JP2013014624A - 感染症の処置のためのｉｌ−２３アンタゴニストの使用 - Google Patents

Abstract

【課題】慢性の細菌感染症、ウイルス感染症、および真菌感染症などの感染症を処置するための、ＩＬ−２３アンタゴニストを含む方法および組成物を提供すること。
【解決手段】一実施形態では、アンタゴニストは、ＩＬ−２３またはそのｐ１９サブユニットに結合する抗体またはその結合性断片などの結合性化合物である。いくつかの実施形態では、抗体の結合は、ＩＬ−２３またはそのｐ１９サブユニットの、ＩＬ−２３受容体またはそのＩＬ−２３Ｒサブユニットに対する結合を阻止する。別の実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３受容体またはそのＩＬ−２３Ｒサブユニットに結合する。
【選択図】なし

Description

本発明は、一般的に感染症の処置に関する。具体的には、本発明は、慢性の細菌感染症、真菌感染症、またはウイルス感染症などの感染症を示す被験体に、ＩＬ−２３アンタゴニスト、たとえば抗体を投与することに関する。

慢性感染症は、多くの病原体により引き起こされる。種々のウイルス、真菌、および細菌は、たとえば、消散させることができない持続的感染症を引き起こす場合がある。

重篤な真菌感染症数が増加し続けているため、それらを処置するための方法および組成物の必要性がより差し迫っている。主要な真菌病原体には、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、およびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓが含まれ、これらの病原体に関連する侵襲性真菌症の推定年間発生率は、米国の人口１００万人当たり７２〜２２８件（Ｃａｎｄｉｄａ種属の場合）、１２〜３４件（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種属の場合）、および３０〜６６件（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓの場合）の感染である。非特許文献１。真菌感染症の増加は、医学の進歩（移植および化学療法）の結果として、およびＡＩＤＳ患者人口の増加の結果として、主として免疫無防備状態の患者数の増加に起因する。免疫無防備状態の患者における真菌感染症の８０％超は、Ｃａｎｄｉｄａ種属により引き起こされる。クリプトコックス症は、カンジダ症に次いで、ＡＩＤＳ患者で２番目に蔓延している真菌感染症である。アスペルギルス症は、癌患者および臓器移植患者における感染症の少なくとも３０％に関与しており、高い死亡率を示す。

フルコナゾールは、長年の間、真菌病原体に対して有効な薬物であるが、耐性は増加している。アムホテリシンＢなどの代替薬は、発熱、腎臓障害、貧血、低血圧、頭痛、悪心、嘔吐、および静脈炎などの副作用を含む深刻な欠陥を有している。

細菌感染症は、免疫無防備状態の個体人口の増加および抗生物質耐性細菌株の広範な発生に照らすと、抗生物質の普及にもかかわらず重要な課題のままである。免疫無防備状態の個体には、高齢者、移植レシピエント、化学療法患者、および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の個体が含まれる。米国では、毎年ほぼ２００万人の患者が病院で感染症に罹り、それらの感染症の原因である細菌の７０％は、少なくとも１種の抗生物質に耐性である。ＮＩＡＩＤ概況報告書（ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ）、「Ｔｈｅ Ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、２００６年４月。近年米国では、約９０，０００人が感染症で死亡し、１９９２年の１３，３００人から増加している。ほとんどの細菌感染症は、少なくとも１種の抗生物質の長期的治療過程（たとえば、バンコマイシンの持続的静脈内投与）に感受性のままであるが、これが今後の病原性細菌について当てはまるという保証はない。メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｏｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）は、重要な公衆衛生上の課題を代表する多抗生物質耐性微生物の主要な例である。２００２年には、疾病予防管理センター（ＣＤＣ）は、ミシガン州の患者でバンコマイシンに対して完全に耐性であるＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＶＲＳＡと呼ばれる）感染症の最初の症例を報告した。持続感染性の病原細菌には、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種属、Ｂｒｕｃｅｌｌａ種属、およびＣｈｌａｍｙｄｉａ種属も含まれる。

マイコバクテリアとは、高い細胞壁脂質含有量および低い増殖率を示す、好気性で非胞子形成性の非運動性桿菌の広く分布する多様な集団である。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のメンバーは、たとえば、無害から重大な病原性を有する種、たとえば結核（ＴＢ）の原因因子であるＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓまでと、毒力が様々である。ＴＢは、世界で２番目に多い感染性の死因である。約２０億人、すなわち世界人口の３分の１が、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに感染していると推定される。８００万件の新しい症例およびほぼ３００万人の死亡が、毎年発生している。ＴＢは世界中の全死亡の７％の直接的原因であり、この世界的な流行は、薬剤耐性生物の拡散および進行中のＨＩＶ流行の結果、悪化する可能性が高い。たとえば、Ｄａｌｅ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｍａｎ（編）（２００２年）ＷｅｂＭＤ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＷｅｂＭＤ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、ニューヨーク、米国ニューヨーク州を参照されたい。

ＴＢを処置する最新の方法は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、およびオフロキサシンなどの広域スペクトルの抗感染症薬の使用を含む。しかしながら、そのような作用剤は種々の器官で毒性を引き起こす場合があり、いくつかの抗生物質耐性ＴＢ株の増大と共に、有効性を失いつつある。多様な非抗生物質薬を使用して、結核患者の肺におけるマイコバクテリア負荷を低減すると、疾患形成、伝播、および死亡が防止できる。

慢性のウイルス感染症も、公衆衛生に対する大きな脅威を代表する。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルス感染症を完全に根絶できないと、それぞれ、その後の再活性化および肝臓癌または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの合併症に結び付く場合がある。非特許文献２。さらに、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）遺伝子型１６、１８、３１、３３、４５、および５６は、子宮頚癌の症例の９５％超を占める。非特許文献３。事実上１００％のＨＩＶ感染症例、５５〜８５％のＨＣＶ感染症例、および３０％を超えるＨＰＶ症例で、慢性感染症が発生すると推定されている。Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙら（２００４年）。

Ｐｆａｌｌｅｒら（２００６年）Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． 第４３巻：Ｓ３〜１４頁 Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＆ Ｈａｓｅｎｋｒｕｇ（２００６年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ． Ｉｍｍｕｎ． 第２８巻：５１頁 Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙら（２００４年）Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． 第１１４巻：４５０頁

細菌感染症、ウイルス感染症、および真菌感染症の処置および／または予防のための方法および組成物の改良に対する必要性が存在する。そのような方法および組成物は、好ましくは、既存の処置方法および組成物より毒性が低くおよび／またはより効果的である。

本発明は、細菌感染症、ウイルス感染症、および真菌感染症と戦うために、ＩＬ−２３アンタゴニストを使用する組成物、薬剤、および方法を提供することにより、これらの必要性およびその他を満たす。

一局面では、本発明は、ＩＬ−２３アンタゴニストの投与を伴う、感染症を有する被験体、感染症を有する疑いのある被験体、または感染症に罹るリスクのある被験体を処置するための方法に関する。一実施形態では、アンタゴニストは、ＩＬ−２３またはそのｐ１９サブユニットに結合する抗体またはその結合性断片などの結合性化合物である。いくつかの実施形態では、抗体の結合は、ＩＬ−２３またはそのｐ１９サブユニットの、ＩＬ−２３受容体またはそのＩＬ−２３Ｒサブユニットに対する結合を阻止する。別の実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３受容体またはそのＩＬ−２３Ｒサブユニットに結合する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、ＩＬ−２３受容体またはそのＩＬ−２３Ｒサブユニットに結合し、ＩＬ−２３またはそのｐ１９サブユニットの結合を阻止する。別の局面では、本発明は、前記処置方法で使用するための組成物に関する。

いくつかの実施形態では、感染性障害には、細菌感染症、マイコバクテリア感染症、ウイルス感染症、または真菌感染症などの感染性疾患が含まれる。一実施形態では、感染性障害は、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、またはＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされるマイコバクテリア感染症である。一実施形態では、感染性障害はＴＢである。別の実施形態では、感染性障害は、爪甲真菌症、カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコックス症からなる群から選択される真菌感染症である。さらに別の実施形態では、感染性障害は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ（たとえば、慢性皮膚粘膜カンジダ症、鵞口瘡）、Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、またはＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓにより引き起こされる真菌感染症である。さらなる実施形態では、感染性障害は、ウイルス感染症、たとえばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされるウイルス感染症である。

他の実施形態では、感染性障害は慢性感染症である。種々の実施形態では、慢性感染症は、感染を消散するための少なくとも１つの過去の試みにもかかわらず、１、２、４、６、９、１２、１８、２４、３６または４８カ月以上の間持続する。種々の実施形態では、慢性感染症を消散しようとする過去の試みは、抗菌物質、抗生物質、抗ウイルス物質、または抗真菌物質を用いた処置を伴う。

一実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３アンタゴニストの投与を、別の治療薬などの少なくとも１つの他の治療様式と組み合わせた併用治療に関する。種々の実施形態では、他の治療薬は、ＩＬ−１７Ａアンタゴニスト、ＩＬ−１７Ｆアンタゴニスト、ＩＬ−１２アゴニスト（ＩＬ−１２を含む）、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、またはＩＬ−６アンタゴニストである。別の実施形態では、他の治療薬は、ポサコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、イルテマゾール（ｉｒｔｅｍａｚｏｌ）、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、およびテルコナゾール、置換チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、カスポファンギン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ピマリシン、フルシトシン（５−フルオロシトシン）、ナフチフィン、テルビナフィン、ブテナフィン、チオカーボネートトルナフテート（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅ ｔｏｌｎａｆｔａｔｅ）、グリセオフルビン、アミオダロン、シクロピロックス、スルベンチン、アモロルフィン、クリオキノール、ゲンチアナバイオレット、ヨウ化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、石炭酸フクシン溶液、およびエキノキャンディン（たとえば、カスポファンギンアセテート（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ミカファンギン、およびアニデュラファンギン）からなる群から選択される１つまたは複数の抗真菌物質である。

別の実施形態では、他の治療薬は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、またはオフロキサシンからなる群から選択される１つまたは複数の抗菌物質である。

別の実施形態では、他の治療薬は、アバカビル、アシクロビル、アマンタジン、アンプレナビル、デラビルジン、ジダノシン、エファビレンツ、ファムシクロビル、インジナビル、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、リバビリン、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペンシクロビル、リバビリン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン（アジドデオキシチミジン、ＡＺＴ）からなる群から選択される１つまたは複数の抗ウイルス物質である。

一局面では、本発明は、感染症を有する被験体、または感染症を有する疑いのある被験体の１型（Ｔｈ１）免疫応答を増強するための方法に関する。種々の実施形態では、Ｔｈ１応答の増強は、ＩＬ−２３アンタゴニストで処置する前のＴ細胞の割合と比較した場合の、ＩＦＮ−γ発現ＣＤ４^＋Ｔ細胞の割合の増加、ＩＬ−１７Ａ発現ＣＤ４^＋Ｔ細胞の割合の減少、またはその両方により反映される。種々の実施形態では、増加は、１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍、もしくは５０倍以上であり、または減少は、３分の２、２分の１、３分の１、５分の１、１０分の１、２０分の１、もしくは５０分の１以下である。別の局面では、本発明は、前記Ｔｈ１応答を増強する方法で使用するための組成物に関する。

種々の実施形態では、他の治療薬は、ＩＬ−２３アンタゴニストを投与する前、および／または投与と同時に、および／または投与した後で投与される。一実施形態では、ＩＬ−１７Ａアンタゴニストは、ＩＬ−２３アンタゴニストの前および／または同時に投与される。別の実施形態では、抗菌、抗真菌、または抗ウイルス物質は、ＩＬ−２３アンタゴニストと同時に投与される。

別の局面では、本発明は、サイトカイン自体に対する、またはそれらのそれぞれの受容体もしくは受容体サブユニットに対するアンタゴニスト抗体などの、ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆのアンタゴニストの投与を伴う、感染症を有する被験体、感染症を有する疑いのある被験体、または感染症に罹るリスクのある被験体の処置方法に関する。

他の実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストはポリヌクレオチドを含む。種々の実施形態では、ポリヌクレオチドは、アンチセンスポリヌクレオチド（たとえば、アンチセンスＲＮＡ）または低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。一実施形態では、ＩＬ−２３のポリヌクレオチドアンタゴニストは、アデノウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、またはアデノ随伴ウイルスベクターなどの遺伝子治療用ベクター中で送達される。別の実施形態では、ＩＬ−２３のポリヌクレオチドアンタゴニストは、治療薬として送達される。

さらに別の実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、可溶性受容体ポリペプチドを含む。一実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３Ｒの細胞外ドメインに由来する可溶性断片である。

種々の実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、抗体またはその抗原結合性断片である。種々の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体；抗体断片（たとえば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２、およびダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ））を含む。他の実施形態では、アンタゴニストは、抗体のペプチド模倣物質を含む。いっそうさらなる実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、検出可能なように標識される。一実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、補体活性化の低減、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の低減、またはその両方を示す抗体またはその抗原結合性断片である。一実施形態では、エフェクター機能が低減されたＩＬ−２３アンタゴニスト抗体またはその断片は、抗ＩＬ−２３受容体（たとえば、抗ＩＬ−２３Ｒ）抗体または断片である。種々の実施形態では、エフェクター機能が低減された抗体は、抗体断片（たとえば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２）、ＩｇＧ４であるか、または改変グリコシル化を有する。

一実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７ＲＡ、ＩＬ−１７ＲＣ、ＩＬ−６、およびＴＧＦ−βからなる群から選択される任意の２つのタンパク質に特異的に結合する有効量の二重特異性抗体の投与により、感染症、たとえば慢性の真菌感染症、細菌感染症、またはウイルス感染症を処置することに関する。一実施形態では、タンパク質はヒトタンパク質である。

一実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３（またはその受容体）に特異的であり、ＩＬ−１２（またはその受容体）に拮抗しない。種々の実施形態では、拮抗作用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ（たとえば、ＥＬＩＳＡ）、またはバイオアッセイ（たとえば、ＢａＦ３細胞増殖またはＴｈ１７細胞産生の促進）により測定される。種々の実施形態では、ＩＬ−２３とその受容体の結合の阻害に関するＩＣ５０に対する、ＩＬ−１２とその受容体の結合の阻害に関するＩＣ５０の比率（ＩＣ５０_{ＩＬ−１２}／ＩＣ５０_{ＩＬ−２３}）は、１．５、２、３、４、５、７、１０、１５、２０、５０、または１００以上である。

一実施形態では、本発明の方法および組成物は、ＴＢを処置するために使用され、処置の成功は、細菌負荷の低減により測定される。種々の実施形態では、マイコバクテリア負荷は、ツベルクリン検査、マントー試験（Ｍａｎｔｏｕｘ ｔｅｓｔ）、または臨床試料中のマイコバクテリアＤＮＡまたはＲＮＡの存在により測定される。

本発明のいくつかの実施形態では、感染症を有する被験体は、他の方法または組成物を使用して以前に感染症の処置を受けたことがある被験体である。一実施形態では、以前の処置は、感染の除去に有効ではなかった。別の実施形態では、感染症を有する被験体、感染症を有する疑いのある被験体、または感染症に罹るリスクのある被験体は、たとえばＡＩＤＳ、移植、または化学療法の結果として免疫無防備状態である。

本発明は、真菌感染症、持続性真菌感染症、カンジダ症、慢性皮膚粘膜カンジダ症（ＣＭＣ）、アスペルギルス症、クリプトコックス症、ウイルス感染症、持続性ウイルス感染症、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、ＨＣＶ感染、持続性細菌感染症、マイコバクテリア感染症、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染、Ｍ．ｂｏｖｉｓ感染、およびＭ．ｌｅｐｒａｅ感染からなる群から選択される１つまたは複数の感染症を処置するための薬剤の製造におけるＩＬ−２３アンタゴニストの使用をさらに包含する。いくつかの実施形態では、薬剤は、１つまたは複数の追加的な治療薬を含み得る。他の実施形態では、本発明の薬剤は、１つまたは複数の他の治療薬と併せて使用できる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
感染症を有する被験体を処置するための方法であって、有効量のＩＬ−２３アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
（項目２）
前記感染症は、ウイルス感染症、真菌感染症、および細菌感染症からなる群から選択される慢性感染症である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記慢性感染症は真菌感染症である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記真菌感染症は、カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコックス症、および爪甲真菌症からなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記真菌感染症はカンジダ症である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記真菌感染症は慢性皮膚粘膜カンジダ症（ＣＭＣ）である、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記被験体に、ポサコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、リアロゾール、イルテマゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、およびテルコナゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、カスポファンギン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ピマリシン、フルシトシン（５−フルオロシトシン）、ナフチフィン、テルビナフィン、ブテナフィン、チオカーボネートトルナフテート、グリセオフルビン、アミオダロン、シクロピロックス、スルベンチン、アモロルフィン、クリオキノール、ゲンチアナバイオレット、ヨウ化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、石炭酸フクシン溶液、カスポファンギンアセテート、ミカファンギン、およびアニデュラファンギンからなる群から選択される１つまたは複数の抗真菌物質を投与する工程をさらに含む、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記１つまたは複数の抗真菌物質は、アムホテリシンＢ、フルシトシン、イトラコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、またはポサコナゾールである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記慢性感染症は細菌感染症である、項目２に記載の方法。
（項目１０）
前記細菌感染症はマイコバクテリア感染症である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記マイコバクテリア感染症は、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、およびＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群から選択されるマイコバクテリアにより引き起こされる、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記マイコバクテリア感染症はＴＢである、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記被験体に、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、およびオフロキサシンからなる群から選択される１つまたは複数の抗菌物質を投与する工程をさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記抗菌物質はバンコマイシンである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記慢性感染症はウイルス感染症である、項目２に記載の方法。
（項目１６）
前記ウイルス感染症は、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＢＶ、およびＨＣＶからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ウイルス感染症はＨＣＶにより引き起こされる、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ウイルス感染症はＨＩＶにより引き起こされる、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記被験体に、アバカビル、アシクロビル、アマンタジン、アンプレナビル、デラビルジン、ジダノシン、エファビレンツ、ファムシクロビル、インジナビル、インターフェロンアルファ、リバビリン、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペンシクロビル、リバビリン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンからなる群から選択される１つまたは複数の抗ウイルス物質を投与する工程をさらに含む、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
前記抗ウイルス物質はジドブジンである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
感染症を有する被験体においてＴｈ１免疫応答を増強するための方法であって、ＩＬ−２３アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
（項目２２）
前記増強されたＴｈ１免疫応答は、前記ＩＬ−２３アンタゴニストを投与する前のＩＦＮ−γ発現ＣＤ４ ^＋ Ｔ細胞の割合と比較して、ＩＦＮ−γ発現ＣＤ４ ^＋ Ｔ細胞の割合が２倍以上に増加する工程を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記増強されたＴｈ１免疫応答は、前記ＩＬ−２３アンタゴニストを投与する前のＩＬ−１７発現ＣＤ４ ^＋ Ｔ細胞の割合と比較して、ＩＬ−１７発現ＣＤ４ ^＋ Ｔ細胞の割合が２分の１以下に減少する工程を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記感染症は慢性真菌感染症である、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
ＩＬ−１７Ａアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
ＩＬ−６アンタゴニストを投与する工程をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
ＴＧＦ−βアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
ＩＬ−１２またはＩＬ−１２アゴニストを投与する工程をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９に結合する結合性化合物である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３Ｒに結合する結合性化合物である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記結合性化合物は抗体またはその抗原結合性断片である、項目２９または項目３０に記載の方法。
（項目３２）
ＩＬ−２３とその受容体との結合の阻害に関するＩＣ５０に対する、ＩＬ−１２とその受容体との結合の阻害に関するＩＣ５０の比率（ＩＣ５０ _{ＩＬ−１２} ／ＩＣ５０ _{ＩＬ−２３} ）は、ＥＬＩＳＡにより測定された場合に５以上である、項目２９または項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記結合性化合物は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） _２ 、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片である、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記抗体はヒト化抗体である、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記抗体は完全ヒト抗体である、項目３１に記載の方法。
（項目３６）
前記結合性化合物は単鎖抗体である、項目２９または項目３０に記載の方法。
（項目３７）
前記抗体は、補体活性化、ＡＤＣＣ、またはその両方を低減するエフェクター機能を変更した抗体である、項目３１に記載の方法。
（項目３８）
前記結合性化合物は、ＩＬ−２３Ｒに由来する可溶性受容体断片である、項目２９に記載の方法。
（項目３９）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストはｓｉＲＮＡである、項目１から２８のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストはアンチセンス核酸である、項目１から２８のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
前記感染症を有する前記被験体は、他の方法または組成物を使用して以前に該感染症の処置を受けたことがある被験体である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４２）
前記感染症を有する前記被験体は免疫無防備状態である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
感染症を処置するための医薬の製造におけるＩＬ−２３アンタゴニストの使用。
（項目４４）
前記感染症は慢性真菌感染症である、項目４３に記載の使用。
（項目４５）
感染症を有する疑いのある被験体を処置するための方法であって、有効量のＩＬ−２３アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
（項目４６）
感染症に罹るリスクのある被験体を処置するための方法であって、有効量のＩＬ−２３アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
（項目４７）
感染症を有する被験体を処置するための方法であって、有効量のＩＬ−１７ＡもしくはＩＬ−１７Ｆのアンタゴニスト、またはその両方を投与することを含む方法。
（項目４８）
感染症を処置するための方法であって、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７ＲＡ、ＩＬ−１７ＲＣ、ＩＬ−６、およびＴＧＦ−βからなる群から選択される任意の２つのタンパク質に特異的に結合する有効量の二重特異性抗体を投与する工程を含む方法。
（項目４９）
前記タンパク質はヒトタンパク質である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
本明細書に記載の任意の発明。

