1993年)第9期第pp 1418-14221頁乙文；Zhang等人於期刊“Inorganic Materials”第4期三月號第132-138頁乙文(1997年)；Reichle於期刊“Solid States Ionics”第22期第135-141頁乙文(1986年)；Ulibarri等人於期刊“Thermochimica Acta”第231-236頁之“一些層狀羥基碳酸鹽的加熱脫水作用動力學(Kinetics of the Thermal Dehydration of some layered Hydrocycarbonates)”乙文(1988年)；Hansen等人於期刊“Applied Clay Science”第10期(1995年)第5-19頁乙文。
該等方法僅述及實驗室規模的製備作用。而且，該等物質係經由包括一個熟成步驟之一種方法製得(亦即一種增加晶體生長之刻意方法及其典型地藉由長時間加熱該反應漿料諸如藉由一種熱液作用而達成)。一般而言，先前技藝中的化合物 亦在層間區域含有實質上一種類型以上的陰離子。
在諸如US-A-3650704、WO-A-2008/129034及WO-A-93/22237之技藝中揭露大規模製造鎂鋁水滑石之方法。然而，其等係說明用於製得產生較大型微晶尺寸(大於200埃)之熟成形式物質之方法，及並非無鋁。
本發明之各方面係由所附的申請專利範圍所界定。
本發明方面之概要
本發明的一方面係提供製造一種混合金屬化合物之一種方法，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸其步驟包括：
(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量0至4.0莫耳
(b)該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合
(c)自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物
(d)藉由下列乾燥該粗製產物(i)將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，或 (ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之快速乾燥作用。
本發明的一方面係提供製造一種混合金屬化合物之一種方法，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸其步驟包括：
(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量2.0至4.0莫耳
(b)該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合
(c)自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物
(d)藉由下列乾燥該粗製產物(i)將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，或(ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之快速乾燥作用。
本發明的一方面係提供製造一種混合金屬化合物之一種方法，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量， 具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸；該方法的步驟包括：(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在介於15與30℃之間之一溫度，及：(i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於9.8，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於5.0莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於4.0莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至不大於10.1，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.7莫耳；或(iv)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.0莫耳；或(v)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至不大於11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量自0.0莫耳至不大於1.0莫耳；或該方法的步驟包括：(b)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在自30至60℃之一溫度，及：(i)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於11，及其 中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2.7莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於4莫耳。
本發明的一方面係提供製造一種混合金屬化合物之一種方法，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸；該方法的步驟包括：(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在介於15與30℃之間之一溫度，及：(i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於9.8，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於2.0莫耳至不大於4.0莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10.3，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於2.0莫耳至小於4.0莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.8至不大於 10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至小於2.7莫耳；或(iv)其中該漿料的pH值係維持在大於9.8至小於10.3，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量自1.0莫耳至小於4.0莫耳；或該方法的步驟包括：(b)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在自30至65℃之一溫度，及：(i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至不大於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2.7莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於4莫耳。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸，其中該化合物係藉由包括下列步驟之一種方法製得或可製得：
(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量0至4.0莫耳
(b)該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合
(c)自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物
(d)藉由下列乾燥該粗製產物(i)將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，或(ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之快速乾燥作用。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸，其中該化合物係藉由包括下列步驟之一種方法製得或可製得：
(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量2.0至4.0莫耳
(b)該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合
(c)自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物
(d)藉由下列乾燥該粗製產物(i)將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，或(ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之快速乾燥作用。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸，其中該化合物係藉由包括下列步驟之一種方法製得或可製得：(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在介於15與30℃之間之一溫度，及：(i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於9.8，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於5.0莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於4.0莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至不大於10.1，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.7莫耳；或(iv)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.0莫耳；或(v)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至不大於11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量自0.0莫耳至不大於1.0莫耳或藉由包括下列步驟之方法： (b)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在自30至60℃之一溫度，及：(i)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2.7莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於4莫耳。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸，其中該化合物係藉由包括下列步驟之一種方法製得或可製得：(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在介於15與30℃之間之一溫度，及：(i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於9.8，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於2.0莫耳至不大於4.0莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10.3，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於2.0莫耳至小 於4.0莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.8至不大於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至小於2.7莫耳；或(iv)其中該漿料的pH值係維持在大於9.8至小於10.3，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量自1.0莫耳至小於4.0莫耳；或藉由包括下列步驟之方法：(b)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在自30至65℃之一溫度，及：(i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至不大於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至少於2.7莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於4莫耳。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該混合金屬化合物的d50平均粒徑係小於300微米。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該混合金屬化合物的水孔體積係自0.25至0.7立方公分/克混合金屬化合物。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該化合物的層間硫酸鹽含量係自1.8至5重量%。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)， 及該化合物的層間硫酸鹽含量係自1.8至3.2重量%。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係小於20奈米(200埃)，及該化合物的層間硫酸鹽含量係自1.8至5重量%。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係小於20奈米(200埃)，及該化合物的層間硫酸鹽含量係自1.8至3.2重量%。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係小於20奈米(200埃)， 及每克化合物的表面積係自80至145平方公尺。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，每克化合物的表面積係自40至80平方公尺。
本發明的一方面係提供此述的一種混合金屬化合物作為一藥劑之用途。
本發明的一方面係提供用於結合磷酸鹽之此述的一種混合金屬化合物。
本發明的一方面係提供此述的一種混合金屬化合物在治療高磷酸鹽血症之用途。
本發明的一方面係提供一種藥學組成物，其包含此述的一種混合金屬化合物及選擇性地一或多種藥學上可接受的佐劑、賦形劑、稀釋劑或載劑。
一些優點
本方法提供一種製程，其可大規模運作以提供具穩定成分之一種藥用磷酸鹽結合性藥物，該藥物具儲存安定性及可容易地配製及/或包裝。此外，本方法提供對於關鍵性質諸如平均晶體尺寸、粒徑、表面積、其他形態學參數(諸如孔體積)及水 合度之控制-其中所有性質對於該製造而言皆重要。
含有鐵與鎂的無鋁式混合金屬化合物典型地具有一種類黏土的結構。就該等產物過濾困難之觀點而言，其構成限制，及進而影響一種受控製程之可行性。
本方法提供一種製程，其容許用於製造適用於最終產物配方(如錠劑配方等)中的一種穩定的‘無鋁式’混合金屬化合物。最終產物的治療效應及穩定地將混合金屬化合物製成一種最終產物之能力，係依混合金屬化合物的物理(亦即顆粒與微晶尺寸)及化學(亦即組成)性質而定。本製程提供用於穩定地製造具穩定的顆粒與微晶尺寸之醫藥級‘無鋁式’混合金屬化合物之一種方法。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該化合物的層間硫酸鹽含量係自1.8至5重量%(諸如自1.8至3.2重量%)。
就混合金屬化合物而言，在符合上述標準之同時，很難在反應期間維持該目標金屬莫耳比(鎂：鐵)，因其受到物質加工處理方式之影響。吾等發現正確的化學計量不僅由起始物料的正確比例亦由反應的pH值所決定；亦即當pH值低於9.5時可能發生不完全的鎂沈澱作用，而過高的pH值(亦即大於pH 11)可能面臨喪失鐵之風險。
混合金屬化合物可在層間區域內具有一種類型以上的陰 離子。就藥學用途之考量而言，其可能引入不良雜質，及吾等發現亦可能影響治療活性(磷酸鹽結合作用的治療活性)。吾等亦已意外地發現，存在於層間區域之陰離子的類型與量對於完成未熟成產物的分離與清洗所需之時間具有一明顯的效應，尤其就商業規模之製造而言。例如，吾等已發現當層間硫酸鹽位準低(低於1.8重量%)時，分離與清洗時間顯著地增加。
吾等發現當層間硫酸鹽的量維持在自1.8至5重量%(諸如自1.8至3.2重量%)時，可獲致超過0.60毫莫耳磷酸鹽/克化合物之磷酸鹽結合作用，同時維持短的過濾與清洗時間。
本方法的製程參數之組合，係提供用於製備在層間區域具有受控的硫酸鹽(SO4)位準之混合金屬化合物。
以硫酸鈉鹽形式存在的可溶性SO4即可藉由清洗而移除，而層間硫酸鹽則無法藉由水的清洗作用而移除。
吾等發現藉由在可促成離子交換之含有碳酸鹽的一溶液中，將乾燥後的化合物再度漿化，可減少層間硫酸鹽及未必增加過濾與清洗時間；然而，其意味一個附加的反應、分離及乾燥步驟及一般導致磷酸鹽結合作用之降低。而且，該方法將使得用於製造的總時間加長。用於控制層間硫酸鹽之該方法因此並非較佳。任擇地，在分離作用後，藉由以含有碳酸鹽的一溶液而非水清洗或再度漿化濾餅，可減少層間硫酸鹽。同樣地其將導致一個附加的製程步驟，及並非較佳。
吾等發現藉由控制此述的製程參數，可製備具有低的雜質位準及尤其是重金屬雜質之一種混合金屬化合物，而毋需進行純化以移除該等雜質。本發明可提供一種方法，供用於製備鉛 含量低於1ppm及/或鉻含量低於30ppm及/或重金屬總含量低於10ppm及/或以氧化鈉形式表示的鈉含量低於0.5重量%之一種混合金屬化合物。在一方面，該混合金屬化合物所具有的重金屬總含量係低於25ppm，較佳低於10ppm。例如，本發明可提供一種方法，供用於製備重金屬總含量低於15ppm、鉛含量低於10ppm、鉻位準低於35ppm及鈉含量(以氧化鈉形式表示)低於1重量%之一種混合金屬化合物。
在此所稱之重金屬含量係指由砷、鎘、鉛、汞、銻、鉬與銅所組成之群組。因此，當提及重金屬總含量時，將瞭解係指砷、鎘、鉛、汞、銻、鉬與銅之合併含量。
WO99/15189教導在大於10的pH值，使用5莫耳碳酸鈉：12莫耳氫氧化鈉之比例，其係相當於比完成該反應方程式所需的碳酸鈉超過4莫耳，製備一漿料：4MgSO4+Fe2(SO4)3+12 NaOH+5Na2CO3→
Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4+4Na2CO3.
吾等已發現碳酸鈉過量4莫耳並非較佳，特別是在大於10的pH值及在室溫沉澱時。吾等發現該組合造成在所欲的反應溫度之碳酸鹽於反應物溶液中的溶解度降低，而提供不良的過濾與清洗時間。吾等已發現當依據WO99/15189之方法製備具2：1的鎂：鐵莫耳比之未熟成物質時，在維持良好的磷酸鹽結合作用之同時，更難以分離與清洗以大規模製造的該物質。其因物質偏離規格之結果，而造成配料損失。
碳酸鈉不僅提供碳酸鹽作為陰離子交換位址，亦作用為一種pH緩衝劑而在沈澱作用期間協助控制pH值。當碳酸鈉存在 時，維持正確的沈澱作用pH值之能力大幅地增加。然而，吾等亦已發現當碳酸鈉自2.7莫耳過量減少至0過量時，過濾速率顯著地增加。當企圖製造一種未熟成形式的鎂鐵混合金屬化合物時，高的過濾速率係有利的。該等物質可能難以過濾。同時，進一步將碳酸鈉減少至諸如過量小於2.7莫耳，可造成pH值的控制較不精確，以及增加存在於層間區域的硫酸鹽陰離子位準。因上述之結果，吾等已識別出在pH值、碳酸鈉的過量莫耳數及漿料所維持的溫度之間存在一種複雜關係，其中所有者對於維持良好的磷酸鹽結合作用及過濾及或清洗時間而言皆為重要的。尤其吾等已測定為獲致高於0.60毫莫耳磷酸鹽/克化合物之磷酸鹽結合作用及維持良好的過濾與清洗時間，較佳係製造一漿料，其中溫度係維持在15與30℃之間(i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於9.8，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於5.0莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於4.0莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至不大於10.1，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.7莫耳；或(iv)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.0莫耳；或 (v)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至不大於11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量自0.0莫耳至不大於1.0莫耳。
