ES2622602T3 - Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos - Google Patents

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ES2622602T3 ES12174197.9T ES12174197T ES2622602T3 ES 2622602 T3 ES2622602 T3 ES 2622602T3 ES 12174197 T ES12174197 T ES 12174197T ES 2622602 T3 ES2622602 T3 ES 2622602T3
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Jill Carton
Mark Cunningham
Yevgeniya I. Orlovsky
Robert Rauchenberger
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Abstract

Un anticuerpo para IL-23p19 aislado, que es un anticuerpo que se une con la subunidad p19 de IL-23, que comprende: (a) al menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera 1 (CDRL1) de la región determinante de la complementariedad de la SEC ID Nº: 46; una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de la SEC ID Nº:52; y una secuencia de aminoácidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:58-61; y (b) al menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada 1 (CDRH1) de la región determinante de la complementariedad de la SEC ID Nº:1; una secuencia de aminoácidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:7 y 8; y una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de la s SEC ID Nº:40; (a) al menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de CDRL1 de la SEC ID Nº: 47; una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de la SEC ID Nº:53; y una secuencia de aminoácidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:62-67; y (b) al menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de CDRH1 de la SEC ID Nº:2; una secuencia de aminoácidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:9-15; y una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de la s SEC ID Nº:41; (a) al menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de CDRL1 de la SEC ID Nº: 49; una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de la SEC ID Nº:55; y una secuencia de aminoácidos de CDRL3 de la SEC ID Nº:70; y (b) al menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de la cadena pesada comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de CDRH1 de la SEC ID Nº:4; una secuencia de aminoácidos de CDRH2 de la SEC ID Nº:18; y una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de la s SEC ID Nº:43; (a) al menos una región variable de la cadena ligera, dicha región variable de la cadena ligera comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de CDRL1 de la SEC ID Nº: 50; una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de la SEC ID Nº:56; y una secuencia de aminoácidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:58-68 y 71-73; y (b) al menos una región variable de la cadena pesada, dicha región variable de 5 la cadena pesada comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de CDRH1 de la SEC ID Nº:5; una secuencia de aminoácidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:19 y 21-27; y una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de la s SEC ID Nº:44; (a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:82-85; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID Nº: 80 y 81; (a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:93-98; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID Nº: 86-92; (a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera de la SEC ID Nº:102; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada de la SEC ID Nº:101; (a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:113-116; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID Nº: 103-112; (a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID Nº:82-85; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID Nº:80 y 81; (a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID Nº:93-98; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID Nº:86-92; (a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº:102; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº:101; (a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID Nº:113-116; y (b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo 5 consistente de las SEC ID Nº:103-112; a) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:136-138; y b) una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo consistente de las SEC ID Nº:133-135; (a) una secuencia de la región variable de la cadena ligera codificada por un nucleótido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID Nº:136-138; y (b) una secuencia de la región variable de la cadena pesada codificada por un nucleótido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID Nº:133-135; o (a) una secuencia de la región variable de la cadena ligera codificada por un nucleótido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID Nº:142-144; y (b) una secuencia de la región variable de la cadena pesada codificada por un nucleótido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID Nº:139-141.

Description

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40
45
50
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65
Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos
DESCRIPCION
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a anticuerpos, que incluyen porciones especificadas o variantes, especificos para al menos una protelna IL-23 o fragmento de la misma, ademas de a anticuerpos antiidiotlpicos, y a acidos nucleicos que codifican anticuerpos anti-IL-23p19, acidos nucleicos complementarios, vectores, celulas huesped y procedimientos de preparacion y uso de los mismos, que incluyen formulaciones terapeuticas, administracion y dispositivos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La interleucina (IL)-12 es una citocina heterodimerica secretada que comprende 2 subunidades de protelnas glicosiladas ligadas por disulfuro, designadas p35 y p40 por sus pesos moleculares aproximados. IL-12 se produce principalmente por celulas presentadoras de antlgeno y acciona la inmunidad mediada por celulas uniendose a un complejo de receptor de dos cadenas que se expresa sobre la superficie de linfocitos T o linfocitos citollticos espontaneos (NK). La cadena del receptor beta-1 de IL-12 (IL-12RP1) se une a la subunidad p40 de IL-12, proporcionando la interaccion primaria entre IL-12 y su receptor. Sin embargo, es la ligacion de IL-12p35 de la segunda cadena del receptor, IL-12RP2, la que confiere serialization intracelular (por ejemplo, fosforilacion de STAT4) y activation de la celula que lleva el receptor (Presky y col., 1996). Se cree que la senalizacion de IL-12 simultanea a la presentation de antlgeno provoca la diferenciacion de linfocitos T hacia el fenotipo 1 de linfocitos T colaboradores (Th1), caracterizado por la production de interferon gamma (IFNg) (Trinchieri, 2003). Se cree que las celulas Th1 promueven la inmunidad a algunos patogenos intracelulares, generan isotipos de anticuerpo de fijacion a complemento y contribuyen a la inmunosupervision de tumores. Por tanto, se cree que IL-12 es un componente significativo para los mecanismos inmunes de defensa del huesped.
Se descubrio que la subunidad de protelna p40 de IL-12 tambien puede asociarse con una subunidad de protelna separada, designada p19, para formar una citocina novedosa, IL-23 (Oppman y col., 2000). IL-23 tambien senaliza mediante un complejo de receptor de dos cadenas. Como la subunidad p40 es compartida entre IL-12 y IL- 23, de esto resulta que la cadena de IL-12Rp1 tambien sea compartida entre IL-12 y IL-23. Sin embargo, es la ligacion de IL-23p19 del segundo componente del complejo de receptor de IL-23, IL-23R, la que confiere senalizacion intracelular especlfica para iL-23 (por ejemplo, fosforilacion de STAT3) y posterior produccion de IL-17 por linfocitos T (Parham y col., 2002; Aggarwal y col. 2003). Estudios recientes han demostrado que las funciones biologicas de IL-23 son distintas de las de IL-12, a pesar de la similitud estructural entre las dos citocinas (Langrish y col., 2005).
La regulation anormal de IL-12 y poblaciones de celulas Th1 se ha asociado a muchas enfermedad mediadas por celulas, ya que la neutralization de IL-12 por anticuerpos es eficaz en el tratamiento de modelos animales de psoriasis, esclerosis multiple (EM), artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo 1) y uveitis (Leonard y col., 1995; Hong y col., 1999; Malfait y col., 1998; Davidson y col., 1998). Sin embargo, como estos estudios eligieron como diana la subunidad p40 compartida, tanto IL-12 como IL-23 se neutralizaron in vivo. Por tanto, no estaba claro si IL-12 o IL-23 estaban mediando en la enfermedad, o si ambas citocinas necesitaban inhibirse para lograr la supresion de la enfermedad. Estudios recientes han confirmado mediante ratones deficientes en IL-23p19 o neutralizacion de anticuerpos especificos de IL-23 que la inhibition de IL-23 puede proporcionar beneficio equivalente como estrategias anti-IL-12p40 (Cua y col., 2003, Murphy y col., 2003, Benson y col. 2004). Por tanto, hay cada vez mas pruebas de que la funcion especlfica de IL-23 en enfermedad inmunorrelacionada. La neutralizacion de IL-23 sin inhibicion de rutas de IL-12 podrla entonces proporcionar terapia eficaz de enfermedad inmunorrelacionada con impacto limitado sobre el mecanismo inmune de defensa del huesped importante. Esto representarla una mejora significativa con respecto a las presentes opciones terapeuticas. Los documentos US 2004/223969 y WO 2005/108425 desvelan anticuerpos anti-p19.
RESUMEN DE LA INVENCION
La invencion proporciona un anticuerpo para IL-23p19 aislado, que es un anticuerpo que se une con la subunidad p19 de IL-23, que comprende:
(i)
(a) al menos una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoacidos de la cadena ligera 1 (CDRL1) de la region determinante de la complementariedad de la SEC ID N°: 46;
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una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:52; y
una secuencia de aminoacidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:58-61; y
(b) al menos una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoacidos de la cadena pesada 1 (CDRH1) de la region determinante de la complementariedad de la SEC ID N°:1;
una secuencia de aminoacidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:7 y 8; y
una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:40;
(ii)
(a) al menos una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoacidos de CDRL1 de la SEC ID N°: 47; una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:53; y
una secuencia de aminoacidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:62-67; y
(b) al menos una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoacidos de CDRH1 de la SEC ID N°:2;
una secuencia de aminoacidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:9-15; y
una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:41;
(iii)
(a) al menos una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoacidos de CDRL1 de la SEC ID N°: 49; una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:55; y una secuencia de aminoacidos de CDRL3 de la SEC ID N°:70; y
(b) al menos una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoacidos de CDRH1 de la SEC ID N°:4; una secuencia de aminoacidos de CDRH2 de la SEC ID N°:18; y una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:43;
(iv)
(a) al menos una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo:
una secuencia de aminoacidos de CDRL1 de la SEC ID N°: 50; una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:56; y
una secuencia de aminoacidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:58-68 y 71-73; y
(b) al menos una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo:
una secuencia de aminoacidos de CDRH1 de la SEC ID N°:5;
una secuencia de aminoacidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:19 y 21-27; y
una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:44;
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(a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:82-85; y
(b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID N°: 80 y 81;
(vi)
(a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:93-98; y
(b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID N°: 86-92;
(vii)
(a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera de la SEC ID N°:102; y
(b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada de la SEC ID N°:101;
(viii)
(a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:113-116; y
(b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID N°: 103-112;
(ix)
(a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:82-85; y
(b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:80 y 81;
(x)
(a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:93-98; y
(b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:86-92;
(xi)
(a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoacidos de la SEC ID N°:102; y
(b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoacidos de la SEC ID N°:101;
(xii)
(a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:113-116; y
(b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:103-112;
(xiii)
a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera codificada por la secuencia de nucleotidos seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:136-138; y
b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada codificada por la secuencia
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de nucleotidos seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:133-135;
(a) una secuencia de la region variable de la cadena ligera codificada por un nucleotido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:136-138; y
(b) una secuencia de la region variable de la cadena pesada codificada por un nucleotido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:133-135; o
(xv)
(a) una secuencia de la region variable de la cadena ligera codificada por un nucleotido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:142-144; y
(b) una secuencia de la region variable de la cadena pesada codificada por un nucleotido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:139-141.
La invencion tambien proporciona una molecula de acido nucleico aislada que codifica al menos un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con la invencion.
La invencion tambien proporciona un vector de acido nucleico aislado que comprende la molecula de acido nucleico aislada de la invencion.
La invencion tambien proporciona una celula huesped procariota o eucariota que comprende: (a) la molecula de acido nucleico aislada de acuerdo con la invencion; o (b) (i) un vector de acido nucleico que codifica una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo: una secuencia de aminoacidos de CDRL1 de la SEC ID N°:50, una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:56, y una secuencia de aminoacidos de CDRL3 de la SEC ID N°:73; y (ii) un vector de acido nucleico que codifica una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo: una secuencia de aminoacidos de CDRH1 de la SEC ID N°:5, una secuencia de aminoacidos de CdRh2 de la SEC ID N°:20, y una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la SEC ID N°:44.
La invencion tambien proporciona un procedimiento in vitro para producir la menos un IL-23p19, que comprende traducir la molecula de acido nucleico de acuerdo con la invencion bajo condiciones tales que el anticuerpo para IL-23p19 se exprese en cantidades detectables y recuperables.
La invencion tambien proporciona una composicion que comprende al menos un anticuerpo para I L-23p19 aislado de acuerdo con la invencion y al menos un vehlculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien proporciona el anticuerpo de la invencion para su uso en un procedimiento in vivo para diagnosticar o tratar una condicion relacionada con IL-23 en una celula, tejido, organo o animal.
La invencion tambien proporciona un dispositivo medico, que comprende un anticuerpo para IL-23p19 de acuerdo con la invencion. La invencion tambien proporciona un artlculo de fabricacion para uso farmaceutico o diagnostico humano, que comprende material de envasado y un contenedor que comprende una solucion o una forma liofilizada de un anticuerpo para IL-23p19 de acuerdo con la invencion.
La invencion tambien proporciona un metodo para producir un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con la invencion, que comprende proporciona un celula huesped o celula vegetal o vegetal transgenica o animal transgenica no humana capaz de expresar en cantidades recuperables dicho anticuerpo.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1A muestra que los anticuerpos para IL-23p19 humanos se unen especlficamente a hrIL-23 y no a hrIL-12 o monomero de hrp40. Se muestra que un anticuerpo anti-IL-12/IL-23 p40 se une a IL-23, IL-12 y el monomero de p40.
La Figura 1B muestra que los anticuerpos para IL-23p19 humanos se unen a IL-23 humana, pero no a IL-23 murina o sus subunidades.
La Figura 2 muestra la union de IL-23 a dos de los anticuerpos para IL-23p19 inmovilizados en placa de la invencion.
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La Figura 3A muestra que los anticuerpos MOR04083 y MOR04190 bloquean la union normal de IL-23/IL-23R.
La Figura 3B muestra que los anticuerpos MOR04083 y MOR04190 no bloquean la union normal de IL-23/IL- 12Rp1.
La Figura 3C muestra que los anticuerpos MOR04083, MOR04190 y MOR04217 no inhiben la union de IL-12 a la union IL-12Rp-Fc.
La Figura 4 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invention inhiben la fosforilacion de STA 3 mediada por hrIL-23.
La Figura 5A muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invencion inhiben la production de IL-17 mediada por hrIL-23 recombinante.
La Figura 5B muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invencion inhiben la produccion de IL-17 mediada por hrIL-23 nativa.
La Figura 5C muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invencion inhiben la produccion de IL-17 mediada por IL-23 de mono cinomolgo nativo.
La Figura 6 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 de la invencion no inhiben la produccion de IFNg mediada por hrIL-12.
Las Figuras 7A-C muestran que los anticuerpos para IL-23p19 MOR04083, MOR04190 y MOR04217 de la invencion compiten de forma cruzada entre si para unirse a huIL-23.
La Figura 8 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR05028, 05038,05040, 05042, 05045, 05049 y 05053 de la invencion inhiben la produccion de IL-17 mediada por hrIL-23 recombinante.
La Figura 9 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 MOR05028, 05038,05040, 05042, 05045, 05049 y 05053 de la invencion bloquean la union normal de IL-23/IL-23R.
La Figura 10 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion se unen especlficamente a hrIL-23 y no a hrIL-12 o monomero de hrp40, comparable al anticuerpo monoclonal murino anti-IL-23p19, mAb23A. Se muestra que el anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 mAb 12A se une a IL-23, IL-12 y el monomero de p40.
La Figura 11A muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion bloquean la union normal de IL-23/IL-23R.
La Figura 11B muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion no bloquean la union normal de IL-23/IL-12Rp1.
La Figura 11C muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion no inhiben la union de IL-12 a la union de IL-12Rp1-Fc.
La Figura 12 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion no inhiben la produccion de INFg inducida por IL-12 de celulas NK92MI.
La Figura 13 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion inhiben la produccion de IL-17 mediada por hrIL-23 recombinante.
La Figura 14 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion inhiben la produccion de IL-17 mediada por hrIL-23 nativa.
La Figura 15 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion inhiben la produccion de IL-17 mediada por IL-23 de mono cinomolgo nativo.
La Figura 16A muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion y mAb23A compiten con la union a de IL-23 a mAb23A inmovilizado.
La Figura 16B muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion y, a un menor grado, mAb23A compiten con la union a de IL-23 a mAb 5040Q/EV inmovilizado.
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La Figura 16C muestra que los anticuerpos para IL-23p19 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invencion y mAb23A compiten con la union a de IL-23 a mAb 3759EQ/QS inmovilizado.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona anticuerpos anti-IL-23p19 aislados, recombinantes y/o sinteticos que incluyen, sin limitacion, anticuerpos antiidiotfpicos de mamlfero (por ejemplo, anticuerpos humanos) y para IL-23p19 para los mismos, ademas de composiciones y moleculas de acidos nucleicos codificantes que comprenden al menos un polinucleotido que codifica al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 o anticuerpo antiidiotfpico. La presente invencion incluye adicionalmente, pero no se limita a, procedimientos de preparation y uso de tales acidos nucleicos y anticuerpos, que incluyen composiciones de diagnostico y terapeuticas, procedimientos y dispositivos.
Como se usa en el presente documento, un “anticuerpo anti-IL-23p19”, “anticuerpo para IL-23p19”, “portion de anticuerpo anti-IL-23p19” o “fragmento de anticuerpo anti-IL-23p19” y/o “variante de anticuerpo anti-IL-23p19” y similares incluye cualquier molecula que contenga protelna o peptido que comprende al menos una parte de una molecula de inmunoglobulina tal como, pero no se limita a, al menos una region determinante de la complementariedad (CDR) de una cadena pesada o ligera o una porcion de union a ligando de la misma, una region variable de la cadena pesada o la cadena ligera, una region constante de la cadena pesada o la cadena ligera, una region estructural, o cualquier porcion de las mismas, o al menos una porcion de un receptor de IL-23 o protelna de union, que puede incorporarse en un anticuerpo de la presente invencion. Tal anticuerpo afecta opcionalmente adicionalmente a un ligando especlfico tal como, pero no se limita a, cuando tal anticuerpo modula, disminuye, aumenta, antagoniza, agoniza, mitiga, alivia, bloquea, inhibe, deroga y/o interfiere con al menos una actividad o union de IL-23, o con actividad o union de receptor de IL-23, in vitro, in situ y/o in vivo. Como ejemplo no limitante, un anticuerpo anti-IL-23p19 adecuado, porcion especificada o variante de la presente invencion puede unirse a al menos una molecula de IL-23, o porciones, variantes especificadas o dominios de los mismos. Un anticuerpo anti-IL- 23p19 adecuado, porcion especificada, o variante, tambien puede afectar opcionalmente a al menos una de actividad o funcion de IL-23p19 tal como, pero no se limita a, slntesis de ARN, ADN o protelnas, liberation de IL-23, serialization de receptores de IL-23, escision de IL-23 de membranas, actividad de IL-23, production y/o slntesis de IL-23.
El termino “anticuerpo” pretende englobar adicionalmente anticuerpos, fragmentos de digestion, porciones especificadas y variantes de los mismos que incluyen, sin limitacion, mimeticos de anticuerpos o que comprenden porciones de anticuerpos que imitan la estructura y/o funcion de un anticuerpo o fragmento especificado o porcion del mismo que incluye, sin limitacion, anticuerpos monocatenarios, anticuerpos de un unico dominio y fragmentos de los mismos. Fragmentos funcionales incluyen fragmentos de union a antlgeno que se unen a una IL-23p19 humana. Por ejemplo, fragmentos de anticuerpos que pueden unirse a IL-23p19 o porciones de los mismos que incluyen, pero no se limitan a, Fab (por ejemplo, por digestion con papalna), Fab' (por ejemplo, por digestion con pepsina y reduction parcial) y F(ab')2 (por ejemplo, por digestion con pepsina), facb (por ejemplo, por digestion con plasmina), pFc' (por ejemplo, por digestion con pepsina o plasmina), Fd (por ejemplo, por digestion con pepsina, reduccion y reagregacion parcial), fragmentos Fv o scFv (por ejemplo, por tecnicas de biologla molecular), estan englobados por la invencion (vease, por ejemplo, Colligan, Immunology, arriba).
Tales fragmentos pueden producirse por escision enzimatica, tecnicas sinteticas o recombinantes, como se conoce en la tecnica, y/o como se describe en el presente documento. Los anticuerpos tambien pueden producirse en una variedad de formas truncadas usando genes de anticuerpo en los que uno o mas codones de termination han sido introducidos en la direction 5' del sitio de terminacion natural. Por ejemplo, un gen de combination que codifica una porcion de la cadena pesada de F(ab')2 puede disenarse para incluir secuencias de ADN que codifican el dominio CH1 y/o la region bisagra de la cadena pesada. Las diversas porciones de anticuerpos pueden unirse juntas qulmicamente por tecnicas convencionales, o pueden prepararse como protelna contigua usando tecnicas de ingenierla genetica.
El termino “anticuerpo humano”, como se usa en el presente documento, esta previsto que incluya anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de o estrechamente correspondientes a las secuencias de inmunoglobulina de la llnea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la invencion pueden incluir residuos de aminoacidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de la llnea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagenesis al azar o especlficas para sitio in vitro o por mutation somatica in vivo). Por tanto, como se usa en el presente documento, el termino “anticuerpo humano” se refiere a un anticuerpo en el que sustancialmente cada parte de la protelna (por ejemplo, CDR, region estructural, dominios Cl, Ch (por ejemplo, Ch1, Ch2, Ch3), bisagra, (Vl, Vh)) es sustancialmente similar a un anticuerpo de la llnea germinal humana. Los anticuerpos humanos se han clasificado en agrupaciones basandose en sus similitudes de secuencias de aminoacidos, vease, por ejemplo,
http://people.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/. Por tanto, usando una busqueda de similitud de secuencias, un anticuerpo con secuencia lineal similar puede elegirse como molde para crear “anticuerpos humanizados”.
La “humanization” (tambien llamada remodelacion o injerto de CDR) es ahora una tecnica bien establecida
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para reducir la inmunogenicidad de anticuerpos monoclonales (mAb) de fuentes xenogeneicas (comunmente de roedor) y para mejorar las funciones efectoras (ADCC, activacion del complemento, union de C1q). El mAb manipulado se manipula usando las tecnicas de molecular biologla; sin embargo, el simple injerto de CDR de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de roedor en regiones estructurales humanas frecuentemente produce perdida de afinidad de union y/o especificidad del mAb original. Con el fin de humanizar un anticuerpo, el diseno del anticuerpo humanizado incluye variaciones tales como sustituciones de aminoacidos conservativas en residuos de las CDR, y retro-sustitucion de residuos del mAb de roedor en las regiones estructurales humanas (retro-mutaciones). Las posiciones pueden distinguirse o identificarse por comparacion de secuencias para analisis estructural o por analisis de un modelo de homologla de la estructura 3D de las regiones variables. El procedimiento de maduracion por afinidad ha usado mas recientemente bibliotecas de fagos para variar los aminoacidos en posiciones elegidas. Similarmente, se han usado muchos enfoques para elegir las regiones estructurales humanas mas apropiadas en las que injertar las CDR de roedor. A medida que aumentan los conjuntos de datos de parametros conocidos para estructuras de anticuerpo, as! aumenta la sofisticacion y el refinamiento de estas tecnicas. Pueden usarse secuencias consenso o de la llnea germinal de un unico anticuerpo o fragmentos de las secuencias de la region estructural dentro de cada region variable de la cadena ligera o pesada de varios mAb humanos diferentes. Otro enfoque para la humanizacion es modificar solo residuos superficiales de la secuencia de roedor con los residuos mas comunes encontrados en mAb humanos, y se ha llamado “acondicionamiento superficial” o “inactivacion”. Secuencias de Ig humana conocidas se desvelan, por ejemplo, www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;www.ncbi.nih.gov/igblast;
www.atcc.org/phage/hdb.html; www.kabatdatabase.com/top.html;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;
www.appliedbiosystems.com; www. biodesign.com; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch;
www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; Kabat y col., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983). Frecuentemente, el anticuerpo humano o humanizado es sustancialmente no inmunogenico en seres humanos.
Similarmente, los anticuerpos designaron primate (mono, babuino, chimpance, etc.), roedor (raton, rata, conejo, cobaya, hamster, y similares) y otros mamlferos designan tales especies, sub-genero, genero, sub-familia y anticuerpos especlficos para familia. Ademas, anticuerpos quimericos pueden incluir cualquier combination de los anteriores. Tales cambios o variaciones retienen o reducen opcionalmente y preferentemente la inmunogenicidad en seres humanos u otras especies con respecto a anticuerpos no modificados. Por tanto, un anticuerpo humano es distinto de un anticuerpo quimerico o humanizado.
Se muestra que un anticuerpo humano puede producirse por un animal no humano o celula procariota o eucariota que puede expresar genes de inmunoglobulina humana funcionalmente reorganizada (por ejemplo, cadena pesada y/o cadena ligera). Ademas, cuando un anticuerpo humano es un anticuerpo monocatenario o de un unico dominio, puede comprender un peptido conector que no se encuentra en anticuerpos humanos nativos. Por ejemplo, un Fv puede comprender un peptido conector, tal como dos a aproximadamente ocho residuos de glicina u otros residuos de aminoacidos, que conecta la region variable de la cadena pesada y la region variable de la cadena ligera. Se considera que tales peptidos conectores son de origen humano.
Tambien pueden usarse anticuerpos biespeclficos, heteroespeclficos, heteroconjugados o similares que son anticuerpos monoclonales, preferentemente, humanos o humanizados, que tienen especificidades de union por al menos dos antlgenos diferentes. En el presente caso, una de las especificidades de union es para al menos una subunidad de la protelna IL-23p19, la otra es para cualquier otro antlgeno. Procedimientos de preparation de anticuerpos biespeclficos se conocen en la tecnica. Tradicionalmente, la production recombinante de anticuerpos biespeclficos se basa en la co-expresion de dos pares de cadena pesada-cadena ligera de la inmunoglobulina, en los que las dos cadenas pesadas tienen diferentes especificidades (Milstein y Cuello, Nature 305:537 (1983)). Debido a la selection al azar de cadenas pesadas y ligeras de la inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una posible mezcla de 10 moleculas de anticuerpos diferentes, de las que solo una tiene la estructura biespeclfica correcta. La purification de la molecula correcta se hace normalmente por etapas de cromatografla de afinidad. Procedimientos similares se desvelan, por ejemplo, en el documento WO 93/08829, patentes de EE.UU. n° 6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902, 5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549, 4676980, documentos WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, Traunecker y col., EMBO J. 10:3655 (1991), Suresh y col., Methods in Enzymology 121:210 (1986).
Los anticuerpos anti-IL-23p19 utiles en los procedimientos y composiciones de la presente invention pueden caracterizarse opcionalmente por union de alta afinidad con IL-23p19 y, opcionalmente y preferentemente, por tener baja toxicidad. En particular, un anticuerpo, fragmento especificado o variante de la invencion, en el que componentes individuales tales como la region variable, region constante y region estructural, individualmente y/o colectivamente, poseen opcionalmente y preferentemente baja inmunogenicidad, es util en la presente invencion. Los anticuerpos que pueden usarse en la invencion se caracterizan opcionalmente por su capacidad para tratar pacientes durante periodos prolongados con alivio medible de slntomas y toxicidad baja y/o aceptable. Inmunogenicidad baja o aceptable y/o alta afinidad, ademas de otras propiedades adecuadas, pueden contribuir a los resultados terapeuticos alcanzados. “Baja inmunogenicidad” se define en el presente documento como la incidencia de niveles valorables de anticuerpos para el anticuerpo anti-IL-23p19 en pacientes tratados con
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anticuerpo anti-IL-23p19 que se produce en menos del 25 % de pacientes tratados, preferentemente en menos del 10 % de pacientes tratados con la dosis recomendada para el transcurso recomendado de terapia durante el periodo de tratamiento.
Los acidos nucleicos aislados de la presente invencion pueden usarse para la produccion de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 o variante especificada del mismo, que puede usarse para medir o efectuar en una celula, tejido, organo o animal (incluyendo mamlferos y seres humanos), para diagnosticar, monitorizar, modular, tratar, aliviar, ayudar a prevenir la incidencia de, o reducir los slntomas de, al menos una afeccion relacionada con IL-23, seleccionada de, pero no se limita a, al menos uno de un trastorno o enfermedad inmunitaria, un trastorno o enfermedad cardiovascular, un trastorno o enfermedad infecciosa, maligna y/o neurologica, u otra afeccion conocida o relacionada con IL-23 especificada.
Un procedimiento tal puede comprender administrar una cantidad eficaz de una composicion o una composition farmaceutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una celula, tejido, organo, animal o paciente en necesidad de tal modulation, tratamiento, alivio, prevention o reduction en slntomas, efectos o mecanismos. La cantidad eficaz puede comprender una cantidad de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg por administration unica (por ejemplo, bolo), multiple o continua, o para lograr una concentration en suero de 0,01-5000 pg/ml de concentration en suero por administracion unica, multiple o continua, o cualquier intervalo eficaz o valor en su interior, como se hace y se determina usando procedimientos conocidos, como se describen en el presente documento o son conocidos en las ciencias relevantes.
Anticuerpos de la presente invencion - Produccion y generacion
Al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invencion puede producirse opcionalmente por una llnea celular, una llnea celular mixta, una celula inmortalizada o poblacion clonica de celulas inmortalizadas, como es muy conocido en la tecnica. Vease, por ejemplo, Ausubel y col., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001); Sambrook y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a edition, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow y Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan y col., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan y col., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001).
Los anticuerpos que son especlficos para protelnas IL-23p19 humanas o fragmentos de las mismas pueden obtenerse de bibliotecas de anticuerpos humanos recombinantes usando un antlgeno apropiado, tal como una protelna IL-23p19 aislada y/o una parte de la misma (incluyendo moleculas sinteticas tales como peptidos sinteticos). Otros anticuerpos especlficos o generales que incluyen, sin limitation, anticuerpos de mamlfero, pueden producirse similarmente. La preparation de antlgenos y el aislamiento de anticuerpos de bibliotecas humanas pueden realizarse usando cualquier tecnica adecuada.
En un enfoque, un anticuerpo recombinante se obtiene por expresion en fago usando bibliotecas de anticuerpos (Hoogenboom HR. Overview of antibody phage-display technology and its applications. Methods in Molecular Biology. 178:1-37, 2002). En un enfoque preferido, un Fab humano recombinante se alsla de la biblioteca HuCal Gold™ desarrollada por MorphoSys, AG (Kretzschmar, 2002) y posteriormente se mejora en su actividad por la diversification de casetes de CDR (Knappik y col., 2000; Krebs y col., 2001).
Los anticuerpos humanos recombinantes recuperados de bibliotecas de expresion en fago pueden manipularse para sustituir ciertos residuos con aminoacidos especlficos correspondientes a secuencias de anticuerpos humanos consenso o especlficas. Estas secuencias se identifican por comparaciones con bases de datos de la llnea germinal humana conocida o anticuerpos reorganizados.
Secuencias de Ig humana conocidas se desvelan, por ejemplo,
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;
www.ncbi.nih.gov/igblast;
www.atcc.org/phage/hdb.html; www. mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www. kabatdatabase.com/top.html; ftp. ncbi.nih.gov/repository/kabat; www.imgt.cines.fr.8104/; www. biochem.unizh.ch/antibody/index.html;
www.sciquest.com;
www.abcam.com; www.
antibodyresource.com/onlinecomp.html;
www.public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www.
whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm;
www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab;

www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.eduBioLinks/Immunology.html;

www.immunologylink.com; pathbox. wustl.edu/~hcenter/index.html;
www.appliedbiosystems.com; www.
nal.usda.gov/awic/pubs/antibody;
www.rn.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html;
www.biodesign.com; www.
cancerresearchuk.org;
www.biotech.ufl.edu;
www.isac-net.org; baserv. uci.kun.nl/~jraats/links1.html;

www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www. mrc-cpe.cam.ac.uk;
www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;
http://www. bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk; www. unizh.ch;
www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s;
www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html;
www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www.
ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;
www.jerini.de; Kabat y col.,
Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983).
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Tales secuencias de aminoacidos sustituidas pueden usarse para reducir la inmunogenicidad o reducir, potenciar o modificar la union, afinidad, constante de asociacion, constante de disociacion, avidez, especificidad, semivida, o cualquier otra caracterlstica adecuada, como se conoce en la tecnica. En general, los residuos de CDR estan directamente y mas sustancialmente implicados en influir la union a antlgeno.
Opcionalmente, los anticuerpos humanos pueden o manipularse con retencion de alta afinidad por el antlgeno y otras propiedades biologicas favorables. Para lograr este objetivo, anticuerpos humanos pueden prepararse opcionalmente mediante un procedimiento de analisis de las secuencias parentales y diversos productos manipulados conceptuales usando modelos tridimensionales de las secuencias parentales, manipuladas y humanas. Modelos de inmunoglobulina tridimensional estan comunmente disponibles y son familiares para aquellos expertos en la materia. Estan disponibles programas informaticos que ilustran y muestran estructuras conformacionales tridimensionales probables de secuencias candidatas seleccionadas de inmunoglobulina. La inspeccion de esta muestra permite el analisis de la funcion probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina candidata, es decir, el analisis de residuos que influyen en la capacidad de la inmunoglobulina candidata para unirse a su antlgeno. De esta forma, los residuos pueden seleccionarse y combinarse de las secuencias humanas parentales y de referencia de manera que se logre la caracterlstica de anticuerpo deseada, tal como elevada afinidad por el (los) antlgeno(s) diana. Alternativamente, o ademas de los procedimientos anteriores, la manipulacion puede llevarse a cabo emplricamente por diversificacion de casetes de CDR y seleccion para la actividad deseada, tal como se describe para el sistema MorphoSys HuCAL (Knappik y col., 2000; Krebs y col., 2001).