カンジダ症に対する感受性におけるＩＬ−２３／ＩＬ−１７依存性経路の役割に関する実験の結果を示す図である。マウスに１０^８個の毒性Ｃａｎｄｉｄａを胃内注入した。結果は３回の実験から集める（１回の実験につき１群当たり６匹のマウス）。図１Ａは、ｐ１９^−／−、ｐ３５^−／−、ｐ４０^−／−およびＣ５７ＢＬ／６（野生型）マウスの経時的な生存率（％）を示す図である。図１Ｂは、感染３日後および感染１０日後の胃中の真菌増殖（ＣＦＵ）を示す図である。３日後と１０日後の両時点でＣ５７ＢＬ／６マウスと比較したとき、ｐ１９^−／−、ｐ３５^−／−またはｐ４０^−／−マウスに関して結果は統計的差異があった（ｐ＜０．０５、^＊によって示す）。図１Ｃは、ＭＬＮにおけるｐ３５およびｐ１９のｍＲＮＡ発現（感染翌日）ならびにＩＬ−１２β２ＲおよびＩＬ−２３ＲのｍＲＮＡ発現（感染３日後）を示す図である。ｍＲＮＡ発現はリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって測定した。図１Ｄは、感染１週間後のＩＦＮ−γ、ＩＬ−１７またはＩＬ−４産生ＭＬＮ ＣＤ４＋細胞の頻度を示す図である。サイトカイン産生細胞の頻度はＥＬＩＳＰＯＴアッセイにより測定し、値は細胞１０^５個当たりのサイトカイン産生細胞の平均数（±ＳＥ）である。図１Ｅは、感染３日後の胃ホモジネート中の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２）のレベルを示す図である。サイトカインはＥＬＩＳＡによって測定した（ｐｇ／ｍｌ）。図１Ｃ〜１Ｅにおいて、図に示されるように、感染マウス（＋）と非感染マウス（−）を比較したとき（^＊）、およびｐ１９^−／−またはｐ３５^−／−マウスとＣ５７ＢＬ／６マウスを比較したとき（^＊＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。 カンジダ症に対する感受性におけるＩＬ−２３／ＩＬ−１７依存性経路の役割に関する実験の結果を示す図である。マウスに１０^８個の毒性Ｃａｎｄｉｄａを胃内注入した。結果は３回の実験から集める（１回の実験につき１群当たり６匹のマウス）。図１Ａは、ｐ１９^−／−、ｐ３５^−／−、ｐ４０^−／−およびＣ５７ＢＬ／６（野生型）マウスの経時的な生存率（％）を示す図である。図１Ｂは、感染３日後および感染１０日後の胃中の真菌増殖（ＣＦＵ）を示す図である。３日後と１０日後の両時点でＣ５７ＢＬ／６マウスと比較したとき、ｐ１９^−／−、ｐ３５^−／−またはｐ４０^−／−マウスに関して結果は統計的差異があった（ｐ＜０．０５、^＊によって示す）。図１Ｃは、ＭＬＮにおけるｐ３５およびｐ１９のｍＲＮＡ発現（感染翌日）ならびにＩＬ−１２β２ＲおよびＩＬ−２３ＲのｍＲＮＡ発現（感染３日後）を示す図である。ｍＲＮＡ発現はリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって測定した。図１Ｄは、感染１週間後のＩＦＮ−γ、ＩＬ−１７またはＩＬ−４産生ＭＬＮ ＣＤ４＋細胞の頻度を示す図である。サイトカイン産生細胞の頻度はＥＬＩＳＰＯＴアッセイにより測定し、値は細胞１０^５個当たりのサイトカイン産生細胞の平均数（±ＳＥ）である。図１Ｅは、感染３日後の胃ホモジネート中の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２）のレベルを示す図である。サイトカインはＥＬＩＳＡによって測定した（ｐｇ／ｍｌ）。図１Ｃ〜１Ｅにおいて、図に示されるように、感染マウス（＋）と非感染マウス（−）を比較したとき（^＊）、およびｐ１９^−／−またはｐ３５^−／−マウスとＣ５７ＢＬ／６マウスを比較したとき（^＊＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。 アスペルギルス症に対する感受性におけるＩＬ−２３／ＩＬ−１７依存性経路の役割に関する実験の結果を示す図である。マウスに２×１０^７個のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ静止期分生子を鼻腔内感染させた。図２Ａおよび２Ｂ中に示す結果は４回の実験から集める（動物６匹／群）。図２Ａは、感染３日後の肺中の真菌増殖（キチン含有量は、器官当たりのグルコサミンのμｇ数として表す）を示す図である。ｐ１９^−／−、ｐ３５^−／−またはｐ４０^−／−マウスとＣ５７ＢＬ／６マウスを比較したとき（^＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。図２Ｂは、ＴＬＮにおけるｐ３５／ｐ１９のｍＲＮＡ発現（感染翌日）ならびにＩＬ−１２β２Ｒ／ＩＬ−２３ＲのｍＲＮＡ発現（感染３日後）を示す図である。メッセンジャーＲＮＡの発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定した。図に示されるように、感染マウス（＋）と非感染マウス（−）を比較したとき（^＊）、およびｐ１９^−／−またはｐ３５^−／−マウスとＣ５７ＢＬ／６マウスを比較したとき（^＊＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。 真菌感染症に対する感受性におけるＩＬ−２３／ＩＬ−１７依存性経路の重要性に関する実験の結果を示す図である。マウスは図１および２と同様に感染させ、感染５時間後に２００μｇのｐ１９またはＩＬ−１７中和抗体、または感染５時間後と２４時間後に１ｍｇのＴＧＦ−β中和抗体で処置した。図３Ａは、感染３日後のカンジダ症（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）またはアスペルギルス症（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）を有するマウスの胃または肺中での真菌増殖を示す図である。図に示されるように、処置マウス（＋）と未処置マウス（−）を比較したとき（^＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。図３Ｂは、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイにより測定した、それぞれカンジダ症またはアスペルギルス症を有するマウス由来のＭＬＮまたはＴＬＮ由来のＩＦＮ−γまたはＩＬ−１７産生ＣＤ４＋細胞の頻度を示す図である。値は細胞１０^５個当たりのサイトカイン産生細胞の平均数（±ＳＥ）である。図３Ｂは、抗原刺激した未分画ＭＬＮまたはＴＬＮの培養物上清における実際のＩＬ−１７産生（感染１週間後）をさらに示す。図に示されるように、感染マウスと非感染（Ｃｔ）マウスを比較したとき（^＊）、および処置マウス（＋）と未処置マウス（−）を比較したとき（^＊＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。図３Ｃは、感染３日後の、前述のｐ１９中和抗体で処置した、カンジダ症を有するマウスの胃中での真菌増殖を示す図である。図に示されるように、処置（＋）マウスと未処置（−）マウスを比較したとき（^＊）、およびＩＬ−４^−／−、ＩＦＮ−γ^−／−、ｐ３５^−／−またはＩＦＮ−γ^−／−／ｐ３５^−／−マウスとＢＡＬＢ／ｃマウスを比較したとき（^＊＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。 真菌に応答したＤＣサブセットにおけるＩＬ−２３およびＩＬ−１２産生に関する実験の結果を示す図である。ＧＭ−ＣＳＦ＋ＩＬ−４（ＧＭ−ＤＣ）またはＦＬＴ３−Ｌ（ＦＬ−ＤＣ）の存在下で得た骨髄ＤＣは真菌で刺激し、サイトカインの発現を評価した。図４Ａは、サイトカインｍＲＮＡ発現のリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析を示す図である。図４Ｂは、ＥＬＩＳＡによって測定したサイトカインの発現（ｐｇ／ｍｌ）を示す図である。ザイモザン、ＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）またはＣｐＧ−ＯＤＮ２００６（０．０６μＭ）を陽性対照として使用した。ＤＣは１０：１の比で酵母に曝露した。図に示されるように、曝露ＤＣと非曝露（「曝露なし」）ＤＣを比較したとき（^＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。図４Ｃは、ｐ１９^−／−またはｐ３５^−／−マウス由来の脾性ＣＤ１１ｃ＋ＤＣにおけるＩＬ−１２およびＩＬ−２３産生を示す図である。培養物上清中のサイトカインの測定前に真菌でマウスを刺激した。図４Ｄは、図に示されるように、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在（＋）または不在（−）、または中和抗ＩＬ−１２または抗ＩＬ−２３抗体（１０μｇ／ｍｌ）の存在下で、１２時間真菌に曝露したＣ５７ＢＬ／６マウス由来の脾性ＣＤ１１ｃ＋ＤＣにおけるＩＬ−１２およびＩＬ−２３産生を示す図である。 真菌に応答した炎症性ＤＣによるＩＬ−２３産生に関する実験の結果、および特にこのような産生がＴＬＲおよびＴ細胞依存性であるかどうかを示す図である。図５Ａは、１２時間前に真菌に曝露した異なる型のマウス由来の脾性ＣＤ１１ｃ＋ＤＣにおけるＩＬ−２３産生（ｐｇ／ｍｌ）を示す図である。４回の実験から集めた結果を示す。図に示されるように、曝露ＤＣと非曝露（「曝露なし」）ＤＣを比較したとき（^＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。図５Ｂは、様々な細胞培養物および同時培養物におけるサイトカインの発現を示す図である。Ｃ５７ＢＬ／６（野生型）またはｐ３５^−／−マウス由来の脾性ＣＤ４＋Ｔ細胞を、パルスしていない（群２および５）またはカンジダ酵母（Ａｇ）でパルスした（群３および６）対応する脾性ＤＣの存在下で培養した。サイトカイン（ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１７）を、パルス５日後にＥＬＩＳＡによって測定した。群１および４は、真菌で刺激しＴ細胞では刺激しなかったＣ５７ＢＬ／６またはｐ３５^−／−ＤＣである。群７および８は、真菌の存在下でそれぞれＣ５７ＢＬ／６またはｐ３５^−／−ＤＣと共に培養した、ｐ３５^−／−またはＣ５７ＢＬ／６ＣＤ４＋Ｔ細胞である。図に示されるように、群３および７をＩＦＮ−γ産生に関して群１と比較したとき、および群６および８をＩＬ−２３およびＩＬ−１７産生に関して群４と比較したとき、統計的有意差がある（ｐ＜０．０５、^＊によって示す）。図５Ｃは、サンプルのいくつかが抗ＩＬ−２３または抗ＴＧＦ−β抗体を含むこと以外、図５Ｂ中に示したデータと同様のデータを示す図である。Ｃ５７ＢＬ／６（野生型）（群１〜３）またはｐ３５^−／−（群４〜６）マウス由来の脾性ＣＤ４＋Ｔ細胞を、対応する脾性ＣＤの存在下で培養した。培養物は１０μｇ／ｍｌのＩＬ−２３またはＴＧＦ−β中和抗体の存在下で５日間カンジダ酵母（Ａｇ）でパルスし、かつサイトカイン（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１７）は、ＥＬＩＳＡによって培養物上清において定量化した。図に示されるように、群２および３をＩＦＮ−γおよびＩＬ−１７産生に関して群１と比較したとき、および群５をＩＬ−１７産生に関して群４と比較したとき、統計的有意差がある（ｐ＜０．０５、^＊によって示す）。 ＰＭＮの、抗真菌エフェクター機能を障害し抗炎症性プログラムを破壊するＩＬ−２３およびＩＬ−１７の能力に関する実験の結果を示す図である。図６Ａは、３７℃における５：１のエフェクターと真菌細胞の比での非オプソニン化酵母（３０分間）または分生子（６０分間）とのインキュベーション後の、Ｃ５７ＢＬ／６（野生型）、ｐ１９^−／−またはｐ３５^−／−マウス由来のＰＭＮにおける抗真菌活性を示す図である。結果はコロニー形成単位阻害の割合（平均±ＳＥ）としてプロットする。結果は３回の実験から集めたデータを反映する。図に示されるように、ｐ１９^−／−またはｐ３５^−／−ＰＭＮとＣ５７ＢＬ／６（野生型）ＰＭＮを比較したとき（^＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。図６Ｂは、示した濃度でＩＬ−２３またはＩＬ−１７に曝露したＣ５７ＢＬ／６（野生型）マウス由来のＰＭＮの抗真菌活性を示す図である。サイトカイン曝露ＰＭＮと非曝露ＰＭＮを比較したとき（^＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。図６Ｃおよび６Ｄは、６０分間ＩＦＮ−γ（５０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ−２３（１００ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ−１７（１００ｎｇ／ｍｌ）の様々な組合せに曝露したＣ５７ＢＬ／６（野生型）マウス由来のＰＭＮの抗真菌活性を示す図である。カンジダ酵母またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ分生子に対する抗真菌活性を測定した（図６Ｃ）。ＭＭＰ９／ＭＰＯ産生も測定した（図６Ｄ）。ゼラチナーゼおよびミエロペロキシダーゼの産生はゼラチンザイモグラフィーによって評価し、かつウエスタンブロット分析を培養物上清に実施した。ゲルは、活性のある９２ｋＤａのＭＭＰ９および６０ｋＤａのＭＰＯに対応するバンドを示す。図に示されるように、サイトカイン曝露ＰＭＮと非曝露ＰＭＮを比較したとき（^＊）、および（ＩＦＮ−γ＋ＩＬ−２３）または（ＩＦＮ−γ＋ＩＬ−１７）曝露ＰＭＮとＩＦＮ−γ曝露ＰＭＮを比較したとき（^＊＊）、統計的有意差があった（ｐ＜０．０５）。図６Ｅは、ウエスタンブロット上のバンドを示す図である。ＰＭＮは１２時間インビトロでＩＦＮ−γ、ＩＬ−２３およびＩＬ−１７の様々な組合せに曝露した。次いでＩＤＯタンパク質の発現をウエスタンブロッティングによって決定した。ＩＤＯ発現ＭＣ_２４トランスフェクタントおよびモックトランスフェクトＭＣ_２２細胞は、それぞれ陽性対照および陰性対照として働いた。β−チューブリンはローディング対照として働く。

添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、文脈上明確に別段の記載がない限り、それらの対応する複数の参照を含む。特に明記のない限り、本明細書で提供された典型的な実施形態は、本発明の範囲を制限するとは見なされない。「たとえば（ｅ．ｇ．）」、「たとえば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「一実施形態では」などの語句または他のそのような非限定的な語が、そのような典型的な実施形態に先行してもよく、またはそれらの典型的な性質が、文脈（たとえば「実施例」）から明白であってもよい。特に明記のない限り、「阻害しない」などの用語は、絶対的というよりむしろ相対的であると意図される。たとえば、ＩＬ−２３を阻害するがＩＬ−１２は阻害「しない」作用剤は、２つのサイトカインの比較可能なアッセイにおいて作用剤が所定の濃度で存在する場合に、ＩＬ−２３よりＩＬ−１２の阻害に効果が低い作用剤を指す。

本明細書で引用されるすべての参考文献は、あたかも各個々の刊行物、データベースエントリー、特許出願、または特許が、参照によって具体的におよび個別に組み込まれるのと同程度に、参照によって全体が組み込まれる。

Ｉ．定義。

「活性化」、「刺激」、および「処置」は、細胞または受容体に適用される場合、文脈によりまたは明示的に特に明記のない限り、同じ意味を有していてもよく、たとえば細胞または受容体をリガンドで活性化、刺激、または処置することである。「リガンド」は、天然および合成リガンド、たとえばサイトカイン、サイトカイン改変体、類似体、ムテイン（ｍｕｔｅｉｎ）、および抗体に由来する結合性組成物を包含する。「リガンド」は、小分子（ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）、たとえばサイトカインのペプチド模倣物質および抗体のペプチド模倣物質も包含する。「活性化」は、内部機構によりならびに外部的または環境的要因により制御されるような細胞活性化を指すことができる。たとえば、細胞、組織、器官、または生物の「応答」は、生化学的なもしくは生理学的な挙動、たとえば濃度、密度、接着、もしくは生物学的区画内での遊走、遺伝子発現の速さ、または分化の状態における変化を包含し、この変化は、活性化、刺激、もしくは処置と関連があるか、または遺伝プログラミングなどの内部機構と関連がある。

分子の「活性」は、リガンドまたは受容体への分子の結合、触媒活性；遺伝子発現もしくは細胞シグナル伝達、分化、または成熟化を刺激する能力；抗原活性、他の分子の活性の調節などを記述するかまたはそれらを指すことができる。分子の「活性」は、細胞間相互作用、たとえば接着を調節または維持する活性、または細胞の構造、たとえば細胞膜または細胞骨格を維持する活性を指すこともできる。「活性」は、比活性、たとえば、［触媒活性］／［ｍｇタンパク質］、もしくは［免疫学的活性］／［ｍｇタンパク質］、または生物学的区画における濃度などを意味することもできる。「増殖活性」は、たとえば、正常な細胞分裂ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞の形質転換、転移、および新脈管形成を促進するまたはそれに必要であるまたはそれに特異的に関連する活性を包含する。

「投与」および「処置」は、動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器官、または生物学的液体に適用される場合、外因性の医薬品、治療剤、診断用薬、または組成物の、動物、ヒト、被験体、細胞、組織、器官、または生物学的液体に対する接触を指す。「投与」および「処置」は、たとえば、治療方法、薬物動態学的方法、診断方法、研究方法、および実験方法を指すことができる。細胞の処置は、細胞に対する試薬の接触および細胞と接触している体液に対する試薬の接触を包含する。「投与」および「処置」はまた、たとえば、試薬、診断薬、結合性組成物による、または他の細胞による細胞のインビトロおよび生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）での処置をも意味する。「処置」は、ヒト被験体、獣医学的被験体、または研究被験体に適用される場合、治療処置、予防的または防止的手段、研究への応用、および診断への応用を指す。「処置」は、ヒト被験体、獣医学的被験体、もしくは研究被験体または細胞、組織、もしくは器官に適用される場合、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの、ヒト被験体または動物被験体、細胞、組織、生理的コンパートメント、または生理的液体に対する接触を包含する。「細胞の処置」はまた、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒアンタゴニストが、たとえば体液相またはコロイド相中でＩＬ−２３Ｒ複合体（ＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ−１２Ｒベータ１ヘテロ二量体）と接触する状況だけではなく、アンタゴニストが細胞または受容体と接触しない状況をも包含する。

「結合性組成物」は、標的に結合することができる分子、小分子、高分子、抗体、その断片もしくは類似体、または可溶性受容体を指す。「結合性組成物」はまた、標的に結合することができる、分子の複合体、たとえば非共有結合複合体、イオン化分子、および共有結合でまたは非共有結合で改変された分子、たとえばリン酸化、アシル化、架橋、環化、または限定切断で改変された分子を指すものであってもよい。「結合性組成物」はまた、安定剤、賦形剤、塩、緩衝剤、溶媒、または添加剤と組み合わせた、標的に結合することができる分子を指すものであってもよい。「結合」は、結合性組成物の標的との関連性として定義されてもよく、その関連性は、結合性組成物が溶液中に溶解するまたは懸濁することができる場合、結合性組成物の通常のブラウン運動における低下をもたらす。

本発明の結合性化合物は、二重特異性抗体を含むことができる。本明細書に使用される場合、用語「二重特異性抗体」は、少なくとも２つの異なる抗原エピトープに対する結合特異性を有する抗体、典型的にはモノクローナル抗体を指す。一実施形態では、エピトープは、同じ抗原に由来する。他の実施形態では、エピトープは、２つの異なる抗原に由来する。二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野で知られている。たとえば、二重特異性抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の同時発現を使用して組換えで産生することができる。たとえばＭｉｌｓｔｅｉｎら（１９８３年）Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７〜３９頁を参照されたい。あるいは、二重特異性抗体は、化学的連結を用いて調製することができる。たとえばＢｒｅｎｎａｎら（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１頁を参照されたい。二重特異性抗体は、二重特異性抗体の断片を含む。たとえばＨｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９０：６４４４〜４８頁、Ｇｒｕｂｅｒら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５２：５３６８頁（１９９４年）を参照されたい。

「古典的ＴＨ１型Ｔ細胞」とは、ＩＬ−４、ＩＬ−５、またはＩＬ−１３の各々の発現を超える程度まで、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）を発現するＴ細胞であり、一方で「古典的ＴＨ２型Ｔ細胞」とは、各々がＩＦＮγの発現を超える程度まで、ＩＬ−４、ＩＬ−５、またはＩＬ−１３を発現するＴ細胞である。「程度」とは、古典的ＴＨ２型細胞の、典型的には４倍以上、より典型的には８倍以上、および最も典型的には１６倍以上である。

本明細書で定義される「記憶Ｔ細胞」とは、所定の抗原に以前曝露されている長寿命のＴ細胞のサブセットである。記憶Ｔ細胞は、生物中に何年間も存在することができ、同じ抗原によるその後の曝露に対する迅速な応答を可能にする。マウス記憶Ｔ細胞の表現型は、ＣＤ４＋^ｈｉｇｈＣＤ４５ＲＢ^ｌｏｗと定義される。ヒト記憶Ｔ細胞の表現型は、ＣＤ４５ＲＡ^{ｎｅｇ／ｌｏｗ}ＣＤ４５Ｒ０^ｈｉｇｈと定義される。これらの記憶Ｔ細胞のＩＬ−２３処置は、増殖およびＩＬ−１７の発現に帰着する。特に明記のない限り、「ＩＬ−１７」とは、本明細書で使用される場合、ＩＬ−１７Ａを指す。たとえば、Ｍｏｓｅｌｅｙら（２００３年）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． 第１４巻：１５５頁を参照されたい。

「保存的修飾改変体」とは、アミノ酸配列および核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、保存的修飾改変体とは、同一または本質的に同一なアミノ酸配列をコードするこれらの核酸を指すか、または核酸がアミノ酸配列をコードしない場合は、本質的に同一の核酸配列を指す。遺伝コードの縮重のため、多数の機能的に同一な核酸が、任意の所定のタンパク質をコードできる。

アミノ酸配列に関しては、当業者であれば、コードされた配列において１つのアミノ酸またはわずかな割合のアミノ酸を、保存されたアミノ酸に置換する、核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列における変化が、「保存的修飾改変体」であることを認識する。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換表は、当技術分野で周知である。保存的置換の一例は、以下の群のもののうち１つのアミノ酸を同じ群の別のアミノ酸に交換することである：（Ｌｅｅらに交付された米国特許第５，７６７，０６３号の明細書；Ｋｙｔｅ ａｎｄ Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ（１９８２年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． 第１５７巻：１０５〜１３２頁）：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｙｓ、またはＭｅｔ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ；
（７）小型アミノ酸：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ。

「有効量」は、病状の症候または徴候を改善または予防するのに十分な量を包含する。有効量は、診断を可能または容易にするのに十分な量も意味する。特定の患者または獣医学的被験体のための有効量は、処置されている状態、患者の健康全般、投与の方法、経路、および用量、ならびに副作用の重症度などの要因に依存して変動し得る。たとえば米国特許第５，８８８，５３０号明細書を参照されたい。有効量は、著しい副作用または毒性作用を回避する最大の用量または投薬プロトコルであり得る。効果は、診断の尺度またはパラメーターが、正常被験体により示される診断パラメーターを１００％と定義した場合、少なくとも５％、通常は少なくとも１０％、より通常は少なくとも２０％、最も通常は少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも６０％、理想的には少なくとも７０％、より理想的には少なくとも８０％、および最も理想的には少なくとも９０％改善することに帰着する。たとえば、Ｍａｙｎａｒｄら（１９９６年）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ、ボーカラトーン、米国フロリダ州；Ｄｅｎｔ（２００１年）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．、ロンドン、英国を参照されたい。

