ES2807928T3 - Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos - Google Patents

Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos Download PDF

Info

Publication number
ES2807928T3
ES2807928T3 ES17156111T ES17156111T ES2807928T3 ES 2807928 T3 ES2807928 T3 ES 2807928T3 ES 17156111 T ES17156111 T ES 17156111T ES 17156111 T ES17156111 T ES 17156111T ES 2807928 T3 ES2807928 T3 ES 2807928T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino acid
seq
antibody
acid sequence
variable region
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17156111T
Other languages
English (en)
Inventor
Jacqueline Benson
Jill Carton
Mark Cunningham
Yevgeniya I Orlovsky
Robert Rauchenberger
Raymond Sweet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Biotech Inc
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38218878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2807928(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Biotech Inc filed Critical Janssen Biotech Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2807928T3 publication Critical patent/ES2807928T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G01N33/567—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds utilising isolate of tissue or organ as binding agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

un anticuerpo para IL-23p19 aislado, en donde dicho anticuerpo se genera completamente humano a partir de expresión de fagos y se une a IL-23p19 humana o un fragmento de la misma, en donde dicho anticuerpo se une a IL-23p19 humana en uno o más de los residuos de aminoácidos 93-105 de la SEC ID Nº:145.

Description

DESCRIPCIÓN
Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a anticuerpos, que incluyen porciones especificadas o variantes, específicos para al menos una proteína IL-23 o fragmento de la misma, además de a anticuerpos antiidiotípicos, y a ácidos nucleicos que codifican anticuerpos anti-IL-23p19, ácidos nucleicos complementarios, vectores, células huésped y procedimientos de preparación y uso de los mismos, que incluyen formulaciones terapéuticas, administración y dispositivos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La interleucina (IL)-12 es una citocina heterodimérica secretada que comprende 2 subunidades de proteínas glicosiladas ligadas por disulfuro, designadas p35 y p40 por sus pesos moleculares aproximados. IL-12 se produce principalmente por células presentadoras de antígeno y acciona la inmunidad mediada por células uniéndose a un complejo de receptor de dos cadenas que se expresa sobre la superficie de linfocitos T o linfocitos citolíticos espontáneos (NK). La cadena del receptor beta-1 de IL-12 (IL-12RP1) se une a la subunidad p40 de IL-12, proporcionando la interacción primaria entre IL-12 y su receptor. Sin embargo, es la ligación de IL-12p35 de la segunda cadena del receptor, IL-12RP2, la que confiere señalización intracelular (por ejemplo, fosforilación de STAT4) y activación de la célula que lleva el receptor (Presky y col., 1996). Se cree que la señalización de IL-12 simultánea a la presentación de antígeno provoca la diferenciación de linfocitos T hacia el fenotipo 1 de linfocitos T colaboradores (Th1), caracterizado por la producción de interferón gamma (IFNy) (Trinchieri, 2003). Se cree que las células Th1 promueven la inmunidad a algunos patógenos intracelulares, generan isotipos de anticuerpo de fijación a complemento y contribuyen a la inmunosupervisión de tumores. Por tanto, se cree que IL-12 es un componente significativo para los mecanismos inmunes de defensa del huésped.
Se descubrió que la subunidad de proteína p40 de IL-12 también puede asociarse con una subunidad de proteína separada, designada p19, para formar una citocina novedosa, IL-23 (Oppman y col., 2000). IL-23 también señaliza mediante un complejo de receptor de dos cadenas. Como la subunidad p40 es compartida entre IL-12 y IL-23, de esto resulta que la cadena de IL-12Rp1 también sea compartida entre IL-12 y IL-23. Sin embargo, es la ligación de IL-23p19 del segundo componente del complejo de receptor de IL-23, IL-23R, la que confiere señalización intracelular específica para iL-23 (por ejemplo, fosforilación de STAT3) y posterior producción de IL-17 por linfocitos T (Parham y col., 2002; Aggarwal y col. 2003). Estudios recientes han demostrado que las funciones biológicas de IL-23 son distintas de las de IL-12, a pesar de la similitud estructural entre las dos citocinas (Langrish y col., 2005).
La regulación anormal de IL-12 y poblaciones de células Th1 se ha asociado a muchas enfermedad mediadas por células, ya que la neutralización de IL-12 por anticuerpos es eficaz en el tratamiento de modelos animales de psoriasis, esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo 1) y uveítis (Leonard y col., 1995; Hong y col., 1999; Malfait y col., 1998; Davidson y col., 1998). Sin embargo, como estos estudios eligieron como diana la subunidad p40 compartida, tanto IL-12 como IL-23 se neutralizaron in vivo. Por tanto, no estaba claro si IL-12 o IL-23 estaban mediando en la enfermedad, o si ambas citocinas necesitaban inhibirse para lograr la supresión de la enfermedad. Estudios recientes han confirmado mediante ratones deficientes en IL-23p19 o neutralización de anticuerpos específicos de IL-23 que la inhibición de IL-23 puede proporcionar beneficio equivalente como estrategias anti-IL-12p40 (Cua y col., 2003, Murphy y col., 2003, Benson y col. 2004). Por tanto, hay cada vez más pruebas de que la función específica de IL-23 en enfermedad inmunorrelacionada. La neutralización de IL-23 sin inhibición de rutas de IL-12 podría entonces proporcionar terapia eficaz de enfermedad inmunorrelacionada con impacto limitado sobre el mecanismo inmune de defensa del huésped importante. Esto representaría una mejora significativa con respecto a las presentes opciones terapéuticas. Los documentos US 2004/223969 y WO 2005/108425 desvelan anticuerpos anti-p19.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un anticuerpo para IL-23p19 aislado, en donde dicho anticuerpo se genera completamente humano a partir de expresión de fagos y se une a IL-23p19 humana o un fragmento de la misma, en donde dicho anticuerpo se une a IL-23p19 humana en uno o más de los residuos de aminoácidos 93-105 de la SEC ID N°:145.
La invención también proporciona un anticuerpo que se une competitivamente a IL-23p19 con: un anticuerpo de IL-23p19 aislado, en donde dicho anticuerpo se genera completamente humano a partir de expresión de fagos y se une a IL-23p19 humana o un fragmento de la misma, en donde dicho anticuerpo se une a IL-23p19 humana en uno o más de los residuos de aminoácidos 93-105 de la SEC ID N°:145.
La invención también proporciona un anticuerpo que se une competitivamente a IL-23p19 con un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende:
(i)
(a) al menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera 1 (CDRL1) de la región determinante de la complementariedad de la SEC ID N°: 46;
una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de la SEC ID N°:52; y
una secuencia de aminoácidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:58-61; y
(b) al menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada 1 (CDRH1) de la región determinante de la complementariedad de la SEC ID N°:1;
una secuencia de aminoácidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:7 y 8; y
una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:40;
(ii)
(a) al menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de CDRL1 de la SEC ID N°: 47;
una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de la SEC ID N°:53; y
una secuencia de aminoácidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:62-67; y
(b) al menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de CDRH1 de la SEC ID N°:2;
una secuencia de aminoácidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:9-15; y
una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:41;
(iii)
(a) al menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de CDRL1 de la SEC ID N°: 49;
una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de la SEC ID N°:55; y
una secuencia de aminoácidos de CDRL3 de la SEC ID N°:70; y
(b) al menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de CDRH1 de la SEC ID N°:4;
una secuencia de aminoácidos de CDRH2 de la SEC ID N°:18; y
una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:43;
(iv)
(a) al menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de CDRL1 de la SEC ID N°: 50;
una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de la SEC ID N°:56; y
una secuencia de aminoácidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:58-68 y 71-73; y
(b) al menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de CDRH1 de la SEC ID N°:5;
una secuencia de aminoácidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:19 y 21-27; y
una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:44;
(v)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:82-85; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID N°: 80 y 81;
(vi)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:93-98; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID N°: 86-92;
(vii)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera de la SEC ID N°:102; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada de la SEC ID N°:101;
(viii)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:113-116; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID N°: 103-112;
(ix)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:82-85; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:80 y 81;
(x)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:93-98; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:86-92;
(xi)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID N°:102; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID N°:101;
(xii)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:113-116; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:103-112;
(xiii)
a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:136-138; y
b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:l33-135;
(xiv)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:142-144; y
(b) una secuencia aminoácidos de la región variable de la cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:139-141;
(xv)
(a) una secuencia de la región variable de la cadena ligera codificada por un nucleótido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:136-138; y
(b) una secuencia de la región variable de la cadena pesada codificada por un nucleótido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:133-135; o
(xvi)
(a) una secuencia de la región variable de la cadena ligera codificada por un nucleótido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:142-144; y
(b) una secuencia de la región variable de la cadena pesada codificada por un nucleótido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:139-141.
La invención también proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que codifica al menos un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con la invención.
La invención también proporciona un vector de ácido nucleico aislado que comprende la molécula de ácido nucleico aislada de la invención.
La invención también proporciona una célula huésped procariota o eucariota que comprende la molécula de ácido nucleico aislada de acuerdo con la invención.
La invención también proporciona un procedimiento para producir al menos un anticuerpo de L-23p19, que comprende traducir la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la invención bajo condiciones in vitro, in vivo o in situ, tales que el anticuerpo para IL-23p19 se exprese en cantidades detectables y recuperables.
La invención también proporciona una composición que comprende al menos un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con la invención y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona el anticuerpo de la invención para su uso en un procedimiento para diagnosticar o tratar una condición relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano o animal. La invención también proporciona un dispositivo médico, que comprende un anticuerpo para IL-23p19 de acuerdo con la invención.
La invención también proporciona un artículo de fabricación para uso farmacéutico o diagnóstico humano, que comprende material de envasado y un contenedor que comprende una solución o una forma liofilizada de un anticuerpo para IL-23p19 de acuerdo con la invención.
La invención también proporciona un método para producir un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con la invención, que comprende proporciona un célula huésped o célula vegetal o vegetal transgénica o animal transgénica no humana capaz de expresar en cantidades recuperables dicho anticuerpo.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1A muestra que los anticuerpos para IL-23p19 humanos se unen específicamente a hrIL-23 y no a hrIL-12 o monómero de hrp40. Se muestra que un anticuerpo anti-IL-12/IL-23 p40 se une a IL-23, IL-12 y el monómero de p40.
La Figura 1B muestra que los anticuerpos para IL-23p19 humanos se unen a IL-23 humana, pero no a IL-23 murina o sus subunidades.
La Figura 2 muestra la unión de IL-23 a dos de los anticuerpos para IL-23p19 inmovilizados en placa de la invención.
La Figura 3A muestra que los anticuerpos MOR04083 y MOR04190 bloquean la unión normal de IL-23/IL-23R. La Figura 3B muestra que los anticuerpos MOR04083 y MOR04190 no bloquean la unión normal de IL-23/IL-12Rp1.
La Figura 3C muestra que los anticuerpos MOR04083, MOR04190 y MOR04217 no inhiben la unión de IL-12 a la unión IL-12Rp-Fc.
La Figura 4 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invención inhiben la fosforilación de STA 3 mediada por hrIL-23.
La Figura 5A muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invención inhiben la producción de IL-17 mediada por hrIL-23 recombinante.
La Figura 5B muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invención inhiben la producción de IL-17 mediada por hrIL-23 nativa.
La Figura 5C muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invención inhiben la producción de IL-17 mediada por IL-23 de mono cinomolgo nativo.
La Figura 6 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invención no inhiben la producción de IFNy mediada por hrIL-12.
Las Figuras 7A-C muestran que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083, MOR04190 y MOR04217 de la invención compiten de forma cruzada entre sí para unirse a huIL-23.
La Figura 8 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR05028, 05038,05040, 05042, 05045, 05049 y 05053 de la invención inhiben la producción de IL-17 mediada por hrIL-23 recombinante.
La Figura 9 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR05028, 05038,05040, 05042, 05045, 05049 y 05053 de la invención bloquean la unión normal de IL-23/IL-23R.
La Figura 10 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención se unen específicamente a hrIL-23 y no a hrIL-12 o monómero de hrp40, comparable al anticuerpo monoclonal murino anti-IL-23p19, mAb23A. Se muestra que el anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 mAb 12A se une a IL-23, IL-12 y el monómero de p40.
La Figura 11A muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención bloquean la unión normal de IL-23/IL-23R.
La Figura 11B muestra que los anticuerpos para IL-23p195040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención no bloquean la unión normal de IL-23/IL-12Rp1.
La Figura 11C muestra que los anticuerpos para IL-23p195040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención no inhiben la unión de IL-12 a la unión de IL-12Rp1-Fc.
La Figura 12 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención no inhiben la producción de INFy inducida por IL-12 de células NK92MI.
La Figura 13 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención inhiben la producción de IL-17 mediada por hrIL-23 recombinante.
La Figura 14 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención inhiben la producción de IL-17 mediada por hrIL-23 nativa.
La Figura 15 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención inhiben la producción de IL-17 mediada por IL-23 de mono cinomolgo nativo.
La Figura 16A muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención y mAb23A compiten con la unión a de IL-23 a mAb23A inmovilizado.
La Figura 16B muestra que los anticuerpos para IL-23p195040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención y, a un menor grado, mAb23A compiten con la unión a de iL-23 a mAb 5040Q/EV inmovilizado.
La Figura 16C muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención y mAb23A compiten con la unión a de IL-23 a mAb 3759EQ/QS inmovilizado.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona anticuerpos anti-IL-23p19 aislados, recombinantes y/o sintéticos que incluyen, sin limitación, anticuerpos antiidiotípicos de mamífero (por ejemplo, anticuerpos humanos) y para IL-23p19 para los mismos, además de composiciones y moléculas de ácidos nucleicos codificantes que comprenden al menos un polinucleótido que codifica al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 o anticuerpo antiidiotípico. La presente invención incluye adicionalmente, pero no se limita a, procedimientos de preparación y uso de tales ácidos nucleicos y anticuerpos, que incluyen composiciones de diagnóstico y terapéuticas, procedimientos y dispositivos.
Como se usa en el presente documento, un “anticuerpo anti-IL-23p19”, “anticuerpo para IL-23p19”, “porción de anticuerpo anti-IL-23p19” o “fragmento de anticuerpo anti-IL-23p19” y/o “variante de anticuerpo anti-IL-23p19” incluye cualquier molécula que contenga proteína o péptido que comprende al menos una parte de una molécula de inmunoglobulina tal como, pero no se limita a, al menos una región determinante de la complementariedad (CDR) de una cadena pesada o ligera o una porción de unión a ligando de la misma, una región variable de la cadena pesada o la cadena ligera, una región constante de la cadena pesada o la cadena ligera, una región estructural, o cualquier porción de las mismas, o al menos una porción de un receptor de IL-23 o proteína de unión, que puede incorporarse en un anticuerpo de la presente invención. Tal anticuerpo afecta opcionalmente adicionalmente a un ligando específico tal como, pero no se limita a, cuando tal anticuerpo modula, disminuye, aumenta, antagoniza, agoniza, mitiga, alivia, bloquea, inhibe, deroga y/o interfiere con al menos una actividad o unión de IL-23, o con actividad o unión de receptor de IL-23, in vitro, in situ y/o in vivo. Como ejemplo no limitante, un anticuerpo anti-IL-23p19 adecuado, porción especificada o variante de la presente invención puede unirse a al menos una molécula de IL-23, o porciones, variantes especificadas o dominios de los mismos. Un anticuerpo anti-IL-23p19 adecuado, porción especificada, o variante, también puede afectar opcionalmente a al menos una de actividad o función de IL-23p19 tal como, pero no se limita a, síntesis de ARN, ADN o proteínas, liberación de IL-23, señalización de receptores de IL-23, escisión de IL-23 de membranas, actividad de IL-23, producción y/o síntesis de IL-23.
El término “anticuerpo” pretende englobar adicionalmente anticuerpos, fragmentos de digestión, porciones especificadas y variantes de los mismos que incluyen, sin limitación, miméticos de anticuerpos o que comprenden porciones de anticuerpos que imitan la estructura y/o función de un anticuerpo o fragmento especificado o porción del mismo que incluye, sin limitación, anticuerpos monocatenarios, anticuerpos de un único dominio y fragmentos de los mismos. Fragmentos funcionales incluyen fragmentos de unión a antígeno que se unen a una IL-23p19 humana. Por ejemplo, fragmentos de anticuerpos que pueden unirse a IL-23p19 o porciones de los mismos que incluyen, pero no se limitan a, Fab (por ejemplo, por digestión con papaína), Fab' (por ejemplo, por digestión con pepsina y reducción parcial) y F(ab')2 (por ejemplo, por digestión con pepsina), facb (por ejemplo, por digestión con plasmina), pFc' (por ejemplo, por digestión con pepsina o plasmina), Fd (por ejemplo, por digestión con pepsina, reducción y reagregación parcial), fragmentos Fv o scFv (por ejemplo, por técnicas de biología molecular), están englobados por la invención (véase, por ejemplo, Colligan, Immunology, arriba).
Tales fragmentos pueden producirse por escisión enzimática, técnicas sintéticas o recombinantes, como se conoce en la técnica, y/o como se describe en el presente documento. Los anticuerpos también pueden producirse en una variedad de formas truncadas usando genes de anticuerpo en los que uno o más codones de terminación han sido introducidos en la dirección 5' del sitio de terminación natural. Por ejemplo, un gen de combinación que codifica una porción de la cadena pesada de F(ab')2 puede diseñarse para incluir secuencias de ADN que codifican el dominio CH1 y/o la región bisagra de la cadena pesada. Las diversas porciones de anticuerpos pueden unirse juntas químicamente por técnicas convencionales, o pueden prepararse como proteína contigua usando técnicas de ingeniería genética.
El término “anticuerpo humano”, como se usa en el presente documento, está previsto que incluya anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de o estrechamente correspondientes a las secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis al azar o específicas para sitio in vitro o por mutación somática in vivo). Por tanto, como se usa en el presente documento, el término “anticuerpo humano” se refiere a un anticuerpo en el que sustancialmente cada parte de la proteína (por ejemplo, CDR, región estructural, dominios Cl , Ch (por ejemplo, Ch 1, Ch2, Ch 3), bisagra, (Vl , Vh )) es sustancialmente similar a un anticuerpo de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos se han clasificado en agrupaciones basándose en sus similitudes de secuencias de aminoácidos, véase, por ejemplo, http://people.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/. Por tanto, usando una búsqueda de similitud de secuencias, un anticuerpo con secuencia lineal similar puede elegirse como molde para crear “anticuerpos humanizados”.
La “humanización” (también llamada remodelación o injerto de CDR) es ahora una técnica bien establecida para reducir la inmunogenicidad de anticuerpos monoclonales (mAb) de fuentes xenogeneicas (comúnmente de roedor) y para mejorar las funciones efectoras (ADCC, activación del complemento, unión de C1q). El mAb manipulado se manipula usando las técnicas de molecular biología; sin embargo, el simple injerto de CDR de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de roedor en regiones estructurales humanas frecuentemente produce pérdida de afinidad de unión y/o especificidad del mAb original. Con el fin de humanizar un anticuerpo, el diseño del anticuerpo humanizado incluye variaciones tales como sustituciones de aminoácidos conservativas en residuos de las CDR, y retro-sustitución de residuos del mAb de roedor en las regiones estructurales humanas (retro-mutaciones). Las posiciones pueden distinguirse o identificarse por comparación de secuencias para análisis estructural o por análisis de un modelo de homología de la estructura 3D de las regiones variables. El procedimiento de maduración por afinidad ha usado más recientemente bibliotecas de fagos para variar los aminoácidos en posiciones elegidas. Similarmente, se han usado muchos enfoques para elegir las regiones estructurales humanas más apropiadas en las que injertar las CDR de roedor. A medida que aumentan los conjuntos de datos de parámetros conocidos para estructuras de anticuerpo, así aumenta la sofisticación y el refinamiento de estas técnicas. Pueden usarse secuencias consenso o de la línea germinal de un único anticuerpo o fragmentos de las secuencias de la región estructural dentro de cada región variable de la cadena ligera o pesada de varios mAb humanos diferentes. Otro enfoque para la humanización es modificar sólo residuos superficiales de la secuencia de roedor con los residuos más comunes encontrados en mAb humanos, y se ha llamado “acondicionamiento superficial” o “inactivación”. Secuencias de Ig humana conocidas se desvelan, por ejemplo, w w w .n c b i.n lm .n ih .g o v /e n tre z /q u e ry .fc g i;w w w .n c b i.n ih .g o v / ig b la s t;www.atcc.org/phage/hdb.html; www.kabatdatabase.com/top.html;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.appliedbiosystems.com; www. biodesign.com; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch;www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; Kabat y col., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983). Frecuentemente, el anticuerpo humano o humanizado es sustancialmente no inmunogénico en seres humanos.
Similarmente, los anticuerpos designaron primate (mono, babuino, chimpancé, etc.), roedor (ratón, rata, conejo, cobaya, hámster) y otros mamíferos designan tales especies, sub-género, género, sub-familia y anticuerpos específicos para familia. Además, anticuerpos quiméricos pueden incluir cualquier combinación de los anteriores. Tales cambios o variaciones retienen o reducen opcionalmente y preferentemente la inmunogenicidad en seres humanos u otras especies con respecto a anticuerpos no modificados. Por tanto, un anticuerpo humano es distinto de un anticuerpo quimérico o humanizado.
Se muestra que un anticuerpo humano puede producirse por un animal no humano o célula procariota o eucariota que puede expresar genes de inmunoglobulina humana funcionalmente reorganizada (por ejemplo, cadena pesada y/o cadena ligera). Además, cuando un anticuerpo humano es un anticuerpo monocatenario o de un único dominio, puede comprender un péptido conector que no se encuentra en anticuerpos humanos nativos. Por ejemplo, un Fv puede comprender un péptido conector, tal como dos a aproximadamente ocho residuos de glicina u otros residuos de aminoácidos, que conecta la región variable de la cadena pesada y la región variable de la cadena ligera. Se considera que tales péptidos conectores son de origen humano.
También pueden usarse anticuerpos biespecíficos, heteroespecíficos, heteroconjugados o similares que son anticuerpos monoclonales, preferentemente, humanos o humanizados, que tienen especificidades de unión por al menos dos antígenos diferentes. En el presente caso, una de las especificidades de unión es para al menos una subunidad de la proteína IL-23p19, la otra es para cualquier otro antígeno. Procedimientos de preparación de anticuerpos biespecíficos se conocen en la técnica. Tradicionalmente, la producción recombinante de anticuerpos biespecíficos se basa en la co-expresión de dos pares de cadena pesada-cadena ligera de la inmunoglobulina, en los que las dos cadenas pesadas tienen diferentes especificidades (Milstein y Cuello, Nature 305:537 (1983)). Debido a la selección al azar de cadenas pesadas y ligeras de la inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una posible mezcla de 10 moléculas de anticuerpos diferentes, de las que sólo una tiene la estructura biespecífica correcta. La purificación de la molécula correcta se hace normalmente por etapas de cromatografía de afinidad. Procedimientos similares se desvelan, por ejemplo, en el documento WO 93/08829, patentes de EE.UU. n° 6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902, 5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549, 4676980, documentos WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, Traunecker y col., EMBO J. 10:3655 (1991), Suresh y col., Methods in Enzymology 121:210 (1986).
Los anticuerpos anti-IL-23p19 útiles en los procedimientos y composiciones de la presente invención pueden caracterizarse opcionalmente por unión de alta afinidad con IL-23p19 y, opcionalmente y preferentemente, por tener baja toxicidad. En particular, un anticuerpo, fragmento especificado o variante de la invención, en el que componentes individuales tales como la región variable, región constante y región estructural, individualmente y/o colectivamente, poseen opcionalmente y preferentemente baja inmunogenicidad, es útil en la presente invención. Los anticuerpos que pueden usarse en la invención se caracterizan opcionalmente por su capacidad para tratar pacientes durante periodos prolongados con alivio medible de síntomas y toxicidad baja y/o aceptable. Inmunogenicidad baja o aceptable y/o alta afinidad, además de otras propiedades adecuadas, pueden contribuir a los resultados terapéuticos alcanzados. “Baja inmunogenicidad” se define en el presente documento como la incidencia de niveles valorables de anticuerpos para el anticuerpo anti-IL-23p19 en pacientes tratados con anticuerpo anti-IL-23p19 que se produce en menos del 25 % de pacientes tratados, preferentemente en menos del 10 % de pacientes tratados con la dosis recomendada para el transcurso recomendado de terapia durante el periodo de tratamiento.
Los ácidos nucleicos aislados de la presente invención pueden usarse para la producción de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 o variante especificada del mismo, que puede usarse para medir o efectuar en una célula, tejido, órgano o animal (incluyendo mamíferos y seres humanos), para diagnosticar, monitorizar, modular, tratar, aliviar, ayudar a prevenir la incidencia de, o reducir los síntomas de, al menos una afección relacionada con IL-23, seleccionada de, pero no se limita a, al menos uno de un trastorno o enfermedad inmunitaria, un trastorno o enfermedad cardiovascular, un trastorno o enfermedad infecciosa, maligna y/o neurológica, u otra afección conocida o relacionada con IL-23 especificada.
Un procedimiento tal puede comprender administrar una cantidad eficaz de una composición o una composición farmacéutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de tal modulación, tratamiento, alivio, prevención o reducción en síntomas, efectos o mecanismos. La cantidad eficaz puede comprender una cantidad de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg por administración única (por ejemplo, bolo), múltiple o continua, o para lograr una concentración en suero de 0,01-5000 pg/ml de concentración en suero por administración única, múltiple o continua, o cualquier intervalo eficaz o valor en su interior, como se hace y se determina usando procedimientos conocidos, como se describen en el presente documento o son conocidos en las ciencias relevantes.
Anticuerpos de la presente invención - Producción y generación
Al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención puede producirse opcionalmente por una línea celular, una línea celular mixta, una célula inmortalizada o población clónica de células inmortalizadas, como es muy conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Ausubel y col., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-200l); Sambrook y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a edición, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow y Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan y col., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan y col., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001).
Los anticuerpos que son específicos para proteínas IL-23p19 humanas o fragmentos de las mismas pueden obtenerse de bibliotecas de anticuerpos humanos recombinantes usando un antígeno apropiado, tal como una proteína IL-23p19 aislada y/o una parte de la misma (incluyendo moléculas sintéticas tales como péptidos sintéticos). Otros anticuerpos específicos o generales que incluyen, sin limitación, anticuerpos de mamífero, pueden producirse similarmente. La preparación de antígenos y el aislamiento de anticuerpos de bibliotecas humanas pueden realizarse usando cualquier técnica adecuada.
En un enfoque, un anticuerpo recombinante se obtiene por expresión en fago usando bibliotecas de anticuerpos (Hoogenboom HR. Overview of antibody phage-display technology and its applications. Methods in Molecular Biology. 178:1-37, 2002). En un enfoque preferido, un Fab humano recombinante se aísla de la biblioteca HuCal Gold™ desarrollada por MorphoSys, AG (Kretzschmar, 2002) y posteriormente se mejora en su actividad por la diversificación de casetes de CDR (Knappik y col., 2000; Krebs y col., 2001).
Los anticuerpos humanos recombinantes recuperados de bibliotecas de expresión en fago pueden manipularse para sustituir ciertos residuos con aminoácidos específicos correspondientes a secuencias de anticuerpos humanos consenso o específicas. Estas secuencias se identifican por comparaciones con bases de datos de la línea germinal humana conocida o anticuerpos reorganizados.
Secuencias de Ig humana conocidas se desvelan, por ejemplo, w w w .ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; w w w .ncbi.nih.gov/igblast; w w w .atcc.org/phage/hdb.html; www. mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www. kabatdatabase.com/top.html; ftp. ncbi.nih.gov/repository/kabat; w w w . imgt.cines.fr.8104/; www. biochem.unizh.ch/antibody/index.html; w w w . sciquest.com; www.abcam.com; www.
antibodyresource.com/onlinecomp.html; w w w . public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www. whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; w w w . hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.eduBioLinks/Immunology.html; www.immunologylink.com; pathbox. wustl.edu/~hcenter/index.html; w w w . appliedbiosystems.com; www. nal.usda.gov/awic/pubs/antibody; www.rn.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; w w w . biodesign.com; www. cancerresearchuk.org; w w w . biotech.ufl.edu; w w w . isac-net.org; baserv. uci.kun.nl/~jraats/links1.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www. mrc-cpe.cam.ac.uk; w w w . ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http://www. bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk; www. unizh.ch; w w w . cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; w w w . path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www. ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.jerini.de; Kabat y col., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983).
Tales secuencias de aminoácidos sustituidas pueden usarse para reducir la inmunogenicidad o reducir, potenciar o modificar la unión, afinidad, constante de asociación, constante de disociación, avidez, especificidad, semivida, o cualquier otra característica adecuada, como se conoce en la técnica. En general, los residuos de CDR están directamente y más sustancialmente implicados en influir la unión a antígeno.
Opcionalmente, los anticuerpos humanos pueden o manipularse con retención de alta afinidad por el antígeno y otras propiedades biológicas favorables. Para lograr este objetivo, anticuerpos humanos pueden prepararse opcionalmente mediante un procedimiento de análisis de las secuencias parentales y diversos productos manipulados conceptuales usando modelos tridimensionales de las secuencias parentales, manipuladas y humanas. Modelos de inmunoglobulina tridimensional están comúnmente disponibles y son familiares para aquellos expertos en la materia. Están disponibles programas informáticos que ilustran y muestran estructuras conformacionales tridimensionales probables de secuencias candidatas seleccionadas de inmunoglobulina. La inspección de esta muestra permite el análisis de la función probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina candidata, es decir, el análisis de residuos que influyen en la capacidad de la inmunoglobulina candidata para unirse a su antígeno. De esta forma, los residuos pueden seleccionarse y combinarse de las secuencias humanas parentales y de referencia de manera que se logre la característica de anticuerpo deseada, tal como elevada afinidad por el (los) antígeno(s) diana. Alternativamente, o además de los procedimientos anteriores, la manipulación puede llevarse a cabo empíricamente por diversificación de casetes de CDR y selección para la actividad deseada, tal como se describe para el sistema MorphoSys HuCAL (Knappik y col., 2000; Krebs y col., 2001).
Además, el anticuerpo para IL-23p19 de la presente invención puede comprender una región estructural de la cadena ligera de la línea germinal humana. En realizaciones particulares, la secuencia de la línea germinal de la cadena ligera está seleccionada de secuencias VK humanas que incluyen, pero no se limitan a, A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 y O8. En ciertas realizaciones, esta región estructural de la línea germinal humana de la cadena ligera está seleccionada de V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 y V5-6. Véase el documento PCT WO 2005/005604 para una descripción de las diferentes secuencias de la línea germinal.
En otras realizaciones, el anticuerpo para IL-23 de la presente invención puede comprender una región estructural de la cadena pesada de la línea germinal humana. En realizaciones particulares, esta región estructural de la línea germinal humana de la cadena pesada está seleccionada de VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH13-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 y VH7-81. Véase el documento PCT WO 2005/005604 para una descripción de las diferentes secuencias de la línea germinal.
En realizaciones particulares, la región variable de la cadena ligera y/o región variable de la cadena pesada comprende una región estructural o al menos una parte de una región estructural (por ejemplo, que contiene 2 ó 3 subregiones, tales como FR2 y FR3). En ciertas realizaciones, al menos f RL1, FRL2, FRL3 o FRL4 es completamente humana. En otras realizaciones, al menos FRH1, FRH2, FRH3 o FRH4 es completamente humana. En algunas realizaciones, al menos FRL1, FRL2, FRL3 o FRL4 es una secuencia de la línea germinal (por ejemplo, línea germinal humana) o comprende secuencias consenso humanas para la región estructural particular (fácilmente disponible en las fuentes de secuencias de Ig humana conocidas descritas anteriormente). En otras realizaciones, al menos FRH1, FRH2, FRH3 o FRH4 es una secuencia de la línea germinal (por ejemplo, línea germinal humana) o comprende secuencias consenso humanas para la región estructural particular. En realizaciones preferidas, la región estructural es una región estructural humana.
La manipulación de anticuerpos de la presente invención puede realizarse usando cualquier procedimiento conocido tal como, pero no se limita a, aquellos descritos en Winter (Jones y col., Nature 321:522 (1986); Riechmann y col., Nature 332:323 (1988); Verhoeyen y col., Science 239:1534 (1988)), Sims y col., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chothia y Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Cárter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992); Presta y col., J. Immunol. 151:2623 (1993), patentes de EE.UU. n°: 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539; documento 4816567, documentos PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; documento WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246.
En ciertas realizaciones, el anticuerpo comprende una región Fc alterada (por ejemplo, mutada). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la región Fc ha sido alterada para reducir o potenciar las funciones efectoras del anticuerpo. En algunas realizaciones, la región Fc es un isotipo seleccionado de IgM, IgA, IgG, IgE, u otro isotipo.
Alternativamente o adicionalmente puede ser útil combinar modificaciones de aminoácidos con una o más modificaciones de aminoácidos adicionales que alteran la unión de C1q y/o la función de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de la región Fc de una molécula de unión a IL-23p19. El polipéptido de unión de interés particular puede ser uno que se une a C1q y muestra citotoxicidad dependiente del complemento. Polipéptidos con actividad de unión a C1q pre-existente, que opcionalmente adicionalmente tienen la capacidad para mediar en CDC, pueden modificarse de forma que una o ambas de estas actividades sean potenciadas. Modificaciones de aminoácidos que alteran C1q y/o modifican su función de citotoxicidad dependiente del complemento se describen, por ejemplo, en el documento WO/0042072.
Como se ha desvelado anteriormente, puede diseñarse una región Fc del anticuerpo para IL-23p19 de la presente invención con función efectora alterada, por ejemplo, modificando la unión a C1q y/o unión a FcyR y cambiando así la actividad de CDC y/o actividad de ADCC. Las “funciones efectoras” son responsables de activar o disminuir una actividad biológica (por ejemplo, en un sujeto). Ejemplos de funciones efectoras incluyen, pero no se limitan a: unión a C1q; citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); unión a receptor de Fc; citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC); fagocitosis; regulación por disminución de receptores de la superficie celular (por ejemplo, receptor de linfocitos B; BCR), etc. Tales funciones efectoras pueden requerir que la región Fc se combine con un dominio de unión (por ejemplo, un dominio variable de anticuerpo) y pueda evaluarse usando diversos ensayos (por ejemplo, ensayos de unión a Fc, ensayos de ADCC, ensayos de CDC, etc.).
Por ejemplo, puede generarse una región Fc de variante del anticuerpo para IL-23p19 con unión a C1q mejorada y unión a FcyRIM mejorada (por ejemplo, que tiene tanto actividad de ADCC mejorada como actividad de CDC mejorada). Alternativamente, si se desea reducir o eliminar la función efectora, una variante de la región Fc puede manipularse con actividad de CDC reducida y/o actividad de ADCC reducida. En otras realizaciones, sólo una de estas actividades puede aumentarse, y, opcionalmente, también la otra actividad reducirse (por ejemplo, para generar una variante de la región Fc con actividad de ADCC mejorada, pero actividad de CDC reducida y viceversa).
También pueden introducirse mutaciones de Fc y manipularse para alterar su interacción con el receptor de Fc neonatal (FcRn) y mejoran sus propiedades farmacocinéticas. Se ha descrito un conjunto de variantes de Fc humanas con unión mejorada a FcRn (Shields y col., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcyRI, FcyRII, FcyRIM, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcyR, J. Biol. Chem. 276:6591-6604).
Otro tipo de sustitución de aminoácidos sirve para alterar el patrón de glicosilación de la región Fc del anticuerpo para IL-23p19. La glicosilación de una región Fc está normalmente tanto ligada a N como ligada a O. Ligada a N se refiere a la unión del resto de hidrato de carbono a la cadena lateral de un residuo de asparagina. Glicosilación ligada a O se refiere a la unión de uno de los azúcares N-acetilgalactosamina, galactosa o xilosa a un hidroxiaminoácido, lo más comúnmente serina o treonina, aunque también pueden usarse 5-hidroxiprolina o 5-hidroxilisina. Las secuencias de reconocimiento para la unión enzimática del resto de hidrato de carbono a las secuencias de péptidos de la cadena lateral de asparagina son asparagina-X-serina y asparagina-X-treonina en las que X es cualquier aminoácido, excepto prolina. Por tanto, la presencia de cualquiera de estas secuencias de péptidos en un polipéptido crea un posible sitio de glicosilación.
El patrón de glicosilación puede alterarse, por ejemplo, delecionando uno o más sitios de glicosilación encontrados en el polipéptido, y/o añadiendo uno o más sitios de glicosilación que no están presentes en el polipéptido. La adición de sitios de glicosilación a la región Fc de un anticuerpo para IL-23p19 se realiza convenientemente alterando la secuencia de aminoácidos de forma que contenga una o más de las secuencias de tripéptidos anteriormente descritas (para sitios de glicosilación ligados a N). Una variante de glicosilación a modo de ejemplo tiene una sustitución de aminoácidos del residuo Asn 297 de la cadena pesada. La alteración también puede hacerse mediante la adición de, o sustitución con, uno o más residuos de serina o treonina a la secuencia del polipéptido original (para sitios de glicosilación ligados a O). Adicionalmente, un cambio de Asn 297 a Ala puede eliminar uno de los sitios de glicosilación.
En ciertas realizaciones, el anticuerpo para IL-23p19 de la presente invención se expresa en células que expresan beta (1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III (GnT III), de forma que GnT III añade GlcNAc al anticuerpo para IL-23p19. Procedimientos de producción de anticuerpos en un modo tal se proporcionan en los documentos WO/9954342, WO/03011878, publicación de patente 20030003097A1, y Umana y col., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999.