Ademas, el anticuerpo para IL-23p19 de la presente invencion puede comprender una region estructural de la cadena ligera de la llnea germinal humana. En realizaciones particulares, la secuencia de la llnea germinal de la cadena ligera esta seleccionada de secuencias VK humanas que incluyen, pero no se limitan a, A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 y O8. En ciertas realizaciones, esta region estructural de la llnea germinal humana de la cadena ligera esta seleccionada de V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 y V5-6. Vease el documento PCT WO 2005/005604 para una descripcion de las diferentes secuencias de la llnea germinal.
En otras realizaciones, el anticuerpo para IL-23 de la presente invencion puede comprender una region estructural de la cadena pesada de la llnea germinal humana. En realizaciones particulares, esta region estructural de la llnea germinal humana de la cadena pesada esta seleccionada de VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH13-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 y VH7-81. Vease el documento PCT WO 2005/005604 para una descripcion de las diferentes secuencias de la llnea germinal.
En realizaciones particulares, la region variable de la cadena ligera y/o region variable de la cadena pesada comprende una region estructural o al menos una parte de una region estructural (por ejemplo, que contiene 2 o 3 subregiones, tales como FR2 y FR3). En ciertas realizaciones, al menos fRL1, FRL2, FRL3 o FRL4 es completamente humana. En otras realizaciones, al menos FRH1, FRH2, FRH3 o FRH4 es completamente humana. En algunas realizaciones, al menos FRL1, FRL2, FRL3 o FRL4 es una secuencia de la llnea germinal (por ejemplo, llnea germinal humana) o comprende secuencias consenso humanas para la region estructural particular (facilmente disponible en las fuentes de secuencias de Ig humana conocidas descritas anteriormente). En otras realizaciones, al menos FRH1, FRH2, FRH3 o FRH4 es una secuencia de la llnea germinal (por ejemplo, llnea germinal humana) o comprende secuencias consenso humanas para la region estructural particular. En realizaciones preferidas, la region estructural es una region estructural humana.
La manipulacion de anticuerpos de la presente invencion puede realizarse usando cualquier procedimiento conocido tal como, pero no se limita a, aquellos descritos en Winter (Jones y col., Nature 321:522 (1986); Riechmann y col., Nature 332:323 (1988); Verhoeyen y col., Science 239:1534 (1988)), Sims y col., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chothia y Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Carter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992); Presta y col., J. Immunol. 151:2623 (1993), patentes de EE.UU. n°: 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539; documento 4816567, documentos PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; documento WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246.
En ciertas realizaciones, el anticuerpo comprende una region Fc alterada (por ejemplo, mutada). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la region Fc ha sido alterada para reducir o potenciar las funciones efectoras del anticuerpo. En algunas realizaciones, la region Fc es un isotipo seleccionado de IgM, IgA, IgG, IgE, u otro isotipo.
Alternativamente o adicionalmente puede ser util combinar modificaciones de aminoacidos con una o mas
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modificaciones de aminoacidos adicionales que alteran la union de C1q y/o la funcion de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de la region Fc de una molecula de union a IL-23p19. El polipeptido de union de interes particular puede ser uno que se une a C1q y muestra citotoxicidad dependiente del complemento. Polipeptidos con actividad de union a C1q pre-existente, que opcionalmente adicionalmente tienen la capacidad para mediar en CDC, pueden modificarse de forma que una o ambas de estas actividades sean potenciadas. Modificaciones de aminoacidos que alteran C1q y/o modifican su funcion de citotoxicidad dependiente del complemento se describen, por ejemplo, en el documento WO/0042072.
Como se ha desvelado anteriormente, puede disenarse una region Fc del anticuerpo para IL-23p19 de la presente invencion con funcion efectora alterada, por ejemplo, modificando la union a C1q y/o union a FcgR y cambiando as! la actividad de CDC y/o actividad de ADCC. Las “funciones efectoras” son responsables de activar o disminuir una actividad biologica (por ejemplo, en un sujeto). Ejemplos de funciones efectoras incluyen, pero no se limitan a: union a C1q; citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); union a receptor de Fc; citotoxicidad mediada por celulas dependiente de anticuerpo (ADCC); fagocitosis; regulation por disminucion de receptores de la superficie celular (por ejemplo, receptor de linfocitos B; BCR), etc. Tales funciones efectoras pueden requerir que la region Fc se combine con un dominio de union (por ejemplo, un dominio variable de anticuerpo) y pueda evaluarse usando diversos ensayos (por ejemplo, ensayos de union a Fc, ensayos de ADCC, ensayos de CDC, etc.).
Por ejemplo, puede generarse una region Fc de variante del anticuerpo para IL-23p19 con union a C1q mejorada y union a FcgRIII mejorada (por ejemplo, que tiene tanto actividad de ADCC mejorada como actividad de CDC mejorada). Alternativamente, si se desea reducir o eliminar la funcion efectora, una variante de la region Fc puede manipularse con actividad de CDC reducida y/o actividad de ADCC reducida. En otras realizaciones, solo una de estas actividades puede aumentarse, y, opcionalmente, tambien la otra actividad reducirse (por ejemplo, para generar una variante de la region Fc con actividad de ADCC mejorada, pero actividad de CDC reducida y viceversa).
Tambien pueden introducirse mutaciones de Fc y manipularse para alterar su interaction con el receptor de Fc neonatal (FcRn) y mejoran sus propiedades farmacocineticas. Se ha descrito un conjunto de variantes de Fc humanas con union mejorada a FcRn (Shields y col., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcgRI, FcgRII, FcgRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcgR, J. Biol. Chem. 276:6591-6604).
Otro tipo de sustitucion de aminoacidos sirve para alterar el patron de glicosilacion de la region Fc del anticuerpo para IL-23p19. La glicosilacion de una region Fc esta normalmente tanto ligada a N como ligada a O. Ligada a N se refiere a la union del resto de hidrato de carbono a la cadena lateral de un residuo de asparagina. Glicosilacion ligada a O se refiere a la union de uno de los azucares N-acetilgalactosamina, galactosa o xilosa a un hidroxiaminoacido, lo mas comunmente serina o treonina, aunque tambien pueden usarse 5-hidroxiprolina o 5- hidroxilisina. Las secuencias de reconocimiento para la union enzimatica del resto de hidrato de carbono a las secuencias de peptidos de la cadena lateral de asparagina son asparagina-X-serina y asparagina-X-treonina en las que X es cualquier aminoacido, excepto prolina. Por tanto, la presencia de cualquiera de estas secuencias de peptidos en un polipeptido crea un posible sitio de glicosilacion.
El patron de glicosilacion puede alterarse, por ejemplo, delecionando uno o mas sitios de glicosilacion encontrados en el polipeptido, y/o anadiendo uno o mas sitios de glicosilacion que no estan presentes en el polipeptido. La adicion de sitios de glicosilacion a la region Fc de un anticuerpo para IL-23p19 se realiza convenientemente alterando la secuencia de aminoacidos de forma que contenga una o mas de las secuencias de tripeptidos anteriormente descritas (para sitios de glicosilacion ligados a N). Una variante de glicosilacion a modo de ejemplo tiene una sustitucion de aminoacidos del residuo Asn 297 de la cadena pesada. La alteration tambien puede hacerse mediante la adicion de, o sustitucion con, uno o mas residuos de serina o treonina a la secuencia del polipeptido original (para sitios de glicosilacion ligados a O). Adicionalmente, un cambio de Asn 297 a Ala puede eliminar uno de los sitios de glicosilacion.
En ciertas realizaciones, el anticuerpo para IL-23p19 de la presente invencion se expresa en celulas que expresan beta (1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III (GnT III), de forma que GnT III anade GlcNAc al anticuerpo para IL-23p19. Procedimientos de production de anticuerpos en un modo tal se proporcionan en los documentos WO/9954342, WO/03011878, publication de patente 20030003097A1, y Umana y col., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999.
El cribado de anticuerpos para union especlfica a protelnas o fragmentos similares puede conseguirse convenientemente usando bibliotecas de expresion de peptidos. Este procedimiento implica el cribado de grandes colecciones de peptidos para miembros individuales que tienen la funcion o estructura deseada. El cribado de anticuerpo de bibliotecas de expresion de peptidos es muy conocido en la tecnica. Las secuencias de peptidos expresadas pueden ser de 3 a 5000 o mas aminoacidos de longitud, frecuentemente de 5-100 aminoacidos de longitud, y frecuentemente de aproximadamente 8 a 25 aminoacidos de longitud. Ademas de procedimientos sinteticos qulmicos directos para generar bibliotecas de peptidos, se han descrito varios procedimientos de ADN recombinante. Un tipo implica la expresion de una secuencia de peptidos sobre la superficie de un bacteriofago o
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celula. Cada bacteriofago o celula contiene la secuencia de nucleotidos que codifica la secuencia de peptidos expresada particular. Tales procedimientos se describen en las publicaciones de patente PCT n° 91/17271, 91/18980, 91/19818 y 93/08278.
Otros sistemas para generar bibliotecas de peptidos tienen aspectos de tanto slntesis qulmica in vitro como procedimientos recombinantes. Veanse las publicaciones de patente PCT n° 92/05258, 92/14843 y 96/19256. Veanse, por tanto, las patentes de EE.UU. n° 5.658.754; y 5.643.768. Las bibliotecas de expresion de peptidos, vector y kits de cribado estan comercialmente disponibles de proveedores tales como Invitrogen (Carlsbad, CA), y Cambridge Antibody Technologies (Cambridgeshire, UK). Veanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, cedidas a Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, cedidas a Dyax, 5427908, 5580717, cedidas a Affymax; 5885793, cedidas a Cambridge Antibody Technologies; 5750373, cedidas a Genentech, 5618920, 5595898, 5576195, 5698435, 5693493, 5698417, cedidas a Xoma, Colligan, arriba; Ausubel, arriba; o Sambrook, arriba.
Los anticuerpos de la presente invencion tambien pueden prepararse usando al menos un anticuerpo anti- IL-23p19 que codifica acido nucleico para proporcionar animales o mamlferos transgenicos tales como cabras, vacas, caballos, ovejas, conejos y similares, que producen tales anticuerpos en su leche. Tales animales pueden proporcionarse usando procedimientos conocidos. Vease, por ejemplo, pero no se limitan a, patentes de EE.UU. n° 5.827.690; 5.849.992; 4.873.316; 5.849.992; 5.994.616; 5.565.362; 5.304.489, y similares.
Los anticuerpos de la presente invencion pueden prepararse adicionalmente usando al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que codifica acido nucleico para proporcionar plantas transgenicas y celulas vegetales cultivadas (por ejemplo, pero no se limitan a, tabaco y malz) que producen tales anticuerpos, porciones especificadas o variantes en las partes de la planta o en celulas cultivadas de las mismas. Como ejemplo no limitante, hojas de tabaco transgenicas que expresan protelnas recombinantes se han usado satisfactoriamente para proporcionar grandes cantidades de protelnas recombinantes, por ejemplo, usando un promotor inducible. Vease, por ejemplo, Cramer y col., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 240:95-118 (1999) y referencias citadas en su interior. Por tanto, se ha usado malz transgenico para expresar protelnas de mamlfero a niveles de produccion comercial, con actividades biologicas equivalentes a aquellas producidas en otros sistemas recombinantes o purificados de fuentes naturales. Vease, por ejemplo, Hood y col., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999) y referencias citadas en su interior. Tambien se han producido anticuerpos en grandes cantidades de semillas de plantas transgenicas que incluyen fragmentos de anticuerpos tales como anticuerpos monocatenarios (scFv), que incluyen semillas de tabaco y tuberculos de patata. Vease, por ejemplo, Conrad y col., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998) y referencias citadas en su interior. Por tanto, anticuerpos de la presente invencion tambien pueden producirse usando plantas transgenicas, segun procedimientos conocidos. Vease, por tanto, por ejemplo, Fischer y col., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999), Ma y col., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995); Ma y col., Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam y col., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994); y referencias citadas en su interior.
Los anticuerpos de la invencion pueden unirse a IL-23p19 humana con un amplio intervalo de afinidades (Kd). En una realizacion preferida, al menos un mAb de la presente invencion puede unirse opcionalmente a IL- 23p19 humana con alta afinidad. Por ejemplo, un mAb humano u otro mAb puede unirse a IL-23p19 humana con una Kd igual a o inferior a aproximadamente 10'7 M tal como, pero no se limitan a, 0,1-9,9 (o cualquier intervalo o valor en su interior) X 10'7, 10'8, 10'9, 10'10, 10-11, 10'12, 10'13, 10'14, 10'15 o cualquier intervalo o valor en su interior, como se ha determinado por resonancia de plasmones superficiales o el procedimiento de KinExA, como se ha puesto en practica por aquellos expertos en la materia. En una realizacion, los anticuerpos de la invencion se unen a IL-23p19 con una Kd entre aproximadamente 4 y aproximadamente 4400 pM.
La afinidad o avidez de un anticuerpo por un antlgeno puede determinarse experimentalmente usando cualquier procedimiento adecuado (vease, por ejemplo, Berzofsky y col., “Antibody-Antigen Interactions”, en Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman y Company: New York, NY (1992); y procedimientos descritos en el presente documento). La afinidad medida de una interaction anticuerpo-antlgeno particular puede variar si se mide bajo diferentes condiciones (por ejemplo, concentration de sales, pH). Por tanto, las mediciones de afinidad y otros parametros de union a antlgeno (por ejemplo, Kd, Kas, Kdis) se hacen preferentemente con disoluciones normalizadas de anticuerpo y antlgeno, y un tampon normalizado, tal como el tampon descrito en el presente documento.
Pueden realizarse ensayos competitivos con el anticuerpo de la presente invencion con el fin de determinar que protelnas, anticuerpos y otros antagonistas compiten para unirse a IL-23p19 con el anticuerpo de la presente invencion y/o comparten la region del epitope. Estos ensayos, como son facilmente conocidos para aquellos expertos habituales en la materia, evaluan la competition entre antagonistas o ligandos por un numero limitado de sitios de union sobre una proteina, por ejemplo, p19. La proteina y/o anticuerpo se inmoviliza o insolubiliza antes o despues de la competicion y la muestra unida a la subunidad p19 se separa de la muestra no unida, por ejemplo, decantando (si la proteina/anticuerpo se pre-insolubilizo) o centrifugando (si la proteina/anticuerpo se precipito despues de la reaction competitiva). Por tanto, la union competitiva puede determinarse por si la funcion se altera por la union o carece de union del anticuerpo a la proteina, por ejemplo, si la molecula de anticuerpo inhibe o
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potencia la actividad enzimatica de, por ejemplo, una marca. Pueden usarse ELISA y otros ensayos funcionales, como es muy conocido en la tecnica.
Ciertas realizaciones de los anticuerpos anti-IL-23p19 de la invencion tienen las secuencias mostradas en las tablas de secuencia anteriores. Por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-23p19 de la invencion tiene una de las secuencias de CDR1 de la cadena ligera de SEC ID N°: 46-51; una de las secuencias de CDR2 de la cadena ligera de SEC ID N°: 52-57; una de las secuencias de CDR3 de la cadena ligera de SEC ID N°: 58-79; una de las secuencias de CDR1 de la cadena pesada de SEC ID N°: 1-6; una de las secuencias de CDR2 de la cadena pesada de SEC ID N°: 7-39 y 146; y/o una de las secuencias de CDR3 de la cadena pesada de SEC ID N°: 40-45.
Moleculas de acidos nucleicos
Usando la information proporcionada en el presente documento, por ejemplo, las secuencias de nucleotidos que codifican al menos el 70-100 % de los aminoacidos contiguos de al menos una de las regiones variables de la cadena ligera de los anticuerpos de la invencion (por ejemplo, SEC ID N°: 136-138 y 142-144) y al menos una de las regiones variables de la cadena pesada de los anticuerpos de la invencion (por ejemplo, SEC ID N°: 133-135 y 139-141), fragmentos especificados, variantes o secuencias consenso de las mismas, o un vector depositado que comprende al menos una de estas secuencias, una molecula de acido nucleico de la presente invencion que codifica al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 pueden obtenerse usando procedimientos descritos en el presente documento o como se conocen en la tecnica.
Moleculas de acidos nucleicos de la presente invencion pueden estar en forma de ARN, tal como ARNm, ARNnh, ARNt o cualquier otra forma, o en forma de ADN, que incluye, pero no se limitan a, ADNc y ADN genomico obtenido clonando o producido sinteticamente, o cualquier combinaciones de los mismos. El ADN puede ser tricatenario, bicatenario o monocatenario, o cualquier combination de los mismos. Cualquier portion de al menos una hebra del ADN o ARN puede ser la hebra codificante, tambien conocida como la hebra sentido, o puede ser la hebra antisentido, tambien denominada la hebra antisentido.
Moleculas de acido nucleico aisladas de la presente invencion pueden incluir moleculas de acidos nucleicos que comprenden un marco de lectura abierto (ORF), opcionalmente con uno o mas intrones, por ejemplo, pero no se limitan a, al menos una porcion especificada de al menos una CDR, tal como CDR1, CDR2 y/o CDR3 de al menos una cadena ligera (SEC ID N°: 46-51, 52-57 o 58-79) o al menos una cadena pesada (SEC ID N°: 1-6, 7-39 o 40-45); moleculas de acidos nucleicos que comprenden la secuencia codificante para un anticuerpo anti-IL-23p19 o region variable (por ejemplo, regiones variables de la cadena ligera de SEC ID N°: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 y 128132 y regiones variables de la cadena pesada de SEC ID N°: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 y 147); y moleculas de acidos nucleicos que comprenden una secuencia de nucleotidos sustancialmente diferente de aquellas descritas anteriormente pero que, debido a la degeneration del codigo genetico, todavla codifican al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la tecnica. Por supuesto, el codigo genetico es muy conocido en la tecnica. Por tanto, serla rutina para un experto en la materia generar tales variantes de acido nucleico degenerado que codifican anticuerpos anti-IL-23p19 especlficos de la presente invencion. Vease, por ejemplo, Ausubel y col., arriba, y tales variantes de acido nucleico estan incluidas en la presente invencion.
Como se indica en el presente documento, las moleculas de acidos nucleicos de la presente invencion que comprenden un acido nucleico que codifica un anticuerpo anti-IL-23p19 pueden incluir, pero no se limitan a, aquellas que codifican la secuencia de aminoacidos de un fragmento de anticuerpo, por si mismo; la secuencia codificante para el anticuerpo entero o una parte del mismo; la secuencia codificante para un anticuerpo, fragmento o porcion, ademas de secuencias adicionales tales como la secuencia codificante de al menos un conductor senal o peptido de fusion, con o sin las secuencias codificantes adicionales anteriormente mencionadas tales como al menos un intron, junto con secuencias no codificantes adicionales que incluyen, pero no se limitan a, secuencias de 5' y 3' no codificantes tales como las secuencias no traducidas transcritas que desempenan una funcion en la transcription, procesamiento de ARNm, que incluye corte y empalme y senales de poliadenilacion (por ejemplo, union a ribosomas y estabilidad de ARNm); una secuencia codificante adicional que codifica aminoacidos adicionales tales como aquellos que proporcionan funcionalidades adicionales. Por tanto, la secuencia que codifica un anticuerpo puede fusionarse con una secuencia de marcador, tal como una secuencia que codifica un peptido que facilita la purification del anticuerpo fusionado que comprende un fragmento de anticuerpo o porcion.
Polinucleotidos que se hibridan selectivamente con un polinucleotido como se describe en el presente documento
La presente invencion proporciona acidos nucleicos aislados que se hibridan bajo condiciones de hibridacion selectiva con un polinucleotido desvelado en el presente documento. Por tanto, los polinucleotidos de esta realization pueden usarse para aislar, detectar y/o cuantificar acidos nucleicos que comprenden tales polinucleotidos. Por ejemplo, los polinucleotidos de la presente invencion pueden usarse para identificar, aislar o amplificar clones de longitud parcial o completa en una biblioteca depositada. En algunas realizaciones, los
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polinucleotidos son secuencias genomicas o de ADNc aisladas, o de otro modo complementarias a, un ADNc de una biblioteca de acido nucleico humano o de mamlfero.
Preferentemente, la biblioteca de ADNc comprende al menos el 80 % de secuencias de longitud completa, preferentemente al menos el 85 % o el 90 % de secuencias de longitud completa, y mas preferentemente al menos el 95 % de secuencias de longitud completa. Las bibliotecas de ADNc pueden normalizarse para aumentar la representacion de secuencias raras. Condiciones de hibridacion de rigurosidad baja o moderada se emplean normalmente, pero no exclusivamente, con secuencias que tienen una identidad de secuencias reducida con respecto a secuencias complementarias. Condiciones de rigurosidad moderada y alta pueden emplearse opcionalmente para secuencias de mayor identidad. Condiciones de baja rigurosidad permiten la hibridacion selectiva de secuencias que tienen aproximadamente el 70 % de identidad de secuencias y pueden emplearse para identificar secuencias ortologas o paralogas.
Opcionalmente, los polinucleotidos de la presente invencion codificaran al menos una parte de un anticuerpo codificado por los polinucleotidos descritos en el presente documento. Los polinucleotidos de la presente invencion engloban secuencias de acidos nucleicos que pueden emplearse para la hibridacion selectiva con un polinucleotido que codifica un anticuerpo de la presente invencion. Vease, por ejemplo, Ausubel, arriba; Colligan, arriba.
Construccion de acidos nucleicos
Los acidos nucleicos aislados de la presente invencion pueden prepararse usando (a) procedimientos recombinantes, (b) tecnicas sinteticas, (c) tecnicas de purificacion, y/o (d) combinaciones de los mismos, como es muy conocido en la tecnica.
Los acidos nucleicos pueden comprender convenientemente secuencias, ademas de un polinucleotido de la presente invencion. Por ejemplo, un sitio de multiple clonacion que comprende uno o mas sitios de restriccion de endonucleasa pueden insertarse en el acido nucleico para ayudar en el aislamiento del polinucleotido. Por tanto, las secuencias traducibles pueden insertarse para ayudar en el aislamiento del polinucleotido traducido de la presente invencion. Por ejemplo, una secuencia de marcador de hexa-histidina proporciona un medio conveniente para purificar las protelnas de la presente invencion. El acido nucleico de la presente invencion, excluyendo la secuencia codificante, es opcionalmente un vector, adaptador o conector para la clonacion y/o expresion de un polinucleotido de la presente invencion.
Secuencias adicionales pueden anadirse a tales secuencias de clonacion y/o expresion para optimizar su funcion en la clonacion y/o expresion, para ayudar en el aislamiento del polinucleotido, o para mejorar la introduccion del polinucleotido en una celula. El uso de vectores de clonacion, vectores de expresion, adaptadores y conectores es muy conocido en la tecnica. (vease, por ejemplo, Ausubel, arriba; o Sambrook, arriba)
Procedimientos recombinantes para construir acidos nucleicos
Las composiciones de acido nucleico aislado de la presente invencion, tales como ARN, ADNc, ADN genomico, o cualquier combinacion de los mismos, puede obtenerse de fuentes biologicas usando cualquier numero de metodologlas de clonacion conocidas para aquellos expertos en la materia. En algunas realizaciones, sondas de oligonucleotidos que se hibridan selectivamente, bajo condiciones rigurosas, con los polinucleotidos de la presente invencion se usan para identificar la secuencia deseada en una biblioteca de ADNc o ADN genomico. El aislamiento de ARN, y la construccion de bibliotecas de ADNc y genomicas, son muy conocidos para aquellos expertos en la materia (vease, por ejemplo, Ausubel, arriba; o Sambrook, arriba).
Seleccion de acidos nucleicos y procedimientos de aislamiento
Una biblioteca de ADNc o genomica puede cribarse usando una sonda basada en la secuencia de un polinucleotido de la presente invencion, tal como la desvelada en el presente documento. Pueden usarse sondas para hibridarse con secuencias de ADN genomico o ADNc para aislar genes homologos en los mismos organismos u organismos diferentes. Aquellos expertos en la materia apreciaran que pueden emplearse diversos grados de rigurosidad de hibridacion en el ensayo; y tanto la hibridacion como el medio de lavado pueden ser rigurosos. A medida que las condiciones para la hibridacion se vuelven mas rigurosas, debe haber un mayor grado de complementariedad entre la sonda y la diana para que se produzca la formacion del duplex. El grado de rigurosidad puede controlarse por uno o mas de temperatura, fuerza ionica, pH y la presencia de un disolvente parcialmente desnaturalizante, tal como formamida. Por ejemplo, la rigurosidad de hibridacion se varla convenientemente cambiando la polaridad de la disolucion del reactivo mediante, por ejemplo, manipulacion de la concentracion de formamida dentro del intervalo del 0 % al 50 %. El grado de complementariedad (identidad de secuencias) requerido para la union detectable variara segun la rigurosidad del medio de hibridacion y/o lavado. El grado de complementariedad sera optimamente el 100 %, o el 70-100 %, o cualquier intervalo o valor en su interior. Sin embargo, debe entenderse que variaciones de secuencias menores en las sondas y cebadores pueden compensarse reduciendo la rigurosidad del medio de hibridacion y/o de lavado.
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Los procedimientos de amplificacion de ARN o ADN son muy conocidos en la tecnica y pueden usarse segun la presente invencion sin excesiva experimentacion, basandose en la ensenanza y orientacion presentada en el presente documento.
Los procedimientos conocidos de amplificacion de ADN o ARN incluyen, pero no se limitan a, reaccion en cadena de la polimerasa (PCR) y procedimientos de amplificacion relacionados (veanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 4.683.195, 4.683.202, 4.800.159, 4.965.188, a Mullis y col.; 4.795.699 y 4.921.794 a Tabor y col.; 5.142.033 a Innis; 5.122.464 a Wilson y col.; 5.091.310 a Innis; 5.066.584 a Gillensten y col.; 4.889.818 a Gelfand y col.; 4.994.370 a Silver y col.; 4.766.067 a Biswas; 4.656.134 a Ringold) y amplificacion mediada por ARN que usa ARN antisentido para la secuencia diana como molde para la slntesis de ADN bicatenario (patente de EE.UU. n° 5.130.238 a Malek y col., con la marca registrada NASBA) (vease, por ejemplo, Ausubel, arriba; o Sambrook, arriba).
Por ejemplo, la tecnologla de reaccion en cadena de la polimerasa (PCR) puede usarse para amplificar las secuencias de polinucleotidos de la presente invencion y genes relacionados directamente a partir de bibliotecas de ADN genomico o ADNc. La PCR y otros procedimientos de amplificacion in vitro tambien puede ser utiles, por ejemplo, para clonar secuencias de acidos nucleicos que codifican protelnas que van a expresarse, para preparar acidos nucleicos para usar como sondas para detectar la presencia del ARNm deseado en muestras, para la secuenciacion de acidos nucleicos, o para otros fines. Ejemplos de tecnicas suficientes para dirigir a expertos por los procedimientos de amplificacion in vitro se encuentran en Berger, arriba, Sambrook, arriba, y Ausubel, arriba, ademas de Mullis y col., patente de EE.UU. n° 4.683.202 (1987); y Innis y col., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). En la tecnica se conocen kits comercialmente disponibles para amplificacion por PCR genomica. Vease, por ejemplo, kit de PCR Advantage-GC Genomic (Clontech). Adicionalmente, por ejemplo, la protelna del gen 32 T4 (Boehringer Mannheim) puede usarse para mejorar el rendimiento de productos de PCR largos.
Procedimientos sinteticos para construir acidos nucleicos
Los acidos nucleicos aislados de la presente invencion tambien pueden prepararse por slntesis qulmica directa mediante procedimientos conocidos (vease, por ejemplo, Ausubel y col., arriba). La slntesis qulmica generalmente produce un oligonucleotido monocatenario, que puede convertirse en ADN bicatenario por hibridacion con una secuencia complementaria, o por polimerizacion con una ADN polimerasa usando la hebra individual como molde. Un experto en la materia reconocera que, aunque la slntesis qulmica de ADN puede limitarse a secuencias de aproximadamente 100 o mas bases, secuencias mas largas pueden obtenerse por la ligacion de secuencias mas cortas.
Casetes de expresion recombinantes
La presente invencion proporciona ademas casetes de expresion recombinantes que comprenden un acido nucleico de la presente invencion. Una secuencia de acidos nucleicos de la presente invencion, por ejemplo, un ADNc o una secuencia genomica que codifica un anticuerpo de la presente invencion, puede usarse para construir un casete de expresion recombinante que puede introducirse en al menos una celula huesped deseada. Un casete de expresion recombinante comprendera normalmente un polinucleotido de la presente invencion operativamente ligado a secuencias reguladoras de la iniciacion de la transcripcion que dirigiran la transcripcion del polinucleotido en la celula huesped prevista. Pueden emplearse promotores tanto heterologos como no heterologos (es decir, endogenos) para dirigir la expresion de los acidos nucleicos de la presente invencion.
En algunas realizaciones, los acidos nucleicos aislados que sirven de promotor, potenciador, u otros elementos, pueden introducirse en la posicion apropiada (en la direccion 5', en la direccion 3' o en el intron) de una forma no heterologa de un polinucleotido de la presente invencion de manera que regulen por incremento o por disminucion la expresion de un polinucleotido de la presente invencion. Por ejemplo, promotores endogenos pueden alterarse in vivo o in vitro por mutacion, delecion y/o sustitucion.
Vectores y celulas huesped
La presente invencion tambien se refiere a vectores que incluyen moleculas de acido nucleico aisladas de la presente invencion, celulas huesped que son geneticamente manipuladas con los vectores recombinantes, y la produccion de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 por tecnicas recombinantes, como es muy conocido en la tecnica. Vease, por ejemplo, Sambrook y col., arriba; Ausubel y col., arriba.
Los polinucleotidos pueden unirse opcionalmente a un vector que contiene un marcador de seleccion para la propagacion en un huesped. Generalmente, un vector de plasmido se introduce en un precipitado, tal como un precipitado de fosfato de calcio, o en un complejo con un llpido cargado. Si el vector es un virus, puede encapsidarse in vitro usando una llnea celular de encapsidacion apropiada y luego transducirse en celulas huesped.
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El inserto de ADN debe ligarse operativamente a un promotor apropiado. Las construcciones de expresion contendran adicionalmente sitios para la iniciacion de la transcripcion, terminacion y, en la region transcrita, un sitio de union a ribosoma para la traduccion. La porcion codificante de los transcritos maduros expresados por las construcciones incluiran preferentemente un codon de iniciacion de la traduccion al principio y un codon de terminacion (por ejemplo, UAA, UGA o UAG) apropiadamente posicionado al final del ARNm que va a traducirse, siendo UAA y UAG preferidos para la expresion de celulas eucariotas o de mamlfero.
Los vectores de expresion incluiran preferentemente, pero opcionalmente, al menos un marcador de seleccion. Tales marcadores incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, resistencia a metrotrexato (MTX), dihidrofolato reductasa (DHFR, patentes de EE.UU. n° 4.399.216; 4.634.665; 4.656.134; 4.956.288; 5.149.636; 5.179.017, ampicilina, neomicina (G418), acido micofenolico o glutamina sintetasa (GS, patentes de EE.UU. n° 5.122.464; 5.770.359; 5.827.739) para cultivo celular eucariota, y genes de resistencia a tetraciclina o ampicilina para cultivar en E. coli y otras bacterias o procariotas. Medios de cultivos y condiciones apropiada para las celulas huesped anteriormente descritas se conocen en la tecnica. Vectores adecuados seran rapidamente evidentes para el experto. La introduccion de una construccion de vector en una celula huesped puede efectuarse por transfeccion con fosfato de calcio, transfeccion mediada por DEAE-dextrano, transfeccion mediada por llpidos cationicos, electroporacion, transduccion, infeccion u otros procedimientos conocidos. Tales procedimientos se describen en la materia, tales como Sambrook, arriba, Capltulos 1-4 y 16-18; Ausubel, arriba, Capltulos 1, 9, 13, 15, 16.
Al menos un anticuerpo de la presente invencion puede expresarse en una forma modificada, tal como una protelna de fusion, y puede incluir no solo senales de secrecion, sino tambien regiones funcionales heterologas adicionales. Por ejemplo, una region de aminoacidos adicionales, particularmente aminoacidos cargados, puede anadirse al extremo N de un anticuerpo para mejorar la estabilidad y persistencia en la celula huesped, durante la purificacion, o durante la posterior manipulacion y almacenamiento. Por tanto, los restos de peptido pueden anadirse a un anticuerpo de la presente invencion para facilitar la purificacion. Tales regiones pueden eliminarse antes de la preparacion final de un anticuerpo o al menos un fragmento del mismo. Tales procedimientos se describen en muchos manuales de laboratorio estandar tales como Sambrook, arriba, Capltulos 17,29-17,42 y 18,1-18,74; Ausubel, arriba, Capltulos 16, 17 y 18.
Aquellos expertos habituales en la materia son conocedores de los numerosos sistemas de expresion disponibles para la expresion de un acido nucleico que codifica una protelna de la presente invencion. Alternativamente, los acidos nucleicos de la presente invencion pueden expresarse en una celula huesped por encendido (por manipulacion) en una celula huesped que contiene ADN endogeno que codifica un anticuerpo de la presente invencion. Tales procedimientos son muy conocidos en la tecnica, por ejemplo, como se describen en las patentes de EE.UU. n° 5.580.734, 5.641.670, 5.733.746 y 5.733.761.