「外因性」とは、文脈に依存して、生物、細胞、または人体の外部で産生される物質を指す。「内因性」とは、文脈に依存して、細胞、生物、または人体の内部で産生される物質を指す。

「感染性疾患」とは、生物、器官、組織、または細胞の微生物感染症、たとえば、細菌感染症、ウイルス感染症、および／または真菌感染症を指す。

「ＩＬ−１７産生細胞」とは、古典的ＴＨ１型Ｔ細胞または古典的ＴＨ２型Ｔ細胞ではないＴ細胞を意味する。「ＩＬ−１７産生細胞」は、遺伝子またはポリペプチド（たとえば、分裂促進因子応答性Ｐ−タンパク質；ケモカインリガンド２；インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）；転写因子ＲＯＲ−γＴ関連；サイトカインシグナル伝達抑制因子３など）を発現するＴ細胞も意味し、ＩＬ−２３アゴニストで処置した発現は、ＩＬ−１２アゴニストでの処置より高く、「より高い」とは以下の通り定義される。ＩＬ−２３アゴニストでの発現は、ＩＬ−１２処置よりも、普通は少なくとも５倍高く、典型的には少なくとも１０倍高く、より典型的には少なくとも１５倍高く、最も典型的には少なくとも２０倍高く、好ましくは少なくとも２５倍高く、および最も好ましくは少なくとも３０倍高い。発現は、たとえば、実質的に純粋なＩＬ−１７産生細胞の集団を処置して測定できる。

さらに、「ＩＬ−１７産生細胞」は、細胞発生または細胞分化の経路において、上記で定義されたＩＬ−１７産生細胞への分化に決定された前駆体または前駆細胞を含む。ＩＬ−１７産生細胞への前駆体または前駆細胞は、流入領域リンパ節（ＤＬＮ）に見出すことができる。さらに、「ＩＬ−１７産生細胞」は、たとえばホルボールエステル、イオノフォア、および／または発癌物質により、たとえば活性化され、さらには分化され、保管され、冷凍され、乾燥され、不活性化され、たとえばアポトーシス、タンパク質分解、または脂質酸化により部分的に分解され、またはたとえば組換え技術により改変された、上記で定義されたＩＬ−１７産生細胞を包含する。

「阻害剤」および「アンタゴニスト」とは、たとえばリガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、または器官を阻害する阻害分子を指す。遺伝子、受容体、リガンド、または細胞の調節因子とは、遺伝子、受容体、リガンド、または細胞の活性を変化させる分子であり、活性は、その制御特性において活性化、阻害、または変化させることができる。調節因子は、単独で機能してもよく、または補助因子、たとえばタンパク質、金属イオン、もしくは小分子を使用してもよい。阻害剤とは、たとえば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を減少、阻止、防止、活性化遅延、不活性化、除感作、または下方制御する化合物である。活性化剤とは、たとえば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を増加、活性化、促進、活性化増強、感作、または上方制御する化合物である。阻害剤は、恒常的活性を低減、阻止、または不活性化する組成物とも定義できる。「アンタゴニスト」とは、アゴニストの作用に対抗する化合物である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止、低減、阻害、または中和する。アンタゴニストは、同定されたアゴニストが存在しない場合でさえ、標的、たとえば標的受容体の恒常的活性を防止、阻害、または低減することもできる。

ＩＬ−２３アンタゴニストは、たとえば、以下でより詳細に記述するＴｈ１７細胞の増幅および生存などの、ＩＬ−２３の生物活性を混乱させるあらゆる作用剤を含む。ＩＬ−２３受容体およびＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストは、ＩＬ−２３シグナル伝達を阻止することによりＩＬ−２３の活性を阻止する役目を果たすため、ＩＬ−２３アンタゴニストのサブセットである。

阻害の程度を検討するためには、たとえば、所定のタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含む試料またはアッセイを、有望な活性化剤または阻害剤で処理し、阻害剤無しの対照試料と比較する。対照試料、つまりアンタゴニストで処理されなかった試料には、１００％の相対的活性値が割り当てられる。対照と比較した活性値が、約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般的には７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、および最も好ましくは２５％未満である場合、阻害は達成される。対照と比較した活性値が、約１１０％、一般的には少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も多くの場合少なくとも２．５倍、通常は少なくとも５倍、より通常は少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、および最も好ましくは４０倍を超えてより高い場合、活性化は達成される。

活性化または阻害の終点（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、以下のようにモニターできる。たとえば細胞、生理的液体、組織、器官、および動物被験体またはヒト被験体の活性化、阻害、および処置に対する応答は、終点によりモニターできる。終点は、あらかじめ定められた量または割合の、たとえば細菌負荷低減、腫瘍原性低減、もしくは細胞脱顆粒低減、またはサイトカイン、毒性酸素、もしくはプロテアーゼの放出などの分泌低減の徴候を含み得る。終点は、たとえば、あらかじめ定められた量のイオンフラックス（ｆｌｕｘ）または輸送；細胞遊走；細胞接着；細胞増殖；転移能；細胞分化；および表現型の変化、たとえば炎症、アポトーシス、形質転換、細胞周期、または転移に関連する遺伝子発現の変化を含み得る。たとえば、Ｋｎｉｇｈｔ（２０００年）Ａｎｎ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ． Ｓｃｉ． 第３０巻：１４５〜１５８頁；Ｈｏｏｄ ａｎｄ Ｃｈｅｒｅｓｈ（２００２年）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ 第２巻：９１〜１００頁；Ｔｉｍｍｅら（２００３年）Ｃｕｒｒ． Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ 第４巻：２５１〜２６１頁； Ｒｏｂｂｉｎｓ ａｎｄ Ｉｔｚｋｏｗｉｔｚ（２００２年）Ｍｅｄ． Ｃｌｉｎ． Ｎｏｒｔｈ Ａｍ． 第８６巻：１４６７〜１４９５頁；Ｇｒａｄｙ ａｎｄ Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ（２００２年）Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． 第３巻：１０１〜１２８頁；Ｂａｕｅｒら（２００１年）Ｇｌｉａ 第３６巻：２３５〜２４３頁；Ｓｔａｎｉｍｉｒｏｖｉｃ ａｎｄ Ｓａｔｏｈ（２０００年）Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． 第１０巻：１１３〜１２６頁を参照されたい。

阻害の終点は、一般的には対照の７５％以下、好ましくは対照の５０％以下、より好ましくは対照の２５％以下、最も好ましくは対照の１０％以下である。一般的には、活性化の終点は、少なくとも１５０％対照、好ましくは少なくとも２倍対照、より好ましくは少なくとも４倍対照、および最も好ましくは少なくとも１０倍対照である。

「ノックアウト」（ＫＯ）とは、遺伝子によりコードされたポリペプチド、たとえばＩＬ−２３またはＩＬ−２３受容体のサブユニットをコードするポリペプチドの少なくとも一部の発現の部分的または完全な低減を指し、その遺伝子は、哺乳類の単一の細胞、選択された細胞、またはすべての細胞に内因性である。ＫＯは、生物学的な機能は低減されるが発現は必ずしも低減されない実施形態、たとえば挿入された不活性化ペプチドを含有するポリペプチドも包含する。コード配列または制御配列の破壊は、ノックアウト技術により包含される。細胞または哺乳動物は、内因性遺伝子の１つの対立遺伝子が破壊された「ヘテロ接合性ノックアウト」であり得る。あるいは、細胞または哺乳動物は、内因性遺伝子の両対立遺伝子が破壊された「ホモ接合性ノックアウト」であり得る。「ホモ接合性ノックアウト」は、両対立遺伝子の破壊を同一技術またはゲノムでの同一結果に限定するとは意図されていない。

「標識された」組成物は、分光法、光化学法、生化学法、免疫化学法、同位体法、または化学的方法により、直接的または間接的のいずれかで検出可能である。たとえば、有用な標識には、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１４Ｃ、^３Ｈ、^１２５Ｉ、安定同位体、蛍光色素、高電子密度の試薬、基質、エピトープタグ、またはたとえば酵素結合免疫測定（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）もしくはフルオレッテ（ｆｌｕｏｒｅｔｔｅ）で使用されるような酵素が含まれる。たとえば、Ｒｏｚｉｎｏｖ ａｎｄ Ｎｏｌａｎ（１９９８年）Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． 第５巻：７１３〜７２８頁を参照されたい。

「リガンド」とは、受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る、たとえば、小分子、ペプチド、ポリペプチド、および膜関連もしくは膜結合分子、またはそれらの複合体を指す。「リガンド」は、アゴニストまたはアンタゴニストではないが受容体に結合できる作用剤も包含する。さらに、「リガンド」は、たとえば化学的方法または組換え法により、可溶型の膜結合リガンドに変更された膜結合リガンドを含む。通常は、リガンドが第１の細胞に膜結合している場合、通常第２の細胞に受容体が生じる。第２の細胞は、第１の細胞と同じまたは異なる同一性を有していてよい。リガンドまたは受容体は、完全に細胞内性であってもよく、すなわち、細胞質ゾル、核、またはいくつかの他の細胞内区画に存在していてもよい。リガンドまたは受容体は、たとえば、細胞内区画から原形質膜の外部面へとその位置を変化させることができる。リガンドおよび受容体の複合体は、「リガンド受容体複合体」と名付けられる。リガンドおよび受容体がシグナル伝達経路に関与する場合、リガンドはシグナル伝達経路の上流位置で生じ、受容体は下流位置で生じる。

「マーカー」は、細胞、組織、器官、動物の表現型、たとえばＩＬ−１７産生細胞の表現型に関する。マーカーは、たとえば、細胞の精製中、定量化中、遊走中、活性化中、成熟中、または発生中に細胞を検出するために使用され、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究の両方で使用できる。活性化マーカーとは、細胞活性化に関連するマーカーである。

「精製された細胞」は、たとえば、他のタイプの細胞が実質的に存在しない、たとえば他のタイプのＴ細胞による汚染が実質的に存在しない１つまたは複数の「ＩＬ−１７産生細胞」を包含する。純度は、幾何学的な座標により、またはたとえばフラスコ、チューブ、またはバイアルを含む区画により定義される容積を使用することにより算定できる。「精製されたＩＬ−１７産生細胞」は、たとえば、「ＩＬ−１７産生細胞」が、通常は全細胞の少なくとも２０％、より通常には全細胞の少なくとも３０％、最も通常には全細胞の少なくとも４０％、一般的には全細胞の少なくとも５０％、より一般的には全細胞の少なくとも６０％、最も一般的には全細胞の少なくとも７０％、好ましくは全細胞の少なくとも８０％、より好ましくは全細胞の少なくとも９０％；最も好ましくは全細胞の少なくとも９５％を占める区画により定義できる。

「小分子」は、１０ｋＤ未満、典型的には２ｋＤ未満、および好ましくは１ｋＤ未満の分子量を有する分子として定義される。小分子には、それらに限定されないが、無機分子、有機分子、無機成分を含有する有機分子、放射性原子を含む分子、合成分子、ペプチド模倣物質、および抗体模倣物質が含まれる。治療薬として、小分子は、大分子より細胞に対してより透過性があり、分解を受けにくく、免疫応答を誘発する傾向が少ない場合がある。抗体およびサイトカインのペプチド模倣物質などの小分子ならびに小分子トキシンが、当技術分野で知られている。たとえば、Ｃａｓｓｅｔら（２００３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． 第３０７巻：１９８〜２０５頁；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ（２００１年）Ｊ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． 第７４巻：２７７〜３０２頁；Ｌｉ（２０００年）Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． 第１８巻：１２５１〜１２５６頁；Ａｐｏｓｔｏｌｏｐｏｕｌｏｓら（２００２年）Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ． 第９巻：４１１〜４２０頁；Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉら（２００２年）Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ． 第８巻：２１８５〜２１９９頁；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓら（１９９９年）Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ． 第６巻：６５２〜６５６頁；Ｓａｔｏ ａｎｄ Ｓｏｎｅ（２００３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． 第３７１巻：６０３〜６０８頁；米国特許第６，３２６，４８２号明細書を参照されたい。

リガンド／受容体、抗体／抗原、または他の結合対に関する場合、「特異的に」または「選択的に」結合するとは、タンパク質および他の生物製剤の不均一集団におけるタンパク質の存在の決定要因である結合反応を示す。したがって、指定された条件下で、特定のリガンドは特定の受容体に結合し、試料中に存在する他のタンパク質に対しては相当量は結合しない。意図された方法の抗体、または抗体の抗原結合部位に由来する結合性組成物は、任意の他の抗体またはそれに由来する結合性組成物の親和性より、少なくとも２倍高い、好ましくは少なくとも１０倍高い、より好ましくは少なくとも２０倍高い、および最も好ましくは少なくとも１００倍高い親和性で、その抗原またはその改変体もしくはムテインに結合する。好ましい実施形態では、抗体は、たとえばスキャチャード解析により決定されるように、約１０^９リットル／ｍｏｌより高い、所望の標的に対する親和性を有す。Ｍｕｎｓｅｎら（１９８０年）Ａｎａｌｙｔ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． 第１０７巻：２２０〜２３９頁。

ＩＬ−２３またはＩＬ−２３受容体に「特異的に結合する」抗体は、ＩＬ−２３由来配列を含まないタンパク質には結合せず、つまり本明細書で使用される場合、「特異性」とはＩＬ−２３特異性に関し、問題のタンパク質に存在し得る任意の他の配列には関しない。たとえば、本明細書で使用される場合、ＩＬ−２３に「特異的に結合する」抗体は、典型的には、ＩＬ−２３およびＦＬＡＧ（登録商標）ペプチドタグを含む融合タンパク質であるＦＬＡＧ−ｈＩＬ−２３に結合するが、ＦＬＡＧ（登録商標）ペプチドタグ単独には、またはそれがＩＬ−２３以外のタンパク質に融合されている場合には、結合しない。文脈に依存して、ＩＬ−２３に対する特異性は、ＩＬ−２３（またはその受容体）には結合するが、ＩＬ−１２（またはその受容体）などの他のタンパク質には結合しないという能力を指すこともできる。

ＩＩ．一般。

ＩＬ−２３およびＩＬ−１２は両方とも、共通のサブユニットおよび共通の受容体サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカインであるが、最近の結果によると、炎症および宿主防御におけるそれらの役割は、重複的というより拮抗的であることが示唆されている。インターロイキン２３（ＩＬ−２３）は、２つのサブユニット、つまりｐ１９およびｐ４０で構成されたヘテロ二量体サイトカインである。ｐ１９サブユニットは、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、およびＩＬ−１２のｐ３５サブユニットと構造的に関連している。ｐ４０サブユニットは、ｐ３５およびｐ４０で構成されるサイトカインＩＬ−１２の一部である。ヘテロ二量体ＩＬ−１２は、多くの場合ＩＬ−１２ｐ７０と呼ばれる。ＩＬ−２３は、ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１で構成されるヘテロ二量体受容体に結合することによりシグナル伝達を媒介する。ＩＬ−１２Ｒβ１サブユニットは、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２で構成されるＩＬ−１２受容体により共有されている。ＩＬ−２３およびＩＬ−２３受容体、ならびにそれぞれのＩＬ−２３特異的サブユニットは、国際公開第９９／０５２８０号パンフレット、国際公開第０１／１８０５１号パンフレット、国際公開第００／７３４５１号パンフレット、および国際公開第０１／８５７９０号パンフレットに開示されている。

ＩＬ−Ｉ２に関する多くの初期研究では、ｐ４０の遺伝的欠損（ｐ４０ノックアウトマウス；ｐ４０ＫＯマウス）が必要とされたが、その後ＩＬ−２３の発見と共に、そのようなマウスはＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方を欠損していたことが判明した。Ｏｐｐｍａｎｎら（２０００年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ 第１３巻：７１５〜７２５頁；Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉら（２００１年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１６６巻：７５６３〜７５７０頁；Ｐａｒｈａｍら（２００２年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１６８巻：５６９９〜７０８頁；Ｆｒｕｃｈｔ（２００２年）Ｓｃｉ ＳＴＫＥ ２００２、Ｅ１〜Ｅ３頁；Ｅｌｋｉｎｓら（２００２年）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ 第７０巻：１９３６〜１９４８頁。これらの結果により、ＩＬ−１２およびＴｈ１応答に関係すると当初は考えられていた初期観察の多数の解釈が変更された。

最近の研究によると、ＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクターレパートリーの多様性は、Ｔｈ１／Ｔｈ２パラダイムにより包含される多様性より大きいことが示唆されている。Ｔｈ１７細胞は、以前はＴｈ１系列に帰されていた免疫病原性に寄与するエフェクターＴｈ細胞の異なる系列であると今では考えられている。Ｔｈ１７分化に結び付く経路はまだ不明確であるが（Ｄｏｎｇ（２００６年）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ 第６巻：３２９頁）、ＩＬ−２３は、この系列の産生および維持のための重要なサイトカインである（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉら（２００３年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ 第１９巻：６４１頁）。ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方がＣＤ４＋Ｔ細胞でＩＦＮ−γの発現を誘導できる一方で、ＩＬ−２３は単独で、Ｔｈ細胞による炎症促進性サイトカインＩＬ−１７の産生を促進する。

多数の類似性にもかかわらず、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３が、多岐にわたる免疫経路を駆動するという証拠が増加している。ＩＬ−１７で開始された（ｐｒｉｍｅｄ）Ｔｈ細胞（Ｔｈ１７細胞）は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第２０１巻：２３３頁）、関節炎（Ｍｕｒｐｈｙら（２００３年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第１９８巻：１９５１頁）、大腸炎（Ｙｅｎら（２００６年）Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． 第１１６巻：１３１０頁）、および自己免疫性心筋炎（Ｓｏｎｄｅｒｅｇｇｅｒら（２００６年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第３６巻：２８４４頁）を含む、種々の臓器関連自己免疫性疾患（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら（２００６年）Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１８巻：３４９頁）に関与している。さらに、それほど明確ではないが、高レベルＩＬ−２３／ＩＬ−１７の産生は、ＩＬ−１２／ＩＦＮ−γより、多様な感染症における疾患重症度および免疫病理とより良好に相関する。Ｈｕｎｔｅｒ（２００５年）Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第５巻：５２１頁；Ｒｕｔｉｔｚｋｙ（２００５年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１７５巻：３９２０頁。他の研究によると、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｈａｐｐｅｌら（２００５年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第２０２巻：７６１頁）およびＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ（Ｍａｎｇａｎら（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ 第４４１巻：２３１頁）に対する宿主防御において別個の役割を有することが示唆されている。これらの研究によると、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、ｉｎ ｖｉｖｏで、抗菌性の免疫応答および疾患の促進に別個の役割を有することが示唆されている。

炎症および宿主防御におけるＩＬ−１２およびＩＬ−２３の役割が異なることは、慢性真菌感染症などの慢性感染症にとって重要な意味合いを有する。炎症は、真菌感染症を迅速に制御するために必要であるが、炎症の消散は、感染症および関連疾患における防御と免疫病理との間のバランスを維持するために不可欠である。Ｈａｎ ａｎｄ Ｕｌｅｖｉｔｃｈ（２００５年）Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第６巻：１１９８頁。持続性炎症は、広範な慢性疾患および自己免疫の特徴である。Ｈａｎ ＆ Ｕｌｅｖｉｔｃｈ（２００５年）。Ｃａｎｄｉｄａの場合、炎症消散の失敗は、不完全な真菌除去と関係する。この未消散のＣａｎｄｉｄａ感染症は、慢性皮膚粘膜カンジダ症（ＣＭＣ）に帰着する。ＣＭＣは、自己免疫性多発性内分泌腺症−カンジダ症−外胚葉ジストロフィー、機能不全性Ｔ細胞活性の状態と関係する。Ｒｙａｎら（２００５年）Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１１６巻：１１５８頁。ＣＭＣは、未知の免疫病原性の多様な臨床的障害も包含する。Ｌｉｌｉｃ（２００２年）Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． 第１５巻：１４３頁。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓの場合、感染が難治性である持続性炎症は、同種造血幹細胞移植後の非好中球減少患者（Ｏｒｔｅｇａら（２００６年）Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ 第３７巻：４９９頁）、ならびにアレルギー性真菌疾患（Ｓｃｈｕｂｅｒｔ（２００６年）Ｃｌｉｎ． Ｒｅｖ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第３０巻：２０５頁）において一般的である。この２０年間、真菌感染症および関連炎症性疾患の免疫病原性は、様々なタイプの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の組合せにより影響されるようなＴｈ１／Ｔｈ２バランスの点から、主として説明されている。Ｒｏｍａｎｉ（２００４年）Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第４巻：１頁；Ｒｏｍａｎｉ ａｎｄ Ｐｕｃｃｅｔｔｉ（２００６年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． 第１４巻：１８３頁。

炎症は、真菌に対する防御応答の不可欠な構成要素であるが、その調節障害は、真菌疾患を著しく悪化させる場合がある。本明細書で開示されたように、ＩＬ−２３およびＩＬ−１７は、真菌に対するＩＬ−１２／Ｔｈ１媒介性免疫耐性を負に制御し、以前は抑制不良のＴｈ１細胞応答に帰されていた起炎性の役割を果たす。ＩＬ−２３は、Ｔｈ１７細胞（ＩＬ−１７を産生し、炎症を引き起こす）の生存を促進し、ＩＬ−１２媒介性Ｔｈ１応答（インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を伴う）に拮抗することが知られている。Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００４年）Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． 第２０２巻：９６頁。本明細書で実証されたように、ＩＬ−１２産生およびＴｈ１応答のＩＬ−２３対抗制御は、２つの主要なヒト真菌病原体であるＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓの制御不良の炎症および増殖に帰着する。ＩＬ−２３およびＩＬ−１７の両方は、好中球の炎症性プログラムおよび抗真菌活性を破壊し、感染に伴う重篤な組織炎症性病理に帰着する。要約すると、ＩＬ−２３が駆動する炎症は、感染を促進し、抗真菌免疫耐性を損なう。Ｚｅｌａｎｔｅら（２００７年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第３７巻：２６９５頁、およびＣｏｏｐｅｒ（２００７年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第３７巻：２６８０頁の関連解説も参照されたい。ＩＬ−２３に対する拮抗作用による炎症性応答の調節は、真菌に対する防御免疫応答を刺激するための有望な戦略を代表する。