El cribado de anticuerpos para unión específica a proteínas o fragmentos similares puede conseguirse convenientemente usando bibliotecas de expresión de péptidos. Este procedimiento implica el cribado de grandes colecciones de péptidos para miembros individuales que tienen la función o estructura deseada. El cribado de anticuerpo de bibliotecas de expresión de péptidos es muy conocido en la técnica. Las secuencias de péptidos expresadas pueden ser de 3 a 5000 o más aminoácidos de longitud, frecuentemente de 5-100 aminoácidos de longitud, y frecuentemente de aproximadamente 8 a 25 aminoácidos de longitud. Además de procedimientos sintéticos químicos directos para generar bibliotecas de péptidos, se han descrito varios procedimientos de ADN recombinante. Un tipo implica la expresión de una secuencia de péptidos sobre la superficie de un bacteriófago o célula. Cada bacteriófago o célula contiene la secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de péptidos expresada particular. Tales procedimientos se describen en las publicaciones de patente PCT n° 91/17271, 91/18980, 91/19818 y 93/08278.
Otros sistemas para generar bibliotecas de péptidos tienen aspectos de tanto síntesis química in vitro como procedimientos recombinantes. Véanse las publicaciones de patente PCT n° 92/05258, 92/14843 y 96/19256. Véanse, por tanto, las patentes de EE.UU. n° 5.658.754; y 5.643.768. Las bibliotecas de expresión de péptidos, vector y kits de cribado están comercialmente disponibles de proveedores tales como Invitrogen (Carlsbad, CA), y Cambridge Antibody Technologies (Cambridgeshire, UK). Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, cedidas a Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, cedidas a Dyax, 5427908, 5580717, cedidas a Affymax; 5885793, cedidas a Cambridge Antibody Technologies; 5750373, cedidas a Genentech, 5618920, 5595898, 5576195, 5698435, 5693493, 5698417, cedidas a Xoma, Colligan, arriba; Ausubel, arriba; o Sambrook, arriba.
Los anticuerpos de la presente invención también pueden prepararse usando al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que codifica ácido nucleico para proporcionar animales o mamíferos transgénicos tales como cabras, vacas, caballos, ovejas, conejos y similares, que producen tales anticuerpos en su leche. Tales animales pueden proporcionarse usando procedimientos conocidos. Véase, por ejemplo, pero no se limitan a, patentes de EE.UU. n° 5.827.690; 5.849.992; 4.873.316; 5.849.992; 5.994.616; 5.565.362; 5.304.489.
Los anticuerpos de la presente invención pueden prepararse adicionalmente usando al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que codifica ácido nucleico para proporcionar plantas transgénicas y células vegetales cultivadas (por ejemplo, pero no se limitan a, tabaco y maíz) que producen tales anticuerpos, porciones especificadas o variantes en las partes de la planta o en células cultivadas de las mismas. Como ejemplo no limitante, hojas de tabaco transgénicas que expresan proteínas recombinantes se han usado satisfactoriamente para proporcionar grandes cantidades de proteínas recombinantes, por ejemplo, usando un promotor inducible. Véase, por ejemplo, Cramer y col., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 240:95-118 (1999) y referencias citadas en su interior. Por tanto, se ha usado maíz transgénico para expresar proteínas de mamífero a niveles de producción comercial, con actividades biológicas equivalentes a aquellas producidas en otros sistemas recombinantes o purificados de fuentes naturales. Véase, por ejemplo, Hood y col., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999) y referencias citadas en su interior. También se han producido anticuerpos en grandes cantidades de semillas de plantas transgénicas que incluyen fragmentos de anticuerpos tales como anticuerpos monocatenarios (scFv), que incluyen semillas de tabaco y tubérculos de patata. Véase, por ejemplo, Conrad y col., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998) y referencias citadas en su interior. Por tanto, anticuerpos de la presente invención también pueden producirse usando plantas transgénicas, según procedimientos conocidos. Véase, por tanto, por ejemplo, Fischer y col., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999), Ma y col., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995); Ma y col., Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam y col., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994); y referencias citadas en su interior.
Los anticuerpos de la invención pueden unirse a IL-23p19 humana con un amplio intervalo de afinidades (Kd ). En una realización preferida, al menos un mAb de la presente invención puede unirse opcionalmente a IL-23p19 humana con alta afinidad. Por ejemplo, un mAb humano u otro mAb puede unirse a IL-23p19 humana con una Kd igual a o inferior a aproximadamente 10' 7 M tal como, pero no se limitan a, 0,1-9,9 (o cualquier intervalo o valor en su interior) X 10' 7 , 10' 8, 10' 9, 10' 1° , 10-11, 10' 12, 10' 13, 10' 14, 10' 15 o cualquier intervalo o valor en su interior, como se ha determinado por resonancia de plasmones superficiales o el procedimiento de KinExA, como se ha puesto en práctica por aquellos expertos en la materia. En una realización, los anticuerpos de la invención se unen a IL-23p19 con una Kd entre aproximadamente 4 y aproximadamente 4400 pM.
La afinidad o avidez de un anticuerpo por un antígeno puede determinarse experimentalmente usando cualquier procedimiento adecuado (véase, por ejemplo, Berzofsky y col., “Antibody-Antigen Interactions”, en Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman y Company: New York, NY (1992); y procedimientos descritos en el presente documento). La afinidad medida de una interacción anticuerpo-antígeno particular puede variar si se mide bajo diferentes condiciones (por ejemplo, concentración de sales, pH). Por tanto, las mediciones de afinidad y otros parámetros de unión a antígeno (por ejemplo, Kd , Kas, Kdis) se hacen preferentemente con disoluciones normalizadas de anticuerpo y antígeno, y un tampón normalizado, tal como el tampón descrito en el presente documento.
Pueden realizarse ensayos competitivos con el anticuerpo de la presente invención con el fin de determinar qué proteínas, anticuerpos y otros antagonistas compiten para unirse a IL-23p19 con el anticuerpo de la presente invención y/o comparten la región del epítope. Estos ensayos, como son fácilmente conocidos para aquellos expertos habituales en la materia, evalúan la competición entre antagonistas o ligandos por un número limitado de sitios de unión sobre una proteína, por ejemplo, p19. La proteína y/o anticuerpo se inmoviliza o insolubiliza antes o después de la competición y la muestra unida a la subunidad p19 se separa de la muestra no unida, por ejemplo, decantando (si la proteína/anticuerpo se pre-insolubilizó) o centrifugando (si la proteína/anticuerpo se precipitó después de la reacción competitiva). Por tanto, la unión competitiva puede determinarse por si la función se altera por la unión o carece de unión del anticuerpo a la proteína, por ejemplo, si la molécula de anticuerpo inhibe o potencia la actividad enzimática de, por ejemplo, una marca. Pueden usarse ELISA y otros ensayos funcionales, como es muy conocido en la técnica.
Ciertas realizaciones de los anticuerpos anti-IL-23p19 de la invención tienen las secuencias mostradas en las tablas de secuencia anteriores. Por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-23p19 de la invención tiene una de las secuencias de CDR1 de la cadena ligera de SEC ID N°: 46-51; una de las secuencias de CDR2 de la cadena ligera de SEC ID N°: 52-57; una de las secuencias de CDR3 de la cadena ligera de SEC ID N°: 58-79; una de las secuencias de CDR1 de la cadena pesada de SEC ID N°: 1-6; una de las secuencias de CDR2 de la cadena pesada de SEC ID N°: 7-39 y 146; y/o una de las secuencias de CDR3 de la cadena pesada de SEC ID N°: 40-45.
Moléculas de ácidos nucleicos
Usando la información proporcionada en el presente documento, por ejemplo, las secuencias de nucleótidos que codifican al menos el 70-100 % de los aminoácidos contiguos de al menos una de las regiones variables de la cadena ligera de los anticuerpos de la invención (por ejemplo, SEC ID N°: 136-138 y 142-144) y al menos una de las regiones variables de la cadena pesada de los anticuerpos de la invención (por ejemplo, SEC ID N°: 133-135 y 139-141), fragmentos especificados, variantes o secuencias consenso de las mismas, o un vector depositado que comprende al menos una de estas secuencias, una molécula de ácido nucleico de la presente invención que codifica al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 pueden obtenerse usando procedimientos descritos en el presente documento o como se conocen en la técnica.
Moléculas de ácidos nucleicos de la presente invención pueden estar en forma de ARN, tal como ARNm, ARNnh, ARNt o cualquier otra forma, o en forma de ADN, que incluye, pero no se limitan a, ADNc y ADN genómico obtenido clonando o producido sintéticamente, o cualquier combinaciones de los mismos. El ADN puede ser tricatenario, bicatenario o monocatenario, o cualquier combinación de los mismos. Cualquier porción de al menos una hebra del ADN o ARN puede ser la hebra codificante, también conocida como la hebra sentido, o puede ser la hebra antisentido, también denominada la hebra antisentido.
Moléculas de ácido nucleico aisladas de la presente invención pueden incluir moléculas de ácidos nucleicos que comprenden un marco de lectura abierto (ORF), opcionalmente con uno o más intrones, por ejemplo, pero no se limitan a, al menos una porción especificada de al menos una CDR, tal como CDR1, CDR2 y/o CDR3 de al menos una cadena ligera (SEC ID N°: 46-51, 52-57 ó 58-79) o al menos una cadena pesada (SEC ID N°: 1-6, 7-39 ó 40-45); moléculas de ácidos nucleicos que comprenden la secuencia codificante para un anticuerpo anti-IL-23p19 o región variable (por ejemplo, regiones variables de la cadena ligera de SEC ID N°: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 y 128­ 132 y regiones variables de la cadena pesada de SEC ID N°: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 y 147); y moléculas de ácidos nucleicos que comprenden una secuencia de nucleótidos sustancialmente diferente de aquellas descritas anteriormente pero que, debido a la degeneración del código genético, todavía codifican al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la técnica. Por supuesto, el código genético es muy conocido en la técnica. Por tanto, sería rutina para un experto en la materia generar tales variantes de ácido nucleico degenerado que codifican anticuerpos anti-IL-23p19 específicos de la presente invención. Véase, por ejemplo, Ausubel y col., arriba, y tales variantes de ácido nucleico están incluidas en la presente invención.
Como se indica en el presente documento, las moléculas de ácidos nucleicos de la presente invención que comprenden un ácido nucleico que codifica un anticuerpo anti-IL-23p19 pueden incluir, pero no se limitan a, aquellas que codifican la secuencia de aminoácidos de un fragmento de anticuerpo, por sí mismo; la secuencia codificante para el anticuerpo entero o una parte del mismo; la secuencia codificante para un anticuerpo, fragmento o porción, además de secuencias adicionales tales como la secuencia codificante de al menos un conductor señal o péptido de fusión, con o sin las secuencias codificantes adicionales anteriormente mencionadas tales como al menos un intrón, junto con secuencias no codificantes adicionales que incluyen, pero no se limitan a, secuencias de 5' y 3' no codificantes tales como las secuencias no traducidas transcritas que desempeñan una función en la transcripción, procesamiento de ARNm, que incluye corte y empalme y señales de poliadenilación (por ejemplo, unión a ribosomas y estabilidad de ARNm); una secuencia codificante adicional que codifica aminoácidos adicionales tales como aquellos que proporcionan funcionalidades adicionales. Por tanto, la secuencia que codifica un anticuerpo puede fusionarse con una secuencia de marcador, tal como una secuencia que codifica un péptido que facilita la purificación del anticuerpo fusionado que comprende un fragmento de anticuerpo o porción.
Polinucleótidos que se hibridan selectivamente con un polinucleótido como se describe en el presente documento
La presente invención proporciona ácidos nucleicos aislados que se hibridan bajo condiciones de hibridación selectiva con un polinucleótido desvelado en el presente documento. Por tanto, los polinucleótidos de esta realización pueden usarse para aislar, detectar y/o cuantificar ácidos nucleicos que comprenden tales polinucleótidos. Por ejemplo, los polinucleótidos de la presente invención pueden usarse para identificar, aislar o amplificar clones de longitud parcial o completa en una biblioteca depositada. En algunas realizaciones, los polinucleótidos son secuencias genómicas o de ADNc aisladas, o de otro modo complementarias a, un ADNc de una biblioteca de ácido nucleico humano o de mamífero.
Preferentemente, la biblioteca de ADNc comprende al menos el 80 % de secuencias de longitud completa, preferentemente al menos el 85 % o el 90 % de secuencias de longitud completa, y más preferentemente al menos el 95 % de secuencias de longitud completa. Las bibliotecas de ADNc pueden normalizarse para aumentar la representación de secuencias raras. Condiciones de hibridación de rigurosidad baja o moderada se emplean normalmente, pero no exclusivamente, con secuencias que tienen una identidad de secuencias reducida con respecto a secuencias complementarias. Condiciones de rigurosidad moderada y alta pueden emplearse opcionalmente para secuencias de mayor identidad. Condiciones de baja rigurosidad permiten la hibridación selectiva de secuencias que tienen aproximadamente el 70 % de identidad de secuencias y pueden emplearse para identificar secuencias ortólogas o parálogas.
Opcionalmente, los polinucleótidos de la presente invención codificarán al menos una parte de un anticuerpo codificado por los polinucleótidos descritos en el presente documento. Los polinucleótidos de la presente invención engloban secuencias de ácidos nucleicos que pueden emplearse para la hibridación selectiva con un polinucleótido que codifica un anticuerpo de la presente invención. Véase, por ejemplo, Ausubel, arriba; Colligan, arriba.
Construcción de ácidos nucleicos
Los ácidos nucleicos aislados de la presente invención pueden prepararse usando (a) procedimientos recombinantes, (b) técnicas sintéticas, (c) técnicas de purificación, y/o (d) combinaciones de los mismos, como es muy conocido en la técnica.
Los ácidos nucleicos pueden comprender convenientemente secuencias, además de un polinucleótido de la presente invención. Por ejemplo, un sitio de múltiple clonación que comprende uno o más sitios de restricción de endonucleasa pueden insertarse en el ácido nucleico para ayudar en el aislamiento del polinucleótido. Por tanto, las secuencias traducibles pueden insertarse para ayudar en el aislamiento del polinucleótido traducido de la presente invención. Por ejemplo, una secuencia de marcador de hexa-histidina proporciona un medio conveniente para purificar las proteínas de la presente invención. El ácido nucleico de la presente invención, excluyendo la secuencia codificante, es opcionalmente un vector, adaptador o conector para la clonación y/o expresión de un polinucleótido de la presente invención.
Secuencias adicionales pueden añadirse a tales secuencias de clonación y/o expresión para optimizar su función en la clonación y/o expresión, para ayudar en el aislamiento del polinucleótido, o para mejorar la introducción del polinucleótido en una célula. El uso de vectores de clonación, vectores de expresión, adaptadores y conectores es muy conocido en la técnica. (véase, por ejemplo, Ausubel, arriba; o Sambrook, arriba)
Procedimientos recombinantes para construir ácidos nucleicos
Las composiciones de ácido nucleico aislado de la presente invención, tales como ARN, ADNc, ADN genómico, o cualquier combinación de los mismos, puede obtenerse de fuentes biológicas usando cualquier número de metodologías de clonación conocidas para aquellos expertos en la materia. En algunas realizaciones, sondas de oligonucleótidos que se hibridan selectivamente, bajo condiciones rigurosas, con los polinucleótidos de la presente invención se usan para identificar la secuencia deseada en una biblioteca de ADNc o ADN genómico. El aislamiento de ARN, y la construcción de bibliotecas de ADNc y genómicas, son muy conocidos para aquellos expertos en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel, arriba; o Sambrook, arriba).
Selección de ácidos nucleicos y procedimientos de aislamiento
Una biblioteca de ADNc o genómica puede cribarse usando una sonda basada en la secuencia de un polinucleótido de la presente invención, tal como la desvelada en el presente documento. Pueden usarse sondas para hibridarse con secuencias de ADN genómico o ADNc para aislar genes homólogos en los mismos organismos u organismos diferentes. Aquellos expertos en la materia apreciarán que pueden emplearse diversos grados de rigurosidad de hibridación en el ensayo; y tanto la hibridación como el medio de lavado pueden ser rigurosos. A medida que las condiciones para la hibridación se vuelven más rigurosas, debe haber un mayor grado de complementariedad entre la sonda y la diana para que se produzca la formación del dúplex. El grado de rigurosidad puede controlarse por uno o más de temperatura, fuerza iónica, pH y la presencia de un disolvente parcialmente desnaturalizante, tal como formamida. Por ejemplo, la rigurosidad de hibridación se varía convenientemente cambiando la polaridad de la disolución del reactivo mediante, por ejemplo, manipulación de la concentración de formamida dentro del intervalo del 0 % al 50 %. El grado de complementariedad (identidad de secuencias) requerido para la unión detectable variará según la rigurosidad del medio de hibridación y/o lavado. El grado de complementariedad será óptimamente el 100 %, o el 70-100 %, o cualquier intervalo o valor en su interior. Sin embargo, debe entenderse que variaciones de secuencias menores en las sondas y cebadores pueden compensarse reduciendo la rigurosidad del medio de hibridación y/o de lavado.
Los procedimientos de amplificación de ARN o ADN son muy conocidos en la técnica y pueden usarse según la presente invención sin excesiva experimentación, basándose en la enseñanza y orientación presentada en el presente documento.
Los procedimientos conocidos de amplificación de ADN o ARN incluyen, pero no se limitan a, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y procedimientos de amplificación relacionados (véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 4.683.195, 4.683.202, 4.800.159, 4.965.188, a Mullis y col.; 4.795.699 y 4.921.794 a Tabor y col.; 5.142.033 a Innis; 5.122.464 a Wilson y col.; 5.091.310 a Innis; 5.066.584 a Gillensten y col.; 4.889.818 a Gelfand y col.; 4.994.370 a Silver y col.; 4.766.067 a Biswas; 4.656.134 a Ringold) y amplificación mediada por ARN que usa ARN antisentido para la secuencia diana como molde para la síntesis de ADN bicatenario (patente de EE.UU. n° 5.130.238 a Malek y col., con la marca registrada NASBA) (véase, por ejemplo, Ausubel, arriba; o Sambrook, arriba).
Por ejemplo, la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) puede usarse para amplificar las secuencias de polinucleótidos de la presente invención y genes relacionados directamente a partir de bibliotecas de ADN genómico o ADNc. La PCR y otros procedimientos de amplificación in vitro también puede ser útiles, por ejemplo, para clonar secuencias de ácidos nucleicos que codifican proteínas que van a expresarse, para preparar ácidos nucleicos para usar como sondas para detectar la presencia del ARNm deseado en muestras, para la secuenciación de ácidos nucleicos, o para otros fines. Ejemplos de técnicas suficientes para dirigir a expertos por los procedimientos de amplificación in vitro se encuentran en Berger, arriba, Sambrook, arriba, y Ausubel, arriba, además de Mullis y col., patente de EE.UU. n° 4.683.202 (1987); y Innis y col., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). En la técnica se conocen kits comercialmente disponibles para amplificación por PCR genómica. Véase, por ejemplo, kit de PCR Advantage-GC Genomic (Clontech). Adicionalmente, por ejemplo, la proteína del gen 32 T4 (Boehringer Mannheim) puede usarse para mejorar el rendimiento de productos de PCR largos.
Procedimientos sintéticos para construir ácidos nucleicos
Los ácidos nucleicos aislados de la presente invención también pueden prepararse por síntesis química directa mediante procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Ausubel y col., arriba). La síntesis química generalmente produce un oligonucleótido monocatenario, que puede convertirse en ADN bicatenario por hibridación con una secuencia complementaria, o por polimerización con una ADN polimerasa usando la hebra individual como molde. Un experto en la materia reconocerá que, aunque la síntesis química de ADN puede limitarse a secuencias de aproximadamente 100 o más bases, secuencias más largas pueden obtenerse por la ligación de secuencias más cortas.
Casetes de expresión recombinantes
La presente invención proporciona además casetes de expresión recombinantes que comprenden un ácido nucleico de la presente invención. Una secuencia de ácidos nucleicos de la presente invención, por ejemplo, un ADNc o una secuencia genómica que codifica un anticuerpo de la presente invención, puede usarse para construir un casete de expresión recombinante que puede introducirse en al menos una célula huésped deseada. Un casete de expresión recombinante comprenderá normalmente un polinucleótido de la presente invención operativamente ligado a secuencias reguladoras de la iniciación de la transcripción que dirigirán la transcripción del polinucleótido en la célula huésped prevista. Pueden emplearse promotores tanto heterólogos como no heterólogos (es decir, endógenos) para dirigir la expresión de los ácidos nucleicos de la presente invención.
En algunas realizaciones, los ácidos nucleicos aislados que sirven de promotor, potenciador, u otros elementos, pueden introducirse en la posición apropiada (en la dirección 5', en la dirección 3' o en el intrón) de una forma no heteróloga de un polinucleótido de la presente invención de manera que regulen por incremento o por disminución la expresión de un polinucleótido de la presente invención. Por ejemplo, promotores endógenos pueden alterarse in vivo o in vitro por mutación, deleción y/o sustitución.
Vectores y células huésped
La presente invención también se refiere a vectores que incluyen moléculas de ácido nucleico aisladas de la presente invención, células huésped que son genéticamente manipuladas con los vectores recombinantes, y la producción de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 por técnicas recombinantes, como es muy conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Sambrook y col., arriba; Ausubel y col., arriba.
Los polinucleótidos pueden unirse opcionalmente a un vector que contiene un marcador de selección para la propagación en un huésped. Generalmente, un vector de plásmido se introduce en un precipitado, tal como un precipitado de fosfato de calcio, o en un complejo con un lípido cargado. Si el vector es un virus, puede encapsidarse in vitro usando una línea celular de encapsidación apropiada y luego transducirse en células huésped.
El inserto de ADN debe ligarse operativamente a un promotor apropiado. Las construcciones de expresión contendrán adicionalmente sitios para la iniciación de la transcripción, terminación y, en la región transcrita, un sitio de unión a ribosoma para la traducción. La porción codificante de los transcritos maduros expresados por las construcciones incluirán preferentemente un codón de iniciación de la traducción al principio y un codón de terminación (por ejemplo, UAA, UGA o UAG) apropiadamente posicionado al final del ARNm que va a traducirse, siendo UAA y UAG preferidos para la expresión de células eucariotas o de mamífero.
Los vectores de expresión incluirán preferentemente, pero opcionalmente, al menos un marcador de selección. Tales marcadores incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, resistencia a metrotrexato (MTX), dihidrofolato reductasa (DHFR, patentes de EE.UU. n° 4.399.216; 4.634.665; 4.656.134; 4.956.288; 5.149.636; 5.179.017, ampicilina, neomicina (G418), ácido micofenólico o glutamina sintetasa (GS, patentes de EE.UU. n° 5.122.464; 5.770.359; 5.827.739) para cultivo celular eucariota, y genes de resistencia a tetraciclina o ampicilina para cultivar en E. coli y otras bacterias o procariotas. Medios de cultivos y condiciones apropiada para las células huésped anteriormente descritas se conocen en la técnica. Vectores adecuados serán rápidamente evidentes para el experto. La introducción de una construcción de vector en una célula huésped puede efectuarse por transfección con fosfato de calcio, transfección mediada por DEAE-dextrano, transfección mediada por lípidos catiónicos, electroporación, transducción, infección u otros procedimientos conocidos. Tales procedimientos se describen en la materia, tales como Sambrook, arriba, Capítulos 1-4 y 16-18; Ausubel, arriba, Capítulos 1, 9, 13, 15, 16.
Al menos un anticuerpo de la presente invención puede expresarse en una forma modificada, tal como una proteína de fusión, y puede incluir no sólo señales de secreción, sino también regiones funcionales heterólogas adicionales. Por ejemplo, una región de aminoácidos adicionales, particularmente aminoácidos cargados, puede añadirse al extremo N de un anticuerpo para mejorar la estabilidad y persistencia en la célula huésped, durante la purificación, o durante la posterior manipulación y almacenamiento. Por tanto, los restos de péptido pueden añadirse a un anticuerpo de la presente invención para facilitar la purificación. Tales regiones pueden eliminarse antes de la preparación final de un anticuerpo o al menos un fragmento del mismo. Tales procedimientos se describen en muchos manuales de laboratorio estándar tales como Sambrook, arriba, Capítulos 17,29-17,42 y 18,1-18,74; Ausubel, arriba, Capítulos 16, 17 y 18.
Aquellos expertos habituales en la materia son conocedores de los numerosos sistemas de expresión disponibles para la expresión de un ácido nucleico que codifica una proteína de la presente invención. Alternativamente, los ácidos nucleicos de la presente invención pueden expresarse en una célula huésped por encendido (por manipulación) en una célula huésped que contiene ADN endógeno que codifica un anticuerpo de la presente invención. Tales procedimientos son muy conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describen en las patentes de EE.UU. n° 5.580.734, 5.641.670, 5.733.746 y 5.733.761.
Ilustrativo de cultivos celulares útiles para la producción de los anticuerpos, porciones especificadas o variantes de los mismos son células de mamífero. Los sistemas de células de mamífero frecuentemente estarán en forma de monocapas de células, aunque también pueden usarse suspensiones o biorreactores de células de mamífero. Varias líneas de células huésped adecuadas que pueden expresar proteínas glicosiladas intactas se han desarrollado en la materia, e incluyen las líneas celulares COS-1 (por ejemplo, ATCC CRL 1650), COS-7 (por ejemplo, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (por ejemplo, ATCC CRL-10), CHO (por ejemplo, ATCC CRL 1610) y BSC-1 (por ejemplo, ATc C CRL-26), células Cos-7, células CHO, células hep g 2, P3X63Ag8.653, células SP2/0-Ag14.293, células HeLa y similares, que están fácilmente disponibles de, por ejemplo, la Colección americana de cultivos tipo, Manassas, Va (www.atcc.org). Células huésped preferidas incluyen células de origen linfoide, tales como células de mieloma y de linfoma. Células huésped particularmente preferidas son células P3X63Ag8.653 (número de acceso de ATCC CRL-1580) y células SP2/0-Ag14 (número de acceso de ATCC CRL-1851). En una realización particularmente preferida, la célula recombinante es una célula P3X63Ab8.653 o SP2/0-Ag14.
Vectores de expresión para estas células pueden incluir una o más de las siguientes secuencias de control de la expresión tal como, pero no se limitan a, un origen de replicación; un promotor (por ejemplo, promotores de SV40 tempranos o tardíos, el promotor del CMV (patentes de EE.UU. n° 5.168.062; 5.385.839), un promotor de HSV tk, un promotor de pgk (fosfoglicerato cinasa), un promotor de EF-1 alfa (patente de EE.UU. n° 5.266.491), al menos un promotor de inmunoglobulina humana; un potenciador, y/o sitios de información del procesamiento tales como sitios de unión a ribosoma, sitios de corte y empalme de ARN, sitios de poliadenilación (por ejemplo, un sitio de adición de poli A del Ag T grande del SV40) y secuencias terminadoras de la transcripción. Véase, por ejemplo, Ausubel y col., arriba; Sambrooky col., arriba. Otras células útiles para la producción de ácidos nucleicos o proteínas de la presente invención son conocidas y/o están disponibles, por ejemplo, del Catálogo de líneas celulares e hibridomas de la Colección americana de cultivos tipo (www.atcc.org), u otras fuentes conocidas o comerciales.
Cuando se emplean células huésped eucariotas, las secuencias terminadoras de la poliadenilación o transcripción se incorporan normalmente en el vector. Un ejemplo de una secuencia terminadora es la secuencia de poliadenilación del gen de la hormona de crecimiento bovina. También pueden incluirse secuencias para el corte y empalme preciso del transcrito. Un ejemplo de una secuencia de corte y empalme es el intrón VP1 de SV40 (Sprague y col., J. Virol. 45:773-781 (1983)). Adicionalmente, secuencias de genes para controlar la replicación en la célula huésped pueden incorporarse en el vector, como se conoce en la técnica.
Purificación de un anticuerpo
Un anticuerpo anti-IL-23p19 puede recuperarse y purificarse a partir de cultivos celulares recombinantes por procedimientos muy conocidos que incluyen, pero no se limitan a, purificación en proteína A, precipitación con sulfato de amonio o etanol, extracción con ácido, cromatografía de intercambio aniónico o catiónico, cromatografía en fosfocelulosa, cromatografía de interacción hidrófoba, cromatografía de afinidad, cromatografía en hidroxilapatita y cromatografía en lectina. También puede emplearse cromatografía líquida de alta resolución (“HPLC”) para la purificación. Véase, por ejemplo, Colligan, Current Protocols in Immunology, o Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), por ejemplo, Capítulos 1, 4, 6, 8, 9, 10.
Los anticuerpos de la presente invención incluyen productos naturalmente purificados, productos de procedimientos de síntesis química y productos producidos por técnicas recombinantes de un huésped eucariota que incluyen, por ejemplo, células de levadura, de plantas superiores, de insecto y de mamífero. Dependiendo del huésped empleado en un procedimiento de producción recombinante, el anticuerpo de la presente invención puede glicosilarse o puede no glicosilarse, prefiriéndose glicosilado. Tales procedimientos se describen en muchos manuales de laboratorio estándar tales como Sambrook, arriba, Secciones 17.37-17.42; Ausubel, arriba, Capítulos 10, 12, 13, 16, 18 y 20, Colligan, Protein Science, arriba, Capítulos 12-14.
Anticuerpos anti-IL-23p19
Un anticuerpo anti-IL-23p19 descrito en el presente documento incluye cualquier molécula que contiene proteína o péptido que comprende al menos una parte de una molécula de inmunoglobulina tal como, pero no se limita a, al menos una porción de unión a ligando (LBP) tal como, pero no se limita a, una región determinante de la complementariedad (CDR) de una cadena pesada o ligera o una porción de unión a ligando de la misma, una región variable de la cadena pesada o la cadena ligera, una región estructural (por ejemplo, FR1, FR2, FR3, FR4 o fragmento de las mismas, que adicionalmente comprende opcionalmente al menos una sustitución, inserción o deleción), una región constante de la cadena pesada o la cadena ligera (por ejemplo, que comprende al menos una CH1, bisagra1, bisagra2, bisagra3, bisagra4, CH2, o CH3 o fragmento de las mismas, que adicionalmente comprenden opcionalmente al menos una sustitución, inserción o deleción), o cualquier porción de las mismas, que pueden incorporarse en un anticuerpo de la presente invención. Un anticuerpo de la invención puede incluir o derivarse de cualquier mamífero tal como, pero no se limita a, un ser humano, un ratón, un conejo, una rata, un roedor, un primate, o cualquier combinación de los mismos, y similares.
Los anticuerpos aislados desvelados en el presente documento comprenden las secuencias de aminoácidos de anticuerpos desveladas en el presente documento codificadas por cualquier polinucleótido adecuado, o cualquier anticuerpo aislado o preparado. Preferentemente, el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno se une a IL-23p19 humana y así neutraliza parcialmente o sustancialmente al menos una actividad biológica de la proteína. Un anticuerpo, o porción especificada o variante del mismo, que neutraliza parcialmente o preferentemente sustancialmente al menos una actividad biológica de al menos una proteína IL-23 o fragmento puede unirse a la proteína o fragmento y así inhibir actividades mediadas por la unión de IL-23 al receptor de IL-23 o mediante otros mecanismos dependientes o mediados por IL-23. Como se usa en el presente documento, el término “anticuerpo neutralizante” se refiere a un anticuerpo que puede inhibir una actividad dependiente de IL-23 aproximadamente el 20-120 %, preferentemente al menos aproximadamente el 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 % o más dependiendo del ensayo. La capacidad de un anticuerpo anti-IL-23p19 para inhibir una actividad dependiente de IL-23 se evalúa preferentemente por al menos una proteína IL-23 adecuada o ensayo de receptor, como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la técnica. Un anticuerpo humano de la invención puede ser de cualquier clase (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, etc.) o isotipo y puede comprender una cadena ligera kappa o lambda. En una realización, el anticuerpo humano comprende una cadena pesada de IgG o fragmento definido, por ejemplo, al menos uno de los isotipos, IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 (por ejemplo, y1, y2, y3 o y4). Anticuerpos de este tipo pueden prepararse empleando un ratón transgénico u otro mamífero no humano transgénico que comprende al menos un transgén de la cadena ligera humana (por ejemplo, IgG, IgA, y IgM) como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la técnica. En otra realización, el anticuerpo anti-IL-23p19 humana comprende una cadena pesada de IgG1 y una cadena ligera de IgG1.
Al menos un anticuerpo desvelado en el presente documento se une a al menos un epítope especificado específico para al menos una proteína IL-23p19, subunidad, fragmento, porción o cualquier combinación de los mismos. El al menos un epítope puede comprender al menos una región de unión a anticuerpo que comprende al menos una porción de la proteína, epítope que comprende preferentemente al menos una porción extracelular, soluble, hidrófila, externa o citoplásmica de la proteína. El al menos un epítope especificado puede comprender cualquier combinación de al menos una secuencia de aminoácidos de al menos 1-3 aminoácidos para la porción entera especificada de aminoácidos contiguos de los residuos de aminoácidos 93-105 de SEC ID N°: 145 (que contiene la secuencia señal de 19 aminoácidos inicial para la subunidad de proteína p19) (o residuos de aminoácidos 74-86 de la secuencia p19 sin inclusión de la secuencia señal), por ejemplo, residuos de aminoácidos 93, 93-94, 93-95, 93-96, 97-99, 100-102 de SEC ID N°: 145, etc., que incluyen cualquier porción o combinaciones de estas secuencias.
Generalmente, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la presente invención comprenderá una región de unión a antígeno que comprende al menos una región determinante de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) o variante de al menos una región variable de la cadena pesada y al menos una región determinante de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) o variante de al menos una región variable de la cadena ligera. Opcionalmente, las secuencias de CDR pueden derivarse de secuencias de la línea germinal humana o corresponderse estrechamente con las secuencias de la línea germinal. Por ejemplo, pueden usarse las CDR de una biblioteca sintética derivada de las CDR de ratón originales. Como ejemplo no limitante, el anticuerpo o porción de unión a antígeno o variante puede comprender al menos una de la CDR3 de la cadena pesada, por ejemplo, seleccionada de SEC ID N°: 1-6, 7-39 y 146, o 40-45, y/o una CDR3 de la cadena ligera, por ejemplo, seleccionada de SEC ID N°: SEC ID N°: 46-51, 52-57 ó 58-79. En una realización particular, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno puede tener una región de unión a antígeno que comprende al menos una parte de al menos una CDR de la cadena pesada (es decir, CDR1, CDR2 y/o CDR3) (por ejemplo, las desveladas en el presente documento). En otra realización particular, el anticuerpo o porción de unión a antígeno o variante puede tener una región de unión a antígeno que comprende al menos una parte de al menos una CDR de la cadena ligera (es decir, CDR1, CDR2 y/o CDR3) (por ejemplo, las desveladas en el presente documento).
En una realización preferida, las tres CDR de la cadena pesada y las tres CDR de la cadena ligera del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno pueden prepararse uniendo químicamente juntas las diversas porciones (por ejemplo, CDR, región estructural) del anticuerpo usando técnicas convencionales, preparando y expresando una (es decir, una o más) moléculas de ácido nucleico que codifican el anticuerpo usando técnicas convencionales de tecnología de ADN recombinante o usando cualquier otro procedimiento adecuado.
El anticuerpo anti-IL-23p19 puede comprender al menos una de una región variable de la cadena pesada o ligera que tiene una secuencia de aminoácidos definida. Por ejemplo, en una realización preferida, el anticuerpo anti-IL-23p19 comprende al menos una de al menos una región variable de la cadena pesada opcionalmente seleccionada de SEC ID N°: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 y 147 y/o al menos una región variable de la cadena ligera opcionalmente seleccionada de SEC ID N°: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 y 128-132. Anticuerpos que se unen a IL-23p19 humana y que comprenden una región variable de la cadena pesada o ligera definida pueden prepararse usando procedimientos adecuados. El anticuerpo, porción especificada o variante puede expresarse usando el ácido nucleico codificante o porción del mismo en una célula huésped adecuada.
Códigos de aminoácidos
Los aminoácidos que constituyen los anticuerpos anti-IL-23p19 de la presente invención se abrevian frecuentemente. Las designaciones de aminoácidos pueden indicarse designando el aminoácido por su código de una sola letra, su código de tres letras, nombre o codón (codones) de tres nucleótidos como es muy entendido en la materia (véase Alberts, B. y col., Molecular Biology of The Cell, tercera ed., Garland Publishing, Inc., Nueva York, 1994). Un anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención puede incluir una o más sustituciones de aminoácidos, deleciones o adiciones, tanto de mutaciones naturales como manipulación humana, como se ha especificado en el presente documento. Los aminoácidos en un anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención que son esenciales para la función pueden identificarse mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como mutagénesis dirigida a sitio o mutagénesis de cribado con alanina (por ejemplo, Ausubel, arriba, Capítulos 8, 15; Cunningham y Pocillos, Science 244:1081-1085 (1989)). El último procedimiento introduce mutaciones de una sola alanina en cada residuo en la molécula. Entonces, las moléculas mutantes resultantes se prueban para actividad biológica tal como, pero no se limitan a, al menos una actividad neutralizante de IL-23. Sitios que son críticos para la unión a anticuerpo también pueden identificarse por análisis estructural, tal como cristalización, resonancia magnética nuclear o marcado por fotoafinidad (Smith y col., J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992) y de Vos y col., Science 255:306-312 (1992)).
Los anticuerpos anti-IL-23p19 desvelados en el presente documento pueden incluir, pero no se limitan a, al menos una porción, secuencia o combinación seleccionada de 5 a todos los aminoácidos contiguos de las secuencias de la región variable de SEC ID N°: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 y 128-132 y SEC ID N°: 80, 81, 86­ 92, 99, 101, 103-112, 117-127 y 147.
Variantes no limitantes que pueden potenciar o mantener al menos una de las actividades enumeradas incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los polipéptidos anteriores, que comprende además al menos una mutación correspondiente a al menos una sustitución en los residuos variados entre las secuencias de aminoácidos de variante desveladas.
Un anticuerpo anti-IL-23p19 puede comprender adicionalmente opcionalmente un polipéptido con una secuencia de aminoácidos que varía de las secuencias desveladas en el presente documento (por ejemplo, una o más sustituciones conservativas de las secuencias proporcionadas en el presente documento). Por tanto, más específicamente, en el presente documento se divulgan variantes de la secuencia de aminoácidos de una región variable de la cadena ligera de SEC ID N°: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 y 128-132 o la secuencia de aminoácidos de una región variable de la cadena pesada de SEC ID N°: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 y 147.
Como apreciarán aquellos expertos, la presente invención incluye al menos un anticuerpo biológicamente activo de la presente invención. Anticuerpos biológicamente activos tienen una actividad específica de al menos el 20 %, 30 %, o el 40 %, y, preferentemente al menos el 50 %, 60 % o el 70 %, y, lo más preferentemente al menos el 80 %, 90 % o el 95 %-1000 % o más de la del anticuerpo nativo (no sintético), endógeno o relacionado y conocido. Procedimientos de ensayo y cuantificación de medidas de actividad enzimática y especificidad por sustrato son muy conocidos para aquellos expertos en la materia.
En otro aspecto, la invención se refiere a anticuerpos humanos y fragmentos de unión a antígeno, como se describe en el presente documento, que se modifican por la unión covalente de un resto orgánico. Tal modificación puede producir un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno con propiedades farmacocinéticas mejoradas (por ejemplo, semivida en suero in vivo elevada). El resto orgánico puede ser un grupo polimérico hidrófilo lineal o ramificado, grupo de ácido graso, o grupo éster de ácido graso. En realizaciones particulares, el grupo polimérico hidrófilo puede tener un peso molecular de aproximadamente 800 a aproximadamente 120.000 Dalton y puede ser un polialcanoglicol (por ejemplo, polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG)), polímero de hidrato de carbono, polímero de aminoácido o polivinilpirrolidona, y el ácido graso o grupo éster de ácido graso puede comprender de aproximadamente ocho a aproximadamente cuarenta átomos de carbono.
Los anticuerpos modificados y fragmentos de unión a antígeno de la invención pueden comprender uno o más restos orgánicos que están covalentemente unidos, directamente o indirectamente, al anticuerpo. Cada resto orgánico que está unido a un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la invención puede ser independientemente un grupo polimérico hidrófilo, un grupo ácido graso o un grupo éster de ácido graso. Como se usa en el presente documento, el término “ácido graso” engloba ácidos monocarboxílicos y ácidos dicarboxílicos. Un “grupo polimérico hidrófilo”, como el término se usa en el presente documento, se refiere a un polímero orgánico que es más soluble en agua que en octano. Por ejemplo, la polilisina es más soluble en agua que en octano. Por tanto, un anticuerpo modificado por la unión covalente de polilisina está englobado por la invención. Polímeros hidrófilos adecuados para modificar anticuerpos de la invención pueden ser lineales o ramificados e incluyen, por ejemplo, polialcanoglicoles (por ejemplo, PEG, monometoxi-polietilenglicol (mPEG), PPG), hidratos de carbono (por ejemplo, dextrano, celulosa, oligosacáridos, polisacáridos), polímeros de aminoácidos hidrófilos (por ejemplo, polilisina, poliarginina, poliaspartato y similares), poli(óxidos de alcano) (por ejemplo, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno) y similares) y polivinilpirrolidona. Preferentemente, el polímero hidrófilo que modifica el anticuerpo de la invención tiene un peso molecular de aproximadamente 800 a aproximadamente 150.000 Dalton como entidad molecular separada. Por ejemplo, puede usarse PEG5000 y PEG20.000, en el que el subíndice es el peso molecular promedio del polímero en Dalton. El grupo polimérico hidrófilo puede estar sustituido con uno a aproximadamente seis grupos alquilo, ácido graso o éster de ácido graso. Polímeros hidrófilos que están sustituidos con un grupo ácido graso o éster de ácido graso pueden prepararse empleando procedimientos adecuados. Por ejemplo, un polímero que comprende un grupo amina puede acoplarse a un carboxilato del ácido graso o éster de ácido graso, y un carboxilato activado (por ejemplo, activado con N, N-carbonildiimidazol) sobre un ácido graso o éster de ácido graso puede acoplarse a un grupo hidroxilo sobre un polímero.
Ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos adecuados para modificar anticuerpos de la invención pueden estar saturados o pueden contener una o más unidades de insaturación. Ácidos grasos que son adecuados para modificar anticuerpos de la invención incluyen, por ejemplo, n-dodecanoato (C12, laurato), n-tetradecanoato (C14, miristato), n-octadecanoato (C18, estearato), n-eicosanoato (C20, araquidato), n-docosanoato (C22, behenato), ntriacontanoato (C30), n-tetracontanoato (C40), c/s-A9-octadecanoato (C18, oleato), todos los c/s-A5,8,11,14-eicosatetraenoato (C20, araquidonato), ácido octanodioico, ácido tetradecanodioico, ácido octadecanodioico, ácido docosanodioico y similares. Ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen monoésteres de ácidos dicarboxílicos que comprenden un grupo alquilo inferior lineal o ramificado. El grupo alquilo inferior puede comprender de uno a aproximadamente doce, preferentemente uno a aproximadamente seis, átomos de carbono.
Los anticuerpos humanos modificados y fragmentos de unión a antígeno pueden prepararse usando procedimientos adecuados, tales como mediante reacción con uno o más agentes de modificación. Un “agente de modificación”, como el término se usa en el presente documento, se refiere a un grupo orgánico adecuado (por ejemplo, polímero hidrófilo, un ácido graso, un éster de ácido graso) que comprende un grupo activante. Un “grupo activante” es un resto químico o grupo funcional que puede reaccionar, bajo condiciones apropiadas, con un segundo grupo químico, formando así un enlace covalente entre el agente de modificación y el segundo grupo químico. Por ejemplo, grupos activantes reactivos con amina incluyen grupos electrófilos tales como tosilato, mesilato, halo (cloro, bromo, flúor, yodo), ésteres de N-hidroxisuccinimidilo (NHS) y similares. Grupos activantes que pueden reaccionar con tioles incluyen, por ejemplo, maleimida, yodoacetilo, acrilolilo, disulfuros de piridilo, ácido 5-tiol-2-nitrobenzoico-tiol (TNB-tiol), y similares. Un grupo funcional aldehído puede acoplarse a moléculas que contienen amina o hidrazida, y un grupo azida puede reaccionar con un grupo fosforoso trivalente para formar enlaces fosforamidato o fosforimida. Procedimientos adecuados para introducir grupos activantes en moléculas se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). Un grupo activante puede unirse directamente al grupo orgánico (por ejemplo, polímero hidrófilo, ácido graso, éster de ácido graso), o mediante un resto de conector, por ejemplo, un grupo C1-C12 divalente en el que uno o más átomos de carbono pueden sustituirse con un heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Restos de conector adecuados incluyen, por ejemplo, tetraetilenglicol, -(CH2)3-, -NH-(CH2)a-NH-, (CH2)2-NH- y -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-. Agentes de modificación que comprenden un resto de conector pueden producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar una mono-Boc-alquildiamina (por ejemplo, mono-Boc-etilendiamina, mono-Boc-diaminohexano) con un ácido graso en presencia de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) para formar un enlace amida entre la amina libre y el carboxilato de ácido graso. El grupo protector de Boc puede eliminarse del producto mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA) para exponer una amina primaria que puede acoplarse a otro carboxilato, como se describe, o puede hacerse reaccionar con anhídrido maleico y el producto resultante ciclarse para producir un derivado de maleimido activado del ácido graso (véase, por ejemplo, Thompson y col., documento WO 92/16221).
Los anticuerpos modificados de la invención pueden producirse haciendo reaccionar un anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno con un agente de modificación. Por ejemplo, los restos orgánicos pueden unirse al anticuerpo en un modo no específico para sitio empleando un agente de modificación reactivo con amina, por ejemplo, un éster de NHS de PEG. También pueden prepararse anticuerpos humanos modificados o fragmentos de unión a antígeno reduciendo enlaces disulfuro (por ejemplo, enlaces disulfuro entre cadenas) de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno. El anticuerpo reducido o fragmento de unión a antígeno puede entonces hacerse reaccionar con un agente de modificación reactivo con tiol para producir el anticuerpo modificado de la invención. Anticuerpos humanos modificados y fragmentos de unión a antígeno que comprenden un resto orgánico que está unido a sitios específicos de un anticuerpo de la presente invención pueden prepararse usando procedimientos adecuados, tales como proteólisis inversa (Fisch y col., Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992); Werlen y col., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994); Kumaran y col., Protein Sci. 6(10):2233-2241 (1997); Itoh y col., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996); Capellas y col., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)), y los procedimientos descritos en Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996).
Anticuerpos antiidiotípicos para composiciones de anticuerpos anti-IL-23p19
Además de anticuerpos anti-IL-23p19 monoclonales, también se desvela un anticuerpo antiidiotípico (anti­ Id) específico para tales anticuerpos de la invención. Un anticuerpo anti-Id es un anticuerpo que reconoce determinantes únicos generalmente asociados a la región de unión al antígeno de otro anticuerpo. El anti-Id puede prepararse inmunizando un animal de la misma especie y tipo genético (por ejemplo, cepa de ratón) que la fuente del anticuerpo Id con el anticuerpo o una región que contiene CDR del mismo. El animal inmunizado reconocerá y responderá a los determinantes idiotípicos del anticuerpo inmunizante y producirá un anticuerpo anti-Id. El anticuerpo anti-Id también puede usarse como “inmunógeno” para inducir una respuesta inmunitaria en otro animal más, produciendo un llamado anticuerpo anti-anti-Id.
También se desvela al menos una composición de anticuerpos anti-IL-23p19 que comprende al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis o más anticuerpos anti-IL-23p19 de la misma, como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la técnica que se proporcionan en una composición que no se produce naturalmente, mezcla o forma. Tales composiciones comprenden composiciones que no se producen naturalmente que comprenden al menos una o dos variantes de longitud completa, delecionadas en el extremo C y/o N, dominios, fragmentos, o variantes especificadas, de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo anti-IL-23p19 seleccionada del grupo que consiste en 70-100 % de los aminoácidos contiguos de SEC ID N°: 1-132, 146 y 147, o fragmentos especificados, dominios o variantes de los mismos. Composiciones de anticuerpos anti-IL-23p19 preferidas incluyen al menos uno o dos fragmentos de longitud completa, dominios o variantes de al menos una CDR o porciones que contienen LBP de la secuencia de anticuerpos anti-IL-23p19 descrita en el presente documento, por ejemplo, 70-100 % de SEC ID N°: 1-132, 146 y 147, o fragmentos especificados, dominios o variantes de los mismos. Composiciones adicionalmente preferidas comprenden, por ejemplo, 40-99 % de al menos uno de 70-100 % de SEC iD N°: 1-132, 146 y 147, o fragmentos especificados, dominios o variantes de los mismos. Tales porcentajes de composición son en peso, volumen, concentración, molaridad o molalidad como líquido o disoluciones secas, mezclas, suspensión, emulsiones, partículas, polvo, o coloides, como se conoce en la técnica o como se describe en el presente documento.
Composiciones de anticuerpo que comprenden otros principios terapéuticamente activos
Las composiciones de anticuerpo de la invención pueden comprender opcionalmente además una cantidad eficaz de al menos un compuesto o proteína seleccionada de al menos uno de un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el aparato cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (CNS), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para las vías respiratorias, un fármaco para el tracto gastrointestinal (GI), un fármaco hormonal, un fármaco para el equilibrio en fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un antineoplásico, un fármaco para inmunomodulación, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional o similares. Tales fármacos son muy conocidos en la técnica, que incluyen formulaciones, indicaciones, dosificación y administración para cada uno presentado en el presente documento (véase, por ejemplo, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21a edición, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmacotherapy Handbook, Wells y col., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).
El fármaco antiinfeccioso puede ser al menos uno seleccionado de amebicidas o al menos uno de antiprotozoicos, antihelmínticos, antifúngicos, antipalúdicos, antituberculóticos o al menos uno de antilepróticos, aminoglucósidos, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, antivirales, antiinfecciosos macrólidos, y diversos antiinfecciosos. El fármaco CV puede ser al menos uno seleccionado de inotrópicos, antiarrítmicos, antianginosos, antihipertensores, antilipémicos, y diversos fármacos cardiovasculares. El fármaco del SNC puede ser al menos uno seleccionado de analgésicos no narcóticos o al menos uno seleccionado de antipiréticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, narcóticos o al menos un analgésico opiode, hipnóticos sedantes, anticonvulsivos, antidepresores, fármacos ansiolíticos, antipsicóticos, estimulantes del sistema nervioso central, antiparkinsonianos y diversos fármacos del sistema nervioso central. El fármaco ANS puede ser al menos uno seleccionado de colinérgicos (parasimpatomiméticos), anticolinérgicos, adrenérgicos (simpatomiméticos), bloqueantes adrenérgicos (simpatolíticos), relajantes de músculo esquelético y bloqueantes neuromusculares. El fármaco de las vías respiratorias puede ser al menos uno seleccionado de antihistamínicos, broncodilatadores, expectorantes o al menos un antitusivo, y diversos fármacos respiratorios. El fármaco del tubo GI puede ser al menos uno seleccionado de antiácidos o al menos un adsorbente o al menos un antiflatulento, enzima digestiva o al menos un solubilizante de cálculos biliares, antidiarréicos, laxantes, antieméticos y fármacos antiulcerosos. El fármaco hormonal puede ser al menos uno seleccionado de corticosteroides, andrógenos o al menos un esteroide anabólico, estrógeno o al menos una progestina, gonadotropina, fármaco antidiabético o al menos un glucagón, hormona tiroidea, antagonista de la hormona tiroidea, hormona pituitaria y fármaco similar a paratiroideo. El fármaco para el equilibrio de fluidos y electrolitos puede ser al menos uno seleccionado de diuréticos, electrolitos o al menos una disolución de sustitución, acidificante o al menos un alcalinizante. El fármaco hematológico puede ser al menos uno seleccionado de hematínicos, anticoagulantes, derivados de la sangre y enzimas trombolíticas. Los antineoplásicos pueden ser al menos uno seleccionado de fármacos alquilantes, antimetabolitos, antineoplásicos antibióticos, antineoplásicos que alteran el equilibrio de hormonas y diversos antineoplásicos. El fármaco de inmunomodulación puede ser al menos uno seleccionado de inmunosupresores, vacunas o al menos un toxoide, antitoxina o al menos una antivenina, suero inmune y modificador de la respuesta biológica. Los fármacos oftálmicos, óticos y nasales pueden ser al menos uno seleccionado de antiinfecciosos oftálmicos, antiinflamatorios oftálmicos, mióticos, midriáticos, vasoconstrictores oftálmicos, diversos fármacos oftálmicos, óticos y nasales. El fármaco tópico puede ser al menos uno seleccionado de antiinfecciosos locales, escabicidas o al menos un pediculicida o corticosteroide tópico. El fármaco nutricional puede ser al menos uno seleccionado de vitaminas, minerales o calóricos. Véanse, por ejemplo, los contenidos de Nursing 2001 Drug Handbook, arriba.
El al menos un amebicida o antiprotozoico puede ser al menos uno seleccionado de atovacuona, clorhidrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, metronidazol, clorhidrato de metronidazol e isetionato de pentamidina. El al menos un antihelmíntico puede ser al menos uno seleccionado de mebendazol, pamoato de pirantel y tiabendazol. El al menos un antifúngico puede ser al menos uno seleccionado de anfotericina B, complejo de anfotericina B-sulfato de colesterilo, complejo de anfotericina B-lípido, anfotericina B liposómica, fluconazol, flucitosina, griseofulvina de microtamaño, griseofulvina de ultramicrotamaño, itraconazol, ketoconazol, nistatina y clorhidrato de terbinafina. El al menos un antipalúdico puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, doxiciclina, sulfato de hidroxicloroquina, clorhidrato de mefloquina, fosfato de primaquina, pirimetamina y pirimetamina con sulfadoxina. El al menos un antituberculótico o antileprótico puede ser al menos uno seleccionado de clofazimina, cicloserina, dapsona, clorhidrato de etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifabutina, rifampina, rifapentina y sulfato de estreptomicina. El al menos un aminoglucósido puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de amikacina, sulfato de gentamicina, sulfato de neomicina, sulfato de estreptomicina y sulfato de tobramicina. La al menos una penicilina puede ser al menos una seleccionada de amoxicilina/clavulanato potásico, amoxicilina trihidratada, ampicilina, ampicilina sódica, ampicilina trihidratada, ampicilina sódica/sulbactam sódico, cloxacilina sódica, dicloxacilina sódica, mezlocilina sódica, nafcilina sódica, oxacilina sódica, penicilina G benzatínica, penicilina G potásica, penicilina G procaína, penicilina G sódica, penicilina V potásica, piperacilina sódica, piperacilina sódica/tazobactam sódico, ticarcilina disódica y ticarcilina disódica/clavulanato potásico. La al menos una cefalosporina puede ser al menos una seleccionada de cefaclor, cefadroxilo, cefazolina sódica, cefdinir, clorhidrato de cefepima, cefixima, cefmetazol sódico, cefonicid sódico, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetan disódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetilo, cefprozilo, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima sódica, ceftriaxona sódica, cefuroxima axetilo, cefuroxima sódica, clorhidrato de cefalexina, cefalexina monohidratada, cefradina y loracarbef. La al menos una tetraciclina puede ser al menos una seleccionada de clorhidrato de demeclociclina, doxiciclina cálcica, hiclato de doxiciclina, clorhidrato de doxiciclina, doxiciclina monohidratada, clorhidrato de minociclina y clorhidrato de tetraciclina. La al menos una sulfonamida puede ser al menos una seleccionada de co-trimoxazol, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol y sulfisoxazol acetilo. La al menos una fluoroquinolona puede ser al menos una seleccionada de mesilato de alatrofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxacina, clorhidrato de lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina y mesilato de trovafloxacina. La al menos una fluoroquinolona puede ser al menos una seleccionada de mesilato de alatrofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxacina, clorhidrato de lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina y mesilato de trovafloxacina. El al menos un antiviral puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de abacavir, aciclovir sódico, clorhidrato de amantadina, amprenavir, cidofovir, mesilato de delavirdina, didanosina, efavirenz, famciclovir, fomivirsen sódico, foscarnet sódico, ganciclovir, sulfato de indinavir, lamivudina, lamivudina/zidovudina, mesilato de nelfinavir, nevirapina, fosfato de oseltamivir, ribavirina, clorhidrato de rimantadina, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, estavudina, clorhidrato de valaciclovir, zalcitabina, zanamivir y zidovudina. El al menos un antiinfeccioso de macrolina puede ser al menos uno seleccionado de azitromicina, claritromicina, diritromicina, base de eritromicina, estolato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina y estearato de eritromicina. El al menos un antiinfeccioso diverso puede ser al menos uno seleccionado de aztreonam, bacitracina, succinato sódico de cloranfenicol, clorhidrato de clindamicina, clorhidrato-palmitato clindamicina, fosfato de clindamicina, imipenem y cilastatina sódica, meropenem, macrocristales de nitrofurantoína, microcristales de nitrofurantoína, quinupristina/dalfopristina, clorhidrato de espectinomicina, trimetoprim y clorhidrato de vancomicina (véase, por ejemplo, pág. 24-214 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un inotrópico puede ser al menos uno seleccionado de lactato de amrinona, digoxina y lactato de milrinona. El al menos un antiarrítmico puede ser al menos uno seleccionado de adenosina, clorhidrato de amiodarona, sulfato de atropina, tosilato de bretilio, clorhidrato de diltiazem, disopiramida, fosfato de disopiramida, clorhidrato de esmolol, acetato de flecainida, fumarato de ibutilida, clorhidrato de lidocaína, clorhidrato de mexiletina, clorhidrato de moricizina, fenitoína, fenitoína sódica, clorhidrato de procainamida, clorhidrato de propafenona, clorhidrato de propranolol, bisulfato de quinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de quinidina, sulfato de quinidina, sotalol, clorhidrato de tocainida y clorhidrato de verapamilo. El al menos un antianginoso puede ser al menos uno seleccionado de besilato de amlodipidina, nitrito de amilo, clorhidrato de bepridilo, clorhidrato de diltiazem, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, nadolol, clorhidrato de nicardipina, nifedipina, nitroglicerina, clorhidrato de propranolol, verapamilo y clorhidrato de verapamilo. El al menos un antihipertensor puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de acebutolol, besilato de amlodipina, atenolol, clorhidrato de benazeprilo, clorhidrato de betaxolol, fumarato de bisoprolol, candesartan cilexetilo, captoprilo, clorhidrato de carteolol, carvedilol, clonidina, de clonidina, diazóxido, clorhidrato de diltiazem, mesilato de doxazosina, clorhidrato enalaprilato, maleato de enalaprilo, mesilato de eprosartan, felodipina, mesilato de fenoldopam, fosinoprilo sódico, acetato de guanabenz, sulfato de guanadrel, clorhidrato de guanfacina, clorhidrato de hidralazina, irbesartan, isradipina, clorhidrato de labetalol, lisinoprilo, losarían potásico, metildopa, metildopato-clorhidrato, succinato de metoprolol, tartrato de metoprolol, minoxidilo, clorhidrato de moexiprilo, nadolol, clorhidrato de nicardipina, nifedipina, nisoldipina, nitroprusiato sódico, sulfato de penbutolol, perindopril erbumina, mesilato de fentolamina, pindolol, clorhidrato de prazosina, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de quinaprilo, ramiprilo, telmisartan, clorhidrato de terazosina, maleato de timolol, trandolaprilo, valsartan y clorhidrato de verapamilo. El al menos un antilipémico puede ser al menos uno seleccionado de atorvastatina cálcica, cerivastatina sódica, colestiramina, clorhidrato de colestipol, fenofibrato (micronizado), fluvastatina sódica, gemfibrozilo, lovastatina, niacina, pravastatina sódica y simvastatina. El al menos un fármaco CV diverso puede ser al menos uno seleccionado de abciximab, alprostadilo, clorhidrato de arbutamina, cilostazol, bisulfato de clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida, clorhidrato de midodrina, pentoxifilina, clorhidrato de ticlopidina y clorhidrato de tirofiban (véase, por ejemplo, pág. 215-336 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un analgésico o antipirético no narcótico puede ser al menos uno seleccionado de acetaminofeno, aspirina, trisalicilato de colina y magnesio, diflunisal y salicilato de magnesio. El al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede ser al menos uno seleccionado de celecoxib, diclofenaco potásico, diclofenaco sódico, etodolaco, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, indometacina sódica trihidratada, ketoprofeno, ketorolaco trometamina, nabumetona, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina, piroxicam, rofecoxib y sulindaco. El al menos un narcótico o analgésico opiode puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de alfentanilo, clorhidrato de buprenorfina, tartrato de butorfanol, fosfato de codeína, sulfato de codeína, citrato de fentanilo, sistema transdérmico de fentanilo, fentanilo transmucoso, clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de metadona, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, tartrato de morfina, clorhidrato de nalbufina, clorhidrato de oxicodona, pectinato de oxicodona, clorhidrato de oximorfona, clorhidrato de pentazocina, clorhidrato de pentazocina y clorhidrato de naloxona, lactato de pentazocina, clorhidrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, clorhidrato de remifentanilo, citrato de sufentanilo y clorhidrato de tramadol. El al menos un sedante hipnótico puede ser al menos uno seleccionado de hidrato de cloral, estazolam, clorhidrato de flurazepam, pentobarbital, pentobarbital sódico, fenobarbital sódico, secobarbital sódico, temazepam, triazolam, zaleplon y tartrato de zolpidem. El al menos un anticonvulsivo puede ser al menos uno seleccionado de acetazolamida sódica, carbamazepina, clonazepam, clorazepato dipotásico, diazepam, divalproex sódico, etosuximida, fosfenitoína sódica, gabapentina, lamotrigina, sulfato de magnesio, fenobarbital, fenobarbital sódico, fenitoína, fenitoína sódica, fenitoína sódica (sostenida), primidona, clorhidrato de tiagabina, topiramato, valproato sódico y ácido valproico. El al menos un antidepresor puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de amitriptilina, pamoato de amitriptilina, amoxapina, clorhidrato de bupropion, bromhidrato de citalopram, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de doxepina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de imipramina, pamoato de imipramina, mirtazapina, clorhidrato de nefazodona, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de paroxetina, sulfato de fenelzina, clorhidrato de sertralina, sulfato de tranilcipromina, maleato de trimipramina y clorhidrato de venlafaxina. El al menos un fármaco ansiolítico puede ser al menos uno seleccionado de alprazolam, clorhidrato de buspirona, clordiazepóxido, clorhidrato de clordiazepóxido, clorazepato dipotásico, diazepam, clorhidrato de doxepina, embonato de hidroxizina, clorhidrato de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, lorazepam, mefrobamato, clorhidrato de midazolam y oxazepam. El al menos un fármaco antipsicótico puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de clorpromazina, clozapina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, haloperidol, decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de molindona, olanzapina, perfenazina, pimozida, proclorperazina, fumarato de quetiapina, risperidona, clorhidrato de tioridazina, tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno y clorhidrato de trifluoperazina. El al menos un estimulante del sistema nervioso central puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de anfetamina, cafeína, sulfato de dextroanfetamina, clorhidrato de doxapram, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de metilfenidato, modafinilo, pemolina y clorhidrato de fentermina. El al menos un antiparkinsoniano puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de amantadina, mesilato de benztropina, clorhidrato de biperideno, lactato de biperideno, mesilato de bromocriptina, carbidopa-levodopa, entacapona, levodopa, mesilato de pergolida, diclorhidrato de pramipexol, clorhidrato de ropinirol, clorhidrato de selegilina, tolcapona y clorhidrato de trihexifenidilo. El al menos un fármaco del sistema nervioso central diverso puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de bupropiona, clorhidrato de donepezilo, droperidol, maleato de fluvoxamina, carbonato de litio, citrato de litio, clorhidrato de naratriptano, nicotina polacrilex, sistema transdérmico de nicotina, propofol, benzoato de rizatriptano, clorhidrato de sibutramina monohidratado, succinato de sumatriptano, clorhidrato de tacrina y zolmitriptano (véase, por ejemplo, pág. 337-530 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un colinérgico (por ejemplo, parasimpatomimético) puede ser al menos uno seleccionado de cloruro de betancol, cloruro de edrofonio, bromuro de neostigmina, metilsulfato de neostigmina, salicilato de fisostigmina y bromuro de piridostigmina. El al menos un anticolinérgico puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de atropina, clorhidrato de diciclomina, glicopirrolato, hiosciamina, sulfato de hiosciamina, bromuro de propantelina, escopolamina, butilbromuro de escopolamina y bromhidrato de escopolamina. El al menos un adrenérgico (simpatomimético) puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de dobutamina, clorhidrato de dopamina, bitartrato de metaraminol, bitartrato de norepinefrina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de pseudoefedrina y sulfato de pseudoefedrina. El al menos un bloqueante adrenérgico (simpatolítico) puede ser al menos uno seleccionado de mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida y clorhidrato de propranolol. El al menos un relajante de músculo esquelético puede ser al menos uno seleccionado de baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, clorhidrato de ciclobenzaprina, dantroleno sódico, metocarbamol y clorhidrato de tizanidina. El al menos un bloqueante neuromuscular puede ser al menos uno seleccionado de besilato de atracurio, besilato de cisatracurio, cloruro de doxacurio, cloruro de mivacurio, bromuro de pancuronio, bromuro de pipecuronio, bromuro de rapacuronio, bromuro de rocuronio, cloruro de succinilcolina, cloruro de tubocurarina y bromuro de vecuronio (véase, por ejemplo, pág. 531-84 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un antihistamínico puede ser al menos uno seleccionado de maleato de bromfeniramina, clorhidrato de cetirizina, maleato de clorfeniramina, fumarato de clemastina, clorhidrato de ciproheptadina, clorhidrato de difenhidramina, clorhidrato de fexofenadina, loratadina, clorhidrato de prometazina, teoclato de prometazina y clorhidrato de triprolidina. El al menos un broncodilatador puede ser al menos uno seleccionado de albuterol, sulfato de albuterol, aminofilina, sulfato de atropina, sulfato de efedrina, epinefrina, bitartrato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina, bromuro de ipratropio, isoproterenol, clorhidrato de isoproterenol, sulfato de isoproterenol, clorhidrato de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, oxtrifilina, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, sulfato de terbutalina y teofilina. El al menos un expectorante o antitusivo puede ser al menos uno seleccionado de benzonatato, fosfato de codeína, sulfato de codeína, bromhidrato de dextrametorfano, clorhidrato de difenhidramina, guaifenesina y clorhidrato de hidromorfona. El al menos un fármaco respiratorio diverso puede ser al menos uno seleccionado de acetilcisteína, dipropionato de beclometasona, beractant, budesonida, calfactant, cromolina sódica, dornasa alfa, epoprostenol sódico, flunisolida, propionato de fluticasona, montelukast sódico, nedocromilo sódico, palivizumab, acetónido de triamcinolona, zafirlukast y zileuton (véase, por ejemplo, pág. 585-642 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un antiácido, adsorbente o antiflatulento puede ser al menos uno seleccionado de carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato cálcico, magaldrato, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, simeticona y bicarbonato sódico. La al menos una enzima digestiva o solubilizante de cálculos biliares puede ser al menos uno seleccionado de pancreatina, pancrelipasa y ursodiol. El al menos un antidiarréico puede ser al menos uno seleccionado de atapulgita, subsalicilato de bismuto, policarbófilo de calcio, clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, loperamida, acetato de octreotida, tintura de opio y tintura de opio (canforada). El al menos un laxante puede ser al menos uno seleccionado de bisocodilo, policarbófilo de calcio, cáscara sagrada, extracto fluido aromático de cáscara sagrada, extracto fluido de cáscara sagrada, aceite de ricino, docusato cálcico, docusato sódico, glicerina, lactulosa, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, sulfato de magnesio, metilcelulosa, aceite mineral, polietilenglicol o disolución de electrolitos, psilio, sena y fosfatos de sodio. El al menos un antiemético puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de clorpromazina, dimenhidrinato, mesilato de dolasetron, dronabinol, clorhidrato de granisetron, clorhidrato de meclizina, clorhidrato de metocloproamida, clorhidrato de ondansetron, perfenazina, proclorperazina, edisilato de proclorperazina, maleato de proclorperazina, clorhidrato de prometazina, escopolamina, maleato de tietilperazina y clorhidrato de trimetobenzamida. El al menos un fármaco antiulceroso puede ser al menos uno seleccionado de cimetidina, clorhidrato de cimetidina, famotidina, lansoprazol, misoprostol, nizatidina, omeprazol, rabeprozol sódico, ranitidina-citrato de bismuto, clorhidrato de ranitidina y sucralfato (véase, por ejemplo, pág. 643-95 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un corticosteroide puede ser al menos uno seleccionado de betametasona, acetato de betametasona o fosfato sódico de betametasona, fosfato sódico de betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de fludrocortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona y diacetato de triamcinolona. El al menos un andrógeno o esteroide anabólico puede ser al menos uno seleccionado de danazol, fluoximesterona, metiltestosterona, decanoato de nandrolona, fenpropionato de nandrolona, testosterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona y sistema transdérmico de testosterona. El al menos un estrógeno o progestina puede ser al menos uno seleccionado de estrógenos esterificados, estradiol, cipionato de estradiol, sistema transdérmico de estradiol/acetato de noretindrona, valerato de estradiol, estrógenos (conjugados), estropipato, etinilestradiol, etinilestradiol y desogestrel, etinilestradiol y diacetato de etinodiol, etinilestradiol y desogestrel, etinilestradiol y diacetato de etinodiol, etinilestradiol y levonorgestrel, etinilestradiol y noretindrona, etinilestradiol y acetato de noretindrona, etinilestradiol y norgestimato, etinilestradiol y norgestrel, etinilestradiol y noretindrona y acetato y fumarato ferroso, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol y noretindrona, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestrel y progesterona. La al menos una gonadotropina puede ser al menos una seleccionada de acetato de ganirelix, acetato de gonadorelina, acetato de histrelina y menotropinas. El al menos un antidiabético o glucagón puede ser al menos uno seleccionado de acarbosa, clorpropamida, glimepirida, glipizida, glucagón, gliburida, insulinas, clorhidrato de metformina, miglitol, clorhidrato de pioglitazona, repaglinida, maleato de rosiglitazona y troglitazona. La al menos una hormona tiroidea puede ser al menos una seleccionada de levotiroxina sódica, liotironina sódica, liotrix y tiroide. El al menos un antagonista de hormonas tiroideas puede ser al menos uno seleccionado de metimazol, yoduro de potasio, yoduro de potasio (disolución saturada), propiltiouracilo, yodo radiactivo (yoduro de sodio 131I) y disolución de yodo fuerte. La al menos una hormona pituitaria puede ser al menos una seleccionada de corticotropina, cosintropina, acetato de desmofresina, acetato de leuprolida, corticotropina de depósito, somatrem, somatropina y vasopresina. El al menos un fármaco similar a paratiroide puede ser al menos uno seleccionado de calcifediol, calcitonina (humana), calcitonina (salmón), calcitriol, dihidrotaquisterol y etidronato disódico (véase, por ejemplo, pág. 696-796 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un diurético puede ser al menos uno seleccionado de acetazolamida, acetazolamida sódica, clorhidrato de amilorida, bumetanida, clortalidona, etacrinato sódico, ácido etacrínico, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, manitol, metolazona, espironolactona, torsemida, triamtereno y urea. El al menos un electrolito o disolución de sustitución puede ser al menos uno seleccionado de acetato cálcico, carbonato cálcico, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio (dibásico), fosfato de calcio (tribásico), dextrano (alto peso molecular), dextrano (de bajo peso molecular), hetaalmidón, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de potasio, bicarbonato potásico, cloruro de potasio, gluconato de potasio, inyección de Ringer, inyección de Ringer (con lactato) y cloruro sódico. El al menos un acidificante o alcalinizante puede ser al menos uno seleccionado de bicarbonato sódico, lactato sódico y trometamina (véase, por ejemplo, pág. 797-833 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un hematínico puede ser al menos uno seleccionado de fumarato ferroso, gluconato ferroso, sulfato ferroso, sulfato ferroso (seco), dextrano de hierro, sorbitol de hierro, complejo de polisacárido-hierro y complejo de sodio-gluconato férrico. El al menos un anticoagulante puede ser al menos uno seleccionado de ardeparina sódica, dalteparina sódica, danaparoide sódico, enoxaparina sódica, heparina cálcica, heparina sódica y warfarina sódica. El al menos un derivado de la sangre puede ser al menos uno seleccionado de albúmina al 5 %, albúmina al 25 %, factor antihemofílico, complejo coagulante anti-inhibidor, antitrombina III (humana), factor IX (humano), complejo de factor IX y fracciones de proteínas del plasma. La al menos una enzima trombolítica puede ser al menos una seleccionada de alteplasa, anistreplasa, reteplasa (recombinante), estreptocinasa y urocinasa (véase, por ejemplo, pág. 834-66 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un fármaco alquilante puede ser al menos uno seleccionado de busulfano, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina, clorhidrato de mecloretamina, melfalan, clorhidrato de melfalan, estreptozocina, temozolomida y tiotepa. El al menos un antimetabolito puede ser al menos uno seleccionado de capecitabina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico y tioguanina. El al menos un antineoplásico antibiótico puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de bleomicina, dactinomicina, citrato de daunorubicina liposómico, clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina liposómico, clorhidrato de epirubicina, clorhidrato de idarubicina, mitomicina, pentostatina, plicamicina y valrubicina. El al menos un antineoplásico que altera el equilibrio hormonal puede ser al menos uno seleccionado de anastrozol, bicalutamida, fosfato sódico de estramustina, exemestano, flutamida, acetato de goserelina, letrozol, acetato de leuprolida, acetato de megestrol, nilutamida, citrato de tamoxifeno, testolactona y citrato de toremifeno. El al menos un antineoplásico diverso puede ser al menos uno seleccionado de asparaginasa, bacilo de Calmette-Guerin (BCG) (intravesical vivo), dacarbazina, docetaxel, etopósido, fosfato de etopósido, clorhidrato de gemcitabina, clorhidrato de irinotecan, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, paclitaxel, pegaspargasa, porfimer sódico, clorhidrato de procarbazina, rituximab, tenipósido, clorhidrato de topotecan, trastuzumab, tretinoína, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina y tartrato de vinorelbina (véase, por ejemplo, pág. 867-963 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un inmunosupresor puede ser al menos uno seleccionado de azatioprina, basiliximab, ciclosporina, daclizumab, globulina inmune de linfocitos, muromonab-CD3, micofenolato mofetilo, clorhidrato de micofenolato mofetilo, sirolimus y tacrolimus. La al menos una vacuna o toxoide puede ser al menos una seleccionada de vacuna de BCG, vacuna del cólera, toxoides diftérico y tetánico (adsorbidos), toxoides diftérico y tetánico y vacuna de pertussis acelular adsorbida, toxoides diftérico y tetánico y vacuna de pertussis de células completas, vacunas de conjugado de Haemophilus b, vacuna para la hepatitis A (inactivada), para la hepatitis B (recombinante), vacuna contra el virus de la gripe 1999-2000 trivalente tipos A y B (antígeno de superficie purificado), vacuna contra el virus de la gripe 1999-2000 trivalente tipos A y B (subvirión o subvirión purificado), vacuna contra el virus de la gripe 1999-2000 trivalente tipos A y B (virión completo), vacuna del virus de la encefalitis japonesa (inactivada), vacuna para la enfermedad de Lyme (OspA recombinante), vacuna contra el virus del sarampión y las paperas y la rubeola (vivo), vacuna contra el virus del sarampión y las paperas y la rubeola (vivo atenuado), vacuna contra el virus del sarampión (vivo atenuado), vacuna meningocócica de polisacárido, vacuna contra el virus de las paperas (vivo), vacuna para plagas, vacuna neumocócica (polivalente), vacuna contra el virus de la poliomielitis (inactivado), vacuna contra el virus de la poliomielitis (vivo, oral, trivalente), vacuna contra la rabia (adsorbida), vacuna contra la rabia (célula diploide humana), vacuna contra el virus de la rubeola y de las paperas (vivo), vacuna contra el virus de la rubeola (vivo, atenuado), toxoide tetánico (adsorbida), toxoide tetánico (fluido), vacuna tifoidea (oral), vacuna tifoidea (parenteral), vacuna contra el polisacárido Vi tifoideo, vacuna contra el virus de la varicela y vacuna contra la fiebre amarilla. La al menos una antitoxina o antivenina puede ser al menos una seleccionada de antivenina de la araña viuda negra, antiveneno de Crotalidae (polivalente), antitoxina diftérica (equina) y antivenina de Micrurus fulvius. El al menos un suero inmune puede ser al menos uno seleccionado de globulina inmune de citomegalovirus (intravenosa), globulina inmune de la hepatitis B (humana), globulina inmune intramuscular, globulina inmune intravenosa, globulina inmune de la rabia (humana), globulina inmune del virus respiratorio sincitial intravenosa (humana), globulina inmune de Rhü(D) (humana), globulina inmune de Rhü(D) intravenosa (humana), globulina inmune del tétanos (humana) y globulina inmune de la varicela zóster. El al menos un modificador de la respuesta biológica puede ser al menos uno seleccionado de aldesleucina, epoetina alfa, filgrastim, acetato de glatiramer para inyección, interferón alfacon-1, interferón alfa-2a (recombinante), interferón alfa-2b (recombinante), interferón beta-1a, interferón beta-1b (recombinante), interferón gamma-1b, clorhidrato de levamisol, oprelvekina y sargramostim (véase, por ejemplo, pág. 964-1040 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un antiinfeccioso oftálmico puede seleccionarse de bacitracina, cloranfenicol, clorhidrato de ciprofloxacina, eritromicina, sulfato de gentamicina, ofloxacina al 0,3 %, sulfato de polimixina B, sulfacetamida sódica al 10 %, sulfacetamida sódica al 15 %, sulfacetamida sódica al 30 %, tobramicina y vidarabina. El al menos un antiinflamatorio oftálmico puede ser al menos uno seleccionado de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, diclofenaco sódico del 0,1 %, fluorometolona, flurbiprofeno sódico, ketorolaco trometamina, acetato de prednisolona (suspensión) y fosfato sódico de prednisolona (disolución). El al menos un miótico puede ser al menos uno seleccionado de cloruro de acetilocolina, carbacol (intraocular), carbacol (tópico), yoduro de ecotiofato, pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina y nitrato de pilocarpina. El al menos un midriático puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de atropina, clorhidrato de ciclopentolato, clorhidrato de epinefrina, borato de epinefrilo, bromhidrato de homatropina, clorhidrato de fenilefrina, bromhidrato de escopolamina y tropicamida. El al menos un vasoconstrictor oftálmico puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina y clorhidrato de tetrahidrozolina. El al menos un oftálmico diverso puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de apraclonidina, clorhidrato de betaxolol, tartrato de brimonidina, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de dipivefrina, clorhidrato de dorzolamida, difumarato de emedastina, fluoresceína sódica, fumarato de ketotifeno, latanoprost, clorhidrato de levobunolol, clorhidrato de metipranolol, cloruro sódico (hipertónico) y maleato de timolol. El al menos un ótico puede ser al menos uno seleccionado de ácido bórico, peróxido de carbamida, cloranfenicol y oleato de polipéptido de trietanolamina-condensado. El al menos un fármaco nasal puede ser al menos uno seleccionado de dipropionato de beclometasona, budesonida, sulfato de efedrina, clorhidrato de epinefrina, flunisolida, propionato de fluticasona, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de tetrahidrozolina, acetónido de triamcinolona y clorhidrato de xilometazolina (véase, por ejemplo, pp. 1041-97 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un antiinfeccioso local puede ser al menos uno seleccionado de aciclovir, anfotericina B, crema de ácido azelaico, bacitracina, nitrato de butoconazol, fosfato de clindamicina, clotrimazol, nitrato de econazol, eritromicina, sulfato de gentamicina, ketoconazol, acetato de mafenida, metronidazol (tópica), nitrato de miconazol, mupirocina, clorhidrato de naftifina, sulfato de neomicina, nitrofurazona, nistatina, sulfadiazina de plata, clorhidrato de terbinafina, terconazol, clorhidrato de tetraciclina, tioconazol y tolnaftato. El al menos un escabicida o pediculicida puede ser al menos uno seleccionado de crotamiton, lindano, permetrina y piretrinas. El al menos un corticosteroide tópico puede ser al menos uno seleccionado de dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, diacetato de diflorasona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcionida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, furoato de mometasona y acetónido de triamcinolona (véase, por ejemplo, pág. 1098-1136 de Nursing 2001 Drug Handbook).
La al menos una vitamina o mineral puede ser al menos una seleccionada de vitamina A, complejo de vitamina B, cianocobalamina, ácido fólico, hidroxocobalamina, leucovorina cálcica, niacina, niacinamida, clorhidrato de piridoxina, riboflavina, clorhidrato de tiamina, vitamina C, vitamina D, colecalciferol, ergocalciferol, análogo de vitamina D, doxercalciferol, paricalcitol, vitamina E, análogo de vitamina K, fitonadiona, fluoruro sódico, fluoruro sódico (tópico), oligoelementos, cromo, cobre, yodo, manganeso, selenio y cinc. El al menos un calórico puede ser al menos uno seleccionado de infusiones de aminoácidos (cristalinas), infusiones de aminoácidos en dextrosa, infusiones de aminoácido con electrolitos, infusiones de aminoácidos con electrolitos en dextrosa, infusiones de aminoácidos para insuficiencia hepática, infusiones de aminoácido para alto estrés metabólico, infusiones de aminoácidos para insuficiencia renal, dextrosa, emulsiones de grasa y triglicéridos de cadena media (véase, por ejemplo, pág. 1137-63 de Nursing 2001 Drug Handbook).