任擇地，可將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在自30至60℃之一溫度(i)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2.7莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於4莫耳。
而且，吾等已發現為避免在化合物中存在附加的晶相(亦即藉由粉末X光繞射所偵測到之水滑石類型以外的相)，必需清洗該產物至未結合的硫酸鹽(SO4)亦即硫酸鈉(Na2SO4)形式維持在低於1.5重量%(當以硫酸鈉形式表示)及較佳低於1重量%(當以SO4形式表示)之程度。相反地，僅當維持少量的層間硫酸鹽藉此促成在商業規模的有效過濾與清洗作用時，其方可達成。
本方法係一種共沉澱製程。除了水滑石相之外，該製程助長不同晶相之形成。就作為藥學配方中的一活性劑之用途而 言，其中一項要求係必需能辨識與控制所感興趣的相。本方法係提供用於製備含有較少的(或實質上全無)其他任何晶相之混合金屬化合物，如藉由除了該等起因於水滑石相者之外不存在XRD繞射線而判定。水滑石相具有下列的繞射X光繞射分析：dA(‘d’間隔)7.74*、3.86*、3.20、2.62*、2.33*、1.97*、1.76、1.64、1.55*、1.52*、1.48、1.44*、1.40；其中標有*的峰係8個最強的峰，其係未熟成試樣中典型所見者。剩餘的5個峰僅於結晶質較高的試樣中解析，典型為熟成作用之結果。
總而言之，吾等已發現提供一種生產的總製程(自反應至乾燥)，藉此阻止微晶尺寸增長(平均晶體尺寸超過200埃)，以維持磷酸鹽結合活性而不致於顯著地阻滯該化合物的分離與清洗程序。其係藉由謹慎控制與明確選擇製程條件而達成，諸如藉由控制自1.8至5重量%(諸如自1.8至3.2重量%)的層間硫酸鹽，其進而可經由過量的碳酸鈉、反應pH值及反應漿料溫度之選擇而加以控制。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為1.5：1至2.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該混合金屬化合物的d50平均粒徑係小於300微米。吾等意外地發現具有該平均晶體尺寸範圍及具有低於300微米的碾磨後粒徑之該未熟成化合物，具有良好、受控的磷酸鹽結合作用(超過0.60毫莫耳磷酸鹽/克化合物)及同時維持低的鎂釋出作用(低於0.2毫莫耳鎂/克化合物)之優點。吾等已發現在大於300微米 的粒徑，磷酸鹽結合作用明顯地降低及鎂釋出作用增加至超過0.2毫莫耳鎂/克化合物。
吾等已發現使用包括一個短暫滯留式乾燥步驟之一製程，可製造具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸與大表面積(80至145平方公尺/克)之混合金屬化合物，藉此當相較於具有類似的d50平均粒徑及小表面積(40至80平方公尺/克)之物質，所產生的物質同時具有小的平均晶體尺寸及大表面積，但重要地亦具有較高的磷酸鹽結合能力以及較低的鎂釋出作用；即使當該物質未進一步碾磨。不需要碾磨作用乙節，具有減少加工處理步驟之優點。另一項優點在於該物質可適用於製錠製程，而毋需濕式粒化作用。另一項優點在於經由短暫滯留式方法所製造的物質可暴露於高於150℃的溫度，因產物在乾燥機中的滯留時間(低於5分鐘)一般過於短暫，而無法引發化合物的任何分解作用。
具有自10至20奈米(100至200埃)的平均晶體尺寸及40至80平方公尺/克的表面積之混合金屬化合物，尤其在磷酸鹽結合方面具有良好的儲存安定性效益。該產物具有提供較小的錠劑尺寸之附加效益(亦即500毫克化合物的尺寸低於500立方毫米)，藉此改善錠劑藥丸負荷；其係腎臟病患治療中的一個普遍問題。表面積為40至80平方公尺/克之需要微粒化的物質，能以商業規模製造，包括碾磨該物質，而對於物質熟成作用之影響極微，如維持小於200埃之小的平均晶體尺寸所反映。若微晶尺寸低於100埃，其在碾磨成小粒徑的碾磨作用上造成困難，例如微量金屬雜質、碾磨速率與產物的分解作用及產物的 過度乾燥之問題。而且一項附加的意外效益係在於即使表面積較小，該物質亦未展現磷酸鹽吸取率的顯著降低。當考量該物質的藥學應用諸如其中需要快速的磷酸鹽結合作用之腎臟照護時，該方面可為重要的。吾等已發現上述物質在10分鐘內結合80%的磷酸鹽(試驗方法3)。
就平均晶體尺寸為10至20奈米(100至200埃)與表面積為40至80平方公尺/克之產物而言，具有小表面積與自0.3至0.65立方公分/克之小的水孔體積之產物，係具有提供較小的錠劑尺寸之附加效益(亦即500毫克化合物的尺寸低於500立方毫米)，藉此改善錠劑藥丸負荷；其係腎臟病患治療中的一個普遍問題。而且一種密度較高的物質更適用於藉由濕式粒化作用製造密實型錠劑。
若將產物乾燥至乾燥固形物含量低於85重量%，則可能因為水脫附作用而觀察到儲存之問題。若將產物乾燥至乾燥固形物含量低於80重量%，則碾磨方面可能有問題。若將產物乾燥至超過99重量%，則可能降低磷酸鹽結合作用。若產物過於乾燥，則可能因為水吸附作用而觀察到儲存之問題。因此，在一實施例中，係將產物乾燥至具有80重量%至99重量%的乾燥固形物含量，較佳85重量%至99重量%。
本發明的一方面係提供一種混合金屬化合物，其包含至少鎂2+與至少鐵3+，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為1.5：1至2.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量係，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該混合金屬化合物的水孔體積係自0.3至0.65立方公分/克混合 金屬化合物。意外地，吾等已發現孔體積小的化合物具有磷酸鹽結合作用良好之優點，其在高達數年的儲存期間均實質上未改變，使其可作為一種藥學上的活性物質。典型地預期需要顯著較大的孔體積，方能達到該種安定性。
如用於此之‘水孔體積’一詞，係指依據試驗方法15所測定的孔體積。
為了參照之方便，現在在適當的段落標題下討論本發明的該等與其他部分。然而，各段落下的教導可合併及並非必定侷限於各特定段落。
較佳方面
如在此所論及，本發明提供製造一種混合金屬化合物之一種方法，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸其步驟包括：
(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量0至4.0莫耳
(b)該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合
(c)自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物
(d)藉由下列乾燥該粗製產物 (i)將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，或(ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之快速乾燥作用。
嫻熟技藝者將瞭解“平均晶體尺寸”係指依據試驗方法2所測得之晶體尺寸。
在一較佳方面，在步驟(a)中，將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至10.5。漿料的pH值較佳維持在自9.5至小於10.1。漿料的pH值較佳維持在自9.5至小於10。漿料的pH值較佳維持在自9.5至小於9.8。漿料的pH值較佳維持在自9.6至9.9。漿料的pH值更佳維持在約9.8。
在一較佳方面，在步驟(a)中，將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中所提供的碳酸鈉係過量自2.0莫耳至小於4.0莫耳，較佳過量自2.7莫耳至小於4.0莫耳，較佳過量自2.7莫耳至小於3.2莫耳，較佳過量自2.7莫耳至小於3.0莫耳。碳酸鈉更佳維持在過量約2.7莫耳。
在一較佳方面，在步驟(a)中，將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在15與30℃之間之一溫度(i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於9.8，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於5.0莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10，及其中所 提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於4.0莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至不大於10.1，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.7莫耳；或(iv)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.0莫耳；或(v)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至不大於11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量自0.0莫耳至不大於1.0莫耳。
在一較佳方面，在步驟(a)中，將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在15與30℃之間之一溫度i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於9.8，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於2.0莫耳至不大於4.0莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10.3，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於2.0莫耳至小於4.0莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.8至不大於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至小於2.7莫耳；或(iv)其中該漿料的pH值係維持在大於9.8至小於10.3，及其 中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量自1.0莫耳至小於4.0莫耳；在一較佳方面，在步驟(a)中，將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在自30至60℃之一溫度(i)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2.7莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於4莫耳。
在一較佳方面，在步驟(a)中，將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在自30至65℃之一溫度(i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至不大於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2.7莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於4莫耳。
在一較佳方面，在步驟(b)中，漿料係在提供每單位體積 功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合。在一較佳方面，在步驟(b)中，漿料係在提供每單位體積功率0.03至0.5千瓦/立方公尺的條件下進行混合。在一較佳方面，在步驟(b)中，漿料係在提供每單位體積功率0.05至0.5千瓦/立方公尺的條件下進行混合。
在一較佳方面，在步驟(b)中，漿料的d50粒徑分布(psd)係控制在至少40微米。較佳，漿料的d50 psd係控制在超過40微米。較佳，漿料的d50 psd係控制在至少50微米。較佳，漿料的d50 psd係控制在至少60微米。更佳，漿料的d50 psd係控制在至少70微米。較佳，漿料的d50 psd係控制在超過70微米。漿料的d50 psd係依據此述的試驗方法9測得。
如用於此之‘粒徑分布’一詞，係指依據試驗方法24所測定之d50或平均粒徑分布。D50係指該試驗方法之第50百分位數。
在一較佳方面，在步驟(b)中，在添加反應物之後及在為達到最佳粒徑分布之30分鐘的初始保持時間之後，漿料的d50psd係控制在至少40微米。較佳，在添加反應物之後及在30分鐘的初始保持時間之後，漿料的d50 psd係控制在至少50微米。較佳，在添加反應物之後及在30分鐘的初始保持時間之後，漿料的d50 psd係控制在至少60微米。更佳，在添加反應物之後及在30分鐘的初始保持時間之後，漿料的d50 psd係控制在至少70微米。
在一較佳方面，漿料在分離作用之前諸如在步驟(c)之前之保持時間係低於16小時，較佳低於12小時。保持時間較佳超過30分鐘。在一較佳方面，漿料在分離作用之前諸如在步驟(c) 之前之保持時間，係自30分鐘至16小時。在一較佳方面，漿料在分離作用之前諸如在步驟(c)之前之保持時間，係自30分鐘至12小時。若保持時間增加至超過16小時，則微晶尺寸可能增加及/或粒徑可能改變。
在本方法的步驟(c)中，自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物。較佳自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少15重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物。更佳自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少20重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物。
在本方法的步驟(d)中，藉由下列乾燥該粗製產物(i)將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，或(ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之快速乾燥作用。
嫻熟技藝者將瞭解所提及之“將粗製產物加熱至不超過X℃之一溫度”，係指加熱該產物藉此產物的整體溫度不超過X℃。將瞭解當產物的整體溫度為X℃時，該產物所暴露之溫度例如在轉筒乾燥作用情況下之轉筒溫度，或產物的表面溫度，可高於X℃。
嫻熟技藝者將瞭解所提及以每小時每公斤乾燥產物的水公斤數之一速率表示之水分蒸發速率，係依據試驗方法18測得。
在一較佳方面，係遵循步驟d(i)，亦即在步驟(d)中該粗製 產物係藉由將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度而加以乾燥。
在一較佳方面，係遵循步驟d(ii)，亦即在步驟(d)中該粗製產物係藉由將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之閃蒸乾燥或噴霧乾燥而加以乾燥。
當遵循步驟d(i)時，該粗製產物較佳藉由將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1公斤的水之水分蒸發速率之一溫度而加以乾燥，更佳每小時每公斤乾燥產物0.05至0.5公斤的水之水分蒸發速率，甚至更佳每小時每公斤乾燥產物0.09至0.5公斤的水之水分蒸發速率，最佳每小時每公斤乾燥產物0.09至0.38公斤的水之水分蒸發速率。
當遵循步驟d(i)時，該粗製產物較佳藉由將粗製產物加熱至不超過150℃之一溫度而加以乾燥，諸如不超過140℃、諸如不超過130℃、諸如不超過120℃、諸如不超過110℃、諸如不超過100℃、諸如不超過90℃、諸如自60至150℃、諸如自70至150℃、諸如自60至140℃、諸如自70至140℃、諸如自60至130℃、諸如自70至130℃、諸如自60至120℃、諸如自70至120℃、諸如自60至110℃、諸如自70至110℃、諸如自60至100℃、諸如自70至100℃、諸如自60至90℃、諸如自70至90℃。當遵循步驟d(i)時，該粗製產物較佳藉由將粗製產物加熱至自35至150℃之一溫度而加以乾燥，諸如自35至140℃、諸如自35至130℃、諸如自35至120℃、諸如自35至110℃、諸如自35至 100℃、諸如自35至90℃、諸如自35至80℃、諸如自35至70℃、諸如自35至60℃、諸如自35至50℃。當遵循步驟d(i)時，該粗製產物較佳藉由將粗製產物加熱至自大於40℃至150℃之一溫度而加以乾燥，諸如自大於40℃至140℃、諸如自大於40℃至130℃、諸如自大於40℃至120℃、諸如自大於40℃至110℃、諸如自大於40℃至100℃、諸如自大於40℃至90℃、諸如自大於40℃至80℃、諸如自大於40℃至70℃、諸如自大於40℃至60℃、諸如自大於40℃至50℃。吾等已發現特佳係將粗製產物加熱至不超過90℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度。在該方面，平均晶體尺寸在乾燥期間並未顯著地增加及可提供此述之有利的平均晶體尺寸。
當遵循步驟d(i)時，該粗製產物較佳藉由將粗製產物暴露於不超過150℃之一溫度而加以乾燥，較佳將粗製產物暴露於不超過140℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於不超過130℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於不超過120℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於不超過110℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於不超過100℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於不超過90℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自60至150℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自70至150℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自60至140℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自70至140℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自60至130℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自70至130℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自60至120℃之一溫度，較佳將粗製產物暴 露於自70至120℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自60至110℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自70至110℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自60至100℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自70至100℃之一溫度，較佳將粗製產物暴露於自60至90℃之一溫度，較佳自70至90℃。