Ilustrativo de cultivos celulares utiles para la production de los anticuerpos, porciones especificadas o variantes de los mismos son celulas de mamlfero. Los sistemas de celulas de mamlfero frecuentemente estaran en forma de monocapas de celulas, aunque tambien pueden usarse suspensiones o biorreactores de celulas de mamlfero. Varias llneas de celulas huesped adecuadas que pueden expresar protelnas glicosiladas intactas se han desarrollado en la materia, e incluyen las llneas celulares COS-1 (por ejemplo, ATCC CRL 1650), COS-7 (por ejemplo, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (por ejemplo, ATCC CRL-10), CHO (por ejemplo, ATCC CRL 1610) y BSC-1 (por ejemplo, ATcC CRL-26), celulas Cos-7, celulas CHO, celulas hep g2, P3X63Ag8.653, celulas SP2/0- Ag14.293, celulas HeLa y similares, que estan facilmente disponibles de, por ejemplo, la Coleccion americana de cultivos tipo, Manassas, Va (
www.atcc.org). Celulas huesped preferidas incluyen celulas de origen linfoide, tales como celulas de mieloma y de linfoma. Celulas huesped particularmente preferidas son celulas P3X63Ag8.653 (numero de acceso de ATCC CRL-1580) y celulas SP2/0-Ag14 (numero de acceso de ATCC CRL-1851). En una realization particularmente preferida, la celula recombinante es una celula P3X63Ab8.653 o SP2/0-Ag14.
Vectores de expresion para estas celulas pueden incluir una o mas de las siguientes secuencias de control de la expresion tal como, pero no se limitan a, un origen de replication; un promotor (por ejemplo, promotores de SV40 tempranos o tardlos, el promotor del CMV (patentes de EE.UU. n° 5.168.062; 5.385.839), un promotor de HSV tk, un promotor de pgk (fosfoglicerato cinasa), un promotor de EF-1 alfa (patente de EE.UU. n° 5.266.491), al menos un promotor de inmunoglobulina humana; un potenciador, y/o sitios de information del procesamiento tales como sitios de union a ribosoma, sitios de corte y empalme de ARN, sitios de poliadenilacion (por ejemplo, un sitio de adicion de poli A del Ag T grande del SV40) y secuencias terminadoras de la transcripcion. Vease, por ejemplo, Ausubel y col., arriba; Sambrook y col., arriba. Otras celulas utiles para la produccion de acidos nucleicos o protelnas de la presente invencion son conocidas y/o estan disponibles, por ejemplo, del Catalogo de llneas celulares e hibridomas de la Coleccion americana de cultivos tipo (
www.atcc.org), u otras fuentes conocidas o comerciales.
Cuando se emplean celulas huesped eucariotas, las secuencias terminadoras de la poliadenilacion o transcripcion se incorporan normalmente en el vector. Un ejemplo de una secuencia terminadora es la secuencia de poliadenilacion del gen de la hormona de crecimiento bovina. Tambien pueden incluirse secuencias para el corte y empalme preciso del transcrito. Un ejemplo de una secuencia de corte y empalme es el intron VP1 de SV40 (Sprague y col., J. Virol. 45:773-781 (1983)). Adicionalmente, secuencias de genes para controlar la replicacion en la
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celula huesped pueden incorporarse en el vector, como se conoce en la tecnica.
Purificacion de un anticuerpo
Un anticuerpo anti-IL-23p19 puede recuperarse y purificarse a partir de cultivos celulares recombinantes por procedimientos muy conocidos que incluyen, pero no se limitan a, purificacion en protelna A, precipitacion con sulfato de amonio o etanol, extraccion con acido, cromatografla de intercambio anionico o cationico, cromatografla en fosfocelulosa, cromatografla de interaccion hidrofoba, cromatografla de afinidad, cromatografla en hidroxilapatita y cromatografla en lectina. Tambien puede emplearse cromatografla llquida de alta resolucion (“HPLC”) para la purificacion. Vease, por ejemplo, Colligan, Current Protocols in Immunology, o Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), por ejemplo, Capltulos 1,4, 6, 8, 9, 10.
Los anticuerpos de la presente invencion incluyen productos naturalmente purificados, productos de procedimientos de slntesis qulmica y productos producidos por tecnicas recombinantes de un huesped eucariota que incluyen, por ejemplo, celulas de levadura, de plantas superiores, de insecto y de mamlfero. Dependiendo del huesped empleado en un procedimiento de produccion recombinante, el anticuerpo de la presente invencion puede glicosilarse o puede no glicosilarse, prefiriendose glicosilado. Tales procedimientos se describen en muchos manuales de laboratorio estandar tales como Sambrook, arriba, Secciones 17.37-17.42; Ausubel, arriba, Capltulos 10, 12, 13, 16, 18 y 20, Colligan, Protein Science, arriba, Capltulos 12-14.
Anticuerpos anti-IL-23p19
Un anticuerpo anti-IL-23p19 descrito en el presente documento incluye cualquier molecula que contiene protelna o peptido que comprende al menos una parte de una molecula de inmunoglobulina tal como, pero no se limita a, al menos una porcion de union a ligando (LBP) tal como, pero no se limita a, una region determinante de la complementariedad (CDR) de una cadena pesada o ligera o una porcion de union a ligando de la misma, una region variable de la cadena pesada o la cadena ligera, una region estructural (por ejemplo, FR1, FR2, FR3, FR4 o fragmento de las mismas, que adicionalmente comprende opcionalmente al menos una sustitucion, insercion o delecion), una region constante de la cadena pesada o la cadena ligera (por ejemplo, que comprende al menos una CH1, bisagra1, bisagra2, bisagra3, bisagra4, CH2, o CH3 o fragmento de las mismas, que adicionalmente comprenden opcionalmente al menos una sustitucion, insercion o delecion), o cualquier porcion de las mismas, que pueden incorporarse en un anticuerpo de la presente invencion. Un anticuerpo de la invencion puede incluir o derivarse de cualquier mamlfero tal como, pero no se limita a, un ser humano, un raton, un conejo, una rata, un roedor, un primate, o cualquier combinacion de los mismos, y similares.
Los anticuerpos aislados desvelados en el presente documento comprenden las secuencias de aminoacidos de anticuerpos desveladas en el presente documento codificadas por cualquier polinucleotido adecuado, o cualquier anticuerpo aislado o preparado. Preferentemente, el anticuerpo humano o fragmento de union a antlgeno se une a IL-23p19 humana y as! neutraliza parcialmente o sustancialmente al menos una actividad biologica de la protelna. Un anticuerpo, o porcion especificada o variante del mismo, que neutraliza parcialmente o preferentemente sustancialmente al menos una actividad biologica de al menos una protelna IL-23 o fragmento puede unirse a la protelna o fragmento y as! inhibir actividades mediadas por la union de IL-23 al receptor de IL-23 o mediante otros mecanismos dependientes o mediados por IL-23. Como se usa en el presente documento, el termino “anticuerpo neutralizante” se refiere a un anticuerpo que puede inhibir una actividad dependiente de IL-23 aproximadamente el 20-120 %, preferentemente al menos aproximadamente el 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 % o mas dependiendo del ensayo. La capacidad de un anticuerpo anti-IL-23p19 para inhibir una actividad dependiente de IL-23 se evalua preferentemente por al menos una protelna IL-23 adecuada o ensayo de receptor, como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la tecnica. Un anticuerpo humano de la invencion puede ser de cualquier clase (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, etc.) o isotipo y puede comprender una cadena ligera kappa o lambda. En una realizacion, el anticuerpo humano comprende una cadena pesada de IgG o fragmento definido, por ejemplo, al menos uno de los isotipos, IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 (por ejemplo, g1, g2, g3 o g4). Anticuerpos de este tipo pueden prepararse empleando un raton transgenico u otro mamlfero no humano transgenico que comprende al menos un transgen de la cadena ligera humana (por ejemplo, IgG, IgA, y IgM) como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la tecnica. En otra realizacion, el anticuerpo anti-IL-23p19 humana comprende una cadena pesada de IgG1 y una cadena ligera de IgG1.
Al menos un anticuerpo desvelado en el presente documento se une a al menos un epitope especificado especifico para al menos una proteina IL-23p19, subunidad, fragmento, porcion o cualquier combinacion de los mismos. El al menos un epitope puede comprender al menos una region de union a anticuerpo que comprende al menos una porcion de la proteina, epitope que comprende preferentemente al menos una porcion extracelular, soluble, hidrofila, externa o citoplasmica de la proteina. El al menos un epitope especificado puede comprender cualquier combinacion de al menos una secuencia de aminoacidos de al menos 1-3 aminoacidos para la porcion entera especificada de aminoacidos contiguos de los residuos de aminoacidos 93-105 de SEC ID N°: 145 (que contiene la secuencia senal de 19 aminoacidos inicial para la subunidad de proteina p19) (o residuos de aminoacidos 74-86 de la secuencia p19 sin inclusion de la secuencia senal), por ejemplo, residuos de aminoacidos
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93, 93-94, 93-95, 93-96, 97-99, 100-102 de SEC ID N°: 145, etc., que incluyen cualquier porcion o combinaciones de estas secuencias.
Generalmente, el anticuerpo o fragmento de union a antlgeno desvelado en el presente documento comprendera una region de union a antlgeno que comprende al menos una region determinante de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) o variante de al menos una region variable de la cadena pesada y al menos una region determinante de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) o variante de al menos una region variable de la cadena ligera. Opcionalmente, las secuencias de CDR pueden derivarse de secuencias de la llnea germinal humana o corresponderse estrechamente con las secuencias de la llnea germinal. Por ejemplo, pueden usarse las CDR de una biblioteca sintetica derivada de las CDR de raton originales. Como ejemplo no limitante, el anticuerpo o porcion de union a antlgeno o variante puede comprender al menos una de la CDR3 de la cadena pesada, por ejemplo, seleccionada de SEC ID N°: 1-6, 7-39 y 146, o 40-45, y/o una CDR3 de la cadena ligera, por ejemplo, seleccionada de SEC ID N°: SEC ID N°: 46-51, 52-57 o 58-79. En una realizacion particular, el anticuerpo o fragmento de union a antlgeno puede tener una region de union a antlgeno que comprende al menos una parte de al menos una CDR de la cadena pesada (es decir, CDR1, CDR2 y/o CDR3) (por ejemplo, las desveladas en el presente documento). En otra realizacion particular, el anticuerpo o porcion de union a antlgeno o variante puede tener una region de union a antlgeno que comprende al menos una parte de al menos una CDR de la cadena ligera (es decir, CDR1, CDR2 y/o CDR3) (por ejemplo, las desveladas en el presente documento).
En una realizacion preferida, las tres CDR de la cadena pesada y las tres CDR de la cadena ligera del anticuerpo o fragmento de union a antlgeno pueden prepararse uniendo qulmicamente juntas las diversas porciones (por ejemplo, CDR, region estructural) del anticuerpo usando tecnicas convencionales, preparando y expresando una (es decir, una o mas) moleculas de acido nucleico que codifican el anticuerpo usando tecnicas convencionales de tecnologla de ADN recombinante o usando cualquier otro procedimiento adecuado.
El anticuerpo anti-IL-23p19 puede comprender al menos una de una region variable de la cadena pesada o ligera que tiene una secuencia de aminoacidos definida. Por ejemplo, en una realizacion preferida, el anticuerpo anti- IL-23p19 comprende al menos una de al menos una region variable de la cadena pesada opcionalmente seleccionada de SEC ID N°: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 y 147 y/o al menos una region variable de la cadena ligera opcionalmente seleccionada de SEC ID N°: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 y 128-132. Anticuerpos que se unen a IL-23p19 humana y que comprenden una region variable de la cadena pesada o ligera definida pueden prepararse usando procedimientos adecuados. El anticuerpo, porcion especificada o variante puede expresarse usando el acido nucleico codificante o porcion del mismo en una celula huesped adecuada.
Codigos de aminoacidos
Los aminoacidos que constituyen los anticuerpos anti-IL-23p19 de la presente invencion se abrevian frecuentemente. Las designaciones de aminoacidos pueden indicarse designando el aminoacido por su codigo de una sola letra, su codigo de tres letras, nombre o codon (codones) de tres nucleotidos como es muy entendido en la materia (vease Alberts, B. y col., Molecular Biology of The Cell, tercera ed., Garland Publishing, Inc., Nueva York, 1994). Un anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invencion puede incluir una o mas sustituciones de aminoacidos, deleciones o adiciones, tanto de mutaciones naturales como manipulacion humana, como se ha especificado en el presente documento. Los aminoacidos en un anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invencion que son esenciales para la funcion pueden identificarse mediante procedimientos conocidos en la tecnica, tales como mutagenesis dirigida a sitio o mutagenesis de cribado con alanina (por ejemplo, Ausubel, arriba, Capltulos 8, 15; Cunningham y Pocillos, Science 244:1081-1085 (1989)). El ultimo procedimiento introduce mutaciones de una sola alanina en cada residuo en la molecula. Entonces, las moleculas mutantes resultantes se prueban para actividad biologica tal como, pero no se limitan a, al menos una actividad neutralizante de IL-23. Sitios que son crlticos para la union a anticuerpo tambien pueden identificarse por analisis estructural, tal como cristalizacion, resonancia magnetica nuclear o marcado por fotoafinidad (Smith y col., J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992) y de Vos y col., Science 255:306-312 (1992)).
Los anticuerpos anti-IL-23p19 desvelados en el presente documento pueden incluir, pero no se limitan a, al menos una porcion, secuencia o combination seleccionada de 5 a todos los aminoacidos contiguos de las secuencias de la region variable de SEC ID N°: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 y 128-132 y SEC ID N°: 80, 81, 8692, 99, 101, 103-112, 117-127 y 147.
Variantes no limitantes que pueden potenciar o mantener al menos una de las actividades enumeradas incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los polipeptidos anteriores, que comprende ademas al menos una mutation correspondiente a al menos una sustitucion en los residuos variados entre las secuencias de aminoacidos de variante desveladas.
Un anticuerpo anti-IL-23p19 puede comprender adicionalmente opcionalmente un polipeptido con una secuencia de aminoacidos que varla de las secuencias desveladas en el presente documento (por ejemplo, una o mas sustituciones conservativas de las secuencias proporcionadas en el presente documento). Por tanto, mas
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especlficamente, en el presente documento se divulgan variantes de la secuencia de aminoacidos de una region variable de la cadena ligera de SEC ID N°: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 y 128-132 o la secuencia de aminoacidos de una region variable de la cadena pesada de SEC ID N°: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 y 147.
Como apreciaran aquellos expertos, la presente invencion incluye al menos un anticuerpo biologicamente activo de la presente invencion. Anticuerpos biologicamente activos tienen una actividad especlfica de al menos el 20 %, 30 %, o el 40 %, y, preferentemente al menos el 50 %, 60 % o el 70 %, y, lo mas preferentemente al menos el 80 %, 90 % o el 95 %-1000 % o mas de la del anticuerpo nativo (no sintetico), endogeno o relacionado y conocido. Procedimientos de ensayo y cuantificacion de medidas de actividad enzimatica y especificidad por sustrato son muy conocidos para aquellos expertos en la materia.
En otro aspecto, la invencion se refiere a anticuerpos humanos y fragmentos de union a antlgeno, como se describe en el presente documento, que se modifican por la union covalente de un resto organico. Tal modificacion puede producir un anticuerpo o fragmento de union a antlgeno con propiedades farmacocineticas mejoradas (por ejemplo, semivida en suero in vivo elevada). El resto organico puede ser un grupo polimerico hidrofilo lineal o ramificado, grupo de acido graso, o grupo ester de acido graso. En realizaciones particulares, el grupo polimerico hidrofilo puede tener un peso molecular de aproximadamente 800 a aproximadamente 120.000 Dalton y puede ser un polialcanoglicol (por ejemplo, polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG)), pollmero de hidrato de carbono, pollmero de aminoacido o polivinilpirrolidona, y el acido graso o grupo ester de acido graso puede comprender de aproximadamente ocho a aproximadamente cuarenta atomos de carbono.
Los anticuerpos modificados y fragmentos de union a antlgeno de la invencion pueden comprender uno o mas restos organicos que estan covalentemente unidos, directamente o indirectamente, al anticuerpo. Cada resto organico que esta unido a un anticuerpo o fragmento de union a antlgeno de la invencion puede ser independientemente un grupo polimerico hidrofilo, un grupo acido graso o un grupo ester de acido graso. Como se usa en el presente documento, el termino “acido graso” engloba acidos monocarboxllicos y acidos dicarboxllicos. Un “grupo polimerico hidrofilo”, como el termino se usa en el presente documento, se refiere a un pollmero organico que es mas soluble en agua que en octano. Por ejemplo, la polilisina es mas soluble en agua que en octano. Por tanto, un anticuerpo modificado por la union covalente de polilisina esta englobado por la invencion. Pollmeros hidrofilos adecuados para modificar anticuerpos de la invencion pueden ser lineales o ramificados e incluyen, por ejemplo, polialcanoglicoles (por ejemplo, PEG, monometoxi-polietilenglicol (mPEG), PPG y similares), hidratos de carbono (por ejemplo, dextrano, celulosa, oligosacaridos, polisacaridos y similares), pollmeros de aminoacidos hidrofilos (por ejemplo, polilisina, poliarginina, poliaspartato y similares), poli(oxidos de alcano) (por ejemplo, poli(oxido de etileno), poli(oxido de propileno) y similares) y polivinilpirrolidona. Preferentemente, el pollmero hidrofilo que modifica el anticuerpo de la invencion tiene un peso molecular de aproximadamente 800 a aproximadamente 150.000 Dalton como entidad molecular separada. Por ejemplo, puede usarse PEG5000 y PEG20.000, en el que el sublndice es el peso molecular promedio del pollmero en Dalton. El grupo polimerico hidrofilo puede estar sustituido con uno a aproximadamente seis grupos alquilo, acido graso o ester de acido graso. Pollmeros hidrofilos que estan sustituidos con un grupo acido graso o ester de acido graso pueden prepararse empleando procedimientos adecuados. Por ejemplo, un pollmero que comprende un grupo amina puede acoplarse a un carboxilato del acido graso o ester de acido graso, y un carboxilato activado (por ejemplo, activado con N, N-carbonildiimidazol) sobre un acido graso o ester de acido graso puede acoplarse a un grupo hidroxilo sobre un pollmero.
Acidos grasos y esteres de acidos grasos adecuados para modificar anticuerpos de la invencion pueden estar saturados o pueden contener una o mas unidades de insaturacion. Acidos grasos que son adecuados para modificar anticuerpos de la invencion incluyen, por ejemplo, n-dodecanoato (C12, laurato), n-tetradecanoato (C14, miristato), n-octadecanoato (C18, estearato), n-eicosanoato (C20, araquidato), n-docosanoato (C22, behenato), n- triacontanoato (C30), n-tetracontanoato (C40), cis-A9-octadecanoato (C18, oleato), todos los cis-A5,8,11,14- eicosatetraenoato (C20, araquidonato), acido octanodioico, acido tetradecanodioico, acido octadecanodioico, acido docosanodioico y similares. Esteres de acidos grasos adecuados incluyen monoesteres de acidos dicarboxllicos que comprenden un grupo alquilo inferior lineal o ramificado. El grupo alquilo inferior puede comprender de uno a aproximadamente doce, preferentemente uno a aproximadamente seis, atomos de carbono.
Los anticuerpos humanos modificados y fragmentos de union a antlgeno pueden prepararse usando procedimientos adecuados, tales como mediante reaccion con uno o mas agentes de modificacion. Un “agente de modificacion”, como el termino se usa en el presente documento, se refiere a un grupo organico adecuado (por ejemplo, pollmero hidrofilo, un acido graso, un ester de acido graso) que comprende un grupo activante. Un “grupo activante” es un resto qulmico o grupo funcional que puede reaccionar, bajo condiciones apropiadas, con un segundo grupo qulmico, formando as! un enlace covalente entre el agente de modificacion y el segundo grupo qulmico. Por ejemplo, grupos activantes reactivos con amina incluyen grupos electrofilos tales como tosilato, mesilato, halo (cloro, bromo, fluor, yodo), esteres de N-hidroxisuccinimidilo (NHS) y similares. Grupos activantes que pueden reaccionar con tioles incluyen, por ejemplo, maleimida, yodoacetilo, acrilolilo, disulfuros de piridilo, acido 5- tiol-2-nitrobenzoico-tiol (TNB-tiol), y similares. Un grupo funcional aldehldo puede acoplarse a moleculas que contienen amina o hidrazida, y un grupo azida puede reaccionar con un grupo fosforoso trivalente para formar
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enlaces fosforamidato o fosforimida. Procedimientos adecuados para introducir grupos activantes en moleculas se conocen en la tecnica (vease, por ejemplo, Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). Un grupo activante puede unirse directamente al grupo organico (por ejemplo, pollmero hidrofilo, acido graso, ester de acido graso), o mediante un resto de conector, por ejemplo, un grupo C1-C12 divalente en el que uno o mas atomos de carbono pueden sustituirse con un heteroatomo tal como oxlgeno, nitrogeno o azufre. Restos de conector adecuados incluyen, por ejemplo, tetraetilenglicol, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, (CH2)2-NH- y -CH2- O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-. Agentes de modification que comprenden un resto de conector pueden producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar una mono-Boc-alquildiamina (por ejemplo, mono-Boc-etilendiamina, mono-Boc-diaminohexano) con un acido graso en presencia de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) para formar un enlace amida entre la amina libre y el carboxilato de acido graso. El grupo protector de Boc puede eliminarse del producto mediante tratamiento con acido trifluoroacetico (TFA) para exponer una amina primaria que puede acoplarse a otro carboxilato, como se describe, o puede hacerse reaccionar con anhldrido maleico y el producto resultante ciclarse para producir un derivado de maleimido activado del acido graso (vease, por ejemplo, Thompson y col., documento WO 92/16221).
Los anticuerpos modificados de la invention pueden producirse haciendo reaccionar un anticuerpo humano o fragmento de union a antlgeno con un agente de modificacion. Por ejemplo, los restos organicos pueden unirse al anticuerpo en un modo no especlfico para sitio empleando un agente de modificacion reactivo con amina, por ejemplo, un ester de NHS de PEG. Tambien pueden prepararse anticuerpos humanos modificados o fragmentos de union a antlgeno reduciendo enlaces disulfuro (por ejemplo, enlaces disulfuro entre cadenas) de un anticuerpo o fragmento de union a antlgeno. El anticuerpo reducido o fragmento de union a antlgeno puede entonces hacerse reaccionar con un agente de modificacion reactivo con tiol para producir el anticuerpo modificado de la invencion. Anticuerpos humanos modificados y fragmentos de union a antlgeno que comprenden un resto organico que esta unido a sitios especlficos de un anticuerpo de la presente invencion pueden prepararse usando procedimientos adecuados, tales como proteolisis inversa (Fisch y col., Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992); Werlen y col., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994); Kumaran y col., Protein Sci. 6(10):2233-2241 (1997); Itoh y col., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996); Capellas y col., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)), y los procedimientos descritos en Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996).
Anticuerpos antiidiotfpicos para composiciones de anticuerpos anti-IL-23p19
Ademas de anticuerpos anti-IL-23p19 monoclonales, tambien se desvela un anticuerpo antiidiotfpico (anti- id) especlfico para tales anticuerpos de la invencion. Un anticuerpo anti-id es un anticuerpo que reconoce determinantes unicos generalmente asociados a la region de union al antlgeno de otro anticuerpo. El anti-id puede prepararse inmunizando un animal de la misma especie y tipo genetico (por ejemplo, cepa de raton) que la fuente del anticuerpo Id con el anticuerpo o una region que contiene CDR del mismo. El animal inmunizado reconocera y respondera a los determinantes idiotlpicos del anticuerpo inmunizante y producira un anticuerpo anti-id. El anticuerpo anti-id tambien puede usarse como “inmunogeno” para inducir una respuesta inmunitaria en otro animal mas, produciendo un llamado anticuerpo anti-anti-id.
Tambien se desvela al menos una composition de anticuerpos anti-iL-23p19 que comprende al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis o mas anticuerpos anti-iL-23p19 de la misma, como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la tecnica que se proporcionan en una composicion que no se produce naturalmente, mezcla o forma. Tales composiciones comprenden composiciones que no se producen naturalmente que comprenden al menos una o dos variantes de longitud completa, delecionadas en el extremo C y/o N, dominios, fragmentos, o variantes especificadas, de la secuencia de aminoacidos del anticuerpo anti-iL-23p19 seleccionada del grupo que consiste en 70-100 % de los aminoacidos contiguos de SEC iD N°: 1-132, 146 y 147, o fragmentos especificados, dominios o variantes de los mismos. Composiciones de anticuerpos anti-iL-23p19 preferidas incluyen al menos uno o dos fragmentos de longitud completa, dominios o variantes de al menos una CDR o porciones que contienen LBP de la secuencia de anticuerpos anti-iL-23p19 descrita en el presente documento, por ejemplo, 70-100 % de SEC iD N°: 1-132, 146 y 147, o fragmentos especificados, dominios o variantes de los mismos. Composiciones adicionalmente preferidas comprenden, por ejemplo, 40-99 % de al menos uno de 70-100 % de SEC iD N°: 1-132, 146 y 147, o fragmentos especificados, dominios o variantes de los mismos. Tales porcentajes de composicion son en peso, volumen, concentration, molaridad o molalidad como llquido o disoluciones secas, mezclas, suspension, emulsiones, partlculas, polvo, o coloides, como se conoce en la tecnica o como se describe en el presente documento.
Composiciones de anticuerpo que comprenden otros principios terapeuticamente activos
Las composiciones de anticuerpo de la invencion pueden comprender opcionalmente ademas una cantidad eficaz de al menos un compuesto o protelna seleccionada de al menos uno de un farmaco antiinfeccioso, un farmaco para el aparato cardiovascular (CV), un farmaco para el sistema nervioso central (CNS), un farmaco para el sistema nervioso autonomo (SNA), un farmaco para las vlas respiratorias, un farmaco para el tracto gastrointestinal (Gi), un farmaco hormonal, un farmaco para el equilibrio en fluidos o electrolitos, un farmaco hematologico, un antineoplasico, un farmaco para inmunomodulacion, un farmaco oftalmico, otico o nasal, un farmaco topico, un
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farmaco nutricional o similares. Tales farmacos son muy conocidos en la tecnica, que incluyen formulaciones, indicaciones, dosificacion y administracion para cada uno presentado en el presente documento (vease, por ejemplo, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21a edicion, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmacotherapy Handbook, Wells y col., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).
El farmaco antiinfeccioso puede ser al menos uno seleccionado de amebicidas o al menos uno de antiprotozoicos, antihelmlnticos, antifungicos, antipaludicos, antituberculoticos o al menos uno de antileproticos, aminoglucosidos, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, antivirales, antiinfecciosos macrolidos, y diversos antiinfecciosos. El farmaco CV puede ser al menos uno seleccionado de inotropicos, antiarrltmicos, antianginosos, antihipertensores, antilipemicos, y diversos farmacos cardiovasculares. El farmaco del SNC puede ser al menos uno seleccionado de analgesicos no narcoticos o al menos uno seleccionado de antipireticos, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, narcoticos o al menos un analgesico opiode, hipnoticos sedantes, anticonvulsivos, antidepresores, farmacos ansiollticos, antipsicoticos, estimulantes del sistema nervioso central, antiparkinsonianos y diversos farmacos del sistema nervioso central. El farmaco ANS puede ser al menos uno seleccionado de colinergicos (parasimpatomimeticos), anticolinergicos, adrenergicos (simpatomimeticos), bloqueantes adrenergicos (simpatollticos), relajantes de musculo esqueletico y bloqueantes neuromusculares. El farmaco de las vlas respiratorias puede ser al menos uno seleccionado de antihistamlnicos, broncodilatadores, expectorantes o al menos un antitusivo, y diversos farmacos respiratorios. El farmaco del tubo GI puede ser al menos uno seleccionado de antiacidos o al menos un adsorbente o al menos un antiflatulento, enzima digestiva o al menos un solubilizante de calculos biliares, antidiarreicos, laxantes, antiemeticos y farmacos antiulcerosos. El farmaco hormonal puede ser al menos uno seleccionado de corticosteroides, androgenos o al menos un esteroide anabolico, estrogeno o al menos una progestina, gonadotropina, farmaco antidiabetico o al menos un glucagon, hormona tiroidea, antagonista de la hormona tiroidea, hormona pituitaria y farmaco similar a paratiroideo. El farmaco para el equilibrio de fluidos y electrolitos puede ser al menos uno seleccionado de diureticos, electrolitos o al menos una disolucion de sustitucion, acidificante o al menos un alcalinizante. El farmaco hematologico puede ser al menos uno seleccionado de hematlnicos, anticoagulantes, derivados de la sangre y enzimas trombollticas. Los antineoplasicos pueden ser al menos uno seleccionado de farmacos alquilantes, antimetabolitos, antineoplasicos antibioticos, antineoplasicos que alteran el equilibrio de hormonas y diversos antineoplasicos. El farmaco de inmunomodulacion puede ser al menos uno seleccionado de inmunosupresores, vacunas o al menos un toxoide, antitoxina o al menos una antivenina, suero inmune y modificador de la respuesta biologica. Los farmacos oftalmicos, oticos y nasales pueden ser al menos uno seleccionado de antiinfecciosos oftalmicos, antiinflamatorios oftalmicos, mioticos, midriaticos, vasoconstrictores oftalmicos, diversos farmacos oftalmicos, oticos y nasales. El farmaco topico puede ser al menos uno seleccionado de antiinfecciosos locales, escabicidas o al menos un pediculicida o corticosteroide topico. El farmaco nutricional puede ser al menos uno seleccionado de vitaminas, minerales o caloricos. Veanse, por ejemplo, los contenidos de Nursing 2001 Drug Handbook, arriba.