Las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19 desveladas en el presente documento pueden comprender además al menos uno de cualquier cantidad adecuada y eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 puesto en contacto o administrado a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de tal modulación, tratamiento o terapia, que opcionalmente comprende además al menos uno seleccionado de al menos un antagonista de TNF (por ejemplo, pero no se limita a, un producto químico de TNF o antagonista de proteína, anticuerpo monoclonal o policlonal para TNF o fragmento, un receptor de TNF soluble (por ejemplo, p55, p70 o p85) o fragmento, polipéptidos de fusión de los mismos, o un antagonista de TNF de molécula pequeña, por ejemplo, proteína I o II de unión a TNF (TBP-1 o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept, CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, y similares), un antirreumático (por ejemplo, metrotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina), un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo, aminoglucósido, un antifúngico, un antiparasítico, un antivírico, un carbapenem, cefalosporina, una fluroquinolona, un macrólido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano), un antipsoriásico, un corticosteroide, un esteroide anabólico, un agente relacionado con la diabetes, un mineral, un nutritivo, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con el calcio, un antidiarréico, un antitusivo, un antiemético, un antiulceroso, un laxante, un anticoagulante, una eritropoyetina (por ejemplo, epoetina alfa), un filgrastim (por ejemplo, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSf , Leukine), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una hormona de crecimiento, un fármaco de reemplazo hormonal, un modulador de receptores estrogénicos, un midriático, un cicloplégico, un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor mitótico, un radiofarmacéutico, un antidepresivo, agente antimaníaco, un antipsicótico, un ansiolítico, un hipnótico, un simpatomimético, un estimulante, donepezilo, tacrina, una medicación para el asma, un beta-agonista, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrieno, una metilxantina, una cromolina, una epinefrina o análogo, dornasa alfa (Pulmozyme), una citocina o un antagonista de citocina. Ejemplos no limitantes de tales citocinas incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de IL-1 a IL-28 (por ejemplo, iL-1, IL-2, etc.). Dosificaciones adecuadas son muy conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells y col., eds., Pharmcotherapy Handbook, 2a edición, Appleton y Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, edición Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000).
Tales anticancerígenos o antiinfecciosos también pueden incluir moléculas de toxina que están asociadas, unidas, co-formuladas o co-administradas con al menos un anticuerpo de la presente invención. La toxina puede actuar opcionalmente para destruir selectivamente la célula o tejido patológico. La célula patológica puede ser un cáncer u otra célula. Tales toxinas pueden ser, pero no se limitan a, toxina purificada o recombinante o fragmento de toxina que comprende al menos un dominio citotóxico funcional de toxina, por ejemplo, seleccionado de al menos uno de ricina, toxina diftérica, una toxina de veneno o una toxina bacteriana. El término toxina también incluye tanto endotoxinas como exotoxinas producidas por cualquier bacteria o virus que se produce naturalmente, mutante o recombinante que puede producir cualquier afección patológica en seres humanos y otros mamíferos, que incluyen choque de toxina, que puede producir muerte. Tales toxinas pueden incluir, pero no se limitan a, enterotoxina lábil al calor de E. coli enterotoxigénica (LT), enterotoxina estable al calor (ST), citotoxina de Shigella, enterotoxinas de Aeromonas, toxina-1 de síndrome de choque tóxico (TSST-1), enterotoxina estafilocócica A (SEA), B (SEB) o C (SEC), enterotoxinas estreptocócicas y similares. Tales bacterias incluyen, pero no se limitan a, cepas de una especie de E. coli enterotoxigénica (ETEC), E. coli enterohemorrágica (por ejemplo, cepas del serotipo 0157:H7), especies de Staphylococcus (por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), especies de Shigella (por ejemplo, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii y Shigella sonnei), especies de Salmonella (por ejemplo, Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis, Salmonella enteritidis), especies de Clostridium (por ejemplo, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium botulinum), especies de Campylobacter (por ejemplo, Campylobacterjejuni, Campylobacter fetus), especies de Helicobacter (por ejemplo, Helicobacter pylori), especies de Aeromonas (por ejemplo, Aeromonas sobria, Aeromonas hydrophile, Aeromonas caviae), Plesiomonas shigelloides, Yersinia enterocolitica, especies de Vibrios (por ejemplo, Vibrios cholerae, Vibrios parahaemolyticus), especies de Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa y estreptococos. Véase, por ejemplo, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3a ed., pág. 1-13, Little, Brown y Co., Boston, (1990); Evans y col., eds., Bacterial Infections in Humans: Epidemiology and Control, 2a ed., pág 239-254, Plenum Medical Book Co., New York (1991); Mandell y col., Principles and Practice of Infectious Diseases, 3a ed., Churchill Livingstone, New York (1990); Berkow y col., eds., The Merck Manual, 16a edición, Merck y Co., Rahway, N.J., 1992; Wood y col., FEMS Microbiology Immunology, 76:121-134 (1991); Marrack y col., Science, 248:705-711 (1990).
Los compuestos, composiciones o combinaciones de anticuerpos anti-IL-23p19 de la presente invención pueden comprender además al menos uno de cualquier auxiliar adecuado tal como, pero no se limitan a, diluyente, aglutinante, estabilizador, tampones, sales, disolventes lipófilos, conservante, adyuvante o similares. Se prefieren auxiliares farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes de, y procedimientos de preparación de tales disoluciones estériles, son muy conocidos en la técnica tales como, pero se limitan a, Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Pueden seleccionarse rutinariamente vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para el modo de administración, solubilidad y/o estabilidad del anticuerpo anti-IL-23p19, fragmento o composición de variante como es muy conocido en la técnica o como se describe en el presente documento.
Excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la presente composición incluyen, pero no se limitan a, proteínas, péptidos, aminoácidos, lípidos e hidratos de carbono (por ejemplo, azúcares, que incluyen monosacáridos, di-, tri-, tetra- y oligosacáridos; azúcares derivatizados tales como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y similares; y polisacáridos o polímeros de azúcar), que pueden estar presentes individualmente o en combinación, que comprenden solos o en combinación el 1-99,99 % en peso o volumen. Excipientes de proteína a modo de ejemplo incluyen albúmina de suero tal como albúmina de suero humano (HSA), albúmina humana recombinante (rHA), gelatina, caseína y similares. Componentes de aminoácido/anticuerpo representativos que también pueden funcionar en una capacidad de tamponamiento incluyen alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartamo y similares. Un aminoácido preferido es glicina.
Excipientes de hidrato de carbono adecuados para su uso en la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa; polisacáridos tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos y almidones; y alditoles tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), y mioinositol. Excipientes de hidrato de carbono preferidos para su uso en la presente invención son manitol, trehalosa y rafinosa.
Las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19 también pueden incluir un tampón o un agente de ajuste del pH; normalmente, el tampón es una sal preparada a partir de un ácido o base orgánico. Tampones representativos incluyen sales de ácido orgánico tales como sales de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido Itálico; tampones Tris, clorhidrato de trometamina o fosfato. Tampones preferidos para su uso en las presentes composiciones son sales de ácido orgánico tales como citrato.
Adicionalmente, las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19 de la invención pueden incluir excipientes/aditivos poliméricos tales como polivinilpirrolidonas, Ficoll (un azúcar polimérico), dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas tales como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina), polietilenglicoles, aromatizantes, agentes antimicrobianos, edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestáticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como “TWEEN 20” y “TWEEN 80”), lípidos (por ejemplo, fosfolípidos, ácidos grasos), esteroides (por ejemplo, colesterol) y agentes quelantes (por ejemplo, e DtA).
Estos excipientes y/o aditivos farmacéuticos conocidos y adicionales adecuados para su uso en las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19, porción o variante según la invención se conocen en la técnica, por ejemplo, como se enumeran en “Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 19a ed., Williams & Williams, (1995), y en “Physician's Desk Reference”, 52a ed., Medical Economics, Montvale, Nj (1998). Materiales de vehículo o excipiente preferidos son hidratos de carbono (por ejemplo, sacáridos y alditoles) y tampones (por ejemplo, citrato) o agentes poliméricos. Una molécula de vehículo a modo de ejemplo es el mucopolisacárido, ácido hialurónico, que puede ser útil para administración intrarticular.
Formulaciones
Como se ha observado anteriormente, la invención proporciona formulaciones estables que preferentemente comprenden un tampón fosfato con solución salina o una sal elegida, además de disoluciones y formulaciones conservadas que contienen un conservante, además de formulaciones conservadas de múltiples usos adecuadas para uso farmacéutico o veterinario, que comprenden al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en una formulación farmacéuticamente aceptable. Formulaciones conservadas contienen al menos un conservante conocido u opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en al menos un fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, nitrito fenilmercúrico, fenoxietanol, formaldehído, clorobutanol, cloruro de magnesio (por ejemplo, hexahidratado), alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, dehidroacetato de sodio y timerosal, polímeros, o mezclas de los mismos en un diluyente acuoso. Cualquier concentración adecuada o mezcla puede usarse como se conoce en la técnica, tal como aproximadamente 0,0015 %, o cualquier intervalo, valor o fracción en su interior. Ejemplos no limitantes incluyen ningún conservante, aproximadamente 0,1-2 % de m-cresol (por ejemplo, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,9, 1,0 %), aproximadamente 0,1-3 % de alcohol bencílico (por ejemplo, 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5 %), aproximadamente 0,001-0,5 % de timerosal (por ejemplo, 0,005, 0,01), aproximadamente 0,001-2,0 % de fenol (por ejemplo, 0,05, 0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0 %), 0,0005-1,0 % de alquilparabeno(s) (por ejemplo, 0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005, 0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0 %), y similares.
Como se ha observado anteriormente, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende material de envasado y al menos un vial que comprende una disolución de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 con los tampones y/o conservantes prescritos, opcionalmente en un diluyente acuoso, en el que dicho material de envasado comprende una etiqueta que indica que tal disolución puede mantenerse durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 horas o más. La invención comprende además un artículo de fabricación, que comprende material de envasado, un primer vial que comprende liofilizado al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la invención, y un segundo vial que comprende un diluyente acuoso de tampón o conservante prescrito, en el que dicho material de envasado comprende una etiqueta que instruye a un paciente para reconstituir el al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en el diluyente acuoso para formar una disolución que puede mantenerse durante un periodo de veinticuatro horas o más.
El al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 usado según la presente invención puede producirse por medios recombinantes que incluyen preparaciones de células de mamífero o transgénicas, o pueden purificarse a partir de otras fuentes biológicas, como se describen en el presente documento o como se conocen en la técnica.
El intervalo de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en el producto de la presente invención incluye cantidades que dan tras la reconstitución, si es un sistema húmedo/seco, concentraciones de aproximadamente 1,0 |jg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, aunque concentraciones menores o mayores son operables y dependen del vehículo de administración previsto, por ejemplo, las formulaciones de disolución se diferenciarán de parche transdérmico, procedimientos pulmonares, transmucosos, o de bombas osmóticas o microbombas.
Preferentemente, el diluyente acuoso comprende opcionalmente además un conservante farmacéuticamente aceptable. Conservantes preferidos incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, y butilo), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, dehidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos. La concentración de conservante usada en la formulación es una concentración suficiente para dar un efecto antimicrobiano. Tales concentraciones dependen del conservante seleccionado y son fácilmente determinadas por el experto.
Otros excipientes, por ejemplo, agentes de isotonicidad, tampones, antioxidantes y potenciadores conservantes puede añadirse opcionalmente y preferentemente al diluyente. Un agente de isotonicidad, tal como glicerina, se usa comúnmente a concentraciones conocidas. Un tampón fisiológicamente tolerado se añade preferentemente para proporcionar control de pH mejorado. Las formulaciones pueden cubrir un amplio intervalo de pH, tal como de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10, e intervalos preferidos de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 9, y un intervalo más preferido de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,0. Preferentemente, las formulaciones de la presente invención tienen un pH entre aproximadamente 6,8 y aproximadamente 7,8. Tampones preferidos incluyen tampones fosfato, lo más preferentemente fosfato sódico, particularmente solución salina tamponada con fosfato (PBS).
Otros aditivos, tales como un solubilizante farmacéuticamente aceptable como Tween 20 (polioxietileno (20)-monolaurato de sorbitano), Tween 40 (polioxietileno (20)-monopalmitato de sorbitano), Tween 80 (polioxietileno (20)-monooleato de sorbitano), Pluronic F68 (copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno) y PEG (polietilenglicol) o tensioactivos no iónicos, tales como polisorbato 20 ó 80 o poloxámero 184 ó 188, polioles de Pluronic®, otros co-polímeros de bloques y quelantes tales como EDTA y EGTA, pueden añadirse opcionalmente a las formulaciones o composiciones para reducir la agregación. Estos aditivos son particularmente útiles si una bomba o recipiente de plástico se usa para administrar la formulación. La presencia de tensioactivo farmacéuticamente aceptable mitiga la propensión a que la proteína se agregue.
Las formulaciones de la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende mezclar al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 y un conservante seleccionado del grupo que consiste en fenol, mcresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, dehidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos, en un diluyente acuoso. La mezcla de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 y conservante en un diluyente acuoso se lleva a cabo usando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Para preparar una formulación adecuada, por ejemplo, una cantidad medida de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en disolución tamponada se combina con el conservante deseado en una disolución tamponada en cantidades suficientes para proporcionar la proteína y conservante a las concentraciones deseadas. Variaciones de este procedimiento serían reconocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el orden en el que se añaden los componentes, si se usan aditivos adicionales, la temperatura y el pH al que la formulación se prepara son todos factores que pueden optimizarse para la concentración y medios de administración usados.
Las formulaciones reivindicadas pueden proporcionarse a pacientes como disoluciones transparentes o como viales duales que comprenden un vial de liofilizado al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que se reconstituye con un segundo vial que contiene agua, un conservante y/o excipientes, preferentemente un tampón fosfato y/o solución salina y una sal elegida, en un diluyente acuoso. Tanto un vial de una única disolución como un vial dual que requiere reconstitución pueden reutilizarse múltiples veces y puede ser suficiente para un único ciclo o múltiples ciclos de tratamiento del paciente y, por tanto, pueden proporcionar una pauta de tratamiento más conveniente que la actualmente disponible.
Los presentes artículos de fabricación reivindicados son útiles para el administración durante un periodo que oscila de inmediato a veinticuatro horas o más. Por consiguiente, los artículos de fabricación presentemente reivindicados ofrecen ventajas significativas al paciente. Las formulaciones de la invención pueden almacenarse con seguridad opcionalmente a temperaturas de aproximadamente 2°C a aproximadamente 40°C y retienen la actividad biológica de la proteína durante periodos prolongados de tiempo, permitiendo así que una etiqueta del envase indique que la disolución puede mantenerse y/o usarse durante un periodo de 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 ó 96 horas o más. Si se usa diluyente conservado, tal etiqueta puede incluir uso hasta 1-12 meses, medio año, un año y medio y/o dos años.
Las disoluciones de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende mezclar al menos un anticuerpo en un diluyente acuoso. La mezcla se lleva a cabo usando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Para preparar un diluyente adecuado, por ejemplo, una cantidad medida de al menos un anticuerpo en agua o tampón se combina en cantidades suficientes para proporcionar la proteína y, opcionalmente, un conservante o tampón a las concentraciones deseadas. Variaciones de este procedimiento serían reconocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el orden en el que los componentes se añaden, si se usan aditivos adicionales, la temperatura y pH al que la formulación se prepara, son todos factores que pueden optimizarse para la concentración y medios de administración usados.
Los productos reivindicados pueden proporcionarse a pacientes como disoluciones transparentes o como viales duales que comprenden un vial de liofilizado al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que se reconstituye con un segundo vial que contiene el diluyente acuoso. Tanto un vial de una única disolución como un vial dual que requiere reconstitución pueden reutilizarse múltiples veces, y puede ser suficiente para un único ciclo o múltiples ciclos de tratamiento del paciente y, por tanto, proporciona una pauta de tratamiento más conveniente que la actualmente disponible.
Los productos reivindicados pueden proporcionarse indirectamente a pacientes proporcionándose a farmacias, clínicas u otras instituciones y centros tales, comprendiendo las disoluciones transparentes o viales duales un vial de liofilizado al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que se reconstituye con un segundo vial que contiene el diluyente acuoso. La disolución transparente en este caso puede ser hasta un litro o incluso de mayor tamaño, proporcionando un recipiente más grande del que porciones más pequeñas del la menos una disolución de anticuerpo pueden recuperarse una o múltiples veces para la transferencia a viales más pequeños y proporcionarse por la farmacia o clínica a sus clientes y/o pacientes.
Dispositivos reconocidos que comprenden sistemas de un único vial incluyen dispositivos de inyector de pluma para la administración de una disolución tal como plumas BD, BD Autojector®, Humaject®, NovoPen®, B-D®Pen, AutoPen® y OptiPen®, GenotropinPen®, Genotronorm Pen®, Humatro Pen®, Reco-Pen®, Roferon Pen®, Biojector®, Iject®, J-tip Needle-Free Injector®, Intraject®, Medi-Ject®, por ejemplo, como se preparan o desarrollan por Becton Dickinson (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickinson.com), Disetronic (Burgdorf, Suiza, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Mineápolis, MN, www.mediject.com), y dispositivos adecuados similares. Dispositivos reconocidos que comprenden un sistema de vial dual incluyen aquellos sistemas de inyector de pluma para la reconstitución de un fármaco liofilizado en un cartucho para la administración de la disolución reconstituida, tal como HumatroPen®. Ejemplos de otros dispositivos adecuados incluyen jeringuillas precargadas, autoinyectores, inyectores sin aguja y conjuntos para infusión IV sin aguja.
Los productos presentemente reivindicados incluyen material de envase. El material de envase proporciona, además de la información requerida por las agencias reguladoras, las condiciones bajo las cuales puede usarse el producto. El material de envase de la presente invención proporciona instrucciones al paciente para reconstituir el al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en el diluyente acuoso para formar una disolución y para usar la disolución durante un periodo de 2-24 horas o más para el producto húmedo/eco de dos viales. Para el producto de disolución en un único vial, la etiqueta indica que tal disolución puede usarse durante un periodo de 2-24 horas o más. Los productos presentemente reivindicados son útiles para uso de producto farmacéutico humano.
Las formulaciones de la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende mezclar al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la invención y un tampón seleccionado, preferentemente un tampón fosfato que contiene solución salina o una sal elegida. La mezcla del al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 y tampón en un diluyente acuoso se lleva a cabo usando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Para preparar una formulación adecuada, por ejemplo, una cantidad medida de al menos un anticuerpo en agua o tampón se combina con el agente de tamponamiento deseado en agua en cantidades suficientes para proporcionar la proteína y tampón a las concentraciones deseadas. Las variaciones de este procedimiento serían reconocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el orden en el que los componentes se añaden, si se usan aditivos adicionales, la temperatura y pH al que la formulación se prepara, son todos factores que pueden optimizarse para la concentración y medios de administración usados.
Las formulaciones estables o conservadas reivindicadas pueden proporcionarse a pacientes como disoluciones transparentes o como viales duales que comprenden un vial de liofilizado de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que se reconstituye con un segundo vial que contiene un conservante o tampón y excipientes en un diluyente acuoso. Tanto un vial de una única disolución como un vial dual que requiere reconstitución pueden reutilizarse múltiples veces y puede ser suficientes para un único ciclo o múltiples ciclos de tratamiento del paciente y, por tanto, proporciona una pauta de tratamiento más conveniente que la actualmente disponible.
Otras formulaciones o procedimientos de estabilización del anticuerpo anti-IL-23p19 pueden resultar en otras distintas de una disolución transparente de polvo liofilizado que comprende el anticuerpo. Entre la disolución no transparente están formulaciones que comprenden suspensiones particuladas, siendo dichas partículas una composición que contiene el anticuerpo anti-IL-23p19 en una estructura de dimensión variable y conocida de diversas formas como una microesfera, micropartícula, nanopartícula, nanoesfera o liposoma. Tales formulaciones particuladas relativamente homogéneas, esencialmente esféricas, que contienen un agente activo pueden formarse poniendo en contacto una fase acuosa que contiene el agente activo y un polímero y un fase no acuosa, seguido de la evaporación de la fase no acuosa para producir la coalescencia de partículas de la fase acuosa como se enseña en el documento U.S. 4.589.330. Pueden prepararse micropartículas porosas usando una primera fase que contiene agente activo y un polímero disperso en un disolvente continuo y eliminando dicho disolvente de la suspensión por liofilización o dilución-extracción-precipitación como se enseña en el documento U.S. 4.818.542. Polímeros preferidos para tales preparaciones son copolímeros o polímeros naturales o sintéticos seleccionados del grupo que consiste en gelatina, agar, almidón, arabinogalactano, albúmina, colágeno, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, glicolida-L(-)lactida poli(épsilon-caprolactona), poli(épsilon-caprolactona-CO-ácido láctico), poli(épsilon-caprolactona-CO-ácido glicólico), poli(ácido p-hidroxibutírico), poli(óxido de etileno), polietileno, poli(2-cianoacrilato de alquilo), poli(hidroximetacrilato de etilo), poliamidas, poli(aminoácidos), poli(DL-aspartamida de 2-hidroxietilo), poli(éster urea), poli(L-fenilalanina/etilenglicol/1,6-diisocianatohexano) y poli(metacrilato de metilo). Polímeros particularmente preferidos son poliésteres tales como ácido poliglicólico, ácido poliláctico, glicolida-L(-)lactida poli(épsiloncaprolactona), poli(épsilon-caprolactona-CO-ácido láctico) y poli(épsilon-caprolactona-CO-ácido glicólico. Disolventes útiles para disolver el polímero y/o el activo incluyen: agua, hexafluoroisopropanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, hexano, benceno o hexafluoroacetona sesquihidratada. El procedimiento de dispersar la fase que contiene el activo con una segunda fase puede incluir forzar a presión dicha primera fase a través de un orificio en una boquilla para afectar la formación de gotitas.
Las formulaciones en polvo seco pueden resultar de procedimientos distintos de liofilización, tales como por secado por pulverización o extracción con disolvente mediante evaporación o mediante precipitación de una composición cristalina, seguido de una o más etapas para eliminar disolvente acuoso o no acuoso. La preparación de una preparación de anticuerpo secado por pulverización se enseña en el documento U.S. 6.019.968. Las composiciones en polvo seco basadas en anticuerpo pueden producirse secando por pulverización disoluciones o suspensiones del anticuerpo y, opcionalmente, excipientes, en un disolvente en condiciones para proporcionar un polvo seco respirable. Los disolventes pueden incluir compuestos polares tales como agua y etanol, que pueden secarse fácilmente. La estabilidad de los anticuerpos puede potenciarse realizando los procedimientos de secado por pulverización en ausencia de oxígeno, tal como bajo una inertización de nitrógeno o usando nitrógeno como gas de secado. Otra formulación relativamente seca es una dispersión de una pluralidad de microestructuras perforadas dispersas en un medio de suspensión que normalmente comprende un propulsor de hidrofluoroalcano como se enseña en el documento WO 9916419. Las dispersiones estabilizadas pueden administrarse al pulmón de un paciente usando un inhalador de dosis medida. Equipos útiles en la fabricación comercial de medicamentos secados por pulverización se fabrican por Buchi Ltd o Niro Corp.
Al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en tanto las formulaciones como disoluciones estables o conservadas descritas en el presente documento puede administrarse a un paciente según la presente invención mediante una variedad de procedimientos de administración que incluyen inyección SC o IM; transdérmica, pulmonar, transmucosa, implante, bomba osmótica, cartucho, microbomba, u otros medios apreciados por el experto, como es muy conocido en la técnica.
Aplicaciones terapéuticas
En el presente documento se desvela un procedimiento de modulación o tratamiento de al menos una enfermedad relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, como se conoce en la técnica o como se describe en el presente documento, usando al menos un anticuerpo para IL-23p19 de la presente invención, por ejemplo, administrando o poniendo en contacto la célula, tejido, órgano, animal o paciente con una cantidad terapéutica eficaz de anticuerpo para IL-23p19. En el presente documento se desvela un procedimiento de modulación o tratamiento de al menos una enfermedad relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente que incluye, pero no se limita a, al menos una de obesidad, una enfermedad inmunorrelacionada, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad infecciosa, una enfermedad maligna o una enfermedad neurológica.
En el presente documento se desvela un procedimiento de modulación o tratamiento de al menos una enfermedad inmunorrelacionada relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente que incluye, pero no se limita a, al menos una de artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil de aparición sistémica, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, úlcera gástrica, artropatías seronegativas, osteoartritis, osteólisis, aflojamiento aséptico de implantes ortopédicos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípidos, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, fibrosis pulmonar idiopática, vasculitis sistémica/granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, orquitis/procedimientos de inversión de la vasectomía, enfermedades alérgicas/atópicas, asma, rinitis alérgica, eccema, dermatitis alérgica de contacto, conjuntivitis alérgica, neumonitis por hipersensibilidad, trasplantes, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad de injerto frente a huésped, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome por septicemia, septicemia por Gram-positiva, septicemia por Gram-negativa, septicemia negativa en cultivo, septicemia fúngica, fiebre neutropénica, urosepticemia, meningococcemia, traumatismo/hemorragia, quemaduras, exposición a radiación ionizante, pancreatitis aguda, síndrome disneico del adulto, artritis reumatoide, hepatitis inducida por alcohol, patologías inflamatorias crónicas, sarcoidosis, patología de Crohn, anemia de células falciformes, diabetes, nefrosis, enfermedades atópicas, reacciones de hipersensibilidad, rinitis alérgica, fiebre del heno, rinitis perenne, conjuntivitis, endometriosis, asma, urticaria, anafilaxia sistémica, dermatitis, anemia perniciosa, enfermedad hemolítica, trombocitopenia, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de trasplante de riñón, rechazo de trasplante de corazón, rechazo de trasplante de hígado, rechazo de trasplante de páncreas, rechazo de trasplante de pulmón, rechazo de trasplante de médula ósea (TMO), rechazo de aloinjerto de piel, rechazo de trasplante de cartílago, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de intestino delgado, rechazo de implante de timo fetal, rechazo de trasplante paratiroideo, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de aloinjerto, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, enfermedad de Graves, enfermedad de Raynaud, diabetes resistente a insulina tipo B, asma, miastenia grave, citotoxicidad mediada por anticuerpo, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y síndrome de cambios cutáneos), polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, síndrome de cambios cutáneos, síndrome antifosfolípidos, pénfigo, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, enfermedad idiopática de Addison, diabetes mellitus, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, vitíligo, vasculitis, síndrome de cardiotomía post-MI, hipersensibilidad de tipo IV, dermatitis de contacto, neumonitis por hipersensibilidad, rechazo de aloinjerto, granulomas debidos a organismos intracelulares, sensibilidad a fármacos, enfermedad metabólica/idiopática, de Wilson, hemocromatosis, deficiencia de alfa-1-antitripsina, retinopatía diabética, tiroiditis de Hashimoto, osteoporosis, evaluación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, cirrosis biliar primaria, tiroiditis, encefalomielitis, caquexia, fibrosis quística, enfermedad pulmonar crónica neonatal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, afecciones dermatológicas, psoriasis, alopecia, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis glomerular, insuficiencia renal aguda, hemodiálisis, uremia, toxicidad, preeclampsia, terapia con okt3, terapia con anti-cd3, terapia con citocinas, quimioterapia, radioterapia (por ejemplo, que incluye, pero no se limita a, astenia, anemia, caquexia y similares), intoxicación crónica por salicilato y similares. Véanse, por ejemplo, the Merck Manual, 12a-17a ediciones, Merck & Company, Rahway, NJ (1972, 1977, 1982, 1987, 1992, 1999), Pharmacotherapy Handbook, Wells y col., eds., segunda edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (1998, 2000).
Se desvela en el presente documento un procedimiento de modulación o tratamiento de al menos una enfermedad cardiovascular en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de síndrome de aturdimiento cardíaco, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia, síndrome coronario agudo, arteriosclerosis, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad ateriosclerótica diabética, hipertensión, hipertensión arterial, hipertensión renovascular, síncope, choque, sífilis del aparato cardiovascular, insuficiencia cardíaca, cardiopatía pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, arritmias cardíacas, latidos ectópicos auriculares, aleteo auricular, fibrilación auricular (sostenida o paroxísmica), síndrome post-perfusión, respuesta de inflamación por derivación cardiopulmonar, taquicardia auricular caótica o multifocal, taquicardia regular de QRS estrecho, arritmias específicas, fibrilación ventricular, arritmias del haz de His, bloqueo auriculoventricular, bloqueo de la rama del haz, trastornos isquémicos miocárdicos, enfermedad de las arterias coronarias, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatía, cardiomiopatía dilatada congestiva, cardiomiopatía restrictiva, enfermedades cardíacas valvulares, endocarditis, enfermedad pericárdica, tumores cardíacos, aneurismas aórticas y periféricas, disección aórtica, inflamación de la aorta, oclusión de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos vasculares periféricos, trastornos arteriales oclusivos, enfermedad ateriosclerótica periférica, tromboangeítis obliterante, trastornos arteriales periféricos funcionales, fenómeno y enfermedad de Raynaud, acrocianosis, eritromelalgia, enfermedades venosas, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, linfedema, lipedema, angina inestable, lesión por reperfusión, síndrome post-bomba, lesión por isquemia-reperfusión y similares. Un procedimiento tal puede comprender opcionalmente administrar una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de tal modulación, tratamiento o terapia.
Se desvela en el presente documento un procedimiento de modulación o tratamiento de al menos una enfermedad infecciosa relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de: infección bacteriana aguda o crónica, procedimientos parasíticos o infecciosos agudos y crónicos, que incluyen infecciones bacterianas, virales y fúngicas, infección por VIH/neuropatía por VIH, meningitis, hepatitis (por ejemplo, A, B o C, o similares), artritis séptica, peritonitis, neumonía, epiglotitis, E. coli 0157:h7, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombolítica, malaria, fiebre del dengue hemorrágico, leishmaniosis, lepra, síndrome de choque tóxico, miositis estreptocócica, gangrena gaseosa, tuberculosis por mycobacterium, Mycobacterium avium intracelular, neumonía por Pneumocystis carinii, enfermedad inflamatoria pélvica, orquitis/epididimitis, legionela, enfermedad de Lyme, gripe A, virus de Epstein-Barr, síndrome hemafagocítico asociado a virus, encefalitis viral/meningitis aséptica y similares.
Se desvela en el presente documento un procedimiento de modulación o tratamiento de al menos una enfermedad maligna relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de: leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica aguda, LLA de linfocitos B, linfocitos T o FAB, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mielógena aguda, leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia de células pilosas, síndrome mielodisplásico (SMD), un linfoma, enfermedad de Hodgkin, un linfoma maligno, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreático, carcinoma nasofaríngeo, histiocitosis maligna, síndrome paraneoplásico/hipercalcemia de tumor maligno, tumores sólidos, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer sin poliposis hereditario, linfoma de Hodgkin, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, cáncer testicular, adenocarcinomas, sarcomas, melanoma maligno, hemangioma, enfermedad metastásica, resorción ósea relacionada con cáncer, y dolor de huesos relacionado con cáncer.
Un procedimiento de modulación o tratamiento de al menos una enfermedad neurológica relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de: enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, jaqueca, complejo de SIDA-demencia, enfermedades desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y mielitis transversa aguda; trastornos extrapiramidales y cerebelosos tales como lesiones del sistema corticoespinal; trastornos de los ganglios basales; trastornos del movimiento hipercinéticos tales como enfermedad de Huntington y enfermedad senil; trastornos del movimiento inducidos por fármacos tales como aquellos inducidos por fármacos que bloquean los receptores de dopamina del SNC; trastornos del movimiento hipocinéticos tales como enfermedad de Parkinson; parálisis supranuclear progresiva; lesiones estructurales del cerebelo; degeneraciones espinocerebelosas tales como ataxia espinal, ataxia de Friedreich, degeneraciones corticales cerebelosas, degeneraciones de múltiples sistemas (Mencel, Dejerine-Thomas, Shy-Drager y Machado-Joseph); trastornos sistémicos (enfermedad de Refsum, abetalipoproteinemia, ataxia, telangiectasia y trastorno multisistémico mitocondrial); trastornos de núcleos desmielinizantes tales como esclerosis múltiple, mielitis transversal aguda; y trastornos de la unidad motora tales como atrofias musculares neurogénicas (degeneración de células del asta anterior tales como esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil y atrofia muscular espinal juvenil); enfermedad de Alzheimer; síndrome de Down en la madurez; enfermedad difusa por cuerpos de Lewy; demencia senil de tipo cuerpos de Lewy; síndrome de Wernicke-Korsakoff; alcoholismo crónico; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Hallervorden-Spatz; demencia pugilística; lesión neurotraumática (por ejemplo, lesión de la médula espinal, lesión cerebral, conmoción, conmoción repetitiva); dolor; dolor inflamatorio; autismo; depresión; accidente cerebrovascular; trastornos cognitivos; epilepsia; y similares. Se desvela en el presente documento un procedimiento tal que puede comprender opcionalmente administrar una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un anticuerpo para TNF o porción especificada o variante para una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de tal modulación, tratamiento o terapia. Véase, por ejemplo, the Merck Manual, 16a edición, Merck & Company, Rahway, NJ (1992).
Se desvela en el presente documento un procedimiento de modulación o tratamiento de al menos una herida, traumatismo o lesión de tejido relacionada con IL-23 o afección crónica relacionada, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de: lesión corporal o un traumatismo asociado a cirugía bucal que incluye cirugía periodontal, extracción (extracciones) dental(es), tratamiento endodóntico, inserción de implantes dentales, aplicación y uso de prótesis dentales; o en el que la herida está seleccionada del grupo que consiste en heridas asépticas, heridas contusas, heridas incisas, heridas laceradas, heridas no penetrantes, heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas perforantes, heridas por punción, heridas sépticas, infartos y heridas subcutáneas; o en el que la herida está seleccionada del grupo que consiste en úlceras isquémicas, úlceras de decúbito, fístulas, picaduras graves, quemaduras térmicas y heridas de sitios donantes; o en el que la herida es una herida aftosa, una herida traumática o una herida asociada a herpes.
Las heridas y/o úlceras normalmente se encuentran sobresaliendo de la piel o sobre una superficie mucosa o como resultado de un infarto en un órgano (“accidente cerebrovascular”). Una herida puede ser un resultado de un defecto o una lesión de tejido blando o de una afección subyacente. En el presente contexto, el término “piel” se refiere a la superficie más externa del cuerpo de un animal, que incluye un ser humano, y engloba piel intacta o casi intacta, además de una superficie de la piel lesionada. El término “mucosa” se refiere a mucosa no lesionada o lesionada de un animal, tal como un ser humano, y puede ser la mucosa oral, bucal, aural, nasal, de pulmón, ojo, gastrointestinal, vaginal o rectal.
En el presente contexto, el término “herida” indica una lesión corporal con alteración de la integridad normal de las estructuras de tejido. El término también pretende englobar los términos “llaga”, “lesión”, “necrosis” y “úlcera.” Normalmente, el término “llaga” es un término popular para casi cualquier lesión de la piel o membranas mucosas y el término “úlcera” es un defecto local, o excavación, de la superficie de un órgano o tejido, que se produce por la muda de tejido necrótico. La lesión se refiere generalmente a cualquier defecto de tejido. La necrosis está relacionada con tejido muerto resultante de infección, lesión, inflamación o infartos.
El término “herida” usado en el presente contexto indica cualquier herida (véase más adelante para una clasificación de heridas) y en cualquier fase particular en el proceso de curación, que incluye la etapa antes de que se haya iniciado cualquier curación o incluso antes de que se haga una herida específica como una incisión quirúrgica (tratamiento profiláctico). Ejemplos de heridas que pueden prevenirse y/o tratarse son, por ejemplo, heridas asépticas, heridas contusas, heridas incisas, heridas laceradas, heridas no penetrantes (es decir, heridas en las que no hay alteración de la piel, pero hay lesión a las estructuras subyacentes), heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas perforantes, heridas por punción, heridas sépticas, heridas subcutáneas, etc. Ejemplos de llagas son escaras de decúbito, aftas, llagas de cromo, calenturas, úlceras de decúbito, etc. Ejemplos de úlceras son, por ejemplo, una úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera gotosa, úlcera diabética, úlcera isquémica hipertensora, úlcera por estasis, úlcera crónica de la pierna (úlcera venosa), úlcera sublingual, úlcera submucosa, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical y úlcera venéreas, por ejemplo, producidas por gonorrea (incluyendo uretritis, endocervicitis y proctitis). Afecciones relacionadas con heridas o llagas que pueden tratarse satisfactoriamente son quemaduras, carbunco, tétanos, gangrena gaseosa, escarlatina, erisipelas, sicosis de la barba, foliculitis, impétigo contagioso o impétigo bulloso, etc. Hay frecuentemente un cierto solapamiento entre el uso de los términos “herida” y “úlcera” y “herida” y “llaga” y, además, los términos se usan frecuentemente al azar. Por tanto, como se ha mencionado anteriormente, en el presente contexto el término “herida” engloba los términos “úlcera”, “lesión”, “llaga” e “infarto” y los términos se usan indiscriminadamente, a menos que se indique lo contrario.