當遵循步驟d(i)時，該粗製產物較佳藉由將粗製產物暴露於自35至90℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至0.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，而乾燥至水分介於5至10重量%之間。
當遵循步驟d(ii)時，該粗製產物較佳藉由將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物900至40000公斤的水之閃蒸乾燥或噴霧乾燥，而加以乾燥。
當遵循步驟d(ii)時，該粗製產物較佳藉由將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物自1500至50000公斤的水之閃蒸乾燥，或將該產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物自500至1500公斤的水之噴霧乾燥，而加以乾燥。更佳藉由閃蒸乾燥之自20000至50000，或藉由噴霧乾燥之自900至1100。
當遵循步驟d(ii)時，該粗製產物較佳藉由將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之閃蒸乾燥或噴霧乾燥而加以乾燥，△T係自0.30至0.80及產物在乾燥機中的滯留時間係少於5分鐘。
在本方法的步驟(a)之前，在本方法的步驟(d)之後，在本方法的步驟(a)、(b)、(c)與(d)中任一者之間，可提供一或多個 附加步驟。該等附加步驟係涵蓋於本方法中。例如，在一較佳方面，該粗製產物係在步驟(d)之前清洗。
如本發明的一方面之一個附加的製程步驟，其包括在混合金屬化合物上進行離子交換。其可在製程中的任一時間進行，諸如當以一粗製產物或一乾燥產物形式存在於漿料中時。較佳的離子交換係針對存在於混合金屬化合物中的硫酸鹽而言。針對存在於混合金屬化合物中的硫酸鹽所進行之離子交換，較佳藉由以碳酸鹽交換硫酸鹽而進行，例如藉由將混合金屬化合物與一種含有碳酸鹽的溶液接觸。因此就該方面而言，提供製造一種混合金屬化合物之一種方法，其包含至少鎂2+與至少鐵3+具有低於10000ppm的鋁含量，具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸其步驟包括：
(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量0至4.0莫耳(諸如過量2.0至4.0莫耳)
(b)該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合
(c)自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物
(d)藉由下列乾燥該粗製產物(i)將粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公 斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，或(ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之快速乾燥作用。
(e)選擇性地將漿料、粗製產物或混合金屬化合物與一種含有碳酸鹽的溶液接觸，而以碳酸鹽交換存在於混合金屬化合物中的硫酸鹽。
可藉由任一適宜方法進行產物的分離作用。例如可藉由離心作用，而自漿料中分離該混合金屬化合物。可使用不同的過濾方法，但一較佳情況係藉由使用離心作用的一種過濾方法而獲得，該方法係將依序進行的過濾作用及清洗與脫水作用組合在一步驟中。另一較佳情況係藉由使用帶濾機之一種過濾方法而獲得，該方法係將依序進行的過濾作用及清洗與脫水作用組合在一步驟中。
可在步驟(d)之後，進一步處理該產物。本發明涵蓋憑藉進一步處理而製得的產物。在一方面，乾燥後的粗製產物係藉由過篩至d50平均粒徑低於300微米而加以篩分，乾燥後的粗製產物更佳碾磨至d50平均粒徑小於200微米，乾燥後的粗製產物更佳碾磨至d50平均粒徑小於100微米，乾燥後的粗製產物更佳碾磨至d50平均粒徑為2至50微米，乾燥後的粗製產物更佳碾磨至d50平均粒徑為2至30微米。
較佳，如藉由篩分所測得，直徑大於106微米的顆粒係低於10重量%，更佳低於5%。最佳，並無直徑大於106微米的顆粒，如藉由篩分所測得。
可在步驟d(i)之後，進一步處理該產物。本發明涵蓋憑藉 進一步處理而製得的產物。在一方面，將乾燥後的粗製產物碾磨。乾燥後的粗製產物更佳碾磨至d50平均粒徑低於10微米，又更佳將乾燥後的粗製產物碾磨至d50平均粒徑係自2至10微米。最佳將乾燥後的粗製產物碾磨至d50平均粒徑係自2至7微米，又最佳將乾燥後的粗製產物碾磨至d50平均粒徑約為5微米。
較佳在步驟d(i)之後，將乾燥後的粗製產物碾磨，以提供40至80平方公尺/克的表面積，更佳40至70平方公尺/克的表面積，甚至更佳45至65平方公尺/克的表面積，最佳50至60平方公尺/克的表面積。
較佳在步驟d(i)之後，將乾燥後的粗製產物碾磨至d50平均粒徑係自2至10微米及表面積為40至80平方公尺/克化合物。
較佳在步驟d(ii)之後，乾燥後的產物未進行碾磨。較佳在步驟d(ii)之後，乾燥後的產物所具有的d50平均粒徑係自10至50微米及表面積為80至145平方公尺/克化合物。
乾燥後的粗製產物所具有的水含量較佳低於15重量%，乾燥後的粗製產物所具有的水含量較佳低於10重量%，較佳乾燥後的粗製產物所具有的水含量係自1至15重量%，較佳乾燥後的粗製產物所具有的水含量係自5至15重量%，較佳乾燥後的粗製產物所具有的水含量係自5至10重量%，較佳乾燥後的粗製產物所具有的水含量係自8至15重量%，較佳乾燥後的粗製產物所具有的水含量係自8至11重量%，以乾燥後的粗製產物總重為基礎。
混合金屬化合物所具有的乾燥固形物含量較佳為至少10 重量%。混合金屬化合物所具有的乾燥固形物含量較佳為至少15重量%。混合金屬化合物所具有的乾燥固形物含量更佳為至少20重量%。
當乾燥後，混合金屬化合物具有至少80重量%的乾燥固形物含量。混合金屬化合物具有較佳超過85重量%的乾燥固形物含量。混合金屬化合物具有佳低於99重量%的乾燥固形物含量較。混合金屬化合物具有更佳低於95重量%的乾燥固形物含量。乾燥後的混合金屬化合物具有最佳自90至95重量%的乾燥固形物含量。
如在此所論及，該化合物具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自100至200埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自155至200埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自110至195埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自110至185埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自115至165埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自120至185埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自130至185埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自140至185埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自150至185埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸較佳自150至175埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸更佳自155至175埃。該化合物所具有的平均晶體尺寸更佳自155至165埃。
在更佳的實施例中，提供所具有的平均晶體尺寸低於13奈米(130埃)及磷酸鹽結合能力超過0.65毫莫耳磷酸鹽/克混合金屬化合物之一種混合金屬化合物之製造作用。
在更佳的實施例中，提供所具有的平均晶體尺寸低於9奈米(90埃)及磷酸鹽結合能力超過0.70毫莫耳磷酸鹽/克混合金屬化合物之一種混合金屬化合物之製造。
在本發明的一較佳方面提供一種混合金屬，其包含至少鎂2+與至少鐵3+及其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.1：1至1.7：1，其具有低於30ppm的鋁含量，具有自110至195埃的平均晶體尺寸，具有自2.1至5重量%(諸如自2.1至3.2重量%)的層間硫酸鹽係，其步驟包括
(a)將一種鎂2+鹽與一種鐵3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.6至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量2.7莫耳
(b)該漿料在提供每單位體積功率0.05至0.05千瓦/立方公尺的條件下進行混合
(b1)將漿料控制在自20至25℃之一溫度
(b2)選擇性地將漿料控制在d50 psd至少40微米(較佳將漿料控制在d50 psd至少40微米)
(c)自漿料中分離該混合金屬化合物，以製得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物
(d)(i)藉由將粗製產物暴露在自40至90℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至0.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，而將該粗製產物乾燥至水分為5至10重量%。
藉由本方法所製備之化合物，可為包含鎂2+與至少鐵3+之任一混合金屬化合物。在一較佳方面，該化合物係一種具有水滑石結構的化合物。該化合物較佳具下列化學式 MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O (II)
其中MII係一或多種二價金屬及係至少為鎂2+；MIII係一或多種三價金屬及係至少為鐵3+；An-係一或多種n價陰離子及係至少為CO3 2-；1.0<x/Σyn<1.2，0<x0.67，0<y1及0<m10。
可用於測定一種混合金屬化合物的分子化學式之方法，係嫻熟技藝者所熟知。將瞭解自MII/MIII比例之分析(試驗方法1)、SO4分析(試驗方法5)、CO3分析(試驗方法6)及H2O分析(試驗方法12)，可測定分子化學式。
較佳，0<x0.4，0<y1及0<m10。
較佳1.05<x/Σyn<1.2，較佳1.05<x/Σyn<1.15。在一較佳方面，x/Σyn=1。
在一較佳方面，0.1<x，諸如0.2<x、0.3<x、0.4<x或0.5<x。在一較佳方面，0<x0.5。將瞭解x=[MIII]/([MII]+[MIII])，其中[MII]係每莫耳具化學式I的化合物之MII莫耳數及[MIII]係每莫耳具化學式I的化合物之MIII莫耳數。
在一較佳方面，0<y1。較佳0<y0.8。較佳0<y0.6。較佳0<y0.4。較佳0.05<y0.3。較佳0.05<y0.2。較佳0.1<y0.2。較佳0.15<y0.2。
在一較佳方面，0m10。較佳0m8。較佳0m6。較佳0m4。較佳0m2。較佳0m1。較佳0m0.7。較佳0m0.6。較佳0.1m0.6。較佳0m0.5。較佳0m0.3。較佳0m0.15。較佳0.15m0.5。水分子的數目可包括可能被微晶表面吸收的水以及層間水之量。依據m=0.81-x，預估水分子 的數目係與x相關。
將理解可將x、y、z及m的較佳數值中之各者組合。
在一較佳方面，該化合物具有低於5000ppm的鋁含量，更佳低於1000ppm，最佳100ppm，最佳30ppm。
在一較佳方面，該化合物之硫酸鹽總含量係自1.8至5重量%。硫酸鹽總含量係指存在於該化合物中的硫酸鹽含量。其可藉由眾所周知的方法測定，及尤其依據試驗方法1測定。較佳，總硫酸鹽係自2至5重量%，較佳自2至3.7重量%，較佳自2至5重量%，較佳自2至小於5重量%，較佳自2.1至5重量%，較佳自2.1至小於5重量%，較佳自2.2至5重量%，較佳自2.2至小於5重量%，較佳自2.3至5重量%，較佳自2.3至小於5重量%。
在一較佳方面，該化合物之硫酸鹽總含量係自1.8至4.2重量%。硫酸鹽總含量係指存在於該化合物中的硫酸鹽含量。其可藉由眾所周知的方法測定，及尤其依據試驗方法1測定。較佳，總硫酸鹽係自2至4.2重量%，較佳自2至3.7重量%，較佳自2至3.2重量%，較佳自2至小於3.2重量%，較佳自2.1至3.2重量%，較佳自2.1至小於3.2重量%，較佳自2.2至3.2重量%，較佳自2.2至小於3.2重量%，較佳自2.3至3.2重量%，較佳自2.3至小於3.2重量%。
該化合物亦將含有在化合物內所結合的硫酸鹽量。該硫酸鹽即層間硫酸鹽的含量，其可能無法藉由水的清洗程序而移除。如用於此之層間硫酸鹽量，係依據試驗方法5所測定之硫酸鹽量。在一較佳方面，該化合物的層間硫酸鹽含量係自1.8至5重量%，較佳自1.8至3.2重量%，較佳自2至5重量%，較佳 自2至小於5重量%，較佳自2至3.2重量%，較佳自2至3.1重量%，較佳自2至3.0重量%。該化合物的層間硫酸鹽含量較佳自2.1至5重量%，較佳自2.1至3.2重量%，較佳自2.1至小於3.2重量%。該化合物的層間硫酸鹽含量更佳自2.2至5重量%，較佳自2.2至3.2重量%，較佳自2.2至小於3.2重量%。該化合物的層間硫酸鹽含量又更佳自2.3至5重量%，較佳自2.3至3.2重量%，較佳自2.3至小於3.2重量%。該化合物的層間硫酸鹽含量最佳自2.5至5重量%，較佳自2.5至3.2重量%，較佳自2.5至小於3.2重量%。該化合物的層間硫酸鹽含量又最佳自2.5至3.0重量%。
如在此所論及，本發明提供新穎的化合物。如在此所論及，本發明提供包含至少鎂2+與至少鐵3+之一種混合金屬化合物，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該混合金屬化合物的d50平均粒徑係小於300微米。該混合金屬化合物的d50平均粒徑較佳小於200微米。
如在此所論及，本發明提供包含至少鎂2+與至少鐵3+之一種混合金屬化合物，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量， 該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該混合金屬化合物的水孔體積係自0.25至0.7立方公分/克混合金屬化合物。該混合金屬化合物的水孔體積較佳自0.3至0.65立方公分/克混合金屬化合物。該混合金屬化合物的水孔體積較佳自0.35至0.65立方公分/克混合金屬化合物。該混合金屬化合物的水孔體積較佳自0.3至0.6立方公分/克混合金屬化合物。
在該方面之更佳的實施例中，該混合金屬化合物的氮孔體積係自0.28至0.56立方公分/克。如用於此之‘氮孔體積’一詞，係指依據試驗方法14所測定之孔體積。當該混合金屬化合物的氮孔體積係自0.28至0.56立方公分/克時，已發現與水孔體積之密切相關，藉此不需測定水孔體積。因此在本發明的另一方面，提供包含至少鎂2+與至少鐵3+之一種混合金屬化合物，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該混合金屬化合物的氮孔體積係自0.28至0.56立方公分/克。
如在此所論及，本發明包含至少鎂2+與至少鐵3+之提供一種混合金屬化合物，其中 鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，及該化合物的層間硫酸鹽含量係自1.8至5重量%(諸如自1.8至3.2重量%)。該混合金屬化合物的平均晶體尺寸較佳自12至20奈米(120至200埃)。
如在此所論及，本發明包含至少鎂2+與至少鐵3+之提供一種混合金屬化合物，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係小於20奈米(200埃)，及該化合物的層間硫酸鹽含量係自2.1至5重量%(諸如自1.8至3.2重量%)。該混合金屬化合物的平均晶體尺寸較佳自10至20奈米(100至200埃)。
如在此所論及，本發明提供包含至少鎂2+與至少鐵3+之一種混合金屬化合物，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係小於20奈米(200埃)， 及每克化合物的表面積係自80至145平方公尺。該化合物所具有的d50平均粒徑較佳自10至350微米(及其中該化合物較佳未經歷碾磨作用)。該化合物所具有的d50平均粒徑較佳自10至300微米。該化合物所具有的d50平均粒徑較佳自10至210微米。該化合物所具有的d50平均粒徑較佳自10至100微米。該化合物所具有的d50平均粒徑較佳自10至50微米。該化合物所具有的d50平均粒徑較佳自10至35微米。該化合物所釋出的鎂量較佳低於0.15毫莫耳鎂/克化合物。鎂釋出作用係依據試驗方法3測定。
如在此所論及，本發明提供包含至少鎂2+與至少鐵3+之一種混合金屬化合物，其中鎂2+相對於鐵3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1，該混合金屬化合物具有低於10000ppm的鋁含量，該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)，每克化合物的表面積係自40至80平方公尺。
該混合金屬化合物的d50平均粒徑較佳小於100微米。該混合金屬化合物的d50平均粒徑較佳低於50微米。該混合金屬化合物的d50平均粒徑較佳低於20微米。該混合金屬化合物的d50平均粒徑較佳低於10微米。該混合金屬化合物的d50平均粒徑較佳約為5微米。該混合金屬化合物的水孔體積較佳自0.25至0.7立方公分/克混合金屬化合物，水孔體積較佳自0.3至0.65立方公分/克混合金屬化合物，水孔體積較佳自0.3至0.6立方公分/克混合金屬化合物。該混合金屬化合物的氮孔體積較佳自0.28 至0.56立方公分/克混合金屬化合物。
在本發明的各個方面，其中提供一種混合金屬化合物，較佳
(1)該化合物的層間硫酸鹽含量係自2.2至5重量%(諸如自1.8至3.2重量%)，及/或
(2)該化合物具下列化學式MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O
其中MII係一或多種二價金屬及係至少為鎂2+；MIII係一或多種三價金屬及係至少為鐵3+；An-係一或多種n價陰離子及係至少為CO3 2-；x/Σyn係自1至1.2(較佳x/Σyn係自1.05至1.15，較佳x/Σyn為1)0<x0.4，0<y1及0<m10，及/或
(3)該化合物具有低於100ppm的鋁含量，較佳低於30ppm的鋁含量。
(4)該化合物的層間硫酸鹽含量係自1.8至5重量%(諸如自1.8至3.2重量%)，及/或
(5)該化合物所具有的d50平均粒徑係小於100微米。該化合物所具有的d50平均粒徑較佳為5至50微米，該化合物所具有的d50平均粒徑較佳約為5微米及/或
(6)該混合金屬化合物的水孔體積係自0.3至0.65立方公分/克混合金屬化合物及/或
(7)該化合物具有至少20重量%的乾燥固形物含量。
該化合物可具有任一程度的孔隙率，惟受到在此所指定的任一範圍之限制。在一較佳方面，該混合金屬化合物的水孔體積係自0.25至0.7立方公分/克混合金屬化合物。在一較佳方面，該混合金屬化合物的水孔體積係自0.3至0.65立方公分/克混合金屬化合物。
該混合金屬化合物較佳包含至少一些身為一種層狀雙氫氧化物(LDH)之物質。更佳，具化學式(I)之混合金屬化合物係一種層狀雙氫氧化物。如用於此之“層狀雙氫氧化物”一詞，係用於指在主層中具有二種不同種類的金屬陽離子及層間域含有陰離子物種之合成或天然的層狀氫氧化物。該廣泛的化合物家族有時亦稱作陰離子黏土，相對於層間域含有陽離子物種之更常見的陽離子黏土。藉由參照對應的[鎂-鋁]式礦物之多型體中的一者，亦已將LDH報導為水滑石類化合物。
一種特佳的混合金屬化合物含有至少一種碳酸鹽離子，及羥基離子。
一種特佳的化合物含有分別作為MII與MIII之鎂與鐵(III)。
製程
該混合金屬化合物或化合物可適宜地藉由自一溶液之共沉澱作用，接著藉由離心作用或過濾作用，然後乾燥、碾磨及/或過篩而製造。然後可將該混合金屬化合物再濕潤而作為濕式粒化製程之一部分，及所產生的顆粒在一流體床乾燥機中乾燥。流體床中的乾燥程度即用以產生最終錠劑的所欲水含量。