El al menos un amebicida o antiprotozoico puede ser al menos uno seleccionado de atovacuona, clorhidrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, metronidazol, clorhidrato de metronidazol e isetionato de pentamidina. El al menos un antihelmlntico puede ser al menos uno seleccionado de mebendazol, pamoato de pirantel y tiabendazol. El al menos un antifungico puede ser al menos uno seleccionado de anfotericina B, complejo de anfotericina B- sulfato de colesterilo, complejo de anfotericina B-llpido, anfotericina B liposomica, fluconazol, flucitosina, griseofulvina de microtamano, griseofulvina de ultramicrotamano, itraconazol, ketoconazol, nistatina y clorhidrato de terbinafina. El al menos un antipaludico puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, doxiciclina, sulfato de hidroxicloroquina, clorhidrato de mefloquina, fosfato de primaquina, pirimetamina y pirimetamina con sulfadoxina. El al menos un antituberculotico o antileprotico puede ser al menos uno seleccionado de clofazimina, cicloserina, dapsona, clorhidrato de etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifabutina, rifampina, rifapentina y sulfato de estreptomicina. El al menos un aminoglucosido puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de amikacina, sulfato de gentamicina, sulfato de neomicina, sulfato de estreptomicina y sulfato de tobramicina. La al menos una penicilina puede ser al menos una seleccionada de amoxicilina/clavulanato potasico, amoxicilina trihidratada, ampicilina, ampicilina sodica, ampicilina trihidratada, ampicilina sodica/sulbactam sodico, cloxacilina sodica, dicloxacilina sodica, mezlocilina sodica, nafcilina sodica, oxacilina sodica, penicilina G benzatlnica, penicilina G potasica, penicilina G procalna, penicilina G sodica, penicilina V potasica, piperacilina sodica, piperacilina sodica/tazobactam sodico, ticarcilina disodica y ticarcilina disodica/clavulanato potasico. La al menos una cefalosporina puede ser al menos una seleccionada de cefaclor, cefadroxilo, cefazolina sodica, cefdinir, clorhidrato de cefepima, cefixima, cefmetazol sodico, cefonicid sodico, cefoperazona sodica, cefotaxima sodica, cefotetan disodico, cefoxitina sodica, cefpodoxima proxetilo, cefprozilo, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima sodica, ceftriaxona sodica, cefuroxima axetilo, cefuroxima sodica, clorhidrato de cefalexina, cefalexina monohidratada, cefradina y loracarbef. La al menos una tetraciclina puede ser al menos una seleccionada de clorhidrato de demeclociclina, doxiciclina calcica, hiclato de doxiciclina, clorhidrato de doxiciclina, doxiciclina monohidratada, clorhidrato de minociclina y clorhidrato de tetraciclina. La al menos una sulfonamida puede ser al menos una seleccionada de co-trimoxazol, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol y sulfisoxazol acetilo. La al menos una fluoroquinolona puede ser al menos una seleccionada de mesilato de alatrofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxacina, clorhidrato de lomefloxacina, acido nalidlxico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina y mesilato de trovafloxacina. La al menos una fluoroquinolona puede ser al menos una seleccionada de mesilato de
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alatrofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxacina, clorhidrato de lomefloxacina, acido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina y mesilato de trovafloxacina. El al menos un antiviral puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de abacavir, aciclovir sodico, clorhidrato de amantadina, amprenavir, cidofovir, mesilato de delavirdina, didanosina, efavirenz, famciclovir, fomivirsen sodico, foscarnet sodico, ganciclovir, sulfato de indinavir, lamivudina, lamivudina/zidovudina, mesilato de nelfinavir, nevirapina, fosfato de oseltamivir, ribavirina, clorhidrato de rimantadina, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, estavudina, clorhidrato de valaciclovir, zalcitabina, zanamivir y zidovudina. El al menos un antiinfeccioso de macrolina puede ser al menos uno seleccionado de azitromicina, claritromicina, diritromicina, base de eritromicina, estolato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina y estearato de eritromicina. El al menos un antiinfeccioso diverso puede ser al menos uno seleccionado de aztreonam, bacitracina, succinato sodico de cloranfenicol, clorhidrato de clindamicina, clorhidrato-palmitato clindamicina, fosfato de clindamicina, imipenem y cilastatina sodica, meropenem, macrocristales de nitrofurantolna, microcristales de nitrofurantolna, quinupristina/dalfopristina, clorhidrato de espectinomicina, trimetoprim y clorhidrato de vancomicina (vease, por ejemplo, pag. 24-214 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un inotropico puede ser al menos uno seleccionado de lactato de amrinona, digoxina y lactato de milrinona. El al menos un antiarrltmico puede ser al menos uno seleccionado de adenosina, clorhidrato de amiodarona, sulfato de atropina, tosilato de bretilio, clorhidrato de diltiazem, disopiramida, fosfato de disopiramida, clorhidrato de esmolol, acetato de flecainida, fumarato de ibutilida, clorhidrato de lidocalna, clorhidrato de mexiletina, clorhidrato de moricizina, fenitolna, fenitolna sodica, clorhidrato de procainamida, clorhidrato de propafenona, clorhidrato de propranolol, bisulfato de quinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de quinidina, sulfato de quinidina, sotalol, clorhidrato de tocainida y clorhidrato de verapamilo. El al menos un antianginoso puede ser al menos uno seleccionado de besilato de amlodipidina, nitrito de amilo, clorhidrato de bepridilo, clorhidrato de diltiazem, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, nadolol, clorhidrato de nicardipina, nifedipina, nitroglicerina, clorhidrato de propranolol, verapamilo y clorhidrato de verapamilo. El al menos un antihipertensor puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de acebutolol, besilato de amlodipina, atenolol, clorhidrato de benazeprilo, clorhidrato de betaxolol, fumarato de bisoprolol, candesartan cilexetilo, captoprilo, clorhidrato de carteolol, carvedilol, clonidina, de clonidina, diazoxido, clorhidrato de diltiazem, mesilato de doxazosina, clorhidrato enalaprilato, maleato de enalaprilo, mesilato de eprosartan, felodipina, mesilato de fenoldopam, fosinoprilo sodico, acetato de guanabenz, sulfato de guanadrel, clorhidrato de guanfacina, clorhidrato de hidralazina, irbesartan, isradipina, clorhidrato de labetalol, lisinoprilo, losartan potasico, metildopa, metildopato-clorhidrato, succinato de metoprolol, tartrato de metoprolol, minoxidilo, clorhidrato de moexiprilo, nadolol, clorhidrato de nicardipina, nifedipina, nisoldipina, nitroprusiato sodico, sulfato de penbutolol, perindopril erbumina, mesilato de fentolamina, pindolol, clorhidrato de prazosina, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de quinaprilo, ramiprilo, telmisartan, clorhidrato de terazosina, maleato de timolol, trandolaprilo, valsartan y clorhidrato de verapamilo. El al menos un antilipemico puede ser al menos uno seleccionado de atorvastatina calcica, cerivastatina sodica, colestiramina, clorhidrato de colestipol, fenofibrato (micronizado), fluvastatina sodica, gemfibrozilo, lovastatina, niacina, pravastatina sodica y simvastatina. El al menos un farmaco CV diverso puede ser al menos uno seleccionado de abciximab, alprostadilo, clorhidrato de arbutamina, cilostazol, bisulfato de clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida, clorhidrato de midodrina, pentoxifilina, clorhidrato de ticlopidina y clorhidrato de tirofiban (vease, por ejemplo, pag. 215-336 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un analgesico o antipiretico no narcotico puede ser al menos uno seleccionado de acetaminofeno, aspirina, trisalicilato de colina y magnesio, diflunisal y salicilato de magnesio. El al menos un farmaco antiinflamatorio no esteroideo puede ser al menos uno seleccionado de celecoxib, diclofenaco potasico, diclofenaco sodico, etodolaco, fenoprofeno calcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, indometacina sodica trihidratada, ketoprofeno, ketorolaco trometamina, nabumetona, naproxeno, naproxeno sodico, oxaprozina, piroxicam, rofecoxib y sulindaco. El al menos un narcotico o analgesico opiode puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de alfentanilo, clorhidrato de buprenorfina, tartrato de butorfanol, fosfato de codelna, sulfato de codelna, citrato de fentanilo, sistema transdermico de fentanilo, fentanilo transmucoso, clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de metadona, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, tartrato de morfina, clorhidrato de nalbufina, clorhidrato de oxicodona, pectinato de oxicodona, clorhidrato de oximorfona, clorhidrato de pentazocina, clorhidrato de pentazocina y clorhidrato de naloxona, lactato de pentazocina, clorhidrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, clorhidrato de remifentanilo, citrato de sufentanilo y clorhidrato de tramadol. El al menos un sedante hipnotico puede ser al menos uno seleccionado de hidrato de cloral, estazolam, clorhidrato de flurazepam, pentobarbital, pentobarbital sodico, fenobarbital sodico, secobarbital sodico, temazepam, triazolam, zaleplon y tartrato de zolpidem. El al menos un anticonvulsivo puede ser al menos uno seleccionado de acetazolamida sodica, carbamazepina, clonazepam, clorazepato dipotasico, diazepam, divalproex sodico, etosuximida, fosfenitolna sodica, gabapentina, lamotrigina, sulfato de magnesio, fenobarbital, fenobarbital sodico, fenitolna, fenitolna sodica, fenitolna sodica (sostenida), primidona, clorhidrato de tiagabina, topiramato, valproato sodico y acido valproico. El al menos un antidepresor puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de amitriptilina, pamoato de amitriptilina, amoxapina, clorhidrato de bupropion, bromhidrato de citalopram, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de doxepina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de imipramina, pamoato de imipramina, mirtazapina, clorhidrato de nefazodona, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de paroxetina, sulfato de fenelzina, clorhidrato de sertralina, sulfato de tranilcipromina, maleato de trimipramina y clorhidrato de venlafaxina. El al menos
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un farmaco ansiolltico puede ser al menos uno seleccionado de alprazolam, clorhidrato de buspirona, clordiazepoxido, clorhidrato de clordiazepoxido, clorazepato dipotasico, diazepam, clorhidrato de doxepina, embonato de hidroxizina, clorhidrato de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, lorazepam, mefrobamato, clorhidrato de midazolam y oxazepam. El al menos un farmaco antipsicotico puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de clorpromazina, clozapina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, haloperidol, decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de molindona, olanzapina, perfenazina, pimozida, proclorperazina, fumarato de quetiapina, risperidona, clorhidrato de tioridazina, tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno y clorhidrato de trifluoperazina. El al menos un estimulante del sistema nervioso central puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de anfetamina, cafelna, sulfato de dextroanfetamina, clorhidrato de doxapram, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de metilfenidato, modafinilo, pemolina y clorhidrato de fentermina. El al menos un antiparkinsoniano puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de amantadina, mesilato de benztropina, clorhidrato de biperideno, lactato de biperideno, mesilato de bromocriptina, carbidopa-levodopa, entacapona, levodopa, mesilato de pergolida, diclorhidrato de pramipexol, clorhidrato de ropinirol, clorhidrato de selegilina, tolcapona y clorhidrato de trihexifenidilo. El al menos un farmaco del sistema nervioso central diverso puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de bupropiona, clorhidrato de donepezilo, droperidol, maleato de fluvoxamina, carbonato de litio, citrato de litio, clorhidrato de naratriptano, nicotina polacrilex, sistema transdermico de nicotina, propofol, benzoato de rizatriptano, clorhidrato de sibutramina monohidratado, succinato de sumatriptano, clorhidrato de tacrina y zolmitriptano (vease, por ejemplo, pag. 337-530 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un colinergico (por ejemplo, parasimpatomimetico) puede ser al menos uno seleccionado de cloruro de betancol, cloruro de edrofonio, bromuro de neostigmina, metilsulfato de neostigmina, salicilato de fisostigmina y bromuro de piridostigmina. El al menos un anticolinergico puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de atropina, clorhidrato de diciclomina, glicopirrolato, hiosciamina, sulfato de hiosciamina, bromuro de propantelina, escopolamina, butilbromuro de escopolamina y bromhidrato de escopolamina. El al menos un adrenergico (simpatomimetico) puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de dobutamina, clorhidrato de dopamina, bitartrato de metaraminol, bitartrato de norepinefrina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de pseudoefedrina y sulfato de pseudoefedrina. El al menos un bloqueante adrenergico (simpatolltico) puede ser al menos uno seleccionado de mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida y clorhidrato de propranolol. El al menos un relajante de musculo esqueletico puede ser al menos uno seleccionado de baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, clorhidrato de ciclobenzaprina, dantroleno sodico, metocarbamol y clorhidrato de tizanidina. El al menos un bloqueante neuromuscular puede ser al menos uno seleccionado de besilato de atracurio, besilato de cisatracurio, cloruro de doxacurio, cloruro de mivacurio, bromuro de pancuronio, bromuro de pipecuronio, bromuro de rapacuronio, bromuro de rocuronio, cloruro de succinilcolina, cloruro de tubocurarina y bromuro de vecuronio (vease, por ejemplo, pag. 531-84 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un antihistamlnico puede ser al menos uno seleccionado de maleato de bromfeniramina, clorhidrato de cetirizina, maleato de clorfeniramina, fumarato de clemastina, clorhidrato de ciproheptadina, clorhidrato de difenhidramina, clorhidrato de fexofenadina, loratadina, clorhidrato de prometazina, teoclato de prometazina y clorhidrato de triprolidina. El al menos un broncodilatador puede ser al menos uno seleccionado de albuterol, sulfato de albuterol, aminofilina, sulfato de atropina, sulfato de efedrina, epinefrina, bitartrato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina, bromuro de ipratropio, isoproterenol, clorhidrato de isoproterenol, sulfato de isoproterenol, clorhidrato de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, oxtrifilina, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, sulfato de terbutalina y teofilina. El al menos un expectorante o antitusivo puede ser al menos uno seleccionado de benzonatato, fosfato de codelna, sulfato de codelna, bromhidrato de dextrametorfano, clorhidrato de difenhidramina, guaifenesina y clorhidrato de hidromorfona. El al menos un farmaco respiratorio diverso puede ser al menos uno seleccionado de acetilcistelna, dipropionato de beclometasona, beractant, budesonida, calfactant, cromolina sodica, dornasa alfa, epoprostenol sodico, flunisolida, propionato de fluticasona, montelukast sodico, nedocromilo sodico, palivizumab, acetonido de triamcinolona, zafirlukast y zileuton (vease, por ejemplo, pag. 585-642 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un antiacido, adsorbente o antiflatulento puede ser al menos uno seleccionado de carbonato de aluminio, hidroxido de aluminio, carbonato calcico, magaldrato, hidroxido de magnesio, oxido de magnesio, simeticona y bicarbonato sodico. La al menos una enzima digestiva o solubilizante de calculos biliares puede ser al menos uno seleccionado de pancreatina, pancrelipasa y ursodiol. El al menos un antidiarreico puede ser al menos uno seleccionado de atapulgita, subsalicilato de bismuto, policarbofilo de calcio, clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, loperamida, acetato de octreotida, tintura de opio y tintura de opio (canforada). El al menos un laxante puede ser al menos uno seleccionado de bisocodilo, policarbofilo de calcio, cascara sagrada, extracto fluido aromatico de cascara sagrada, extracto fluido de cascara sagrada, aceite de ricino, docusato calcico, docusato sodico, glicerina, lactulosa, citrato de magnesio, hidroxido de magnesio, sulfato de magnesio, metilcelulosa, aceite mineral, polietilenglicol o disolucion de electrolitos, psilio, sena y fosfatos de sodio. El al menos un antiemetico puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de clorpromazina, dimenhidrinato, mesilato de dolasetron, dronabinol, clorhidrato de granisetron, clorhidrato de meclizina, clorhidrato de metocloproamida, clorhidrato de ondansetron, perfenazina, proclorperazina, edisilato de proclorperazina, maleato de proclorperazina, clorhidrato de prometazina, escopolamina, maleato de tietilperazina y clorhidrato de trimetobenzamida. El al menos un farmaco antiulceroso
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puede ser al menos uno seleccionado de cimetidina, clorhidrato de cimetidina, famotidina, lansoprazol, misoprostol, nizatidina, omeprazol, rabeprozol sodico, ranitidina-citrato de bismuto, clorhidrato de ranitidina y sucralfato (vease, por ejemplo, pag. 643-95 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un corticosteroide puede ser al menos uno seleccionado de betametasona, acetato de betametasona o fosfato sodico de betametasona, fosfato sodico de betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sodico de dexametasona, acetato de fludrocortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sodico de hidrocortisona, succinato sodico de hidrocortisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sodico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sodico de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona y diacetato de triamcinolona. El al menos un androgeno o esteroide anabolico puede ser al menos uno seleccionado de danazol, fluoximesterona, metiltestosterona, decanoato de nandrolona, fenpropionato de nandrolona, testosterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona y sistema transdermico de testosterona. El al menos un estrogeno o progestina puede ser al menos uno seleccionado de estrogenos esterificados, estradiol, cipionato de estradiol, sistema transdermico de estradiol/acetato de noretindrona, valerato de estradiol, estrogenos (conjugados), estropipato, etinilestradiol, etinilestradiol y desogestrel, etinilestradiol y diacetato de etinodiol, etinilestradiol y desogestrel, etinilestradiol y diacetato de etinodiol, etinilestradiol y levonorgestrel, etinilestradiol y noretindrona, etinilestradiol y acetato de noretindrona, etinilestradiol y norgestimato, etinilestradiol y norgestrel, etinilestradiol y noretindrona y acetato y fumarato ferroso, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol y noretindrona, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestrel y progesterona. La al menos una gonadotropina puede ser al menos una seleccionada de acetato de ganirelix, acetato de gonadorelina, acetato de histrelina y menotropinas. El al menos un antidiabetico o glucagon puede ser al menos uno seleccionado de acarbosa, clorpropamida, glimepirida, glipizida, glucagon, gliburida, insulinas, clorhidrato de metformina, miglitol, clorhidrato de pioglitazona, repaglinida, maleato de rosiglitazona y troglitazona. La al menos una hormona tiroidea puede ser al menos una seleccionada de levotiroxina sodica, liotironina sodica, liotrix y tiroide. El al menos un antagonista de hormonas tiroideas puede ser al menos uno seleccionado de metimazol, yoduro de potasio, yoduro de potasio (disolucion saturada), propiltiouracilo, yodo radiactivo (yoduro de sodio 131I) y disolucion de yodo fuerte. La al menos una hormona pituitaria puede ser al menos una seleccionada de corticotropina, cosintropina, acetato de desmofresina, acetato de leuprolida, corticotropina de deposito, somatrem, somatropina y vasopresina. El al menos un farmaco similar a paratiroide puede ser al menos uno seleccionado de calcifediol, calcitonina (humana), calcitonina (salmon), calcitriol, dihidrotaquisterol y etidronato disodico (vease, por ejemplo, pag. 696-796 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un diuretico puede ser al menos uno seleccionado de acetazolamida, acetazolamida sodica, clorhidrato de amilorida, bumetanida, clortalidona, etacrinato sodico, acido etacrlnico, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, manitol, metolazona, espironolactona, torsemida, triamtereno y urea. El al menos un electrolito o disolucion de sustitucion puede ser al menos uno seleccionado de acetato calcico, carbonato calcico, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio (dibasico), fosfato de calcio (tribasico), dextrano (alto peso molecular), dextrano (de bajo peso molecular), hetaalmidon, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de potasio, bicarbonato potasico, cloruro de potasio, gluconato de potasio, inyeccion de Ringer, inyeccion de Ringer (con lactato) y cloruro sodico. El al menos un acidificante o alcalinizante puede ser al menos uno seleccionado de bicarbonato sodico, lactato sodico y trometamina (vease, por ejemplo, pag. 797-833 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un hematlnico puede ser al menos uno seleccionado de fumarato ferroso, gluconato ferroso, sulfato ferroso, sulfato ferroso (seco), dextrano de hierro, sorbitol de hierro, complejo de polisacarido-hierro y complejo de sodio-gluconato ferrico. El al menos un anticoagulante puede ser al menos uno seleccionado de ardeparina sodica, dalteparina sodica, danaparoide sodico, enoxaparina sodica, heparina calcica, heparina sodica y warfarina sodica. El al menos un derivado de la sangre puede ser al menos uno seleccionado de albumina al 5 %, albumina al 25 %, factor antihemofllico, complejo coagulante anti-inhibidor, antitrombina III (humana), factor IX (humano), complejo de factor IX y fracciones de protelnas del plasma. La al menos una enzima trombolltica puede ser al menos una seleccionada de alteplasa, anistreplasa, reteplasa (recombinante), estreptocinasa y urocinasa (vease, por ejemplo, pag. 834-66 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un farmaco alquilante puede ser al menos uno seleccionado de busulfano, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina, clorhidrato de mecloretamina, melfalan, clorhidrato de melfalan, estreptozocina, temozolomida y tiotepa. El al menos un antimetabolito puede ser al menos uno seleccionado de capecitabina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sodico y tioguanina. El al menos un antineoplasico antibiotico puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de bleomicina, dactinomicina, citrato de daunorubicina liposomico, clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina liposomico, clorhidrato de epirubicina, clorhidrato de idarubicina, mitomicina, pentostatina, plicamicina y valrubicina. El al menos un antineoplasico que altera el equilibrio hormonal puede ser al menos uno seleccionado de anastrozol, bicalutamida, fosfato sodico de estramustina, exemestano, flutamida, acetato de goserelina, letrozol, acetato de leuprolida, acetato de megestrol, nilutamida, citrato de tamoxifeno, testolactona y citrato de toremifeno. El al menos un antineoplasico diverso puede
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ser al menos uno seleccionado de asparaginasa, bacilo de Calmette-Guerin (BCG) (intravesical vivo), dacarbazina, docetaxel, etoposido, fosfato de etoposido, clorhidrato de gemcitabina, clorhidrato de irinotecan, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, paclitaxel, pegaspargasa, porfimer sodico, clorhidrato de procarbazina, rituximab, teniposido, clorhidrato de topotecan, trastuzumab, tretinolna, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina y tartrato de vinorelbina (vease, por ejemplo, pag. 867-963 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un inmunosupresor puede ser al menos uno seleccionado de azatioprina, basiliximab, ciclosporina, daclizumab, globulina inmune de linfocitos, muromonab-CD3, micofenolato mofetilo, clorhidrato de micofenolato mofetilo, sirolimus y tacrolimus. La al menos una vacuna o toxoide puede ser al menos una seleccionada de vacuna de BCG, vacuna del colera, toxoides difterico y tetanico (adsorbidos), toxoides difterico y tetanico y vacuna de pertussis acelular adsorbida, toxoides difterico y tetanico y vacuna de pertussis de celulas completas, vacunas de conjugado de Haemophilus b, vacuna para la hepatitis A (inactivada), para la hepatitis B (recombinante), vacuna contra el virus de la gripe 1999-2000 trivalente tipos A y B (antlgeno de superficie purificado), vacuna contra el virus de la gripe 1999-2000 trivalente tipos A y B (subvirion o subvirion purificado), vacuna contra el virus de la gripe 1999-2000 trivalente tipos A y B (virion completo), vacuna del virus de la encefalitis japonesa (inactivada), vacuna para la enfermedad de Lyme (OspA recombinante), vacuna contra el virus del sarampion y las paperas y la rubeola (vivo), vacuna contra el virus del sarampion y las paperas y la rubeola (vivo atenuado), vacuna contra el virus del sarampion (vivo atenuado), vacuna meningococica de polisacarido, vacuna contra el virus de las paperas (vivo), vacuna para plagas, vacuna neumococica (polivalente), vacuna contra el virus de la poliomielitis (inactivado), vacuna contra el virus de la poliomielitis (vivo, oral, trivalente), vacuna contra la rabia (adsorbida), vacuna contra la rabia (celula diploide humana), vacuna contra el virus de la rubeola y de las paperas (vivo), vacuna contra el virus de la rubeola (vivo, atenuado), toxoide tetanico (adsorbida), toxoide tetanico (fluido), vacuna tifoidea (oral), vacuna tifoidea (parenteral), vacuna contra el polisacarido Vi tifoideo, vacuna contra el virus de la varicela y vacuna contra la fiebre amarilla. La al menos una antitoxina o antivenina puede ser al menos una seleccionada de antivenina de la arana viuda negra, antiveneno de Crotalidae (polivalente), antitoxina difterica (equina) y antivenina de Micrurus fulvius. El al menos un suero inmune puede ser al menos uno seleccionado de globulina inmune de citomegalovirus (intravenosa), globulina inmune de la hepatitis B (humana), globulina inmune intramuscular, globulina inmune intravenosa, globulina inmune de la rabia (humana), globulina inmune del virus respiratorio sincitial intravenosa (humana), globulina inmune de Rh0(D) (humana), globulina inmune de Rh0(D) intravenosa (humana), globulina inmune del tetanos (humana) y globulina inmune de la varicela zoster. El al menos un modificador de la respuesta biologica puede ser al menos uno seleccionado de aldesleucina, epoetina alfa, filgrastim, acetato de glatiramer para inyeccion, interferon alfacon-1, interferon alfa-2a (recombinante), interferon alfa- 2b (recombinante), interferon beta-1a, interferon beta-1b (recombinante), interferon gamma-1b, clorhidrato de levamisol, oprelvekina y sargramostim (vease, por ejemplo, pag. 964-1040 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un antiinfeccioso oftalmico puede seleccionarse de bacitracina, cloranfenicol, clorhidrato de ciprofloxacina, eritromicina, sulfato de gentamicina, ofloxacina al 0,3 %, sulfato de polimixina B, sulfacetamida sodica al 10 %, sulfacetamida sodica al 15 %, sulfacetamida sodica al 30 %, tobramicina y vidarabina. El al menos un antiinflamatorio oftalmico puede ser al menos uno seleccionado de dexametasona, fosfato sodico de dexametasona, diclofenaco sodico del 0,1 %, fluorometolona, flurbiprofeno sodico, ketorolaco trometamina, acetato de prednisolona (suspension) y fosfato sodico de prednisolona (disolucion). El al menos un miotico puede ser al menos uno seleccionado de cloruro de acetilocolina, carbacol (intraocular), carbacol (topico), yoduro de ecotiofato, pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina y nitrato de pilocarpina. El al menos un midriatico puede ser al menos uno seleccionado de sulfato de atropina, clorhidrato de ciclopentolato, clorhidrato de epinefrina, borato de epinefrilo, bromhidrato de homatropina, clorhidrato de fenilefrina, bromhidrato de escopolamina y tropicamida. El al menos un vasoconstrictor oftalmico puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina y clorhidrato de tetrahidrozolina. El al menos un oftalmico diverso puede ser al menos uno seleccionado de clorhidrato de apraclonidina, clorhidrato de betaxolol, tartrato de brimonidina, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de dipivefrina, clorhidrato de dorzolamida, difumarato de emedastina, fluorescelna sodica, fumarato de ketotifeno, latanoprost, clorhidrato de levobunolol, clorhidrato de metipranolol, cloruro sodico (hipertonico) y maleato de timolol. El al menos un otico puede ser al menos uno seleccionado de acido borico, peroxido de carbamida, cloranfenicol y oleato de polipeptido de trietanolamina-condensado. El al menos un farmaco nasal puede ser al menos uno seleccionado de dipropionato de beclometasona, budesonida, sulfato de efedrina, clorhidrato de epinefrina, flunisolida, propionato de fluticasona, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de tetrahidrozolina, acetonido de triamcinolona y clorhidrato de xilometazolina (vease, por ejemplo, pp. 1041-97 de Nursing 2001 Drug Handbook).
El al menos un antiinfeccioso local puede ser al menos uno seleccionado de aciclovir, anfotericina B, crema de acido azelaico, bacitracina, nitrato de butoconazol, fosfato de clindamicina, clotrimazol, nitrato de econazol, eritromicina, sulfato de gentamicina, ketoconazol, acetato de mafenida, metronidazol (topica), nitrato de miconazol, mupirocina, clorhidrato de naftifina, sulfato de neomicina, nitrofurazona, nistatina, sulfadiazina de plata, clorhidrato de terbinafina, terconazol, clorhidrato de tetraciclina, tioconazol y tolnaftato. El al menos un escabicida o pediculicida puede ser al menos uno seleccionado de crotamiton, lindano, permetrina y piretrinas. El al menos un corticosteroide topico puede ser al menos uno seleccionado de dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sodico de dexametasona, diacetato de
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diflorasona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcionida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, furoato de mometasona y acetonido de triamcinolona (vease, por ejemplo, pag. 1098-1136 de Nursing 2001 Drug Handbook).
La al menos una vitamina o mineral puede ser al menos una seleccionada de vitamina A, complejo de vitamina B, cianocobalamina, acido folico, hidroxocobalamina, leucovorina calcica, niacina, niacinamida, clorhidrato de piridoxina, riboflavina, clorhidrato de tiamina, vitamina C, vitamina D, colecalciferol, ergocalciferol, analogo de vitamina D, doxercalciferol, paricalcitol, vitamina E, analogo de vitamina K, fitonadiona, fluoruro sodico, fluoruro sodico (topico), oligoelementos, cromo, cobre, yodo, manganeso, selenio y cinc. El al menos un calorico puede ser al menos uno seleccionado de infusiones de aminoacidos (cristalinas), infusiones de aminoacidos en dextrosa, infusiones de aminoacido con electrolitos, infusiones de aminoacidos con electrolitos en dextrosa, infusiones de aminoacidos para insuficiencia hepatica, infusiones de aminoacido para alto estres metabolico, infusiones de aminoacidos para insuficiencia renal, dextrosa, emulsiones de grasa y trigliceridos de cadena media (vease, por ejemplo, pag. 1137-63 de Nursing 2001 Drug Handbook).
Las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19 desveladas en el presente documento pueden comprender ademas al menos uno de cualquier cantidad adecuada y eficaz de una composicion o composicion farmaceutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 puesto en contacto o administrado a una celula, tejido, organo, animal o paciente en necesidad de tal modulacion, tratamiento o terapia, que opcionalmente comprende ademas al menos uno seleccionado de al menos un antagonista de TNF (por ejemplo, pero no se limita a, un producto qulmico de TNF o antagonista de protelna, anticuerpo monoclonal o policlonal para TNF o fragmento, un receptor de TNF soluble (por ejemplo, p55, p70 o p85) o fragmento, polipeptidos de fusion de los mismos, o un antagonista de TNF de molecula pequena, por ejemplo, protelna I o II de union a TNF (TBP-1 o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept, CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, y similares), un antirreumatico (por ejemplo, metrotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina), un relajante muscular, un narcotico, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgesico, un anestesico, un sedante, un anestesico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo, aminoglucosido, un antifungico, un antiparasltico, un antivlrico, un carbapenem, cefalosporina, una fluroquinolona, un macrolido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano), un antipsoriasico, un corticosteroide, un esteroide anabolico, un agente relacionado con la diabetes, un mineral, un nutritivo, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con el calcio, un antidiarreico, un antitusivo, un antiemetico, un antiulceroso, un laxante, un anticoagulante, una eritropoyetina (por ejemplo, epoetina alfa), un filgrastim (por ejemplo, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSF, Leukine), una inmunizacion, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una hormona de crecimiento, un farmaco de reemplazo hormonal, un modulador de receptores estrogenicos, un midriatico, un cicloplegico, un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor mitotico, un radiofarmaceutico, un antidepresivo, agente antimanlaco, un antipsicotico, un ansiolltico, un hipnotico, un simpatomimetico, un estimulante, donepezilo, tacrina, una medicacion para el asma, un beta-agonista, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrieno, una metilxantina, una cromolina, una epinefrina o analogo, dornasa alfa (Pulmozyme), una citocina o un antagonista de citocina. Ejemplos no limitantes de tales citocinas incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de IL-1 a IL-28 (por ejemplo, iL-1, IL-2, etc.). Dosificaciones adecuadas son muy conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, Wells y col., eds., Pharmcotherapy Handbook, 2a edicion, Appleton y Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, edicion Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000).
Tales anticancerlgenos o antiinfecciosos tambien pueden incluir moleculas de toxina que estan asociadas, unidas, co-formuladas o co-administradas con al menos un anticuerpo de la presente invencion. La toxina puede actuar opcionalmente para destruir selectivamente la celula o tejido patologico. La celula patologica puede ser un cancer u otra celula. Tales toxinas pueden ser, pero no se limitan a, toxina purificada o recombinante o fragmento de toxina que comprende al menos un dominio citotoxico funcional de toxina, por ejemplo, seleccionado de al menos uno de ricina, toxina difterica, una toxina de veneno o una toxina bacteriana. El termino toxina tambien incluye tanto endotoxinas como exotoxinas producidas por cualquier bacteria o virus que se produce naturalmente, mutante o recombinante que puede producir cualquier afeccion patologica en seres humanos y otros mamlferos, que incluyen choque de toxina, que puede producir muerte. Tales toxinas pueden incluir, pero no se limitan a, enterotoxina labil al calor de E. coli enterotoxigenica (LT), enterotoxina estable al calor (ST), citotoxina de Shigella, enterotoxinas de Aeromonas, toxina-1 de slndrome de choque toxico (TSST-1), enterotoxina estafilococica A (SEA), B (SEB) o C (SEC), enterotoxinas estreptococicas y similares. Tales bacterias incluyen, pero no se limitan a, cepas de una especie de E. coli enterotoxigenica (ETEC), E. coli enterohemorragica (por ejemplo, cepas del serotipo 0157:H7), especies de Staphylococcus (por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), especies de Shigella (por ejemplo, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii y Shigella sonnei), especies de Salmonella (por ejemplo, Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis, Salmonella enteritidis), especies de Clostridium (por ejemplo, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium botulinum), especies de Campylobacter (por ejemplo, Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus), especies de Helicobacter (por ejemplo, Helicobacter pylori), especies de Aeromonas (por ejemplo, Aeromonas sobria, Aeromonas hydrophile, Aeromonas caviae), Plesiomonas shigelloides, Yersinia enterocolitica, especies de Vibrios (por ejemplo, Vibrios cholerae, Vibrios parahaemolyticus), especies de Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa y estreptococos. Vease, por ejemplo, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3a ed.,
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pag. 1-13, Little, Brown y Co., Boston, (1990); Evans y col., eds., Bacterial Infections in Humans: Epidemiology and Control, 2a ed., pag 239-254, Plenum Medical Book Co., New York (1991); Mandell y col., Principles and Practice of Infectious Diseases, 3a ed., Churchill Livingstone, New York (1990); Berkow y col., eds., The Merck Manual, 16a edicion, Merck y Co., Rahway, N.J., 1992; Wood y col., FEMS Microbiology Immunology, 76:121-134 (1991); Marrack y col., Science, 248:705-711 (1990).
Los compuestos, composiciones o combinaciones de anticuerpos anti-IL-23p19 de la presente invencion pueden comprender ademas al menos uno de cualquier auxiliar adecuado tal como, pero no se limitan a, diluyente, aglutinante, estabilizador, tampones, sales, disolventes lipofilos, conservante, adyuvante o similares. Se prefieren auxiliares farmaceuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes de, y procedimientos de preparacion de tales disoluciones esteriles, son muy conocidos en la tecnica tales como, pero se limitan a, Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Pueden seleccionarse rutinariamente vehlculos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para el modo de administration, solubilidad y/o estabilidad del anticuerpo anti-IL-23p19, fragmento o composition de variante como es muy conocido en la tecnica o como se describe en el presente documento.
Excipientes y aditivos farmaceuticos utiles en la presente composicion incluyen, pero no se limitan a, protelnas, peptidos, aminoacidos, llpidos e hidratos de carbono (por ejemplo, azucares, que incluyen monosacaridos, di-, tri-, tetra- y oligosacaridos; azucares derivatizados tales como alditoles, acidos aldonicos, azucares esterificados y similares; y polisacaridos o pollmeros de azucar), que pueden estar presentes individualmente o en combination, que comprenden solos o en combination el 1-99,99 % en peso o volumen. Excipientes de protelna a modo de ejemplo incluyen albumina de suero tal como albumina de suero humano (HSA), albumina humana recombinante (rHA), gelatina, caselna y similares. Componentes de aminoacido/anticuerpo representativos que tambien pueden funcionar en una capacidad de tamponamiento incluyen alanina, glicina, arginina, betalna, histidina, acido glutamico, acido aspartico, cistelna, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartamo y similares. Un aminoacido preferido es glicina.