Los tipos de heridas que van a tratarse también incluyen (i) heridas generales, tales como, por ejemplo, heridas quirúrgicas, traumáticas, infecciosas, isquémicas, térmicas, químicas y bullosas; (ii) heridas específicas para la cavidad bucal, tales como, por ejemplo, heridas post-extracción, heridas endodónticas, especialmente a propósito del tratamiento de quistes y abscesos, úlceras y lesiones de origen bacteriano, viral o autoinmunológico, heridas mecánicas, químicas, térmicas, infecciosas y liquenoides; úlceras por herpes, estomatitis aftosa, gingivitis ulcerativa necrotizante aguda y síndrome de la boca ardientes son ejemplos específicos; y (iii) heridas sobre la piel, tales como, por ejemplo, neoplasia, quemaduras (por ejemplo, químicas, térmicas), lesiones (bacterianas, virales, autoinmunológicas), picaduras e incisiones quirúrgicas. Otro forma de clasificar las heridas es como (i) pequeña pérdida de tejido debida a incisiones quirúrgicas, abrasiones menores y picaduras menores, o como (ii) pérdida de tejido significativa. El último grupo incluye úlceras isquémicas, úlceras de decúbito, fístulas, laceraciones, picaduras graves, quemaduras térmicas y heridas de sitio donante (en tejidos blandos y duros) e infartos.
Otras heridas que son de importancia son heridas como úlceras isquémicas, úlceras de decúbito, fístulas, picaduras graves, quemaduras térmicas y heridas de sitio donante. Las úlceras isquémicas y úlceras de decúbito son heridas que normalmente solo se curan muy lentamente y especialmente en tales casos un proceso de curación mejorado y más rápido es por supuesto de gran importancia para el paciente. Además, los costes implicados en el tratamiento de pacientes que padecen tales heridas son sustancialmente reducidos cuando la curación mejora y tiene lugar más rápidamente.
Las heridas de sitio donante son heridas que, por ejemplo, se producen a propósito de la extracción de tejido duro de una parte del cuerpo a otra parte del cuerpo, por ejemplo, a propósito de trasplante. Las heridas resultantes de tales operaciones son muy dolorosas y una curación mejorada es, por tanto, lo más valioso. El término “piel” se usa en un sentido muy amplio que engloba la capa epidérmica de la piel y - en aquellos casos en los que la superficie de la piel está más o menos lesionada - también la capa dérmica de la piel. Aparte del estrato córneo, la capa epidérmica de la piel es la capa externa (epitelial) y la capa de tejido conjuntivo más profunda de la piel se llama la dermis.
También se desvela un procedimiento de modulación o tratamiento de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y neuritis óptica, entre las otras enfermedades enumeradas anteriormente como relacionadas con IL-23, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente que incluyen, pero no se limitan a, al menos una de enfermedad inmunorrelacionada, enfermedad cardiovascular, enfermedad infecciosa, maligna y/o neurológica. Un procedimiento tal puede comprender opcionalmente administrar una cantidad eficaz de al menos una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de tal modulación, tratamiento o terapia.
Cualquier procedimiento desvelado en el presente documento puede comprender administrar una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de tal modulación, tratamiento o terapia. Un procedimiento tal puede comprender opcionalmente además co-administración o terapia de combinación para tratar tales enfermedades o trastornos, en el que la administración de dicho al menos un anticuerpo anti-IL-23p19, porción especificada o variante del mismo comprende además administrar, antes, simultáneamente y/o después, al menos uno seleccionado de al menos un antagonista de TNF (por ejemplo, pero no se limita a, un producto químico de TNF o antagonista de proteína, anticuerpo monoclonal o policlonal de TNF o fragmento, un receptor de TNF soluble (por ejemplo, p55, p70 o p85) o fragmento, polipéptidos de fusión de los mismos, o un antagonista de TNF de molécula pequeña, por ejemplo, proteína de unión a TNF I o II (TBP-I o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept (Enbrel™), adalimulab (Humira™) , CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, y similares), un antirreumático (por ejemplo, metrotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina), un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo, aminoglucósido, un antifúngico, un antiparasítico, un antivírico, un carbapenem, cefalosporina, una fluroquinolona, un macrólido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano), un antipsoriásico, un corticosteroide, un esteroide anabólico, un agente relacionado con la diabetes, un mineral, un nutritivo, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con el calcio, un antidiarréico, un antitusivo, un antiemético, un antiulceroso, un laxante, un anticoagulante, una eritropoyetina (por ejemplo, epoetina alfa), un filgrastim (por ejemplo, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSf , Leukine), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una hormona de crecimiento, un fármaco de reemplazo hormonal, un modulador de receptores estrogénicos, un midriático, un cicloplégico, un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor mitótico, un radiofarmacéutico, un antidepresivo, agente antimaníaco, un antipsicótico, un ansiolítico, un hipnótico, un simpatomimético, un estimulante, donepezilo, tacrina, una medicación para el asma, un beta-agonista, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrieno, una metilxantina, una cromolina, una epinefrina o análogo, dornasa alfa (Pulmozyme), una citocina o un antagonista de citocina. Dosificaciones adecuadas son muy conocidas en la técnica. Véanse, por ejemplo, Wells y col., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edición, Appleton y Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, edición Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21a edición, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ.
Antagonistas de TNF adecuados para composiciones, terapia de combinación, co-administración, dispositivos y/o procedimientos de la presente invención (que comprenden además al menos un anticuerpo, porción especificada y variante de del mismo, de la presente invención), incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos anti-TNF (por ejemplo, al menos un antagonista de TNF como se define anteriormente), fragmentos de unión a antígeno de los mismos y moléculas de receptor que se unen específicamente a TNF; compuestos que previenen y/o inhiben la síntesis de TNF, liberación de TNF o su acción sobre células diana tales como talidomida, tenidap, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, pentoxifilina y rolipram), agonistas de receptores de adenosina A2b y potenciadores de receptores de adenosina A2b; compuestos que previenen y/o inhiben la señalización de receptores de TNF tales como inhibidores de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAP); compuestos que bloquean y/o inhiben la escisión de TNF de la membrana tales como inhibidores de metaloproteinasa; compuestos que bloquean y/o inhiben actividad de TNF tales como inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) (por ejemplo, captoprilo); y compuestos que bloquean y/o inhiben la producción y/o síntesis de TNF tales como inhibidores de cinasas mAp .
Como se usa en el presente documento, un “anticuerpo para factor de necrosis tumoral”, “anticuerpo para TNF”, “anticuerpo para TNFa”, o fragmento, disminuye, bloquea, inhibe, deroga o interfiere con la actividad de TNFa in vitro, in situ y/o, preferentemente, in vivo. Por ejemplo, un anticuerpo humano para TNF adecuado puede unirse a TNFa e incluye anticuerpos anti-TNF, fragmentos de unión a antígeno de los mismos y mutantes o dominios especificados de los mismos que se unen específicamente a TNFa. Un anticuerpo de TNF adecuado o fragmento también puede disminuir, bloquear, derogar, interferir, prevenir y/o inhibir la síntesis de ARN, ADN o proteína de TNF, liberación de TNF, señalización de receptores de TNF, escisión de TNF de membrana, actividad de TNF, producción y/o síntesis de TNF.
Un ejemplo de un anticuerpo para TNF o antagonista es el anticuerpo quimérico cA2. Ejemplos adicionales de anticuerpos anti-TNF monoclonales que pueden usarse se describen en la materia (véanse, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 5.231.024; Moller, A. y col., Cytokine 2(3):162-169 (1990); solicitud de EE.UU. n° 07/943.852 (presentada el 11 de septiembre de 1992); Rathjen y col., publicación internacional n° WO 91/02078 (publicada el 21 de febrero de 1991); Rubin y col., publicación de patente EpO n° 0218868 (publicada el 22 de abril de 1987); Yone y col., publicación de patente EPO n° 0288 088 (26 de octubre de 1988); Liang y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 137:847-854 (1986); Meagery col., Hybridoma 6:305-311 (1987); Fendly y col., Hybridoma 6:359-369 (1987); Bringman y col., Hybridoma 6:489-507 (1987); y Hirai y col., J. Immunol. Meth. 96:57-62 (1987).
Moléculas de receptores de TNF
Moléculas de receptores de TNF preferidas útiles en la presente invención son aquellas que se unen a TNFa con alta afinidad (véase, por ejemplo, Feldmann y col., publicación internacional n°WO 92/07076 (publicada el 30 de abril de 1992); Schall y col., Cell 61:361-370 (1990); y Loetscher y col., Cell 61:351-359 (1990)) y opcionalmente poseen baja inmunogenicidad. En particular, los receptores de TNF de 55 kDa (p55 TNF-R) y 75 kDa (p75 TNF-R) de la superficie celular son útiles en la presente invención. Formas truncadas de estos receptores, que comprenden los dominios extracelulares (ECD) de los receptores o porciones funcionales de los mismos (véase, por ejemplo, Corcoran y col., Eur. J. Biochem. 223:831-840 (1994)), también son útiles. Formas truncadas de los receptores de TNF, que comprenden el ECD, se han detectado en orina y suero como proteínas de unión inhibidoras de TNFa de 30 kDa y 40 kDa (Engelmann, H. y col., J. Biol. Chem. 265:1531-1536 (1990)). Las moléculas multímeras de receptores de TNF y moléculas de fusión de inmunorreceptores de TNF, y derivados y fragmentos o porciones de los mismos, son ejemplos adicionales de moléculas de de receptores de TNF que son útiles en los procedimientos y composiciones de la presente invención.
Las moléculas multímeras de receptores de TNF comprenden toda o una porción funcional de la ECD de dos o más receptores de TNF ligados por uno o más conectores de polipéptido u otros conectores de no péptido, tales como polietilenglicol (PEG). Un ejemplo de una molécula de fusión de inmunorreceptores de TNF tal es la proteína de fusión de receptor de TNF/lgG. Las moléculas de fusión de inmunorreceptores de TNF y procedimientos para su producción se han descrito en la materia (Lesslauer y col., Eur. J. Immunol. 21:2883-2886 (1991); Ashkenazi y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539 (1991); Peppel y col., J. Exp. Med. 174:1483-1489 (1991); Kolls y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:215-219 (1994); Butler y col., Cytokine 6(6):616-623 (1994); Baker y col., Eur. J. Immunol. 24:2040-2048 (1994); Beutler y col., patente de EE.UU. n° 5.447.851; y solicitud de EE.UU. n° 08/442.133 (presentada el 16 de mayo de 1995), cada una de las cuales referencias se incorporan completamente en el presente documento por referencia). Procedimientos de producción moléculas de fusión de inmunorreceptores también pueden encontrarse en Capon y col., patente de EE.UU. n° 5.116.964; Capon y col., patente de EE.Uu . n° 5.225.538; y Capon y col., Nature 337:525-531 (1989).
Las citocinas incluyen cualquier citocina conocida. Véase, por ejemplo, CopewithCytokines.com. Los antagonistas de citocinas incluyen, pero no se limitan a, cualquier anticuerpo, fragmento o mimético, cualquier receptor soluble, fragmento o mimético, cualquier antagonista de molécula pequeña, o cualquier combinación de los mismos.
Tratamientos terapéuticos
Cualquier procedimiento de los desvelados en el presente documento puede comprender un procedimiento de tratamiento de un trastorno mediado por IL-23 que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de tal modulación, tratamiento o terapia. Un procedimiento tal puede comprender opcionalmente además co-administración o terapia de combinación para tratar tales enfermedades o trastornos, en el que la administración de dicho al menos un anticuerpo anti-IL-23p19, porción especificada o variante del mismo comprende además administrar antes, simultáneamente y/o después al menos uno seleccionado de un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el aparato cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (CNS), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para las vías respiratorias, un fármaco para el tracto gastrointestinal (GI), un fármaco hormonal, un fármaco para el equilibrio en fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un antineoplásico, un fármaco para inmunomodulación, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional o similares, al menos un antagonista de TNF (por ejemplo, pero no se limita a, un anticuerpo de TNF o fragmento, un receptor de TNF soluble o fragmento, proteínas de fusión de los mismos, o un antagonista de TNF de molécula pequeña), un antirreumático (por ejemplo, metrotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina), un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo, aminoglucósido, un antifúngico, un antiparasítico, un antivírico, un carbapenem, cefalosporina, una fluroquinolona, un macrólido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano), un antipsoriásico, un corticosteroide, un esteroide anabólico, un agente relacionado con la diabetes, un mineral, un nutritivo, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con el calcio, un antidiarréico, un antitusivo, un antiemético, un antiulceroso, un laxante, un anticoagulante, una eritropoyetina (por ejemplo, epoetina alfa), un filgrastim (por ejemplo, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSf , Leukine), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una hormona de crecimiento, un fármaco de reemplazo hormonal, un modulador de receptores estrogénicos, un midriático, un cicloplégico, un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor mitótico, un radiofarmacéutico, un antidepresivo, agente antimaníaco, un antipsicótico, un ansiolítico, un hipnótico, un simpatomimético, un estimulante, donepezilo, tacrina, una medicación para el asma, un beta-agonista, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrieno, una metilxantina, una cromolina, una epinefrina o análogo, dornasa alfa (Pulmozyme), una citocina o un antagonista de citocina. Tales fármacos son muy conocidos en la técnica, que incluyen formulaciones, indicaciones, dosificación y administración para cada uno presentado en el presente documento (véase, por ejemplo, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21a edición, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmacotherapy Handbook, Wells y col., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).
Normalmente, el tratamiento de afecciones patológicas se efectúa administrando una cantidad eficaz o dosificación de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19, composición que asciende a, en promedio, un intervalo de al menos aproximadamente 0,01 a 500 miligramos de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 por kilogramo de paciente por dosis, y, preferentemente de al menos aproximadamente 0,1 a 100 miligramos de anticuerpo/kilogramo de paciente por administración única o múltiple, dependiendo de la actividad específica del agente activo contenido en la composición. Alternativamente, la concentración en suero eficaz puede comprender 0,1-5000 pg/ml de concentración en suero por administración única o múltiple. Dosificaciones adecuadas son conocidas para los médicos y, por supuesto, dependen del estado de enfermedad particular, actividad específica de la composición que se administra y el paciente particular que se somete a tratamiento. En algunos casos, para lograr la cantidad terapéutica deseada, puede ser necesario proporcionar administraciones repetidas, es decir, administraciones individuales repetidas de una dosis monitorizada o medida particular, en las que las administraciones individuales se repiten hasta que se logra la dosis diaria o efecto deseado.
Dosis preferidas pueden incluir opcionalmente aproximadamente 0,1-99 y/o 100-500 mg/kg/administración, o cualquier intervalo, valor o fracción de los mismos, o para lograr una concentración en suero de aproximadamente 0,1-5000 pg/ml de concentración en suero por administración única o múltiple, o cualquier intervalo, valor o fracción de los mismos. Un intervalo de dosificación preferido para el anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención es de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 3, aproximadamente 6 o aproximadamente 12 mg/kg de peso corporal del paciente.
Alternativamente, la dosificación administrada puede variar dependiendo de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente particular, y su modo y vía de administración; edad, salud y peso del receptor; naturaleza y grado de los síntomas, tipo de tratamiento simultáneo, frecuencia de tratamiento y el efecto deseado. Normalmente, una dosificación de principio activo puede ser aproximadamente 0,1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal. Generalmente, 0,1 a 50, y, preferentemente 0,1 a 10 miligramos por kilogramo por administración o en forma de liberación sostenida es eficaz para obtener resultados deseados.
Como ejemplo no limitante, el tratamiento de seres humanos o animales puede proporcionarse como una dosificación de una vez o periódica de al menos un anticuerpo de la presente invención, aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg o cualquier intervalo, valor o fracción de los mismos por día, o al menos uno del día 1-40, o alternativamente o adicionalmente, al menos uno de la semana 1-52, o alternativamente o adicionalmente, al menos uno de 1-20 años, o cualquier combinación de los mismos, usando dosis única, de infusión o repetidas.
Formas de dosificación (composición) adecuadas para administración interna generalmente contienen de aproximadamente 0,001 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de principio activo por unidad o recipiente. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo estará generalmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5-99,999 % en peso basado en el peso total de la composición.
Para administración parenteral, el anticuerpo puede formularse como una disolución, suspensión, emulsión, partícula, polvo o polvo liofilizado en asociación, o proporcionado por separado, con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales vehículos son agua, solución salina, disolución de Ringer, disolución de dextrosa y aproximadamente 1-10 % de albúmina de suero humano. También pueden usarse liposomas y vehículos no acuosos, tales como aceites no volátiles. El vehículo o polvo liofilizado puede contener aditivos que mantienen la isotonicidad (por ejemplo, cloruro sódico, manitol) y estabilidad química (por ejemplo, tampones y conservantes). La formulación se esteriliza por técnicas conocidas o adecuadas.
Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, un texto de referencia estándar en este campo.
Administración alternativa
Muchos modos conocidos y desarrollados pueden usarse para administrar cantidades farmacéuticamente eficaces de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 según la presente invención. Aunque se usa la administración pulmonar en la siguiente descripción, pueden usarse otros modos de administración con resultados adecuados. Anticuerpos para IL-23p19 de la presente invención pueden administrarse en un vehículo, como una disolución, emulsión, coloide o suspensión, o como un polvo seco, usando cualquiera de una variedad de dispositivos y procedimientos adecuados para administración por inhalación u otros modos descritos aquí dentro o conocidos en la técnica.
Formulaciones parenterales y administración
Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes comunes agua estéril o solución salina, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. Suspensiones acuosas o aceitosas para inyección pueden prepararse usando un emulsionante apropiado o humidificador y un agente de suspensión, según procedimientos conocidos. Agentes para inyección pueden ser un agente de dilución no administrable por vía oral no tóxico tal como disolución acuosa, una disolución inyectable estéril o suspensión en un disolvente. Como vehículo o disolvente utilizable se permiten agua, disolución de Ringer, solución salina isotónica, etc.; como disolvente o disolvente de suspensión habitual, aceite no volátil estéril puede usarse. Para estos fines puede usarse cualquier tipo de aceite y ácido graso no volátil, que incluye aceites grasos o ácidos grasos naturales o sintéticos o semisintéticos; mono- o di- o triglicéridos naturales o sintéticos o semisintéticos. La administración parental se conoce en la técnica e incluye, pero no se limita a, medios convencionales de inyecciones, un dispositivo de inyección sin aguja presurizado con gas como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.851.198, y un dispositivo perforador láser como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.839.446.
Administración alternativa
La divulgación se refiere además a la administración de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 por medios parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intrarticular, intrabronquial, intrabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraósteo, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal o transdérmico. Al menos una composición de anticuerpo anti-IL-23p19 puede prepararse para su uso para administración parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa) o cualquier otra administración, particularmente en forma de disoluciones o suspensiones líquidas; para su uso en administración vaginal o rectal, particularmente en formas semisólidas tales como, pero no se limitan a, cremas y supositorios; para administración bucal o sublingual tal como, pero no se limitan a, en forma de comprimidos o cápsulas; o intranasalmente tal como, pero no se limitan a, la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles o ciertos agentes; o transdérmicamente, tal como, no limitado a, un gel, pomada, loción, suspensión o sistema de administración por parche con potenciadores químicos tales como sulfóxido de dimetilo para tanto modificar la estructura de la piel como para aumentar la concentración de fármaco en el parche transdérmico (Junginger y col. en “Drug Permeation Enhancement”; Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90 (Marcel Dekker, Inc. New York 1994), o con agentes de oxidación que permiten la aplicación de formulaciones que contienen proteínas y péptidos sobre la piel (documento WO 98/53847), o aplicaciones de campos eléctricos para crear rutas de transporte transitorias tales como electroporación, o para aumentar la movilidad de fármacos cargados por la piel, tal como iontoforesis, o aplicación de ultrasonidos, tal como sonoforesis (patentes de EE.UU. n° 4.309.989 y 4.767.402).
Administración pulmonar/nasal
Para administración pulmonar, preferentemente, al menos una composición de anticuerpo anti-IL-23p19 se administra en un tamaño de partícula eficaz para alcanzar las vías respiratorias inferiores del pulmón o senos. Al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 puede administrarse por cualquiera de una variedad de dispositivos de inhalación o nasales conocidos en la técnica para administración de un agente terapéutico por inhalación. Estos dispositivos que pueden depositar formulaciones aerosolizadas en la cavidad del seno o alvéolos de un paciente incluyen inhaladores de dosis medida, nebulizadores, generadores de polvo seco, pulverizadores y similares. Otros dispositivos adecuados para dirigir la administración pulmonar o nasal de anticuerpos también se conocen en la técnica. Todos aquellos dispositivos pueden usar formulaciones adecuadas para la administración para la dispensión de anticuerpo en un aerosol. Tales aerosoles pueden estar compuestos por tanto disoluciones (tanto acuosas como no acuosas) como partículas sólidas.
Los inhaladores de dosis medidas, como el inhalador de dosis medidas Ventolín®, normalmente usan un gas propulsor y requieren la activación durante la inspiración (véase, por ejemplo, los documentos WO 94/16970, WO 98/35888). Inhaladores de polvo seco como Turbuhaler™ (Astra), Rotahaler® (Glaxo), Diskus® (Glaxo), inhalador Spiros™ (Dura), dispositivos comercializados por Inhale Therapeutics y el inhalador de polvo Spinhalador® (Fisons), usan activación por la respiración de un polvo mixto (documentos US 4668218 Astra, EP 237507 Astra, WO 97/25086 Glaxo, WO 94/08552 Dura, US 5458135 Inhale, WO 94/06498 Fisons). Los nebulizadores como AERx™ Aradigm, el nebulizador Ultravent® (Mallinckrodt) y el nebulizador Acorn II® (Marquest Medical Products) (documentos US 5404871 Aradigm, WO 97/22376), producen aerosoles de disoluciones, mientras que los inhaladores de dosis medida, inhaladores de polvo seco, etc., generan aerosoles de partículas pequeñas. Estos ejemplos específicos de dispositivos de inhalación comercialmente disponibles pretenden ser representativos de dispositivos específicos.
Preferentemente, una composición que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 se administra por un inhalador de polvo seco o un pulverizador. Hay varias características deseables de un dispositivo de inhalación para administrar al menos un anticuerpo de la presente invención. Por ejemplo, la administración por el dispositivo de inhalación es ventajosamente fidedigna, reproducible y precisa. El dispositivo de inhalación puede administrar opcionalmente pequeñas partículas secas, por ejemplo, inferiores a aproximadamente 10 pm, preferentemente aproximadamente 1-5 pm, para la buena respirabilidad.
Administración de composiciones de anticuerpos para IL-23p19 como espray
Puede producirse un espray que incluye la composición de anticuerpos para IL-23p19 obligando a pasar una suspensión o disolución de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a través de una boquilla bajo presión. El tamaño y configuración de la boquilla, la presión aplicada y la tasa de alimentación de líquido pueden elegirse para lograr la salida y tamaño de partícula deseado. Puede producirse un electroespray, por ejemplo, por un campo eléctrico a propósito de un capilar o alimentación por boquilla. Ventajosamente, las partículas de al menos una composición de anticuerpos anti-IL-23p19 administrada por un pulverizador tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 10 pm, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y, lo más preferentemente, aproximadamente 2 pm a aproximadamente 3 pm.
Las formulaciones de al menos una composición de anticuerpos anti-IL-23p19 adecuada para su uso con un pulverizador normalmente incluyen composición de anticuerpos en una disolución acuosa a una concentración de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg de al menos una composición de anticuerpos anti-IL-23p19 por ml de disolución o mg/gm, o cualquier intervalo, valor o fracción en ella. La formulación puede incluir agentes, tales como un excipiente, un tampón, un agente de isotonicidad, un conservante, un tensioactivo y, preferentemente, cinc. La formulación también puede incluir un excipiente o agente para la estabilización de la composición de anticuerpos, tal como un tampón, un agente reductor, una proteína voluminosa o un hidrato de carbono. Proteínas voluminosas útiles en formular las composiciones de anticuerpos incluyen albúmina, protamina o similares. Hidratos de carbono típicos útiles en formular las composiciones de anticuerpos incluyen sacarosa, manitol, lactosa, trehalosa, glucosa o similares. La formulación de la composición de anticuerpos también puede incluir un tensioactivo, que puede reducir o prevenir la agregación inducida por la superficie de la composición de anticuerpos producida por atomización de la disolución en la formación de un aerosol. Pueden emplearse diversos tensioactivos convencionales, tales como ésteres y alcoholes de ácidos grasos de polioxietileno, y ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitol. Las cantidades oscilarán generalmente entre el 0,001 y el 14 % en peso de la formulación. Tensioactivos especialmente preferidos son monooleato de polioxietilensorbitano, polisorbato 80, polisorbato 20 o similares. También pueden incluirse en la formulación agentes adicionales conocidos en la técnica para la formulación de una proteína, tal como anticuerpos para IL-23p19, o porciones o variantes especificadas.
Administración de composiciones de anticuerpos para IL-23p19 por un nebulizador
Las composiciones de anticuerpos pueden administrarse por un nebulizador, tal como nebulizador de chorro o un nebulizador ultrasónico. Normalmente, en un nebulizador de chorro se usa una fuente de aire comprimido para crear un chorro de aire a alta velocidad a través de un orificio. A medida que el gas se expande más allá de la boquilla, se crea una región de baja presión, que extrae una disolución de composición de anticuerpos a través de un tubo capilar conectado a un depósito de líquido. La corriente de líquido del tubo capilar es cizallada en filamentos y gotitas inestables a medida que sale del tubo, creando el aerosol. Puede emplearse una variedad de configuraciones, velocidades de flujo y tipos de deflectores para lograr las características de rendimiento mejoradas de un nebulizador de chorro dado. En un nebulizador ultrasónico se usa energía eléctrica de alta frecuencia para crear energía mecánica vibracional, normalmente empleando un transductor piezoeléctrico. Esta energía se transmite a la formulación de composición de anticuerpos tanto directamente como mediante un fluido de acoplamiento, creando un aerosol que incluye la composición de anticuerpos. Ventajosamente, las partículas de composición de anticuerpos administradas por un nebulizador tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 10 pm, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y, lo más preferentemente, aproximadamente 2 pm a aproximadamente 3 pm.
Las formulaciones de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 adecuadas para su uso con un nebulizador, tanto de chorro como ultrasónico, normalmente incluyen una concentración de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg de al menos una proteína de anticuerpo anti-IL-23p19 por ml de disolución. La formulación puede incluir agentes, tales como un excipiente, un tampón, un agente de isotonicidad, un conservante, un tensioactivo y, preferentemente, cinc. La formulación también puede incluir un excipiente o agente para la estabilización de la al menos una composición de anticuerpos anti-IL-23p19, tal como un tampón, un agente reductor, una proteína voluminosa o un hidrato de carbono. Proteínas voluminosas útiles en formular al menos una composición de anticuerpos anti-IL-23p19 incluyen albúmina, protamina o similares. Hidratos de carbono típicos útiles en formular al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 incluyen sacarosa, manitol, lactosa, trehalosa, glucosa, o similares. La al menos una formulación de anticuerpos anti-IL-23p19 también puede incluir un tensioactivo, que puede reducir o prevenir la agregación inducida por la superficie del al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 producido por la atomización de la disolución en la formación de un aerosol. Pueden emplearse diversos tensioactivos convencionales, tales como ésteres y alcoholes de ácidos grasos de polioxietileno, y ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitol. Las cantidades oscilarán generalmente entre el 0,001 y el 14 % en peso de la formulación. Tensioactivos especialmente preferidos para los fines de la presente invención son monooleato de polioxietilensorbitano, polisorbato 80, polisorbato 20 o similares. También pueden incluirse en la formulación agentes adicionales conocidos en la técnica para la formulación de una proteína, tal como proteína de anticuerpo.
Administración de composiciones de anticuerpos para IL-23p19 por un inhalador de dosis medida
En un inhalador de dosis medida (MDI), un propulsor, al menos un anticuerpo anti-IL-23p19, y cualquier excipiente u otro aditivo, están contenidos en un bote como una mezcla que incluye un gas comprimido licuado. La activación de la válvula dosificadora libera la mezcla como un aerosol, preferentemente que contiene partículas en el intervalo de tamaño inferior a aproximadamente 10 pm, preferentemente aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm y, lo más preferentemente, aproximadamente 2 pm a aproximadamente 3 pm. El tamaño de partícula de aerosol deseado puede obtenerse empleando una formulación de composición de anticuerpos producida por diversos procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia, que incluyen molienda por chorro, secado por pulverización, condensación en el punto crítico o similares. Inhaladores de dosis medida preferidos incluyen aquellos fabricados por 3M o Glaxo y que emplean un propulsor de hidrofluorocarburo. Las formulaciones de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 para su uso con un dispositivo inhalador de dosis medida incluirán generalmente un polvo finamente dividido que contiene al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 como suspensión en un medio no acuoso, por ejemplo, suspenso en un propulsor con la ayuda de un tensioactivo. El propulsor puede ser cualquier material convencional empleado para este fin, tal como clorofluorocarburo, un hidroclorofluorocarburo, un hidrofluorocarburo o un hidrocarburo, que incluye triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, HFA-134a (hidrofluroalcano-134a), o HFA-227 (hidrofluroalcano-227). Preferentemente, el propulsor es un hidrofluorocarburo. El tensioactivo puede elegirse para estabilizar el al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 como una suspensión en el propulsor, para proteger el agente activo contra la degradación química y similares. Tensioactivos adecuados incluyen trioleato de sorbitano, lecitina de soja, ácido oleico o similares. En algunos casos se prefieren aerosoles en disolución usando disolventes, tales como etanol. Agentes adicionales conocidos en la técnica para la formulación de una proteína también pueden incluirse en la formulación. Un experto habitual en la materia reconocerá que los procedimientos de la presente invención pueden lograrse por administración pulmonar de al menos una composición de anticuerpos anti-IL-23p19 mediante dispositivos no descritos en el presente documento.
Formulaciones orales y administración
Las formulaciones para administración por vía oral se basan en la co-administración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensioactivos no iónicos, tales como éter oleílico de polioxietileno y éter de nhexadecilpolietileno) para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, además de la co­ administración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de la tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática. Formulaciones para la administración de agentes hidrófilos que incluyen proteínas y anticuerpos y una combinación de al menos dos tensioactivos previstos para administración oral, bucal, mucosal, nasal, pulmonar, vaginal transmembrana o rectal se enseñan en el documento U.S. 6.309.663. El compuesto constituyente activo de la forma de dosificación tipo sólido para administración por vía oral puede mezclarse con al menos un aditivo, que incluye sacarosa, lactosa, celulosa, manitol, trehalosa, rafinosa, maltitol, dextrano, almidones, agar, arginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatina, colágeno, caseína, albúmina, polímero sintético o semisintético, y glicérido. Estas formas de dosificación también pueden contener otro(s) tipo(s) de aditivos, por ejemplo, agente de dilución inactivo, lubricante, tal como estearato de magnesio, parabeno, agente conservante, tal como ácido sórbico, ácido ascórbico, .alfa.-tocoferol, antioxidante tal como cisteína, disgregante, aglutinante, espesante, agente de tamponamiento, edulcorante, aromatizante, perfumante, etc.
Los comprimidos y píldoras pueden procesarse adicionalmente en preparaciones con recubrimiento entérico. Las preparaciones líquidas para administración por vía oral incluyen emulsión, jarabe, elixir, suspensión y preparaciones en disolución permisibles para uso médico. Estas preparaciones pueden contener agentes de dilución inactivos generalmente usados en dicho campo, por ejemplo, agua. También se han descrito liposomas como sistemas de administración de fármacos para insulina y heparina (patente de EE.UU. n° 4.239.754). Más recientemente, se han usado microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mezclados (proteinoides) para administrar productos farmacéuticos (patente de EE.UU. n° 4.925.673). Además, en la técnica se conocen compuestos de vehículo descritos en la patente de EE.UU. n° 5.879.681 y la patente de EE.UU. n° 5.871.753 y usados para administrar agentes biológicamente activos por vía oral.
Formulaciones y administración mucosa
Una formulación para administración por vía oral de un agente bioactivo encapsulado en uno o más excipientes de polímero o copolímero biocompatibles, preferentemente un polímero o copolímero biodegradable, que proporciona microcápsulas que debido al tamaño resultante de las microcápsulas resultantes hace que el agente llegue y que sea absorbido por los folículos linfáticos agregados, conocida de otro modo como el “parche de Peyer” o “GALT” del animal sin pérdida de eficacia debido al agente que ha pasado a través del tracto gastrointestinal. Pueden encontrarse folículos linfáticos agregados similares en los tubos de los bronquios (BALT) y el intestino grueso. Los tejidos anteriormente descritos se denominan en general tejidos linforreticulares asociados a las mucosas (MALTA). Para la absorción a través de las superficies de la mucosa, las composiciones y procedimientos de administración de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 incluyen una emulsión que comprende una pluralidad de partículas submicrométricas, una macromolécula mucoadhesiva, un péptido bioactivo y una fase continua acuosa, que promueve la absorción a través de las superficies de la mucosa consiguiendo la mucoadhesión de las partículas de emulsión (patente de EE.UU. n° 5.514.670). Superficies de la mucosa adecuadas para la aplicación de las emulsiones de la presente invención pueden incluir vías de administración a la córnea, conjuntiva, bucal, sublingual, nasal, vaginal, pulmonar, estomacal, intestinal y rectal. Las formulaciones para administración vaginal o rectal, por ejemplo, supositorios, pueden contener como excipientes, por ejemplo, polialquilenglicoles, vaselina, manteca de cacao y similares. Las formulaciones para administración intranasal pueden ser sólidas y contener como excipientes, por ejemplo, lactosa o pueden ser disoluciones acuosas u aceitosas de gotas nasales. Para administración por vía oral, los excipientes incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pregelatinizado y similares (patente de EE.UU. n° 5.849.695).
Formulaciones transdérmicas y administración
Para administración transdérmica, el al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 se encapsula en un dispositivo de administración tal como un liposoma o nanopartículas poliméricas, micropartícula, microcápsula o microesferas (denominadas conjuntamente micropartículas, a menos que se establezca de otro modo). Se conocen varios dispositivos adecuados que incluyen micropartículas hechas de polímeros sintéticos tales como polihidroxiácidos tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico y copolímeros de los mismos, poliortoésteres, polianhídridos y polifosfacenos, y polímeros naturales tales como colágeno, poliaminoácidos, albúmina y otras proteínas, alginato y otros polisacáridos, y combinaciones de los mismos (patente de EE.UU. n° 5.814.599).
Administración prolongada y formulaciones
Puede desearse administrar los compuestos de la presente invención al sujeto durante periodos de tiempo prolongados, por ejemplo, durante periodos de una semana a un año de una única administración. Pueden utilizarse diversas formas de dosificación de liberación lenta, de liberación prolongada o de implante. Por ejemplo, una forma de dosificación puede contener una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de los compuestos que tiene un bajo grado de solubilidad en fluidos corporales, por ejemplo, (a) una sal de adición de ácido con un ácido polibásico tal como ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos mono- o di-naftalenosulfónicos, ácido poligalacturónico y similares; (b) una sal con un catión metálico polivalente tal como cinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio y similares, o con un catión orgánico formado a partir de, por ejemplo, N,N'-dibencil-etilendiamina o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b), por ejemplo, una sal de tannato de cinc. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención o, preferentemente, una sal relativamente insoluble, tal como aquellas precisamente descritas, pueden formularse en un gel, por ejemplo, un gel de monoestearato de aluminio con, por ejemplo, aceite de sésamo, adecuado para inyección. Sales particularmente preferidas son sales de cinc, sales de tannato de cinc, sales de pamoato, y similares. Otro tipo de formulación de liberación prolongada de liberación lenta para inyección contendría el compuesto o sal dispersa para encapsulación en un polímero no antigénico no tóxico de lenta degradación tal como un polímero de ácido poliláctico/ácido poliglicólico, por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU. n° 3.773.919. Los compuestos o, preferentemente, sales relativamente insolubles tales como aquellas descritas anteriormente también pueden formularse en pellas silásticas de matriz de colesterol, particularmente para su uso en animales. Formulaciones de liberación lenta de liberación prolongada o de implante adicionales, por ejemplo, liposomas de gas o líquido, son conocidos en la bibliografía (patente de EE.UU. n° 5.770.222 y “Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems”, J. R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1978).
Habiendo descrito generalmente la invención, la misma se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no están previstos como limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Aislamiento de anticuerpos específicos anti-IL-23 humana por expresión en fago
Se han descrito procedimientos generales para la selección de anticuerpos específicos de antígeno de las bibliotecas HuCAL™ preparadas en MorphoSys (Knappik y col., 2000; Krebs y col., 2001; Rauchenberger y col., 2003). Se usaron sub-conjuntos específicos de la región Vh de la biblioteca de Fab HuCAL Gold™ (Kretzschmar & von Ruden, 2002) para la selección de anticuerpos contra IL-23 humana recombinante (hrIL-23). Se usaron varias estrategias de selección diferentes e incluyen:
1. Selección contra proteína hIL-23 recombinante que se inmovilizó directamente sobre plástico, con o sin preadsorción de la biblioteca sobre la proteína IL-12 humana recombinante (hrIL-12) también adsorbida directamente sobre plástico. Las proteínas hIL-23 y hIL-12 recombinantes se produjeron en Centocor. 2. Selección con proteína IL-23 humana recombinante en disolución, seguido de recuperación del fago unido por captura de la proteína hIL-23 sobre un mAb hrIL-12p40 inmovilizado. Las selecciones se hicieron con o sin preadsorción de la biblioteca sobre proteína hrIL-12 recombinante capturada con el mismo mAb.
3. Selección con proteína hrIL-23 químicamente biotinilada en disolución, seguido de captura del fago unido con perlas magnéticas recubiertas de SA. Las selecciones se llevaron a cabo con o sin proteína hrIL-12 en exceso molar como competidor.
ADN de fagémido recuperado se convirtió en masa en un vector de expresión de Fab y clones individuales tras la transformación se cribaron para unirse a hrIL-23 y no a hrIL-12. La secuenciación de los clones positivos identificó 76 Fab únicos.
Ejemplo 2 - Caracterización de Fab
Se produjeron Fab positivos y se purificaron como se ha descrito previamente (Knappik y col., 2000; Krebs y col., 2001; Rauchenberger y col., 2003) y se confirmaron para especificidad de unión a hrIL-23 pero no a hrIL-12 o a la subunidad p40 de hrIL-12 (hrp40) en ensayos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 3 más adelante. Los Fab confirmados se probaron para (1) inhibición de la unión de hrIL-23 al receptor de IL-23 humana (hIL-23R) o al receptor de IL-12 p1 humana (hIL-12Rp1), (2) falta de inhibición de la unión de hrIL-12 a IL-12RILp1, (3) inhibición de la unión de hrIL-23 a células TALL-104 que expresan naturalmente IL-23R y IL-12Rp1, y (4) afinidad de unión a hrIL-23, hrIL-12 y la subunidad hrp40. La especificidad y afinidad de unión se resumen en la Tabla 1 y la inhibición de la unión de hrIL-23 a hIL-23R se enumera en la Tabla 2. Fab12A en la Tabla 1 es un patrón de referencia que se deriva de un mAb específico de IL-12p40. IL-23R-Fc en la Tabla 2 es un patrón de referencia correspondiente al dominio extracelular de IL-23R humano fusionado a un Fc humano.