可使用二種共沉澱方法，其中一者係低度過飽和的沈澱作 用，藉此藉由控制第二種鹼溶液的添加而維持反應溶液pH值的恆定；或任擇地高度過飽和的沈澱作用，藉此藉由在業已存在於反應器容器中之一種鹼溶液中添加混合金屬溶液，使得該反應溶液的pH值持續地變化。使pH值維持恆定的沈澱方法係較佳的，因其避免形成單金屬化合物諸如M(OH)2及/或M(OH)3相而非混合金屬化合物。
若微晶尺寸控制在小於200埃，混合金屬化合物的其他沈澱方法亦為可能。例如，涉及分別成核作用與熟成作用步驟之一種沈澱方法；一種尿素水解方法；一種誘發式水解方法；一種鹽-氧化物方法；一種溶膠-凝膠方法；一種電合成方法；將二價金屬離子氧化成三價金屬離子之一種原位氧化作用；一種所謂的“軟性化學(Chimie Douce)”方法；或一種方法，其中可藉由在一溫度加熱細碎的單金屬鹽類之密切混合物，藉此可發生固態-固態反應而導致一種混合金屬化合物的形成作用，進而形成混合金屬化合物。
後合成方法因傾向於促進熟成作用而並非較佳，但是若微晶尺寸控制在小於200埃則可使用。合成後的可能熱處理步驟之實例包括熱液、微波與超音波。
可使用多種方法，以自反應漿料中分離該混合金屬化合物。當微晶尺寸小於200埃時，不同的清洗、乾燥及碾磨方法亦為可能。
藉由處理如前述之一種適宜的起始物料所製備之本發明的物質，可藉由提供一種金屬MII的水溶性化合物與一種金屬MIII的水溶性化合物之第一溶液，及所選擇的陰離子係不造成 第一溶液(A)的沈澱作用，而加以製備。亦提供一種水溶性氫氧化物(如氫氧化鈉)與一種陰離子An-的水溶性鹽(所選擇的陽離子係不與氫氧化物沉澱或該陰離子不與氫氧化物的金屬沉澱)之第二溶液(B)。然後將該二溶液合併，及藉由共沉澱作用而形成混合金屬化合物起始物料。例如，藉由在純化水中溶解硫酸鎂與硫酸鐵，而組成溶液A。藉由在純化水中溶解碳酸鈉與氫氧化鈉，而組成溶液B。在一反應器中添加純化水，溶液A與B係以控制比例之方式進料。該產物在反應器中形成之後，其可包含固態晶質物質，通常亦存在一些固態的無定形物質。所形成物質中之至少一些較佳具有層狀雙氫氧化物及/或具有水滑石結構，通常亦具有一些無定形及/或晶質不良的物質；較佳在共沉澱作用之後，該物質然後進行過濾或離心、清洗然後藉由加熱乾燥。乾燥作用係藉由下列進行(i)將粗製產物暴露於不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，或(ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之閃蒸乾燥或噴霧乾燥，例如藉由烘箱乾燥、噴霧乾燥或流體床乾燥。
選擇性地，乾燥物質可首先進行篩分，以藉由碾磨及/或過篩及/或其他任何的適宜技術移除過大的顆粒，例如將待處理的物質限制為實質上直徑不超過300微米之顆粒。
反應
該反應之進行有眾多的選項可供選用。可控制該等選項，俾依所欲方式進行該反應。例如，可指定反應物設備類型、反 應物流之組成、溫度與pH值、反應物添加模式、攪拌系統及保持時間，以生產一種所欲的反應。
各種反應器類型係藥學產業界所常見的，其等包括分批式與連續式反應器。
藉由嚴密地控制反應物溶液濃度、反應溫度、反應物料在沈澱作用後所停留的時間及反應物添加模式，在反應階段即可大幅地決定物質結構與微晶尺寸。而且，為達成具有小的微晶尺寸之較佳物質結構，係以高濃度溶液(在反應期間終結時為4.8至5.4重量%)、低反應溫度(15至25℃)及短的保持時間(典型地<12小時)為較佳。
為製備具有較佳的鎂：鐵莫耳比例如自1.5：1至2.5：1之混合金屬化合物，精確地控制沈澱期間pH值係符合需要的。典型地藉由經常校正pH值電極及在整個沈澱期間監測與調整pH值，而達成精確的pH值控制。可藉由變換添加至反應器之溶液A相對於溶液B的相對添加速率，而控制反應的pH值。吾等已發現僅改變溶液B係較佳的，因其使反應混合物中的沉澱物濃度維持在一恆定位準。可藉由人工方式或使用一種適宜的控制演算法，進行溶液B流速之變換。
吾等已發現一種最佳的反應物組成，藉此符合維持一相對低的反應溫度但達到合理的過濾速率與良好的pH值控制之相對抗的需求。
例如，可藉由甚至在相對低的溫度維持溶液中的反應物流，藉此限制反應溫度，而達成混合金屬化合物之介於1.5：1至2.5：1之間的較佳M2+：M3+莫耳比。反應溫度可攸關微晶增 長程度及因此決定磷酸鹽結合活性。
較佳的方法容許達到良好的過濾速率，其再次地可攸關反應物料儲存時間之限制，已知其有助於決定微晶增長程度及因此磷酸鹽結合活性。
再者，較佳的反應條件與製法有助於維持良好的pH值控制。需要良好的pH值控制，方能達到目標pH值。
反應物流添加模式可攸關反應產物品質之界定。可能存在不同的添加模式組合，及可包括在過量的另一反應物中添加一反應物流(可選擇任一反應物作為添加物流)。
吾等已發現在尾料中同時添加一種含有碳酸鹽與氫氧化物離子的高pH值反應物流及一種含有金屬與硫酸鹽離子的低pH值反應物流，可更準確地控制反應漿料的pH值。因此，在一個較佳的實施例中，藉由同時添加(共沉澱作用)一種含有碳酸鹽與氫氧化物離子的反應物流與一種含有金屬與硫酸鹽離子的反應物流，而進行該反應。
類似地，在添加反應物流時或在所界定的一期間結束時，可藉由一連續性方式移除該產物。
藉由控制自0.03至1.6千瓦/立方公尺之每單位體積功率，藉由標定相對大的粒徑諸如至少40微米，而達到良好的過濾特性。吾等已識別出使用組態用於軸向流攪拌的葉輪之0.05至0.5千瓦/立方公尺的每單位體積功率，有助於產生具有進一步改善的過濾特性(諸如過濾與清洗時間較短及濾餅中的最終固形物含量高)之一漿料。
因此，在一個較佳的實施例中，使用攪拌作用，以在藉由 靜態攪拌器、葉輪攪拌器、幫浦、射流式攪拌器或動態同軸式攪拌器所提供的每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺之條件下，混合該漿料。因此，在更佳的實施例中，使用軸向流攪拌作用，以在藉由一種葉輪攪拌器所提供的每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺之條件下，混合該漿料。更佳藉由葉輪攪拌作用輸出0.05至0.5千瓦/立方公尺之每單位體積功率。其提供反應漿料較佳的過濾特性。
因此，在另一實施例中，使用習用的葉輪攪拌器以外的裝置，攪拌該反應。
已識別出最佳的保持時間係自30分鐘至12小時。就超過16小時的保持時間而言，過濾作用變得困難，因為在保持時間攪拌之期間，粒徑減小及發生熟成作用。
過濾作用
產物分離作用與清洗步驟之進行有眾多的選項可供選用，然而應謹慎地界定與控制過濾設備類型與操作程序參數。
例如，為限制反應漿料的總保持時間(及因此微晶之生長)，將用於分離濾餅之時間與清洗時間降至最短係有利的。濾餅的固形物含量高亦為較佳的，因其減少乾燥時間及進而微晶在乾燥步驟期間生長之傾向。
藥學業界使用各種的過濾器類型，其等包括：紐奇(Neutsche)過濾器、過濾乾燥機、過濾離心機、帶濾機、板框式過濾器。
當分離未熟成的混合金屬化合物時，因分離與清洗該等未熟成的黏土類型混合金屬化合物之相對困難度，總過濾速率可 能非常地低，若未控制至較佳的條件，則其在經濟上不具吸引力。微晶尺寸小於200埃之未熟成物質，具有造成濾材‘阻塞’之傾向及/或該黏土類型的性質具有形成不透性較高的濾餅之傾向。
在一個較佳的實施例中，吾等使用一種帶濾機而產生高的過濾速率。
乾燥
乾燥操作之進行有眾多的選項可供選用，其等應加以界定與控制，俾以最佳方式進行乾燥步驟。
例如，應指定與控制乾燥機類型、乾燥模式及乾燥速率，藉此粗製產物係藉由下列乾燥(i)將粗製產物暴露於不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度，或(ii)將粗製產物暴露於水分蒸發速率為每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之閃蒸乾燥或噴霧乾燥。乾燥速率係受到包括乾燥模式、受熱表面/加熱介質溫度、攪拌程度、真空位準(若有之情況)等因素之影響。必需將產物溫度限制在不超過150℃，以避免損及藥物物質。
各種乾燥機類型係藥學產業中所常見，其等包括長滯留時間型乾燥機(特徵在於滯留時間典型地至多20小時)諸如球型、圓錐型、雙錐型、盤型乾燥機(真空、環境壓力)，及短暫滯留時間型乾燥機(特徵在於滯留時間典型地至多數分鐘)包括噴霧式、旋轉閃蒸式等。
吾等已發現在不同的批式乾燥機設計中，一種攪拌式球型乾燥機所提供的產物受熱表面積大。因此可能達到自1至2.1公 斤產物/(平方公尺.小時)之較高的每單位面積生產率及進而高的熱傳遞與乾燥速率。因在乾燥期間可發生熟成作用(微晶生長)，重要之處在於將乾燥時間減少至最短/將乾燥速率增至最大。為避免藥物物質的分解作用，在使用表面加熱的情況下，批式乾燥作用所乾燥的表面溫度典型地限制在150℃及較佳為90℃或更低，以避免平均晶體尺寸增長至超過200埃。將乾燥機部分排淨而壓低乾燥物料中之水的沸點，藉此限制晶體生長，該壓低作用亦可用於將乾燥速率極大化。藉由將乾燥機真空極大化及/或在起初的乾燥階段將表面溫度增至120℃而操控乾燥速率，俾以可能的最高速率移除水，然後藉由將表面溫度降至低於90℃而降低該速率，以準確地標定所界定的一水分終點，同時將微晶尺寸維持在小於200埃。可藉由監控蒸發質量或直接測量，藉由分析乾燥後的含量或藉由適宜的方法，而推論水分終點。
圓錐型乾燥機(如諾塔(Nauta)混合器類型)提供與球型乾燥機類似的效益。
發現真空盤型乾燥機產生可接受的產物品質，然而為均勻乾燥，該類型的乾燥機可能需要人工介入(如固形物的重新分布)，及其產出有限。
當相較於短暫滯留時間型乾燥方法，所述的長滯留時間型批式乾燥機(球型、圓錐型、真空型)皆具有相對低的乾燥速率(以每小時每公斤產物的蒸發作用公斤數之常規術語表示)。吾等已發現藥物物質在乾燥期間的溫度與乾燥速率，可顯著地影響藥物物質的微晶尺寸與形態學。
例如，長滯留時間型批式乾燥作用傾向於產生較大的平均晶體尺寸及相對小的孔體積與表面積，而短暫滯留式方法諸如噴霧乾燥作用與旋轉閃蒸乾燥作用已發現產生較小的晶體及具有較大的孔體積與表面積。使用短暫滯留時間型乾燥作用所產生的物質可顯現增強的磷酸鹽結合性能；其可能歸因於不同的微晶與形態學性質。經噴霧乾燥的物質具有僅藉由乾式摻合(如用於錠劑製造)及毋需事先碾磨藥物物質即可進行粒化作用之附加優點。
長滯留時間型乾燥方法係典型地界定為所具有的滯留時間相當於或大於3小時。其等的實例包括：盤型乾燥作用、鍋型乾燥作用、盆型乾燥作用、旋轉式(表面)乾燥作用、旋轉式(內部)乾燥作用、雙錐型乾燥作用。
吾等已發現使用一種攪拌式真空球型乾燥機，可達到介於9與29公斤的水/(小時.平方公尺)之間之平均蒸發速率。換言之，其係相當於每小時每公斤乾燥產物約0.05至0.5公斤的水之蒸發速率。在該蒸發速率範圍所產生的產物之微晶尺寸，係典型地介於100至200埃之間。為使得乾燥後的產物具有穩定品質，乾燥機必需進給濕式濾餅(固形物典型地高於20重量%)。
上述的各乾燥機係以批式基礎運作。
短暫滯留時間型乾燥方法的實例典型地具有顯著較低的滯留時間。該等差異係依技術類型而定，及界定為：典型的滯留時間為5至500秒之旋轉閃蒸乾燥作用/典型的滯留時間至多60秒之噴霧乾燥作用。
典型的蒸發速率係界定為：旋轉閃蒸式為70至300公斤的 水/(小時.立方公尺)容器體積，噴霧式為5至25公斤的水/(小時.立方公尺)容器體積。旋轉閃蒸式與噴霧式乾燥機的蒸發速率經計算亦為500至50000公斤的水/(小時.公斤藥物)。在該蒸發速率範圍所產生的產物之微晶尺寸，係典型地小於140埃。旋轉閃蒸式乾燥機可進給濕式濾餅(固形物典型地高於20重量%)，而噴霧乾燥機必需進給濃度較低的自由流動式漿料(固形物典型為10重量%)。
上述的短暫滯留時間型乾燥機皆可在連續式基礎上運作。
可使用各種‘中等’滯留時間型技術，其主要倚賴使用輸送帶及係以連續方式運作。若在確保產物的品質穩定(水分含量不定)及藥學生產作用的潔淨度方面發生問題，則其等可能並非較佳的。中等滯留時間型技術之實例係編列如下：旋轉板式、振動槽式、渦輪類型。
用途
該化合物較佳用於製造供預防或治療高磷酸鹽血症之一藥劑。
在本發明的另一方面，提供本發明或如本發明製得/可製得的一化合物在製造一藥劑之用途，該藥劑係用於預防或治療高磷酸鹽血症、腎功能不全、副甲狀腺低能症、假性副甲狀腺低能症、急性未治療型肢端肥大症、慢性腎臟疾病及磷酸鹽類的用藥過度中之任一者。
可能顯示存在CKD風險的一或多種症狀之實例為：肌酸濃度超過1.6毫克/分升、血中磷酸鹽位準超過4.5毫克/分升、在尿中可偵測到血、尿蛋白濃度超過100毫克/分升、尿白蛋白濃 度超過約100毫克/分升、腎小球過濾速率(GFR)低於90毫升/分鐘/1.73平方公尺或血中的副甲狀腺激素濃度超過150皮克/毫升。該等症狀亦為美國國家腎臟基金會的腎臟病療效品質指標(The National Kidney Foundation-Kidney Disease Quality Outcomes Initiative“NKF-K/DOQI”或“K/DOQI”)所界定。
在一較佳方面，如本發明治療之慢性腎臟疾病(CKD)係第1至5期的CKD。
該藥劑可用於動物，較佳用於人類。
藥學組成物
一種藥學上可接受的載劑係可與本發明的物質一起配製以促進其投藥作用之任一物質。載劑可為一種固體或一種液體，包括一般為氣態但業已壓縮形成一液體之一種物質，及可使用一般用於配製藥學組成物之任一載劑。較佳，如本發明的組成物含有0.5%至95重量%的有效成分。藥學上可接受的載劑一詞涵蓋稀釋劑、賦形劑或佐劑。
當本發明的物質係一種藥學組成物的一部分時，其等可配製為任一適宜的藥學組成物形式如散劑、顆粒劑、細粒劑、小包、膠囊劑、棒狀包裝、battles、錠劑，但特別是一種適用於口服投藥的形式，例如固態的單位劑型諸如錠劑、膠囊劑，或液態形式諸如液態懸液劑，特別是含水的懸液劑或半固態配方如凝膠劑、耐咀嚼條、分散性劑型、可咀嚼性劑型或可食性小包。亦可能直接添加至食物中。
亦可能為適用於體外或甚至靜脈內投藥之劑型。可藉由已知方法，使用習用的固態載劑諸如例如乳糖、澱粉或滑石或液 態載劑諸如例如水、脂肪油類或液態石蠟，而生產適宜的配方。可使用的其他載劑包括自動物性或植物性蛋白質所衍生的物質，諸如明膠類、糊精類及大豆、小麥及洋車前籽蛋白質；膠類諸如阿拉伯膠、瓜爾膠、洋菜膠及三仙膠；多醣類；褐藻酸鹽；羧甲基纖維素；鹿角菜膠；聚葡萄醣；果膠；合成聚合物諸如聚乙烯吡咯啶酮；多肽/蛋白質或多醣複合物諸如明膠-阿拉伯膠複合物；糖類諸如甘露糖醇、右旋葡萄糖，半乳糖及海藻糖；環糖類諸如環糊精；無機鹽類諸如磷酸鈉、氯化鈉及矽酸鋁；及具有自2至12個碳原子的胺基酸諸如甘胺酸、L-丙胺酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸、L-羥脯胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸及L-苯基丙胺酸。
亦可在組成物中納入輔助性組分諸如錠劑崩散劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、增黏劑、著色劑、調味劑、pH值調整劑、甜味劑或矯味劑。適宜的著色劑包括紅色、黑色與黃色氧化鐵及FD & C染料，諸如可自愛利斯與艾維拉(Ellis & Everard)公司取得的FD & C藍色2號與FD & C紅色40號。適宜的調味劑包括薄荷、樹莓、甘草、柑橘、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃及葡萄口味與其等之組合。適宜的pH值調整劑包括碳酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸、鹽酸及順丁烯二酸。適宜的甜味劑包括阿斯巴甜(aspartame)、醋磺內酯鉀(acesulfame K)及索馬甜(thaumatin)。適宜的矯味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精包容化合物、被吸附劑或微膠囊化活性物質。
為治療與預防高磷酸鹽血症，每日較佳投予自0.1至500毫 克/公斤體重，更佳自1至200毫克/公斤體重之作為活性化合物之本發明的物質，以獲得所欲的結果。然而，可能需要依病患體重、施用方法、動物病患之物種及其對於藥物的個體反應或配方種類或施用藥物的時間或間隔而定，不時地偏離上所提及的量。在特殊的情況下，使用低於上述的最低量可能已足夠，而在其他情況下可能需要超過最高劑量。就一個較高劑量而言，將該劑量分成數個較小的單一劑量可為合宜的。最終，該劑量將取決於主治醫師之判斷。通常較佳為飯前投藥，如在用餐前的1小時內或與食物一起服用。
供成人投藥之一個典型的單一固態單位劑量，可包含自1毫克至1克及較佳自10毫克至800毫克之本發明的物質。
固態的單位劑型亦可包含一種控制釋放速率的添加劑。例如，可將本發明的物質保留在一種疏水性聚合物基質內，藉此當其與體液接觸時逐漸地自基質浸出。任擇地，本發明的物質係保留在一種親水性基質內，其在體液之存在下逐漸地或快速地溶解。錠劑可包含釋出性質不同的二或多層。該等層可為親水性、疏水性或為親水性與疏水性層之混合物。一種多層錠劑中之鄰接層，可藉由一種不溶性障壁層或親水性分離層分離。可自用於形成不溶性外殼的物質，形成一種不溶性障壁層。可自可溶性高於錠劑核心之其他層的一物質，形成一種親水性分離層，藉此當分離層溶解時，則暴露出錠劑核心的釋出層。
控制釋出速率的適宜聚合物包括聚甲基丙烯酸鹽類、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合 物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、紅藻膠、乙酸纖維素、玉米蛋白等。
與含水的液體接觸時會膨脹的適宜物質係包括聚合型物質，其包括來自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基醯胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯啶酮及高分子量聚乙烯醇。
包含本發明的物質之固態單位劑型，可一起包裝在一容器中或以鋁箔條、泡鼓包裝等呈現，如在個別劑量上標有星期幾以導引病患。
亦需要可改善病患遵囑性之配方，例如在老年或兒童病患之情況。粉末劑型的配方可在水中稀釋、還原或分散。
組合物
可使用本發明的一化合物作為唯一的有效成分或與另一種磷酸鹽結合劑組合。其亦可與一種擬鈣劑(calcimimctic)諸如西那卡塞(cinacalet)、維生素D或鈣化三醇組合使用。
在本發明的另一方面，提供本發明或如本發明製得/可製得的一化合物在製造供預防或治療高磷酸鹽血症之一藥劑之用途。
實例
反應之一般說明。
藉由硫酸鎂與硫酸鐵的一種含水混合物與氫氧化鈉與碳酸鈉的一種含水混合物之反應，形成混合金屬化合物。沈澱作用係在pH值約9.8進行，及反應溫度自約22℃開始及在添加反 應物之際上升至至高30℃。將所產生的沉澱物過濾、清洗、乾燥及碾磨。
合成反應係示為：4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+(XS+1)Na2CO3→Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4+XSNa2CO3.
其產生鎂：鐵莫耳比典型為2：1之一種混合金屬化合物及反應副產物硫酸鈉。將添加至反應混合物中之過量(XS)的碳酸鈉以及硫酸鈉，自沉澱物中清洗除去。
藉由將MII：MIII陽離子的莫耳比改變為1：1、2：1、3：1、4：1，而產生具有不同組成的物質。亦在不同的實驗中改變碳酸鈉的過量與反應pH值。
可藉由不同的方法測量層狀雙氫氧化物的分子化學式。用以測定此述實例的分子化學式之實際方法，係自MII/MIII比例之分析(方法1)、SO4分析(方法5)，CO3分析(方法6)及H2O分析(方法12)中決定。使用化學式[MII 1-xMIII x(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2.mH2O][Na2SO4]z，以說明進一步詳述於後之混合金屬化合物實例(1-66)的組成，其中：x=[MIII]/([MII]+[MIII])，其中[MII]係每莫耳具化學式I的化合物之二價金屬MII的莫耳數，及[MIII]係每莫耳具化學式I的化合物之三價金屬MIII的莫耳數。
Σy’=層間陰離子y1’(CO3 2-)+y2’(SO4 2-)或其他任何陰離子之莫耳總和，其中y1’=CO3 2-重量%/CO3 2-分子量
y2’=(總SO4 2-重量%/SO4 2-分子量)-(Na2O重量%/Na2O分子 量)
層間陰離子亦界定為結合陰離子或無法藉由水的清洗作用而移除之陰離子。
Σy=Σy’*f
Σy=經化學式常態化因子(f)校正之層間陰離子莫耳總和。
y1=y1’*f
y2=y2’*f
f=x/(2*MIII 2O3重量%/MIII 2O3分子量)=化學式常態化因子
m’=H2O重量%/(H2O分子量)
m=m’*f
H2O重量%=LOD(在105℃測量之乾燥損失)
z=z’*f
z=可藉由清洗作用而移除之硫酸鹽餘量及係自Na2O的量計算得之，假設Na2O總量係與作為可溶性硫酸鈉之SO4 2-相關聯