Excipientes de hidrato de carbono adecuados para su uso en la invencion incluyen, por ejemplo, monosacaridos tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacaridos tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y similares; polisacaridos tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y alditoles tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), mioinositol y similares. Excipientes de hidrato de carbono preferidos para su uso en la presente invencion son manitol, trehalosa y rafinosa.
Las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19 tambien pueden incluir un tampon o un agente de ajuste del pH; normalmente, el tampon es una sal preparada a partir de un acido o base organico. Tampones representativos incluyen sales de acido organico tales como sales de acido cltrico, acido ascorbico, acido gluconico, acido carbonico, acido tartarico, acido succlnico, acido acetico o acido ftalico; tampones Tris, clorhidrato de trometamina o fosfato. Tampones preferidos para su uso en las presentes composiciones son sales de acido organico tales como citrato.
Adicionalmente, las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19 de la invencion pueden incluir excipientes/aditivos polimericos tales como polivinilpirrolidonas, Ficoll (un azucar polimerico), dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas tales como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina), polietilenglicoles, aromatizantes, agentes antimicrobianos, edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestaticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como “TWEEN 20” y “TWEEN 80”), llpidos (por ejemplo, fosfollpidos, acidos grasos), esteroides (por ejemplo, colesterol) y agentes quelantes (por ejemplo, eDtA).
Estos excipientes y/o aditivos farmaceuticos conocidos y adicionales adecuados para su uso en las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19, portion o variante segun la invencion se conocen en la tecnica, por ejemplo, como se enumeran en “Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 19a ed., Williams & Williams, (1995), y en “Physician's Desk Reference”, 52a ed., Medical Economics, Montvale, Nj (1998). Materiales de vehlculo o excipiente preferidos son hidratos de carbono (por ejemplo, sacaridos y alditoles) y tampones (por ejemplo, citrato) o agentes polimericos. Una molecula de vehlculo a modo de ejemplo es el mucopolisacarido, acido hialuronico, que puede ser util para administracion intrarticular.
Formulaciones
Como se ha observado anteriormente, la invencion proporciona formulaciones estables que preferentemente comprenden un tampon fosfato con solution salina o una sal elegida, ademas de disoluciones y formulaciones conservadas que contienen un conservante, ademas de formulaciones conservadas de multiples usos adecuadas para uso farmaceutico o veterinario, que comprenden al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en una formulation farmaceuticamente aceptable. Formulaciones conservadas contienen al menos un conservante conocido u opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en al menos un fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencllico, nitrito fenilmercurico, fenoxietanol, formaldehldo, clorobutanol, cloruro de magnesio (por ejemplo, hexahidratado), alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de
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bencetonio, dehidroacetato de sodio y timerosal, pollmeros, o mezclas de los mismos en un diluyente acuoso. Cualquier concentracion adecuada o mezcla puede usarse como se conoce en la tecnica, tal como aproximadamente 0,0015 %, o cualquier intervalo, valor o fraccion en su interior. Ejemplos no limitantes incluyen ningun conservante, aproximadamente 0,1-2 % de m-cresol (por ejemplo, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,9, 1,0 %), aproximadamente 0,1-3 % de alcohol bencllico (por ejemplo, 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5 %), aproximadamente 0,001-0,5 % de timerosal (por ejemplo, 0,005, 0,01), aproximadamente 0,001-2,0 % de fenol (por ejemplo, 0,05, 0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0 %), 0,0005-1,0 % de alquilparabeno(s) (por ejemplo, 0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005, 0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0 %), y similares.
Como se ha observado anteriormente, la invention proporciona un artlculo de fabrication que comprende material de envasado y al menos un vial que comprende una disolucion de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 con los tampones y/o conservantes prescritos, opcionalmente en un diluyente acuoso, en el que dicho material de envasado comprende una etiqueta que indica que tal disolucion puede mantenerse durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 horas o mas. La invencion comprende ademas un artlculo de fabricacion, que comprende material de envasado, un primer vial que comprende liofilizado al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la invencion, y un segundo vial que comprende un diluyente acuoso de tampon o conservante prescrito, en el que dicho material de envasado comprende una etiqueta que instruye a un paciente para reconstituir el al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en el diluyente acuoso para formar una disolucion que puede mantenerse durante un periodo de veinticuatro horas o mas.
El al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 usado segun la presente invencion puede producirse por medios recombinantes que incluyen preparaciones de celulas de mamlfero o transgenicas, o pueden purificarse a partir de otras fuentes biologicas, como se describen en el presente documento o como se conocen en la tecnica.
El intervalo de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en el producto de la presente invencion incluye cantidades que dan tras la reconstitution, si es un sistema humedo/seco, concentraciones de aproximadamente 1,0 pg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, aunque concentraciones menores o mayores son operables y dependen del vehlculo de administration previsto, por ejemplo, las formulaciones de disolucion se diferenciaran de parche transdermico, procedimientos pulmonares, transmucosos, o de bombas osmoticas o microbombas.
Preferentemente, el diluyente acuoso comprende opcionalmente ademas un conservante
farmaceuticamente aceptable. Conservantes preferidos incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencllico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, dehidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos. La concentracion de conservante usada en la formulation es una concentracion suficiente para dar un efecto antimicrobiano. Tales concentraciones dependen del conservante seleccionado y son facilmente determinadas por el experto.
Otros excipientes, por ejemplo, agentes de isotonicidad, tampones, antioxidantes y potenciadores conservantes puede anadirse opcionalmente y preferentemente al diluyente. Un agente de isotonicidad, tal como glicerina, se usa comunmente a concentraciones conocidas. Un tampon fisiologicamente tolerado se anade preferentemente para proporcionar control de pH mejorado. Las formulaciones pueden cubrir un amplio intervalo de pH, tal como de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10, e intervalos preferidos de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 9, y un intervalo mas preferido de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,0. Preferentemente, las formulaciones de la presente invencion tienen un pH entre aproximadamente 6,8 y aproximadamente 7,8. Tampones preferidos incluyen tampones fosfato, lo mas preferentemente fosfato sodico, particularmente solution salina tamponada con fosfato (PBS).
Otros aditivos, tales como un solubilizante farmaceuticamente aceptable como Tween 20 (polioxietileno (20)-monolaurato de sorbitano), Tween 40 (polioxietileno (20)-monopalmitato de sorbitano), Tween 80 (polioxietileno (20)-monooleato de sorbitano), Pluronic F68 (copollmeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno) y PEG (polietilenglicol) o tensioactivos no ionicos, tales como polisorbato 20 o 80 o poloxamero 184 o 188, polioles de Pluronic®, otros co-pollmeros de bloques y quelantes tales como EDTA y EGTA, pueden anadirse opcionalmente a las formulaciones o composiciones para reducir la agregacion. Estos aditivos son particularmente utiles si una bomba o recipiente de plastico se usa para administrar la formulacion. La presencia de tensioactivo farmaceuticamente aceptable mitiga la propension a que la protelna se agregue.
Las formulaciones de la presente invencion pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende mezclar al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 y un conservante seleccionado del grupo que consiste en fenol, m- cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencllico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, dehidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos, en un diluyente acuoso. La mezcla de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 y conservante en un diluyente acuoso se lleva a cabo usando procedimientos de disolucion y mezcla convencionales. Para preparar una formulacion adecuada, por ejemplo, una cantidad medida de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en disolucion tamponada se combina con el conservante deseado en una disolucion tamponada en cantidades suficientes para proporcionar la protelna y
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conservante a las concentraciones deseadas. Variaciones de este procedimiento serlan reconocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el orden en el que se anaden los componentes, si se usan aditivos adicionales, la temperatura y el pH al que la formulacion se prepara son todos factores que pueden optimizarse para la concentracion y medios de administracion usados.
Las formulaciones reivindicadas pueden proporcionarse a pacientes como disoluciones transparentes o como viales duales que comprenden un vial de liofilizado al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que se reconstituye con un segundo vial que contiene agua, un conservante y/o excipientes, preferentemente un tampon fosfato y/o solucion salina y una sal elegida, en un diluyente acuoso. Tanto un vial de una unica disolucion como un vial dual que requiere reconstitucion pueden reutilizarse multiples veces y puede ser suficiente para un unico ciclo o multiples ciclos de tratamiento del paciente y, por tanto, pueden proporcionar una pauta de tratamiento mas conveniente que la actualmente disponible.
Los presentes artlculos de fabricacion reivindicados son utiles para el administracion durante un periodo que oscila de inmediato a veinticuatro horas o mas. Por consiguiente, los artlculos de fabricacion presentemente reivindicados ofrecen ventajas significativas al paciente. Las formulaciones de la invencion pueden almacenarse con seguridad opcionalmente a temperaturas de aproximadamente 2°C a aproximadamente 40°C y retienen la actividad biologica de la protelna durante periodos prolongados de tiempo, permitiendo as! que una etiqueta del envase indique que la disolucion puede mantenerse y/o usarse durante un periodo de 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 o 96 horas o mas. Si se usa diluyente conservado, tal etiqueta puede incluir uso hasta 1-12 meses, medio ano, un ano y medio y/o dos anos.
Las disoluciones de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la invencion pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende mezclar al menos un anticuerpo en un diluyente acuoso. La mezcla se lleva a cabo usando procedimientos de disolucion y mezcla convencionales. Para preparar un diluyente adecuado, por ejemplo, una cantidad medida de al menos un anticuerpo en agua o tampon se combina en cantidades suficientes para proporcionar la protelna y, opcionalmente, un conservante o tampon a las concentraciones deseadas. Variaciones de este procedimiento serlan reconocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el orden en el que los componentes se anaden, si se usan aditivos adicionales, la temperatura y pH al que la formulacion se prepara, son todos factores que pueden optimizarse para la concentracion y medios de administracion usados.
Los productos reivindicados pueden proporcionarse a pacientes como disoluciones transparentes o como viales duales que comprenden un vial de liofilizado al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que se reconstituye con un segundo vial que contiene el diluyente acuoso. Tanto un vial de una unica disolucion como un vial dual que requiere reconstitucion pueden reutilizarse multiples veces, y puede ser suficiente para un unico ciclo o multiples ciclos de tratamiento del paciente y, por tanto, proporciona una pauta de tratamiento mas conveniente que la actualmente disponible.
Los productos reivindicados pueden proporcionarse indirectamente a pacientes proporcionandose a farmacias, cllnicas u otras instituciones y centros tales, comprendiendo las disoluciones transparentes o viales duales un vial de liofilizado al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que se reconstituye con un segundo vial que contiene el diluyente acuoso. La disolucion transparente en este caso puede ser hasta un litro o incluso de mayor tamano, proporcionando un recipiente mas grande del que porciones mas pequenas del la menos una disolucion de anticuerpo pueden recuperarse una o multiples veces para la transferencia a viales mas pequenos y proporcionarse por la farmacia o cllnica a sus clientes y/o pacientes.
Dispositivos reconocidos que comprenden sistemas de un unico vial incluyen dispositivos de inyector de pluma para la administracion de una disolucion tal como plumas BD, BD Autojector®, Humaject®, NovoPen®, B- D®Pen, AutoPen® y OptiPen®, GenotropinPen®, Genotronorm Pen®, Humatro Pen®, Reco-Pen®, Roferon Pen®, Biojector®, Iject®, J-tip Needle-Free Injector®, Intraject®, Medi-Ject®, por ejemplo, como se preparan o desarrollan por Becton Dickinson (Franklin Lakes, NJ,
www.bectondickinson.com), Disetronic (Burgdorf, Suiza,
www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon (
www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK,
www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Mineapolis, MN,
www.mediject.com), y dispositivos adecuados similares. Dispositivos reconocidos que comprenden un sistema de vial dual incluyen aquellos sistemas de inyector de pluma para la reconstitucion de un farmaco liofilizado en un cartucho para la administracion de la disolucion reconstituida, tal como HumatroPen®. Ejemplos de otros dispositivos adecuados incluyen jeringuillas precargadas, autoinyectores, inyectores sin aguja y conjuntos para infusion IV sin aguja.
Los productos presentemente reivindicados incluyen material de envase. El material de envase proporciona, ademas de la informacion requerida por las agencias reguladoras, las condiciones bajo las cuales puede usarse el producto. El material de envase de la presente invencion proporciona instrucciones al paciente para reconstituir el al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en el diluyente acuoso para formar una disolucion y para usar la disolucion durante un periodo de 2-24 horas o mas para el producto humedo/eco de dos viales. Para el producto de disolucion en un unico vial, la etiqueta indica que tal disolucion puede usarse durante un periodo de 2-24 horas o mas. Los productos presentemente reivindicados son utiles para uso de producto farmaceutico humano.
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Las formulaciones de la presente invencion pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende mezclar al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la invencion y un tampon seleccionado, preferentemente un tampon fosfato que contiene solucion salina o una sal elegida. La mezcla del al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 y tampon en un diluyente acuoso se lleva a cabo usando procedimientos de disolucion y mezcla convencionales. Para preparar una formulacion adecuada, por ejemplo, una cantidad medida de al menos un anticuerpo en agua o tampon se combina con el agente de tamponamiento deseado en agua en cantidades suficientes para proporcionar la protelna y tampon a las concentraciones deseadas. Las variaciones de este procedimiento serlan reconocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el orden en el que los componentes se anaden, si se usan aditivos adicionales, la temperatura y pH al que la formulacion se prepara, son todos factores que pueden optimizarse para la concentracion y medios de administracion usados.
Las formulaciones estables o conservadas reivindicadas pueden proporcionarse a pacientes como disoluciones transparentes o como viales duales que comprenden un vial de liofilizado de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que se reconstituye con un segundo vial que contiene un conservante o tampon y excipientes en un diluyente acuoso. Tanto un vial de una unica disolucion como un vial dual que requiere reconstitucion pueden reutilizarse multiples veces y puede ser suficientes para un unico ciclo o multiples ciclos de tratamiento del paciente y, por tanto, proporciona una pauta de tratamiento mas conveniente que la actualmente disponible.
Otras formulaciones o procedimientos de estabilizacion del anticuerpo anti-IL-23p19 pueden resultar en otras distintas de una disolucion transparente de polvo liofilizado que comprende el anticuerpo. Entre la disolucion no transparente estan formulaciones que comprenden suspensiones particuladas, siendo dichas partlculas una composicion que contiene el anticuerpo anti-IL-23p19 en una estructura de dimension variable y conocida de diversas formas como una microesfera, micropartlcula, nanopartlcula, nanoesfera o liposoma. Tales formulaciones particuladas relativamente homogeneas, esencialmente esfericas, que contienen un agente activo pueden formarse poniendo en contacto una fase acuosa que contiene el agente activo y un pollmero y un fase no acuosa, seguido de la evaporation de la fase no acuosa para producir la coalescencia de partlculas de la fase acuosa como se ensena en el documento U.S. 4.589.330. Pueden prepararse micropartlculas porosas usando una primera fase que contiene agente activo y un pollmero disperso en un disolvente continuo y eliminando dicho disolvente de la suspension por liofilizacion o dilucion-extraccion-precipitacion como se ensena en el documento U.S. 4.818.542. Pollmeros preferidos para tales preparaciones son copollmeros o pollmeros naturales o sinteticos seleccionados del grupo que consiste en gelatina, agar, almidon, arabinogalactano, albumina, colageno, acido poliglicolico, acido polilactico, glicolida-L(-)lactida poli(epsilon-caprolactona), poli(epsilon-caprolactona-CO-acido lactico), poli(epsilon-caprolactona- CO-acido glicolico), poli(acido p-hidroxibutlrico), poli(oxido de etileno), polietileno, poli(2-cianoacrilato de alquilo), poli(hidroximetacrilato de etilo), poliamidas, poli(aminoacidos), poli(DL-aspartamida de 2-hidroxietilo), poli(ester urea), poli(L-fenilalanina/etilenglicol/1,6-diisocianatohexano) y poli(metacrilato de metilo). Pollmeros particularmente preferidos son poliesteres tales como acido poliglicolico, acido polilactico, glicolida-L(-)lactida poli(epsilon- caprolactona), poli(epsilon-caprolactona-CO-acido lactico) y poli(epsilon-caprolactona-CO-acido glicolico. Disolventes utiles para disolver el pollmero y/o el activo incluyen: agua, hexafluoroisopropanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, hexano, benceno o hexafluoroacetona sesquihidratada. El procedimiento de dispersar la fase que contiene el activo con una segunda fase puede incluir forzar a presion dicha primera fase a traves de un orificio en una boquilla para afectar la formation de gotitas.
Las formulaciones en polvo seco pueden resultar de procedimientos distintos de liofilizacion, tales como por secado por pulverization o extraction con disolvente mediante evaporacion o mediante precipitation de una composicion cristalina, seguido de una o mas etapas para eliminar disolvente acuoso o no acuoso. La preparacion de una preparation de anticuerpo secado por pulverizacion se ensena en el documento U.S. 6.019.968. Las composiciones en polvo seco basadas en anticuerpo pueden producirse secando por pulverizacion disoluciones o suspensiones del anticuerpo y, opcionalmente, excipientes, en un disolvente en condiciones para proporcionar un polvo seco respirable. Los disolventes pueden incluir compuestos polares tales como agua y etanol, que pueden secarse facilmente. La estabilidad de los anticuerpos puede potenciarse realizando los procedimientos de secado por pulverizacion en ausencia de oxlgeno, tal como bajo una inertization de nitrogeno o usando nitrogeno como gas de secado. Otra formulacion relativamente seca es una dispersion de una pluralidad de microestructuras perforadas dispersas en un medio de suspension que normalmente comprende un propulsor de hidrofluoroalcano como se ensena en el documento WO 9916419. Las dispersiones estabilizadas pueden administrarse al pulmon de un paciente usando un inhalador de dosis medida. Equipos utiles en la fabrication comercial de medicamentos secados por pulverizacion se fabrican por Buchi Ltd o Niro Corp.
Al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en tanto las formulaciones como disoluciones estables o conservadas descritas en el presente documento puede administrarse a un paciente segun la presente invencion mediante una variedad de procedimientos de administracion que incluyen inyeccion SC o IM; transdermica, pulmonar, transmucosa, implante, bomba osmotica, cartucho, microbomba, u otros medios apreciados por el experto, como es muy conocido en la tecnica.
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En el presente documento se desvela un procedimiento de modulacion o tratamiento de al menos una enfermedad relacionada con IL-23 en una celula, tejido, organo, animal o paciente, como se conoce en la tecnica o como se describe en el presente documento, usando al menos un anticuerpo para IL-23p19 de la presente invention, por ejemplo, administrando o poniendo en contacto la celula, tejido, organo, animal o paciente con una cantidad terapeutica eficaz de anticuerpo para IL-23p19. En el presente documento se desvela un procedimiento de modulacion o tratamiento de al menos una enfermedad relacionada con IL-23 en una celula, tejido, organo, animal o paciente que incluye, pero no se limita a, al menos una de obesidad, una enfermedad inmunorrelacionada, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad infecciosa, una enfermedad maligna o una enfermedad neurologica.
En el presente documento se desvela un procedimiento de modulacion o tratamiento de al menos una enfermedad inmunorrelacionada relacionada con IL-23 en una celula, tejido, organo, animal o paciente que incluye, pero no se limita a, al menos una de artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil de aparicion sistemica, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, ulcera gastrica, artropatlas seronegativas, osteoartritis, osteolisis, aflojamiento aseptico de implantes ortopedicos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, slndrome antifosfollpidos, iridociclitis/uveltis/neuritis optica, fibrosis pulmonar idiopatica, vasculitis sistemica/granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, orquitis/procedimientos de inversion de la vasectomla, enfermedades alergicas/atopicas, asma, rinitis alergica, eccema, dermatitis alergica de contacto, conjuntivitis alergica, neumonitis por hipersensibilidad, trasplantes, rechazo de trasplante de organo, enfermedad de injerto frente a huesped, slndrome de respuesta inflamatoria sistemica, slndrome por septicemia, septicemia por Gram-positiva, septicemia por Gram-negativa, septicemia negativa en cultivo, septicemia fungica, fiebre neutropenica, urosepticemia, meningococcemia, traumatismo/hemorragia, quemaduras, exposition a radiation ionizante, pancreatitis aguda, slndrome disneico del adulto, artritis reumatoide, hepatitis inducida por alcohol, patologlas inflamatorias cronicas, sarcoidosis, patologla de Crohn, anemia de celulas falciformes, diabetes, nefrosis, enfermedades atopicas, reacciones de hipersensibilidad, rinitis alergica, fiebre del heno, rinitis perenne, conjuntivitis, endometriosis, asma, urticaria, anafilaxia sistemica, dermatitis, anemia perniciosa, enfermedad hemolltica, trombocitopenia, rechazo de injerto de cualquier organo o tejido, rechazo de trasplante de rinon, rechazo de trasplante de corazon, rechazo de trasplante de hlgado, rechazo de trasplante de pancreas, rechazo de trasplante de pulmon, rechazo de trasplante de medula osea (TMO), rechazo de aloinjerto de piel, rechazo de trasplante de cartllago, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de intestino delgado, rechazo de implante de timo fetal, rechazo de trasplante paratiroideo, rechazo de xenoinjerto de cualquier organo o tejido, rechazo de aloinjerto, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, enfermedad de Graves, enfermedad de Raynaud, diabetes resistente a insulina tipo B, asma, miastenia grave, citotoxicidad mediada por anticuerpo, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, slndrome de POEMS (polineuropatla, organomegalia, endocrinopatla, gammapatla monoclonal y slndrome de cambios cutaneos), polineuropatla, organomegalia, endocrinopatla, gammapatla monoclonal, slndrome de cambios cutaneos, slndrome antifosfollpidos, penfigo, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, enfermedad idiopatica de Addison, diabetes mellitus, hepatitis activa cronica, cirrosis biliar primaria, vitiligo, vasculitis, sindrome de cardiotomia post-MI, hipersensibilidad de tipo IV, dermatitis de contacto, neumonitis por hipersensibilidad, rechazo de aloinjerto, granulomas debidos a organismos intracelulares, sensibilidad a farmacos, enfermedad metabolica/idiopatica, de Wilson, hemocromatosis, deficiencia de alfa-1-antitripsina, retinopatia diabetica, tiroiditis de Hashimoto, osteoporosis, evaluation del eje hipotalamico-hipofisario-adrenal, cirrosis biliar primaria, tiroiditis, encefalomielitis, caquexia, fibrosis quistica, enfermedad pulmonar cronica neonatal, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), linfohistiocitosis hematofagocitica familiar, afecciones dermatologicas, psoriasis, alopecia, sindrome nefrotico, nefritis, nefritis glomerular, insuficiencia renal aguda, hemodialisis, uremia, toxicidad, preeclampsia, terapia con okt3, terapia con anti-cd3, terapia con citocinas, quimioterapia, radioterapia (por ejemplo, que incluye, pero no se limita a, astenia, anemia, caquexia y similares), intoxication cronica por salicilato y similares. Veanse, por ejemplo, the Merck Manual, 12a-17a ediciones, Merck & Company, Rahway, NJ (1972, 1977, 1982, 1987, 1992, 1999), Pharmacotherapy Handbook, Wells y col., eds., segunda edition, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (1998, 2000).
Se desvela en el presente documento un procedimiento de modulacion o tratamiento de al menos una enfermedad cardiovascular en una celula, tejido, organo, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de sindrome de aturdimiento cardiaco, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquemico, hemorragia, sindrome coronario agudo, arteriosclerosis, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad ateriosclerotica diabetica, hipertension, hipertension arterial, hipertension renovascular, sincope, choque, sifilis del aparato cardiovascular, insuficiencia cardiaca, cardiopatia pulmonar, hipertension pulmonar primaria, arritmias cardiacas, latidos ectopicos auriculares, aleteo auricular, fibrilacion auricular (sostenida o paroxismica), sindrome post-perfusion, respuesta de inflamacion por derivation cardiopulmonar, taquicardia auricular caotica o multifocal, taquicardia regular de QRS estrecho, arritmias especificas, fibrilacion ventricular, arritmias del haz de His, bloqueo auriculoventricular, bloqueo de la rama del haz, trastornos isquemicos miocardicos, enfermedad de las arterias coronarias, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatia, cardiomiopatia dilatada congestiva, cardiomiopatia restrictiva, enfermedades cardiacas valvulares, endocarditis, enfermedad pericardica, tumores cardiacos, aneurismas aorticas y perifericas, diseccion aortica, inflamacion de la aorta, oclusion de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos vasculares perifericos, trastornos arteriales oclusivos, enfermedad ateriosclerotica periferica, tromboangeitis obliterante, trastornos arteriales
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perifericos funcionales, fenomeno y enfermedad de Raynaud, acrocianosis, eritromelalgia, enfermedades venosas, trombosis venosa, venas varicosas, fistula arteriovenosa, linfedema, lipedema, angina inestable, lesion por reperfusion, sindrome post-bomba, lesion por isquemia-reperfusion y similares. Un procedimiento tal puede comprender opcionalmente administrar una cantidad eficaz de una composicion o composicion farmaceutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una celula, tejido, organo, animal o paciente en necesidad de tal modulation, tratamiento o terapia.
Se desvela en el presente documento un procedimiento de modulacion o tratamiento de al menos una enfermedad infecciosa relacionada con IL-23 en una celula, tejido, organo, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de: infection bacteriana aguda o cronica, procedimientos parasiticos o infecciosos agudos y cronicos, que incluyen infecciones bacterianas, virales y fungicas, infeccion por VIH/neuropatia por VIH, meningitis, hepatitis (por ejemplo, A, B o C, o similares), artritis septica, peritonitis, neumonia, epiglotitis, E. coli 0157:h7, sindrome uremico hemolitico/purpura trombocitopenica trombolitica, malaria, fiebre del dengue hemorragico, leishmaniosis, lepra, sindrome de choque toxico, miositis estreptococica, gangrena gaseosa, tuberculosis por mycobacterium, Mycobacterium avium intracelular, neumonia por Pneumocystis carinii, enfermedad inflamatoria pelvica, orquitis/epididimitis, legionela, enfermedad de Lyme, gripe A, virus de Epstein-Barr, sindrome hemafagocitico asociado a virus, encefalitis viral/meningitis aseptica y similares.
Se desvela en el presente documento un procedimiento de modulacion o tratamiento de al menos una enfermedad maligna relacionada con IL-23 en una celula, tejido, organo, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de: leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblastica aguda (LLA), leucemia linfocitica aguda, LLA de linfocitos B, linfocitos T o FAB, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mielogena aguda, leucemia mielocitica cronica (LMC), leucemia linfocitica cronica (LLC), leucemia de celulas pilosas, sindrome mielodisplasico (SMD), un linfoma, enfermedad de Hodgkin, un linfoma maligno, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma multiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreatico, carcinoma nasofaringeo, histiocitosis maligna, sindrome paraneoplasico/hipercalcemia de tumor maligno, tumores solidos, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de endometrio, cancer de cabeza, cancer de cuello, cancer sin poliposis hereditario, linfoma de Hodgkin, cancer de higado, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de ovario, cancer pancreatico, cancer de prostata, carcinoma de celulas renales, cancer testicular, adenocarcinomas, sarcomas, melanoma maligno, hemangioma, enfermedad metastasica, resorcion osea relacionada con cancer, dolor de huesos relacionado con cancer y similares.
Un procedimiento de modulacion o tratamiento de al menos una enfermedad neurologica relacionada con IL-23 en una celula, tejido, organo, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de: enfermedades neurodegenerativas, esclerosis multiple, jaqueca, complejo de SIDA-demencia, enfermedades desmielinizantes, tales como esclerosis multiple y mielitis transversa aguda; trastornos extrapiramidales y cerebelosos tales como lesiones del sistema corticoespinal; trastornos de los ganglios basales; trastornos del movimiento hipercineticos tales como enfermedad de Huntington y enfermedad senil; trastornos del movimiento inducidos por farmacos tales como aquellos inducidos por farmacos que bloquean los receptores de dopamina del SNC; trastornos del movimiento hipocineticos tales como enfermedad de Parkinson; paralisis supranuclear progresiva; lesiones estructurales del cerebelo; degeneraciones espinocerebelosas tales como ataxia espinal, ataxia de Friedreich, degeneraciones corticales cerebelosas, degeneraciones de multiples sistemas (Mencel, Dejerine- Thomas, Shy-Drager y Machado-Joseph); trastornos sistemicos (enfermedad de Refsum, abetalipoproteinemia, ataxia, telangiectasia y trastorno multisistemico mitocondrial); trastornos de nucleos desmielinizantes tales como esclerosis multiple, mielitis transversal aguda; y trastornos de la unidad motora tales como atrofias musculares neurogenicas (degeneration de celulas del asta anterior tales como esclerosis lateral amiotrofica, atrofia muscular espinal infantil y atrofia muscular espinal juvenil); enfermedad de Alzheimer; sindrome de Down en la madurez; enfermedad difusa por cuerpos de Lewy; demencia senil de tipo cuerpos de Lewy; sindrome de Wernicke-Korsakoff; alcoholismo cronico; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Hallervorden-Spatz; demencia pugilistica; lesion neurotraumatica (por ejemplo, lesion de la medula espinal, lesion cerebral, conmocion, conmocion repetitiva); dolor; dolor inflamatorio; autismo; depresion; accidente cerebrovascular; trastornos cognitivos; epilepsia; y similares. Se desvela en el presente documento un procedimiento tal que puede comprender opcionalmente administrar una cantidad eficaz de una composicion o composicion farmaceutica que comprende al menos un anticuerpo para TNF o portion especificada o variante para una celula, tejido, organo, animal o paciente en necesidad de tal modulacion, tratamiento o terapia. Vease, por ejemplo, the Merck Manual, 16a edition, Merck & Company, Rahway, NJ (1992).
Se desvela en el presente documento un procedimiento de modulacion o tratamiento de al menos una herida, traumatismo o lesion de tejido relacionada con IL-23 o afeccion cronica relacionada, en una celula, tejido, organo, animal o paciente, que incluye, pero no se limita a, al menos una de: lesion corporal o un traumatismo asociado a cirugia bucal que incluye cirugia periodontal, extraction (extracciones) dental(es), tratamiento endodontico, insercion de implantes dentales, aplicacion y uso de protesis dentales; o en el que la herida esta seleccionada del grupo que consiste en heridas asepticas, heridas contusas, heridas incisas, heridas laceradas, heridas no penetrantes, heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas perforantes, heridas por puncion, heridas septicas, infartos y heridas subcutaneas; o en el que la herida esta seleccionada del grupo que consiste en ulceras
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isquemicas, ulceras de decubito, fistulas, picaduras graves, quemaduras termicas y heridas de sitios donantes; o en el que la herida es una herida aftosa, una herida traumatica o una herida asociada a herpes.
Las heridas y/o ulceras normalmente se encuentran sobresaliendo de la piel o sobre una superficie mucosa o como resultado de un infarto en un organo (“accidente cerebrovascular”). Una herida puede ser un resultado de un defecto o una lesion de tejido blando o de una afeccion subyacente. En el presente contexto, el termino “piel” se refiere a la superficie mas externa del cuerpo de un animal, que incluye un ser humano, y engloba piel intacta o casi intacta, ademas de una superficie de la piel lesionada. El termino “mucosa” se refiere a mucosa no lesionada o lesionada de un animal, tal como un ser humano, y puede ser la mucosa oral, bucal, aural, nasal, de pulmon, ojo, gastrointestinal, vaginal o rectal.
En el presente contexto, el termino “herida” indica una lesion corporal con alteracion de la integridad normal de las estructuras de tejido. El termino tambien pretende englobar los terminos “llaga”, “lesion”, “necrosis” y “ulcera.” Normalmente, el termino “llaga” es un termino popular para casi cualquier lesion de la piel o membranas mucosas y el termino “ulcera” es un defecto local, o excavacion, de la superficie de un organo o tejido, que se produce por la muda de tejido necrotico. La lesion se refiere generalmente a cualquier defecto de tejido. La necrosis esta relacionada con tejido muerto resultante de infeccion, lesion, inflamacion o infartos.
El termino “herida” usado en el presente contexto indica cualquier herida (vease mas adelante para una clasificacion de heridas) y en cualquier fase particular en el proceso de curacion, que incluye la etapa antes de que se haya iniciado cualquier curacion o incluso antes de que se haga una herida especlfica como una incision quirurgica (tratamiento profilactico). Ejemplos de heridas que pueden prevenirse y/o tratarse son, por ejemplo, heridas asepticas, heridas contusas, heridas incisas, heridas laceradas, heridas no penetrantes (es decir, heridas en las que no hay alteracion de la piel, pero hay lesion a las estructuras subyacentes), heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas perforantes, heridas por puncion, heridas septicas, heridas subcutaneas, etc. Ejemplos de llagas son escaras de decubito, aftas, llagas de cromo, calenturas, ulceras de decubito, etc. Ejemplos de ulceras son, por ejemplo, una ulcera peptica, ulcera duodenal, ulcera gastrica, ulcera gotosa, ulcera diabetica, ulcera isquemica hipertensora, ulcera por estasis, ulcera cronica de la pierna (ulcera venosa), ulcera sublingual, ulcera submucosa, ulcera sintomatica, ulcera trofica, ulcera tropical y ulcera venereas, por ejemplo, producidas por gonorrea (incluyendo uretritis, endocervicitis y proctitis). Afecciones relacionadas con heridas o llagas que pueden tratarse satisfactoriamente son quemaduras, carbunco, tetanos, gangrena gaseosa, escarlatina, erisipelas, sicosis de la barba, foliculitis, impetigo contagioso o impetigo bulloso, etc. Hay frecuentemente un cierto solapamiento entre el uso de los terminos “herida” y “ulcera” y “herida” y “llaga” y, ademas, los terminos se usan frecuentemente al azar. Por tanto, como se ha mencionado anteriormente, en el presente contexto el termino “herida” engloba los terminos “ulcera”, “lesion”, “llaga” e “infarto” y los terminos se usan indiscriminadamente, a menos que se indique lo contrario.