本発明は、ＩＬ−２３および／またはＩＬ−１７の活性を阻止して、Ｔｈ１７細胞の効果を低減し、頑健なＴｈ１応答を出現させ、感染した細胞または生物を除去することにより、慢性感染症などの感染症を処置するための組成物および方法を提供する。最適な場合、結果は、感染が完全に消散される無菌治癒である（つまり、処置を中止できるが感染は再発しない）。

望ましくない結果を生む炎症状態の維持におけるＴｈ１７細胞の役割に関する同じ論拠が、結核（ＴＢ）などの慢性のウイルスおよび細菌感染症の場合に当てはまる。サイトカインは、免疫細胞の可溶性媒介物質である。以下のサイトカインが、ＴＢに感染した患者の胸腔洗浄液または気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液で検出されている：ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＴＧＦβ、およびＩＬ−１２。たとえば、Ｃｒｙｓｔａｌら（編）（１９９７年）Ｔｈｅ Ｌｕｎｇ； Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ、ニューヨーク、米国ニューヨーク州、２３８１〜２３９４頁を参照されたい。ＩＦＮ−γおよびＴＮＦαは、マイコバクテリア感染症の制御に重要な役割を果たすことが示されている。たとえば、Ｃｏｏｐｅｒら（１９９３年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第１７８巻：２２４３頁；Ｆｌｙｎｎら（１９９３年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第１７８巻：２２４９頁；Ｋｉｎｄｌｅｒら（１９８９年）Ｃｅｌｌ 第５６巻：７３１頁；Ｃｈｅｕｓｅら（１９９４年）Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． 第１４５巻：１１０５頁を参照されたい。ＩＬ−１２駆動のＩＦＮ−γ産生を低減するＴｈ１７細胞の生存をＩＬ−２３が促進する範囲内において、ＩＬ−２３活性に対する拮抗作用が細菌感染症の消散を増強すると期待できる。

文献によると、ＩＬ−２３アンタゴニストでの処置は、たとえば自己免疫障害または慢性感染症の処置において、ＩＬ−１２アンタゴニストでの処置より安全であり得ることが示唆される。Ｃｈａｃｋｅｒｉａｎらは、ｐ１９^−／−ノックアウト（ＫＯ）マウスにおける抗体中和または遺伝子除去のいずれかによるＩＬ−２３活性の除去が、マイコバクテリア（ＢＣＧ）感染に対する免疫を損なわなかったという実験を記述している。Ｃｈａｃｋｅｒｉａｎら（２００６年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第７４巻：６０９２頁。ＩＬ−２３ｐ１９ＫＯマウスにおける感染の経過は、野生型マウスにおける経過と区別がつかず、抗ＩＬ−２３ｐ１９処置マウスにおける細菌コロニー形成単位数は、イソタイプ対照処置マウスにおける単位数と変わらなかった。対照的に、ＩＬ−１２欠損ＫＯマウスはＢＣＧの増殖を制御できず、ＩＬ−１２の抗体阻止は、イソタイプ対照処置マウスと比較して、脾臓、肝臓、および肺において著しくより高いＣＦＵ数と相関した。これらの結果により、ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２の存在下ではマイコバクテリアに対する宿主防御に重要な役割を果たさず、したがってＩＬ−２３の選択的阻害は、ＩＬ−１２の中和を伴う処置（ＩＬ−２３を同時中和して、またはしないでのいずれかで）より安全であり得ることが示唆される。本明細書で提示された結果は、これらの結果を進展させ、ＩＬ−２３アンタゴニストは、宿主防御を損なわないという点でより安全であるだけでなく、ＩＬ−２３／ＩＬ−１７炎症の調節障害により引き起こされる慢性感染症の消散を支援する点で実際に有益であり得ることを示唆する。

Ｃｈａｃｋｅｒｉａｎらの実験（２００６年）は、ＩＬ−２３の阻止が、既存の慢性マイコバクテリア感染の除去を増強するか否かの問題に取り組むようには設計されていなかった。対照マウス（ＷＴマウス、未処置であるかまたはイソタイプ対照抗体のみで処置された）は、慢性感染症を発症せず、感染を効果的に除去できた。Ｃｈａｃｋｅｒｉａｎら（２００６年）のＫＯマウスおよび抗体阻止実験の両方で、ＩＬ−２３活性は、感染後ではなく、静脈内ＢＣＧによる感染の前に除去された。本明細書に記載の実験は、マイコバクテリア感染症ではなく、真菌感染症に関していた。さらに、本明細書の実施例４および５に記載の実験は、静脈内投与ではなく、真菌病原体の胃内および鼻腔内投与を使用した実験を含む。これらの真菌病原体を肺および胃に直接送達すると、静脈内送達と比べてより生理学的に関係性のある疾患モデルがもたらされる。本明細書に開示の実験において真菌病原体に感染した組織は、Ｔｈ１７応答がその最も重要な生理学的役割を有し得る組織、つまり肺および腸の粘膜関門であると示唆されている。Ｃｕａ ａｎｄ Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第７巻：５５７頁。さらに、本明細書に記載の実験においては、抗ＩＬ−２３ｐ１９および抗ＩＬ−１７抗体は、感染前ではなく、感染の５時間後に投与された。

ＩＩＩ．真菌感染症の実験結果
持続性炎症は、広範な慢性疾患および自己免疫の特徴である。Ｈａｎ ＆ Ｕｌｅｖｉｔｃｈ（２００５年）。ＩＬ−２３が発見され、自己免疫炎症におけるその役割が近年になって文献化される前（Ｃｕａら（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ 第４２１巻：７４４頁；Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第２０１巻：２３３頁）は、ＩＬ−１２が、Ｔｈ１応答を開始および維持することにより、過剰反応免疫および自己免疫障害に関与すると考えられていた。これは、真菌感染症、ならびに炎症および制御されないＴｈ１／Ｔｈ２抗真菌反応性の微調整に免疫制御が不可欠であると証明された疾患にも当てはまった。Ｒｙａｎら（２００５年）；Ｒｏｍａｎｉ（２００４年）；Ｒｏｍａｎｉ ＆ Ｐｕｃｃｅｔｔｉ（２００６年）。

本研究の結果により、制御されないＴｈ１応答ではなくＩＬ−２３／ＩＬ−１７軸が、不完全な病原体除去、炎症消散の失敗、ならびにＣａｎｄｉｄａおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓに対する防御免疫応答の開始失敗と関係していることが示される。したがって、この新しい知見は、進行中の炎症に直面して真菌の残留が生じる難治形態の真菌感染症と慢性炎症反応との矛盾した関連性を調整する役割を果たすことができる。

ＩＬ−２３およびＩＬ−１７の両方は、ＩＦＮ−γの存在下でさえＰＭＮの抗真菌エフェクター活性を損ない、この知見はＴｈ１７エフェクター経路がＴｈ１経路より優勢であることを示唆する。さらに、両サイトカインは、真菌に対するＰＭＮの炎症性状態を限定することが知られている、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）のＩＦＮ−γ依存性活性化に対抗することにより（Ｂｏｚｚａら（２００５年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１７４巻：２９１０頁）、ならびにＴｈ１７細胞活性化に伴う高い炎症性病理および組織破壊の原因である可能性が高いＭＭＰ９およびＭＰＯの放出を誘導することにより、ＰＭＮの炎症性プログラムを活性化した。

ＩＤＯに対する作用は興味深い。ＩＤＯは、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓで発現され、真菌発芽のトリプトファン栄養要求依存性阻害に関与する。Ｂｏｚｚａら（２００５年）。ＩＤＯ遮断と同様におよびＩＦＮ−γと対向して（Ｋａｌｏ−Ｋｌｅｉｎら（１９９０年）Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ． 第５８巻：２６０頁）、ＩＬ−１７は真菌発芽を促進したが（データ非表示）、この知見は、哺乳類宿主免疫系からのシグナルに高度に反応する酵素である真菌ＩＤＯに対する作用を示唆する。Ｍｅｌｌｏｒ ａｎｄ Ｍｕｎｎ（２００４年）Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第４巻：７６２頁。したがって、他の感染症について既に記述されているように（ＭｃＫｅｎｚｉｅら（２００６年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第２７巻：１７頁）、Ｔｈ１７経路の機能は、炎症を促進し抗菌免疫を破壊するその能力の範囲を超えて、真菌の形態および毒性に対する作用を含み得る。これは、高レベルの真菌増殖に厳密に依存することが知られている共動性ＩＬ−４＋Ｔｈ２細胞活性化に変形する場合があり（Ｍｅｎｃａｃｃｉら（１９９６年）Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ． 第６４巻：４９０７頁）、Ｔｈ１が機能することをさらに防止する。

他の感染症について既に記述されているように（Ｃｒｕｚら（２００６年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１７７巻：１４１６頁；Ｐａｒｋら（２００５年）Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第６巻：１１３３頁）、Ｔｈ１またはＴｈ１７経路は、両真菌感染症において相互に制御された。この知見は、真菌に応答するどちらか一方の経路の出現が、厳密な環境制御下にあることを示唆する。制御は、様々な段階で起こり得る。１つの明白なレベルの制御は、Ｔｈ１７細胞の誘導を制御することが知られているＩＦＮ−γにより代表される。Ｃｒｕｚら（２００６年）；Ｐａｒｋら（２００５年）。ＩＬ−２３／ＩＬ−１７軸は、ＩＦＮ−γ欠損の場合、両感染症において実際に亢進され、ＩＦＮ−γ産生細胞数はＩＬ−１７中和に際して増加した。これらのデータは、ＩＦＮ−γが、カンジダ症を有するマウスのＩＬ−１２応答に必要であるという概念と一致している。Ｃｅｎｃｉら（１９９８年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１６１巻：３５４３頁。

より重要なことだが、ＩＬ−１２の産生はｐ１９^−／−ＤＣにおいてより高く、ＩＬ−２３の産生はｐ３５^−／−ＤＣにおいてより高く、両サイトカインはＷＴＤＣにおいて交差制御された。これらの知見は、これらのサイトカインが、ＤＣ産生のレベルで相互に制御されることを示唆する。Ｂｅｃｋｅｒら（２００６年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１７７巻：２７６０頁。しかしながら、炎症性ＤＣは、真菌に応答して免疫寛容原誘発性ＤＣより多くのＩＬ−２３を産生すると考えられるため、これは、Ｔｈ１／Ｔｈ１７のバランスが、様々な体内部位のＤＣサブセット間の相互制御にも依存するように現れる。

危険性の高い炎症の状態において、真菌に応答して、すなわちＴＬＲ−／ＭｙＤ８８経路を介する高酵母数に応答した炎症性ＤＣにより、ＩＬ−２３が産生されるという知見は、重要な意味合いを有する。それは、炎症性の過程および真菌毒性間の重要な分子的結び付きとしてＩＬ−２３を指摘するだけでなく、悪循環がそれにより作用し得るというシナリオも確立する。ｐ１９^−／−マウスがより少ないＩＬ−１７を産生し、ＴＧＦ−βが真菌に対するＴｈ１７活性化および／または維持に非不可欠な役割を示したため、ＩＬ−２３は、ＩＬ−１７の近位媒介物質として作用することが考えられる。このシナリオでは、制御されない真菌増殖は、非防御的Ｔｈ２細胞の同時活性化と関係する病原性Ｔｈ１７細胞の活性化を永続化する場合がある。

この研究における１つの興味深い所見は、微生物刺激がＩＬ−２３分泌の主要な誘発因子であり得るが、適応免疫過程はその産生を調節することもできることであった。これを支持するものであるが、本発明者らは、ＤＣによるＩＬ−２３分泌がＴ細胞の存在下で劇的に増加したという証拠を提供したが、この知見は、活性化Ｔ細胞がＩＬ−２３のさらなる誘導に正のフィードバックループを提供できることを示唆した。

上記の考察は、共生生物または遍在性のいずれの真菌であっても、免疫恒常性およびその調節障害内に適応させるのに役立ち得る。ＩＬ−２３／ＩＬ−１７軸の活性化を介した炎症性プログラムを破壊する能力が、最終的に免疫調節障害に結び付き得る場合、ＣａｎｄｉｄａまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓのいずれかに対する防御免疫の不可欠で本質的な構成要素であるＴｒｅｇ細胞を活性化するそれらの能力（Ｒｏｍａｎｉ ＆ Ｐｕｃｃｅｔｔｉ（２００６年））は、それにより制御されない免疫が防止される機序を代表し得る。この点に関しては、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩＬ−１７産生細胞の発生におけるＩＬ−１０の阻害的役割を含む、Ｔｈ１７細胞およびＴｒｅｇ細胞間の機能的拮抗作用が記述されている（Ｂｅｔｔｅｌｌｉ ＆ Ｋｕｃｈｒｏｏ（２００５年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第２０１巻：１６９頁）。Ｋｕｌｌｂｅｒｇら（２００６年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第２０３巻：２４８５頁。したがって、Ｔｈ１７細胞およびＴｒｅｇ細胞の産生のための相互的経路は、真菌感染症でも起こり得る可能性がある。本発明者らは、感染後のｐ３５^−／−マウスにおけるＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞活性化の証拠を見出しておらず、この知見は、Ｔｈ１７細胞およびＴｒｅｇ細胞が相互に排他的であることを示唆する。その代わりに、ＩＬ−１０産生の著しい減少にかかわらず、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞がｐ１９^−／−マウスで観察され、それはＴ細胞によるＩＬ−１０産生を上方制御するＩＬ−２３の能力と一致する。Ｖａｎｄｅｎ Ｅｉｊｎｄｅｎら（２００５年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第３５巻：４６９〜４７５頁。

本研究の別の重要な所見は、ＩＬ−２３／ＩＬ−１７依存性経路が、ＩＦＮ−γ欠損の場合、ｐ３５依存性経路を介していくつかの抗真菌耐性を提供できるということである。ＩＬ−１２欠損の場合ＩＬ−２３が防御的役割を果たすことができることは、慢性クリプトコックス症（Ｋｌｅｉｎｓｃｈｅｋら（２００６年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１７６巻：１０９８頁）で、マイコバクテリア感染症で（Ｋｈａｄｅｒら（２００５年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１７５巻：７８８頁）で、および急性肺性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（Ｈａｐｐｅｌら（２００５年）Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ． 第７３巻：５７８２頁）で既に報告されており、防御は、ＩＬ−１２ｐ７０と独立して抗原特異的ＩＦＮ−γ産生ＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化するＩＬ−２３の能力、および病原体除去を媒介するＰＭＮを動員するＩＬ−２３の能力と相関していた。Ｈａｐｐｅｌら（２００５年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第２０２巻：７６１頁。実際のところ、実験的Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｈｅｐａｔｉｃｕｓ誘導性大腸炎では、ＩＬ−２３が、ＩＦＮ−γ産生細胞およびＩＬ−１７産生細胞の両方を駆動することが明らかに示された。Ｋｕｌｌｂｅｒｇら（２００６年）。本発明者らの結果は、ＩＬ−２３の作用におけるｐ３５依存性経路を包含する、感染に際したＴｈ１経路およびＴｈ１７経路間のさらなるレベルの交差制御を示唆すると考えられる。最終的には、ＩＬ−１２依存性軸により支配された適切な免疫エフェクター機能の開始前に、初期炎症の危険シグナルを処理するＩＬ−２３の能力（ＭｃＫｅｎｚｉｅら（２００６年））は、アンタゴニストだけでなくこのサイトカイン対間の協同的活性とも一致する。

まとめると、この研究で提示されたデータは、真菌に対する宿主防御、免疫恒常性、および免疫の機序に重要な意味合いを有する、以前は未決定だったＩＬ−２３依存性Ｔｈ１７系列の真菌感染症における役割を実証する。さらに、それらは、炎症消散の失敗と抗真菌免疫耐性の欠如との間の分子的関連性を示す。この最新の結果は、炎症を限定して効果的な免疫応答を刺激することを試みる、真菌感染症の免疫治療の戦略を示唆する。

ＩＶ．ＩＬ−２３アンタゴニスト。

ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３の１つまたは複数の生物活性を阻害可能な任意の物質または方法を含む。そのような活性には、ＩＬ−２３（ｐ１９およびｐ４０サブユニットを含む）、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１サブユニットを含む）への結合、ならびにＴｈ１７細胞の促進および維持が含まれる。アンタゴニストには、たとえば小分子、抗体または抗体断片、ペプチド模倣物質、アプタマー（たとえば米国特許出願公開第２００６−０１９３８２１号明細書に開示されているような）、ＩＬ−２３受容体サブユニットの細胞外領域上に由来する可溶性受容体、および核酸に基づくアンタゴニストが含まれ得る。

ＩＬ−２３の核酸に基づくアンタゴニストには、アンチセンス核酸、およびＩＬ−２３ｐ１９遺伝子またはＩＬ−２３Ｒ遺伝子に対するｓｉＲＮＡが含まれる。一般的なｓｉＲＮＡ方法論については、国際公開第２００６／０６０６０５９８号パンフレットを参照されたい。Ａｒｅｎｚ ａｎｄ Ｓｃｈｅｐｅｒｓ（２００３年）Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ第９０巻：３４５頁；Ｓａｚａｎｉ ａｎｄ Ｋｏｌｅ（２００３年）Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． 第１１２巻：４８１頁；Ｐｉｒｏｌｌｏら（２００３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第９９巻：５５頁；Ｗａｎｇら（２００３年）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌ． 第１３巻：１６９頁も参照されたい。アンチセンスおよびｓｉＲＮＡ分子は、ヒトＩＬ−２３ｐ１９およびＩＬ−２３Ｒ ｍＲＮＡの既知の配列に基づいて設計できる。ヒトＩＬ−２３ｐ１９のｍＲＮＡおよびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１６５８４およびＮＰ＿０５７６６８に見出される。ヒトＩＬ−２３ＲのｃＤＮＡおよびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ４６１４２２およびＡＡＭ４４２２９に見出される。本発明は、ＲＮＡ干渉用の組成物も提供する。

ｓｉＲＮＡを生成および使用する方法は、たとえば米国特許第６，５０６，５５９号明細書（国際公開第９９／３２６１９号パンフレット）；第６，６７３，６１１号明細書（国際公開第９９／０５４４５９号パンフレット）；第７，０７８，１９６号明細書（国際公開第０１／７５１６４号パンフレット）；第７，０７１，３１１号明細書、およびＰＣＴ公報、国際公開第０３／７０９１４号パンフレット；国際公開第０３／７０９１８号パンフレット；国際公開第０３／７０９６６号パンフレット；国際公開第０３／７４６５４号パンフレット；国際公開第０４／１４３１２号パンフレット；国際公開第０４／１３２８０号パンフレット；国際公開第０４／１３３５５号パンフレット；国際公開第０４／５８９４０号パンフレット；国際公開第０４／９３７８８号パンフレット；国際公開第０５／１９４５３号パンフレット；国際公開第０５／４４９８１号パンフレット；国際公開第０３／７８０９７号パンフレットに開示されている。米国特許は、関連ＰＣＴ公報と共に列挙されている。遺伝子抑制（ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）および治療的処置にｓｉＲＮＡを使用する典型的な方法は、ＰＣＴ公報、国際公開第０２／０９６９２７号パンフレット（ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ受容体）；国際公開第０３／７０７４２号パンフレット（テロメラーゼ）；国際公開第０３／７０８８６号パンフレット（タンパク質チロシンホスファターゼＩＶＡ型（Ｐｒｌ３））；国際公開第０３／７０８８８号パンフレット（Ｃｈｋ１）；国際公開第０３／７０８９５号パンフレット、および国際公開第０５／０３３５０号パンフレット（アルツハイマー病）；国際公開第０３／７０９８３号パンフレット（タンパク質キナーゼＣアルファ）；国際公開第０３／７２５９０号パンフレット（ＭＡＰキナーゼ）；国際公開第０３／７２７０５号パンフレット（サイクリンＤ）；国際公開第０５／４５０３４号パンフレット（パーキンソン病）に開示されている。ｓｉＲＮＡの治療的使用に関する典型的な実験は、Ｚｅｎｄｅｒら（２００３年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （ＵＳＡ） 第１００巻：７７９７頁；Ｐａｄｄｉｓｏｎら（２００２年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （ＵＳＡ） 第９９巻：１４４３頁；およびＳａｈ（２００６年）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． 第７９巻：１７７３頁にも開示されている。ｓｉＲＮＡ分子は、たとえば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ００２５７６４７）および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ００３６３７１４）の臨床試験でも使用されている。

「ｓｉＲＮＡ」という用語は、ＲＮＡ干渉経路を介して遺伝子抑制を誘導するために使用される分子（Ｆｉｒｅら（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ 第３９１巻：８０６頁）を参照するために本明細書で使用されるが、そのようなｓｉＲＮＡ分子は、厳密にポリリボヌクレオチドである必要はなく、その代わり、治療薬としてのその特性を改良するために、核酸に対する１つまたは複数の改変を含有できる。そのような作用剤は、短い干渉核酸（ｓｈｏｒｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）の代わりに「ｓｉＮＡ」と呼ばれることがある。そのような変更により、この分子は、「リボ」ヌクレオチドの定義から正式には外れる場合があるが、それにもかかわらず本明細書では、そのような分子を「ｓｉＲＮＡ」分子と呼ぶ。ＲＮＡ干渉経路を介して遺伝子抑制を誘導するために使用される他の核酸改変体には、たとえば、米国特許出願公開第２００６０１１５４５３号明細書で開示されているような短いヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ）（「ｓｈＲＮＡ」）が含まれる。核酸に基づく阻害剤は、たとえば、プラスミドまたはウイルス（たとえば裸の（ｎａｋｅｄ）ＤＮＡとして）などの組換えベクターを用いた形質転換により、または知られている遺伝子治療用ベクター（たとえばアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス、レトロウイルス、またはレンチウイルス）のいずれかを用いた遺伝子治療により送達できる。核酸は、形質転換、エレクトロポレーション、遺伝子銃、または当技術分野で知られている他の方法により送達できる。