z’=Na2O重量%/Na2O分子量
x/Σyn比例可自x的數值與層間陰離子總和(Σyn)計算得之，其數據係嵌入下列分子化學式[Mg1-xFex(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]z中。
第1例
藉由後述製備方法所製備之約250克的乾燥後產物，係標定具有1：1的鎂：鐵莫耳比。
藉由分析所發現之實際分子化學式為：[Mg0.5Fe0.5(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.4H2O][Na2SO4]0.00
其中x=0.5，y1=0.14，y2=0.02，m=0.4，z=0。
藉由如後所說明的方法製備經指定為溶液1與溶液2之二種起始物料，藉此提供過量2.7莫耳的碳酸鈉(在反應方程式1中)。
將硫酸鎂與硫酸鐵溶於AnalaRTM水中，以製備溶液1。在一個不同的容器中，將碳酸鈉與氫氧化鈉溶於AnalaRTM水中，以製備溶液2。計算所用的重量，而得所欲的金屬陽離子比例。
為製備溶液1，AnalaRTM水在一容器中稱重及使用一種頂置式攪拌器攪拌，在其中溶解一適當量的硫酸鐵水合物(GPR等級)。一旦溶解之後，將硫酸鎂(瀉利鹽)以定量方式轉移至經攪拌的硫酸鐵溶液中及讓其溶解。
為製備溶液2，AnalaRTM水在一容器中稱重及使用一種頂置式攪拌器攪拌，在其中溶解一適當量的碳酸鈉(法瑪卡巴(Pharmakarb)公司)。一旦溶解之後，將氫氧化鈉(珠形苛性鈉)以定量方式轉移至經攪拌的碳酸鈉溶液及讓其溶解。
在不超過30℃之反應溫度，然後以足以將反應混合物維持在pH 10.3(+/-0.2pH值單位)之受控流速，將該等溶液同時添加至1100立方公分之經攪拌的尾料水中。最終的漿料濃度約為5.1重量%化合物。
當添加完成時，將反應混合物再混合30分鐘，然後使用一種布赫納(buchner)過濾裝置進行過濾。使用一種真空幫浦與具有惠特曼(Whatman)TM硬質無灰濾紙(編號541)的布赫納(buchner)漏斗，過濾該產物漿料。在過濾之後，以數份AnalaRTM水清洗濾餅。
然後以數份220立方公分之冷的AnalaRTM水，清洗過濾後的產物。在分離作用之後，使用一個預熱烘箱乾燥該產物。
將一重量的AnalaRTM水置於一容器中。使用流速控制單元，以獲致鹼性碳酸鹽與金屬硫酸鹽溶液的適當流速。
在分離作用之後，將清洗過的產物轉移至一容器中，及在一個120℃的預熱烘箱中乾燥3小時。
使用一種球磨機(萊馳(Retsch)PM 100)，研磨分析用的產物試樣。依產物性質而設定研磨參數。
使用一種搖篩器(萊馳(Retsch)AS-200)，將分析用的產物試樣碾磨通過一個直徑200毫米之106微米的不鏽鋼篩。將過大的物質置回待研磨的儲備乾燥試樣中，直至所有物質皆小於106微米。
第2例
如第1例的製備方法，但標定具有2：1之鎂：鐵莫耳比。
藉由分析所發現之實際分子化學式為：[Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.03．0.20H2O][Na2SO4]z
第3例
如第1例的製備方法，但標定具有3：1之鎂：鐵莫耳比。
第4例
如第1例的製備方法，但標定具有4：1之鎂：鐵莫耳比。
第5與6例
[刻意地空白]
第7例
如第1例的製備方法，但標定具有2：1之鎂：鐵莫耳比及 預定的熟成作用(增加微晶尺寸)，其係藉由在沈澱作用後立即引入在其中藉由熱處理而熟成該反應漿料之一個附加的方法步驟。藉由使用一個加熱板及使試樣在一個密封燒瓶中回流之李比希(Liebig)冷凝器，使漿料進行回流4小時。然後立即在真空下，使用一種布赫納(buchner)漏斗過濾該試樣。然後使用如第1例所述的相同方法，將熟成的化合物分離。
藉由分析所發現之實際分子化學式為：[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.01．0.09H2O][Na2SO4]z
第8至24例
如用於第2例之製備方法，但具有符合BS EN 890：2004之適於人類飲用的水產業標準之40.4至42.9重量%硫酸鐵的一種液態鐵來源)。該方法然後有所變化，即其等係如後述實例在不同的沈澱作用pH值、不同的碳酸鈉過量及不同的反應溫度亦即未熟成溫度(亦即在攝氏15、30或65度之較低的反應溫度)或經熟成溫度(在攝氏90度)進行。當該等實例未熟成時，係將該等溶液冷卻(至攝氏15度)或反應漿料之熱處理並未發生(在攝氏30度)或進行一些溫和的加熱作用(在攝氏65度)；當熟成時，藉由使用一個密封的玻璃燒杯與置於一加熱板上的冷凝器，進行反應漿料之熱處理及反應漿料在90℃加熱4小時)。當未提及反應溫度時，該反應係在約攝氏25至30度的標準室溫進行。藉由將金屬燒杯置於一冰水浴中，而將反應漿料冷卻至攝氏15度；以溫度計監測該溫度，及藉由添加與移除冰而控制之。藉由將金屬燒杯置於一個格蘭特(Grant)W38的恆溫控制式水浴中，將反應漿料加熱至攝氏65度。以溫度計監測該溫 度。在攝氏30度進行之反應漿料係自室溫開始，但在添加試劑之後逐漸地升至最終溫度攝氏30度。在添加試劑之後，該漿料在過濾前混合30分鐘，除了第21例係混合960分鐘之外。
各實例之藉由分析所測定的實際分子化學式、微晶尺寸、沈澱作用pH值、漿料處理、配方中的碳酸鈉過量莫耳數係編列如下。第8至24例的結果係示於第3表與第1圖中。
實例
8 [Mg0.2Fe0.8(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.0.0.42H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=8.0；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量2.7莫耳
9 [Mg0.5Fe0.5(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.39H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：>200埃
沈澱作用pH值=9.8；反應溫度為90攝氏；碳酸鈉過量2.7 莫耳
9b [Mg0.5Fe0.5(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.39H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：>200埃
沈澱作用pH值=9.8；反應溫度為90攝氏；碳酸鈉過量4莫耳
10 [Mg0.67Fe0.38(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.23H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=10.1；反應溫度為65℃；碳酸鈉過量2.7莫耳
11 Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.25H2O].[Na2SO4]0.00 微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=9.8；反應溫度為65℃；碳酸鈉過量2.7莫耳
12 [Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.39H2O][Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=11；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量4莫耳
13 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.15(SO4)0.02.0.39H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=10.5；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量2.7莫耳
14 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.23H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=10.3；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量2.7莫耳
15 [Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.73H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=10.5；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量1莫耳
16 [Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.38H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=10.1；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量2.7莫耳
17 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.02.0.37H2O].[Na2SO4]0.00 微晶尺寸：<100埃
沈澱作用pH值=9.8；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量2.7莫耳
18 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.65H2O][Na2SO4]0微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=9.8；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量4莫耳
19 [Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.0.38H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=11；反應溫度為15℃；碳酸鈉過量1莫耳
20 [Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.ndH2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=9.6；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量2.7莫耳
21 [Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.04.0.56H2O].[Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=9.5；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量2.7莫耳
22 [Mg0.62Fe0.38(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.04.0.49H2O][Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=9.5；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量4莫耳
23 [Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.04.0.52H2O][Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=9.5；反應溫度為攝氏30度；碳酸鈉過量1莫耳
24 Mg0.58Fe0.42(OH)2][(CO3)0.1(SO4)0.05.0.43H2O][Na2SO4]0.00微晶尺寸：未測定(nd)
沈澱作用pH值=9.5；反應溫度為15℃；碳酸鈉過量1莫耳
第25至27例
製備方法及鎂：鐵比例係如第2例，具有符合BS EN 890：2004之適於人類飲用的水產業標準之40.4至42.9重量%硫酸鐵的一種鐵來源，及如第4表變化沈澱作用pH值及加以過濾。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
25 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]0.00
26 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2.mH2O][Na2SO4]z
27 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02mH2O].[Na2SO4]0.01
第28例
為製造163公斤的混合金屬化合物(乾基)，製備經指定為溶液A與溶液B之二種起始溶液。為製備溶液A，將符合BS EN 890：2004之適於人類飲用的水產業標準之40.4至42.9重量%硫酸鐵的138公斤(乾基)硫酸鐵、166公斤(乾基)硫酸鎂(以七水合物形式添加)溶於總共1034公斤的水中，其中該總水量係包括與硫酸鐵溶液結合的水。為製備溶液B，將173公斤氫氧化鈉與129公斤碳酸鈉溶於948公斤的水中，以提供均質溶液。反應容器的水尾料為840公斤。供應至尾料的水約為供水總量的30%。
在添加之前，將反應物溶液溫度調整至22℃附近。以將反應pH值維持在9.8之一速率，將反應物流(溶液A與B)同時進料至反應容器中。進行容器內容物之冷卻作用，藉此維持20至25℃之一溫度。在導入反應物流之前添加純化水的尾料，以助於在起初的反應階段攪拌該容器及產生約5.1重量%化合物的最終漿料濃度。
使用在每單位體積功率0.1千瓦/立方公尺運作之一種高周轉、低剪應力的軸向流攪拌器，攪拌該容器，及其中將反應物溶液輸送至一個高周轉區域。該反應器係擋板式，以促進良好的混合作用。
將沉澱物漿料留置在反應容器(亦稱作保持時間)中至多12小時，及以等分試樣轉移至一種分離用的垂直型過濾式離心機中，及以純化水清洗，藉此提供最大的生產率。當殘餘鈉含量(以乾燥後產物中的氧化鈉形式表示)低於0.40重量%時，則終止清洗作用。
自離心機排出濕的濾餅，及在一種球型攪拌式真空乾燥機中乾燥。調整真空度與表面溫度，使得乾燥機中的產物溫度約為72℃。乾燥速率為0.26公斤水/(公斤乾燥後產物.小時)，滯留時間為12小時，及每單位面積的生產率為4.6公斤產物/(平方公尺.小時)。
首先使用一種去結塊式碾磨作用，將乾燥後的產物粗磨至粒徑分布(試驗方法24)典型為200微米(D50)，接著藉由最後的微粒化作用至粒徑典型為5微米(D50)。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
28 [Mg0.66Fc0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.20H2O].[Na2SO4]0.00
第28b例
在添加試劑後及在4小時的保持時間之後，在反應漿料中測量粒徑分布，及在分離步驟期間測量過濾速率。
第28c例-任擇反應系統
在第28例施用CFD(試驗方法27)，以在添加反應物流之時點，導出每單位體積之混合力。
計算係以具下列之系統為基礎：漿料密度：1200公斤/立方公尺
漿料黏度：20cP(0.02Pa.s)
攪拌器軸轉速：100rpm
檔板：平板
經由自二個反應物流入口中之各者的顆粒軌跡說明混合模式，及顯示在液體廣泛地分散於整體之前，該等物流維持有效地彼此隔離。亦產生濃度的曲線，及證實混合進入整體之作用係非常快速。
應用習用的低剪應力攪拌式系統(上述)之發現，以導出對於用於製造混合金屬化合物的任擇混合系統(如靜態攪拌器)之要求。
任擇的混合系統諸如靜態攪拌器、射流式攪拌器或動態同軸式攪拌器及尤其一種肯尼克斯(Kenics)KM靜態攪拌器，可適於提供其中可進行該反應及適於提交所需的混合方式之一體積。例如肯尼克斯(Kenics)KM靜態攪拌器使用一個5x10-4立方公尺之名義上的進料區體積，以提供功率相對於質量之一 比例(1.28瓦/公斤-相當於1.54千瓦/立方公尺)及滯留時間(1.25秒)。藉由所建議之4元件的最小長度，而將長度固定(因此L/D=6)。所得的直徑為100毫米，及流速為280公升/分鐘。
總而言之，就習用的攪拌式反應系統而言，已確定以0.03至0.5千瓦/立方公尺之每單位體積的功率範圍(混合強度)為最佳。使用任擇的混合設備，則已確定以0.03至1.6千瓦/立方公尺之每單位體積的功率範圍(混合強度)為最佳。
第29例
如第28例，但反應pH值為10.3。
第30例
如第28例，但批量為7公斤，使用單一等分試樣進料至紐奇(Neutsche)過濾器而非離心機，藉此反應物料在不超過16小時的一段時間內進行分離與清洗，使用一種盤型烘箱而非一種球型乾燥機，及進行碾磨。
自紐奇(Neutsche)過濾器排出濕的濾餅，及在烘箱壁經加熱至120至130℃之真空盤型烘箱中乾燥，及定期以人工進行乾燥物料的重新分布。乾燥速率為0.38公斤的水/(公斤乾燥後產物.小時)及總乾燥時間為12至16小時，及每單位受熱乾燥機表面積之生產率為0.2公斤產物/(平方公尺.小時)。
使用一種衝擊磨機，將乾燥後的產物微粒化至粒徑典型為5微米(D50，試驗方法24)。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
30 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.11(SO4)y20.49H2O].[Na2SO4]z
第31例
如第30例，但反應pH值為10.3。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
31 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.020.28H2O].[Na2SO4]0.0
第32例
如第28例，但使用一種真空帶濾機而非離心機。
自真空帶濾機排出濕的濾餅試樣，在120℃的實驗室烘箱乾燥3小時。
使用一種球磨機，將分析用的產物試樣研磨至得以通過106微米篩。
第33例
如第2例的方法製備一反應漿料，但以9.6的反應pH值、一種液態鐵來源(符合BS EN 890：2004之適於人類飲用的水產業標準之40.4至42.9重量%硫酸鐵的一溶液)及標稱400立方公分的批量。使用以恆定速率模式運作的切流式過濾作用(具200平方公分的過濾面積、PESU 0.1微米膜之賽多利斯(Sartorius)Slice 200桌上型系統)，清洗反應漿料。在過濾之前，以去離子水沖洗與充填該系統，調控滲透率以避免過濾器阻塞。進行具有清洗水添加作用之過濾作用(透析過濾)，使得殘餘鈉含量(以乾燥產物中的氧化鈉形式表示)低於0.40重量%。然後使用習用的真空過濾作用，將清洗過的漿料濃縮及在一實驗室烘箱中乾燥。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
33 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]z
第34例
如第33例，但反應pH值為10.1。
第35例
如第33例，但反應pH值為10.3。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
35 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]z
第36例
如第28例的方法製備供加工處理用之一反應漿料，然而，620公斤的反應漿料後續係以切流式過濾作用而非離心作用加以處理。所用的反應pH值為9.8。
在過濾之前，為降低膜阻塞之風險，將反應漿料循環通過一種濕式膠磨機，以將D50粒徑(試驗方法9)自60降至51微米。
使用具有11個Sartocon II膜而使得總過濾面積為7.7平方公尺之一種賽多利斯(Sartorius)Sartoflow Beta過濾單元。在過濾之前，以去離子水沖洗與充填該系統，調控滲透率以避免過濾器阻塞。使用一種旋轉式葉輪幫浦，使漿料在介於2與3.5巴之間的入口壓力及3400公升/小時的典型回流而循環通過該系統。進行具有清洗水添加作用之過濾作用(透析過濾)，直至殘餘鈉含量(以乾燥產物中的氧化鈉形式表示)低於0.40重量%。
取用一代表量的漿料，及如第1例方法進行分離與乾燥，但無附加的濾餅清洗作用。
第37例
如第36例，但反應pH值為10.3。藉由濕式碾磨作用，將粒徑(D50，試驗方法9)自47降至44微米。