Los tipos de heridas que van a tratarse tambien incluyen (i) heridas generales, tales como, por ejemplo, heridas quirurgicas, traumaticas, infecciosas, isquemicas, termicas, qulmicas y bullosas; (ii) heridas especlficas para la cavidad bucal, tales como, por ejemplo, heridas post-extraccion, heridas endodonticas, especialmente a proposito del tratamiento de quistes y abscesos, ulceras y lesiones de origen bacteriano, viral o autoinmunologico, heridas mecanicas, qulmicas, termicas, infecciosas y liquenoides; ulceras por herpes, estomatitis aftosa, gingivitis ulcerativa necrotizante aguda y slndrome de la boca ardientes son ejemplos especlficos; y (iii) heridas sobre la piel, tales como, por ejemplo, neoplasia, quemaduras (por ejemplo, qulmicas, termicas), lesiones (bacterianas, virales, autoinmunologicas), picaduras e incisiones quirurgicas. Otro forma de clasificar las heridas es como (i) pequena perdida de tejido debida a incisiones quirurgicas, abrasiones menores y picaduras menores, o como (ii) perdida de tejido significativa. El ultimo grupo incluye ulceras isquemicas, ulceras de decubito, fistulas, laceraciones, picaduras graves, quemaduras termicas y heridas de sitio donante (en tejidos blandos y duros) e infartos.
Otras heridas que son de importancia son heridas como ulceras isquemicas, ulceras de decubito, fistulas, picaduras graves, quemaduras termicas y heridas de sitio donante. Las ulceras isquemicas y ulceras de decubito son heridas que normalmente solo se curan muy lentamente y especialmente en tales casos un proceso de curacion mejorado y mas rapido es por supuesto de gran importancia para el paciente. Ademas, los costes implicados en el tratamiento de pacientes que padecen tales heridas son sustancialmente reducidos cuando la curacion mejora y tiene lugar mas rapidamente.
Las heridas de sitio donante son heridas que, por ejemplo, se producen a proposito de la extraccion de tejido duro de una parte del cuerpo a otra parte del cuerpo, por ejemplo, a proposito de trasplante. Las heridas resultantes de tales operaciones son muy dolorosas y una curacion mejorada es, por tanto, lo mas valioso. El termino “piel” se usa en un sentido muy amplio que engloba la capa epidermica de la piel y - en aquellos casos en los que la superficie de la piel esta mas o menos lesionada - tambien la capa dermica de la piel. Aparte del estrato corneo, la capa epidermica de la piel es la capa externa (epitelial) y la capa de tejido conjuntivo mas profunda de la piel se llama la dermis.
Tambien se desvela un procedimiento de modulacion o tratamiento de psoriasis, artritis psoriasica, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple y neuritis optica, entre las otras enfermedades enumeradas anteriormente
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como relacionadas con IL-23, en una celula, tejido, organo, animal o paciente que incluyen, pero no se limitan a, al menos una de enfermedad inmunorrelacionada, enfermedad cardiovascular, enfermedad infecciosa, maligna y/o neurologica. Un procedimiento tal puede comprender opcionalmente administrar una cantidad eficaz de al menos una composicion o composition farmaceutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una celula, tejido, organo, animal o paciente en necesidad de tal modulation, tratamiento o terapia.
Cualquier procedimiento desvelado en el presente documento puede comprender administrar una cantidad eficaz de una composicion o composicion farmaceutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una celula, tejido, organo, animal o paciente en necesidad de tal modulacion, tratamiento o terapia. Un procedimiento tal puede comprender opcionalmente ademas co-administration o terapia de combination para tratar tales enfermedades o trastornos, en el que la administration de dicho al menos un anticuerpo anti-IL-23p19, portion especificada o variante del mismo comprende ademas administrar, antes, simultaneamente y/o despues, al menos uno seleccionado de al menos un antagonista de TNF (por ejemplo, pero no se limita a, un producto qulmico de TNF o antagonista de protelna, anticuerpo monoclonal o policlonal de TNF o fragmento, un receptor de tNf soluble (por ejemplo, p55, p70 o p85) o fragmento, polipeptidos de fusion de los mismos, o un antagonista de TNF de molecula pequena, por ejemplo, protelna de union a TNF I o II (TBP-I o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept (Enbrel™), adalimulab (Humira™) , CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, y similares), un antirreumatico (por ejemplo, metrotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina), un relajante muscular, un narcotico, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgesico, un anestesico, un sedante, un anestesico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo, aminoglucosido, un antifungico, un antiparasltico, un antivlrico, un carbapenem, cefalosporina, una fluroquinolona, un macrolido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano), un antipsoriasico, un corticosteroide, un esteroide anabolico, un agente relacionado con la diabetes, un mineral, un nutritivo, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con el calcio, un antidiarreico, un antitusivo, un antiemetico, un antiulceroso, un laxante, un anticoagulante, una eritropoyetina (por ejemplo, epoetina alfa), un filgrastim (por ejemplo, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSF, Leukine), una inmunizacion, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una hormona de crecimiento, un farmaco de reemplazo hormonal, un modulador de receptores estrogenicos, un midriatico, un cicloplegico, un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor mitotico, un radiofarmaceutico, un antidepresivo, agente antimanlaco, un antipsicotico, un ansiolltico, un hipnotico, un simpatomimetico, un estimulante, donepezilo, tacrina, una medicacion para el asma, un beta-agonista, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrieno, una metilxantina, una cromolina, una epinefrina o analogo, dornasa alfa (Pulmozyme), una citocina o un antagonista de citocina. Dosificaciones adecuadas son muy conocidas en la tecnica. Veanse, por ejemplo, Wells y col., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edition, Appleton y Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, edicion Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21a edicion, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ.
Antagonistas de TNF adecuados para composiciones, terapia de combinacion, co-administracion, dispositivos y/o procedimientos de la presente invention (que comprenden ademas al menos un anticuerpo, porcion especificada y variante de del mismo, de la presente invencion), incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos anti-TNF (por ejemplo, al menos un antagonista de TNF como se define anteriormente), fragmentos de union a antlgeno de los mismos y moleculas de receptor que se unen especlficamente a TNF; compuestos que previenen y/o inhiben la slntesis de TNF, liberation de TNF o su action sobre celulas diana tales como talidomida, tenidap, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, pentoxifilina y rolipram), agonistas de receptores de adenosina A2b y potenciadores de receptores de adenosina A2b; compuestos que previenen y/o inhiben la serialization de receptores de TNF tales como inhibidores de protelnas cinasas activadas por mitogeno (MAP); compuestos que bloquean y/o inhiben la escision de TNF de la membrana tales como inhibidores de metaloproteinasa; compuestos que bloquean y/o inhiben actividad de TNF tales como inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) (por ejemplo, captoprilo); y compuestos que bloquean y/o inhiben la production y/o slntesis de TNF tales como inhibidores de cinasas mAp.
Como se usa en el presente documento, un “anticuerpo para factor de necrosis tumoral”, “anticuerpo para TNF”, “anticuerpo para TNFa”, o fragmento y similares, disminuye, bloquea, inhibe, deroga o interfiere con la actividad de TNFa in vitro, in situ y/o, preferentemente, in vivo. Por ejemplo, un anticuerpo humano para TNF adecuado puede unirse a TNFa e incluye anticuerpos anti-TNF, fragmentos de union a antlgeno de los mismos y mutantes o dominios especificados de los mismos que se unen especlficamente a TNFa. Un anticuerpo de TNF adecuado o fragmento tambien puede disminuir, bloquear, derogar, interferir, prevenir y/o inhibir la slntesis de ARN, ADN o protelna de TNF, liberacion de TNF, senalizacion de receptores de TNF, escision de TNF de membrana, actividad de TNF, produccion y/o slntesis de TNF.
Un ejemplo de un anticuerpo para TNF o antagonista es el anticuerpo quimerico cA2. Ejemplos adicionales de anticuerpos anti-TNF monoclonales que pueden usarse se describen en la materia (veanse, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 5.231.024; Moller, A. y col., Cytokine 2(3):162-169 (1990); solicitud de EE.UU. n° 07/943.852 (presentada el 11 de septiembre de 1992); Rathjen y col., publication internacional n° WO 91/02078 (publicada el 21 de febrero de 1991); Rubin y col., publicacion de patente EpO n° 0 218 868 (publicada el 22 de abril de 1987); Yone
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y col., publicacion de patente EPO n° 0 288 088 (26 de octubre de 1988); Liang y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 137:847-854 (1986); Meager y col., Hybridoma 6:305-311 (1987); Fendly y col., Hybridoma 6:359-369 (1987); Bringman y col., Hybridoma 6:489-507 (1987); y Hirai y col., J. Immunol. Meth. 96:57-62 (1987).
Moleculas de receptores de TNF
Moleculas de receptores de TNF preferidas utiles en la presente invention son aquellas que se unen a TNFa con alta afinidad (vease, por ejemplo, Feldmann y col., publicacion internacional n° WO 92/07076 (publicada el 30 de abril de 1992); Schall y col., Cell 61:361-370 (1990); y Loetscher y col., Cell 61:351-359 (1990)) y opcionalmente poseen baja inmunogenicidad. En particular, los receptores de TNF de 55 kDa (p55 TNF-R) y 75 kDa (p75 TNF-R) de la superficie celular son utiles en la presente invencion. Formas truncadas de estos receptores, que comprenden los dominios extracelulares (ECD) de los receptores o porciones funcionales de los mismos (vease, por ejemplo, Corcoran y col., Eur. J. Biochem. 223:831-840 (1994)), tambien son utiles. Formas truncadas de los receptores de TNF, que comprenden el ECD, se han detectado en orina y suero como protelnas de union inhibidoras de TNFa de 30 kDa y 40 kDa (Engelmann, H. y col., J. Biol. Chem. 265:1531-1536 (1990)). Las moleculas multlmeras de receptores de TNF y moleculas de fusion de inmunorreceptores de TNF, y derivados y fragmentos o porciones de los mismos, son ejemplos adicionales de moleculas de de receptores de TNF que son utiles en los procedimientos y composiciones de la presente invencion.
Las moleculas multlmeras de receptores de TNF comprenden toda o una portion funcional de la ECD de dos o mas receptores de TNF ligados por uno o mas conectores de polipeptido u otros conectores de no peptido, tales como polietilenglicol (PEG). Un ejemplo de una molecula de fusion de inmunorreceptores de TNF tal es la protelna de fusion de receptor de TNF/lgG. Las moleculas de fusion de inmunorreceptores de TNF y procedimientos para su production se han descrito en la materia (Lesslauer y col., Eur. J. Immunol. 21:2883-2886 (1991); Ashkenazi y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539 (1991); Peppel y col., J. Exp. Med. 174:1483-1489 (1991); Kolls y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:215-219 (1994); Butler y col., Cytokine 6(6):616-623 (1994); Baker y col., Eur. J. Immunol. 24:2040-2048 (1994); Beutler y col., patente de EE.UU. n° 5.447.851; y solicitud de EE.UU. n° 08/442.133 (presentada el 16 de mayo de 1995), cada una de las cuales referencias se incorporan completamente en el presente documento por referencia). Procedimientos de produccion moleculas de fusion de inmunorreceptores tambien pueden encontrarse en Capon y col., patente de EE.UU. n° 5.116.964; Capon y col., patente de EE.Uu. n° 5.225.538; y Capon y col., Nature 337:525-531 (1989).
Las citocinas incluyen cualquier citocina conocida. Vease, por ejemplo, CopewithCytokines.com. Los antagonistas de citocinas incluyen, pero no se limitan a, cualquier anticuerpo, fragmento o mimetico, cualquier receptor soluble, fragmento o mimetico, cualquier antagonista de molecula pequena, o cualquier combination de los mismos.
Tratamientos terapeuticos
Cualquier procedimiento de los desvelados en el presente documento puede comprender un procedimiento de tratamiento de un trastorno mediado por IL-23 que comprende administrar una cantidad eficaz de una composition o composition farmaceutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una celula, tejido, organo, animal o paciente en necesidad de tal modulation, tratamiento o terapia. Un procedimiento tal puede comprender opcionalmente ademas co-administration o terapia de combinacion para tratar tales enfermedades o trastornos, en el que la administration de dicho al menos un anticuerpo anti-IL-23p19, porcion especificada o variante del mismo comprende ademas administrar antes, simultaneamente y/o despues al menos uno seleccionado de un farmaco antiinfeccioso, un farmaco para el aparato cardiovascular (CV), un farmaco para el sistema nervioso central (CNS), un farmaco para el sistema nervioso autonomo (SNA), un farmaco para las vlas respiratorias, un farmaco para el tracto gastrointestinal (GI), un farmaco hormonal, un farmaco para el equilibrio en fluidos o electrolitos, un farmaco hematologico, un antineoplasico, un farmaco para inmunomodulacion, un farmaco oftalmico, otico o nasal, un farmaco topico, un farmaco nutricional o similares, al menos un antagonista de TNF (por ejemplo, pero no se limita a, un anticuerpo de TNF o fragmento, un receptor de TNF soluble o fragmento, protelnas de fusion de los mismos, o un antagonista de TNF de molecula pequena), un antirreumatico (por ejemplo, metrotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina), un relajante muscular, un narcotico, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgesico, un anestesico, un sedante, un anestesico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo, aminoglucosido, un antifungico, un antiparasltico, un antivlrico, un carbapenem, cefalosporina, una fluroquinolona, un macrolido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano), un antipsoriasico, un corticosteroide, un esteroide anabolico, un agente relacionado con la diabetes, un mineral, un nutritivo, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con el calcio, un antidiarreico, un antitusivo, un antiemetico, un antiulceroso, un laxante, un anticoagulante, una eritropoyetina (por ejemplo, epoetina alfa), un filgrastim (por ejemplo, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSf, Leukine), una inmunizacion, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una hormona de crecimiento, un farmaco de reemplazo hormonal, un modulador de receptores estrogenicos, un midriatico, un cicloplegico, un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor mitotico, un radiofarmaceutico, un antidepresivo,
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agente antimanlaco, un antipsicotico, un ansiolltico, un hipnotico, un simpatomimetico, un estimulante, donepezilo, tacrina, una medicacion para el asma, un beta-agonista, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrieno, una metilxantina, una cromolina, una epinefrina o analogo, dornasa alfa (Pulmozyme), una citocina o un antagonista de citocina. Tales farmacos son muy conocidos en la tecnica, que incluyen formulaciones, indicaciones, dosificacion y administracion para cada uno presentado en el presente documento (vease, por ejemplo, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21a edicion, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmacotherapy Handbook, Wells y col., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).
Normalmente, el tratamiento de afecciones patologicas se efectua administrando una cantidad eficaz o dosificacion de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19, composicion que asciende a, en promedio, un intervalo de al menos aproximadamente 0,01 a 500 miligramos de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 por kilogramo de paciente por dosis, y, preferentemente de al menos aproximadamente 0,1 a 100 miligramos de anticuerpo/kilogramo de paciente por administracion unica o multiple, dependiendo de la actividad especlfica del agente activo contenido en la composicion. Alternativamente, la concentracion en suero eficaz puede comprender 0,1-5000 pg/ml de concentracion en suero por administracion unica o multiple. Dosificaciones adecuadas son conocidas para los medicos y, por supuesto, dependen del estado de enfermedad particular, actividad especlfica de la composicion que se administra y el paciente particular que se somete a tratamiento. En algunos casos, para lograr la cantidad terapeutica deseada, puede ser necesario proporcionar administraciones repetidas, es decir, administraciones individuales repetidas de una dosis monitorizada o medida particular, en las que las administraciones individuales se repiten hasta que se logra la dosis diaria o efecto deseado.
Dosis preferidas pueden incluir opcionalmente aproximadamente 0,1-99 y/o 100-500 mg/kg/administracion, o cualquier intervalo, valor o fraccion de los mismos, o para lograr una concentracion en suero de aproximadamente 0,1-5000 pg/ml de concentracion en suero por administracion unica o multiple, o cualquier intervalo, valor o fraccion de los mismos. Un intervalo de dosificacion preferido para el anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invention es de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 3, aproximadamente 6 o aproximadamente 12 mg/kg de peso corporal del paciente.
Alternativamente, la dosificacion administrada puede variar dependiendo de factores conocidos tales como las caracterlsticas farmacodinamicas del agente particular, y su modo y via de administracion; edad, salud y peso del receptor; naturaleza y grado de los slntomas, tipo de tratamiento simultaneo, frecuencia de tratamiento y el efecto deseado. Normalmente, una dosificacion de principio activo puede ser aproximadamente 0,1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal. Generalmente, 0,1 a 50, y, preferentemente 0,1 a 10 miligramos por kilogramo por administracion o en forma de liberation sostenida es eficaz para obtener resultados deseados.
Como ejemplo no limitante, el tratamiento de seres humanos o animales puede proporcionarse como una dosificacion de una vez o periodica de al menos un anticuerpo de la presente invencion, aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg o cualquier intervalo, valor o fraccion de los mismos por dla, o al menos uno del dla 1-40, o alternativamente o adicionalmente, al menos uno de la semana 1-52, o alternativamente o adicionalmente, al menos uno de 1-20 anos, o cualquier combination de los mismos, usando dosis unica, de infusion o repetidas.
Formas de dosificacion (composicion) adecuadas para administracion interna generalmente contienen de aproximadamente 0,001 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de principio activo por unidad o recipiente. En estas composiciones farmaceuticas, el principio activo estara generalmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5-99,999 % en peso basado en el peso total de la composicion.
Para administracion parenteral, el anticuerpo puede formularse como una disolucion, suspension, emulsion, partlcula, polvo o polvo liofilizado en asociacion, o proporcionado por separado, con un vehlculo parenteral farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de tales vehlculos son agua, solution salina, disolucion de Ringer, disolucion de dextrosa y aproximadamente 1-10 % de albumina de suero humano. Tambien pueden usarse liposomas y vehlculos no acuosos, tales como aceites no volatiles. El vehlculo o polvo liofilizado puede contener aditivos que mantienen la isotonicidad (por ejemplo, cloruro sodico, manitol) y estabilidad qulmica (por ejemplo, tampones y conservantes). La formulation se esteriliza por tecnicas conocidas o adecuadas.
Vehlculos farmaceuticos adecuados se describen en la edicion mas reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, un texto de referencia estandar en este campo.
Administracion alternativa
Muchos modos conocidos y desarrollados pueden usarse para administrar cantidades farmaceuticamente eficaces de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 segun la presente invencion. Aunque se usa la administracion pulmonar en la siguiente description, pueden usarse otros modos de administracion con resultados adecuados. Anticuerpos para IL-23p19 de la presente invencion pueden administrarse en un vehlculo, como una disolucion, emulsion, coloide o suspension, o como un polvo seco, usando cualquiera de una variedad de dispositivos y
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procedimientos adecuados para administracion por inhalacion u otros modos descritos aqul dentro o conocidos en la tecnica.
Formulaciones parenterales y administracion
Las formulaciones para administracion parenteral pueden contener como excipientes comunes agua esteril o solucion salina, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. Suspensiones acuosas o aceitosas para inyeccion pueden prepararse usando un emulsionante apropiado o humidificador y un agente de suspension, segun procedimientos conocidos. Agentes para inyeccion pueden ser un agente de dilucion no administrable por via oral no toxico tal como disolucion acuosa, una disolucion inyectable esteril o suspension en un disolvente. Como vehlculo o disolvente utilizable se permiten agua, disolucion de Ringer, solucion salina isotonica, etc.; como disolvente o disolvente de suspension habitual, aceite no volatil esteril puede usarse. Para estos fines puede usarse cualquier tipo de aceite y acido graso no volatil, que incluye aceites grasos o acidos grasos naturales o sinteticos o semisinteticos; mono- o di- o trigliceridos naturales o sinteticos o semisinteticos. La administracion parental se conoce en la tecnica e incluye, pero no se limita a, medios convencionales de inyecciones, un dispositivo de inyeccion sin aguja presurizado con gas como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.851.198, y un dispositivo perforador laser como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.839.446.
Administracion alternativa
La divulgacion se refiere ademas a la administracion de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 por medios parenteral, subcutaneo, intramuscular, intravenoso, intrarticular, intrabronquial, intrabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracolico, intracervical, intragastrico, intrahepatico, intramiocardico, intraosteo, intrapelvico, intrapericardico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostatico, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratoracico, intrauterino, intravesical, intralesional, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal o transdermico. Al menos una composicion de anticuerpo anti-IL-23p19 puede prepararse para su uso para administracion parenteral (subcutanea, intramuscular o intravenosa) o cualquier otra administracion, particularmente en forma de disoluciones o suspensiones llquidas; para su uso en administracion vaginal o rectal, particularmente en formas semisolidas tales como, pero no se limitan a, cremas y supositorios; para administracion bucal o sublingual tal como, pero no se limitan a, en forma de comprimidos o capsulas; o intranasalmente tal como, pero no se limitan a, la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles o ciertos agentes; o transdermicamente, tal como, no limitado a, un gel, pomada, locion, suspension o sistema de administracion por parche con potenciadores qulmicos tales como sulfoxido de dimetilo para tanto modificar la estructura de la piel como para aumentar la concentracion de farmaco en el parche transdermico (Junginger y col. en “Drug Permeation Enhancement”; Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90 (Marcel Dekker, Inc. New York 1994), o con agentes de oxidacion que permiten la aplicacion de formulaciones que contienen protelnas y peptidos sobre la piel (documento WO 98/53847), o aplicaciones de campos electricos para crear rutas de transporte transitorias tales como electroporacion, o para aumentar la movilidad de farmacos cargados por la piel, tal como iontoforesis, o aplicacion de ultrasonidos, tal como sonoforesis (patentes de EE.UU. n° 4.309.989 y 4.767.402).
Administracion pulmonar/nasal
Para administracion pulmonar, preferentemente, al menos una composicion de anticuerpo anti-IL-23p19 se administra en un tamano de partlcula eficaz para alcanzar las vlas respiratorias inferiores del pulmon o senos. Al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 puede administrarse por cualquiera de una variedad de dispositivos de inhalacion o nasales conocidos en la tecnica para administracion de un agente terapeutico por inhalacion. Estos dispositivos que pueden depositar formulaciones aerosolizadas en la cavidad del seno o alveolos de un paciente incluyen inhaladores de dosis medida, nebulizadores, generadores de polvo seco, pulverizadores y similares. Otros dispositivos adecuados para dirigir la administracion pulmonar o nasal de anticuerpos tambien se conocen en la tecnica. Todos aquellos dispositivos pueden usar formulaciones adecuadas para la administracion para la dispension de anticuerpo en un aerosol. Tales aerosoles pueden estar compuestos por tanto disoluciones (tanto acuosas como no acuosas) como partlculas solidas.
Los inhaladores de dosis medidas, como el inhalador de dosis medidas Ventolin®, normalmente usan un gas propulsor y requieren la activacion durante la inspiracion (vease, por ejemplo, los documentos WO 94/16970, WO 98/35888). Inhaladores de polvo seco como Turbuhaler™ (Astra), Rotahaler® (Glaxo), Diskus® (Glaxo), inhalador Spiros™ (Dura), dispositivos comercializados por Inhale Therapeutics y el inhalador de polvo Spinhalador® (Fisons), usan activacion por la respiracion de un polvo mixto (documentos US 4668218 Astra, EP 237507 Astra, WO 97/25086 Glaxo, WO 94/08552 Dura, US 5458135 Inhale, WO 94/06498 Fisons). Los nebulizadores como AERx™ Aradigm, el nebulizador Ultravent® (Mallinckrodt) y el nebulizador Acorn II® (Marquest Medical Products) (documentos US 5404871 Aradigm, WO 97/22376), producen aerosoles de disoluciones, mientras que los inhaladores de dosis medida, inhaladores de polvo seco, etc., generan aerosoles de partlculas pequenas. Estos ejemplos especlficos de dispositivos de inhalacion comercialmente disponibles pretenden ser representativos de
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dispositivos especlficos.
Preferentemente, una composicion que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 se administra por un inhalador de polvo seco o un pulverizador. Hay varias caracterlsticas deseables de un dispositivo de inhalacion para administrar al menos un anticuerpo de la presente invencion. Por ejemplo, la administracion por el dispositivo de inhalacion es ventajosamente fidedigna, reproducible y precisa. El dispositivo de inhalacion puede administrar opcionalmente pequenas partlculas secas, por ejemplo, inferiores a aproximadamente 10 pm, preferentemente aproximadamente 1-5 pm, para la buena respirabilidad.
Administracion de composiciones de anticuerpos para IL-23p19 como espray
Puede producirse un espray que incluye la composicion de anticuerpos para IL-23p19 obligando a pasar una suspension o disolucion de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a traves de una boquilla bajo presion. El tamano y configuracion de la boquilla, la presion aplicada y la tasa de alimentacion de llquido pueden elegirse para lograr la salida y tamano de partlcula deseado. Puede producirse un electroespray, por ejemplo, por un campo electrico a proposito de un capilar o alimentacion por boquilla. Ventajosamente, las partlculas de al menos una composicion de anticuerpos anti-IL-23p19 administrada por un pulverizador tienen un tamano de partlcula inferior a aproximadamente 10 pm, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y, lo mas preferentemente, aproximadamente 2 pm a aproximadamente 3 pm.
Las formulaciones de al menos una composicion de anticuerpos anti-IL-23p19 adecuada para su uso con un pulverizador normalmente incluyen composicion de anticuerpos en una disolucion acuosa a una concentracion de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg de al menos una composicion de anticuerpos anti-IL-23p19 por ml de disolucion o mg/gm, o cualquier intervalo, valor o fraccion en ella. La formulacion puede incluir agentes, tales como un excipiente, un tampon, un agente de isotonicidad, un conservante, un tensioactivo y, preferentemente, cinc. La formulacion tambien puede incluir un excipiente o agente para la estabilizacion de la composicion de anticuerpos, tal como un tampon, un agente reductor, una protelna voluminosa o un hidrato de carbono. Protelnas voluminosas utiles en formular las composiciones de anticuerpos incluyen albumina, protamina o similares. Hidratos de carbono tlpicos utiles en formular las composiciones de anticuerpos incluyen sacarosa, manitol, lactosa, trehalosa, glucosa o similares. La formulacion de la composicion de anticuerpos tambien puede incluir un tensioactivo, que puede reducir o prevenir la agregacion inducida por la superficie de la composicion de anticuerpos producida por atomizacion de la disolucion en la formacion de un aerosol. Pueden emplearse diversos tensioactivos convencionales, tales como esteres y alcoholes de acidos grasos de polioxietileno, y esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitol. Las cantidades oscilaran generalmente entre el 0,001 y el 14 % en peso de la formulacion. Tensioactivos especialmente preferidos son monooleato de polioxietilensorbitano, polisorbato 80, polisorbato 20 o similares. Tambien pueden incluirse en la formulacion agentes adicionales conocidos en la tecnica para la formulacion de una protelna, tal como anticuerpos para IL-23p19, o porciones o variantes especificadas.
Administracion de composiciones de anticuerpos para IL-23p19 por un nebulizador
Las composiciones de anticuerpos pueden administrarse por un nebulizador, tal como nebulizador de chorro o un nebulizador ultrasonico. Normalmente, en un nebulizador de chorro se usa una fuente de aire comprimido para crear un chorro de aire a alta velocidad a traves de un orificio. A medida que el gas se expande mas alla de la boquilla, se crea una region de baja presion, que extrae una disolucion de composicion de anticuerpos a traves de un tubo capilar conectado a un deposito de llquido. La corriente de llquido del tubo capilar es cizallada en filamentos y gotitas inestables a medida que sale del tubo, creando el aerosol. Puede emplearse una variedad de configuraciones, velocidades de flujo y tipos de deflectores para lograr las caracterlsticas de rendimiento mejoradas de un nebulizador de chorro dado. En un nebulizador ultrasonico se usa energla electrica de alta frecuencia para crear energla mecanica vibracional, normalmente empleando un transductor piezoelectrico. Esta energla se transmite a la formulacion de composicion de anticuerpos tanto directamente como mediante un fluido de acoplamiento, creando un aerosol que incluye la composicion de anticuerpos. Ventajosamente, las partlculas de composicion de anticuerpos administradas por un nebulizador tienen un tamano de partlcula inferior a aproximadamente 10 pm, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y, lo mas preferentemente, aproximadamente 2 pm a aproximadamente 3 pm.
Las formulaciones de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 adecuadas para su uso con un nebulizador, tanto de chorro como ultrasonico, normalmente incluyen una concentracion de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg de al menos una protelna de anticuerpo anti-IL-23p19 por ml de disolucion. La formulacion puede incluir agentes, tales como un excipiente, un tampon, un agente de isotonicidad, un conservante, un tensioactivo y, preferentemente, cinc. La formulacion tambien puede incluir un excipiente o agente para la estabilizacion de la al menos una composicion de anticuerpos anti-IL-23p19, tal como un tampon, un agente reductor, una protelna voluminosa o un hidrato de carbono. Protelnas voluminosas utiles en formular al menos una composicion de anticuerpos anti-IL-23p19 incluyen albumina, protamina o similares. Hidratos de carbono tlpicos utiles en formular al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 incluyen sacarosa, manitol, lactosa, trehalosa, glucosa, o similares. La al menos una formulacion de anticuerpos anti-IL-23p19 tambien puede incluir un tensioactivo, que
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puede reducir o prevenir la agregacion inducida por la superficie del al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 producido por la atomizacion de la disolucion en la formation de un aerosol. Pueden emplearse diversos tensioactivos convencionales, tales como esteres y alcoholes de acidos grasos de polioxietileno, y esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitol. Las cantidades oscilaran generalmente entre el 0,001 y el 14 % en peso de la formulation. Tensioactivos especialmente preferidos para los fines de la presente invention son monooleato de polioxietilensorbitano, polisorbato 80, polisorbato 20 o similares. Tambien pueden incluirse en la formulacion agentes adicionales conocidos en la tecnica para la formulacion de una protelna, tal como protelna de anticuerpo.
Administracion de composiciones de anticuerpos para IL-23p19 por un inhalador de dosis medida
En un inhalador de dosis medida (MDI), un propulsor, al menos un anticuerpo anti-IL-23p19, y cualquier excipiente u otro aditivo, estan contenidos en un bote como una mezcla que incluye un gas comprimido licuado. La activation de la valvula dosificadora libera la mezcla como un aerosol, preferentemente que contiene partlculas en el intervalo de tamano inferior a aproximadamente 10 pm, preferentemente aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm y, lo mas preferentemente, aproximadamente 2 pm a aproximadamente 3 pm. El tamano de partlcula de aerosol deseado puede obtenerse empleando una formulacion de composition de anticuerpos producida por diversos procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia, que incluyen molienda por chorro, secado por pulverization, condensation en el punto crltico o similares. Inhaladores de dosis medida preferidos incluyen aquellos fabricados por 3M o Glaxo y que emplean un propulsor de hidrofluorocarburo. Las formulaciones de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 para su uso con un dispositivo inhalador de dosis medida incluiran generalmente un polvo finamente dividido que contiene al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 como suspension en un medio no acuoso, por ejemplo, suspenso en un propulsor con la ayuda de un tensioactivo. El propulsor puede ser cualquier material convencional empleado para este fin, tal como clorofluorocarburo, un hidroclorofluorocarburo, un hidrofluorocarburo o un hidrocarburo, que incluye triclorofluorometano,
diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, HFA-134a (hidrofluroalcano-134a), HFA- 227 (hidrofluroalcano-227), o similares. Preferentemente, el propulsor es un hidrofluorocarburo. El tensioactivo puede elegirse para estabilizar el al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 como una suspension en el propulsor, para proteger el agente activo contra la degradation qulmica y similares. Tensioactivos adecuados incluyen trioleato de sorbitano, lecitina de soja, acido oleico o similares. En algunos casos se prefieren aerosoles en disolucion usando disolventes, tales como etanol. Agentes adicionales conocidos en la tecnica para la formulacion de una protelna tambien pueden incluirse en la formulacion. Un experto habitual en la materia reconocera que los procedimientos de la presente invencion pueden lograrse por administracion pulmonar de al menos una composicion de anticuerpos anti-IL-23p19 mediante dispositivos no descritos en el presente documento.