本発明の組成物および方法で使用するためのＩＬ−２３の抗体アンタゴニストには、ＩＬ−２３に対する抗体およびＩＬ−２３受容体に対する抗体が含まれる。ＩＬ−２３に対する典型的なアンタゴニスト抗体には、同一人に譲渡された米国特許仮出願第６０／８９１，４０９号明細書および第６０／８９１，４１３号明細書（両方とも２００７年２月２３日に出願された）、米国特許出願公開第２００７−０００９５２６号明細書および第２００７−００４８３１５号明細書、ならびに国際公開第２００７／０７６５２４号パンフレット、国際公開第２００７／０２４８４６号パンフレット、および国際公開第２００７／１４７０１９号パンフレットに開示されているような、抗ヒトＩＬ−２３ｐ１９抗体およびその断片が含まれる。ＩＬ−２３に対する抗体アンタゴニストには、そのサブユニットがＩＬ−２３ｐ１９に結合する場合にはＩＬ−１２ｐ４０サブユニットに結合する抗体も含まれるが、ＩＬ−１２ｐ３５に結合する場合には含まれない。たとえば、米国特許出願公開第２００５−０１３７３８５号明細書、米国特許第７，２５２，９７１号明細書を参照されたい。ＩＬ−２３に対する典型的なアンタゴニスト抗体には、抗ヒトＩＬ−２３受容体抗体、たとえば抗ＩＬ−２３Ｒ抗体およびその断片が含まれる。ＩＬ−２３Ｒに対する典型的なアンタゴニスト抗体は、同一人に譲渡された米国特許仮出願第６０／８９２，１０４号明細書（２００７年２月２８日に出願された）および第６０／９４５，１８３号明細書（２００７年６月２０日に出願された）に開示されている。ＩＬ−２３アンタゴニストには、二重特異性抗体も含まれる。

抗原性の増加した領域は、抗体産生に使用できる。ヒトｐ１９の抗原性が増加した領域は、たとえば、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＱ８９４４２（ｇｉ：３７１８３２８４）のアミノ酸１６〜２８位；５７〜８７位；１１０〜１１４位；１３６〜１５４位；および１８２〜１８６位に生じている。ヒトＩＬ−２３Ｒの抗原性が増加した領域は、たとえば、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９（ｇｉ：２１２３９２５２）のアミノ酸２２〜３３位；５７〜６３位；６８〜７４位；１０１〜１１２位；１１７〜１３３位；１６４〜１７７位；２４４〜２６４位；２９４〜３０２位；３１５〜３２６位；３４７〜３５４位；４４４〜４７３位；５１０〜５３０位；および５５４〜５５８位に生じている。解析は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ社、ベテスダ、米国メリーランド州）を使用したパーカープロット（Ｐａｒｋｅｒ ｐｌｏｔ）により行った。本発明は、つまりＩＬ−２３Ｒの細胞外領域、たとえばＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９のアミノ酸１〜３５３位またはその断片を含む可溶性受容体であり、この細胞外領域またはその断片がＩＬ−２３に特異的に結合するＩＬ−２３アンタゴニストも提供する。マウスＩＬ−２３Ｒは、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿６５３１３１（ｇｉ：２１３６２３５３）である。ムテインおよび改変体、たとえばペグ化、または脱アミドするアスパラギン残基を欠失もしくは置換する変異誘発が企図される。

本発明の方法および組成物で使用するための、ＩＬ−２３活性に拮抗する追加的な考え得る方法には、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）に投与する工程（国際公開第２００６／１０９１９５号パンフレット）、およびＩＬ−２３に対する免疫応答を生じさせるために予防接種する工程（国際公開第２００５／０５８３４９号パンフレット）が含まれる。

一実施形態では、ＩＬ−１７産生（Ｔｈ１７）細胞のアンタゴニストは、たとえばナイーブＴ細胞、Ｔｈ１型Ｔ細胞、ＴＨ２型Ｔ細胞、上皮細胞、および／または内皮細胞の活性に、たとえば実質的に影響を与えずに、Ｔｈ１７細胞の活性を特異的に調節する試薬を包含する。この試薬は、たとえば、ＩＬ−１７産生細胞の転写因子（たとえばＲＯＲγｔ）または接着タンパク質の発現または活性を調節できる。さらに、ＩＬ−２３、ＴＧＦ−β、またはＩＬ−６のアンタゴニストは、Ｔｈ１７細胞の生成および生存を減少でき、ＩＬ−１７のアンタゴニストは、そのような細胞の炎症性効果（たとえば、好中球動員）を減少できる。

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体は、調製可能である（たとえば、Ｓｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ（編）（２０００年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ． Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、米国ニューヨーク州）；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ（編）（２００１年）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８年）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、コールドスプリングハーバー、米国ニューヨーク州、１３９〜２４３頁；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１６５巻：６２０５頁；Ｈｅら（１９９８年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１６０巻：１０２９頁；Ｔａｎｇら（１９９９年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． 第２７４巻：２７３７１頁；Ｂａｃａら（１９９７年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． 第２７２巻：１０６７８頁；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ 第３４２巻：８７７頁；Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． 第２２４巻：４８７頁；米国特許第６，３２９，５１１号明細書を参照）。抗体配列の全体がヒト生殖細胞系列（ｇｅｒｍｌｉｎｅ）配列に由来する完全ヒト抗体も調製できる。そのような完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現するように遺伝子操作されたトランスジェニック動物から、またはファージディスプレイなどの方法により、調製できる。たとえば、Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００５年）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． 第２３巻：１１１７頁；Ｖａｕｇｈａｎら（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． 第１６巻：５３５頁を参照されたい。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）_２、およびダイアボディが含まれる。Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（１９９４年）ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＯＦ ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ、第１１３巻、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、２６９〜３１５頁；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ（２００５年）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． 第２３巻：１１２６〜１１３６頁。

本発明の抗体はまた、変化したエフェクター機能を提供するために改変（または遮断）Ｆｃ領域を有する抗体を含む。たとえば米国特許第５，６２４，８２１号；国際公開第２００３／０８６３１０号；国際公開第２００５／１２０５７１号；国際公開第２００６／００５７７０２号；Ｐｒｅｓｔａ（２００６年）Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｒｅｖ． ５８：６４０〜６５６頁を参照されたい。そのような改変は、診断および治療での可能性のある有益な効果を伴って、免疫系の多様な反応を増強するまたは抑制するために使用することができる。Ｆｃ領域の改変は、アミノ酸変化（置換、欠失、および挿入）、糖化または糖鎖除去、ならびに複数のＦｃの付加を含む。Ｆｃに対する変更はまた、治療用抗体中の抗体の半減期を変化させることもでき、より長い半減期により、投薬がそれほど頻繁ではなくなり、同時に利便性が増加し、材料の使用が減少する。エフェクター機能の変更は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に特定の変異を導入することにより、たとえば、Ａｓｎ２９７をたとえばＡｌａまたはＧｌｎに変更すること（Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑ）により達成できる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５年）Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１１６巻：７３１頁の７３４〜３５頁を参照されたい。エフェクター機能は、様々な定常ドメインの選択により変更することもできる。たとえば、本発明の抗体（または断片）の特定の使用目的が、エフェクター機能の変更を要求した場合、ＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインが使用できる。ＩｇＧ１抗体は、長期の半減期ならびに補体活性化および抗体依存性細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）などのエフェクター機能を備えるが、そのような活性は、抗体のすべての用途にとって望ましいとは限らない場合がある。そのような場合には、たとえばＩｇＧ４定常ドメインが使用できる。一実施形態（唯一の実施形態ではない）では、目的がＩＬ−２３受容体を発現する細胞の殺滅を誘導することではなく、その代わり単にそのような細胞におけるＩＬ−２３シグナル伝達を阻止することであるため、エフェクター機能の変更は、ＩＬ−２３受容体に対する（たとえばＩＬ−２３Ｒに対する）抗体の場合、特に関連性がある。この実施形態では、Ｔｈ１７系列からＴｈ１系列へとＴｈ細胞を転換することが目的であり、その場合には、細胞殺滅は非産生的である。

抗原の精製は、抗体の産生に必要ではない。免疫化は、ＤＮＡベクター免疫化により実施でき、たとえば、Ｗａｎｇら（１９９７年）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ 第２２８巻：２７８頁を参照されたい。あるいは、目的の抗原を保持する細胞で動物を免疫できる。その後、免疫された動物から脾細胞を単離することができ、脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させてハイブリドーマを産生することができる（Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ 第７巻：２８３頁；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ 第１３巻：２３３頁；Ｐｒｅｓｔｏｎら（１９９７年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第２７巻：１９１１頁）。その結果生じるハイブリドーマは、機能アッセイまたはバイオアッセイ、すなわち精製された抗原の所有に依存しないアッセイにより、所望の抗体の産生のためにスクリーニングできる。細胞による免疫化は、精製された抗原を用いた免疫化より抗体産生に優れていることが証明できる（Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１６３巻：５１５７頁）。

抗体−抗原結合特性およびリガンド−受容体結合特性は、たとえば、表面プラズモン共鳴（Ｋａｒｌｓｓｏｎら（１９９１年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ 第１４５巻：２２９頁；Ｎｅｒｉら（１９９７年）Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． 第１５巻：１２７１頁；Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ 第１１巻：６２０頁）、または競合ＥＬＩＳＡ（Ｆｒｉｇｕｅｔら（１９８５年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ 第７７巻：３０５頁；Ｈｕｂｂｌｅ（１９９７年）Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ 第１８巻：３０５頁）により、測定できる。抗体は、抗体の標的抗原および関連結合タンパク質を単離するために、親和性精製（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）用に使用できる。たとえば、Ｗｉｌｃｈｅｋら（１９８４年）Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． 第１０４巻：３頁を参照されたい。

抗体は、通常は少なくとも約１０^−６Ｍ、典型的には少なくとも１０^−７Ｍ、より典型的には少なくとも１０^−８Ｍ、好ましくは少なくとも約１０^−９Ｍ、およびより好ましくは少なくとも１０^−１０Ｍ、および最も好ましくは少なくとも１０^−１１ＭのＫＤで結合する。たとえば、Ｐｒｅｓｔａら（２００１年）Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． 第８５巻：３７９頁；Ｙａｎｇら（２００１年）Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｏｎｃｏｌ． Ｈｅｍａｔｏｌ． 第３８巻：１７頁；Ｃａｒｎａｈａｎら（２００３年）Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （Ｓｕｐｐｌ．） 第９巻：３９８２頁を参照されたい。

ＩＬ−２３Ｒの細胞外ドメインを含む可溶性受容体は、本発明の組成物および方法に有用である。可溶性受容体は、標準的方法により調製および使用できる。たとえば、Ｊｏｎｅｓら（２００２年）Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ 第１５９２巻：２５１頁；Ｐｒｕｄｈｏｍｍｅら（２００１年）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ． 第１巻：３５９頁；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂｏｔｒａｎ（１９９９年）Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ Ｓｃｉ． 第３６巻：１６５〜２２４頁を参照されたい。

一実施形態では、本発明の組成物および方法は、ＩＬ−２３に対する拮抗作用を必要とするが、ＩＬ−１２に対する拮抗作用は必要としない。ＩＬ−２３およびＩＬ−１２の活性を両方とも阻止するＩＬ−１２およびＩＬ−２３両方のＩＬ−１２ｐ４０サブユニットを標的とするいくつかの有望な治療薬が現在開発中である。そのような作用剤は、本発明が促進することを目的とする頑健なＩＬ−１２媒介性Ｔｈ１応答を阻害するため、本発明の組成物および方法のこの実施形態における使用に好適ではない。ＩＬ−１２との関連ではなくＩＬ−２３との関連においてのみＩＬ−１２ｐ４０に結合する作用剤を開発することは、原理的には可能であるが（米国特許出願公開第２００５−０１３７３８５号明細書および米国特許第７，２５２，９７１号明細書を参照）、ＩＬ−１２ｐ４０を標的とする大多数の作用剤はＩＬ−１２を阻害する可能性が高く、したがって本発明には好適ではない。同じ議論が、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２の共通受容体サブユニット、ＩＬ−１２Ｒβ１に当てはまる。ＩＬ−１２受容体との関連ではなくＩＬ−２３受容体との関連においてのみＩＬ−１２Ｒβ１に結合する作用剤を開発することは、原理的には可能であるが、ＩＬ−１２Ｒβ１を標的とする大多数の作用剤はＩＬ−１２受容体を阻害する可能性が高く、したがって本発明には好適ではない。対照的に、ＩＬ−２３またはその受容体に特異的なサブユニット、つまりそれぞれｐ１９およびＩＬ−２３Ｒに結合し拮抗する作用剤は、ＩＬ−１２ではなくＩＬ−２３の特異的阻害剤である可能性が高く、したがって本発明の組成物および方法における使用に、より好適である。

有望な治療薬がＩＬ−１２ではなくＩＬ−２３を特異的に阻害するかどうかは、当技術分野で知られている任意の方法により決定できる。たとえば、有望なＩＬ−２３特異的アンタゴニストについては、その受容体に対するＩＬ−２３の結合またはその受容体に対するＩＬ−１２の結合を阻止するその能力を試験できる。そのような阻止アッセイは、溶液中で（たとえば、蛍光活性化セルソーティング（ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ）により）、または固体支持体上で（たとえば、酵素結合免疫吸着測定法−ＥＬＩＳＡにより）実施できる。ＩＬ−２３およびＩＬ−１２受容体阻止は、Ｂａ／Ｆ３細胞増殖アッセイなどのバイオアッセイで測定することもできる。たとえば、Ｈｏら（１９９５年）Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．（１９９５年）第１５巻：５０４３頁を参照されたい。そのような結合アッセイでは、有望なＩＬ−２３アンタゴニストの効力および特異性は、ＩＣ５０として、すなわち所定の一組のアッセイ条件下で、ＩＬ−２３結合（または結合に依存する生物活性）の５０％低減を達成するのに必要なこの有望なアンタゴニストの濃度として表すことができる。より低いＩＣ５０は、より効果的なアンタゴニストを示す。有望なアンタゴニストのＩＬ−２３特異性は、ＩＬ−２３とその受容体の結合の阻害に関するＩＣ５０に対する、ＩＬ−１２とその受容体の結合の阻害に関するＩＣ５０の比率（ＩＣ５０_{ＩＬ−１２}／ＩＣ５０_{ＩＬ−２３}）として表すことができる。種々の実施形態では、有望なＩＬ−２３特異的アンタゴニストは、この比率（ＩＣ５０_{ＩＬ−１２}／ＩＣ５０_{ＩＬ−２３}）が、１．５、２、３、４、５、７、１０、１５、２０、５０、または１００以上である場合、ＩＬ−２３特異的と見なされる。好ましい実施形態では、阻害アッセイで使用されるＩＬ−２３およびＩＬ−１２のレベルは、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２アッセイの少なくとも１つ、好ましくはその両方が、直線的用量応答濃度範囲中で実施されることを保証するように調整される。

ＩＬ−２３およびＩＬ−１２は、拮抗作用の特異性を決定するために使用できる様々な生物学的機能も有する。ＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３は、ヒトおよびマウスの両方のナイーブＴ細胞集団に対して優先的に記憶を刺激する。ＩＬ−２３は、多数の細胞内細胞シグナル伝達分子、たとえばＪａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ２、Ｓｔａｔ３、およびＳｔａｔ４を活性化する。ＩＬ−１２は、この同じ群の分子を活性化するが、ＩＬ−２３に対するＳｔａｔ４応答は比較的弱く、その一方でＩＬ−１２に対するＳｔａｔ４応答は強い。Ｏｐｐｍａｎｎら（２０００年）；Ｐａｒｈａｍら（２００２年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１６８巻：５６９９頁。

有望なＩＬ−２３特異的アンタゴニストについては、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３によりＴｈ１およびＴｈ１７細胞の増幅および生存を阻害するその能力を試験することもできる。ＩＬ−２３特異的アンタゴニストは、Ｔｈ１細胞のＩＬ−１２媒介性増幅および生存ではなく、Ｔｈ１７細胞のＩＬ−２３媒介性増幅および生存を優先的に阻害する。Ｔｈ１７細胞はＩＬ−１７を特徴的に分泌する一方で、Ｔｈ１細胞はＩＦＮ−γを特徴的に分泌する。典型的なＴｈ１／Ｔｈ１７アッセイのデータは、Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． 第２０１巻：２３３頁の図２に見出され、ＩＬ−２３がＩＬ−１７産生ＣＤ４^＋Ｔ細胞の増幅および生存を促進する一方で、ＩＬ−１２はＩＦＮ−γ産生ＣＤ４^＋Ｔ細胞の増幅および生存を促進することを実証する。本発明の一実施形態では、作用剤は、Ｔｈ１７細胞のＩＬ−２３媒介性増幅および生存を阻害できるが、Ｔｈ１細胞のＩＬ−１２媒介性増幅および生存を阻害しない場合に、「ＩＬ−２３特異的」アンタゴニスト（ＩＬ−１２に対して）であると見なされる。Ｔｈ１７／Ｔｈ１細胞増殖の阻害は、ＩＣ５０として、すなわち所定の一組のアッセイ条件下で、ＩＬ−１７またはＩＦＮ−γを産生する特定のＴ細胞サブセットの増幅および生存の促進におけるＩＬ−２３活性の５０％低減を達成するのに必要な作用剤の濃度として表すことができる。典型的なアッセイは、実施例１３で提供される。実施例１３に記載したアンタゴニストのように、バイオアッセイにおけるＩＬ−２３アンタゴニストの効力は、ＩＣ５０_{ＩＬ−２３}として、つまりＩＬ−２３活性をその非阻害値の５０％に低減するのに必要なアンタゴニストの濃度として表すことができる。類似したＩＣ５０_{ＩＬ−１２}は、ＩＦＮ−γ産生細胞の産生促進におけるＩＬ−１２およびその活性で決定できる。その後、アンタゴニストのＩＬ−２３特異性は、比率ＩＣ５０_{ＩＬ−１２}／ＩＣ５０_{ＩＬ−２３}として表すことができる。種々の実施形態では、確認した（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）ＩＬ−２３特異的アンタゴニストのＩＣ５０_{ＩＬ−１２}／ＩＣ５０_{ＩＬ−２３}比率は、１．５、２、３、４、５、７、１０、１５、２０、５０、または１００以上である。

Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）に本質的に記載されているように、ＩＬ−１７ＡおよびＩＦＮ−γの産生は、サイトカインに結合する蛍光性試薬を用いた蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ（登録商標）解析）による細胞内サイトカインの流動細胞計測法（ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）により測定できる。その細胞が「ＩＬ−１７産生」または「ＩＦＮ−γ産生」と見なされるための、生のＣＤ４^＋Ｔ細胞中のＩＬ−１７ＡまたはＩＦＮ−γの閾値レベルを定義することが重要である。一実施形態では、閾値レベルは、生のＣＤ４^＋Ｔ細胞の５％が、未処置細胞の対照試料中で「ＩＬ−１７産生」または「ＩＦＮ−γ産生」であるレベルと定義される。典型的な未処置細胞には、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）で免疫されたＳＪＬマウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、バーハーバー、メーン州、米国）から単離され、ＰＬＰの存在下で培養された流入領域リンパ節（ＤＬＮ）細胞が含まれる。

Ｖ．組成物および方法。

ＩＬ−２３のアンタゴニストを含む医薬組成物または無菌組成物を調製するために、アンタゴニストは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合される。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ： Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８４年）を参照されたい。治療薬の処方は、生理学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定剤と混ぜることによって、たとえば凍結乾燥粉末、スラリー、水性溶液、または懸濁液の形状で調製されてもよい（たとえばＨａｒｄｍａｎら（２００１年）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００年）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ａｖｉｓら（編）（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００年）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ、Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照されたい）。

投与経路は、たとえば局所的もしくは皮膚塗布、静脈内注射または注入、腹腔内、脳内、筋肉内、眼内、動脈内、脳脊髄内、病巣内、もしくは肺性の経路によるか、または徐放性システムもしくは埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）による。遺伝子移入ベクターの中枢神経系への注射は記述されている。たとえば、Ｃｕａら（２００１年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．
第１６６巻：６０２頁；Ｓｉｄｍａｎら（１９８３年）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ 第２２巻：５４７頁；Ｌａｎｇｅｒら（１９８１年）Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ． 第１５巻：１６７頁；Ｌａｎｇｅｒ（１９８２年）Ｃｈｅｍ． Ｔｅｃｈ． 第１２巻：９８頁；Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９８５年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ 第８２巻：３６８８頁；Ｈｗａｎｇら（１９８０年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ 第７７巻：４０３０頁；米国特許第６，３５０，４６６号明細書および第６，３１６，０２４号明細書を参照されたい。

治療剤に対する投与計画の選択は、作用物質の血清代謝回転速度または組織代謝回転速度、症状のレベル、作用物質の免疫原性、および生物学的マトリックス中での標的細胞の到達性を含むいくつかの要因に依存する。好ましくは、投与計画は、許容可能なレベルの副作用と調和した、患者に送達される治療剤の量を最大限にする。したがって、送達される作用物質の量は、部分的に、特定の実体および処置されている状態の重症度に依存する。抗体、サイトカイン、および小分子の適正用量の選択の手引きが入手可能である。たとえばＷａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６年）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ． Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４８：６０１頁；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４１：１９６６頁；Ｓｌａｍｏｎら（２００１年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４４：７８３頁；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４２：６１３頁；Ｇｈｏｓｈら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４８：２４頁；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４３：１５９４頁を参照されたい。

抗体、抗体断片、およびサイトカインは、持続注入により、またはたとえば１日、１週、または１週当たり１〜７回の間隔での投与により提供できる。投与は、静脈内に、皮下に、局所的に、経口的に、経鼻的に、直腸的に、筋肉内に、脳内に、脊髄内に、または吸入により提供できる。種々の実施形態では、投与方法は、たとえば肺または胃腸管（ＧＩ
ｔｒａｃｔ）など、感染の原発部位に基づいて選択される。

好ましい投与プロトコルは、著しい望ましくない副作用を回避する最大用量または投与頻度を含むプロトコルである。週用量の合計は、一般的に少なくとも約０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇである。たとえば、Ｙａｎｇら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． 第３４９巻：４２７頁；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． 第３４６巻：１６９２頁；Ｌｉｕら（１９９９年）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈ． 第６７巻：４５１頁；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２００３年）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． 第５２巻：１３３頁を参照されたい。小分子治療薬、たとえばペプチド模倣物質、天然産物、または有機化学物質の望ましい用量は、抗体またはポリペプチドとほぼ同じで、モル／ｋｇ（ｍｏｌｅ／ｋｇ）程度である。

特定の患者についての有効量は、処置されている状態、患者の健康全般、投与の方法、経路、および用量、ならびに副作用の重症度などの要因に依存して変動し得る。たとえば、Ｍａｙｎａｒｄら（１９９６年）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ、ボーカラトーン、米国フロリダ州；Ｄｅｎｔ（２００１年）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．、ロンドン、英国を参照されたい。