第38例
如第28例，但因該方法係以稍微不同的乾燥條件進行而有所不同。乾燥速率約為0.27公斤的水/(公斤乾燥後產物.小時)，滯留時間為13小時，每單位面積的生產率為1.4公斤產物/(平方公尺.小時)，及所達到的乾燥機最高溫度約為85℃。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
38 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.0.36H2O].[Na2SO4]0.00
第39例
如第28例，但因該方法係以不同的乾燥條件進行而有所不同。乾燥速率約為0.38公斤的水/(公斤乾燥後產物.小時)，滯留時間為9小時及每單位面積的生產率為1.2公斤產物/(平方公尺.小時)。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
39 [Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.26H2O].[Na2SO4]0.00
第40例
如第30例，但因該方法係以不同的乾燥條件進行而有所不同。乾燥速率約為0.21公斤的水/(公斤乾燥後產物.小時)，滯留時間為18小時及每單位面積的生產率為0.1公斤產物/(平方公尺.小時)。
第41例
如第30例，但因該方法係以不同的乾燥條件進行而有所不同。乾燥速率約為0.27公斤的水/(公斤乾燥後產物.小時)，滯留時間為16小時及每單位面積的生產率為0.2公斤產物/(平方公尺.小時)。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
41 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.mH2O].[Na2SO4]0.00
第42至47例
如第28例，但當以一種球型攪拌式真空乾燥機乾燥時(長滯留型乾燥機)，因該等方法係以如第7中所述的不同乾燥條件進行而有所不同。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
43 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.53H2O].[Na2SO4]0.01
44 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
45 [Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
46 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.29H2O].[Na2SO4]0.00
47 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
第48至49例
如第28例(離心作用)，但因該方法使用一種短暫滯留式類型乾燥機(旋轉閃蒸式乾燥機，製造廠商/型號：安海達諾(Anhydro)公司/SFD51)乾燥濾餅而有所不同，其中△T為0.40(第48例)或△T為0.66(第49例)。
噴霧式乾燥機條件
△T=(T入口-T出口)/T入口
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
48 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.15(SO4)0.02.0.19H2O][Na2SO4]0.00
49 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.16H2O][Na2SO4]0.00
第50例
如第36例(切流式過濾作用)，但因該方法的漿料係以△T為0.69之一種短暫滯留式類型乾燥機(噴霧式乾燥機，製造廠商/型號：安海達諾(Anhydro)公司/CSD71)乾燥而有所不同。
噴霧式乾燥機條件
△T=(T入口-T出口)/T入口
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
50 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.37H2O][Na2SO4]0.01
第51至52例
如第28例(離心作用)，但因該方法首先稀釋濾餅以提供10.1重量%的漿料然後使用一種短暫滯留類型乾燥機(噴霧式乾燥機，製造廠商/型號：安海達諾(Anhydro)公司/CSD71)乾燥而有所不同，其中△T為0.74(第51例)或△T為0.76(第52例)。
噴霧式乾燥機條件
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
51 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.34H2O][Na2SO4]0.01
52 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.03.0.38H2O][Na2SO4]0.00
第53至59例
如第28例(離心作用)，但因該方法的乾燥後產物僅粗磨至343微米(μm)(D50)而非微粒化及之後藉由過篩分成6個不同的粒徑篩分粒級而有所不同。使用6種不同的篩，篩參數尺寸分別為：基線、20微米、75微米、106微米、180微米、355微米。藉由手工過篩而得篩分粒級。藉由該方法所得之6種不同的篩分粒級(第53至58例)係述於第9表中。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
53 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00篩分粒級：>355微米
54 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00.篩分粒級：180至355微米
55 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00篩分粒級：106至180微米
56 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00篩分粒級：75至106微米
57 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00篩分粒級：<106微米
58 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00篩分粒級：<20微米
59 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.26H2O].[Na2SO4]0.00微粒化
第60例
如第28例，但因該方法係以不同的乾燥條件進行而有所不同。乾燥速率約為0.33公斤的水/(公斤乾燥後產物.小時)，滯留 時間為9.8小時及每單位面積的生產率為1.6公斤產物/(平方公尺.小時)及所達到的乾燥機最高溫度約為76℃。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
60 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
第61例
如第28例，但因該方法係以不同的乾燥條件進行而有所不同。乾燥速率約為0.28公斤的水/(公斤乾燥後產物.小時)，滯留時間為10.3小時及每單位面積的生產率為1.5公斤產物/(平方公尺.小時)及所達到的產物溫度約為64℃。
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
61 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00
第62至65例
如第2例，但因該方法係在如第12表之不同的pH值、不同的碳酸鈉過量及不同的鐵來源進行而有所不同。而且，第62例係以硫酸鋁取代硫酸鐵而製備。
使用經指定為A與B之二種不同的鐵來源：
A：GPR等級的雷克塔普(Rectapur)
B：一種較純的鐵來源，諸如符合BSEN890：2004之適於人類飲用的水產業標準之40.4至42.9重量%硫酸鐵的一溶液，
實例藉由分析所發現之實際分子化學式為：
62 [Mg0.79Al0.21(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.02.mH2O].[Na2SO4]0.00
63 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.22H2O].[Na2SO4]0.00
64 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.02.mH2O].[Na2SO4]0.00
65 [Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.01.mH2O].[Na2SO4]0.00
第66例
如第28例，但因該方法使用一種短暫滯留類型乾燥機(旋轉閃蒸式乾燥機，製造廠商/型號：安海達諾(Anhydro)公司/SFD51)乾燥濾餅而有所不同，其中△T為0.48。
旋轉閃蒸式乾燥機條件
△T=(T入口-T出口)/T入口
實例 藉由分析所發現之實際分子化學式為：
66 [Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.03.0.31H2O].[Na2SO4]0
方法 試驗方法1 XRF分析
藉由使用一種飛利浦(Philips)PW2400波長散佈型XRF光譜儀，進行產物之XRF分析。試樣係與50：50的四硼酸鋰/偏硼酸鋰(高純度)融合，及以玻璃珠形式在儀器中分析。所用的所有試劑為分析級或等效者，除非另外說明之。AnalaRTM水、50%四硼酸鋰-50%偏硼酸鋰流量(高純度級ICPH Fluore-X50)。使用一種可達到1025℃的高溫爐、加長鉗、手鉗、鉑/5%金的鑄造托盤及鉑/5%/金的碟。將1.5克(+/-0.0002克)的試樣與7.5000克(+/-0.0002克)的四硼酸鹽/偏硼酸鹽準確地稱重置入鉑/5%/金的碟中。使用一刮勺將碟中的二種組分輕微地混合，然後置入預設為1025℃的爐中12分鐘。在6分鐘與9分鐘時攪拌該碟，以確保試樣的均質性。亦在9分鐘將鑄造盤置入爐中， 以容許達到溫度平衡。在12分鐘後，將熔融試樣倒入鑄造盤中，將鑄造盤自爐中移出及讓其冷卻。使用光譜儀測定該珠狀物之組成。
使用XRF方法，以測定化合物的鋁、鐵、鎂、鈉及總硫酸鹽含量以及MII相對於MIII之比例。
試驗方法2 X光繞射(XRD)測量
在使用於40kV與55mA所產生的銅Kα幅射之飛利浦(Philips)自動化粉末X光繞射儀上，收集自2至70°2θ的細微顆粒試樣之數據。
在使用於40kV與55mA所產生的銅K α輻射之飛利浦(Philips)PW 1800自動化粉末X光繞射儀上，以每步計數時間為4秒之0.02° 2θ步進尺寸，收集自2至70°2θ的粉末X光繞射(XRD)數據。使用產生15x20毫米的經照射試樣面積之一個自動化發散狹縫，以及一個0.3毫米的接收狹縫與一種繞射光束單光儀。
使用示於第1表之以謝樂(Scherrer)方程式所導出的關係式，可自位於約11.5° 2θ粉末X光繞射峰(水滑石類型物質的峰典型地位於8至15°之範圍)的半峰寬，測定約略的體積平均微晶尺寸。藉由在相同條件下所測量之一種LaB6試樣(NIST SRM 660)在約21.4° 2θ的峰寬，而測定儀器譜線增寬對於峰寬之貢獻為0.15°。
使用謝樂(Scherrer)方程式計算第1表中的數值：D=K*λ/β*cosθ 方程式1
其中：D=微晶尺寸(埃)
K=形狀因數
λ=所用輻射的波長(以埃為單位)
β=以FWHM(最大半高的全寬值)形式測量及就儀器譜線增寬進行修正之峰寬(以弧度表示)
θ=繞射角(半峰位置2θ，以弧度為單位測量)
形狀因數
其係用於顆粒形狀的一因數，典型地介於0.8至1.0之間，所用數值為0.9。
輻射之波長
其係所用輻射之波長。就銅K α輻射而言，所用數值為1.54056埃。
峰寬
峰寬係二組因數之總和：儀器與試樣。
典型地藉由測量高度結晶試樣(非常窄的峰)之峰寬，而測量儀器因數。因無法取得該相同物質之高度結晶試樣，故使用LaB6。就當前的測量而言，所用的儀器數值為0.15°。
因此，為使用謝樂(Scherrer)方程式進行最準確的微晶尺寸測量，應自所測得的峰寬減去歸因於儀器因數的峰寬，亦即：β=B(測得)-b(儀器)
峰寬然後以弧度為單位示於謝樂(Scherrer)方程式中。
已在減去一適宜的背景值後，藉由將一拋物線或另一種適宜方法與該峰擬合，而測量峰寬(FWHM形式)。
峰位
使用11.5°2θ之數值，而得繞射角為5.75°。對應於0.100弧度。
試驗方法3 磷酸鹽結合能力與鎂之釋出
藉由稱重5.520克(+/-0.001克)的磷酸二氫鈉，接著添加AnalaRTM水及轉移至一個1公升體積的燒瓶中，而製備磷酸鹽緩衝液(pH值為4)。
然後在1公升體積的燒瓶中逐滴添加1M鹽酸，以將pH值調整至pH 4(+/-0.1)，及在添加作用之間進行混合。然後使用AnalaRTM水將體積準確地加到1公升，及徹底地混合。
在位於格蘭特(Grant)OLS 200迴轉式振盪器之含有37.5℃的40mM磷酸鹽緩衝液溶液(12.5毫升)之一量瓶(50毫升)中，添加0.5克(+/-0.005克)的各試樣。所有試樣皆以二重複製備之。該等容器在迴轉式振盪器中攪拌30分鐘。然後使用一種0.45微米的針筒過濾器，過濾該溶液。自2.5立方公分的上清液等分試樣，將上清液吸量與轉移至一個未使用過的血液採集管中。將7.5立方公分的AnalaRTM水吸量至2.5立方公分的各等分試樣中，將螺旋蓋安裝好及徹底地混合。然後在校正過的ICP-OES上，分析該等溶液。
藉由下列測定磷酸鹽結合能力：磷酸鹽結合作用(毫莫耳/克)=SP(毫莫耳/公升)-TP(毫莫耳/公升)/W(克/公升)
其中：TP=在與磷酸鹽結合劑反應後之磷酸鹽溶液中之磷酸鹽的分析物數值=溶液中的磷(毫克/公升)*4/30.97。
SP=在與磷酸鹽結合劑反應前之磷酸鹽溶液中之磷酸鹽的分析物數值。
W=試驗方法中所用的結合劑濃度(克/公升)(亦即0.4克/10立方公分=40克/公升)
藉由下列測定鎂之釋出：鎂之釋出(毫莫耳/克)=TMg(毫莫耳/公升)-SMg(毫莫耳/公升)/W(克/公升)
其中：TMg=在與磷酸鹽結合劑反應後之磷酸鹽溶液中之鎂的分析物數值=溶液中的鎂(毫克/公升)*4/24.31。
SMg=在與磷酸鹽結合劑反應前之磷酸鹽溶液中之鎂的分析物數值。
因自化合物中釋出的鐵量很少及低於偵測極限，而未報導鐵之釋出。
試驗方法4 漿狀食品中之磷酸鹽結合作用與鎂之釋出
將MCT肽2+、食品增補劑(SHS國際公司)混合，以在0.01M鹽酸中形成20%(重量/體積)漿料。將0.05克乾燥化合物的各別等分試樣與5立方公分的漿狀食品混合，及在室溫中持續地攪拌30分鐘。取出3立方公分的等分試樣及在4000rpm離心10分鐘，及測量溶液中的磷酸鹽與鎂。
試驗方法5 硫酸鹽之測定 化合物中的總硫酸鹽
藉由XRF測量法(試驗方法1)測量化合物中的亞硫酸鹽(SO3)，及依據下列而以總硫酸鹽(SO4)形式表示：總SO4(重量%)=(SO3)x96/80
總SO4(莫耳)=總SO4(重量%)/SO4分子量
硫酸鈉(存在於化合物中之硫酸鹽的可溶形式)
藉由XRF測量法(試驗方法1)測量化合物中的氧化鈉。
假設氧化鈉係與可溶性較高的SO4形式結合，及以硫酸鈉形式存在於化合物中。
因而，假設氧化鈉之莫耳數係相等於硫酸鹽的可溶形式之莫耳數，及因此如下列計算：可溶性SO4(莫耳)=氧化鈉(莫耳)=氧化鈉重量%/氧化鈉分子量
層間硫酸鹽(存在於化合物中之硫酸鹽的不可溶形式及亦稱作結合硫酸鹽)
如下列計算層間硫酸鹽：層間SO4(莫耳)=總SO4(莫耳)-可溶性SO4(莫耳)
層間SO4(重量%)=層間SO4(莫耳)xSO4分子量
試驗方法6 藉由力可(Leco)方法之碳含量分析
該方法係用以測定碳含量位準(表示在混合金屬化合物中存在碳酸鹽陰離子)。
在純氧的氣體環境中，在一爐中在約1350℃燃燒一已知質量的試樣。試樣中的任何碳皆轉化為二氧化碳，其通過一水阱，然後藉由紅外線偵測器測量。藉由與一已知濃度標準相比 較，即可發現該試樣的碳含量。使用具有氧氣供應、陶瓷燃燒舟、舟用噴管及鉗之一種力可(Leco)SC-144DR碳與硫分析儀。將0.2克(+/-0.01克)的試樣稱重置入一燃燒舟中。然後將該舟置於力可(Leco)爐中，及分析碳含量。該分析係以二重複進行。
藉由下列測定碳%：碳%(試樣)=(碳1%+碳2%)/2
其中碳1與碳2係個別的碳結果。
在第3表與第1圖中可觀察到碳含量測量的結果，及係以二氧化碳%=碳%x 44/12之形式表示。
試驗方法7 清洗時間
清洗時間係以分鐘為單位測量及捨去至最接近的分鐘數，其係一次清洗(亦即一次清洗的水體積)流過該過濾器所需的時間。不容許濕的濾餅在該期間乾燥或碎裂。使用馬錶測量時間。
試驗方法8 過濾時間(實驗室規模)
過濾時間係以分鐘為單位測量及捨去至最接近的分鐘數，其係漿料流過該過濾器所需的時間，但不容許所產生的濕濾餅乾燥。使用馬錶測量時間。
試驗方法9 藉由雷瑟科(Lasentech)之粒徑分布(PSD)
使用一種雷瑟科(Lasentech)探針，測量製程中之漿料的粒徑分布。d50平均粒徑係該分析技術所得的一部分。
試驗方法10 過濾速率(毫升/分鐘)
界定為在一指定時間內所得的過濾量。
試驗方法11 過濾速率(公斤乾燥產物/平方公尺.小時)
過濾速率(公斤乾燥產物/平方公尺.小時)係界定為以每小時分離、清洗、脫水及排出之乾燥後的化合物形式表示之濕濾餅質量除以所用的過濾器面積。
試驗方法12 水分含量
自環境壓力及105℃的實驗室烘箱中乾燥4小時後之重量損失(LOD)，測定混合金屬化合物的水分含量。
試驗方法13 [刻意地空白] 試驗方法14 表面積與孔體積(氮方法-N2)
使用一種麥克儀器(Micromeritics)公司的Tristar ASAP 3000，藉由在一相對壓力範圍的氮氣吸附作用，而測得表面積與孔體積。在開始測量之前，該試樣在真空中及105℃除氣4小時。在除氣之後，典型所獲得的真空度係小於70毫托。
藉由應用布厄特(BET)理論，使用在0.08至0.20P/Po的相對壓力範圍所得之氮吸附作用數據，計算表面積。
使用在0.98的相對壓力(P/Po)所吸附的氣體體積，自氮等溫吸附線的脫附迴路獲得孔體積。在0.98的相對壓力所吸附之氣體量(以STP的西西/克為單位)藉由乘以密度轉換因數0.0015468，而轉換為液體等效體積。其產生所報導之以立方公分/克為單位的孔體積。
P=在77K與該試樣達到平衡之氮的蒸汽分壓
Po=氮氣的飽和壓力。
試驗方法15 孔體積(水方法) 水孔體積 目標
以水充填一試樣(粉末形式)內部的孔，藉此當所有的孔皆被充填時，液體的表面張力造成大部份的試樣形成在玻璃瓶倒置時會黏著在該瓶上之一聚集體。
設備
(1)具有螺旋蓋之廣口(30毫米)透明玻璃之120立方公分的粉末瓶。維度：高度為97毫米。外徑為50毫米。(費雪(Fisher)零件編號BTF-600-080)
(2)10立方公分的A級滴定管
(3)去離子水
(4)自74毫米的頂部直徑遞減至67毫米之橡皮塞。總高度為49毫米
(5)校正至小數點第4位的秤
程序
(1)在玻璃瓶之一種5.00克(±0.01)的試樣中，添加1立方公分之水的等分試樣
(2)在添加作用之後，朝向橡皮塞而在密封瓶的底端用力敲擊4次。
a.若該試樣聚集及大部份(>50%)的試樣黏著在瓶上，其即為終點(前往下列的結果部分)。若在該試樣中觀察到游離水，則已超過終點，而應棄置該試驗及以新試樣重新開始。
b.若該試樣自瓶中移位(即使附聚作用明顯)，再添加0.1立方公分的水，及重複上述之步驟(2)至(3)直至達到終點為止(3a))。
結果
如下計算水孔體積：水孔體積(立方公分/克)=所添加的水體積(立方公分)/試樣重量(克)
試驗方法16 所添加的總水量/公斤API-粒化點
其係為形成顆粒(亦即直到達到粒化點為止)，而在80重量%的混合金屬化合物與20重量%的賦形劑之一乾燥混合物中所添加的水量。
試驗方法17 錠劑體積
使用一種電腦設計套裝軟體(埃荷蘭(iHolland)有限公司)，自錠劑的維度計算錠劑體積。
試驗方法18 乾燥速率
為計算乾燥速率(水的公斤數/(公斤乾燥後產物.小時))，將乾燥期間每單位時間所移除的水之質量除以所產生的乾燥產物之質量。用以計算乾燥速率之時間，係在試驗方法19中所界定之乾燥機滯留時間。
試驗方法19 乾燥機滯留時間
就長滯留型乾燥機而言，滯留時間係自所乾燥的物質移除水之該段時間。
就短暫滯留式乾燥機諸如噴霧乾燥型而言，滯留時間之計算如下。
首先測定乾燥機的內部體積。然後藉由將內部體積除以空氣或氣體流速，而計算進料至乾燥機之空氣或氣體的滯留時間。假設，因乾燥機內並未發生固形物的顯著累積，平均顆粒 滯留時間係約略等於空氣或氣體的滯留時間。