Formulaciones orales y administracion
Las formulaciones para administracion por via oral se basan en la co-administration de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensioactivos no ionicos, tales como eter olellico de polioxietileno y eter de n- hexadecilpolietileno) para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, ademas de la co- administracion de inhibidores enzimaticos (por ejemplo, inhibidores de la tripsina pancreatica, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradacion enzimatica. Formulaciones para la administracion de agentes hidrofilos que incluyen protelnas y anticuerpos y una combination de al menos dos tensioactivos previstos para administracion oral, bucal, mucosal, nasal, pulmonar, vaginal transmembrana o rectal se ensenan en el documento U.S. 6.309.663. El compuesto constituyente activo de la forma de dosificacion tipo solido para administracion por via oral puede mezclarse con al menos un aditivo, que incluye sacarosa, lactosa, celulosa, manitol, trehalosa, rafinosa, maltitol, dextrano, almidones, agar, arginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma arabiga, gelatina, colageno, caselna, albumina, pollmero sintetico o semisintetico, y glicerido. Estas formas de dosificacion tambien pueden contener otro(s) tipo(s) de aditivos, por ejemplo, agente de dilution inactivo, lubricante, tal como estearato de magnesio, parabeno, agente conservante, tal como acido sorbico, acido ascorbico, .alfa.-tocoferol, antioxidante tal como cistelna, disgregante, aglutinante, espesante, agente de tamponamiento, edulcorante, aromatizante, perfumante, etc.
Los comprimidos y plldoras pueden procesarse adicionalmente en preparaciones con recubrimiento enterico. Las preparaciones llquidas para administracion por via oral incluyen emulsion, jarabe, elixir, suspension y preparaciones en disolucion permisibles para uso medico. Estas preparaciones pueden contener agentes de dilucion inactivos generalmente usados en dicho campo, por ejemplo, agua. Tambien se han descrito liposomas como sistemas de administracion de farmacos para insulina y heparina (patente de EE.UU. n° 4.239.754). Mas recientemente, se han usado microesferas de pollmeros artificiales de aminoacidos mezclados (proteinoides) para administrar productos farmaceuticos (patente de EE.UU. n° 4.925.673). Ademas, en la tecnica se conocen compuestos de vehlculo descritos en la patente de EE.UU. n° 5.879.681 y la patente de EE.UU. n° 5.871.753 y usados para administrar agentes biologicamente activos por via oral.
Formulaciones y administracion mucosa
Una formulacion para administracion por via oral de un agente bioactivo encapsulado en uno o mas
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excipientes de pollmero o copollmero biocompatibles, preferentemente un pollmero o copollmero biodegradable, que proporciona microcapsulas que debido al tamano resultante de las microcapsulas resultantes hace que el agente llegue y que sea absorbido por los follculos linfaticos agregados, conocida de otro modo como el “parche de Peyer” o “GALT” del animal sin perdida de eficacia debido al agente que ha pasado a traves del tracto gastrointestinal. Pueden encontrarse follculos linfaticos agregados similares en los tubos de los bronquios (BALT) y el intestino grueso. Los tejidos anteriormente descritos se denominan en general tejidos linforreticulares asociados a las mucosas (MALTA). Para la absorcion a traves de las superficies de la mucosa, las composiciones y procedimientos de administracion de al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 incluyen una emulsion que comprende una pluralidad de partlculas submicrometricas, una macromolecula mucoadhesiva, un peptido bioactivo y una fase continua acuosa, que promueve la absorcion a traves de las superficies de la mucosa consiguiendo la mucoadhesion de las partlculas de emulsion (patente de EE.UU. n° 5.514.670). Superficies de la mucosa adecuadas para la aplicacion de las emulsiones de la presente invencion pueden incluir vlas de administracion a la cornea, conjuntiva, bucal, sublingual, nasal, vaginal, pulmonar, estomacal, intestinal y rectal. Las formulaciones para administracion vaginal o rectal, por ejemplo, supositorios, pueden contener como excipientes, por ejemplo, polialquilenglicoles, vaselina, manteca de cacao y similares. Las formulaciones para administracion intranasal pueden ser solidas y contener como excipientes, por ejemplo, lactosa o pueden ser disoluciones acuosas u aceitosas de gotas nasales. Para administracion por via oral, los excipientes incluyen azucares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidon pregelatinizado y similares (patente de EE.UU. n° 5.849.695).
Formulaciones transdermicas y administracion
Para administracion transdermica, el al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 se encapsula en un dispositivo de administracion tal como un liposoma o nanopartlculas polimericas, micropartlcula, microcapsula o microesferas (denominadas conjuntamente micropartlculas, a menos que se establezca de otro modo). Se conocen varios dispositivos adecuados que incluyen micropartlculas hechas de pollmeros sinteticos tales como polihidroxiacidos tales como acido polilactico, acido poliglicolico y copollmeros de los mismos, poliortoesteres, polianhldridos y polifosfacenos, y pollmeros naturales tales como colageno, poliaminoacidos, albumina y otras protelnas, alginato y otros polisacaridos, y combinaciones de los mismos (patente de EE.UU. n° 5.814.599).
Administracion prolongada y formulaciones
Puede desearse administrar los compuestos de la presente invencion al sujeto durante periodos de tiempo prolongados, por ejemplo, durante periodos de una semana a un ano de una unica administracion. Pueden utilizarse diversas formas de dosificacion de liberacion lenta, de liberacion prolongada o de implante. Por ejemplo, una forma de dosificacion puede contener una sal no toxica farmaceuticamente aceptable de los compuestos que tiene un bajo grado de solubilidad en fluidos corporales, por ejemplo, (a) una sal de adicion de acido con un acido polibasico tal como acido fosforico, acido sulfurico, acido cltrico, acido tartarico, acido tanico, acido pamoico, acido alglnico, acido poliglutamico, acidos mono- o di-naftalenosulfonicos, acido poligalacturonico y similares; (b) una sal con un cation metalico polivalente tal como cinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, nlquel, cadmio y similares, o con un cation organico formado a partir de, por ejemplo, N,N'-dibencil-etilendiamina o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b), por ejemplo, una sal de tannato de cinc. Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion o, preferentemente, una sal relativamente insoluble, tal como aquellas precisamente descritas, pueden formularse en un gel, por ejemplo, un gel de monoestearato de aluminio con, por ejemplo, aceite de sesamo, adecuado para inyeccion. Sales particularmente preferidas son sales de cinc, sales de tannato de cinc, sales de pamoato, y similares. Otro tipo de formulacion de liberacion prolongada de liberacion lenta para inyeccion contendrla el compuesto o sal dispersa para encapsulacion en un pollmero no antigenico no toxico de lenta degradacion tal como un pollmero de acido polilactico/acido poliglicolico, por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU. n° 3.773.919. Los compuestos o, preferentemente, sales relativamente insolubles tales como aquellas descritas anteriormente tambien pueden formularse en pellas silasticas de matriz de colesterol, particularmente para su uso en animales. Formulaciones de liberacion lenta de liberacion prolongada o de implante adicionales, por ejemplo, liposomas de gas o llquido, son conocidos en la bibliografla (patente de EE.UU. n° 5.770.222 y “Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems”, J. R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1978).
Habiendo descrito generalmente la invencion, la misma se entendera mas facilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustracion y no estan previstos como limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Aislamiento de anticuerpos especificos anti-IL-23 humana por expresion en fago
Se han descrito procedimientos generales para la seleccion de anticuerpos especificos de antlgeno de las bibliotecas HuCAL™ preparadas en MorphoSys (Knappik y col., 2000; Krebs y col., 2001; Rauchenberger y col., 2003). Se usaron sub-conjuntos especificos de la region Vh de la biblioteca de Fab HuCAL Gold™ (Kretzschmar & von Ruden, 2002) para la seleccion de anticuerpos contra I L-23 humana recombinante (hrI L-23). Se usaron varias estrategias de seleccion diferentes e incluyen:
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1. Seleccion contra protelna hIL-23 recombinante que se inmovilizo directamente sobre plastico, con o sin preadsorcion de la biblioteca sobre la protelna IL-12 humana recombinante (hrIL-12) tambien adsorbida directamente sobre plastico. Las protelnas hIL-23 y hIL-12 recombinantes se produjeron en Centocor.
2. Seleccion con protelna IL-23 humana recombinante en disolucion, seguido de recuperacion del fago unido por captura de la protelna hIL-23 sobre un mAb hrIL-12p40 inmovilizado. Las selecciones se hicieron con o sin preadsorcion de la biblioteca sobre protelna hrIL-12 recombinante capturada con el mismo mAb.
3. Seleccion con protelna hrIL-23 qulmicamente biotinilada en disolucion, seguido de captura del fago unido con perlas magneticas recubiertas de SA. Las selecciones se llevaron a cabo con o sin protelna hrIL-12 en exceso molar como competidor.
ADN de fagemido recuperado se convirtio en masa en un vector de expresion de Fab y clones individuales tras la transformacion se cribaron para unirse a hrIL-23 y no a hrIL-12. La secuenciacion de los clones positivos identifico 76 Fab unicos.
Ejemplo 2 - Caracterizacion de Fab
Se produjeron Fab positivos y se purificaron como se ha descrito previamente (Knappik y col., 2000; Krebs y col., 2001; Rauchenberger y col., 2003) y se confirmaron para especificidad de union a hrIL-23 pero no a hrIL-12 o a la subunidad p40 de hrIL-12 (hrp40) en ensayos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 3 mas adelante. Los Fab confirmados se probaron para (1) inhibicion de la union de hrIL-23 al receptor de iL-23 humana (hIL-23R) o al receptor de IL-12 p1 humana (hIL-12Rp 1), (2) falta de inhibicion de la union de hrIL-12 a IL-12RILp1, (3) inhibicion de la union de hrlL-23 a celulas TALL-104 que expresan naturalmente IL-23R y IL-12Rp1, y (4) afinidad de union a hrIL-23, hrIL-12 y la subunidad hrp40. La especificidad y afinidad de union se resumen en la Tabla 1 y la inhibicion de la union de hrIL-23 a hIL-23R se enumera en la Tabla 2. Fab12A en la Tabla 1 es un patron de referencia que se deriva de un mAb especlfico de IL-12p40. IL-23R-Fc en la Tabla 2 es un patron de referencia correspondiente al dominio extracelular de IL-23R humano fusionado a un Fc humano.
En general, los ensayos de inhibicion del receptor fueron similares a aquellos descritos mas adelante en el Ejemplo 4 para los derivados de mAb de estos Fab. Un ensayo adicional fue medir la inhibicion de la union de rhlL- 23 a celulas TALL 104. Estas celulas expresan tanto los receptores humanos de IL-23 como IL-12 R beta 1. 10 de los 13 Fab candidatos tuvieron el perfil de actividad deseado de no reactividad con IL-12 humana o protelnas p40 en cualquier ensayo y al menos inhibicion parcial de la union de hrIL-23 al receptor de IL-23. Las secuencias de CDR de seis de los Fab (4083, 4190, 4205, 4217, 4649 y 4658) se muestran en la Tabla 4 (en negrita). Las secuencias de la region V completa para estos Fab se muestran en la Tabla 8.
Produccion de Fab en una forma de IgG1 humana
Se clonaron Fab candidatos en vectores de formato IgG1 humana / mAb kappa o lambda y se produjeron por transfeccion transitoria en celulas HEK293 para el analisis adicional como mAb. En general, once de los 13 Fab activos muestran un perfil deseado como mAb. Son especlficos para IL-23 e inhibieron al menos parcialmente la union de IL-23 humana a la protelna de fusion de IL-23R humano-Fc (Tabla 3). Los ensayos y resultados se citan en los ejemplos que siguen.
Ejemplo 3 - Especificidad de la subunidad de mAb para hIL-23p19 derivados de expresion en fago de anticuerpo
Se evaluaron mAb anti-hIL-23 de raton purificados en ELISA de captura de citocinas para determinar su especificidad por subunidad de antlgeno. Brevemente, los mAb para IL-23 se recubrieron sobre placas y se incubaron con 100 ng/ml de hrIL-23, hrIL-12 y hrp40, respectivamente. Tras la incubacion con mAb anti-p40 biotinilado, la union se detecto usando estreptavidina conjugada con HRP. Se usaron un mAb anti-p40 y un mAb anti-IL-12 (20C2, catalogo n° 555065, BD Pharmingen, San Diego, CA) con especificidad conocida como controles.
Las Figuras 1A y 1B demuestran la especificidad de union por dos de estos mAb, MOR04083 (mismo que 4083) y MOR04190 (mismo que 4190). La Figura 1A muestra que los mAb se unen especlficamente a hrIL-23 y no a hrIL-12 o monomero de hrp40. Debido a que la subunidad de lL-23p19 debe asociarse covalentemente con p40 para secretarse de celulas de mamlfero, los mAb para IL-23 que no reconocen el monomero de p40 deben unirse tanto a la subunidad de IL-23p19 sola como a un epitope de union del heterodlmero de p19-p40. Por tanto, estos mAb para IL-23 se denominan mAb para IL-23p19. En comparacion, las 3 protelnas (hrIL-23, hrIL-12 y hrp40) se unen al mAb 12A, un anticuerpo especlfico anti-p40 humana neutralizante. La Figura 1B muestra que los mismos mAb no se unen a IL-23 murina o a p40 murina. En un formato inverso, los mAb inmovilizados tienen curvas de union similares a hrlL- 23 en disolucion (Figura 2), de acuerdo con su afinidad de union comparable como Fab (Tabla 1). La especificidad de union de estos y los otros mAb candidatos se resume en la Tabla 3.
Ejemplo 4 - Inhibicion de la union del receptor de IL-23 por mAb para IL-23p19
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Para demostrar que los mAb IL-23p19 son anticuerpos neutralizantes contra la subunidad de pi9, los mAb se probaron para su inhibicion de la union de IL-23 y IL-23R. En este experimento, una protelna de fusion humana de IL-23R-Fc se inmovilizo sobre una placa. Esta protelna de fusion consiste en el dominio extracelular del receptor de IL-23 humana fusionado con un segmento de Fc humano. Se anadio hrIL-23 biotinilada a la placa tanto sola como despues de la preincubacion con mAb IL-23p19 individuales. Se uso IL-23R soluble (IL-23R-Fc) como control positivo. La union de IL-23 se detecto con estreptavidina conjugada con HRP. Como se muestra en la Figura 3A, los mAb MOR04083 y MOR04190 previenen la union de IL-23/IL-23R con una potencia de aproximadamente 3 veces mas debil que IL-23R-Fc soluble. No hubo inhibicion por B21M, un mAb con especificidad no relacionada. A diferencia, cuando IL-12Rp1 se inmovilizo sobre una placa, estos mAb no inhibieron la union de IL-23/IL-12Rp1 (Figura 3B). La union de IL-23 se inhibio por el mAb neutralizante para p40 CNTO 1275 (mismo que mAb 12A), como era de esperar. Similarmente, estos mAb no bloquean la union de IL-12/I L-12Rp1 (Figura 3C). CNTO 1275 sirvio de nuevo de control positivo. La inhibicion selectiva de la union de IL-23/IL-23R y la falta de interferencia con la union de IL-12 o IL-23 a IL-12Rp1 demuestra adicionalmente que estos mAb IL-23p19 no se unen a la subunidad p40 y as! son anticuerpos anti-IL-23p19 humana neutralizantes. Los estudios de inhibicion de receptores con estos mAb se resumen en la Tabla 3.
Ejemplo 5 - Neutralizacion de la funcion biologica de IL-23 por mAb IL-23p19
Se sabe que IL-23 induce la fosforilacion de STAT3 intracelular y la produccion de IL-17 por linfocitos T. Por tanto, los mAb para IL-23p19 se probaron para su capacidad para inhibir estas funciones biologicas de IL-23 humana.
En un experimento, linfocitos citollticos espontaneos (NKL) se estimularon con hrIL-23 tanto sola como despues de la preincubacion con los mAb MOR04083 y MOR0190 a 20 ug/ml y 10 ug/ml, respectivamente. El mAb 12A (1 ug/ml) fue el control positivo y C8.3 (10 ug/ml), un mAb anti-p40 humana no neutralizante, fue el control negativo. Las celulas tratadas se tineron con anticuerpos anti-fosfo-STAT3 conjugados con fluorocromo y se analizaron por citometrla de flujo intracelular (Figura 4). Estos mAb inhiben completamente la fosforilacion de STAT3, pero con menor potencia que el mAb anti-p40 neutralizante 12A. La menor potencia de los mAb para IL- 23p19 refleja probablemente su afinidad relativamente debil.
En otro experimento, esplenocitos murinos recientemente aislados se trataron con hrIL-23 preincubada con mAb IL-23p19 valorado o mAb de control. La hrIL-23 con preincubacion de no anticuerpo se uso como control positivo. Despues de 3 dlas en cultivo, los sobrenadantes de celulas se recogieron y se ensayaron por ELISA usando un conjunto dual de ELISA de IL-17 (R&D Systems). Como se muestra en la Figura 5A, los mAb para IL- 23p19 MOR04083 y MOR04190 inhibieron la produccion de IL-17 mediada por hrIL-23. Estos mAb tambien inhibieron la produccion de IL-17 inducida por IL-23 nativa producida por CMSP humanas (Figura 5B) y de mono cinomolgo (Figura 5C).
En comparacion, los mAb para IL-23p19 se probaron para su capacidad para inhibir la produccion de IFNg inducida por hrIL-12. Brevemente, celulas NK92MI se trataron con IL-12 preincubada con mAb para IL-23p19 valorados o mAb de control (Figura 6). Se uso IL-12 con preincubacion de no anticuerpo como control negativo y CNTO 1275 como control positivo. El analisis de ELISA realizado 24 horas despues de la estimulacion no mostro efecto de los mAb para IL-23p19 MOR04083 y 4190 sobre la produccion de IFNg inducida por IL-12, demostrando que los anticuerpos no se unen y neutralizan la subunidad p40 compartida por IL-12 y IL-23. Los resultados de estos ensayos se resumen en la Tabla 3.
Ejemplo 6 - Identificacion de epitopes de mAb para IL-23p19
Se realizo analisis de union por competition para determinar si los anticuerpos para IL-23p19 neutralizantes se unen a epitopes de IL-23p19 similares o diferentes. Los resultados para los mAb, MOR04083, MOR04190 y MOR04217, se muestran en la Figura 7. Los mAb para IL-23 se recubrieron individualmente sobre placa de ELISA. Se anadieron mAb de competencia, seguido de la adicion de hrIL-23 biotinilada. Para control positivo se uso el mismo mAb para el recubrimiento que el mAb de competencia (“auto-competicion”). La union de IL-23 se detecto usando estreptavidina. Los tres mAb muestran competicion cruzada a grados variables, que indica union a sitios espacialmente relacionados.
Ejemplo 7 - Maduracion por afinidad de Fab neutralizantes candidatos
Los Fab MOR04083, 04190, 04649 y 04658 se seleccionaron para maduracion por afinidad independiente basandose en la caracterizacion anterior en tanto formatos de Fab como mAb. Utilizando la caracteristica de casete del sistema HuCal™ (Knappik y col., 2000) se construyeron dos bibliotecas de fagos de variante para cada Fab, una para CDR3 de la region variable de la cadena ligera (VL) y la otra para CDR2 de la region variable de la cadena pesada (VH). Estas bibliotecas se seleccionaron contra hrIL-23 biotinilada en disolucion bajo rigurosidades variables de lavado y concentration de antigeno. Se recuperaron 35 Fab unicos, mostrando cada uno actividad de union mejorada con respecto al Fab parental de partida. Posteriormente, se seleccionaron tres Fab adicionales (5267,
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30
35
40
45
50
55
60
65
5268 y 5269; todos variantes de VL-CDR3 de 4083) en una segunda ronda de seleccion. Las secuencias de CDR de los Fab parentales, los derivados madurados de las bibliotecas de VL-CDR3 o VH-CDR2 y variantes de aquellas secuencias se muestran en las Tablas 4A y B. Las secuencias de la region V completas se muestran en la Tabla 8.
Ejemplo 8 - Produccion y caracterizacion de Fab madurados por afinidad
Los 38 Fab seleccionados se produjeron, purificaron y caracterizaron esencialmente como se ha descrito en los Ejemplos 2-4 anteriores. Diez de los Fab dieron malos rendimientos y/o mostraron patrones heterogeneos en la cromatografla de exclusion por tamano y se excluyeron de analisis adicionales. Los 28 Fab restantes se analizaron para especificidad de union, afinidad e inhibicion de la union al receptor. Todos los Fab fueron especlficos para IL- 23p19 y tuvieron afinidades 10-500 veces mayores para hrIL-23 que el Fab parental correspondiente (Tablas 5 y 6). Todos mostraron valores de CI50 mejorados para la inhibicion de la union de hrIL-23 a la protelna de fusion de IL- 23R-Fc y, como los Fab parentales, no inhibieron ni IL-23 ni la union de IL-12 a protelna de fusion de receptor de IL- 12Rb1-Fc (Tablas 5 y 6). Como era de esperar de estos resultados, ninguno de los Fab inhibio la union de hrIL-23 a celulas TALL-104 como se mide por citometrla de flujo, de acuerdo con la ausencia similar de inhibicion por los Fab parentales.
Ejemplo 9 - Produccion y caracterizacion de los mAb madurados por afinidad en un formato de mAb
Se clonaron 34 de los 35 Fab seleccionados en vectores de formato IgG1 humana / mAb kappa o lambda y se produjeron como mAb por transfeccion transitoria en celulas HEK293 para el posterior analisis. Todos los anticuerpos se evaluaron para la inhibicion de la produccion de IL-17 como se describe en el Ejemplo 5, anteriormente (Tabla 7). En la mayorla de los casos, cada uno de los derivados madurados fue mas potente que su progenitor correspondiente, con mejoras en CI50 hasta 200 veces. Las propiedades bioqulmicas de los 34 mAb se evaluaron por SDS-PAGE y cromatografla de exclusion por tamano para indicaciones de agregacion, heterogeneidad de cadenas y formacion de enlaces disulfuro incompletos entre las cadenas pesadas y ligeras y en la region bisagra.
De los analisis combinados de actividad y bioquimicos se seleccionaron 7 mAb para analisis mas detallado, al menos uno de cada anticuerpo parental original. Los anticuerpos MOR05058 y 05059, derivados de las bibliotecas de diversidad de CDR3 de VL de MOR04649, se excluyeron de este conjunto (veanse los Ejemplos 10 y 11). Todos los candidatos seleccionados inhibieron la produccion de IL-17 inducida por IL-23 nativa de CMSP humanas (Figura 8) y de mono cinomolgo (no mostradas). Como era de esperar, todos inhibieron la union de hrIL-23 a la proteina de fusion de hrIL-23R-Fc con una potencia superior a la del mAb de control IL-23A (Figura 9). Con la posible excepcion de MOR05053, estos mAb seleccionados no inhibieron la bioactividad de IL-12 nativa (no mostrada), de acuerdo con la falta de union de aquellos disponibles como Fab a la proteina hrIL-12.
Ejemplo 10 - Produccion y caracterizacion de mAb de combinacion de cadena cruzada
Los Fab parentales MOR04190, 04649 y 4658 dieron lugar a Fab mejorados de tanto las bibliotecas de diversidad CDR2 de VH como CDR3 de VL. Los Fab derivados de MOR04649 fueron de particular interes debido a su actividad relativamente potente de ambos tipos de bibliotecas. Sin embargo, el Fab MOR04649 parental contiene un sitio de glucosilacion ligado en N predicho, pero potencialmente desfavorable, en CDR2 de VH que no esta presente en ninguno de los 6 Fab mejorados de la biblioteca de CDR2 de VH. Para eliminar este sitio de glucosilacion y probar la posible actividad mejorada, las cadenas pesadas de MOR05042 y 05045 se expresaron con las cadenas ligeras de MOR05058 y 5059 en celulas HEK293 (Tabla 4C - mAb 42-58, 42-59, 45-58 y 45-59). Ninguna de las combinaciones fueron antagonistas mas potentes (la produccion de IL-17 e inhibicion de la union de IL-23 a IL-23R) que los mAb de cadena donante respectivos y cada uno mostro una mayor tendencia hacia la agregacion por cromatografla de exclusion por tamano (no mostrada).
Ejemplo 11 - Mutagenesis de sustitucion de mAb madurados seleccionados y su caracterizacion
Se introdujeron sustituciones de aminoacidos en mAb seleccionados para eliminar el sitio de glicosilacion ligado en N predicho y/o conformar los extremos amino de regiones variables con su secuencia de la region V de la linea germinal humana predicha mas proxima. El sitio de glicosilacion ligado en N predicho en Vh de 5058 y 5059 (“NYS” en CDR2, mismo que en el Vh parental de MOR04649) se elimino por sustitucion de arginina (4649r) o acido aspartico (4649d) por asparagina en la posicion 59 (numeracion directa). Las secuencias de CDR de estas regiones de VH se muestran en la Tabla 4A y las secuencias de la region V completas se facilitan en la Tabla 8. Estas variantes se produjeron por expresion transitoria en celulas HEK 293 y se purificaron por cromatografla de afinidad en proteina A. Estos mAb mostraron potencia mejorada con respecto a los anticuerpos parentales en su inhibicion de la produccion de IL-17. La sustitucion de arginina en MOR05059 tuvo el mejor perfil basado en la caracterizacion de actividad y bioquimica y se llamo mAb 3759 (Tabla 4C).
Se seleccionaron los mAb 5040 y 3759 como los principales basandose en sus actividades y caracterizacion bioquimica. Se introdujeron sustituciones de aminoacidos para conformidad con la secuencia de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
anticuerpos de la ilnea germinal humana y se hizo una sustitucion de un unico aminoacido en la region VL = 5040 para invertir una mutacion de la region estructural de nuevo a la llnea germinal, sustituyendo una valina por treonina en la posicion 86.
Las secuencias de aminoacidos cambiadas del formato de mAb original fueron las siguientes:
Anticuerpo 5040 E(3) a Q 3759
VH
D(1) a E, T(86) a V Q(1)E(3) a EQ
VL
D(1)I(2) a QS
El cambio de E3 a Q en VH de ambos anticuerpos es la inversion de una sustitucion de E introducida tras la clonacion de Fab en el vector de formato mAb. Q estaba presente en esta posicion en los Fab originales y puede usarse como una variante a la sustitucion de E en diversos mAb.
Estas variantes se designan 5040Q/EV y 3759EQ/QS. Las regiones V componentes de 5040Q/EV son 5040 VH y 4190EV VL (Tabla 4C). Las regiones V componentes de 3759EQ/QS son 4649rE VH y 5059QS VL (Tabla 4C). Las secuencias de las CDR y regiones de V completas de las cadenas del componente de ambos anticuerpos se muestran en las Tablas 4 y 8, respectivamente. Pueden identificarse sustituciones similares para cualquiera de los candidatos por comparacion con sus secuencias de la llnea germinal humana predichas.
Los mAb 5040q/ev y 3759EQ/QS se produjeron por la expresion transitoria en celulas HEK 293 y se purificaron por cromatografla de afinidad en protelna A. Estos mAb retienen la especificidad completa por IL-23 humana con respecto a IL-12 y p40, como se muestra en la Figura 10. Estos mAb inhiben la union de IL-23 humana recombinante a IL-23R-Fc y son mas potentes que la referencia, mAb23A (Figura 11A). Como es de esperar de su perfil de especificidad, no inhiben la union de IL-23 (Figura 11B) o IL-12 (Figura 11C) a IL-12Rp1. De acuerdo con este patron de inhibicion de receptores, estos mAb no inhiben la produccion de IFNg inducida por IL-12 de celulas NK92M1 (Figura 12), pero inhiben tanto la produccion de IL-17 inducida por IL-23 recombinante (Figura 13) como nativa (Figura 14) de esplenocitos murinos. Estos mAb tambien muestran inhibicion muy fuerte de la induccion de IL- 17 por IL-23 nativa de mono cinomolgo (Figura 15), demostrando un alto grado de reactividad cruzada con IL-23 de mono cinomolgo. Estos mAb tambien inhibieron la fosforilacion de STAT3 inducida en celulas NK humanas por IL-23 humana recombinante (no mostrada).
Los mAb 5040q/ev y 3759EQ/QS reconocen epitopes estrechamente posicionados sobre IL-23 como se demuestra por su inhibicion de la union de mAb23A (Figura 16A) y su competicion reclproca entre si (Figuras 16B y 16C). El epitope de mAb23A se ha mapeado sobre p19 humana en la region aproximadamente I93-G105:
I93HQGLIFYEKLLG105.
Los resultados de competicion muestran que los epitopes para los mAb 5040Q/EV y 3759EQ/QS se encuentran en la misma region.
Ejemplo 12 - Variantes de la secuencia codificante de mAb 5040Q/EV y 3759EQ/QS y su caracterizacion
La secuencia codificante de las regiones variables de los anticuerpos se manipularon en tres variantes de la secuencia codificante diferentes para evaluar el impacto sobre la expresion de estas proteinas. La primera variante uso los codones como se obtuvieron de la biblioteca original, con algunas sustituciones de nucleotidos para eliminar sitios de corte y empalme de ARNm consenso. La segunda variante, intercambio de codones de la llnea germinal (GCE), se diseno alineando las secuencias de aminoacidos de la region variable con los genes de la llnea germinal, identificando el gen de la llnea germinal correspondiente mas proximo y sustituyendo los codones en la secuencia codificante original con los codones sinonimos que se usan en el gen de la linea germinal. En las posiciones en las que el residuo de aminoacido no tuvo una correspondencia con los genes de la linea germinal, el codon que se usa a la mayor frecuencia en proteinas humanas altamente expresadas se sustituyo con el codon original. La tercera variante de codon se diseno reemplazando los codones del anticuerpo de partida con el codon que se usa a la mayor frecuencia en proteinas humanas altamente expresadas. Cada variante de codon se expreso como se mide por transfeccion transitoria en celulas HEK 293 y celulas CHO. Este resultado muestra que los transfectantes de la llnea celular estables pueden establecerse en estas, y probablemente otras celulas huesped, y la mayor variante que expresa puede usarse para el desarrollo de una llnea celular de produccion. Los mAb se evaluan como se describe en el Ejemplo 11, ademas de otros analisis de propiedades funcionales y bioqulmicas y bioflsicas. La Tabla 9 muestra las secuencias de nucleotidos de la cadena pesada y ligera variable para las variantes de mAb 5040Q/EV y
3759EQ/QS.
Para los fines de la presente invencion, el 70-100 % de la identidad de secuencias de aminoacidos o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
nucleotidos (es decir, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 o cualquier intervalo o valor en su interior) se determina usando un algoritmo informatico adecuado, como se conoce en la tecnica.
Tabla 10
SEC ID N°:145 (subunidad de IL-23pl9 humana)
Met
Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr
1
5 10 15
Ala
Gin Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gin
20 25 30
Cys
Gin Gin Leu Ser Gin Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His
35 40 45
Pro
Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr
50 55 60
Thr
Asn Asp Val Pro His lie Gin Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gin
65
70 75 80
Gly
Leu Arg Asp Asn Ser Gin Phe Cys Leu Gin Arg lie His Gin
Gly
85 90 95
Leu
He Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp lie Phe Thr Gly Glu
100 105 110
Pro
Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Ala Gin Leu His Ala Ser Leu
115 120 125
Leu
Gly Leu Ser Gin Leu Leu Gin Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr
130 135 140
Gin
Gin
lie Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gin Pro Trp Gin Arg Leu Leu
145
150 155 160
Leu
Arg Phe Lys lie Leu Arg Ser Leu Gin Ala Phe Val Ala Val Ala
165 170 175
Ala
Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro
180 185
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1: Especificidad de union de fabricas de candidatos
Especificidad ELIBA: Antigenos en inmobilizados Captura fabrica
s
mi
i* CRT fL* iL- CfsT j[rH R5 ill V mi iL* mi
^W ixjsrts iSMW5 9fet mmml Hill P i,':
m
v FI r, , 3 No union N°
41S iHI
* liill . Vi V. .V. ,'.W /.V.'.VlV titi Mllfe !'! «S1 •i’vvvo" :S WP£Sffll ¥ 1 i f ft;!• vI-'v'V! ■ • v.V i.v/vv/X.
T f - fr % 14 ligero
421
; »f 8* ■* 4 ligero
m
5 tr - » ■ ligero
Ll m
■f - ■ ’ 16 *10
ii;ip
a,,.;.'. i!!: i mam . . ■ (PI ll; si Hi mm iW ' v * •,7,'y^.w.y.iW sswl piU liiiiiii
m
* ■ no
* k ■ S St*
llpgi •i.'.vSK>-v5v!v ipmjv .-vs;fy!! Efc|l ,VWWVV,,.Wf1.^. 1™iEx liras® "»® illli ••!;*!, s^umbiIkh inn . • • omw*; ■ • ..vi1 '.w liisitlB
+ (. * 0.
Tabla 2: IC50 DE Fabricas candidatas en hrIL-23 / hIL-23R Ensayo
10
15
20
25
30
35
40
45
1
.................
:V :■:: ■■.■ ■::i:': :: :'- -X:-:i.-:':--: :'x '.P: "
Sin inhibicion completa
A-
v.m
m pwiii
.v:;:i::^m.
A2C5
3»;
421 7
■ie
■VO
4491
4 ft fw
= 50% inhibicion
-IS-:-.■: :■>; :■:■■■ y.'S.ws.vitc ■ ■■ ;!:;;£ t&R ■::;:::::7:i'74 pp .. . : •' -Si-- is M &
mil
............ LVi.o:&-,;8S ...........................?«■ ..........................................