典型的な獣医学的被験体、実験被験体、または研究被験体は、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ウマ、およびヒトを含む。

適正用量の決定は、たとえば、処置に影響することが当技術分野で知られているもしくは疑われるまたは処置に影響することが予測されるパラメーターまたは要因を使用して、臨床医によってなされる。一般に、用量は、やや最適用量未満の量から始まり、あらゆる負の副作用と比較して、所望または最適の効果が達成されるまで、用量は、その後、少量ずつ増加させることによって増加する。重要な診断尺度には、たとえば感染または感染レベルの徴候の尺度が含まれる。好ましくは、使用される生物製剤は、処置目標の動物と同一種に由来するか、または同一種に由来するタンパク質を模倣するように改変されており（たとえば、ヒト化抗体）、それにより試薬に対する体液性応答を最小限に抑える。

第２の治療薬、たとえばサイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、または放射線との同時投与または同時処置のための方法は、当技術分野でよく知られている。たとえばＨａｒｄｍａｎら（編）（２００１年）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ
Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；ＰｏｏｌｅおよびＰｅｔｅｒｓｏｎ（編）（２００１年）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ．、ＰＡ；ＣｈａｂｎｅｒおよびＬｏｎｇｏ（編）（２００１年）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ．、ＰＡを参照されたい。治療剤の有効量は、典型的には少なくとも１０％、一般に少なくとも２０％、好ましくは、少なくとも約３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、および最も好ましくは、少なくとも５０％、症状を減少させる。

本発明は、それらに限定されないが、真菌感染症、持続性真菌感染症、カンジダ症、ＣＭＣ、アスペルギルス症、クリプトコックス症、ウイルス感染症、持続性ウイルス感染症、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、ＨＣＶ感染、細菌感染症、マイコバクテリア感染症、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染、Ｍ．ｂｏｖｉｓ感染、およびＭ．ｌｅｐｒａｅ感染からなる群から選択される症状を含む感染症を処置するための薬剤の製造における、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒ、あるいはその両方のアンタゴニストの使用をさらに提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は、１つまたは複数の追加的な治療薬を含むことができる。他の実施形態では、本発明の薬剤は、１つまたは複数の他の治療薬と併せて使用できる。

ＶＩ．抗イディオタイプ抗体。

本発明は、本発明の治療用抗ＩＬ−２３または抗ＩＬ−２３Ｒ抗体に対する抗イディオタイプ抗体をさらに提供する。抗イディオタイプ抗体とは、一般的には別の抗体の抗原結合領域に結合する、固有の決定基を認識する抗体である。抗イディオタイプ抗体は、抗ＩＬ−２３抗体またはそのＣＤＲ含有領域を有する元の抗ＩＬ−２３抗体の供給源と同一の種および遺伝子型（たとえば、マウス株）の動物を免疫することにより調製できる。その後、免疫された動物は、免疫する抗体のイディオタイプ決定基に対する抗体を生成して、抗イディオタイプ抗体を産生する。抗イディオタイプ抗体は、さらに別の動物に免疫応答を誘導する免疫原としても使用でき、いわゆる「抗抗Ｉｄ抗体（ａｎｔｉ−ａｎｔｉ−Ｉｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」を産生する。

たとえば、抗イディオタイプ抗体は、被験体における、たとえば抗ＩＬ−２３治療を受けている被験体の体液（たとえば血液）における、治療用抗ＩＬ−２３（または抗ＩＬ−２３Ｒ）抗体のレベルを決定するために使用できる。被験体における抗ＩＬ−２３（または抗ＩＬ−２３Ｒ）抗体レベルの決定は、そのような決定に応じて用量が変更され得るため、被験体における抗ＩＬ−２３抗体の望ましいレベルを維持するのに有用であり得る。望ましい範囲の値内の抗ＩＬ−２３抗体の循環レベルを得るために、用量を増加または減少させることができる（頻度および／または１回の投与当たりの量において）。望ましい範囲は、当技術分野で典型的な方法により医師によって決定することができ、抗ＩＬ−２３（または抗ＩＬ−２３Ｒ）抗体またはその断片に関する治療指数に依存する場合がある。

抗イディオタイプ抗体は、ポリペプチドタグ（たとえば、ＦＬＡＧ（登録商標）タグ）を有する抗体、または色素、同位体、酵素、および金属に結合された抗体を含む、簡易検出に好適な形状で供給できる。たとえば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． 第１４６巻：１６９頁；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． 第１６０巻：３８９１頁；Ｈｓｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． 第１６２巻：２８０４頁；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． 第１６８巻：８８３頁を参照されたい。放射性免疫測定法（ＲＩＡ）、ＥＬＩＳＡ、およびラボオンチップ（ｌａｂ ｏｎ ａ ｃｈｉｐ）などの種々のアッセイ形式が存在する。米国特許第６，１７６，９６２号明細書および第６，５１７，２３４号明細書。

ＶＩＩ．キット。

さらに、本発明は、慢性の細菌感染症、マイコバクテリア感染症、ウイルス感染症、および真菌感染症などの感染症を患っている被験体（ヒトまたは非ヒト）の処置に使用するためのキット中にＩＬ−２３アンタゴニストを提供する。一実施形態では、キットは、ＩＬ−２３アンタゴニストを含有するための区画、ＩＬ−２３アンタゴニスト自体（抗体など）、および自由選択的に使用説明書、１つまたは複数の追加的な治療薬（複数可）、および１つまたは複数の投与用医療機器（たとえば、Ｒｅｄｉｐｅｎ^ＴＭインジェクターデバイスなどの注射器または使い捨てインジェクター）を含む。ＩＬ−２３アンタゴニストは、本明細書に記載された作用剤のいずれかであってよく、それらに限定されないが、抗ｐ１９抗体またはそのｐ１９結合性断片、抗ＩＬ−２３Ｒ抗体またはそのＩＬ−２３Ｒ結合性断片、または可溶性ＩＬ−２３Ｒ断片を含む。

１つまたは複数の追加的な治療薬には、それらに限定されないが、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、ＩＬ−１２またはそのアゴニスト、およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＴＧＦ−β、ＩＬ−６などのサイトカインまたはそれらのそれぞれの受容体のアンタゴニストが含まれる。サイトカインのアンタゴニストには、サイトカイン、そのサブユニット、またはその受容体に結合する抗体が含まれる。サイトカインまたはそれらの受容体に結合する抗体は、すべてが必ずしもアンタゴニストとは限らないが、そのようなアンタゴニスト活性は、バイオアッセイまたは受容体結合アッセイなどの当技術分野で一般的に知られている技術により容易にアッセイできる。ＩＬ−１７Ａ（ＮＭ＿００２１９０、ＮＰ＿００２１８１）、ＩＬ−１７Ｆ（ＮＭ＿０５２８７２、ＮＰ＿４４３１０４）；ＩＬ−１７ＲＡ（ＮＭ＿０１４３３９、ＮＰ＿０５５１５４）；ＩＬ−１７ＲＣ（転写改変体ＮＭ＿１５３４６１、ＮＭ＿１５３４６０、ＮＭ＿０３２７３２、およびそれらのそれぞれの翻訳体）を含む、種々の（ヒト）サイトカインおよび受容体の核酸およびアミノ酸配列は知られている。

本発明は、本発明の治療用抗ＩＬ−２３（または抗ＩＬ−２３Ｒ）抗体に対する抗イディオタイプ抗体を含むキットをさらに提供する。一実施形態では、キットは、抗イディオタイプ抗体を含有するための区画、抗イディオタイプ抗体自体、および自由選択的に使用説明書、１つまたは複数の検出用試薬、抗イディオタイプ抗体検出用の１つまたは複数の機器（マイクロタイタープレートなど）、および検出する抗ＩＬ−２３抗体の１つまたは複数の試料（または他の陽性対照）を含む。

ＶＩＩＩ．使用
結核の発症前には、長期の無症候性の症状発症前の期間が存在することが多い。したがって、ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒアンタゴニスト治療は、種々のＴＢ診断マーカーの解析のときに開始できる。正常な非感染患者と比較して、陽性のツベルクリン検査またはマントー試験（たとえば、Ｄａｌｅ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｍａｎ（２００２年）を参照）を示す患者には、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒアンタゴニスト治療を実施して、マイコバクテリアのさらなる増殖を防止または既存の非病理学的感染を除去することができる。生体試料、たとえばＢＡＬに高レベルのマイコバクテリアを有する患者も、肺中のマイコバクテリアのさらなる増殖を防止し細菌負荷を除去するためのＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒアンタゴニスト治療から恩恵を受けることができる。同様の処置は、臨床試料中のマイコバクテリアＤＮＡまたはＲＮＡのレベルが高い患者または培養物中のナイアシン検査が陽性である患者に使用できる。細菌負荷を軽減または除去するために、病理学的に症候的なＴＢ感染と併せたＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの使用も企図される。

本発明の方法および組成物を使用して処置できる細菌感染症には、それらに限定されないが、以下により引き起こされる感染症が含まれる：

本発明の方法および組成物を使用して処置できるマイコバクテリア感染症には、それらに限定されないが、以下により引き起こされる感染症が含まれる：

本発明の方法および組成物は、これらに限定されないが、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス真菌症、ブラストミセス症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、カンジダ症、およびクリプトコックス症を含む真菌症状を処置するためにも使用できる。真菌症のリスク因子には、血液および骨髄移植、実体のある臓器移植、大手術（特に胃腸管手術）、ＡＩＤＳ、新生物疾患、高齢、免疫抑制治療、ならびに乳幼児の未成熟が含まれる。

本発明の方法および組成物を使用して処置できる感染症（および臨床症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））を引き起こす真菌病原体には、これらに限定されないが、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（鵞口瘡、膣カンジダ症、食道カンジダ症）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（髄膜炎）、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ（発熱および体重喪失を伴う播種性感染症）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ（散在性および局限性肺疾患）、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ（髄膜炎を含む、局所的肺疾患および播種性感染症）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（発熱、咳、および喀血を伴う肺疾患）およびＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍａｒｎｅｆｆｅｉ（発熱のみ、または肺浸潤、リンパ節症、もしくは皮膚病変を伴う）が含まれる。本発明の方法および組成物は、Ｃａｎｄｉｄａ種属、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、およびＣ．ｒｕｇｏｓａによる感染症を処置するためにも使用できる。前述の真菌病原体（および臨床症候群）は、一般的にＨＩＶ感染に付随する。

本発明の方法および組成物は、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、およびＣ．ｒｕｇｏｓａなどのＣａｎｄｉｄａ種属による感染症を処置するためにも使用できる。本発明の方法および組成物は、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ａ．ｕｓｔｕｓ、およびＡ．ｔｅｒｒｅｕｓなどのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種属による感染症を処置するためにも使用できる。追加的な真菌病原体には、Ｆｕｓａｒｉｕｍ種属（たとえば、Ｆ．ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆ．ｓｏｌａｎｉ、Ｆ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）およびＳｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ種属（たとえば、Ｓ．ａｐｉｏｓｐｅｒｕｍ、Ｓ．ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）が含まれる。追加的な真菌疾患には、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ（たとえば、Ｒ．ｏｒｙｚａｅ、Ｒ．ａｒｒｈｉｚｕｓ）、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ、Ａｂｓｉｄｉａ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａの種属により引き起こされる接合真菌症が含まれる。

ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストは、単独で、あるいはＴｈ１応答を増強する目的の作用剤（たとえば、ＩＬ−１２またはそのアゴニスト）、もしくはＴｈ１７応答を阻害する目的の作用剤（たとえば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト；ＩＬ−６アンタゴニスト；ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆアンタゴニスト）、またはその両方の作用剤と共に使用できる。これらのサイトカインの受容体のアゴニストおよびアンタゴニストも使用できる。そのような作用剤には、抗体およびその抗原結合性断片、小分子、ｓｉＲＮＡ、およびアンチセンス核酸が含まれ得る。ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストは、コルチコステロイド、たとえばプレドニゾンなどの抗炎症薬と共に使用することもできる。

ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＣの発現を阻害することができるか、または機能的なリガンド−受容体相互作用を防止するために、これらのポリペプチドの１つまたは複数と直接的にまたは間接的に相互作用することによりＩＬ−１７シグナル伝達を阻害できる。いくつかの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＣのいずれかに結合してその活性を阻害する抗体または抗体断片である。１つの特に好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体である。ＩＬ−１７Ａに対する典型的なアンタゴニスト抗体には、同一人に譲渡された米国特許出願第１１／８３６，３１８号明細書（２００７年８月９日に出願された）、および国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５４０５９号パンフレットに開示されている抗ヒトＩＬ−１７Ａ抗体およびそれらの断片が含まれる。別の実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストには二重特異性抗体が含まれる。

一実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストには、ＩＬ−２３に結合しその活性を阻害する二重特異性抗体が含まれる。そのような二重特異性抗体は、ＩＬ−２３ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒに結合でき、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７ＲＡ、ＩＬ−１７ＲＣにも結合できる。他の実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９およびＩＬ−１７に結合しＩＬ−２３およびＩＬ−１７の活性を阻害する二重特異性抗体である。たとえば、国際公開第２００７／１４７０１９号パンフレットを参照されたい。あるいは、ＩＬ−２３およびＩＬ−１７アンタゴニスト二重特異性抗体は、アンタゴニスト抗体である限り、それぞれＩＬ−２３受容体（たとえばＩＬ−２３Ｒ）またはＩＬ−１７受容体（ＩＬ−１７ＲＡまたはＩＬ−１７ＲＣ）のいずれかに結合できる。ＩＬ−１７およびＩＬ−２３活性の両方に拮抗する二重特異性抗体は、当技術分野で知られている任意の技術により産生することができる。たとえば、二重特異性抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現を使用して組換え的に産生することができる。たとえば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎら（１９８３年）Ｎａｔｕｒｅ 第３０５巻：５３７〜３９頁を参照されたい。あるいは、二重特異性抗体は、化学的結合を使用して調製することができる。たとえば、Ｂｒｅｎｎａｎら（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２２９巻：８１頁を参照されたい。二機能性抗体（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）は、ジスルフィド交換、ハイブリッドハイブリドーマ（クアドローマ（ｑｕａｄｒｏｍａ））の産生により、二重特異性抗体を具現化する単一のポリペプチド鎖を産生するための転写および翻訳により、または二重特異性抗体を産生するために共有結合で結合され得る複数のポリペプチド鎖を産生するための転写および翻訳によっても調製できる。企図された二重特異性抗体は、全化学合成により作製することもできる。二重特異性抗体は、２つの異なる可変領域、２つの異なる定常領域、可変領域および定常領域、または他の改変を含むことができる。

ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストは、単独で使用し、またはイソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、およびオフロキサシンなどの既知の抗菌物質と共投与することができる。追加的な抗菌物質には、これらに限定されないが、アラトロフロキサシン（ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アジスロマイシン、バクロフェン、ベンザチンペニシリン、シノキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、フラゾリドン、グレパフロキサシン、イミペネム、レボフロキサシン、ロレフロキサシン（ｌｏｒｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、モキシフロキサシンＨＣｌ、ナリジキシン酸、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、リファブチン、リファペンチン、スパルフロキサシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド（ｓｕｌｐｈａｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、スルファドキシン、スルファメラジン、ウルファセタミド（ｕｌｐｈａｃｅｔａｍｉｄｅ）、スルファジアジン、スルファフラゾール（ｓｕｌｐｈａｆｕｒａｚｏｌｅ）、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンが含まれる。

本発明の方法および組成物は、これらに限定されないが、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされる感染症を含む、持続性のウイルス感染症を処置するために使用できる。そのような慢性感染症は、感染を根絶するための免疫応答の失敗を表す。ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストは、単独で、またはこれらに限定されないが、アバカビル、アシクロビル、アマンタジン、アンプレナビル、デラビルジン、ジダノシン、エファビレンツ、ファムシクロビル、インジナビル、インターフェロンアルファ、リバビリン、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペンシクロビル、リバビリン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン（アジドデオキシチミジン、ＡＺＴ）を含む他の抗ウイルス物質と併せて使用できる。好ましいインターフェロンアルファ剤には、ペグ化インターフェロンアルファ２ａおよびペグ化インターフェロン２ｂが含まれる。インターフェロンアルファの典型的な形状は、米国特許第６，９２３，９６６号明細書で考察されている。ＩＬ−２３アンタゴニストは、慢性ＨＣＶ感染用のＨＣＶプロテアーゼまたはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、および慢性ＨＩＶ感染用のＣＣＲ５アンタゴニストなどのウイルス特異的作用剤と組み合わせて使用することもできる。

ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストは、治療用ワクチン、たとえばＨＩＶ感染用のｇｐ１２０枯渇全殺滅ウイルス、ＨＣＶ感染用の組換えＥ１タンパク質、ならびにＨＰＶ感染用のウイルスＥ６およびＥ７腫瘍性タンパク質と併せて使用することもできる。Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙら（２００４年）を参照されたい。そのような治療用ワクチンには、ＤＮＡワクチンまたはウイルスベクターが含まれ、自由選択的には、ウイルスベクターワクチンがＤＮＡワクチン後になされる異種性の初回抗原刺激および追加免疫投与計画で投与される。Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙら（２００４年）。

ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストは、単独で、またはこれらに限定されないが、ポサコナゾール、フルコナゾール（米国特許第４，４０４，２１６号明細書）、ボリコナゾール、イトラコナゾール（米国特許第４，２６７，１７９号明細書）、ケトコナゾール（米国特許第４，１４４，３４６号明細書および第４，２２３，０３６号明細書）、リアロゾール、イルテマゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、およびテルコナゾール、置換チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、カスポファンギン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ピマリシン、フルシトシン（５−フルオロシトシン）、ナフチフィン、テルビナフィン、ブテナフィン、チオカーボネートトルナフテート（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅ ｔｏｌｎａｆｔａｔｅ）、グリセオフルビン、アミオダロン、シクロピロックス、スルベンチン、アモロルフィン、クリオキノール、ゲンチアナバイオレット、ヨウ化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、石炭酸フクシン溶液、およびエキノキャンディン（たとえば、カスポファンギンアセテート、ミカファンギン、およびアニデュラファンギン）を含む他の抗真菌物質と併せて使用できる。

本発明のＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒアンタゴニストは、単一の作用剤として使用される場合はそれらの通常用量で、または薬物が併用される場合は効果に何らかの相乗的増強があればより低用量で、標準的抗真菌物質と組み合わせて使用できる。フルコナゾールは、たとえば、４００〜８００ｍｇ／日で投与できる。ボリコナゾールは、１日２回４ｍｇ／ｋｇで投与できる。イトラコナゾールは、２００〜６００ｍｇ／日で投与できる。アムホテリシンＢデゾキシコレート（Ｄ−ＡｍＢ）は、０．５〜１ｍｇ／ｋｇ／日で投与できる。本発明の組成物および方法と組み合わせ得る作用剤および処置計画のタイプに関する一般的なガイダンスは、米国感染症学会（ＩＤＳＡ）により刊行された診療ガイドラインのＰａｐｐａｓら（２００４年）Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． 第３８巻：１６１頁（カンジダ症）、Ｓｔｅｖｅｎｓら（２０００年）Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． 第３０巻：６９６頁（アスペルギルス症）に見出すことができる。結核処置の診療ガイドラインは、２００６年３月２２日に刊行され、ＩＤＳＡにより承認された結核医療の国際基準（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｃａｒｅ）に見出される。

本発明のいくつかの実施形態では、感染症を有する被験体、または感染症を有する疑いのある被験体は、他の方法または組成物（つまり、本発明の方法または組成物ではない）を使用して以前に感染症の処置を受けたことがある被験体である。以前の処置には、本明細書に開示された抗菌物質、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、または任意の他の処置方法もしくは組成物のいずれかでの処置が含まれ得る。

いくつかの実施形態では、被験体は感染症の正式な診断を受け、自由選択的には病因物質が同定されているが、他の実施形態では、被験体は、正式な診断を受けていないか、または病因物質が限定されたが完全には同定されていない部分診断を受けている場合がある。他の実施形態では、被験体は、感染症を有する疑いのあるだけである。他の実施形態では、被験体は、感染症を有するまたは感染症に罹るリスクがあり、たとえば被験体は、免疫抑制治療を受けており、ＡＩＤＳなどが原因で真菌感染症に罹るリスクがある。いくつかの実施形態では、感染症を有する被験体、感染症を有する疑いのある被験体、または感染症を有するもしくは感染症に罹るリスクのある被験体は、たとえばＡＩＤＳ、化学療法、移植、高齢のため免疫無防備状態のになっている。

当業者であれば明白であるが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の改変および変更を多数行うことができる。本明細書に記載された特定の実施形態は例示目的でのみ提示されており、本発明は、添付の特許請求の範囲の用語により制限されると共に、そのような特許請求の範囲に与えられる等価物の包括的範囲により制限され、本発明は、例示目的で本明細書に提示された特定の実施形態により制限されるものではない。

（実施例１）
一般的な方法
分子生物学における標準的な方法を記載する（Ｍａｎｉａｔｉｓら、（１９８２年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３年）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ、第２１７巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。標準的な方法はＡｕｓｂｅｌら、（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１〜４巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ中にも載っており、これは細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（第２巻）、複合糖質およびタンパク質発現（第３巻）、およびバイオインフォマティクス（第４巻）を記載している。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含めたタンパク質精製のための方法を記載する。Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。化学分析、化学改変、翻訳後改変、融合タンパク質の生成、タンパク質のグリコシル化を記載する。たとえば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら、（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、１６．０．５〜１６．２２．１７頁；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏ．（２００１年）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；４５〜８９頁；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１年）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．３８４〜３９１頁を参照。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の産生、精製、および断片化を記載する。Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９９９年）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９９８年）。リガンド／受容体相互作用を特徴付けするための標準的な技法が利用可能である。たとえば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第４巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照。

蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）を含めた、フローサイトメトリーのための方法が利用可能である（たとえば、Ｏｗｅｎｓら、（１９９４年）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１年）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３年）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ中を参照）。たとえば診断用試薬として使用するための、核酸プライマーおよびプローブ、ポリペプチド、および抗体を含めた核酸を改変するのに適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３年）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３年）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。

免疫系の組織学の標準的な方法を記載する。たとえば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．）（１９８６年）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｈｉａｔｔら、（２０００年）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ、ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら、（２００２年）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照。