試驗方法20 每單位面積之生產率
可藉由將每單位時間所生產的乾燥產物質量除以用於加熱的表面積，而計算以公斤產物/(平方公尺.小時)為單位之每單位面積的生產率。
試驗方法21 △T
就短暫滯留式乾燥製程而言，△溫度係界定為(T入口-T出口)/T入口
其中T入口係入口氣體溫度，℃
T出口係出口氣體溫度或產物溫度，℃(假設氣體與產物的溫度相同)
試驗方法22 振實總體密度
使用柯普利(Copley)JV1000自動式輕擊錘，測定振實總體密度。藉由在一個透明量筒(該儀器專用)中添加該產物(50.0克，+/-5.0克)，而進行測量。記錄確實的重量。記錄初始體積。然後將該量筒置於自動式輕擊錘上，及藉由輸入所需的輕擊次數，然後按開始，該機器即進行3750次輕擊。當完成輕擊總數時，再度量取筒的體積(終體積)。如下計算振實總體密度，振實總體密度(克/毫升)=重量(克)/終體積(毫升)
試驗方法23 流動性卡爾(Carr)指數
使用下列公式計算卡爾(Carr)指數，及數據可自振實總體密度試驗取得，卡爾(Carr)指數(%)=100*((初始體積(毫升)-終體積(毫 升))/初始體積(毫升))
若結果高於25%則顯示流動能力不良，若結果低於15%則顯示流動能力良好。
試驗方法24 粉末之平均粒徑分布(d50 PSD)
使用裝配有一個300Rf透鏡與一個DIF 2012分散元件之粒徑分析儀(Mastersizer)‘S’，測定粒徑。使用馬爾文(Malvern)粒徑分析儀軟體解釋與分析數據。馬爾文(Malvern)係與製程供水連接。使用下列的程式參數：幫浦速度為80%，攪拌器速度為80%，超音波為50%及滯留時間為3分鐘。背景位準經檢查係低於100單位。當藉由該程式起動時，分次添加試樣以達到介於15%至5%之遮蔽率。該分析係自動開始。殘餘物經檢查係低於低於1%。試樣係以二重複方式進行分析。藉由選取粒徑介於1.85與184微米之體積%，使用該軟體計算結果。其係以平均粒徑(D50，第50百分位數)、第90百分位數(D90)及第10百分位數(D10)之百分位數形式表示。
試驗方法25 鋁、鉻、鉛之金屬分析
將試樣酸化、稀釋及使用ICP-MS分析所指定的金屬。試樣係以二重複方式進行分析。
試驗方法26 重金屬總含量
首先藉由酸化該試樣，然後藉由使用ICP-MS分析，而測定該等金屬。然後藉由加總下列金屬而計算重金屬總含量(ppm)：砷(ppm)+鎘(ppm)+鉛(ppm)+汞(ppm)+銻(ppm)+鉬(ppm)+銅(ppm)
試驗方法27-每單位體積之功率
使用計算流體力學(CFD)軟體，以模擬反應容器內的流體流動，以確立混合設備中之混合需求。
結果與討論
當試圖避免增加微晶尺寸時，吾等在較大規模製程(界定為自反應至乾燥階段)方面遭遇關鍵問題。其更詳細地說明如下。
磷酸鹽結合作用
腎臟病患需要每日高劑量與重複性長期(慢性)劑量，但其等的每日藥丸總數因限制流體攝取而必需為低錠劑負荷。因而，在最終產物(亦即錠劑)中需要至多80重量%之高劑量的藥物物質(混合金屬化合物)，同時維持良好的治療活性(諸如磷酸鹽結合作用)與儲存安定性。吾等已發現最終產物因此對於混合金屬化合物之多項相對抗的化學與物理性質非常敏感，諸如混合金屬化合物之組成(鎂：鐵比例、硫酸鹽)、微晶尺寸、形態性質(表面積、粒徑、孔體積)。其係不同於加諸典型地含有較低濃度之可溶性較高、有機類型的藥物物質及對於一特定形態學的依賴性較低之藥物之一般需要。
比較具有2：1、3：1及4：1的不同鎂：鐵莫耳比之鎂：鐵水滑石結構變異體之磷酸鹽結合性能與鎂之釋出(第2表)。可藉由選擇一種適宜的鎂：鐵莫耳比，而降低與混合金屬化合物的藥學用途相關聯之鎂釋出作用。在一種膳食漿料存在下之一種磷酸鹽結合試驗中，數據顯示2：1比例的物質在每莫耳的鎂之釋出所具有的磷酸鹽結合作用最高。數據亦顯示2：1的鎂：鐵莫耳比並未存在其他任一種非水滑石相。此外，吾等已發現 微晶尺寸小於200埃(埃)之未熟成的混合金屬化合物所產生之磷酸鹽結合作用，係高於典型具有遠大於200埃的微晶尺寸之熟成化合物。
然而，吾等已發現若加工處理不正確，該混合金屬化合物的微晶尺寸將持續增長而難以過濾，特別在大型規模上構成顯著的問題。吾等已發現用於控制不同生產步驟(自反應至乾燥)之一種新穎方法，藉此避免微晶尺寸增長超過200埃，以維持磷酸鹽結合活性及並未顯著地阻滯該化合物的分離、清洗與乾燥製程。其係藉由謹慎選擇與控制特定的製程條件而達成。藉由下列實例更詳細地說明吾等的方法。
沈澱作用
吾等已發現鎂：鐵莫耳比約為2：1的混合金屬化合物之優點，諸如良好的磷酸鹽結合作用，係不僅藉由微晶尺寸判定，較佳亦藉由低的層間硫酸鹽位準及製造方法判定(第3表與第1 圖)。而且，在所考量的pH值範圍，歸因於該物質之典型的類黏土結構，而難以進行過濾。
當以碳酸鹽陰離子製備該混合金屬化合物時，可能存在第二種陰離子類型。僅存在一種陰離子類型可能被認為比陰離子混合物更符合需要。吾等意外地發現不具有硫酸鹽並不一定最佳，但少量的硫酸鹽應以層間(結合)硫酸鹽形式存在，以增加類黏土結構的過濾速率；而可溶性鹽類形式之硫酸鹽諸如硫酸鈉應予以移除。吾等發現藉由清洗作用即可移除大部分的可溶性硫酸鈉鹽，而層間硫酸鹽的可溶性較低及其位準主要由配方中之過量的碳酸鈉量、反應pH值及反應漿料的熟成程度(亦即反應漿料的溫度)所控制。例如，吾等已發現當漿料的反應溫度增加、過量的碳酸鈉增加、pH值增加時，層間硫酸鹽減少。
選擇性地，若需要進一步減少層間硫酸鹽(亦即層間硫酸鹽低於1.0重量%)以達成更高的純度及不降低初始的分離與清洗速率，則可能藉由再度清洗濾餅而達成，但此次係以碳酸鈉溶液(較佳至高1M濃度)清洗，接著藉由水清洗。該方法可能減少或移除剩餘的層間硫酸鹽，而非必定降低過濾速率或磷酸鹽結合作用。然而，較佳係在反應階段移除大部分的層間硫酸鹽，而非需要以碳酸鹽進行清洗。附加的製程步驟可能降低產率以及促進微晶尺寸之增長。
因此在本發明的另一方面，該化合物首先以水清洗以移除可溶性SO4與鈉，接著以碳酸鈉溶液清洗以移除層間硫酸鹽，接著進行最後的水清洗作用，以移除任何剩餘的可溶性離子。該化合物較佳與部分的碳酸鈉溶液漿化至多1小時，以允許以 碳酸鹽交換層間硫酸鹽。據信以過量的碳酸鈉清洗，將有助於自層間區域移除任何剩餘的硫酸鹽。就該方面而言，在以碳酸鹽交換層間硫酸鹽之後，可提供層間硫酸鹽低於1重量%(較佳低於0.5重量%)及可溶性硫酸鹽低於0.5重量%之一種無鋁式混合金屬化合物。
吾等亦已發現當產物未經碳酸鈉溶液清洗時，磷酸鹽結合作用係因硫酸鹽位準而異，例如，當存在介於1.8至5重量%之間的最佳層間硫酸鹽位準時，則維持良好的磷酸鹽結合作用與過濾作用。當低於1.8重量%時，磷酸鹽結合作用降低。當超過5重量%時，層間SO4的變化加大及SO4位準可能高至無法接受，及增加清洗與過濾時間。在介於2.5與5重量%之間的層間硫酸鹽獲致最佳結果。
分離作用
無鋁式混合金屬化合物自其等的類黏土結構、以鐵置換鋁及其等的未熟成形式而來之特性，在商業規模的製造上構成限制。必需解決諸如過濾困難與物質硬度之限制，同時維持具規模的製程與一種具良好的磷酸鹽結合作用、儲存安定性之混合金屬化合物，及不損及用以生產含有混合金屬化合物之最終配製的藥學產物之下游製造程序。
在規模擴大期間，吾等發現很難使用習用的過濾技術諸如一種帶濾機、紐奇(Neutsche)壓濾器製備該物質。即使離心方法亦無法在該種大型規模有效運作。
吾等藉由選擇下列一或多者的特定範圍而解決該問題：(i)藉由控制碳酸鈉與pH值而選擇層間硫酸鹽的範圍(自1.8至5重量%)；(ii)選擇反應漿料的較佳psd(D50>40微米，較佳大於70微米)及反應漿料(超過90重量%)與餅(低於80重量%)的水分含量；(iii)選擇一種特定的攪拌方式(每單位體積的功率為0.03至1.6千瓦/立方公尺)；(iv)選擇一種較佳的過濾方法及其操作(離心)。在一個顯著較佳的方面，吾等選擇下列之各者：(i)藉由控制碳酸鈉與pH值而選擇層間硫酸鹽的範圍(自2至5重量%)；(ii)選擇反應漿料的較佳psd(D50>40微米，較佳大於70微米)及反應漿料(超過90重量%)與濾餅(低於80重量%)的水分含量；(iii)選擇一種特定的攪拌方式(每單位體積的功率為0.03至1.6千瓦/立方公尺)；(iv)選擇一種較佳的過濾方法(離心)。
(i)層間硫酸鹽
當尋求以商業規模製造鎂鐵混合金屬化合物及避免微晶 增長時，高的過濾速率與短的清洗時間係有利的。然而，具有低的層間硫酸鹽位準(低於1.8重量%)之混合金屬化合物更難以過濾與清洗；若硫酸鹽過高(超過5重量%)，則再次地增加清洗時間(第3表與第1圖)。吾等發現藉由控制反應漿料的溫度、反應期間的pH值及下列所示組合中之任一碳酸鈉(XS)過量範圍，可將層間硫酸鹽位準維持在2至5重量%之間。
當漿料維持在15與30℃之間之一溫度時，其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量及pH值為：
(i)9.5<pH值11及0碳酸鈉1莫耳
(ii)9.5pH值10.5及1<碳酸鈉2莫耳
(ii)9.5pH值<10.1及1<碳酸鈉2.7莫耳
(iv)9.5pH值<10及1<碳酸鈉4莫耳
(v)9.5pH值<9.8及1<碳酸鈉5莫耳
當漿料維持在自30至60℃之一溫度時，其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量及pH值為：
(i)9.5<pH值<11及0<碳酸鈉<2
(ii)9.5<pH值<10.5及0<碳酸鈉<2.7莫耳
(iii)9.5<pH值<10及0<碳酸鈉<4莫耳
過量的碳酸鈉(XS)係界定為超過完成該反應所需者：4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+(XS+1)Na2CO3→Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4+(XS)Na2CO3
就混合金屬化合物而言，在反應期間維持約2(1.8至2.2及較佳1.7至2.1)的目標金屬莫耳比(鎂：鐵)同時控制層間硫酸鹽係困難的，因二者所受到物質處理方式之影響係相反的。而 且，吾等發現正確的化學計量不僅由起始物料的正確比例亦由反應的pH值所決定。例如，當pH值過低(pH值低於9.5)時，可能發生不完全的鎂沈澱作用，藉此鎂：鐵莫耳比係遠低於目標數值2，及非水滑石晶相亦並非不存在。因此pH值較佳維持在介於9.5與11之間，及較佳介於9.5至10之甚至更窄的pH值範圍，及更佳為9.8以達到最佳的鎂：鐵比例(1.8至2.2及較佳1.7至2.1)，同時在具規模的製造期間，藉由控制粒徑分布與層間硫酸鹽而維持良好的過濾速率，維持良好的磷酸鹽結合作用及避免晶體增長。
一種混合金屬化合物若為一種具2：1的M2+：M3+莫耳比之理想的水滑石類型相，則所預測的其陰離子總量(C計算)可藉由下列公式計算：C計算=(M3+/(M2++M3+))/n，其中n為陰離子的電荷。例如，若M2+：M3+莫耳比為2：1及假設陰離子電荷n=2(亦即如CO3 2-或SO4 2-者)，將使得(C計算)的預測數值為0.17。C實驗的實驗數值可自硫酸鹽與碳酸鹽陰離子的量(莫耳當量)之總和測定。△係界定為C計算與C實驗之間之差異，其中較低的△數值顯示一種較純的水滑石相。當在大於pH 9.5沉澱時，觀察到最小的△數值。
第3表之數據(示於第1圖)及實例部分的第8至24例之說明顯示，最佳的整體品質(亦即良好的磷酸鹽結合作用、過濾速率高、清洗時間短、約2.0的莫耳比、無非水滑石晶相及小的△)，係在其中層間硫酸鹽位準介於2與5重量%之間及較佳硫酸鹽相對於碳酸鹽的莫耳比介於0.14至0.26之間之該等試樣獲得。陰離子總量(硫酸鹽與碳酸鹽)較佳自0.15至0.20，更佳為 0.19莫耳當量。
為將層間硫酸鹽控制在3%之下，碳酸鈉必需過量大於2莫耳。為使得層間硫酸鹽維持在大於2重量%，沈澱作用pH值必需低於10及碳酸鈉過量2.7莫耳或更少。
碳酸鈉不僅提供碳酸鹽作為陰離子交換位址，亦作用為一種pH緩衝劑及在沈澱期間協助控制pH值。當碳酸鈉存在時，維持正確的沈澱作用pH值之能力大幅地增加，及鑒於該理由係以過量大於2莫耳的碳酸鈉為較佳。然而，吾等發現過量4莫耳或大於的碳酸鈉並非較佳，因其可能在製備未熟成混合金屬化合物之較佳的反應溫度(低於25℃)，造成碳酸鈉在反應物溶液中不完全溶解之風險增加。
例如，當氫氧化鈉與碳酸鈉在進料溶液中溶解之期間，溶液溫度可升至65℃及吾等發現過量4或以上的碳酸鈉確實溶解；然而，在溶解期間需要冷卻作用及/或加壓作用，以限制蒸發作用，及將溫度降至與該反應所需者相同的數值以避免熟成。當碳酸鈉溶液(過量大於4莫耳)自65冷卻至25℃時，發生碳酸鈉的部分沈澱作用。
因此較佳係將碳酸鈉的過量維持在4莫耳或更少。吾等發現將過量的碳酸鈉自4降至2.7莫耳而不影響pH值控制係可能的。
總而言之，第3表的數據表明，當層間硫酸鹽係在1.8至5重量%的範圍外時，磷酸鹽結合作用降低及/或無法維持2.0的鎂：鐵莫耳比及/或漿料的分離作用更難以達成。標定2.0的鎂：鐵莫耳比，藉此在每莫耳的鎂之釋出所獲致的磷酸鹽結合作用 最高。藉由選擇pH值與一窄範圍內的碳酸鈉過量，而達成介於1.8至5重量%之間之層間硫酸鹽的較佳範圍。
(ii)反應漿料psd與濾餅水分含量
粒徑分布(PSD)-粒徑分布係影響反應沉澱物漿料的過濾時間之一項重要的物質參數。在具有類似的反應物濃度、反應物添加速率、反應溫度與pH值及水的尾料體積之實驗室中，不同的攪拌構形產生不同的PSD。因此，反應沉澱物的PSD受到攪拌作用方式、容器構形及反應物添加模式之強烈影響。吾等已識別出用於商業規模的攪拌作用條件，以促成最佳的過濾作用與清洗條件，同時確保其最終產物與每年規模僅數噸者實質上並無變化。
在不受限於理論之情況下，推斷高pH值/次佳的混合作用可產生小的粒徑，其可阻塞濾布、降低通過濾餅的過濾速率及限制濾餅的最終固形物含量。吾等發現當反應漿料psd(d50)降至小於70微米)時，過濾時間顯著地增加。調查(數據示於第4表)證明在維持適用於商業規模的分離方法諸如離心、紐奇(Neutsche)過濾器及帶濾機之高過濾速率方面，較佳將粒徑控制在約大於70微米。此外，吾等發現若將過濾時間維持在最短，可將非所需的晶體增長(熟成作用)降至最低。吾等亦發現將粒徑降至小於70微米)，導致濾餅的水分含量增加至超過80重量%。該濾餅的黏性更高及因此更難以自過濾設備移除，及將傾向於在處理期間留置於機械裝置或容器中。因此，濾餅的水分含量較佳低於80重量%。因而，自水分含量超過90重量%的反應漿料中分離該混合金屬化合物亦為較佳的。
因此存在濾餅水分含量(低於80重量%)與PSD(超過70微米)的較佳組合，而能以較大的規模製造無鋁式組成物。
(iii)攪拌方式
此述的結果證明，當反應pH值維持在pH 9.5至11(較佳pH 9.5至10及更佳為9.8)時，可獲致反應漿料的較佳PSD。一般而言，WO99/15189的教導無法在在商業規模上促成化合物的分離作用。而且，吾等發現係以沈澱期間的攪拌方法(每單位體積的功率為0.03至1.6千瓦/立方公尺)為較佳。然後在保持時間維持緩慢的攪拌作用(亦即足以維持溶液的均質性)。吾等發現當漿料在保持時間期間攪拌一段長時間時，將顯著地增加過濾時間。例如，吾等發現保持時間較佳超過30分鐘但少於12小時，及漿料在保持時間期間應柔和地攪拌。漿料的保持時間係界定為介於溶液A與B的添加作用停止(反應階段終止)與在過濾設備中添加漿料的最後等分試樣之間之時間。在使用離心機之先導工廠與大型商業規模中，漿料的保持時間典型地至多12小時，因反應物料的多個等分試樣進行分離、清洗、脫水及以濕濾餅的形式排出。
發現用以維持低剪應力條件同時促成充分混合作用之特定的反應攪拌作用構形，亦適用於獲致超過70微米的較佳psd(在保持時間結束時測量)。必需控制比功率輸入，藉此避免一過低的等級，而非將顆粒打碎成為psd小於70微米的極細微顆粒之等級。藉由將反應溫度維持在攝氏30度之下，而避免反應漿料之水蒸發作用及微晶的熟成作用；及典型地不低於攝氏15度，以避免反應物進料流溶解度之不可接受的降低。
(iv)一種較佳的過濾方法及其操作之選擇
一般而言，一種過濾方法係用以自漿料形式分離產物，清洗至一預定的雜質終點，及將濾餅脫水以製得所具有的固形物含量高至足以促進處理與有效乾燥作用之一物質。在實驗室過濾設備之情況下，因所用設備之限制及因處理量少，而典型地不進行脫水作用。
切流式過濾作用(TFF)
切流式過濾作用(透析過濾)方法(第4與5表)係當psd小於70微米)時藉而增加過濾速率之一種方法；然而，透析過濾一般具有顯著較低的過濾速率(在所有psd範圍)，及僅適用於過濾水分含量超過94重量%的稀釋漿料。反應漿料可進行清洗但非濃縮，因低於約94重量%的水分含量將導致TFF阻塞。清洗後的漿料在乾燥期間則需輸入顯著較多的能量。因而，藉由透析過濾之分離作用並非較佳的。
紐奇(Neutsche)過濾器
亦可使用紐奇(Neutsche)過濾器，以7公斤的生產規模進行藥物物質的分離與清洗作用。該設備提供良好的產物分離與清洗作用，但比過濾速率(公斤產物/平方公尺.小時)非常低，及濾餅含有至多85重量%的水分含量而在乾燥期間需要大幅增加能源使用量。在紐奇(Neutsche)過濾器中所產生的濾餅深度約為7公分，而在過濾器/乾燥機中為10公分，而在其他應用的過濾器/乾燥機中之30公分或以上的濾餅深度並非罕見。吾等發現就商業規模的製造而言，因為過濾速率較低及在處理較大量的類黏土產物方面之限制，藉由紐奇(Neutsche)過濾器之分離作用並非較佳。
帶濾機
帶濾機係較佳的，因吾等發現其可在較高的過濾速率，以15至25毫米範圍的濾餅深度運作。當psd維持在大於70微米時，該過濾方法提供高過濾速率。
離心機
測試不同的過濾方法，但以一種使用離心機之過濾方法獲致最佳的結果者，該方法將依序進行的過濾作用及清洗與脫水作用組合在一步驟中。離心過濾作用係較佳的，及提供高過濾速率與較佳的濾餅水分含量之優點，同時維持產物品質(第4與5表)。
乾燥作用
吾等發現過多的操作與處理例如諸如過度乾燥作用，可在最終的鎂：鐵混合金屬化合物中產生不可接受的變化(諸如微晶尺寸增長)。在第6表中顯示API形態學(vi)如何影響儲存安定性及下游操作處理。在第7與8表中詳述如何控制乾燥作用以達到所需的孔隙率(vii)及微晶尺寸(viii)。
(vi)形態學
腎臟病患需要每日高劑量、重複性長期(慢性)劑量及限制流體攝取。因而，在最終產物(亦即錠劑)中需要高劑量的藥物 物質，及不同於更常用的配方，最終產物的製造與品質因此對於混合金屬化合物藥物物質的形式與形狀(形態學)性質敏感。其係指錠劑的性質包括關鍵物理性質及錠劑製造程序諸如粒化作用，通常主要受到混合金屬化合物活性物質的性質之影響，而非如更常見情況下之受到賦形劑性質之影響。為能夠製造包含該顯著量的混合金屬化合物及具有藥學用途所需的控制與穩定性之一藥學產物，則需要用於控制混合金屬化合物的該等眾多物理性質之一構件。
重要之處在於謹慎地乾燥該物質，因表面積或內部孔體積容易產生變化及因而改變治療活性(第6表)。
第6表顯示孔體積與表面積如何影響磷酸鹽結合能力、儲存安定性、粒化製程及錠劑生產之控制。就一般通則而言，可能預期表面積較大的水滑石類型物質具有較高的離子交換能 力及藉此較高的磷酸鹽結合作用；其可在第66例中觀察到，其具有119平方公尺/克的大表面積及亦具有高的磷酸鹽結合數值。然而，發現具有119平方公尺/克的大表面積之物質在儲存時較不安定，因為磷酸鹽結合活性降低12%。吾等已發現介於40與80平方公尺/克之間之較小的表面積範圍係更佳的，因其具有維持良好的磷酸鹽結合作用(超過0.6毫莫耳/克API)之優點而在高達數年的儲存期間重要及必要地不產生變化(僅5%或更少的變化)，使其更適於作為一種活性藥學物質。通常可能預期需要顯著較大的表面積方能達到該種安定的磷酸鹽結合作用-可能預期該等具有介於40至80平方公尺/克之間的較小表面積(藉由氮氣)及具有0.10至0.28立方公分/克的孔體積(藉由氮氣)及/或0.3至0.6立方公分/克的孔體積(藉由水)之物質對於任何內部結構變化的敏感度較大，造成抑制磷酸鹽離子進入該物質中及因而發生磷酸鹽結合能力之降低。意外地，呈現於第6表中的數據顯示，表面積較小的混合金屬化合物之所有實例皆具有儲存安定性及維持良好的磷酸鹽結合作用。而且，具有介於40至70平方公尺/克範圍的較小表面積及0.3至0.6立方公分/克的孔體積(水)之物質，提供後續可加工製成一種較小型劑型(亦即如第6表可見之低於500立方毫米的錠劑體積)之一種較緻密的物質之優點，而藉此改善錠劑藥丸負荷；其係腎臟病患治療中之一普遍問題。此外，一項意外的附加效益係該物質同時並未展現磷酸鹽吸取率的顯著降低，即使其表面積較小。當考量物質的藥學應用時，諸如其中需要快速的磷酸鹽結合作用之腎臟照護，該方面可為重要的。吾等亦已發現當平均 粒徑維持小於100微米、較佳小於50微米及最佳小於10微米及表面積超過40平方公尺/克時，微晶尺寸小於200埃之物質在10分鐘內結合超過80%的磷酸鹽(如試驗方法3但在不同的時間間隔測量)。
(vii)製造未熟成、多孔性混合金屬化合物(乾燥作用)