En general, los ensayos de inhibición del receptor fueron similares a aquellos descritos más adelante en el Ejemplo 4 para los derivados de mAb de estos Fab. Un ensayo adicional fue medir la inhibición de la unión de rhIL-23 a células TALL 104. Estas células expresan tanto los receptores humanos de IL-23 como IL-12 R beta 1. 10 de los 13 Fab candidatos tuvieron el perfil de actividad deseado de no reactividad con IL-12 humana o proteínas p40 en cualquier ensayo y al menos inhibición parcial de la unión de hrIL-23 al receptor de IL-23. Las secuencias de CDR de seis de los Fab (4083, 4190, 4205, 4217, 4649 y 4658) se muestran en la Tabla 4 (en negrita). Las secuencias de la región V completa para estos Fab se muestran en la Tabla 8.
Producción de Fab en una forma de IgG1 humana
Se clonaron Fab candidatos en vectores de formato IgG1 humana / mAb kappa o lambda y se produjeron por transfección transitoria en células HEK293 para el análisis adicional como mAb. En general, once de los 13 Fab activos muestran un perfil deseado como mAb. Son específicos para IL-23 e inhibieron al menos parcialmente la unión de IL-23 humana a la proteína de fusión de IL-23R humano-Fc (Tabla 3). Los ensayos y resultados se citan en los ejemplos que siguen.
Ejemplo 3 - Especificidad de la subunidad de mAb para hIL-23p19 derivados de expresión en fago de anticuerpo Se evaluaron mAb anti-hIL-23 de ratón purificados en ELISA de captura de citocinas para determinar su especificidad por subunidad de antígeno. Brevemente, los mAb para IL-23 se recubrieron sobre placas y se incubaron con 100 ng/ml de hrIL-23, hrIL-12 y hrp40, respectivamente. Tras la incubación con mAb anti-p40 biotinilado, la unión se detectó usando estreptavidina conjugada con HRP. Se usaron un mAb anti-p40 y un mAb anti-IL-12 (20C2, catálogo n° 555065, BD Pharmingen, San Diego, CA) con especificidad conocida como controles.
Las Figuras 1A y 1B demuestran la especificidad de unión por dos de estos mAb, MOR04083 (mismo que 4083) y MOR04190 (mismo que 4190). La Figura 1A muestra que los mAb se unen específicamente a hrIL-23 y no a hrIL-12 o monómero de hrp40. Debido a que la subunidad de IL-23p19 debe asociarse covalentemente con p40 para secretarse de células de mamífero, los mAb para IL-23 que no reconocen el monómero de p40 deben unirse tanto a la subunidad de IL-23p19 sola como a un epítope de unión del heterodímero de p19-p40. Por tanto, estos mAb para IL-23 se denominan mAb para IL-23p19. En comparación, las 3 proteínas (hrIL-23, hrIL-12 y hrp40) se unen al mAb 12A, un anticuerpo específico anti-p40 humana neutralizante. La Figura 1B muestra que los mismos mAb no se unen a IL-23 murina o a p40 murina. En un formato inverso, los mAb inmovilizados tienen curvas de unión similares a hrIL-23 en disolución (Figura 2), de acuerdo con su afinidad de unión comparable como Fab (Tabla 1). La especificidad de unión de estos y los otros mAb candidatos se resume en la Tabla 3.
Ejemplo 4 - Inhibición de la unión del receptor de IL-23 por mAb para IL-23p19
Para demostrar que los mAb IL-23p19 son anticuerpos neutralizantes contra la subunidad de p19, los mAb se probaron para su inhibición de la unión de IL-23 y IL-23R. En este experimento, una proteína de fusión humana de IL-23R-Fc se inmovilizó sobre una placa. Esta proteína de fusión consiste en el dominio extracelular del receptor de IL-23 humana fusionado con un segmento de Fc humano. Se añadió hrIL-23 biotinilada a la placa tanto sola como después de la preincubación con mAb IL-23p19 individuales. Se usó IL-23R soluble (IL-23R-Fc) como control positivo. La unión de IL-23 se detectó con estreptavidina conjugada con HRP. Como se muestra en la Figura 3A, los mAb MOR04083 y MOR04190 previenen la unión de IL-23/IL-23R con una potencia de aproximadamente 3 veces más débil que IL-23R-Fc soluble. No hubo inhibición por B21M, un mAb con especificidad no relacionada. A diferencia, cuando IL-12Rp1 se inmovilizó sobre una placa, estos mAb no inhibieron la unión de IL-23/IL-12Rp1 (Figura 3B). La unión de IL-23 se inhibió por el mAb neutralizante para p40 CNTO 1275 (mismo que mAb 12A), como era de esperar. Similarmente, estos mAb no bloquean la unión de IL-12/IL-12Rp1 (Figura 3C). CNTO 1275 sirvió de nuevo de control positivo. La inhibición selectiva de la unión de IL-23/IL-23R y la falta de interferencia con la unión de IL-12 o IL-23 a IL-12Rp1 demuestra adicionalmente que estos mAb IL-23p19 no se unen a la subunidad p40 y así son anticuerpos anti-IL-23p19 humana neutralizantes. Los estudios de inhibición de receptores con estos mAb se resumen en la Tabla 3.
Ejemplo 5 - Neutralización de la función biológica de IL-23 por mAb IL-23p19
Se sabe que IL-23 induce la fosforilación de STAT3 intracelular y la producción de IL-17 por linfocitos T. Por tanto, los mAb para IL-23p19 se probaron para su capacidad para inhibir estas funciones biológicas de IL-23 humana.
En un experimento, linfocitos citolíticos espontáneos (NKL) se estimularon con hrIL-23 tanto sola como después de la preincubación con los mAb MOR04083 y MOR0190 a 20 ug/ml y 10 ug/ml, respectivamente. El mAb 12A (1 ug/ml) fue el control positivo y C8.3 (10 ug/ml), un mAb anti-p40 humana no neutralizante, fue el control negativo. Las células tratadas se tiñeron con anticuerpos anti-fosfo-STAT3 conjugados con fluorocromo y se analizaron por citometría de flujo intracelular (Figura 4). Estos mAb inhiben completamente la fosforilación de STAT3, pero con menor potencia que el mAb anti-p40 neutralizante 12A. La menor potencia de los mAb para IL-23p19 refleja probablemente su afinidad relativamente débil.
En otro experimento, esplenocitos murinos recientemente aislados se trataron con hrIL-23 preincubada con mAb IL-23p19 valorado o mAb de control. La hrIL-23 con preincubación de no anticuerpo se usó como control positivo. Después de 3 días en cultivo, los sobrenadantes de células se recogieron y se ensayaron por ELISA usando un conjunto dual de ELISA de IL-17 (R&D Systems). Como se muestra en la Figura 5A, los mAb para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 inhibieron la producción de IL-17 mediada por hrIL-23. Estos mAb también inhibieron la producción de IL-17 inducida por IL-23 nativa producida por CMSP humanas (Figura 5B) y de mono cinomolgo (Figura 5C).
En comparación, los mAb para IL-23p19 se probaron para su capacidad para inhibir la producción de IFNy inducida por hrIL-12. Brevemente, células NK92MI se trataron con IL-12 preincubada con mAb para IL-23p19 valorados o mAb de control (Figura 6). Se usó IL-12 con preincubación de no anticuerpo como control negativo y CNTO 1275 como control positivo. El análisis de ELISA realizado 24 horas después de la estimulación no mostró efecto de los mAb para IL-23p19 MOR04083 y 4190 sobre la producción de IFNy inducida por IL-12, demostrando que los anticuerpos no se unen y neutralizan la subunidad p40 compartida por IL-12 y IL-23. Los resultados de estos ensayos se resumen en la Tabla 3.
Ejemplo 6 - Identificación de epítopes de mAb para IL-23p19
Se realizó análisis de unión por competición para determinar si los anticuerpos para IL-23p19 neutralizantes se unen a epítopes de IL-23p19 similares o diferentes. Los resultados para los mAb, MOR04083, MOR04190 y MOR04217, se muestran en la Figura 7. Los mAb para IL-23 se recubrieron individualmente sobre placa de ELISA. Se añadieron mAb de competencia, seguido de la adición de hrIL-23 biotinilada. Para control positivo se usó el mismo mAb para el recubrimiento que el mAb de competencia (“auto-competición”). La unión de IL-23 se detectó usando estreptavidina. Los tres mAb muestran competición cruzada a grados variables, que indica unión a sitios espacialmente relacionados.
Ejemplo 7 - Maduración por afinidad de Fab neutralizantes candidatos
Los Fab MOR04083, 04190, 04649 y 04658 se seleccionaron para maduración por afinidad independiente basándose en la caracterización anterior en tanto formatos de Fab como mAb. Utilizando la característica de casete del sistema HuCal™ (Knappik y col., 2000) se construyeron dos bibliotecas de fagos de variante para cada Fab, una para CDR3 de la región variable de la cadena ligera (VL) y la otra para CDR2 de la región variable de la cadena pesada (VH). Estas bibliotecas se seleccionaron contra hrIL-23 biotinilada en disolución bajo rigurosidades variables de lavado y concentración de antígeno. Se recuperaron 35 Fab únicos, mostrando cada uno actividad de unión mejorada con respecto al Fab parental de partida. Posteriormente, se seleccionaron tres Fab adicionales (5267, 5268 y 5269; todos variantes de VL-CDR3 de 4083) en una segunda ronda de selección. Las secuencias de CDR de los Fab parentales, los derivados madurados de las bibliotecas de VL-CDR3 o VH-CDR2 y variantes de aquellas secuencias se muestran en las Tablas 4A y B. Las secuencias de la región V completas se muestran en la Tabla 8. Ejemplo 8 - Producción y caracterización de Fab madurados por afinidad
Los 38 Fab seleccionados se produjeron, purificaron y caracterizaron esencialmente como se ha descrito en los Ejemplos 2-4 anteriores. Diez de los Fab dieron malos rendimientos y/o mostraron patrones heterogéneos en la cromatografía de exclusión por tamaño y se excluyeron de análisis adicionales. Los 28 Fab restantes se analizaron para especificidad de unión, afinidad e inhibición de la unión al receptor. Todos los Fab fueron específicos para IL-23p19 y tuvieron afinidades 10-500 veces mayores para hrIL-23 que el Fab parental correspondiente (Tablas 5 y 6). Todos mostraron valores de CI50 mejorados para la inhibición de la unión de hrIL-23 a la proteína de fusión de IL-23R-Fc y, como los Fab parentales, no inhibieron ni IL-23 ni la unión de IL-12 a proteína de fusión de receptor de IL-12Rb1-Fc (Tablas 5 y 6). Como era de esperar de estos resultados, ninguno de los Fab inhibió la unión de hrIL-23 a células TALL-104 como se mide por citometría de flujo, de acuerdo con la ausencia similar de inhibición por los Fab parentales.
Ejemplo 9 - Producción y caracterización de los mAb madurados por afinidad en un formato de mAb
Se clonaron 34 de los 35 Fab seleccionados en vectores de formato IgG1 humana / mAb kappa o lambda y se produjeron como mAb por transfección transitoria en células HEK293 para el posterior análisis. Todos los anticuerpos se evaluaron para la inhibición de la producción de IL-17 como se describe en el Ejemplo 5, anteriormente (Tabla 7). En la mayoría de los casos, cada uno de los derivados madurados fue más potente que su progenitor correspondiente, con mejoras en CI50 hasta 200 veces. Las propiedades bioquímicas de los 34 mAb se evaluaron por SDS-PAGE y cromatografía de exclusión por tamaño para indicaciones de agregación, heterogeneidad de cadenas y formación de enlaces disulfuro incompletos entre las cadenas pesadas y ligeras y en la región bisagra.
De los análisis combinados de actividad y bioquímicos se seleccionaron 7 mAb para análisis más detallado, al menos uno de cada anticuerpo parental original. Los anticuerpos MOR05058 y 05059, derivados de las bibliotecas de diversidad de CDR3 de VL de MOR04649, se excluyeron de este conjunto (véanse los Ejemplos 10 y 11). Todos los candidatos seleccionados inhibieron la producción de IL-17 inducida por IL-23 nativa de CMSP humanas (Figura 8) y de mono cinomolgo (no mostradas). Como era de esperar, todos inhibieron la unión de hrIL-23 a la proteína de fusión de hrIL-23R-Fc con una potencia superior a la del mAb de control IL-23A (Figura 9). Con la posible excepción de MOR05053, estos mAb seleccionados no inhibieron la bioactividad de IL-12 nativa (no mostrada), de acuerdo con la falta de unión de aquellos disponibles como Fab a la proteína hrIL-12.
Ejemplo 10 - Producción y caracterización de mAb de combinación de cadena cruzada
Los Fab parentales MOR04190, 04649 y 4658 dieron lugar a Fab mejorados de tanto las bibliotecas de diversidad CDR2 de VH como CDR3 de VL. Los Fab derivados de MOR04649 fueron de particular interés debido a su actividad relativamente potente de ambos tipos de bibliotecas. Sin embargo, el Fab MOR04649 parental contiene un sitio de glucosilación ligado en N predicho, pero potencialmente desfavorable, en CDR2 de VH que no está presente en ninguno de los 6 Fab mejorados de la biblioteca de CDR2 de VH. Para eliminar este sitio de glucosilación y probar la posible actividad mejorada, las cadenas pesadas de MOR05042 y 05045 se expresaron con las cadenas ligeras de MOR05058 y 5059 en células HEK293 (Tabla 4C - mAb 42-58, 42-59, 45-58 y 45-59). Ninguna de las combinaciones fueron antagonistas más potentes (la producción de IL-17 e inhibición de la unión de IL-23 a IL-23R) que los mAb de cadena donante respectivos y cada uno mostró una mayor tendencia hacia la agregación por cromatografía de exclusión por tamaño (no mostrada).
Ejemplo 11 - Mutagénesis de sustitución de mAb madurados seleccionados y su caracterización
Se introdujeron sustituciones de aminoácidos en mAb seleccionados para eliminar el sitio de glicosilación ligado en N predicho y/o conformar los extremos amino de regiones variables con su secuencia de la región V de la línea germinal humana predicha más próxima. El sitio de glicosilación ligado en N predicho en Vh de 5058 y 5059 (“NYS” en CDR2, mismo que en el Vh parental de MOR04649) se eliminó por sustitución de arginina (4649r) o ácido aspártico (4649d) por asparagina en la posición 59 (numeración directa). Las secuencias de CDR de estas regiones de VH se muestran en la Tabla 4A y las secuencias de la región V completas se facilitan en la Tabla 8. Estas variantes se produjeron por expresión transitoria en células HEK 293 y se purificaron por cromatografía de afinidad en proteína A. Estos mAb mostraron potencia mejorada con respecto a los anticuerpos parentales en su inhibición de la producción de IL-17. La sustitución de arginina en MOR05059 tuvo el mejor perfil basado en la caracterización de actividad y bioquímica y se llamó mAb 3759 (Tabla 4C).
Se seleccionaron los mAb 5040 y 3759 como los principales basándose en sus actividades y caracterización bioquímica. Se introdujeron sustituciones de aminoácidos para conformidad con la secuencia de anticuerpos de la línea germinal humana y se hizo una sustitución de un único aminoácido en la región VL = 5040 para invertir una mutación de la región estructural de nuevo a la línea germinal, sustituyendo una valina portreonina en la posición 86.
Las secuencias de aminoácidos cambiadas del formato de mAb original fueron las siguientes:
Anticuerpo VH VL
5040 E(3) a Q D(1) a E, T(86) a V
3759 Q(1)E(3) a EQ D(1)I(2) a QS
El cambio de E3 a Q en VH de ambos anticuerpos es la inversión de una sustitución de E introducida tras la clonación de Fab en el vector de formato mAb. Q estaba presente en esta posición en los Fab originales y puede usarse como una variante a la sustitución de E en diversos mAb.
Estas variantes se designan 5040Q/EV y 3759EQ/QS. Las regiones V componentes de 5040Q/EV son 5040 VH y 4190EV VL (Tabla 4C). Las regiones V componentes de 3759EQ/QS son 4649rE VH y 5059QS VL (Tabla 4C). Las secuencias de las CDR y regiones de V completas de las cadenas del componente de ambos anticuerpos se muestran en las Tablas 4 y 8, respectivamente. Pueden identificarse sustituciones similares para cualquiera de los candidatos por comparación con sus secuencias de la línea germinal humana predichas.
Los mAb 5040q /e v y 3759EQ/QS se produjeron por la expresión transitoria en células HEK 293 y se purificaron por cromatografía de afinidad en proteína A. Estos mAb retienen la especificidad completa por IL-23 humana con respecto a IL-12 y p40, como se muestra en la Figura 10. Estos mAb inhiben la unión de IL-23 humana recombinante a IL-23R-Fc y son más potentes que la referencia, mAb23A (Figura 11A). Como es de esperar de su perfil de especificidad, no inhiben la unión de IL-23 (Figura 11B) o IL-12 (Figura 11C) a IL-12Rp1. De acuerdo con este patrón de inhibición de receptores, estos mAb no inhiben la producción de IFNy inducida por IL-12 de células NK92M1 (Figura 12), pero inhiben tanto la producción de IL-17 inducida por IL-23 recombinante (Figura 13) como nativa (Figura 14) de esplenocitos murinos. Estos mAb también muestran inhibición muy fuerte de la inducción de IL-17 por IL-23 nativa de mono cinomolgo (Figura 15), demostrando un alto grado de reactividad cruzada con IL-23 de mono cinomolgo. Estos mAb también inhibieron la fosforilación de STAT3 inducida en células NK humanas por IL-23 humana recombinante (no mostrada).
Los mAb 5040q /e v y 3759EQ/QS reconocen epítopes estrechamente posicionados sobre IL-23 como se demuestra por su inhibición de la unión de mAb23A (Figura 16A) y su competición recíproca entre sí (Figuras 16B y 16C). El epítope de mAb23A se ha mapeado sobre p19 humana en la región aproximadamente I93-G105:
I93HQGLIFYEKLLG1q5.
Los resultados de competición muestran que los epítopes para los mAb 5040q/ev y 3759eq/qs se encuentran en la misma región.
Ejemplo 12 - Variantes de la secuencia codificante de mAb 5040q/ev y 3759eq/qs y su caracterización
La secuencia codificante de las regiones variables de los anticuerpos se manipularon en tres variantes de la secuencia codificante diferentes para evaluar el impacto sobre la expresión de estas proteínas. La primera variante usó los codones como se obtuvieron de la biblioteca original, con algunas sustituciones de nucleótidos para eliminar sitios de corte y empalme de ARNm consenso. La segunda variante, intercambio de codones de la línea germinal (GCE), se diseñó alineando las secuencias de aminoácidos de la región variable con los genes de la línea germinal, identificando el gen de la línea germinal correspondiente más próximo y sustituyendo los codones en la secuencia codificante original con los codones sinónimos que se usan en el gen de la línea germinal. En las posiciones en las que el residuo de aminoácido no tuvo una correspondencia con los genes de la línea germinal, el codón que se usa a la mayor frecuencia en proteínas humanas altamente expresadas se sustituyó con el codón original. La tercera variante de codón se diseñó reemplazando los codones del anticuerpo de partida con el codón que se usa a la mayor frecuencia en proteínas humanas altamente expresadas. Cada variante de codón se expresó como se mide por transfección transitoria en células HEK 293 y células CHO. Este resultado muestra que los transfectantes de la línea celular estables pueden establecerse en estas, y probablemente otras células huésped, y la mayor variante que expresa puede usarse para el desarrollo de una línea celular de producción. Los mAb se evalúan como se describe en el Ejemplo 11, además de otros análisis de propiedades funcionales y bioquímicas y biofísicas. La Tabla 9 muestra las secuencias de nucleótidos de la cadena pesada y ligera variable para las variantes de mAb 5040Q/EV y 3759EQ/QS.
Para los fines de la presente invención, el 70-100 % de la identidad de secuencias de aminoácidos o nucleótidos (es decir, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 o cualquier intervalo o valor en su interior) se determina usando un algoritmo informático adecuado, como se conoce en la técnica.
Tabla 1: Especificidad de unión de fábricas de candidatos
Figure imgf000045_0001
Tabla 2: IC50 DE Fábricas candidatas en hrlL-23 / hlL-23R Ensayo
Figure imgf000046_0001
Tabla 3: Caracterización de los anticuerpos parentales en un formato mAb.
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Tabla 4 A: Región Hc-V Secuencia CDR de anticuerpos candidatos
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0002
Todos los anticuerpos expresaron como fabricantes tienen Q en el residuo 3 en Vh, mientras que cuando se expresaron como mAbs, la mayoría tuviero E en el residuo 3
Figure imgf000049_0001
## btis T, F, D, or S; b, is S, I, A, T, R, or L; b,is N, T, L,
Sf or Gj b, is T/ Y, S/ or
b,is P or L; bt is F or P
Tabla 4B: Secuencias de CDR de la región V de Lc de anticuerpos candidatos
Figure imgf000050_0001
Tabla 4c: Anticuerpos producidos, purificados y evaluados
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0002
* Excepto lo indicado en el cuadro “comentarios”, la posición 3 en la cadena pesada fue Q en los fabricantes y E en las mAbs.
** La afinidad madurada kappa de cadena ligera de 4083 a 4190 contiene una sustitución de T a V relativa a los principales en FW 3 (FAVYYC). V es un residuo de línea germinal en esta posición.
# Varios Fab listados como “afinidad madura” muestran alguna agragación durante la purificación y por tanto no fueron evaluados. Fueron previamente evaluados como golpea como muestras de crudo.
Tabla 5: Caracterización de Fab madurados por afinidad: especificidad, neutralización de receptores y afinidad.
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Tabla 6: Caracterización de Fab de Afinidad-Madurada: especificidad, neutralización del receptor y afinidad.
Figure imgf000053_0002
Tabla 7: Caracterización de Anticuerpos de Afinidad-Madura en Formato mAb:
Inhibición de la producción IL-17
Inhibición de hrIL-23 uniendo a IL-23R-Fc proteína de fusión inmovilizada. Los valores IC50 desde las curvas de titulación.
Los mAbs (ver tabla 4c) están listados en orden de decrecimiento potencial. Los anticuerpos maduros están agrupados de acuerdo a sus respectivos padres: rosa (5028 es de 4083); (5040, 5038, 5029, 5030, 5057, 5036, 5032, 5034, 5033, y 5037 están con 4190); (5042, 5045, 5058, 5041, 5059, 5044, 5043, 5046, y 4083 están con 4649): (5054, 5053, 5049, 5048, 5052, 5052, 5047, 5050, 5051, 5055, 5056, 5039, 5063, 5062, y 5061 están con 4658). MAb 23a es una referencia murina anti-humana IL-23 mAb.
Figure imgf000054_0001
Tabla 8. Secuencias de mAb para IL-23p19 iniciales y sus derivados madurados y manipulados
(SEQ ID NOS: 80 & 81)
i
117
4083 Vh <X>
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAISWVROAPGQGLEWHGGIIPMFGYANYAOKFQGRVTITADESTSTA YMELSSLRSEDTAVYYCARDIYAGMPVWGQGTbVTVSS "
5028 Vh (1) '
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAISWVRQ APGQG LEWMGGIX P vFGf thYAQKFQGRVTITADESTSTA YMBLSSLRSEDTAVYYCARDI yagmdvwgogtlvtvss
(SEQ ID NOS: B2-B5)
í
108
«0B3 Vk ti)
DIVX.TQSPATLSLSPGERAILSCRASQSVLGHYLAWVQQypGQAPRLLIYGASSRArGVPARrSGSGSGTDFTX,TXSSI. a PEPFAVlfYCH 3YGSISTXFGflGTKVEIK ' ■
5268 VK tlf
DIVTiTQSPATLSLSPGERArLSCRASQSVLGNYLAWYQQKPGQAPRLIiIYGRSSRATGVPARFSGSGSGTOFriiTISSI» EFE DFAVY YCqQYsh1S LT FGQGTRVEIK
S2&7 Vk (1)
DIVLIQSPATLSIiSPGERATLSCRASQSVLGNYI»AWYQQKPGQAPRI»I»IYGASSRATGVPARFSGSGSGTDF7I>TISSI< EPEDFAVYYCqQYshlilTFGQGTKVEIK
5263 Vk (1)
DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVLGNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSI-£PEDPAVYYChQíahí 117?FGQGTKVEIK
MOR04190 familia
(SEQ ID NOS: 36-92)
i
127
4190 Vh (1)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGrFSSMYISWVRQAPGQGLBWMGGIIPIFGHANYAQKFQGRVTITADESTSTA YMEGSSLRSEDfAVYYCARSKKGMYGGWTYPLMMFDLWGCGTLVrVSS
5033 Vh (1) - ~
OVQLVQSGAEVKXPGSSVKVSCKASGGTFSSHYISHVRGAPGOGLEWMGilIPplGnAwYAQKFQGRVTrTAOESTSrA YKELSSLRSEDTAVYYCAASKEGMYGGWTYPLMMFDLWGGGTLVTVSS
5040 Vfc ti)
QVQLVQSGAEVKKPSSSVXVSCKASGGTFSSNYISWVRQAPGQGLEWKGispgtglnAyYAQKFQGRVriTADESTSTA YMELSSLRSEOTAVYYCARSKKGMYGGWTYPLMMFDLMGOGTLVTVSS
5038 Vh (1) QVQtiVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSNYISWVRQAPGQGXEWMG-IrahlGgtwYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDrAVYYCARSKKGMYGGWIYPLHMFDLWGQGTI.VTVSS
5034 Vh [1)
QVQEVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSNYXSWVRQAPGQGLEWMG11OPnFGgAyYAQKFQSRVTITADESTStA YMELSSLRSEDTAVYYCARSKKGMYGGWTYPLMMFDLWGQGTLVXVSS
5036 Vh (1)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSNYISWVRQAPGQGLEWKGlIdPvFGgAyYAQKFQGRVTITADESTSTA YMEXSSLRSEDTAVYYCARSKKGMYGG»TYPLMKFDLWGQGTLVrvSS
5037 Vh ti)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGrFSSNYISHVROAPGQGLEWíGlrdPmFGgAyYAQKFQGRVTITADESTSrA ymelsslrsedtavyycarskkgmyggwtyplmmfdlwgqgtlvtvss
(SEQ ID NOS: 93-93)
1
108
4190 Vk (U
PXVETQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSWYLAWYQQKPGCAPRX.LIYYASRRArGVPARFSGSGSGTDFTLTISSL EPEOFATYYCOQTSMTPFTFGGGTKVEIK. '
í lS O ^ V t t i )
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGCAPRLLIYYASRRATGVPARFSGSGSGXDFrLtISSL EPEDFAVYYCQQT5NTPFTFGQGTKVEIK
5029 Vk til
DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYYASRRATGVPARFSGSGSGtDFTLtISSL EPÉOFAVYYCQQfitylpTFGQGTKVEI E
5030 Vk t i )
OIVLTDSPAXLSLSPGERATLSCRASQSVSSMYLAWYQOKPGQAPRLLIYYASRRATGVPARFSGSGSGTDPTLTXSSL EPEDFAVíYYCQOda 1SPFTFGQGTKVEIK
5031 Vk t i )
DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRLIiIYYASRRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSL EPEOFAvYíCQÜdrgTEFTFGQGTKVETK
S03£ Vk ¡1)
OIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAHYQQKPGQAPRLLXYYASRRAtGVPARFSGSGSGtDFTLriSSL EPEDFAvYYCQÜslStiPFTFGQGTKVEIK
MOR04205
(SEQ ID NO: 99)
11.6 ■ ■
4305 Vh (1 )
QVQLVQSGAE VKKPGES UÍISCKGSGYS FTNYWI5 WVEQA EGKSLEWMGWI RPG DS PER YSPS PEGOVT ISAOKSI6TA yiiQWS SLKAS DT AM Y YC ARH Y YGM 3YHGQGTI. VTVSS ' ' "
( S E Q ID N O : 100 )
i
n o
4305 VI (1 ) .
DIVLTQP ?£VSGAPGQAVII SCSGSSSHIGS Y YVHWYOOLPGTAPKLPI YGNTHRPSGVPORFSGSKSG TSASLft I TGL QSEDEADI YCQrYASLGFGEVFGGGTKETVL " '
M O R 04217
( S E Q ID N O : 101 )
i
121
4217 Vh (1)
gVQLVE SGGGLVQFGG SLRLBCmSGETFSS jfHX T WKQAPGFG LEWVSYI S S5G SB m a P 5 VKGRFI I SRDNSKNn. YLQHtfSIflABDTAVYYCAaSTFWSfGyY.PAMWGQGTl.VTVSS ..............................— - ■
( S E Q ID N O : 102 )
1
u n
4217 V k (1)
DI VLTQS PATLSLS FGERATLBCRflSQS1 F Yfí LAWYQQKFgQAPR LLI YfiASNaATGVFAJtF SSSGSGTDFT L T ISSLE PE DFAT Y YCQQ Y 6SBPVTFGQGtKVEIft "
M O R 04649 familia
( S E Q ID N O S : 103 - 112 )
1
117
4649 Vh [ i)
QVQLVQSGAEVfíKFGESLKISCKjGSGYSFSNYWIGWVHQMPGKGLEWMGIIDF51Í3 YTifYBPSFQGQVTISADKSI5TA YllOWSaLKASOÍAMYYCAAHYYKFFDVWGQGTLVTV5S
4649 d V í t [1 )
OV{JL VQSC AE V« KPGES LEI£CKG SC Y£ ESNY WICHVRQHPCHC LEWMC11DPSNS YMY SPSFQCQVTt S ADK&ISÍA í l q p s slk a sd ta h y y ca rw y y rp fd w sgqgtlv t v s s
464 9 r Y íi (1 )
QVQLVQSGAJE VKK PGESLKISCKGSGY5 FSH YWI GWVROMPGÍíGLEWMGI IDP5NS Y T rYSPS FQGQVT I S A DK51 S T A Y DOWS £LKAS DTAMY YCARWYYKP FOWGGGTLVTV 5S
4 £ 49 r l Vh <1>
Figure imgf000056_0001
QVQLVQSG AS VKKP535 ttft ISCKGSGYS FSNY«I GtíVRQMPGKGIiEWMGI IsFSg5tI*Y SPSFtlG 0V T I S ADKSISTA YLQHS S LKA S DTAH V YC ARW Y YKPF D VWGQSTL1VTVSS
5043 V h [1 )
QVíjDVQSG AEVlíKFG2$ Lfc I SCKjGSGYS FSN YWI GWVRÚKFGKSIjSNMG f I s PdgS IyTwY SFS FQGQ V T IS ADKS IS T A YLQH5 SLKASDTAMYYCARNYYKP FDVWGQGT LVYvSS
5041 V h ( 1 )
OVQLVQ&GAE VRKPGE SLKISCKGSG YSFSW YWIG WVRÍJMPGKGLEWÍ1GI I s P tg S vTur YSPSFQGQVT15AEKSIS TA YLQlífi SLKAS DTAMYYCARWY YKP FD'VWGQGTZVrvSS
5043 .VIi (1)
QVQL VQSGAE VKKPGE SLKI SCKGSGY SFS tí YWKjVtVRQMPGKGLEH HGl 15 P t g £ s TwY S PS FOGQVTI5A□K £ I STA Y LQMSSL-KA5DT AM T t C ARW Y Y H p FDVWGQGT Í.VWSS
5045 Vh (l>
QVQLVQ SGñE VkKPGESLKI SCKGSGY SFSNYWlGWVHQMPGKGLEWKG 11 s P tg S a T*Y S PS FQG0VTISADKS1S PA YLQH5 S LKA5DYAMYYCAFWYYK? FDVWGQGTLVTVSS
*Consenso unido en N sitio de glicosilación en 4649 Vh
( S E Q ID N O S : 113 - 116 )
i ■ ■
m
4 £49 VL (1J .
DIVLTQPPSV3CAPGORVTISCTGSSSHIGSGYDVHWYOOI,PCTAPKLLEYGNSKRP5GVPDRFSSSKSGT5ASLAITG LPSEPEAPYJCSSHT- -P 55 W FGGGTKLTVE.
sosa vi, a)
DIVLTOPPSVSGAPGORVTISCTGSSSNIGSGYDVHWYQQLFGTAPKLLIYGNSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITG
1/2 SE DEAD Y YCSSWTdt P nraiVFGGG TKLTVL
5059 VL (1)
DIVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGSGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAIXG LQfiEDEADYYCaSWTdglSlvvFGÍiGTtíLTVL
5059°SVL (1) .
gsVLTQ PPSVSGAPGORVTISCTGSSSNIG SGY DVHWYQQLPG TAPKLLI YGHSKRPSGVP DRFSGSKSGTS ASLAITG LQSE DEAD Y'YCaSWT dg 1 S i W FGGGTELTVL
familia
(SEQ ID NOS: 117-127)
l
123
4658 Vh (1 ) QVQLVESGGGLVQPGG5LRLSCAASGFTFSSrGMSWVftQAPGKGI,EWVSN I5 S S ~
GSSTYYADSVXGRFTlSRDNSKMTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMOFDHWGQSTLVrvSS
5048 VI) (1J '
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIehkfroGytTYYAagVKGRFTISRDNSKN TLYLQMW5LiRAEDTAVÍTCWtYBGIPYLNQFBNWGQGTLVTVS5
5050 Vh (U
QVQLVES GGGLVQPGG SLRLSCAASGFTFSS FGMSWVRQA PGKGLEWVS SI e h k y tGytTYYAapVKGRFTISRDNSKN TLYLQMHG LRAE DTAVY Y CARY WGTP YLMjQFDN HGQGX LVTVSS
5053 Vh (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIeRKytSytTYYAaSVKGRFTISRDNSKN TLYlfiMHS LRAE DTAVY Y CARYWGTP YIHQPDWWGQGrLVT VSS
5039 Vh |1 )
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIehkylnyaTYYAaSVXGRFTISRDNSKH T ly LQÍÍWS er ae d ta v yycaaywgt p ylmq FDHWGQGTL VT vss
5055 Vh <D
QVQLVESGGGLVQFGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIahkyiGyaTvYAaSVKGRFTISRDNSKN I LYLQM1ÍSLRAE DTAVÍYCARYWGTP YLHQ FOHHGQGTLVTVÍS .
5056 Vh <D
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFrFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSsIehkylsyaTYYAagVKGRFTXSRDN'SKN TLYLQMHSLRAE DTAVÍ YCARYWGTP y LMjQFÍÍJWGQGTLVrVSfi
3Q52 Vh (1Í
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSsIIeIjkyIsytTíYAaSVKGRFTJSROWSKN T I Y LQMWSLRAEDIAVYYCARYWGTPYUlQFDHIíGOGT LVTV£$
5049 Vh (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFrFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSglehkylSytThYAaSVKGRFTISRDNSKN TLYLQKNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMOFDNWGQGTLVTVSS
5051 Vh (D
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTrsSFGKSWVRQAPGKGLEWVSqrehkylsytTiYAaSVKGRFTISRDNSKN TL YLQMN5 LRAE 3TAVY YC AR YWGTPY LMQF DN WGCGTLVTVS S
5054 Vh (1>
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSglehkylsyaTlYAaSVKGRFriSRDHSKN TL¥ LQHNSLRAEDTAVYYCARYWGTJPYLMOFDtraGQGT LVT VSS
(SEQ ID NO: 147)
5047 Vh (1)
QVQLVESüGGLVQPGGSLRLSCAASG FTFSS FGMSWVRQA PGKGLEWVSNIebkylGyaT S Y AaSVEGRFT I SRDíJS KM rLYLQMM SL RAEDTAVYY CARYWGT PY LHOFDMVíGQGrLVTVS S
(SEQ ID NOS: 120-132)
m
465S Vil U )
DHU.TQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSMRFSGSKSSWTASLTISG LOAEOEACÍYCSSÍOTWKPLWFGGGTKIírVL '
sen VL (3.)
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYUSVSWYQQKPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSMRFSGSKSGNTASLTISG EQAEDEADYYC.SSYyfylqriVF'ÉGGtKÍ.TV1
5062 VL 11)
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQKPGKAPKIíMIYSVSSRPSGVSNRFSGSKSGNTJLSLTISG LGAEDEADYYCqtYyFsysgpVFGGGTKLXVL
5060 VL (1J
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIY$VSSRPS<JV$)mFSGSKSGNTASLriSG LOAEDEADyYCííSYEvyífrfyVFeGGTKLTVt
5063 V L 11)
DIALTQPASVSGSPGQSmSCrGTSSDVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSNRFSGSKSGNTASX.TISG LOAEDEA0YYCgSwDpifsyeVFGGGTKLTVL
Tabla 9 - Secuencias de nucleótidos
IL-23 p195040q/ev
VH-GCE (SEQ ID N 0:133): (La secuencia de aminoácidos VH es 5040Vh)
Q V Q L V O S G A E V K K P G S £ ‘
1 CAGGTGCAGC TGGTGCAGTC TGGGGCTGAG GTGAAjGAAGC CTGGGTCCTC
GTCCAQGTCG ACCACGTCAG ACCCCGACTC CACTTCTTCG GACCCAGGAG
■ V K V £ C K A 3 G G T F S
Figure imgf000058_0001
*
51 GGTGAAGGTC TCCXQCAAGG CTTCTGGAGG CACCTTCAGC AGCAACTACA
CCACTTCCAG AGGACGTTCC GAAGACGt GC GTGGAAGTCG TCGTTGATGT
* S W V R Q A E <S Q G L E W M G I
101 TCAGCTGGGT GCGACAGGCC CCTGGACAAG GGCTTGAGTG GATGSGGATC
AGTCGACCCA CGCTGTCCGG GGACCTGTTC CCGAACTCAC CTACCCCTAG
CDR2
S F G T G i n A Y Y A Q K F Q G R -151 ÁGcCCTGGCA CCGGTATCAA CGCATACTAC GCACAGAAGT TCCAGGGCAG
TCGGGACCGr GGCCATAGTT GCGTATGATG CGTGTCTTCA AGGTCCCGTC
- V T I T A D E S T S T A Y b í F L S -201 AGTCACGATT ACCGCGGACÜ AATCCACGAG CACAGCCTAC AXGGAGCTGA
TCAGTGCTAA TGGCGCCTGC TTAGGTGCTC GTGTCGGATG Ta CGTCGa CT
CDr S
■ S L R S E D T A V Y Y C A R S K
251 GCAGCCTGAG ATCTGAGGAC ACGQCCGTGT ATTACTGTGC GAGAAGGAAG
CGTCGGACTC TAGACfCGTG TGCCGGCACA TAATGACACG CTCTTCGTTC:
C D R 3
K G M Y G G W T Y P L K M F D L W -
301 AAGGGCATGT ACGGCGGCTG GACCTACOCC CTGATGATGT TCGACCTGTG
ít c o c g t a c a tgccgccgac ctggatgggg g actactaca AGCTGGACAC
- G Q G T 1 V T V S S
351 GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG C
CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC G IL-23 p195040q/ev
VH-HCO. (SEQ ID N 0:134): (VH arnlno add sequen ce ¡s 504 OVh)
( a semencia de aminoácidos VH es 5040Vh)
E V Q L■ V Q S G A B V K K s> Q S S * 1 caggtgcagc TGGTGCAGAG CGGCGCCGAG GTSAAGAAGC CCGGCAGCA3 GTCCACGTCG ACCACGTCTC gccgcggctc CACTTCTTCG GGCCGTCGTC
c d r i ’ V K V $ C K Al S G G T F S S M Y I ■ 51 CGTGAAGGTG AGCTGCAAGG ccagcggcgg CACCTTCAiGC ag caactaca GCACTTCCAC TCGAiCGTTCC ggtcgccgcc GTGGAAGTCG TCGTTGATGT
* s w V R Q A P G Q S L E M G I 101 TCAGCTGGGT GCGCCAGGCC CCCGGGCAGG GCCTGGAGTG gatgggcatc AGTCGACCCA OGCGGTCCGG GGGCCGGTCC CGGACCTCAC CTACCCGTAG CDR2
S P G T G I H A Y Y A Q K F 0 G R *
151 AGCCCCGGCA CCüGCATCAA c g c c ta c ta c gcccagaagt TCCAGGGCCG rcGGGoceeT í g GCg tag tt GCGGATGATG CGGGTCTTCA aggtcccggc
- V T I T A P E S T S T A Y M Z L S ■
201 cg tg accatc ACCGCCGACG agagcaccag CACCGCCTAC ATGGAGCTGA GCACTGGTAG TGGCGGCTGC TCTGGTGGTC GTGGCGGATG TACCTCGACT
- S L R S E D T A V 1í Y C A R S K £51 GCAGCCTSCG CAGCGAGGAC AOCGCCGTGT ACTACTGCGC CCGCAGCAAG CG7CGGACGC GTCGC1-CCTG tggcggcaca TGATGACGCG GGCGTCGTTC
CDR3
K G M '£ G G Vi T y p L M H !F D L W ■ 301 AAGGGCATGT ACGGCGGCTG ÜACCTACCCC CTGñTGAYGT TCGACCTGTG
TTCCCGTAC?. TGCCGCGGAC CTGGATGGGG GACTACTACA AGCTGGACAC
- G Q G T L V 'r V S 5
a s i GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG C
Figure imgf000059_0001
G V Q 1. V Q- S G A E V K K E‘ G S S l c aGg tg c aat IGGTXCAGTC TGGCGCGGAA ■Gt Ga a a a a a C CGGGCAGCAG Gt CCa CGTt A ACCAAGTCAG ac cg cg cctt c a c t t x t t t g g c c c g tc g tc
* V K V £ C K A S G G T F S
Figure imgf000060_0001
51 CGTGAAAGTG AGCTGCAAAG cctccggagg CACTTTTTCT TCTAATTATA
GCACTTTCAC TCGACGTTTC GGAGGCCTCC GTGAAAAAGA AGATTAATAT
' S t t v R O A P G 0 G L E w M G 7.
101 TTTCTTGGGT GCGCCAAGOC cctgggcagg GTCTCGAGTG GATGGGCATT AAAGAACCCA CGCGGTTCGG G6ACCCGTCC CAGAGCTCAC c t a c c c g t a a
Figure imgf000060_0002
i Sl TCTCCTGGTA CTGGTP.TTAA TGCYTATTAT g c tc ag aag t TTCAGGGTCG
ACAGGACCAT GACCATAATT ACGAATAATA cgaGt c t t c a AAGTCCCAGC
- V T I X A □ EZ S T 5 T A Y M E L í 201 GGTGACCATT ACCGCGGATG AAAGCACCAG CACCGCGTAT ATGGAACTGA CCACTGGTAA TGGCGCCTAC TTfCGTGGTC GTGGCGCATA TACCTTGACT
- S L R S E D T A V 'f Y C A R S K
GCAGCCTGCG TAGCGAAGAT ACGGCCGTGT ATTATTGCGC GCGTTCTAAG CGTCGGACGC ATCGCTTCTA TGCCGGCACA ta a ta a c g c g CGCAAGATTC
CDR3
K G M 't G G W T Y P L M M :F D L W 301 AAGGGTATCT atg g tg g ttg GACTTATCCT CTTATGATGT TTGATCTTTG
TTCCCATACA TACCACCAAC CTGAATAGGA GAATACTACA AACTAGAAAC
’ G Q G T L V 'r v s s
351 GGGCCAAGGC ACCCTGGXGA GGGTTAGCTC A
CCC&GTTCCG TGGGACCACT GCCAATCGAG T
IL-23p19 5040Q tv
V K -H C O (S E Q ID NO : 136): ( la secuencia de aminoácidos VK es 4190FV)
E I V L " Q S P A T L S L S F G S -
L UAGATCGTGC TGACCCAGAG CCCCGCCACC CTGAGCCTCA GCCCCGGCGA
CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGGCGGTGG GACTCGGACT CGGGGCCGCT
CDRi
R A T L S C R A $ Q S V S S M T f L -51 GCGCGCCACC CIGAGCTGCC GCGCCAGCCA GAGCGTGAGC AGCAACTACC GGGGCGGTGG GACTCGACGG CGtIGGTCGGT CTCGCACTCG TCGXTGATGG
- A W Y Q O K P G Q A P R L L I Y
3.01 TGGCCTGGTA CCAGCAGAAG CCCGGCCAGG CCCCCCGCCT GCTGATCTAC
ACCGGACCAT GGTCGTCTTC GGGCCGGTCC GGGGGGCGGA CGACTAGATG
CDR2
Y A 5 R R A T G V P A R F S G 5 G ■
151 TACGCCAGCC GCCGCGCCAC CCGCGTGCCC g c c c g c ttc a gcggcagcgg atg cg g tcg g cggcgcggtg gccgcacggg csg gcgaagt CGCCGTCGCC
' S G T p F T I* T I S S L E P E □ F ' 201 CAGCGGCACC GACTTCACCC TGACCATCAG CAGCCTGGAG COCGflGGACT GTCGCCGTGG CTGAAGTGGG ACTGGTAjGTC GTCGGACCTC GGGCTCCTGA
CDR3
* A V Y Y C Q Q T S N T P F T P G
251 TCGCCGtGTA CTACTGCCAG CAGa CCAGCA ACACOCCCTT CACCT1CGGC
AGCGGCACAT GA7GACGGTC GTCTGGTCGT TGTGGGGGAA GTGGAAGCCG
Q G T K V E I K
3Ü1 CAGGGCACCA AGGTGGAGAT CAAG
GTCCCGTGGT TCCACCTCTA GTTC IL-23 p195040Q£V
V K - H C O ( S E Q ID N O : 137 ) : ( la semencia de aminoácidos VK es 4190FV)
E I V 'L T Q S P A T L S L í; p g e 1 GAAATTGTGT TGñCACAGTC TCGAGCCACG CTGTCTTTGT CTCCAGGGGA CTTTAACACA ACTGTGTCAG AGGTCGGTGG GACAGAAACA GAGGTCCCCT
CDR1
■ R A T L S C R A S Q S V s S N Y L 51 AAGAGGCACC c t c t c c t g c a GGGCCAGTCA GAGTGTTAGC AGCAACTACT t t c t c g g t g g g a g a g g a c g t CCCGGTCAGT C T C A C A a T c G TCGTTGATGA
- A W Y Q Q K P G Q A P R L L I Y 101 t a g c c t g g t a CCAACAGAAA CCTGGCCAGG CTCCCAGGCT CCTCATCTAT ATCGGACCAT GG7TGTCTTT GGACCGGTCC GAGGGTCCGA GGAGTAGATA ■ C D R 2
Y A £ 1R R A T G V ? A R F S G S G 151 TACGCATCCC GCAGGGCCAC TGGCGTGCCA GCCAGGTTCA GTGGCAGTGG ats c g ta g g g cgtcccggtg ACCGCACGGT CGGTCCAAGT CAjCCGTCACC ■ S G r D F T L T I E S L t ¡ P E D F -¿01 GTCTGGGACA GACTTCACTC TCACCATCAG CAGCCTAGRG CCTGAAGATT CñGACCCTGT CTGAAGTGAG AGTGGTAGTC GTCGGATCTC GfiACTTCTAA
CDR3
■ A V Y Y C Q Q T S K T ? F T F G 251 TTGCAGTTTA TTACTGTCAG CAGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC AACGTCAAAT AATGACAGTC GTCTGAAGAT TATGAGGAAA ATGGAAACCG
■ Q G T K V E 3 K
.íO l CAGGGTACGA AAGTTGAAAT TAAA
GTCQCATGQT nGAACTTTA ATTT
IL-23 p195C40Q£V
VK-HCO (SEQ ID NOi13B)! (La secuencia de aminoácidos VK es 4190EV)
E l V L T Q S P A T L S í, S P G E ' 1 GAGATCGTGC TCACCCAGAC CCCGGCGACC CTGAGCCTGT CTCCGGGCGA
CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGCCGCTGG GACTCGGACA GAGGCQCGGT
CDR1
- R A T L S G R A S Q S V S S M Y L ‘
51 ACGTGCGACC CTGAGCTGCA GAGCGAGOCA GTCTGrTXCT TCTAATTATC
TGCACGCTGG GACTCGACGT CTCGCTCGGT CAGACAAAGA AGA1TAATAG
■ A W Y Q Q K F G Q A P R L 1 I Y
i n i ÍGGCTTGGTA CCAGCAGAAA CCAGGTCAAG CACCGCGTCT ATTAATTTAT
ACCGAACGAT GGTCGTCTTT GGTCCAGTTC GTGGCGCAGA TAATTÁAATA
CDR2
Y A S R R A T G V P A R F 5 G 5 G *
151 t a t g c t ic t c gtcgtgcaac tg g g g ic c c g g c g c g t t t t a g c íg c t c t g g a ta c g a a g a g cag cacg ttg accccagggc CGCGCAAAAT CGCCGAGACC
■ £ G T O F T It T I S S i E P E D F ■ 201 ATCCG6CACG GATTTTACCC TGACCATTAG CAGCCTGGAA CCTGAAGACT
TAGGCCGTGC CTAAAATGGG ACTGGTAATC GTCGGACCTT GGACTTCTGA
CDRS
- A V Y Y C Q Q T S H T P F T F G
2Ü1 TTGCGGYGTA TTATTGCCAG CAGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC AACGCCACAT AATAACGGTC g tc tg a a g a t TATGAGGAAA atg g aaaccg
Q G T K V E I K
301 CAGGGTACGA AAGTTQAAAT TAAA
GTCCCA1GCT TTCAACTTTA ATTT
IL-23 p 193759EQras
VH-GCE (SEQ ID NO: 139): (La secuencia de aminoácidos VH es 4649rE)
E V Q L. v q g O A E V K K Í ' G E S ■ GJVGGTGCH3C TGGTGCAGrC TGGMCAGAG GTGAAAAAGC c c g q g g a g t c CTCCACGTCG ACCACGTCAG ACCTCGTCTC c a c i t í í í c G GGCCOCICAG
CDRl
- L K I G C K G¡ 5 G V S F 5 H Y w r 51 VCTQAAGATC TCCTGTAAGG GTTÍTGGATA CftGCTTTAGC AACTACTGGA AjGACTTC"AG ASGACATTCC c a a g a c c t a t GTCGAAATCG TTOATGAOCT
- G W V r a h P G K C; L E W v. g r 101 TCGGClGGGT GCGCCAGRTG CCCGGGAAAG GCCTGGAGrG GATGGGGATC AGCCGACGCA CGCGGTCTAC GGGCCCTrrC CGGACCTGAC CTACCCCTAG
Figure imgf000064_0001
151 ATCGACCCTA GCAACrCtTA CACCftGATAC AGCCCGTCCT TCCAASGCCA TAGCTGGGAT CGTTGAGAAT GTGGTCTAtG TCGGGCAGGA AjGGTTCCGGT
■ v r i S A D K g i s T A i L 0 W 5 201 GGTCACCA"C TCAGCOGACA AGTCCATCAG CACCCCCTAC CTGCAGTGGA CCAGTGGTAG AGrCGGCTGT "CAGGTAGTG GTGGCGGATG GACGrCACCT
■ S E E A S D T A M :i Y C A R W K 2 ; i GCAGCCTGAA G G C C IC K Z C a c c g c c a t g t ATTACTGrGC GAGATGGTAC CGXCGGACTT CCé GAGCCTG TGGCGGTRCA TAA.TGACACG CTCTACCAlG
■ CDR3
Y K P 1F 0 V H G Q G T L V ’I V £ S ■
301 TACAAGCCCT TCGACGTGTG GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG a t g t t c g g g a AGCTGCACAO c c c g g to c c g TÜGGACCACT GGCACTCGTC
■ £
351 C
G IL-23p19 3759EQ/QS
V H -H C O (S E O ID N O : (La secuencia de aminoácidos VH es 4649rE) E V Q L V Q S G A E V K K F G E S -3 GAGGTGCAGC TOGTGCAGAG CCGOGCCGAG GTGAAGAAGC CCGGCGAüAG CTCCftCGTCG ACCACGTC1C GCCGCGGCTC CACTTCrTCG GGCCGCrcrC CDFLl ■“ “ -«V *r^ Mwmwm-‘ *r - L K i S C K G S G Y 5 F S N * W I -? I CCTGAXGATC AGCTGCAAGG GCAGCGGCTA CAGCTTCAGC AACTACTGGA GGACTTCTAG TCGAOGTTCC OGTCGCCGAT GTCGAAGÍCG TTGAK5ACCT
- G W V R Q M P G K G L E W M G T -103 TCGGCTGGGÍ GCGCCAjG ATÍ CcCGGCAAGG g c c t g g a g t g g a t g g g c a t c AjGCCGACCCA CGGGGTCTAC GGGCCGTTCC CGGACCÍCAC CTACCCGTAG ÍD R 2
3 D P 5 N S i' T R T S P S F Q G Q ‘ I s l ATCGAGCCCA GCAACAGCTA CACCCGCTAC AGCCCCAGCT TCCAGCGCCA TAGGtGGHST CCUGrCGAT GTGGGCGATG 1CGGGGTCGA AjGGTCÜCGGT
' V T I 5 A D K S L £ T ñ T f L Q W S ‘ 2G1 GGTGSCCATC AGCGCCGACA AGAGCATCAG CACCGCCTAC CTGCAGTGGA CCACTGGTAG TCGCGGCTGT TCTCGrAGTC GTGGCGGATG GAQGTCACCT
' S L H A 5 ü T A M 3 3f C A R H í 2Í-L GCAGCCrGAA GGCCAGCGAC ACCGOCATGT ACTACTGCGC CCGGTGGTAC CGTCGGACTT CCGísTCGCTG TGGCGGTACA TGATGACGCG GGCGACCATG CEJftf
Y K P P D V W G Q G T L V T V S S --íO;i TACAAGCCCr TCGACGTGrG GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG ATGTTCGQGA AGCIGCACAC COCGCTCCCG TGÜGAjCCACT GGCACTCGFC ■ G
351 C
G IL-23 p 193759ECVQS
VH-MOR (SEQ ID NO: 141): (La secuencia de aminoácidos VH es 4649rE)
E V Q L - V Q S ' G A E V K K P G E S ■
■ GAGGTGCAAT TGGTTCAGAG CGGCGCGGAA GtGAAAAAAC CGGGCGAAAG CICCACGTtA ACCAAGTCTC GCCGCGCCTT CACTTTTrTO GOCCGCTTTC
Figure imgf000066_0001
51 CC?GAAAATT AGCSGCAAAG GTTCCGGATA T T C C T m C T AATTATTGGA GGACmTAA TCGACGTTTC CAAitJGCCTAT MGGAAAAGA rTAATAACCT
■ G H V R Q M P G K G L E W M G E
101 TTGGTTGGGr GCGCCAGATG CCTGGGAAGG GTCTCGAGTG GATGGGCATT
AACCAACCCA CGCCGICIAC GGAGCCTTCC CAGAGCXCAC CTACCCGTAA
CDR2
I D F S N S Í í R . S B F 5 F O G Q J
J.51 ATCGATCCGr CTAATAGCTATACCCGCTAT TCTCCGAGCT T7CAGGGCCA TAGCTAGGCA GATTATCGftTatggg^gata AG-ADGCTCGAAAGTCCCGGT
■ V T 1 S A D K E E S T A Y L Q W S -
£í;I GGTGACCArT AjGCGCGGATA AAAGCATTAG■CACCGOGTAT dTCAATGGA CCACTCGIAA TCGCCCCTAr TTTCGTAATC GTGCCGCATA GAAETTACCT
■ S L K A S D T A M Í Y C A R W ¥
£51 GCAGCCTGAA AGCGAGCGAT ACGGOCATGT AÜTArTGCGC GCGrTGGTAT CGrCGGACrr t c g g t c g c ia TrGCCGGTACA ta ata ac g c g c g c a a c c a t a
CDR3
¥ K F F D V W G <J G T t V T V & B -3 t i FATAAGCCTT TTGArGTTTG GGGCCAAGGC ACCCTGGTGA CGGTTAGCTC ATAlTCGGAA AACTACAAAC CCCGCTICCG TGGGACCACT GCCAATCGAG
■ 5
V51 A
í
IL-23p19 375EQÍQS
VL-GCE (SEQ ID NO:142): (La secuencia de aminoácidos VL es 5059QS) Q 5 V L T Ü P P S V S G f t f * G Q R -i CAGTCTGTGC TGACGCAGCC GCCGTCAGTG TCTGGGGCCC CAGGGCAGAG GTCAGACACG ACTGCGTCGG CGCGAGTCAC AGACCCCGGG GTCCCGTCTC
Figure imgf000067_0001
51 GGTCACCATC TCCTGCACTG GGAGCAGCTC CAACAtCGGG AGCGGTTATG CCAGTGGTAG AGGACGTGAC CCTCGTCGAG GtTGTAGCCC TCGCCAATAC
■ V H W ¥ 0 0 L P G T A P K h ti I 101 ATGTACACTG GTACCAGCAG CTTCCAGGAA cagcccccaa actcctcatc TACATGTGAC CATGGTCGTC GAAGGTCCTT GTCGGSGGT7 TGAGGAGTAG
CDR2
¥ G N S K R P 5 G V ? Ü fc F S G S ■ 151 TATGGTAACA GCAAGCGGCC CTCAGGGGTC CCTGACCGAT TCTCTGGCTC ATACCATTGT CGTTCGCCGG GAGTCCCCAG GGACTGGCTA AGAGACCGAG
■ K S G T Í A S L A I T G L Q S E D -
201 CAAGTCTGGC ACCTCAGCCT CCCTGGCCAT CACTGGGCTC CAGAGCGAGG
GTTCAGACCG TGGAGTCGGA GGGACCGGTA GTGACCCGAG GTCTCGCTCC
CDR3
J E A 0 Y Y C A S W T □ G L S L V 251 ATGAGGCTGA TTAtTACTGC GCCAGCTGGA CCGACGGCCT GAGCCTGGTG
TACTCCGACT AATAATGACG CGGTCGACCT GGCTGCCGGA C7CGGACCAC
V f G G G T K L T V L G
301 GTGTTCGGCG GCGGCACCAA GCTGACCGTG CTGGGC
CACAAGCCGC CGCCGTGGTT CGACTGGCAC GACCCG IL-23 p 193759EQÍQS
Figure imgf000067_0002
(La secuencia de aminoácidos VL es 5059QS)
Q $ V L T Q P P S V & G A í> C Q R *
1 ■1P.'í>/»CGTGC TGACCCAGCC CCCCAGCQTG AGCKCGCCC CCGGCCAGCG GTCTvGCACG ACTGGGTCGG GGGGTCGCAC tcgccqcgqg GGCCGGTCGC
CDR1
■ V T I S C T G & S 3 n : g S G Y D 51 CGTQACCATC AjGCTGCACCG gcagcagcag caacatcggc AGCGGCTACG GCACTGGTAG TCGACGTGGC CGTCGTCGTC GtTGTAGCCG TCGCCGATGC
■ V H H S Ü Q L P G T A P K L L I 101 ACGTCCACTG GTACCAGCAG CTGCCCGGCA CCGCCCCCAA gctgctgAíc TGCACGTGAC CATGGTCGTC GAC6GGCCGT GGCGGGGGTT cgacgactag
cosa
Y G N .S K R P S G V p d r :F S G S ■ 351 TACGGCAACA GCAAGCGGCC CA3CGGCGTG CCCGACCGCT TCAGCGGCAG ATGCCGTTGT CGTTCGCGGG GTCGCCGCAC GGGCTGGCGA AGTCGCCGTC
- K S G r S A S L A I T G L Q S E O * 201 CAAGAGCGGC ACCAGCGCCA GCCTGGCCAT CACCGGCCTC CAGAGCGAGG gttctcgccg tggtcgcggt cggaccggta GTGGCCGGAG GTCTCGCTCC
CDR3
■ B A D y ¥ C A S W T D C L S L V 251 ACGAGGCCGA CTACTACTGT GCCAGCTGGA CCGACGGCCT GAGCCTGGTG
TGCTCCGGCT GATGATGACA CGGTCGACCT GGCTGCCGGA CTCGGACCAC
V F G G G T K L T V L G
30i GTGTTCGGCG GCGGCACCAA GCTGACCGTG CTGGGC
caCaagccgc cgccgtggtt cgactgGcac gacccg
IL-23p193759E»QS
VL-MOR (SEQ ID NO '144)' (La secuencia de aminoácidos VL es 5059QS)
Q 5 V £, T Q P P S V S C h 6 G G R r I Cfc-ífcGvGTGC TGñCCCAGCC GCCTTCAGW3 AGTGGCGCAC CfUGGIGMCG GTGTCGCACG ACTGGGTCGG CGGMGrCAC TCACCSCGTG GTCCAGrCGC
Figure imgf000068_0001
51 TGTGACCATC TCGTGTACGG GCAGCAGCAG CAACATXGGT TCTGGTTArG ACACTGgTAG AGGACATSCC CGTCGTCGt C GTÍGTAAcCA AGa CCAATa C
■ V H H Y Q £ L F G T A P E t i l >01 ATGTGCATrG GTACCAGCAGTTGSCCH3GGA CGGCGCCGAAACTTCTGATT rACACGrAAC CATGGTCGrcAACSGGCCCT GCCGCGGCTTTGAAGACTAA
CDR2
Y G h" fi K R P S G V P D R F S G S I í' TATGGTAAtí CTAAGCGICC CTCAGGCGTG CCGGATCGTT TTAGCGGATC
ATACCATTAA CATTCGCAGG GAGTCCGCAC GGCCTAGCAA AATCGCCTAG
■ E S G T -5 A & L A I T G L Q S E D -
2(0 CAAAAGCGGt ACCAGCGDGA GCCTTÍJCGAT TACGGGOClG CAAAGCGAAjG GTTTTCGCOG TGGTCGCGCTCGGAACGCTA ArGCCCGGACGTrrCGCTTC
CDR3
- E A £ > Y r C A & Vj T d G L £ l V 251 AOGAAGCGGA TTATTATTGC GCTTCTTGGA CTGATGGTCT TTCTCTTGTT TGCTTCGCCT ÍATAATAACG CGAAGAACCt GAGTACCAGA AAGAGAACAA
V F G G G T K L T V L G
301 GTGjrTGGCG GCGGCACGAA GriAACCCTT CTTGGC
CACAMCC^C cgcc^ tgctt c aattg íc aa gaagcg