たとえば抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能性ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するための、ソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である。たとえば、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ、Ｉｎｃ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃＣｒｏｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら、（２０００年）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１〜７４２頁；Ｍｅｎｎｅら、（２０００年）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１頁；Ｗｒｅｎら、（２００２年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ． ６８：１７７頁；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３３：１７頁；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６年）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：４６８３頁を参照。

（実施例２）
真菌感染モデル
真菌感染の試験用のマウス系統は以下のように得た。雌性Ｃ５７ＢＬ／６およびＢＡＬＢ／ｃマウス、８〜１０週齢はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｃａｌｃｏ、イタリア）から購入した。同型ＩＬ−１２ｐ３５、ＩＬ−２３ｐｌ９またはＩＬ−１２ｐ４０欠損マウス（ここでは以後、それぞれｐ３５^−／−、ｐ１９^−／−およびｐ４０^−／−と呼ぶ）、ＴＬＲ−２−、ＴＬＲ−４、ＭｙＤ８８またはＴＲＩＦ欠損マウス（ここでは以後、ＴＬＲ−２^−／−、ＴＬＲ−４^−／−、ＭｙＤ８８^−／−またはＴＲＩＦ^−／−と呼ぶ）Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドのマウスを、ペルージャ大学、ペルージャ、イタリアの動物施設において、特定病原体未感染の条件下で飼育した。ＢＡＬＢ／ｃバックグラウンドのＩＦＮ−γ^−／−ｐ３５^−／−マウスのつがいは、Ｄｒ．Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ（Ｉｓｔｉｔｕｔｏ Ｔｕｍｏｒｉ、Ｍｉｌａｎ、イタリア）によって提供された。ＢＡＬＢ／ｃバックグラウンドのＩＦＮ−γ^−／−およびＩＬ−４^−／−マウスも、ペルージャ大学の動物施設で飼育した。Ｉｔａｌｉａｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｓｓｕｒａｎｃｅ Ａ−３１４３−０１に従い実験を実施した。

真菌感染およびそれらの処置は以下のように試験した。この試験で使用したＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ系統の起源および特徴は既に記載されている。Ｂａｃｃｉら、（２００２年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６８：２９０４頁。胃腸感染用に、１０^８個のＣａｎｄｉｄａ細胞を胃内注射し、かつ真菌増殖の定量化は、記載したように器官当たりのＣＦＵ（平均±ＳＥ）として表した。Ｂａｃｃｉら、（２００２年）。静脈内感染用に、マウスには静脈内に０．５ｍｌ当たり異なる量の真菌を与えた。Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓの系統および培養条件は記載した通りであった。Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、（２００６年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７６：１７１２頁。マウスには２回用量の２×１０^７個のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ静止期分生子を鼻腔内に与えた。Ｌｉｍｕｌｕｓ ａｍｅｂｏｃｙｔｅ血球抽出成分（ＬＡＬ）の方法により決定して、１．０ＥＵ／ｍｌ未満でエンドトキシンフリー溶液（Ｄｅｔｏｘｉ−ｇｅｌ、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）中に真菌を懸濁させた。真菌増殖はキチンアッセイ（ｃｈｉｔｉｎ ａｓｓａｙ）によって定量化し、結果は器官当たりのグルコサミンのマイクログラム数として表した。組織検査用に、組織を切除し、すぐにホルマリン中に固定し、かつパラフィン包埋組織の切片（３〜４μｍ）を過ヨウ素酸シッフ試薬で染色し調べた。Ｂａｃｃｉら、（２００２年）；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、（２００６年）。感染動物は２００μｇのｐ１９中和抗体（Ｂｅｌｌａｄｏｎｎａら、（２００６年）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ３４：１６１頁）またはＩＬ−１７Ａ中和モノクローナル抗体（ＴＣ１１−１８Ｈ１０、ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で処置し、感染５時間後に腹腔内投与した。合計１ｍｇの精製抗ＴＧＦ−β１、β２、β３モノクローナル抗体（２Ｇ７）（Ｌｕｃａｓら、（１９９０年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４５：１４１５頁）を、感染５時間後および２４時間後に腹腔内投与した。対照マウスにはＰＢＳを注射した、何故なら、ＰＢＳ処置動物とアイソタイプ対照処置（各処置）動物（各群に関してｎ＞６）の間で差異を観察しなかったからである。

細胞は以下のように精製した。Ｇｒ−１＋ＣＤ１１ｂ＋多形核好中球（ＰＭＮ、ＦＡＣＳ分析において９８％を超えて純粋）を、Ｌｙ−６Ｇ ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓおよびＭｉｄｉＭａｃｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ、ドイツ）を使用した磁気活性化ソーティング（ｍａｇｎｅｔｉｃ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｓｏｒｔｉｎｇ）によってマウスの腹膜腔から単離した。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ４ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓおよびＭｉｄｉＭａｃｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用した磁気活性化ソーティングによって腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）、胸部リンパ節（ＴＬＮ）および脾臓から精製した。ＤＣは、ＣＤ１１ｂ＋ＤＣを得るために７日間１５０Ｕ／ｍ１のマウスｒＧＭ−ＣＳＦ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および７５Ｕ／ｍｌのｒＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、またはＦＬ−ＤＣを得るために９日間２００ｎｇ／ｍｌのＦＬＴ３−Ｌ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の存在下において、Ｉｓｃｏｖｅの改変培地中で培養した骨髄細胞から得た。Ｒｏｍａｎｉら、（２００６年）Ｂｌｏｏｄ １０８：２２６５頁。９０〜９５％のＣＤ８−、５〜１０％のＣＤ８＋、および１〜５％のＢ２２０＋細胞）からなる脾性ＤＣ（＞９９％ＣＤ１１ｃ＋および＜０．１％ＣＤ３＋）は、ＣＤ１１ｃ ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓおよびＭｉｄｉＭａｃｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用した磁気活性化ソーティングによって精製した。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ由来のザイモザン（１０μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｒｅ５９５由来の超高純度（ｕｌｔｒａ−ｐｕｒｅ）ＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ、Ｌａｂｏｇｅｎ、Ｒｈｏ、Ｍｉｌａｎ、イタリア）およびＣｐＧオリゴヌクレオチド２００６（ＣｐＧＯＤＮ、０．０６μＭ）を、記載したように使用した。Ｂｅｌｌｏｃｃｈｉｏら、（２００４年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７３：７４０６頁。

ＤＣ細胞を以下のようにパルスし培養した。ＤＣは、記載したように１：１の細胞：真菌比で、生きた非オプソニン化真菌に、（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｓｐａｃｅ Ｉｍｐｏｒｔ−Ｅｘｐｏｒｔ ｓｒｌ、Ｍｉｌａｎ、イタリア；およびＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡからの）１０ｎｇ／ｍｌのサイトカイン有りおよび無しで、または中和抗体（１０μｇ／ｍｌ）有りおよび無しで曝露した。Ｂａｃｃｉら、（２００２年）；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、（２００６年）。培養１２時間でＲＴ−ＰＣＲ用に細胞を採取し、かつ上清はＥＬＩＳＡによってサイトカイン含有量に関して評価した。脾性ＣＤ４＋Ｔ細胞（１０^６／ｍｌ）は、培養物上清におけるサイトカイン定量化前に、中和抗体（１０μｇ／ｍｌ）有りおよび無しで、５日間５×１０^５個のＣａｎｄｉｄａでパルスした脾性ＤＣの存在下において平底９６ウェルプレート中で培養した。非分画ＭＬＮまたはＴＬＮ細胞は、５日後の培養物上清におけるサイトカイン測定前に、記載したように（Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、（２００６年）；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、（２００２年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６９：６２９８頁）不活化真菌と共に培養した。

（実施例３）
抗真菌活性アッセイ
非オプソニン化Ｃａｎｄｉｄａ酵母またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ分生子のＰＭＮ食作用、および抗真菌活性のアッセイを、記載したように実施した。Ｂｅｌｌｏｃｃｈｉｏら、（２００４年）。結果はＣＦＵ阻害の割合（平均±ＳＥ）として表す。ＰＭＮは、ＩＤＯのウエスタンブロッティング前に１２時間、または抗真菌活性およびＭＭＰ９／ＭＰＯ（マウスミエロペロキシダーゼ）測定の試験用にさらに６０分間真菌を加える前に６０分間、様々な濃度のＩＬ−１７もしくはＩＬ−２３または５０ｎｇ／ｍｌのＩＦＮ−γ±ＩＬ−２３／ＩＬ−１７（１００ｎｇ／ｍｌ）に曝露した。ゼラチンザイモグラフィーを記載したように実施した。Ｂｅｌｌｏｃｃｈｉｏら、（２００４年）。マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）のゼラチン分解活性は、７２−ｋＤ領域中の溶解バンドをスキャンすることによって測定した。ＭＰＯ測定用に、サンプルはウサギポリクローナル抗ヒトＭＰＯ抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）でプローブ処理し、電気化学発光（ＥＣＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して目に見える状態にした。

インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、記載したようにウサギポリクローナルＩＤＯ特異的抗体を用いたイムノブロッティングによって検出した。Ｂｏｚｚａら、（２００５年）。陽性対照はＩＤＯ発現ＭＣ２４トランスフェクタントからなっており、かつ陰性対照はモックトランスフェクト（ｍｏｃｋ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｓ）ＭＣ２２細胞であった。

サイトカインは以下のようにリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡおよびＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって定量化した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲは、ｉＣｙｃｌｅｒ ｉＱ（登録商標）検出システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）およびＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆｉｎｎｚｙｍｅｓ Ｏｙ、Ｅｓｐｏｏ、フィンランド）を使用して実施した。細胞を溶解し、すべてのＲＮＡはＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（ＱＩＡＧＥＮ Ｓ．ｐ．Ａ．、Ｍｉｌａｎ、イタリア）を使用して抽出し、製造者の指示に従いＳｅｎｓｉｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて逆転写した。ＰＣＲプライマーはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）から得た。使用したＰＣＲプライマーは以下の通りであった：
マウスＩＬ−１２ｐ３５の場合、フォワードプライマー、

、およびリバースプライマー、

、；マウスＩＬ−２３ｐ１９の場合、フォワードプライマー、

、およびリバースプライマー

、；ＩＬ−１２Ｒβ２の場合、フォワードプライマー、

、およびリバースプライマー

；ＩＬ−２３Ｒの場合、フォワードプライマー、

、およびリバースプライマー

；マウスガンマ−アクチンの場合、フォワードプライマー、

、およびリバースプライマー、

。

製造者の説明書（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）に従い、ハウスキーピングγ−アクチン遺伝子のＰＣＲ増幅を、それぞれのサンプルに実施して（三連）、サンプルローディングを調節し、サンプル間の標準化を可能にした。水対照を含めて特異性を確実にした。ＳＹＢＲ（登録商標）ＧｒｅｅｎリアルタイムＰＣＲに関する温度プロファイルは、９５℃で３分間、次に９５℃で１５秒間の変性および６０℃で１分間のアニーリング／延長ステップの４０サイクルであった。増幅プロットの分析によって、完全性に関してそれぞれのデータ地点を調べた。ｍＲＮＡの標準化データは、モック感染細胞のそれと比較した処置細胞中の相対的サイトカインｍＲＮＡとして表した。サイトカイン含有量は、培養細胞の組織ホモジネートまたは上清に関する酵素結合免疫吸着アッセイ（Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓおよびＩＬ−２３に関しては、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｃｉｅｔａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｃｈｉｍｉｃｉ、Ｒｏｍａ、イタリア）によって評価した。アッセイの検出限界（ｐｇ／ｍｌ）は、ＩＬ−１２ｐ７０に関して＜１６、ＩＬ−２３に関して＜３０、ＩＦＮ−γに関して＜１０、ＩＬ−１０に関して＜３、ＩＬ−１７に関して＜１０およびＴＧＦ−β１に関して＜４，６であった。ＡＩＤ ＥｌｉＳｐｏｔアッセイキット（Ａｍｐｌｉｍｅｄｉｃａｌ、Ｂｕｔｔｉｇｌｉｅｒａ Ａｌｔａ、Ｔｕｒｉｎ、イタリア）を、３日間ＣａｎｄｉｄａでパルスしたＤＣと同時培養した精製ＭＬＮ ＣＤ４＋Ｔ細胞に使用して、サイトカイン産生細胞を計数した。

データの統計分析は以下のように実施した。対数順位検定を、カプランマイヤー生存曲線の対データ分析に使用した。スチューデントのｔ検定または分散分析（ＡＮＯＶＡ）およびボンフェロニの検定を使用して、臓器クリアランスおよびインビトロアッセイにおける統計的有意差を決定した。有意はｐ＜０．０５として定義した。記載されたデータは、３回の別個の実験の中の１回の代表的な実験からのデータ、または３回〜５回の実験から集めたデータのいずれかである。インビボ群は群当たり６〜８匹のマウスからなっていた。

（実施例４）
カンジダ症に対する感受性におけるＩＬ−２３／ＩＬ−１７の役割
Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ感染に対するＩＬ−２３／ＩＬ−１７経路の貢献を評価するために、本発明者らは、生存、真菌増殖、および組織病理学の点で胃腸感染に対する感受性に関して、ならびに炎症および適応Ｔｈ１／Ｔｈ１７免疫のパラメーターに関して、ｐ１９^−／−、ｐ３５^−／−、ｐ４０^−／−およびＣ５７ＢＬ／６マウスを比較した。結果（図１Ａ〜Ｅ）は、カンジダ症に対する耐性はｐ３５^−／−マウス中では著しく低下し、それらは５０％を超えて感染に屈し（図１Ａ）、胃中では真菌増殖が高まった（図１Ｂ）ことを示した。対照的に、真菌増殖を制限する能力は、感染３日後および１０日後にＣ５７ＢＬ／６マウスと比較して、ｐ１９^−／−マウス中で大幅に増大した。特に、ＩＬ−１２とＩＬ−２３の両方が欠損したｐ４０^−／−マウスはｐ３５^−／−マウスよりカンジダ症に対する感受性が低く、かつｐ１９^−／−マウスより感受性が高く、Ｃａｎｄｉｄａの調節に関するＩＬ−１２の差次的役割が強調された。Ｍｅｎｃａｃｃｉら、（１９９８年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６１：６２２８頁。同様の結果をｐ３５^−／−およびｐ１９^−／−マウスの静脈内感染後に観察し、それぞれ６±２対２０±３日（５×１０^５個の真菌細胞接種）、および４±２対１５±３日（１０^６個の真菌細胞接種）の平均生存時間（ＭＳＴ）であった。胃の組織病理学的検査によって、Ｃ５７ＢＬ／６、ｐ１９^−／−またはｐ４０^−／−マウス中での錯角化、表皮肥厚および限られた炎症反応の存在が明らかになったが、ｐ４０^−／−、および特にｐ１９^−／−マウスでは単核細胞の浸潤を示した。対照的に、ｐ３５^−／−マウスの胃中のＰＭＮの多量浸潤、上皮壊死および顕著な表皮肥厚の徴候と併せて、多数の菌糸が角質化層中に存在した。これらの結果は、ＩＬ−２３経路とＩＬ−１２経路はカンジダ症において相違する役割を有することを示唆する。

これらの発見とＩＬ−１２／Ｔｈ１およびＩＬ−２３／Ｔｈ１７免疫応答を関連付けるために、マウスは、感染翌日または３日後にＭＬＮにおけるｐ３５、ｐ１９、ＩＬ−１２Ｒβ２およびＩＬ−２３ＲのｍＲＮＡ発現（図１Ｃ）、および感染７日後のＭＬＮにおけるＩＦＮ−γ、ＩＬ−４またはＩＬ−１７産生ＣＤ４＋細胞の頻度に関して評価した（図１Ｄ）。本発明者らは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスと比較して、ｐ１９^−／−マウス中での増大したレベルのｐ３５およびＩＬ−１２Ｒβ２、およびＩＦＮ−γ＋細胞の数を発見し、ＩＬ−２３の不在下での増強したＩＬ−Ｉ２／Ｔｈ１応答を実証した。対照的に、ｐ１９およびＩＬ−２３ＲのレベルおよびＩＬ−１７産生細胞の数は、ＩＬ−１２を欠くマウス（ｐ３５^−／−）において増大した。予想通り、ＩＬ−４産生細胞の数もｐ３５^−／−マウスにおいて相当増大した。これらのデータは、野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス中でＩＬ−１２によって促進されＩＬ−２３によって制限される主要なＴｈ１応答を実証する。ＩＬ−１２はＩＬ−２３およびＩＬ−１７産生を抑制し、および逆にＩＬ−２３はＩＬ−１２およびＩＦＮ−γ産生を阻害し、ＩＬ−２３／Ｔｈ１７とＩＬ−１２／Ｔｈ１経路の交差制御を示す。これらのデータは、高いＩＬ−２３／Ｔｈ１７応答はマウスをカンジダ症に対して非常に敏感にすることを示唆する。

（実施例５）
アスペルギルス症に対する感受性におけるＩＬ−２３／ＩＬ−１７の役割
カンジダ症と同様に、ＩＬ−２３／ＩＬ−１７経路の活性化がアスペルギルス症に対する感受性と関係があるかどうか決定するために、肺アスペルギルス症に対する感受性、ならびに炎症および適応Ｔｈ１／Ｔｈ１７免疫のパラメーターに関してｐ１９^−／−、ｐ３５^−／−、ｐ４０^−／−またはＣ５７ＢＬ／６マウスを評価した。結果（図２Ａ）は、真菌負荷はｐ３５^−／−マウス中で、およびｐ１９^−／−マウス中ではさらに高い程度で低下したことを示し、ＩＬ−１２、および特にＩＬ−２３はＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ感染の調節（すなわち促進）を阻害することを示唆する。肺の組織病理学的検査によって、他の完全な肺実質中に散乱した炎症性単核細胞のわずかな浸潤によって特徴付けられる、Ｃ５７ＢＬ／６、ｐ４０^−／−またはｐ１９^−／−マウスにおける軽度の炎症性病理の存在が明らかになった。浸潤単核細胞の数はｐ１９^−／−マウス中でより多かったが、実質破壊の徴候は観察しなかった。対照的に、ＰＭＮの多量浸潤（Ｇｒ１＋ＣＤ１１ｃ−ＰＭＮの約８〜１０倍の増大）が、広範囲の間質性肺炎の徴候を伴うｐ３５^−／−マウスの肺において存在した。Ｃａｎｄｉｄａによる感染と同様に、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３およびそれらの各々の受容体の発現は交差制御され、Ｃ５７ＢＬ／６マウスと比較して、ｐ１９^−／−マウスのＴＬＮにおいてｐ３５およびＩＬ−１２Ｒβ２は上方制御され、かつｐ３５^−／−マウスのＴＬＮにおいてｐ１９およびＩＬ−２３Ｒは上方制御された（図２Ｂ）。対照的に、ｐ４０^−／−マウス中でのＩＬ−１２とＩＬ−２３の両方の不在が、ｐ３５およびｐ１９またはそれらの受容体ＩＬ−１２Ｒβ２およびＩＬ−２３Ｒの発現を有意に変えることはなかった。さらに、ＩＦＮ−γ＋およびＩＬ−１７＋産生ＣＤ４＋Ｔ細胞の数は、感染７日後にそれぞれｐ１９^−／−およびｐ３５^−／−マウスにおいて増大した（データ示さず）。肺中では、ＩＬ−１２ｐ７０のレベルはＣ５７ＢＬ／６マウス中（６８±８ｐｇ／ｍｌ）よりｐ１９^−／−中ではるかに高かった（５５４±４４ｐｇ／ｍｌ）、かつＩＬ−２３はｐ３５^−／−マウス中のみで検出することができた（７９±１１）。ＩＬ−１７はＣ５７ＢＬ／６マウス（３７±７ｐｇ／ｍｌ）と比較してｐ３５^−／−マウス中で増大した（２４６±１７ｐｇ／ｍｌ）。これらのデータは、増大したＩＬ−２３／ＩＬ−１７依存性炎症性応答はアスペルギルス症に対する感受性とも関係があることを示唆する。

（実施例６）
真菌感染に対するＩＬ−２３／ＩＬ−１７仲介感受性におけるＴＧＦ−βの役割
真菌感染に対する感受性におけるＩＬ−１７の役割を試験するために、本発明者らは、真菌感染直後に抗ＩＬ−１７中和抗体でマウスを処置した。ＩＬ−１７の遮断は、低下した真菌増殖（図３Ａ）、関連標的器官中の組織炎症およびＰＭＮ浸潤（データ示さず）により判断して、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓとＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓの両方に対する耐性を大幅に増大した。耐性はＩＦＮ−γ＋Ｔｈ１細胞の頻度の増大およびＴｈ１７細胞の頻度の低下を伴い、ＭＬＮ細胞によって分泌されるＩＬ−１７の量の低下をもたらした（図３Ｂ）。同様に、抗体によるＩＬ−２３の中和によって真菌感染およびＴｈ１発生に対する耐性が増大し、ｐ１９^−／−マウスにおいて得た本発明者らのデータを確認する（図３Ｂ）。これらの結果は、ＩＬ−２３／ＩＬ−１７経路は防御Ｔｈ１免疫の阻害によって真菌感染に対する感受性をもたらすことを明らかに実証する。

最新の結果は、ＴＧＦ−βはＩＬ−６と一緒にＴｈ１７発生を促進することを示唆する。Ｂｅｔｔｅｌｌｉ ａｎｄ Ｋｕｃｈｒｏｏ（２００５年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．
２０１：１６９頁；Ｍａｎｇａｎら、（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ ４４１：２３１頁；Ｖｅｌｄｈｏｅｎら、（２００６年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２４：１７９頁。本発明者らは、ＴＧＦ−β中和抗体を用いた処置によって、マウス中でのＴｈ細胞の発生および真菌調節に対するＴＧＦ−βの影響を評価した。特に、ＴＧＦ−β阻害はＣ．ａｌｂｉｃａｎｓとＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓの両方の感染中にＩＬ−１７産生細胞の発生に影響を与えず（図３Ｂ）、真菌負荷のわずかではあるが有意な低下はＣａｎｄｉｄａを有するマウスではなくＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓを有するマウスのみで観察したが（図３Ａ）、いずれの感染においても処置によって影響を受けるＣＤ４＋Ｔｈ１７細胞の活性化はなかった。ＴＧＦ−β中和は感染中のＴＧＦ−β産生を効果的に低下させたので（胃中では４６ｐｇ／ｍｌから２４ｐｇ／ｍｌ、および肺中では３６ｐｇ／ｍｌから１５ｐｇ／ｍｌ）、本発明者らは、ＴＧＦ−βは真菌感染に対するＴｈ１７仲介の感受性においてわずかな役割を果たすと結論付ける。