吾等已發現藥物物質的表面積係由乾燥速率、滯留時間、每單位面積的生產率及△T(第7表)之組合所決定。乾燥速率係受到乾燥模式與其他製程參數諸如產物溫度、加熱表面/氣體溫度之影響。
可藉由將粗製產物暴露於超過80但低於150℃之一產物溫度及提供介於每小時每公斤乾燥產物0.05至0.5公斤之間的水之乾燥速率(水分蒸發速率)及/或提供介於10分鐘至30小時之間的乾燥機滯留時間及/或典型地藉由在壓力為400毫巴(絕對)或更低的真空中使用一種長滯留時間型乾燥機而達成之介於0至7公斤產物/(平方公尺.小時)之每單位面積的生產率，產生微晶尺寸介於90與200埃之間及表面積(藉由氮氣)介於40至80平方公尺/克之間及/或孔體積(藉由氮氣)介於0.10至0.28立方公分/克之間及/或孔體積(藉由水)介於0.3至0.6立方公分/克之間之一產物。藉由離心及使用攪拌式球型乾燥機方法之組合，可獲得具有0.3至0.6立方公分/克的低孔體積(藉由水)範圍之一產物。
任擇地，可藉由將粗製產物暴露於超過35℃但低於150℃之一產物溫度及提供介於每小時每公斤乾燥產物500至50000公斤的水之乾燥速率(水分蒸發速率)及/或提供低於10分鐘之 乾燥機滯留時間及/或典型地藉由使用一種短暫滯留時間型乾燥機而達成之介於0.2至1.0之間的△T，產生微晶尺寸小於140埃及表面積(藉由氮氣)介於80至150平方公尺/克之間，及/或孔體積(藉由氮氣)介於0.28至1.0立方公分/克之間及/或孔體積(藉由水)介於0.6至1.2立方公分/克之間之一產物。
(viii)乾燥速率對於微晶尺寸之效應
第8表顯示乾燥作用必需快速至足以將晶體增長降至最低，然而必需避免產物整體溫度超過150℃，以避免損及物質的特徵性結構。發現諸如在乾燥期間於長滯留時間型乾燥機中攪拌之因素，亦影響微晶尺寸。例如，藉此未施用連續式攪拌作用之乾燥後的試樣(諸如藉由紐奇(Neutsche)/盤型烘箱製得)所展現的微晶尺寸，係傾向小於藉由一種球型乾燥機所製得者。因此存在一種最佳的乾燥方式。
就其中該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係自10至20奈米(100至200埃)及較佳自12至20奈米之該等化合物而言，表面積(藉由氮氣)係介於40至80平方公尺/克之間，孔體積(藉由氮氣)係介於0.10至0.28立方公分/克之間及孔體積(水)係自0.3至0.6立方公分/克。平均晶體尺寸介於100至200埃之間之化合物，較佳藉由使用一種長滯留攪拌式乾燥製程諸如一種攪拌式球型乾燥機製得，其中乾燥速率係介於0.09至0.31公斤的水/(公斤乾燥後產物.小時)之間，更佳乾燥速率係介於0.24至0.31公斤的水/(公斤乾燥後產物.小時)之間，及/或每單位面積的生產率(公斤產物/平方公尺.小時)係介於1至10之間及更佳介於2至7之間。
吾等意外地發現，藉由一種長滯留型乾燥方法所製備之具有介於100與200埃之間的微晶尺寸及/或40至80平方公尺/克之小的表面積及/或0.3至0.6立方公分/克之小的孔體積(水)之表面積較小的產物之優點，係在於良好的磷酸鹽結合作用、儲存安定性及可加工製成較小型劑型之一種較緻密的物質而藉此改善錠劑藥丸負荷。小於200埃的平均晶體尺寸具有良好、受控的磷酸鹽結合作用之優點。當藉由一種使用攪拌式球型乾燥機的長滯留型乾燥方法乾燥時及當製備具有介於每克40與80平方公尺之間的小表面積及/或0.3至0.6立方公分/克的孔體積(水)之物質時，若將介於50與1000公斤之間的一批量之產物乾燥至水分含量低於15重量%(較佳介於5至10重量%之間)，則平均晶體尺寸較佳介於120至200埃之間。較佳自介於50與1000公斤之間之批 量，以介於3至30小時之間之乾燥機滯留時間，更佳介於5至30小時之間及最佳介於9至30小時之間，製備低孔隙率的產物。
碾磨作用
在乾燥步驟後，乾燥物質可選擇性地首先進行篩分，以藉由碾磨及/或過篩移除過大的顆粒。
(ix)PSD對於磷酸鹽結合作用與鎂之釋出之效應
吾等已發現當磷酸鹽結合作用受到粒徑影響而變化時，鎂之釋出維持恆定(第9表)。該結果係出乎意外的，因可預期較小的粒徑分布具有較大的表面積及因此較易於釋出鎂。然而，當使用該方法時，儘管被碾磨至粒徑分布(psd)的(d50)小於60微米，鎂釋出作用似乎並未受到當維持在小於80平方公尺/克的表面積之變化之顯著影響。恆定的鎂釋出作用促成在用以改善磷酸鹽結合作用的較佳psd範圍方面有更廣泛的選擇，而未損及鎂之釋出。第9表的數據顯示，粒徑d50較佳低於177微米，更佳低於114，最佳低於60微米。
若加工處理不當，混合金屬化合物可變成硬至不合格的程度。其可導致碾磨速率降低及達成一較佳粒徑的輸入能量較高之後續問題。其結論係在達成一既定粒徑時，微晶尺寸必需不能過小。
第10表顯示若微晶尺寸過小(亦即120埃或更小)，其碾磨速率將比195埃的微晶尺寸降低超過50%，當碾磨至d50低於114微米之粒徑分布時，將造成規模上的困難。例如，可能發生出現非水滑石相諸如氧化鎂方鎂石、碾磨速率降低或產物因過度加熱產物而分解之問題。就其中微晶尺寸小於120埃之該等混合金屬化合物而言，較佳使用不需要碾磨之短暫滯留式乾燥方法。
吾等已發現若反應pH值升至大於pH 11(及在一特定程度至大於pH 10)，所產生的混合金屬化合物係一種顯著較硬的物質。因此，藉由在pH 9.8而非較高的pH值沈澱，則可能製備一種較軟的物質。因而，在pH 9.8沈澱不僅提供過濾性增加之優點，吾等亦已顯示其在增加碾磨速率方面具有效益。
物質硬度之控制亦為重要的，因其亦可增加自碾磨設備截獲低位準的微量金屬之可能性。當物質較硬時，亦需較費力地碾磨，其進而可能導致在碾磨期間產生較高的溫度，其所提供的經碾磨物質可能含有分解產物或可能過於乾燥(如藉由LOD所測得的水分含量低於5重量%)，其進而可能導致處理與下游加工方面之問題。
(xi)微粒化方法
若未碾磨產物的水分含量超過10重量%，則該產物可 能變成太黏而無法進行碾磨；若低於5重量%，該產物在碾磨後將過於乾燥，及屆時在儲存時較不安定及/或在加工製成錠劑配方方面造成問題。吾等發現碾磨製程造成經碾磨產物中的水分進一步損失2重量%。因此，吾等典型地將未碾磨物質的水分含量標定為介於7與10重量%之間。
混合金屬化合物組成物之化學(亦即2：1的鎂：鐵莫耳比)及物理(亦即表面積與粒徑)性質有利於達到5至8重量%的水分含量之平衡，及因此若所製成的水分含量係低於5重量%，則在儲存時可能較不安定(亦即具有再水合之傾向)。
吾等已發現可使用包括一個短暫滯留式乾燥步驟之一製程製造該化合物，藉此即使當該物質未經進一步碾磨，所產生的代表性物質同時具有小的平均晶體尺寸及大的表面積，但亦重要地與意外地展現高的磷酸鹽結合作用。不需要碾磨作用乙節，具有減少加工處理步驟之優點。另一項優點在於該物質因有利的流動性質，毋需濕式粒化作用即可適用於製錠製程。因此就一方面而言，本發明提供一種混合金屬化合物，其中該混合金屬化合物的平均晶體尺寸係小於20奈米(200埃)；就該方面而言，表面積較佳自每克80至145平方公尺。第11表之數據顯示，對於每克具有自80至145平方公尺的表面積之一種混合金屬化合物而言，粒徑d50較佳小於343微米，更佳小於296微米，甚至更佳小於203微米，最佳小於31微米。
可使用包括一個短暫滯留式乾燥步驟之一製程，製造具有80至145平方公尺的較大表面積之化合物，藉此即使當該物質未經進一步碾磨，所產生的代表性物質同時具有小的平均晶體尺寸及大的表面積，但亦重要地與意外地展現高的磷酸鹽結合作用。不需要碾磨作用乙節，具有減少加工處理步驟之優點及避免任何的硬度問題。另一項優點在於該物質毋需濕式粒化作用即可適用於製錠製程。
雜質
混合金屬化合物可藉由各種技術合成；然而，當以未熟成形式分離及當製備成無鋁式時，很難將化合物的雜質位準控制在一藥學等級，尤其考量到混合金屬化合物係製備自含有顯著位準的微量金屬雜質及其中一部分為重金屬形式之礦物。尤其，製備自鐵礦物之化合物係與其他金屬 類型大幅地相互纏結，因其等終究係衍生自天然存在的礦物。部分的該等金屬可與鎂及鐵競爭形成混合金屬化合物及被固定在水滑石相中，而並非形成在清洗過程期間即可被洗出之可溶性較高的鹽類。因此需要在沈澱階段藉由選擇較佳的條件與工作程序，而控制微量金屬雜質位準；其係為了符合法規準則，同時經由可在大規模達成之一製造程序獲得。
必需控制其他雜質諸如鈉與硫酸鹽，使得該藥物物質具有供人類使用之可接受的品質。經由所分離的藥物物質濾餅之清洗作用，而控制鈉濃度。
在該製造程序的過濾與清洗步驟期間，漿料係形成一濾餅(藉由除去過量母液)。然後以水清洗所產生的濾餅，以將過量的鈉、硫酸鹽與碳酸鹽移除降至該物質之最終用途可接受的位準。
就藥學用途而言，重要之處在於能識別與控制所感興趣的晶相。其受到該物質的加工處理方式之影響，當自二種不同的金屬類型製備一化合物時，其可能以單金屬化合物的混合物形式沉澱，而非一種混合金屬化合物。混合金屬化合物係藉由共沉澱作用製造，共沉澱作用可能助長除了水滑石相之外的不同晶相之形成。因此存在對於一種無鋁式混合金屬化合物之需求，該化合物亦不含其他任何晶相，如藉由除了該等起因於水滑石相者之外不存在XRD繞射線而判定。當依據微晶尺寸小於200埃的未熟成試樣所界定之製程製備時，吾等已發現水滑石相具有下列的繞射X 光繞射分析及不存在其他任何晶相：dA(‘d’間隔)7.74、3.86、2.62、2.33、1.97、1.55、1.52、1.44。在dA3.20、1.76、1.64、1.48、1.40之五個附加的峰，僅於結晶質較高的試樣中解析，亦即微晶尺寸大於200埃，典型為熟成作用之結果。
必需控制微量金屬雜質，使得該藥物物質具有供人類使用之可接受的品質。吾等意外地發現可藉由反應pH值、反應保持時間(熟成作用)控制微量金屬濃度，及不單如原本預期地藉由選擇具適當品質的原料或清洗作用來控制。例如，第12表顯示吾等如何藉由控制pH值、控制碳酸鈉過量及控制熟成作用，而進一步降低鋁(Al)與鉛(Pb)的位準。
自第12表可能推斷，即使當從GPR等級的雷克塔普(Rectapur)之一溶液(A)變更為一種較純的鐵來源(B)諸如一溶液(符合BS EN 890：2004之適於人類飲用的水產業標準之40.4至42.9重量%硫酸鐵)時，可藉由避免過度熟成(亦即其中的微晶尺寸大於200埃)，而進一步降低鋁位準(亦即降至低於30ppm)。
以阿法埃莎(Alfa Aesar)公司之98% CAS 17927-65-0的固態硫酸鋁，而非以硫酸鐵，製備第62例。其他所有原料皆來自相同來源。
當以低(<0.5重量%)與類似的氧化鈉位準表示時，第12表所示的所有試樣係以相等方式清洗。建立清洗程序，藉此提供所需的氧化鈉位準。
如在此所論及，混合金屬化合物的鋁位準係低於10000ppm。就健康個體而言，該位準係視為適宜的鋁暴露量，及為藥物級化合物所典型常用的(亦即純度為99%)。反之，能以制酸劑商品取得之鎂：鋁莫耳比為3：1的混合金屬化合物，典型地含有高達10倍的鋁(亦即至多100000ppm的鋁)及因此不適於長期使用。腎臟病患容易累積鋁，因此基於6克/日的每日總攝取量及一般法規規範，鋁含量更佳低於2000ppm(純度高於99.8%)。
吾等已發現當使用一種用於製造未熟成物質的大規模製程時，可達到1000ppm的鋁位準(純度為99.9%)。就腎臟病患而言，鋁含量較佳越低越好，及因此鋁含量更佳低於1000ppm。使用吾等的製程，吾等可典型地達到低於100ppm的鋁位準；因此甚至更佳的鋁位準係低於100ppm。藉由謹慎的控制反應條件，吾等可達成低於30ppm的最佳鋁位準。
第12表的數據亦證實，即使當使用一種純度較低的硫酸鐵來源時，當在pH 9.8沉澱及在配方中使用過量2.7莫耳的碳酸鈉而非在pH 10.5沉澱該混合金屬化合物及使用過量4.0莫耳的碳酸鈉時，可能將鉛(Pb)位準維持在<1 ppm的偵測極限之下。吾等亦發現，當使用pH 9.8及過量2.7莫耳的碳酸鈉之較佳配方時，可將重金屬總含量維持在總重金屬低於10ppm(試驗方法26)。
依據用於醫用化合物的金屬試劑之準則CHMP/CWP/QWP/4446/00，鉻(Cr)位準需限制在<25ppm。第12表證實 吾等已能將鉻位準自約35ppm降至偵測極限之下(低於1ppm)。
在上述說明書中所提及之所有公開案及專利與專利應用在此併入本案以為參考資料。本發明的各種改良與變化將為嫻熟技藝者所明瞭，而不偏離本發明的範圍與精神。雖然本發明係連同特定的較佳實施例進行說明，應瞭解如申請專利範圍之本發明不應過度受限於該等特定實施例。誠然，用於進行本發明的所述模式之各種改良將為嫻熟化學、生物或相關領域者所顯而易見，及意欲涵蓋於下列申請專利範圍之範圍內。
第1圖係第3表的數據之圖式呈現，其顯示其中磷酸鹽結合作用高及清洗時間短之介於2至5重量%之較佳的層間硫酸鹽範圍。

Claims (19)

  1. 一種製造一種混合金屬化合物之方法，該混合金屬化合物包含至少鎂2+(Mg2+)與至少鐵3+(Fe3+)，具有低於10000ppm的鋁含量，每克混合金屬化合物具有自40至80平方公尺的表面積，並且具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸；該方法包括以下步驟：(a)將一種Mg2+鹽與一種Fe3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量0至4.0莫耳；(b)令該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合；(c)自該漿料中分離該混合金屬化合物，以獲得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物；以及(d)藉由將該粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度來乾燥該粗製產物，其中該混合金屬化合物為化學式(II)之化合物MII 1-xMIII x(OH)2An- y．mH2O (II)其中MII係一或多種二價金屬及係至少為Mg2+；MIII係一或多種三價金屬及係至少為Fe3+；An-係一或多種n價陰離子及係至少為CO3 2-；x/Σyn係自1至1.2；0<x0.4； 0<y1；及0<m10。
  2. 一種製造一種混合金屬化合物之方法，該混合金屬化合物包含至少Mg2+與至少Fe3+，具有低於10000ppm的鋁含量，每克混合金屬化合物具有自40至80平方公尺的表面積，並且具有小於20奈米(200埃)的平均晶體尺寸；該方法包括以下步驟：(a)將一種Mg2+鹽與一種Fe3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在介於15℃與30℃間之溫度，該漿料的pH值係維持自9.5至低於9.8，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量0至5.0莫耳；(b)令該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合；(c)自該漿料中分離該混合金屬化合物，以獲得具有至少10重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物；以及(d)藉由將該粗製產物加熱至不超過150℃及足以提供每小時每公斤乾燥產物0.05至1.5公斤的水之水分蒸發速率之一溫度來乾燥該粗製產物，其中該混合金屬化合物為化學式(II)之化合物MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O (II)其中MII係一或多種二價金屬及係至少為Mg2+；MIII係一或多種三價金屬及係至少為Fe3+；An-係一或多種n價陰離子及係至少為CO3 2-； x/Σyn係自1至1.2；0<x0.4；0<y1；及0<m10。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中x/Σyn係自1.05至1.15。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中x/Σyn為1。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中Mg2+對Fe3+之莫耳比為2.5：1至1.5：1。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物具有自10至20奈米(100至200埃)的平均晶體尺寸。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該化合物具有低於100ppm的鋁含量。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該混合金屬化合物包含硫酸鹽做為一層間陰離子，該化合物的層間硫酸鹽含量係自1.8至5重量%。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該漿料的pH值係維持在自9.5至10.5。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量2.0至4.0莫耳。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟(a)包括：(A)將一種Mg2+鹽與一種Fe3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在介於15與30℃之間之一溫度，及： (i)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於4.0莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至不大於10.1，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.7莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自9.5至10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於1.0莫耳至不大於2.0莫耳；或(iv)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至不大於11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量自0.0莫耳至不大於1.0莫耳；或步驟(a)包括：(B)將一種Mg2+鹽與一種Fe3+鹽與碳酸鈉與氫氧化鈉組合以產生一漿料，其中該漿料係維持在自30至60℃之一溫度，及：(i)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於11，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2莫耳；或(ii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10.5，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量大於0莫耳至小於2.7莫耳；或(iii)其中該漿料的pH值係維持在自大於9.5至小於10，及其中所提供的碳酸鈉係比完成該反應所需者過量 大於0莫耳至小於4莫耳。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其包括令該漿料在提供每單位體積功率0.03至1.6千瓦/立方公尺的條件下進行混合，同時維持一低於65℃之漿料溫度。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該漿料條件係被控制以提供一至少40微米的d50粒徑分布。
  14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟(c)中，自漿料中分離該混合金屬化合物以獲得具有至少15重量%的乾燥固形物含量之一粗製產物。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該粗製產物係在步驟(c)之前清洗。
  16. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中將乾燥後的粗製產物碾磨。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中將乾燥後的粗製產物碾磨至一小於200微米之d50平均粒徑。
  18. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該經碾磨的乾燥後粗製產物具有1至10重量%的水含量，其係以乾燥後的粗製產物總重為基礎。
  19. 如申請專利範圍第1項之方法，其用於製造一種混合金屬化合物，該化合物具有低於15ppm的重金屬總含量，低於10ppm的鉛含量，低於35ppm的鉻位準及低於1重量%的鈉含量(以氧化鈉形式表示)。
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