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. un anticuerpo para IL-23p19 aislado, en donde dicho anticuerpo se genera completamente humano a partir de expresión de fagos y se une a IL-23p19 humana o un fragmento de la misma, en donde dicho anticuerpo se une a IL-23p19 humana en uno o más de los residuos de aminoácidos 93-105 de la SEC ID N°:145.
2. Un anticuerpo que se une competitivamente a IL-23p19 con:
(A) el anticuerpo de IL-23p19 aislado de acuerdo con la reivindicación 1, o
(B) un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende:
(i)
(a) por lo menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera 1 de la región determinante de la complementariedad (CDRL1) de la SEC ID N°: 46;
una secuencia de aminoácidos de la CDRL2 de la SEC ID N°:52; y
una secuencia de aminoácidos de la CDRL3 seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:58-61; y
(b) por lo menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada 1 de la región determinante de la complementariedad (CDRH1) de la SEC ID N°:1;
una secuencia de aminoácidos de la CDRH2 seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:7 y 8; y
una secuencia de aminoácidos de la CDRH3 de la SEC ID N°:40;
(ii)
(a) por lo menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la CDRL1 de la SEC ID N°: 47;
una secuencia de aminoácidos de la CDRL2 de la SEC ID N°:53; y
una secuencia de aminoácidos de la CDRL3 seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:62-67; y
(b) por lo menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la CDRH1 de la SEC ID N°:2;
una secuencia de aminoácidos de la CDRH2 seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:9-15; y
una secuencia de aminoácidos de la CDRH3 de la s SEC ID N°:41;
(iii)
(a) por lo menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la CDRL1 de la SEC ID N°: 49;
una secuencia de aminoácidos de la CDRL2 de la SEC ID N°:55; y
una secuencia de aminoácidos de la CDRL3 de la SEC ID N°:70; y
(b) por lo menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la CDRH1 de la SEC ID N°:4;
una secuencia de aminoácidos de la CDRH2 de la SEC ID N°:18; y
una secuencia de aminoácidos de la CDRH3 de la s SEC ID N°:43;
(iv)
(a) por lo menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la CDRL1 de la SEC ID N°: 50;
una secuencia de aminoácidos de la CDRL2 de la SEC ID N°:56; y
una secuencia de aminoácidos de la CDRL3 seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:58-68 y 71-73; y
(b) por lo menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoácidos de la CDRH1 de la SEC ID N°:5;
una secuencia de aminoácidos de la CDRH2 seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:19 y 21-27; y
una secuencia de aminoácidos de la CDRH3 de la s SEC ID N°:44;
(v)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:82-85; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo que consiste de de las SEC ID N°: 80 y 81;
(vi)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:93-98; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo que consiste de de las SEC ID N°: 86-92;
(vii)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera de la SEC ID N°:102; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada de la SEC ID N°:101;
(viii)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:113-116; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo que consiste de de las SEC ID N°: 103-112;
(ix)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:82-85; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:80 y 81;
(x)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:93-98; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:86-92;
(xi)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene por lo menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID N°:102; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene por lo menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID N°:101;
(xii)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:113-116; y
(b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:103-112;
(xiii)
a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:136-138; y
b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:133-135;
(xiv)
(a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:142-144; y
(b) una secuencia aminoácidos de la región variable de la cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID N°:139-141;
(xv)
(a) una secuencia de la región variable de la cadena ligera codificada por un nucleótido que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:136-138; y
(b) una secuencia de la región variable de la cadena pesada codificada por un nucleótido que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:133-135; o
(xvi)
(a) una secuencia de la región variable de la cadena ligera codificada por un nucleótido que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:142-144; y
(b) una secuencia de la región variable de la cadena pesada codificada por un nucleótido que tiene por lo menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC ID N°:139-141.
3. Un anticuerpo para IL-23p19 de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho anticuerpo:
(a) se une a IL-23p19 con por lo menos una afinidad seleccionada de por lo menos 10-9 M, por lo menos 10-10 M, por lo menos 10-11 M, y por lo menos 10-12 M, por lo menos 10-13 M, por lo menos 10-14 M, y por lo menos 10-15 M, como se determina por resonancia de plasmones superficiales o el método de Kinexa; y/o
(b) modula por lo menos una actividad de por lo menos un polipéptido de IL-23.
4. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica por lo menos un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
5. Un vector de ácido nucleico aislado que comprende la molécula de ácido nucleico aislada de acuerdo con la reivindicación 4.
6. Una célula huésped procariota o eucariota que comprende la molécula de ácido nucleico aislada de acuerdo con la reivindicación 5, opcionalmente en donde dicha célula huésped es por lo menos una seleccionada de las células COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, de mieloma o de linfoma, o cualquier célula derivada, inmortalizada o transformada de las mismas.
7. Un método para producir el por lo menos un anticuerpo para IL-23p19, que comprende traducir la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 4 en condiciones in vitro, in vivo o in situ, de tal manera que el anticuerpo para IL-23p19 se expresa en cantidades detectables o recuperables.
8. Una composición que comprende por lo menos un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y por lo menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente que comprende además por lo menos un compuesto o polipéptido seleccionado de un marcador o indicador detectable, un antagonista de TNF, un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el aparato cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (CNS), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para las vías respiratorias, un fármaco para el tracto gastrointestinal (GI), un fármaco hormonal, un fármaco para el equilibrio de fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un antineoplásico, un fármaco para inmunomodulación, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional, una citocina y un antagonista de citocina.
9. El anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en un método para diagnosticar o tratar una condición relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano o animal, como en donde la condición relacionada con IL-23 se selecciona del grupo que consiste de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, neuritis óptica y síndrome clínicamente aislado, opcionalmente:
(a) en donde dicho anticuerpo es adecuado para la administración en una cantidad efectiva de 0,001-50 mg/kilogramo de dichas células, tejido, órgano o animal;
(b) donde dicho anticuerpo es adecuado para su administración por al menos un modo seleccionado de parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intrarticular, intrabronquial, intrabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraósteo, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal o transdérmico; o
(c) dicho anticuerpo es adecuado para la administración antes, concurrentemente o después de dicho contacto o administración, de por lo menos una composición que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto o polipéptido seleccionado de un marcador o indicador detectable, un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el aparato cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (CNS), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para las vías respiratorias, un fármaco para el tracto gastrointestinal (GI), un fármaco hormonal, un fármaco para el equilibrio en fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un antineoplásico, un fármaco para inmunomodulación, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional, una citocina y un antagonista de citocina.
10. Un dispositivo médico, que comprende un anticuepro para IL-23p19 de acuerdo con cualqueira de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho dispositivo es adecuado para poner en contacto o administrar dicho anticuerpo para IL-23p19 por al menos un modo seleccionado de parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intrarticular, intrabronquial, intrabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraósteo, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, y transdérmico.
11. Un artículo de fabricación parea uso diagnóstico o farmacéutico humano, que comprende material de envase y un recipiente que comprende una solución o una forma liofilizada de un anticuerpo para IL-23p19 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, opcionalmente donde dicho recipiente es un componente para un dispositivo o sistema de administración parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intrarticular, intrabronquial, intrabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraósteo, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal o transdérmico.
12. Un método para producir un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende proporcionar un célula huésped o célula vegetal o vegetal transgénica o animal transgénica no humana capaz de expresar en cantidades recuperables dicho anticuerpo.
ES17156111T 2005-12-29 2006-12-28 Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos Active ES2807928T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75488905P 2005-12-29 2005-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2807928T3 true ES2807928T3 (es) 2021-02-24