（実施例７）
ＩＬ−１２の不在下での真菌感染におけるＩＬ−２３／ＩＬ−１７の役割
上記のデータは、それによってＩＬ−２３／ＩＬ−１７軸が真菌感染に対する感受性を決定する１つの可能性のある機構は、防御Ｔｈ１応答を抑制する相対能力に頼ることを示唆する。それを正式に証明するために、ＩＬ−２３の遮断を増大（ＩＬ−４^−／−マウス）または欠損（ＩＦＮ−γ^−／−マウス）Ｔｈ１反応性のいずれかの条件下で行った。マウスにはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓを胃内感染させ、中和抗体によってＩＬ−２３遮断を施した。以前の刊行物（Ｒｏｍａｎｉら、（１９９２年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７６：１９頁；Ｃｅｎｃｉら、（１９９８年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６１：３５４３頁）と一致して、真菌負荷はＢＡＬＢ／ｃマウスと比較してＩＬ−４^−／−マウス中で低く、かつＩＦＮ−γ^−／−マウス中で高く、感染の調節に関するＩＦＮ−γの重要性を実証した。野生型マウスと同様に、ＩＬ−２３の遮断はＩＬ−４^−／−マウスの胃中の真菌負荷を大幅に低下させ（図３Ｃ）、および同時にＭＬＮにおいてＩＬ−１２ｐ７０／ＩＦＮ−γ産生を増大させ（データ示さず）、Ｔｈ２とＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の両方が防御性抗真菌応答に相加的に拮抗することを示唆した。驚くことに、ＩＦＮ−γ^−／−マウスにおける高い真菌負荷はＩＬ−２３の中和によってさらに増大し（図３Ｃ）、これは抗ＩＬ−２３処置マウスにおいて低いＩＬ−２３産生（２２９対２１ｐｇ／ｍｌ）ＩＬ−１７産生（２７９対９５ｐｇ／ｍｌ）をもたらした。したがって、ＩＬ−２３はＩＦＮ−γの不在下で真菌感染において防御的役割を有し得る。しかしながら、ｐ３５^−／−または二重欠損ＩＦＮ−γ^−／−／ｐ３５^−／−マウスにおけるＩＬ−２３の中和によって低下した真菌負荷により実証されたように、ＩＬ−２３はＩＬ−１２ｐ７０の不在下、またはＩＬ−１２ｐ７０とＩＦＮ−γの両方の不在下では反対の影響を有する（図３Ｃ）。これらのデータは、ＩＦＮ−γの不在下でのＩＬ−２３の防御的役割はＩＬ−１２ｐ７０によって仲介されることを示唆する。特に、ＩＬ−１２ｐ７０の不在下でのＩＬ−２３の適度な防御的役割は結核においても観察されており、この場合ＩＬ−２３は、防御的ＩＦＮ−γ産生ＣＤ４＋Ｔ細胞の誘導においてＩＬ−１２ｐ７０に部分的に置き換わった。Ｋｈａｄｅｒら、（２００５年）。

（実施例８）
真菌感染に応答した樹状細胞中でのＩＬ−２３およびＩＬ−１２の産生
ＩＬ−２３はｉｎ ｖｉｔｒｏではＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓに応答してヒトＤＣによって産生されることは、既に示されている。Ｇａｆａら、（２００６年）Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ． ７４：１４８０頁。本発明者らは、ＩＬ−２３がＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに応答してＤＣによって産生されるかどうか、およびそれがＩＬ−１２およびＩＬ−１０、真菌に対する防御耐性の誘導に本来必要とされる２つのサイトカインの産生とどのような関係があるかをここで評価した。Ｒｏｍａｎｉ ＆ Ｐｕｃｃｅｔｔｉ（２００６年）。

この目的のために、本発明者らは、それぞれ骨髄性ＤＣおよび形質細胞様（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ）ＤＣの特徴を共有するＧＭ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＤＣ）またはＦｌｔ３−Ｌ（ＦＬ−ＤＣ）のいずれかの存在下で、骨髄由来のＤＣを作製した。ＦＬ−ＤＣは新たに採取した脾性ＣＤ８＋、ＣＤ８−およびＢ２２０＋ＬｙＣ６＋形質細胞様ＤＣの混合物と同等の集団を包含するが（Ｎａｉｋら、（２００５年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７４：６５９２頁）、本発明者らは、ＦＬ−ＤＣの機能活性は形質細胞様ＤＣ中またはＣＤ８−とＣＤ８＋ＤＣの組合せ中に存在することを近年実証している。Ｒｏｍａｎｉら、（２００６年）Ｂｌｏｏｄ １０８：２２６５頁。ＤＣはｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて酵母または真菌の菌糸で刺激し、サイトカインｍＲＮＡ発現および産生に関して評価した。ザイモザンおよびＬＰＳはＧＭ−ＤＣの陽性対照として、およびＣｐＧ−ＯＤＮはＦＬ−ＤＣの陽性対照として使用した。

これらの結果は、真菌に応答したＤＣサブセットの２つのサブセットによるサイトカイン発現および産生において二分（ｄｉｃｈｏｔｏｍｙ）を示した。ＲＴ−ＰＣＲ分析は、ｐ１９ｍＲＮＡ発現のみが菌糸より酵母に応答してＧＭ−ＤＣにおいて増大し、ｐ３５ｍＲＮＡ発現は酵母に応答してＧＭ−ＤＣにおいてわずかに増大したが、ＩＬ−１０と同様に、菌糸に曝露したＦＬ−ＤＣにおいて大幅に増大したことを明らかにした（図４Ａ）。培養物上清における実際のサイトカイン産生の測定によって、ＩＬ−２３が酵母、特に高い真菌：ＤＣ比、およびザイモザンまたはＬＰＳに応答してＧＭ−ＤＣによって産生されたことを確認した（図４Ｂ）。ＩＬ−２３産生の最高レベルはインキュベーションの１２時間で観察し（図４Ｂ）、その後低下した（データ示さず）。逆に、ＩＬ−１２ｐ７０とＩＬ−１０の両方は、１２時間Ｃａｎｄｉｄａ菌糸、ＬＰＳまたはＣｐＧ−ＯＤＮで刺激したＦＬ−ＤＣによって主に産生され（図４Ｂ）、その後上昇し続けた（データ示さず）。一緒にするとこれらのデータは、ＩＬ−２３は真菌に応答して、特に高レベル真菌増殖の条件で、かつ他の誘導サイトカインより早く骨髄性ＤＣによって産生されることを示唆する。Ｃａｎｄｉｄａに応答して誘導サイトカインを産生する異なるＤＣサブセットの能力は、したがってｉｎ ｖｉｖｏでそれらの抗真菌免疫を調節することができる。実際のところ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓに関して既に示されているように（Ｒｏｍａｎｉら、（２００６年）Ｂｌｏｏｄ １０８：２２６５頁）、ＣａｎｄｉｄａでパルスしたＦＬ−ＤＣは防御をもたらし、かつＣａｎｄｉｄａでパルスしたＧＭ−ＤＣはカンジダ症を有するレシピエントマウスへの養子移入によって感染を悪化させた。

（実施例９）
ＩＬ−２３とＩＬ−１２の交差制御
ＩＬ−１２ｐ７０およびＩＬ−２３産生が真菌に応答して交差制御されるかどうかを検証するために、本発明者らは、ＩＬ−１２ｐ７０またはＩＬ−２３、または対応する中和抗体のいずれかへの曝露後にｐ１９^−／−、ｐ３５^−／−、およびＣ５７ＢＬ／６対照マウス由来の脾性ＤＣによるＩＬ−１２ｐ７０およびＩＬ−２３の分泌を測定した。図４Ｃは、野生型ＤＣと比較してＩＬ−１２ｐ７０の産生がｐ１９^−／−ＤＣ中で高く、かつＩＬ−２３の産生がｐ３５^−／−ＤＣ中で高かったので、ＩＬ−１２ｐ７０とＩＬ−２３は実際交差制御されることを示す。さらに、ＩＬ−１２ｐ７０またはＩＬ−２３のいずれかへの曝露は、野生型ＤＣによるＩＬ−２３またはＩＬ−１２ｐ７０の分泌をそれぞれ有意に低下させ、かつＩＬ−１２またはＩＬ−２３中和の状態において逆も真であった（図４Ｄ）。ＲＴ−ＰＣＲによって無刺激ＤＣは両方のサイトカイン受容体を発現することを明らかにしたので（データ示さず）、これらのデータは、それによってＤＣによるＩＬ−１２ｐ７０およびＩＬ−２３産生が相互に制御されるパラクリンループ（ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｌｏｏｐ）の存在を示唆する。

（実施例１０）
樹状細胞によるＩＬ−２３産生におけるＴＬＲの役割
真菌に応答したＩＬ−２３産生のＴＬＲ依存性の可能性を明確にするために、本発明者らは、ＴＬＲ−２^−／−またはＴＬＲ−４^−／−マウスから、ならびにＭｙＤ８８^−／−およびＴＲＩＦ^−／−マウスから作製したＧＭ−ＤＣによる酵母または分生子に応答したＩＬ−２３産生を測定した。Ａｋｉｒａ ａｎｄ Ｔａｋｅｄａ（２００４年）Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４：４９９頁。図５Ａは、ＴＬＲ２とＴＬＲ４の両方が、ＴＲＩＦではなくＭｙＤ８８を介したシグナル伝達によるＩＬ−２３産生に必要不可欠であることを示す。特に、ＴＲＩＦの不在下でさえＩＬ−２３は促進されたように現れた。したがってＩＬ−２３は、ＴＬＲ／ＭｙＤ８８依存性炎症性経路を介して、真菌に応答して通常のＤＣによって産生される。

Ｔ細胞もＩＬ−２３産生を制御することができるかどうかを明確にするために、本発明者らは、ＣＤ４＋Ｔ細胞と共に培養したＤＣの上清に産生されたＩＬ−２３のレベルを評価した。これらの結果は、Ｃ５７ＢＬ／６および特にｐ３５^−／−マウス（群３対群６、図５Ｂ）由来のＣａｎｄｉｄａでパルスしたＤＣを用いて刺激したＴ細胞の培養物においてＩＬ−２３産生が上方制御されたことを明らかに示し、この発見により、活性化Ｔ細胞がＩＬ−２３産生の増幅のための正のフィードバックループをもたらし得ることを示唆した。さらに、十字交差実験の結果によって、ＩＬ−２３産生ＤＣはＩＬ−１７産生細胞を活性化するのに必要かつ十分であったことを確認した（群７および８）。さらに、ＤＣとＴ細胞の同時培養物に加えたモノクローナル抗体によるＩＬ−２３の中和はＩＬ−ｌ７産生を阻害し（群４対群５、図５Ｃ）、一方ＴＧＦ−β中和はＩＬ−ｌ７（群４対群６）ではなくＩＦＮ−γ産生に影響を与えた（群１対群３）。

（実施例１１）
多形核好中球の抗真菌エフェクター機能に対するＩＬ−２３およびＩＬ−１７の影響
ＰＭＮは真菌に対する急性炎症性応答の開始および遂行において必要不可欠である。Ｒｏｍａｎｉ（２００４年）。ｐ３５^−／−マウスにおける初期の真菌増殖とともに、ＰＭＮが感染部位に多量に動員されたという発見により、本発明者らは、ＩＬ−２３／ＩＬ−１７依存性経路はＰＭＮの抗真菌エフェクター機能に悪影響を与え得ると仮定するに至った。したがって本発明者らは、ｐ１９^−／−マウスまたはｐ３５^−／−マウスのいずれか由来、およびＩＦＮ−γの不在または存在下で組換えＩＬ−２３またはＩＬ−１７と共に培養した野生型マウス由来のＰＭＮの抗真菌活性を評価した。殺滅活性は、Ｃ５７ＢＬ／６ ＰＭＮと比較してｐ１９^−／−ＰＭＮにおいて有意に増大し、かつｐ３５^−／−マウスにおいて低下した（図６Ａ）。ＰＭＮをこれらのサイトカインに曝露する前に、本発明者らは、ＩＬ−１７Ｒと同様に（Ｙａｏら、（１９９５年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３：８１１〜８２１頁）、ＩＬ−２３ＲはマウスＰＭＮでも発現されたかどうかを検証した。定量ＲＴ−ＰＣＲは、無刺激ＰＭＮがＩＬ−２３Ｒを発現し、その発現はＬＰＳで刺激した後さらに増大したこと（データ示さず）を明らかにし、この発見により、ＰＭＮはＩＬ−２３にも応答性があることを示唆した。

いずれかのサイトカインへの曝露は、用量依存的様式で（図６Ｂ）ＩＦＮ−γの不在および存在下で（図６Ｃ）野生型ＰＭＮの殺滅活性を弱めた。したがって、ＩＬ−２３およびＩＬ−１７はＰＭＮの抗真菌エフェクター機能を負に制御し、これはｐ３５^−／−マウスが真菌増殖を効率良く制限できない原因である可能性がある。したがって、感染器官への末梢ＰＭＮの流入低下がカンジダ症に対するＩＬ−１７ＡＲ欠損マウスの高い感受性の原因であったように（Ｈｕａｎｇら、（２００４年）Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． １９０：６２４頁）、ＩＬ−１７はＰＭＮの強力な化学誘引物質であるが（Ｙｅら、（２００１年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９４：５１９頁）、本発明者らの結果は、ＰＭＮ機能に対するＩＬ−１７の有害な影響も指摘する。

（実施例１２）
多形核好中球のＩＤＯ依存性抗炎症性プログラムに対するＩＬ−２３およびＩＬ−１７の影響
本発明者らは、ＩＤＯ遮断がＰＭＮの炎症性状態の促進をもたらしたように、ＩＦＮ−γ仲介ＩＤＯ活性化がＣａｎｄｉｄａに対するＰＭＮの炎症性プログラムを負に制御することを既に示している。Ｂｏｚｚａら、（２００５年）。ＭＭＰ−９およびＭＰＯは、ＩＬ−１７によって活性化されることが示されている典型的な炎症性マーカーである。Ｋｏｌｌｓ ａｎｄ Ｌｉｎｄｅｎ（２００４年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：４６７頁。したがって本発明者らは、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓに対するＩＬ−２３とＩＬ−１７の両方の影響が、ＭＭＰ−９、ＭＰＯおよびＩＦＮ−γ仲介ＩＤＯ産生を誘導したと評価した。ＩＬ−２３と、特にＩＬ−１７の両方が、ＭＭＰ−９およびＭＰＯを相当増大させた（図６Ｄ）。野生型ＰＭＮのＩＤＯ発現および炎症性応答。対照的に、両方のサイトカインがＩＦＮ−γによるＩＤＯの誘導に完全に拮抗した（図６Ｅ）。興味深いことに、アポトーシスＰＭＮの数はＩＬ−２３とＩＬ−１７の両方への曝露によって有意に減少し（データ示さず）、これらのサイトカインはＰＭＮの生存能力も高めることが示唆された。これは炎症がＴｈ１７経路によって持続するさらなる機構である可能性がある。したがって、ＰＭＮの炎症性プログラムを妨害する能力、および炎症組織中の増大した実質的タンパク質分解負荷は、真菌感染中のＴｈ１７細胞活性化と関係がある炎症性病理の原因である可能性がある。

（実施例１３）
ＩＬ−１７産生に基づくＩＬ−２３特異的アンタゴニストのアッセイ
マウス流入領域リンパ節（ＤＬＮ）細胞を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ（登録商標））分析により測定したとき、ＩＬ−２３の除去はＩＬ−１７産生細胞を阻害または除去し、一方ＩＬ−２３の添加はＩＬ−１７分泌を発生または刺激することを実証した。ＷＯ２００４／０７１５１７、Ｌａｎｇｒｉｓｈら、（２００５年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２０１：２３３頁を参照。Ａｇｇａｒｗａｌら、（２００３年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７８：１９１０頁も参照。これらの実験では、５日間サイトカインまたは抗体でＤＬＮ細胞を処置した。細胞は抗原刺激した正常野生型マウスから単離し、ｒＩＬ−１２またはｒＩＬ−２３のいずれかの存在下で培養した。ＤＬＮ培養物中のＣＤ４^＋Ｔ細胞の分析は、ＩＬ−１７産生集団の消失を伴いながら、ＩＬ−１２がＩＦＮ−γ産生細胞の発生を促進したことを実証した。対照的に、ＩＦＮ−γ産生集団の消失を伴いながら、ＩＬ−２３はＩＬ−１７産生細胞の発生を促進した。抗ｐ１９抗体はＩＬ−１７産生を低下させたがＩＦＮ−γレベルには影響を与えず、一方抗ｐ３５抗体はＩＬ−１７産生を変えなかった。総合するとこれらの結果は、ＩＬ−２３がＩＬ−１７産生ＣＤ４^＋Ｔ細胞の発生を選択的に促進することを示した。

ＩＬ−２３とＩＬ−１２の生物活性のこの差異を使用して、以下のようにＩＬ−１２と比較して、可能性のあるＩＬ−２３アンタゴニストの効力および特異性を評価する。

可能性のあるＩＬ−２３特異的アンタゴニストの不在下でのＩＬ−２３およびＩＬ−１２活性に関する基線データ（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｄａｔａ）を、以下のようにして得る。正常野生型ＳＪＬマウスは、フロイント完全アジュバントで乳化したプロテオリピドペプチド（ＰＬＰ）で（皮下）、および百日咳毒素で免疫処置する（静脈内）。流入領域リンパ節を免疫処置の９日後に除去し、単核細胞は細胞内ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１７産生に関してすぐに評価する（以下に記載するように）、または単離しおよび５日間ＰＬＰに加えｒＩＬ−１２もしくはｒＩＬ−２３のどちらかの存在下で単離および培養するかのいずれかである。細胞はＰＭＡ（５０ｎｇ／ｍｌ）で３時間／ゴルジ−プラグ（Ｇｏｌｇｉ−ｐｌｕｇ）の存在下において４時間イオノマイシン（５００ｎｇ／ｍｌ）で刺激し、次いで表面をＣＤ４に関して染色し、透過処理し、かつ細胞内をＩＦＮ−γおよびＩＬ−１７に関して染色する。フローサイトメトリーのプロットを生存ＣＤ４^＋Ｔ細胞において得る。

ＩＬ−２３およびＩＬ−１２の影響を、サイトカイン処置しなかった対照細胞と比較して評価する。典型的には、ＩＬ−２３処置細胞は増大した割合のＩＬ−１７産生細胞を示し、ＩＦＮ−γ産生細胞の増大は示さず、一方ＩＬ−１２処置細胞は増大した割合のＩＦＮ−γ産生細胞を示し、ＩＬ−１２産生細胞の増大（またはさらに減少）は示さない。

可能性のあるＩＬ−２３特異的アンタゴニストの効力および特異性は、アンタゴニスト、または好ましくは一連の濃度のアンタゴニストの存在下で同じ実験を実施することによって決定する。ＩＬ−２３特異的アンタゴニストはＩＬ−２３の活性を阻害するが（すなわち、このアンタゴニストは、他の場合ＩＬ−２３によって誘導されるＩＬ−１７産生細胞の割合を減少させる）、ＩＬ−１２の活性は実質的に低下させない。ＩＬ−１２またはＩＬ−１２とＩＬ−２３の両方の活性を阻害する作用物質は、ＩＬ−２３特異的アンタゴニストではない。

場合によっては、陽性対照を含めることができ、その中で既知の抗ｐ１９アンタゴニスト抗体を使用して、ＩＬ−２３の活性を特異的に阻害する。

（実施例１４）
マイコバクテリア感染症
マイコバクテリア感染症の処置における本発明の組成物および方法の有効性を実証する方法を提供する。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに以下のようにマイコバクテリアを感染させる。Ｔｈｅｒａｃｙｓ−ＢＣＧ Ｌｉｖｅ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐａｓｔｅｕｒ、Ｉｎｃ．、Ｓｗｉｆｔｗａｔｅｒ、ＰＡ）、Ｂａｃｉｌｌｅ ＣａｂｍｅｔｔｅおよびＧｕｅｒｉｎのＣｏｎｎａｕｇｈｔ系統ならびにＭ．ｂｏｖｉｓの弱毒系統の凍結乾燥調製物を、製造者によって推奨されるように元の状態に戻す。元の状態に戻した（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）細菌は、１０％グリセロール生理食塩液中に約６×１０^７ｃｆｕ／ｍＬの濃度にする。マウスへの注射前に、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−８０／０．９％生理食塩液中にアリコートを適切な濃度に希釈する。

６〜８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、約３．５×１０^５ｃｆｕのＢＣＧを側方の尾静脈を介して静脈内感染させる。マウスには１ｍｇの適切なモノクローナル抗体を（たとえば、アイソタイプ対照、抗ＩＬ−２３ｐ１９、または抗ＩＬ−２３Ｒ）０．９％生理食塩液中で与え、マイコバクテリア感染前第１日、およびマイコバクテリア感染１〜２週間後に再度皮下投与する。ＣＯ_２ナルコーシスによって、感染後の適切な時間地点でマウスを屠殺する。

屠殺したＢＣＧ感染マウスは以下のように分析する。下大静脈を切断した後に心臓の右心室を介してＲＰＭＩ １６４０を灌流させることによって、肺から血液を取り除く。左肺、肝臓右半部下葉（ｌｏｗｅｒ ｒｉｇｈｔ ｌｉｖｅｒ ｌｏｂｅ）、および脾臓の半分を無菌状態で除去する。これらの組織を、Ｍｉｎｉ−Ｂｅａｄ Ｂｅａｔｅｒ−８ホモジェナイザー（ＢｉｏＳｐｅｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ、ＯＫ）を用いて０．９％ＮａＣｌ／０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０中に均質化する。生存マイコバクテリアは、１０倍連続希釈の臓器ホモジネートを７Ｈ１０Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ寒天プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）に平板培養することによって定量化する。コロニー形成単位（ＣＦＵ）は、３７℃で２週間のインキュベーションの後に手作業で計数する。対照マウス（たとえば、アイソタイプ対照）と比較した、抗ＩＬ−２３抗体（たとえば、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体または抗ＩＬ−２３Ｒ抗体）で処置した動物における（ＣＦＵによって測定した）細菌負荷の統計的に有意な低下は、マイコバクテリア感染症の有効な処置の証拠である。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。

Images