Family

ID=38218878

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17156111T Active ES2807928T3 (es) 2005-12-29 2006-12-28 Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos
ES12174197.9T Active ES2622602T3 (es) 2005-12-29 2006-12-28 Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos
ES06846836.2T Active ES2517420T3 (es) 2005-12-29 2006-12-28 Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12174197.9T Active ES2622602T3 (es) 2005-12-29 2006-12-28 Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos
ES06846836.2T Active ES2517420T3 (es) 2005-12-29 2006-12-28 Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos

Country Status (37)

Country Link
US (10) US7935344B2 (es)
EP (4) EP1971366B1 (es)
JP (1) JP5193881B2 (es)
KR (1) KR101210395B1 (es)
CN (2) CN102887954B (es)
AU (1) AU2006330411B2 (es)
BE (1) BE2018C019I2 (es)
BR (1) BRPI0620946B8 (es)
CA (1) CA2635692C (es)
CR (1) CR10181A (es)
CY (4) CY1115935T1 (es)
DK (3) DK3219328T3 (es)
EA (2) EA035459B1 (es)
EC (1) ECSP088591A (es)
ES (3) ES2807928T3 (es)
GT (1) GT200800132A (es)
HN (1) HN2008000988A (es)
HR (3) HRP20140982T1 (es)
HU (3) HUE049832T2 (es)
IL (5) IL192458A (es)
LT (3) LT3219328T (es)
LU (1) LUC00071I2 (es)
MX (2) MX2008008621A (es)
MY (2) MY162559A (es)
NI (1) NI200800193A (es)
NL (1) NL300935I2 (es)
NO (5) NO20240354A1 (es)
NZ (1) NZ569546A (es)
PL (3) PL2548577T3 (es)
PT (3) PT3219328T (es)
RS (3) RS53685B1 (es)
SG (1) SG10201505755YA (es)
SI (3) SI2548577T1 (es)
SV (1) SV2008002972A (es)
UA (1) UA101301C2 (es)
WO (1) WO2007076524A2 (es)
ZA (1) ZA200806556B (es)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7090847B1 (en) 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
PT2452694T (pt) 2005-06-30 2019-02-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos anti-il-23, composições, métodos e utilizações
AU2006283194B9 (en) * 2005-08-25 2011-02-03 Eli Lilly And Company Anti-IL-23 Antibodies
LT1931710T (lt) 2005-08-31 2017-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Rekombinantiniai anti-il-23 antikūnai
EP2322219A3 (en) 2005-09-01 2013-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of IL-23 and IL-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease
EA035459B1 (ru) * 2005-12-29 2020-06-19 Сентокор, Инк. Антитело против il-23p19
US7910703B2 (en) 2006-03-10 2011-03-22 Zymogenetics, Inc. Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use
EP2044118A2 (en) 2006-06-13 2009-04-08 Zymogenetics, Inc. Il-17 and il-23 antagonists and methods of using the same
TWI426918B (zh) 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
PL2059534T3 (pl) 2007-02-23 2012-09-28 Merck Sharp & Dohme Przeciwciała Anty-IL-23p19 wytworzone metodą inżynierii genetycznej
CN103396489A (zh) 2007-02-23 2013-11-20 默沙东公司 工程改造的抗IL-23p19抗体
CN101668531B (zh) 2007-02-28 2014-05-07 默沙东公司 用于治疗免疫病症的联合治疗
EP2203476B1 (en) 2007-09-25 2016-10-26 Genzyme Corporation Compositions and methods for inhibiting interleukin pathways
CN101970490A (zh) 2007-11-27 2011-02-09 埃博灵克斯股份有限公司 针对异二聚体细胞因子和/或其受体的氨基酸序列以及包括所述氨基酸序列的多肽
TWI700293B (zh) 2008-04-11 2020-08-01 日商中外製藥股份有限公司 重複結合複數個抗原的抗體
CN102202655B (zh) * 2008-08-27 2013-06-19 默沙东公司 基因工程抗IL-23p19抗体的冻干制剂
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
US20110020392A1 (en) * 2008-10-14 2011-01-27 Salubrious Pharmaceutical, Llc Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease, multiple sclerosis and non-viral based cancers
WO2010036226A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 George Nelson Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease and multiple sclerosis
AU2009327411A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Feed supplement for mammalian cell culture and methods of use
WO2011017294A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Schering Corporation Human anti-rankl antibodies
JO3244B1 (ar) 2009-10-26 2018-03-08 Amgen Inc بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية
MX2012005086A (es) 2009-10-30 2012-09-28 Janssen Biotech Inc Antagonistas de il-17a.
GB201013975D0 (en) 2010-08-20 2010-10-06 Imp Innovations Ltd Method of treating desease
ES2776980T3 (es) 2009-12-23 2020-08-03 Merck Sharp & Dohme Línea celular 3M
US20110311527A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Allergan, Inc. IL23p19 ANTIBODY INHIBITOR FOR TREATING OCULAR AND OTHER CONDITIONS
UA118646C2 (uk) * 2010-10-13 2019-02-25 Янссен Байотек, Інк. Виділене антитіло, яке специфіічно зв'язується з онкостатином м (оm) людини
SG190006A1 (en) 2010-11-04 2013-06-28 Boehringer Ingelheim Int Anti-il-23 antibodies
KR102568454B1 (ko) 2010-11-30 2023-08-18 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 복수 분자의 항원에 반복해서 결합하는 항원 결합 분자
EP3604330A1 (en) 2011-02-25 2020-02-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fcgammariib-specific fc antibody
JP6322411B2 (ja) 2011-09-30 2018-05-09 中外製薬株式会社 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
NZ700802A (en) 2012-05-03 2017-06-30 Boehringer Ingelheim Int Anti-il-23p19 antibodies
ES2729603T3 (es) 2012-06-27 2019-11-05 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos IL-23 antihumanos cristalinos
KR20150088853A (ko) * 2012-11-29 2015-08-03 바이엘 헬스케어 엘엘씨 활성화 단백질 c에 대한 인간화 모노클로날 항체 및 그의 용도
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
US9113892B2 (en) 2013-01-08 2015-08-25 Covidien Lp Surgical clip applier
AR094877A1 (es) * 2013-03-08 2015-09-02 Lilly Co Eli Anticuerpos que se unen a il-23
WO2014143540A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Inc. Methods for treating crohn's disease using an anti-il23 antibody
EP3689369A1 (en) 2013-03-15 2020-08-05 Amgen, Inc Methods for treating psoriasis using an anti-il-23 antibody
EP2994490A1 (en) 2013-05-10 2016-03-16 Numab AG Bispecific constructs and their use in the treatment of various diseases
KR101681857B1 (ko) 2013-11-22 2016-12-01 마리 케이 인코포레이티드 민감성 피부를 위한 조성물들
WO2015114426A2 (en) * 2014-01-30 2015-08-06 Massimo Zanotti A method for monitoring the respect of well-being of live poultry intended for slaughter
EP3725311A1 (en) 2014-02-10 2020-10-21 Respivant Sciences GmbH Methods for the treatment of lung diseases with mast cell stabilizers
EP3653207A1 (en) 2014-02-10 2020-05-20 Respivant Sciences GmbH Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
EP3708679A1 (en) 2014-07-24 2020-09-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases
MY192824A (en) 2014-09-03 2022-09-12 Boehringer Ingelheim Int Compound targeting il-23a and tnf-alpha and uses thereof
AR102417A1 (es) 2014-11-05 2017-03-01 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos anti-tnf- / anti-il-23
TWI656133B (zh) 2014-12-19 2019-04-11 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素之抗體、含變異Ｆｃ區域之多胜肽及使用方法
KR101838645B1 (ko) 2014-12-19 2018-03-14 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-c5 항체 및 그의 사용 방법
IL321788A (en) 2015-02-04 2025-08-01 Boehringer Ingelheim Int Methods of treating inflammatory diseases
WO2016125495A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, fc region variants, il-8-binding antibodies, and uses therof
EP3263132B1 (en) 2015-02-27 2023-12-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for treating il-6-related diseases
EP3391905A1 (en) 2015-04-14 2018-10-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of asthma with anti-il-23a antibodies
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
RU2018113694A (ru) 2015-09-17 2019-10-17 Эмджен Инк. Прогноз клинического ответа на антагонисты ил-23 с использованием биомаркеров сигнального пути ил-23
TWI811716B (zh) 2015-09-18 2023-08-11 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
US11077187B2 (en) 2015-11-17 2021-08-03 Oklahoma Medical Research Foundation Epitope of optimized humanized monoclonal antibodies against activated protein C and uses thereof
AU2016379157A1 (en) 2015-12-22 2018-06-21 Amgen Inc. CCL20 as a predictor of clinical response to IL23-antagonists
WO2017110981A1 (en) 2015-12-25 2017-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-myostatin antibodies and methods of use
MA44510A (fr) 2016-03-29 2021-03-31 Janssen Biotech Inc Methode de traitement du psoriasis avec dosage intervalle augmenté d'anticorps anti-il12 et/ou -23
US20170298126A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating inflammatory diseases
CN109689099B (zh) 2016-08-05 2023-02-28 中外制药株式会社 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物
CN110139646A (zh) 2016-08-31 2019-08-16 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物
DK3519049T3 (da) * 2016-09-30 2026-01-12 Janssen Biotech Inc Sikker og effektiv fremgangsmåde til behandling af psoriasis med specifikt anti-il23-antistof
WO2018067341A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
EP3848390A1 (en) 2016-10-14 2021-07-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating diseases
KR20240065333A (ko) 2016-11-16 2024-05-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 방법
US11840565B2 (en) 2016-12-29 2023-12-12 University Of Miami Methods and compositions for treating virus-associated inflammation
WO2018139623A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-sclerostin antibodies and methods of use
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
AU2018263868A1 (en) 2017-05-02 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
EP3620531A4 (en) 2017-05-02 2021-03-17 National Center of Neurology and Psychiatry METHOD OF PREDICTION AND EVALUATION OF THERAPEUTIC EFFECT IN DISEASES RELATING TO IL-6 AND NEUTROPHILS
EP3459968A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-27 Numab Innovation AG Novel stable antibody variable domain framework combinations
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
WO2019090329A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
IL276896B2 (en) * 2018-03-05 2024-06-01 Janssen Biotech Inc Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
TWI744617B (zh) 2018-03-30 2021-11-01 美商美國禮來大藥廠 治療潰瘍性結腸炎之方法
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ−２３抗体を使用してうつを治療する方法
EP3818081A4 (en) 2018-07-03 2022-06-22 University of Miami COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INFLAMMASOME-RELATED DISEASES OR DISORDERS
CN112689643A (zh) 2018-07-13 2021-04-20 阿斯特捷利康合作创业有限责任公司 用布雷库单抗治疗溃疡性结肠炎
WO2020016838A2 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained response predictors after treatment with anti-il23 specific antibody
US20200061015A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Janssen Biotech, Inc. Lipase Degradation Resistant Surfactants for Use in Large Molecule Therapeutic Formulations
JP7467438B2 (ja) 2018-10-18 2024-04-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 抗ｒｓｖ抗体の製剤及びその使用方法
MX2021004598A (es) * 2018-10-23 2021-06-15 Scholar Rock Inc Inhibidores selectivos de rgmc y el uso de los mismos.
CN113015748B (zh) 2018-10-31 2025-12-12 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
CN113316458B (zh) 2018-11-07 2024-08-02 默沙东有限责任公司 抗lag3抗体和抗pd-1抗体的共制剂
BR112021009287A2 (pt) 2018-11-20 2021-10-26 Janssen Biotech, Inc. Método seguro e eficaz para tratar psoríase com anticorpo específico anti-il-23
KR20210096559A (ko) 2018-11-27 2021-08-05 이노벤트 바이오로직스 (쑤저우) 컴퍼니, 리미티드 항IL-23p19 항체 및 이의 용도
EP3897722A4 (en) 2018-12-18 2022-09-14 Janssen Biotech, Inc. SAFE AND EFFECTIVE METHOD OF TREATMENT OF LUPUS WITH ANTI-IL12/IL23 ANTIBODIES
SG11202108627SA (en) 2019-02-18 2021-09-29 Lilly Co Eli Therapeutic antibody formulation
CA3133395A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions
CN114144224B (zh) 2019-03-26 2024-08-09 保科特纳洛克斯恩公司 药物合成物输送器械和方法
US11780911B2 (en) 2019-05-23 2023-10-10 Janssen Biotech, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to IL-23 and TNF alpha
AU2020288749A1 (en) 2019-06-04 2022-02-03 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-IL23 specific antibody
TW202535466A (zh) 2019-09-09 2025-09-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-il-23p19抗體調配物
CN110564694B (zh) * 2019-09-23 2021-07-13 华东师范大学 分泌il-23抗体的靶向前列腺癌的car-t细胞药物
CA3164996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-14 Novarock Biotherapeutics, Ltd. Anti-interleukin-23 p19 antibodies and methods of use thereof
WO2021201276A1 (ja) 2020-04-03 2021-10-07 株式会社 メドレックス Ｉｌ－２３発現を特異的に抑制する二本鎖ｒｎａおよびそれを含む医薬組成物
CA3181949A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
AU2021272212B2 (en) * 2020-05-13 2025-06-05 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Formulation comprising anti-il-23p19 antibody, method for preparing same and use thereof
CN115768466A (zh) 2020-05-21 2023-03-07 詹森生物科技公司 用抗IL-23和TNFα抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法
CN112807428B (zh) * 2020-06-12 2024-08-27 江苏荃信生物医药股份有限公司 包含抗人白介素23单克隆抗体的药物组合物
US20220025035A1 (en) 2020-07-13 2022-01-27 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Psoriatic Arthritis with Anti-IL23 Specific Antibody
TWI904235B (zh) 2020-09-10 2025-11-11 美商美國禮來大藥廠 治療性抗體調配物
WO2022190034A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
WO2022190033A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
US20240254217A1 (en) 2021-05-28 2024-08-01 Eli Lilly And Company Anti -il-23p19 antibody regulation of genes involved in ulcerative colitis
CN117916260A (zh) 2021-07-09 2024-04-19 詹森生物科技公司 用于制备抗il12/il23抗体组合物的制造方法
CN115785267B (zh) * 2021-09-10 2023-12-15 三优生物医药(上海)有限公司 一种靶向IL-23p19的抗体或其抗原结合片段及其应用
EP4410841A4 (en) * 2021-09-30 2025-08-13 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd ANTI-IL23 ANTIBODY FUSION PROTEIN AND USES THEREOF
EP4409298A1 (en) 2021-09-30 2024-08-07 Eli Lilly and Company Anti-il-23p19 antibody regulation of genes involved in bowel urgency in ulcerative colitis
KR20240099352A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 크론병을 치료하는 방법
WO2023084488A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
KR20240103043A (ko) 2021-11-23 2024-07-03 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 방법
WO2023111981A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Janssen Biotech, Inc. Il-23 specific antibodies for the treatment of systemic sclerosis
CN119698430A (zh) 2022-03-30 2025-03-25 詹森生物科技公司 用il-23特异性抗体治疗轻度至中度银屑病的方法
US20230374122A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for Evaluating and Treating Psoriatic Arthritis with IL23 Antibody
WO2024073588A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Respiratory dry powder delivery
WO2024077113A1 (en) 2022-10-06 2024-04-11 Eli Lilly And Company Methods of treating fatigue in ulcerative colitis
IL321059A (en) 2022-11-22 2025-07-01 Janssen Biotech Inc Method for treating ulcerative colitis with a specific anti-IL23 antibody
KR20250152080A (ko) 2023-02-22 2025-10-22 일라이 릴리 앤드 캄파니 궤양성 결장염에서의 유전자의 조절 및 그의 용도
WO2025083549A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Methods and combinations of inhibitors of il-23 pathway and modulators of s1p signaling pathway for the treatment of autoimmune disorders
US20250228864A1 (en) 2023-11-29 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Therapies for the treatment of inflammatory bowel disease
CA3249015A1 (en) 2024-03-20 2025-10-31 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn’s disease with anti-il23 specific antibody
WO2025262604A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
WO2026003761A1 (en) 2024-06-27 2026-01-02 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating ulcerative colits with anti-il23 specific antibody

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4309989A (en) 1976-02-09 1982-01-12 The Curators Of The University Of Missouri Topical application of medication by ultrasound with coupling agent
FR2374910A1 (fr) 1976-10-23 1978-07-21 Choay Sa Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
GB2097032B (en) 1981-04-22 1984-09-19 Teron International Urban Dev A combined ceiling air and services distribution system mechanical chasse and structural roof member
US4656134A (en) 1982-01-11 1987-04-07 Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University Gene amplification in eukaryotic cells
US5149636A (en) 1982-03-15 1992-09-22 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4965188A (en) 1986-08-22 1990-10-23 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
DE3588239T3 (de) 1985-03-30 2007-03-08 Kauffman, Stuart A., Santa Fe Verfahren zum Erhalten von DNS, RNS, Peptiden, Polypeptiden oder Proteinen durch DMS-Rekombinant-Verfahren
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
US4766067A (en) 1985-05-31 1988-08-23 President And Fellows Of Harvard College Gene amplification
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5576195A (en) 1985-11-01 1996-11-19 Xoma Corporation Vectors with pectate lyase signal sequence
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4767402A (en) 1986-07-08 1988-08-30 Massachusetts Institute Of Technology Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery
NL8720442A (nl) 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
US4889818A (en) 1986-08-22 1989-12-26 Cetus Corporation Purified thermostable enzyme
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US5763192A (en) 1986-11-20 1998-06-09 Ixsys, Incorporated Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
US4921794A (en) 1987-01-14 1990-05-01 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
US4795699A (en) 1987-01-14 1989-01-03 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
EP0832981A1 (en) 1987-02-17 1998-04-01 Pharming B.V. DNA sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion
DE3888224T2 (de) 1987-04-24 1994-07-21 Teijin Ltd Bestimmung vom Tumornekrosefaktor; monoklonaler Antikörper und Zusammensetzung.
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
US4939666A (en) 1987-09-02 1990-07-03 Genex Corporation Incremental macromolecule construction methods
US6010902A (en) 1988-04-04 2000-01-04 Bristol-Meyers Squibb Company Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity
US4956288A (en) 1988-04-22 1990-09-11 Biogen, Inc. Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA
US5130238A (en) 1988-06-24 1992-07-14 Cangene Corporation Enhanced nucleic acid amplification process
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5142033A (en) 1988-09-23 1992-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Structure-independent DNA amplification by the polymerase chain reaction
US5066584A (en) 1988-09-23 1991-11-19 Cetus Corporation Methods for generating single stranded dna by the polymerase chain reaction
US5091310A (en) 1988-09-23 1992-02-25 Cetus Corporation Structure-independent dna amplification by the polymerase chain reaction
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US4994370A (en) 1989-01-03 1991-02-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services DNA amplification technique
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
US5266491A (en) 1989-03-14 1993-11-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment
DE3909708A1 (de) 1989-03-23 1990-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
FI915411A0 (fi) 1989-05-16 1991-11-15 Scripps Research Inst Samexpression av heteromeriska receptorer.
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
ES2096590T3 (es) 1989-06-29 1997-03-16 Medarex Inc Reactivos biespecificos para la terapia del sida.
JP3443119B2 (ja) 1989-08-07 2003-09-02 ペプテック リミテッド 腫瘍壊死因子結合リガンド
DK0494955T3 (da) 1989-10-05 1998-10-26 Optein Inc Cellefri syntese og isolering af hidtil ukendte gener og polypeptider
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
JP3112463B2 (ja) * 1990-03-27 2000-11-27 雪印乳業株式会社 モノクローナル抗体の作製方法
TW212184B (es) 1990-04-02 1993-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
CA2084307A1 (en) 1990-06-01 1991-12-02 Cetus Oncology Corporation Compositions and methods for identifying biologically active molecules
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
AU8295491A (en) 1990-06-29 1992-01-23 Biosource Technologies Incorporated Melanin production by transformed microorganisms
US5580734A (en) 1990-07-13 1996-12-03 Transkaryotic Therapies, Inc. Method of producing a physical map contigous DNA sequences
WO1992005258A1 (en) 1990-09-20 1992-04-02 La Trobe University Gene encoding barley enzyme
GB9022648D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Charing Cross Sunley Research Polypeptide and its use
EP0557300B1 (en) 1990-10-29 1997-11-19 Chiron Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
EP0572529A4 (en) 1991-02-21 1994-11-02 Gilead Sciences Inc SPECIFIC APTAMER OF BIOMOLECULES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME.
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
DE69233069T2 (de) 1991-03-15 2003-11-27 Amgen Inc., Thousand Oaks Pegylation von polypeptiden
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
DE69230613T2 (de) 1991-07-02 2000-12-28 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5733761A (en) 1991-11-05 1998-03-31 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
EP1291360A1 (en) 1991-12-13 2003-03-12 Xoma Corporation Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
DE4207475A1 (de) 1992-03-10 1993-09-16 Goldwell Ag Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
AU4829593A (en) 1992-09-23 1994-04-12 Fisons Plc Inhalation device
WO1994008038A1 (en) 1992-10-02 1994-04-14 Trustees Of Dartmouth College Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein
ATE174804T1 (de) 1992-10-19 1999-01-15 Dura Pharma Inc Trockenpulverinhalator
US5643252A (en) 1992-10-28 1997-07-01 Venisect, Inc. Laser perforator
AU5670194A (en) 1992-11-20 1994-06-22 Enzon, Inc. Linker for linked fusion polypeptides
US5849695A (en) 1993-01-13 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Parathyroid hormone analogues useful for treatment of osteoporosis and disorders of calcium meatabolism in mammals
ATE172933T1 (de) 1993-01-19 1998-11-15 Glaxo Group Ltd Aerosol-spender und verfahren zu seiner herstellung
FI953812A0 (fi) 1993-02-12 1995-08-11 Univ Leland Stanford Junior Kohdistettujen geenien säädelty transkriptio ja muita biologisia toimintoja
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
DE4337197C1 (de) 1993-10-30 1994-08-25 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore
US5814599A (en) 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
AU692239B2 (en) 1994-03-07 1998-06-04 Medarex, Inc. Bispecific molecules having clinical utilities
US5763733A (en) 1994-10-13 1998-06-09 Enzon, Inc. Antigen-binding fusion proteins
US5549551A (en) 1994-12-22 1996-08-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Adjustable length balloon catheter
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US6037453A (en) 1995-03-15 2000-03-14 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
GB9526100D0 (en) 1995-12-20 1996-02-21 Intersurgical Ltd Nebulizer
CA2241880A1 (en) 1996-01-03 1997-07-17 Glaxo Group Limited Inhalation device
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
EP0826695B1 (de) 1996-09-03 2001-12-12 GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Zerstörung von kontaminierenden Tumorzellen in Stammzelltransplantaten mit bispezifischen Antikörpern
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5921447A (en) 1997-02-13 1999-07-13 Glaxo Wellcome Inc. Flow-through metered aerosol dispensing apparatus and method of use thereof
IL120943A (en) 1997-05-29 2004-03-28 Univ Ben Gurion A system for administering drugs through the skin
US6060284A (en) 1997-07-25 2000-05-09 Schering Corporation DNA encoding interleukin-B30
CO4810232A1 (es) 1997-07-25 1999-06-30 Schering Corp Citoquinas de mamiferos y sus secuencias codificadoras
ATE239447T1 (de) 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen
AU2661199A (en) 1998-02-06 1999-08-23 Schering Corporation Mammalian receptor proteins; related reagents and methods
DE69942607D1 (de) 1998-04-14 2010-09-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Neues cytokinartiges protein
ES2434961T5 (es) 1998-04-20 2018-01-18 Roche Glycart Ag Ingeniería de glicosilación de anticuerpos para mejorar la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo
WO2000009552A1 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
KR101077001B1 (ko) 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6800460B1 (en) 1999-03-11 2004-10-05 Schering Corporation Mammalian cytokine complexes
EP1942114A3 (en) 1999-03-11 2008-08-27 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
AU5151100A (en) 1999-05-19 2000-12-05 Incyte Genomics, Inc. Extracellular signaling molecules
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US7090847B1 (en) 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
HK1044170B (en) 1999-09-09 2008-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Mammalian interleukin-12 p40 and interleukin b30. combinations thereof. antibodies. uses in pharmaceutical compositions
GB0001448D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Novartis Ag Organic compounds
US20020168711A1 (en) * 2000-01-31 2002-11-14 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
US7422743B2 (en) 2000-05-10 2008-09-09 Schering Corporation Mammalian receptor protein DCRS5;methods of treatment
CZ304022B6 (cs) 2000-05-10 2013-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Savcí receptorové proteiny, cinidla a metody, které se jich týkají
JP2005500018A (ja) 2001-04-02 2005-01-06 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション ＧｎＴＩＩＩと同時発現する組換え抗体
ITPD20010108A1 (it) 2001-05-08 2002-11-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali polimerici elettricamente conduttori, loro processo di preparazione ed impiego nel settore biomedico sanitario.
RU2321630C2 (ru) 2001-08-03 2008-04-10 Гликарт Биотекнолоджи АГ Гликозилированные антитела (варианты), обладающие повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью
EP2108660A1 (en) 2002-10-30 2009-10-14 Genentech, Inc. Inhibition of IL-17 production
US7285269B2 (en) * 2002-12-02 2007-10-23 Amgen Fremont, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor
JP4902961B2 (ja) 2002-12-23 2012-03-21 シェーリング コーポレイション 哺乳動物サイトカインの用途；関連試薬
US20040219150A1 (en) 2003-02-06 2004-11-04 Cua Daniel J. Uses of mammalian cytokine; related reagents
NO346070B1 (no) * 2003-02-10 2022-01-31 Biogen Ma Inc Stabil, vandig, farmasøytisk formulering og fremgangsmåte for fremstilling derav.
SI1601694T1 (sl) 2003-03-10 2010-01-29 Schering Corp Uporabe IL-23 antagonistov; sorodni reagenti
US20040185506A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Heavner George A. Epitope mapping using nuclear magnetic resonance
WO2004101750A2 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Centocor, Inc. IL-23p40 SPECIFIC IMMUNOGLOBULIN DERIVED PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS AND USES
WO2005005604A2 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Centocor, Inc. Engineered anti-target immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses
DE10355251A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
NZ548990A (en) * 2004-02-06 2009-06-26 Morphosys Ag Anti-CD38 human antibodies and uses therefor
AU2005215527B2 (en) 2004-02-17 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of modulating IL-23 activity; related reagents
WO2005108616A1 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Schering Corporation Use of il-17 expression to predict skin inflammation; methods of treatment
WO2005108425A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 Cytos Biotechnology Ag Il-23 p19 antigen array and uses thereof
AR051444A1 (es) 2004-09-24 2007-01-17 Centocor Inc Proteinas derivadas de inmunoglobulina especifica de il-23p40, composiciones, epitopos, metodos y usos
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US20060194981A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Jass Paul A Process for preparation of probucol derivatives
PT2452694T (pt) 2005-06-30 2019-02-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos anti-il-23, composições, métodos e utilizações
AU2006283194B9 (en) 2005-08-25 2011-02-03 Eli Lilly And Company Anti-IL-23 Antibodies
LT1931710T (lt) 2005-08-31 2017-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Rekombinantiniai anti-il-23 antikūnai
EA035459B1 (ru) 2005-12-29 2020-06-19 Сентокор, Инк. Антитело против il-23p19
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
US9353645B1 (en) 2015-02-16 2016-05-31 Borgwarner Inc. Vane ring thermal strain relief cuts
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor

Also Published As

Publication number Publication date
BE2018C019I2 (es) 2026-02-02
IL258718A (en) 2018-06-28
LT3219328T (lt) 2020-09-10
NO20083266L (no) 2008-09-29
ES2622602T3 (es) 2017-07-06
NO20190992A1 (no) 2008-09-29
UA101301C2 (ru) 2013-03-25
IL248917A0 (en) 2017-01-31
HRP20170675T1 (hr) 2017-07-14
EP3219328A1 (en) 2017-09-20
MX2008008621A (es) 2008-11-27
CY1123400T1 (el) 2021-12-31
DK1971366T3 (da) 2014-10-13
US8106177B2 (en) 2012-01-31
BRPI0620946B1 (pt) 2019-04-09
WO2007076524A2 (en) 2007-07-05
BRPI0620946A2 (pt) 2011-11-29
PT2548577T (pt) 2017-05-29
EP2548577B1 (en) 2017-02-15
SI2548577T1 (sl) 2017-05-31
LT2548577T (lt) 2017-04-10
RS55963B1 (sr) 2017-09-29
US20160237151A1 (en) 2016-08-18
HRP20140982T1 (hr) 2014-12-05
US20110195455A1 (en) 2011-08-11
EA019476B9 (ru) 2020-07-14
CY2018013I1 (el) 2018-09-05
IL192458A (en) 2015-01-29
PL1971366T3 (pl) 2015-01-30
CN101389351A (zh) 2009-03-18
MY163032A (en) 2017-07-31
BRPI0620946A8 (pt) 2019-01-15
EP3219328B1 (en) 2020-06-17
MX342595B (es) 2016-10-05
US20170362316A1 (en) 2017-12-21
SI1971366T1 (sl) 2014-10-30
MY162559A (en) 2017-06-15
HRP20201215T1 (hr) 2020-11-13
CN101389351B (zh) 2012-10-10
EP1971366A4 (en) 2010-03-31
CA2635692A1 (en) 2007-07-05
RS60616B1 (sr) 2020-09-30
SV2008002972A (es) 2010-01-18
RS53685B1 (sr) 2015-04-30
EP2548577A1 (en) 2013-01-23
LTC1971366I2 (lt) 2019-06-25
CY1118880T1 (el) 2018-01-10
LUC00071I2 (es) 2018-06-28
WO2007076524A3 (en) 2008-03-27
EA035459B1 (ru) 2020-06-19
EP1971366A2 (en) 2008-09-24
NI200800193A (es) 2012-01-30
PT1971366E (pt) 2014-11-06
US20180291096A1 (en) 2018-10-11
JP2009523012A (ja) 2009-06-18
KR101210395B1 (ko) 2012-12-11
EA200870129A1 (ru) 2009-10-30
PL3219328T3 (pl) 2020-12-14
KR20080080672A (ko) 2008-09-04
US20210188966A1 (en) 2021-06-24
PT3219328T (pt) 2020-08-28
EP1971366B1 (en) 2014-07-30
CN102887954B (zh) 2015-02-04
HUE049832T2 (hu) 2020-10-28
IL236427A (en) 2016-11-30
DK2548577T3 (en) 2017-03-13
EA019476B1 (ru) 2014-04-30
CR10181A (es) 2009-01-14
ES2517420T3 (es) 2014-11-03
NL300935I2 (nl) 2018-10-25
LTPA2018010I1 (lt) 2018-05-25
NO343345B1 (no) 2019-02-04
US12129293B2 (en) 2024-10-29
BRPI0620946B8 (pt) 2021-05-25
SI3219328T1 (sl) 2020-10-30
US20240199733A1 (en) 2024-06-20
CY2018013I2 (el) 2018-09-05
US7993645B2 (en) 2011-08-09
CA2635692C (en) 2013-06-18
NO20190011A1 (no) 2008-09-29
JP5193881B2 (ja) 2013-05-08
US20110040249A1 (en) 2011-02-17
IL192458A0 (en) 2009-02-11
NO347867B1 (no) 2024-04-22
HN2008000988A (es) 2011-11-14
IL236427A0 (en) 2015-02-26
HK1124548A1 (en) 2009-07-17
NO2019029I1 (no) 2019-07-10
SG10201505755YA (en) 2015-09-29
HUE034269T2 (en) 2018-02-28
AU2006330411B2 (en) 2012-07-12
NO20240354A1 (no) 2024-04-12
GT200800132A (es) 2011-03-29
US7935344B2 (en) 2011-05-03
NZ569546A (en) 2011-09-30
PL2548577T3 (pl) 2017-08-31
AU2006330411A1 (en) 2007-07-05
CY1115935T1 (el) 2017-01-25
IL219890A0 (en) 2012-06-28
US20070218064A1 (en) 2007-09-20
US20120251454A1 (en) 2012-10-04
HUS1800021I1 (hu) 2018-06-28
EA201301072A1 (ru) 2014-06-30
DK3219328T3 (da) 2020-07-13
ECSP088591A (es) 2008-07-30
US9783607B2 (en) 2017-10-10
CN102887954A (zh) 2013-01-23
US10954297B2 (en) 2021-03-23
ZA200806556B (en) 2009-11-25
US10030070B2 (en) 2018-07-24
US20110287028A1 (en) 2011-11-24
IL219890A (en) 2016-03-31
US9353181B2 (en) 2016-05-31
EP3760230A1 (en) 2021-01-06
US8221760B2 (en) 2012-07-17
NO344118B1 (no) 2019-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12129293B2 (en) Medical device for administering anti-IL-23 antibodies
US12161716B2 (en) Anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses
AU2015200415A1 (en) Human anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses
HK1124548B (en) Human anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses
BRPI0612728A2 (pt) anticorpos de anti-il-23p19, composições, métodos e usos