4^$?;
' ' ? '
i ' • : , ■ ■:. r>a™ ■;-:-i*-.\w, .:, ■:■:■: ■■ ■:■:■..■ ■■:■■ ■. ... :^;-:vL-: w>;v^>: 'W :■• »•
!L,^R-?:C
i.s irv
50
55
60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mAb
IL-23 union i --------- IL12 bioensayo en NK92MI
Ensayos de receptor bioquimico
PSAST3 ensayo IL-23 inducido en production 17 ensayo
MOM
hrIL-23 subunion especificidad IHaiL- 12ftb1 L-23AL' 12flb1 IL-23/IL-23R Resultados de concentration notada IFNg en celulas NK92MI hrlL-17 Humanos nativos 23L Neutrali- zacion Nativos cymo L 23 Neutrali zation
Neutrali- zacion
p19 * + *!- ol10 + at 20 ■ + + +
pie - + + at 10 - + +
pl9 ■ 4 +A in + mo +■ + t +
p19 - u. vmio ■ j* * *
" 4205
p19 - 4* * al 10 Nfd ■ NB Ni'd
4217
Pl9 ■ J+ -9! 10 m NH MU
416&
p19 - " V+ " -Hi 7 m ■ MM m
4235
pie - ■b ■allO Nft) ■ m m
4030
p19 ■ ■ m NM - m m
4547
pi 9 , +/■ -at 10 - - m m
4431
H19 i *4- -pt 10 - - tUd m
4551
pi 9 - +11- ■si 10 - - Nid m
4fl»
p1S‘ - - -at 3 - - m m
Am
pie* + ■ - at 5 NM +*" m WB
4655
p13* ■ ■ ■S110 ■ +“ m m
4193
IL-l2flL-53p40 - * - at 6 + + M.'d Nftl
“ 4201
IL-12/IL-23p4D ■ +,i»fln]Uon Wd + * m M/d
4TJ4
LltfUMO + allO + , + m MB
Simbolo
Descripcion
-
Sin inhibicion
-/+
Inhibicion ligera
+/-
Debil, inhibicion completa
+
inhibicion
*
No se unlna a los vinculados rhIL 23 sin su etiqueta (Desde R&D Sistemas)
**
Meior inhibe R&D IL-12 que CNTO IL-12
***
Causada muerte celular en alta concentracion
N/d
No hecho
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Clon #
vn fi-CDRl (SEQ ID WO:) H-CI)R2 (SEQ m NO:) R-CDR3 (SEQ ID NO:) Comentarios
40B3
1A NYAIS U) GIIPMF GYANYAQEFQG rn J DIYAGMDV (40) Golpe primario
5028
Maduracion de la afinidad
4190
1A SNY1S (2) GIIPIFGHANYAQKFQG (9) SKKGMYGGWTYPLMM FDL (41) Golpe primario
5033
■I ■ MaduraciOn de la afinidad
5034
MaduraciOn de la afinidad
5036
MaduraciOn de la afinidad
5037
MaduraciOn de la afinidad
5038
-pAHLSTisaera mt MaduraciOn de la afinidad
5040
IsPGiGinHfaKifBS Hi MaduraciOn de la afinidad
4190s
WAWAW* QKFQG!! (16) Predicho
4205
5 NYWIS (3) WIRPGDSDTRYSPSFEG (17) HYYGMDY (42) Golpe primario
4217
3 1.1.1.1.1 sywit (4) VSYISSSGSSTYYADSVK G [16) GTFWSFGNYFAN (43) . Golpe primario
4649
5 NYWIG (5) IIDPSNSYTNYSPSFQG [19) WYYKPFDV (44) Golpe primario
4649r
(20) .................‘ ' A si Sitio de glicosilaciOn
4649P
IlDPSNSYIRYSPSFQG Plus El
sustituciOn
4649d
IIPPSNSYTDYSPSFQG (21) A s: Sitio de glicosilaciOn
504]
MaduraciOn de la afinidad
5042
HpEssIbEsM- (23) MaduraciOn de la afinidad
5043
(24) MaduraciOn de la afinidad
5044
ijI®ST3»SBSF0S Afinidad de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(25) maduracinn
5045
iwaiRSPsias (26) Maduracion de la afinidad
5046
ilDPVSSWTKKSSMS (27) MaduraciOn de la afinidad
4649x
IIXjPXjXjSX^XjYSPSF QG** (28) Predicho
4658
3 SFGM5 (6) NISSSGSS— TYYADSVKG (29) YWGTPYLMQFDli (45) Golpe primario
5039
Rfffl MaduraciOn de la afinidad
5047
NIEHKYLGYATSYMSVK G (146) MaduraciOn de la afinidad
5048
BMPB1W 8(31) MaduraciOn de la afinidad
5049
MaduraciOn de la afinidad
5050
Tisssv<mmwm 11(33) MaduraciOn de la afinidad
5051
MaduraciOn de la afinidad
5052
MaduraciOn de la afinidad
5053
MaduraciOn de la afinidad
5054
"GlEllEAfLlEir §|<37) MaduraciOn de la afinidad
5055
MaduraciOn de la afinidad
5056
"s*»SHg1" ii(3S) MaduraciOn de la afinidad
Todos los anticuerpos expresaron como fabricantes tienen Q en el residuo 3 en Vh, mientras que cuando se expresaron como mAbs, la mayoria tuviero E en el residuo 3
** X, is D or S; X, is S, V, D, or T; X, is N, S, or G; X, is Y,
W, X, H, V, S, or A;
X5 is N, D, R, K, or W
! ! Z, is G, I, or L; Z, is I or S; 2, is I, P, N, or D; Z, is P, G, or A; Zs is I, M, P,
X, H, N, or V; Z, is F, I, G, or L; Z, G or I; Z, is H, Y, N, or G;
Z, is A or T; Z1( is N, W, or Y
++ at is S or A; a, is X or G; a3 is P or L; a, is S or N; a, is S,
M, or L; as is I or V
## b3is T, F, D, or S; b2 is S, I, A, T, R, or L; b3 is N, T, L, S, or G3 b3 is T/ Yf S/ or I3 bs is P or L; b4 is F or P
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Clon #
VL L-CDR1 (SEQ ID NO:) L-CDR2(SEQID NO:) L-CDR3 (SEQ ID NO:) Comentarios Golpe primario Maduracion de la afinidad
4083
m3 RASQSVLGNYLA (46) GASSRAT (52) HQYGSISTT (58)
5267
QQYSHLLIT (59)
5268
QQYSHISLT (60) Maduracion de la afinidad
5269
QQFAHILLT (61) Maduracion de la afinidad
4190
m3 RASQSVSSNYLA (47) YASRRAT (53) QQTSNTPFT (62) Golpe primario
4190ev
QQTSNTPFT Plus E1 &VB6 sustituciones
5029
QQFITYLPT (63) Maduracion de la afinidad
5030
QQDALSPFT (64) Maduracion de la afinidad
5031
QQDRGTPFT (65) Maduracion de la afinidad
5032
QQSLNIPFT (66) Maduracion de la afinidad
5057
QQDTSSPFT (67) Maduracion de la afinidad
419&
QCibb3b4b6b6FT## (63) Predicho
4205
3.1 scsssMiGsyyv N (48) GNTHRPS (54) QTYASLGPGEV (69) Golpe primario
4217
ml RASGSIFYNLA (49) GASNRAT (55) QQYSSEPVT (70) Golpe primario
4649
31 TGSSSNIGSGYD VH (50) GNSKRPS (56) SSWT-PSSW (71) Golpe primario
5053
SSWTDTPNMIV (72) Maduracion de la afinidad
5059
ASWTDGLSLW (73) Maduracion de la afinidad
5059®
ASWTDGLSLW Plus Q1, 32 sustituciones
4 64 &
a1swiDa!aJaJaia6v+ + (74) ’ ' Predicho
4658
32 TGTSSDVGGYNS VS (51) SVSSRPS (57) SSYDTNKPLW (75) Golpe primario
5060
GSYDVYGRFYV (76) Maduracion de la afinidad
5061
SSYYFYLQRIV (77) Maduracion de la afinidad
5062
QTYYFSYSGPV (73) Maduracion de la afinidad
5063
GSWDPIFSYEV (79) Maduracion de la afinidad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 4c: Anticuerpos producidos, purificados y evaluados
Nombre de Ab
VH VL Fab*ff MAb* Comentarios
4083
4083
4083
x X
5028
5028
4083 X X
5267**
4083 5267 X (en progreso)
5268**
4083 52GS X (en progreso)
5269**
4083 5269 X (en progreso)
4J 00
4190 4190 x n X
5033
5033
4190 X
5034
5034
4190 - T—
5036
5036
4190 X X
5037
5037
4190 X
5038
5038
4190 X X
5040
5040
4190 X
504G^V
5040 4l90tv X Sustitucion atras en
5029**
4190 5029 X
5030**
4190 5030 X
5031**
4190 5031 X
5032**
4190 5032 X
5057**
4190 5057 X
4205
4205
4205
X X
4217
4217
4217
X X
4649
4649
4649
X X
5041
5041
4649 X X
5042
5042
4649 X X
42-58
5042 5058 X Pareja 5058 VL con VH CARECIENDO CDR2 sitio de glicosilacion
42 5?
5042 5059 X Pareja 5058 VL con VH CARECIENDO CDR2 sitio de glicosilacion
5043
5043
4649 X X
5044
5044
4649 X X
5045
5045
4649 X X
45-58
5045 5058 X Pareja 5058 VL con VH CARECIENDO CDR2 sitio de glicosilacion
45-59
5045 5059 X Pareja 5059 VL con VH CARECIENDO CDR2 sitio de glicosilacion
5046
5046
4649 X X
5058
4649 5058 X X
5059
4649 5058 X X
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3758
464 9r 5058 X
3759
4649r 5059 X
464V 1059^ X Sustitucion en
355S
4649d 5058 X
3659
4649d 5059 X
465S
4658 4658 X X
5039
5039
4658 X X
n®
nnr HH "1 1
5048
5048
4658 X X
5049
5049
4658 X X
5050
5050
4658 X X
505]
5051 4658 X
5052
5052
4658 X X
5053
5053
4658 X i x
5054
5054
4658 X
5055
5055
14658 X X
5056
5056
4658 X X
5060
4658 5060 X X
5061
4658 5061 X X
5062
4658 5062 X X
5063
4658 5063 X X
* Excepto lo indicado en el cuadro “comentarios”, la posicion 3 en la cadena pesada fue Q en los fabricantes y E en las mAbs.
** La afinidad madurada kappa de cadena ligera de 4083 a 4190 contiene una sustitucion de T a V relativa a los principales en FW 3 (FAVYYC). V es un residuo de llnea germinal en esta posicion.
# Varios Fab listados como “afinidad madura” muestran alguna agragacion durante la purificacion y por tanto no fueron evaluados. Fueron previamente evaluados como golpea como muestras de crudo.
Tabla 5: Caracterizacion de Fab madurados por afinidad: especificidad, neutralizacion de receptores y afinidad.
MORQtf
Libreria KD[pM] SET (n: 1) IL-23/IL-23R IC50[nM](n:1-4) IL -23/ IL -12Rb! IL-12 (R&D)/ IL -12Rb! Especificidad ELISA FACS (TALL -104)
4083
- 1600 7.1 ± S.3 O.K. O.K. O.K. -
5028
H-CDR2 188 0.43 ± 0.58 O.K. O.K. O.K. -
5267
2000 0.14 O.K. O.K. n.d. n.d.
5268
L-CDR3 660 0.15 O.K. O.K. n.d. n.d.
5269
960 0.2 O.K. O.K. n.d. n.d.
4190
- 4400 1.3 ±1.5 O.K. O.K. O.K. -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MORO#
Libreria KD[pM] SET (n: 1) IL-23/IL-23R ICS0[nM] (n:1 4) IL -237IL -12R b 1 IL -12 (R&D)/ IL -12Rb., Especificidad ELISA FACS (TALL -104)
40S3
- 1600 7.1 ± S3 OK O.K. O.K -
5034
126 0.4 ± 0.15 O.K. O.K. O.K. -
5036
H-CDR2 32 0.32 ± 0.02 O.K. O.K. O.K. -
5033
33 0.17 ± 0.05 O.K. O.K. O.K. -
4649
- 1100 12 O.K O.K. O.K -
5041
41 0.07 ± 0.04 O.K. O.K. O.K. -
5042
4 0.06 ± 0.03 O.K. O.K. O.K. -
5043
H-CDR2 13 0.05 ± 0.03 O.K. O.K. O.K. -
5044
43 0.05 ± 0.04 O.K. O.K. O.K. -
5045
9 0.05 ± 0.02 O.K. O.K. O.K. -
5046
23 0.03 ± 0.01 O.K. O.K. O.K. -
5053
L-CDR3 33 0.11 ± 0.03 O.K. O.K. O.K. -
5059
93 0.69 ± 0.72 O.K. O.K. O.K. -
Tabla 6: Caracterizacion de Fab de Afinidad-Madurada: especificidad, neutralizacion del receptor y afinidad.
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 7: Caracterizacion de Anticuerpos de Afinidad-Madura en Formato mAb:
Inhibition de la production IL-17
Inhibition de hrIL-23 uniendo a IL-23R-Fc protelna de fusion inmovilizada. Los valores IC50 desde las curvas de titulacion.
Los mAbs (ver tabla 4c) estan listados en orden de decrecimiento potencial. Los anticuerpos maduros estan agrupados de acuerdo a sus respectivos padres: rosa (5028 es de 4083); (5040, 5038, 5029, 5030, 5057, 5036, 5032, 5034, 5033, y 5037 estan con 4190); (5042, 5045, 5058, 5041, 5059, 5044, 5043, 5046, y 4083 estan con 4649): (5054, 5053, 5049, 5048, 5052, 5052, 5047, 5050, 5051, 5055, 5056, 5039, 5063, 5062, y 5061 estan con 4658). MAb 23a es una referencia murina anti-humana IL-23 mAb.
imagen2
Tabla 8. Secuencias de mAb para IL-23p19 iniciales y sus derivados madurados y manipulados (SEQ ID NOS: 80 & 81)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
117
4083 Vh U>
QVQLV&SCAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAISWVRQAPGQGhEWHGGIIPMFGYANYAQKFOGRVTITADESTSTA YMELSSLRSEDTAVYYCARDIYAGMDVWGQGTLVTVSS 5028 Vh (1) '
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAI SWVRQAPGQG LEWMGGIX P vFGf thYAQKFQGRVTITADESTSTA YMELSSLRSEDTAVYYCARDIYAGMDVWGQGTLVTVSS
(SEQ ID NOS: 82-85)
1
108
4083 Vk (It
XHVLTOSPRTLSLSPGERAILSCRASOSVLGHYLAWYQeXPGOAPRLLIYGASSRArGVPARFSGSGSGTDFTLTISSI. SPEDFAVYYCHQYGSISTrFGQGTKVEIK ' '
5268 Vic (11
DIVLTQS PAILS hS PGERATLSCRASQSVLGNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAS SRATGVPARFSGSGSGTDF TLTI SSL EPE DFAVY YCqQY sblSLTFGOGTKVEIK S267 Vk (1)
DIVLIQSPATLSiSPGERATLSCRASQSVLGNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFILTISSL
EPEDFAVYYCqQYsblilTFGQGTKVEIK
5269 Vk (1)
DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVLG.NYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSL EPEDFAVYYCqQiahl11TFG0GTKVEIK MOR041 90 familia (SEQ ID NOS: 86-92) l
127
4190 Vh a)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSHYISWVRQAPGQGLEWMGGIIPrFGHANYAOKFQGRVTITAOESTSTA YMELSSLRSEDfAVYYCARSKKGMYGGWrYPLMMFDLWGGGTLVrVSS 5033 Vh 111 - --
QVQLVQSGAEVRXPGSSVKVSCKASGGTFSSNYISWVRQAPGOGLEWMGilXPplGnAwYAQKFQGRVTITAOESTSTA YMELSSLRSEDTAVYYCARSKKGMYGGWT Y PLMMFDLVJGQGT LVTVSS 5040 Vh (1)
QVQLVQSGAEVKKPSSSVKVSCKASGGTFSSNYISWVRQAPGOGLEWKGispgtglnAyYAQKFQGRVTITADESTSTA YMELSSLRSEOTAVYYCARSKKGMYGGMTYPLMMFDLHGOGTLVTVSS S038 Vh (1) QVQLVQSGAEVXKPGSSVKVSCKASGGTFSSNYISWVRQAPSQGI.EWMG- InahlGgtwYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSXRSEDrAVYYCARSKKGMYGGWTYPLHMFDLWGQGTLVTVSS 5033 Vh [11
QVQLVQSG AEVKKPGSS VKVSCKASGGTFSSN YI SWVRQAPGQGLEWMG1 I dPn FGgAy YAOK FQSRVTITA OESTS t A
ymelsslrsedtavyycarskkgmyggwtyflmmfdlwgqctlvtvss
5036 Vh (1)
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSNYI SWVRQAPGQGLEWMGI IdPvFGqAyYAQKFQGRVTITADESTSTA YMELSSLRSEDTAVYYCARSKKGMYGGWTYPLMMFDLWGQGTX.VTVSS
5037 Vh tl)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSNYISWVRQAPGQGLEWMGlrdPmFGgAyYAQKFQGRVTITADESTSTA
ymelsslrsedtavyycarskkgmyggwtyplmmfdlwgqgtlvtvss
(SEQ ID NOS: 93-98)
1
100
4190 Vic (U
” PXVLTQSPATLSLS?GERA?LSCRA5QSVSSWYLAWYQQKPGCAPRLLIY YASRRAtGVPARFSGSGSGTDFTLTISSL EPEOFATYYCOQTSHIPFIFGQGTKVEIK■ ’
-JlSQ^Vk (1i
EIVLTQSPATLSLS PGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIY YASRRATGVPARFSGSGSGT DFTLT I SSL EPEDFAvYYCQQTSNTPFTFGQGTKVEIK 502 9 Vk (1)
DIVLTQSPAT LSLS PGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYYASRRATGVPARFSGSGSGT DFTLTI SSL EPEDEAVYYCQQfitylpTFGQGTKVEJK
5030 Vk (1)
D1VLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYUWYQQKPGQAPRLLI YYASRRATGVPARFSGSGSGT DFTLIX5SL EPEDFAvYYCQOdalSPFTFGQGTPtVEIK
5031 Vk (1)
DIVLTQS patlsls pgsratlscrasqsvssm ylaw yqqkpgqaprli.i y y asrratgvparfsg sgsgtdftlt issl
EPE3FAvYYCQQdrgTPFTFGQGTKVETK 5033 Vk (1)
OIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYYASRRArGVPARFSGSGSGTCFTLriSSL
EPEDFAvYYCQQslNiPFTFGQGTKVEIK
MOR04205 (SEQ ID NO: 99)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

US ■ ■
4g05 Vh (1)
QVQLVQSGAE VKKPGES LK15CK-5SG YS FTNYWI5 WVRQA EGKSLEWMGWI RPG PS DTR YSPS FEGQVT ISADKSIS TA

yiiQWS SLKAS DTflM Y YC ARH Y YGM 3YHGQGTI. VTVSS ' ' "
(SEQ ID NO: 100)
i
no

4205 VI (1) .

HIVLTQP ?£VSGAPGQAVII SCSGSSSHIGS V YVHWYOOLPGTAPKLDI Y6H T HRPSGVPPRFSGSKSG TSASLA I TGL QSEDE AD J YCQIY ASLGPGEVFGGGTKIiT VL " '
MOR04217 (SEQ ID NO: 101)
l
121
4217 Vh (1)
gVQLVE SGGGLVQFGG SLRLBCmSGETFSS if Wl T WRQAPGFS LEWVSYI S S5G SB ma P 5 VKSRFI I SRDNSKNH. rLGgWSlflaBDTAVYYOAaGTFWSffiyY.PAMWSQGTLVTVSS ........................— - ■
(SEQ ID NO: 102)
1
107
4217 Vk (1)
DIVLTQS PATLSLS FSERATLSCRASpS1FYWLAWYQQKFgQAPR LLI YGASNAATGVFAJlF SSSGSGTDFT LTISSLE PE PFAT 3f YCQQ Y 6SBPVTF&QGtKVEIft "
MOR04649 famiiia (SEQ ID NOS: 103-112)
l
117
4649 Vh [1J
QVQLVQSGAEVKKFGESLK ISCKG SGYS PSNYWIGWVRQMPGKG LEWMGIIDF5HS YTifYSPSFQGQVT i $adksista YliOWS aLKASfttAMYYCAftWY YEP FDVWGQGTLVTV5S 4649d Vft [1)
OV{JL VQSC AE VKKPGES LKI£CKG SC YE ESNY WICWVRQHSCKC LEWMC11DPSNS1M1SPSFQCQVTt $ MK&IS*A
* lows slkasdtahyycarwyyrp yd wsgqgtlv t ves
4649r Yji (1)
QVQLVQSGAJE VKK PGESLKISCKGSGYS FSH YWI GHVRQHPG3CGLEWWGI IDP5NS Y TrYSPS FQGQVT IS A DK51S T A
Y LOWS ELKAS DTAMY YCARWYYKP FDWGGGTLVTV 5S 4£49rl Vh <1>
e VQD VQSGAE VKKPGESLKISCKGSGY5 FSNYWI GMVBOMFGKGLEHtlGl 1DF5N5 YITf Y SFSFQGQVTI SACKSISTA YLQWSSLKAS DT AH Y YC ARW Y YK P F □VWGQG'I LVF'V EE 5046 Vh ID
QVQLVQ5G AE VKK PGE5LKISCKG 5G YSFSN YlO 1 GWVRQHFGKG LEWMjG 11 DP vs SVT ItY S P5FQGQ VTI S AOKS1 ST A YLQNSSLKASDTAMYYCARWY YKPFDVW9CJGTDVTV3S 5044 Vh (1)
QVQLVQSG AS VKKP535 tVK ISCKGSG YS FSN YMI GWVRQMPGKGIiEWMGI IsPSgStl^SPSFCGQVT IS ADK3ISTA YLQHS S LKA S DTAM Y YC ARW Y YKPF D VWG0GTL'VTVSS 5043 Vh [1)
QVUhVQSG AEVKKFG2S Lfc I SCKjGSGYS FSN YWI GWVRQMFGKS1.EWMG f I s PdgS IyTwY SFS FQGQ VTI5 ADKS 15 T A KL/QWS SLKASDTAHY YCflBW Y YKP FDVWGQGT LVIvS&
5041 Vh (1)
QVQLVq&GAEVKKPGF: SLKISCKGSc; YSFSW YWIG WVRGMPGKGLEWWGI I s PtgS vTur YSPSFQGQVT1 SACKS IS FA YliQW s SLKAS DTAMYYCARWY YKP FO'VWGQGTLVrvSS
5042 .VI] (1)
QVQL VQSGAE VKKPGE SLKISCKGSGY SFS W YWIGWVRQMFGKGLfcW HGl 15 P tg£s TwY S PS FOGGVTI5A□K SISTA
Y LQMSSL-KASDT AM YY C ARW Y YKP FDVWSQGT LVTVSS 504 5 Vh (1)
QVQLVQ 5GAEVKKFGESLKI SCKGSG Y SFSNYWlGWVHQMPGKGLEWKG 11 s PtgSa TinY S PS FGGQVT1SADKS1S PA YLGW5 S LKASDTAMYYCAFWYYK? FDVWGQGTLVTVSS
*Consenso unido en N sitio de glicosilacion en 4649 Vh
(SEQ ID NOS: 113-116)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1 ' '
in

4649 VL (lj .
PIVLTQPPSVS6APGQRVTI SCTGSSSMIGSGYDVHWYQOLPCTAPKLL I YGNSKftPSGVPDRFSGSKSGTSASLA ITG LOSEDEARYYCSSHT- -P55WPGGGTKLTVX.
sosa vi, (i)

DIVLTOPPSVSGAPGORVTISCTGSSSNIGSGYDVHWYQQLFGTAPKLLIYGNSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITG I/JS2 DEAD If YCSSWTdt P nraiV FGGG TKLTVL 505 9 VL (lj
DIVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGSGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITG
LQfiEDEADYYCaSWTdglSlvvFGGGTKLTVL

505 9°SVL (1) .
qsVLTQ PPSVSGAPGORVTISCTGSSSNIG SGY DVHWYQQLPG TAPKLLI YGNSKRPSGVP DRFSGSKSGTS ASLAI TG LOSE DEADYYCaSWTdg151WFGGGTELTVL
familia
(SEQ ID NOS: 117-127)
l
123
4658 Vh (1) QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSrGMSWVftQAPGKGLEWVSNISSS—- GSSTYYADSVXGRFTlSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMOFDHWGOGTLVrvSS SC4& VI) (1J '
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIehkfntGytTYYAagVKGRFTISRDNSKN TL Y LQMMS LRAEDT AV YYCM.YHGT PY LMGFBNWGQGTLVTVSS
5050 VO (i)
QVQLVES GGGLVQPGG SLRLSCAASGFTFSS FGMSWVRQA PGKGLBHVS SI ehky tGy tT Y YAapVKGRFT ISRDNSKN TL YLOMH G LRAE DT AVY Y CARY KGTP YLMGFOHW'GQG’C LVTVSS
5053 Vh (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSmehXytSytTYYAaSVKGRFTISRDNSKN TL YlfiMH S LRAE DTAVY Y CARYWGTP YLMQFEHWGQGTI, VT VSS 5039 Vh 11)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGXGLEWVSNIehXylnyaTYYAaSVXGRFTISRDNSKH TLYLQKWSLRAEDTAV YYCAAYWGTf YLMQFDH«GCGT1vTV£S
5055 Vh (1)
QVQLVESGGGLVQFGGSLRLSCAASGFTPSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIahkyiGyaTvYAaSVKGRFTISRDNSKN ILYLQMttSLRAE DTAVYYCARYWGTPYLHQFDNWGCGTLVTVSS .
5056 Vh <1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFrFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSlehkylsyaTYYAagVKGRFTISRDtfSKN TLYLQMNSLRASDTAVY KCARYWGTF YLHjQFDKHGQGTLVTVSS 5Q52 Vh (L|
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSsIlfcljkylsytTIYAaSVKGRFTJSROWSKK TRY LQMNSLRAEDIAVY YCARY WGTP YUlQFDHWSOGT LVTVSS S049 Vh (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSglehJcylSytThYAaSVKGRFTISRDNSKN TL YLQHNSLRAE PTAVYYCARIWffTP YLMQFDNWGQGTLVTV5S
5051 Vh (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGKSWVRQAPGKGLEWVSqrehkylsytTiYAaSVKGRFTISRDNSKN TLYL0MN5 LRAE 3TAVYrCARYWGTPY LMQFPNWGCGrLVTVSS
5054 Vh (1)
QVQLVESGGGtiVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSglehkylsyaTlYAaSVKGRFriSRDWSKN TL Y LGMJfSLRAE 0TAVYYCARYWGTPYLMQF DflWGQGTLVTVSS
(SEQ ID NO: 147)
5047 Vh (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCMSG F TF 35 FGMSWVRqA PGKGLE»TV5W I ehky JLGy at s Y AaSVEGRFT 13RDK5 KttTLYLQMllSL RAEDTAVYY CARYWGT PY LMQFDHYfGGGTLVTVS £
(SEQ ID NOS: 128-132)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
m
4656 VL U)
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGT SS OVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSNRFSG5KSGNTASLTISG LOaEPEAOYYCSSYPrflKPLVVrGGGTKirVL Vi U)
DIALTQPASVSGS P3QSITISCTGTSS DVGGYNSVSWYQQKPGKAPKLMIY SVSSRPSGVSMRFSGSKSGNTASLTI SG EQAE DEADYYC SSYyfylqriVFfiGGlK LTVL
5062 Vi 11)
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQKPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSNRFSGSKSGKTJLSLTISG LGJkEDEADYYCqtYyFsysgpVFGGGTKLTVL 5060 VL (1J
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWyQQRPGKAPKLHIYSVSSRPSGVSfmFSGSKSGNTASLTISG
LQAEDEADYYC^SYEvy^rfyVFeGGTKLTVt
5063 VL 11)
DI ALTQPASVSGS PGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISG UJAEDEA 0YYCgSwDpif syeVFGGGTKLTVL
Tabla 9 - Secuencias de nucleotidos
IL-23 p19 5 040q/ev VH-GCE (SEQ ID N 0:133):
(La secuencia de aminoacidos VH es 5040Vh)
QVQL V O S 6 A E V K K P G S S ‘ 1 CAGGTGCAGC TGGTGCAGTC TGGGGCTGAG GTGAAGAAGC CTGGGTCCTC GTCCACGTCG ACCACGTCAG ACCCCGACTC CACTTCTTCG GACCQAGGAG
CDRl
■VKV S C K A S G G TFS S N Y X ‘ 51 GGTGAAGGTC TCCTGCAAGG CTTCTGGAGG CACCTTCAGC AGCAACTACA CCACTTCCAG AGGACGTTCC GAAGACGtGC GTGGAAGTCG TCGTTGATGT
* S W V R Q A RGQG LEW M G I 101 TCAGCTGGGT GCGACAGGCC CCTGGACAAG GGCTTGAGTG GATGSGGATC AGTCGACCCA CGCTGTCCGG GGACCTGTTC CCGAACTCAC CTACCCCTAG
CDR2
SFGT G1H AYY A Q K F Q G R - 151 AGgGCTGGCA CCGGTATCAA CGCATACTAC GCACAGAAGT TCCAGGGCAG
TCGGGACCGT GGCCATAGTT GCGTATGATG CGTGTCTTCA AGGTCCCGTC
- V T I T A D E STS T A * MELS- 201 AGTCACGATT ACCGCGGACG AATCCACGAG CACAGCCTAC ATGGAGCTGA
TCAGTGCTAA TGGCGCCTGC TTAGGTGCTC GTGTCGGATG TACCTC3ACT
CDR3
■ SLR 5ED TAVY YCA RSK 251 gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgo gagaagcaag CGTCGGACTC TAGACfCCTG TGCOGGCACA TAATGACACG CTCTTCGTTC!
CDR3
KGMY GGW TYP LKMF D L W - 301 AAGGGCATGT ACGGCGGCTG GACCTACCCC CTGATGATGT TCGACCTGTG tTCCCGTACA TGCCGCCGAC CTGGATGGGG GACTACTACA AGCTGGACAC
- G Q G TLVT V S S 351 GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG C CCCGGTCCCG TGGGAtCACT GGCAiCTCGTC G IL-23 p19 5 040Q£V
VH-HCO. (SEQ ID N 0:134): (VH amino add sequence is 504OVh)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(I a sernenria de aminnaridns VH es 5040Vh)
a V Q L , VOS G A E V K K E > ess*
i
caggtgcagc TGGTGCAGAG CGGCGCCGAG gtsaagaagc CCGGCAGCA3
GTCCACGTCG ACCACGTCTC GCCGCGGCTC CACTTCTTCG GGCCGTCGTC
CJ>R1
' V K V S C EC J L S G G T F S s k y i -
51
CGTGAAjGGTG AGCTGCAAGG CI3AGCGGCGG CACCTTCAiGC agcaactaca
GCACTTCCAC tcgacGttcc: ggtcgccgcc GTGGAAGTCG TCGTTGATGT
* s w v R Q A P G Q G L E Vt W G J
101
TCAGCTGGGT GCGCCAGGCC CCCGGGCAGG CCCTGGAGTG GATGGGCATC
AGTCGACCCA CGCGGTCCGG GGGCCGGTCC CGGACCTCAC CTACCCGTAG
CDR2
S P G T G X H A Y Y A Q K F O G R *
151
AGCCCCGGCA CCCiGCATCAA CGCCTACTAC GCCCAGAAGT TCCAGGGCCG
TCGGSGOCGT GgSCqiagtt GCGGATSATG CGGGTCTTCA AGGTCCCGGC
- V T I TAPE STS T A Y MELS-
201
cgtgaccatc ACCGCCGACG AGAGCAGCAG CACCGCCTAiC ATGGAGCTGA
GCACTGGTAG tggcggctgc TCTSGTGGTC GTGGCGGATG TACCTCGACT
- SLR S E D T A V 1 £ Y C A R S K
251
GCAGCCTGCG CAGCGAGGAC AOCGCCGTGT ACTACTGCGC CCGCAGCAAG
CGTCGGACGC GTCGCrCCTG TG5CGGCACA tgatgacgcg GGCGTCGTTC
CDR3
K G M 1 f G G VJ T Y p L M M ] T D L W ■
301
AAGGGCATGT AGGGCGGCTG GACCTACCCC CTGATGATGT TCGACCTGTG
T TCCCGTAC?* TGCCGCCGAC CTGGATGGGG GACTACTACA AGCTGGACAC
GOG T L v : r V S S
351
GGGCCAGGGC accctggtga CCGTGAGGAG C
CCCGGTCCCG TQGGACCACT GGCACTCGTC G
IL-23 p19 5040C!^V
VH-MOR (SEQ ID N 0:135): (I a cernenria de aminnaridnc VH e? 5040Vh)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Q V 0 I . V Q s G A E V K K E * G S S
X
CAGGTGOAT TGGTTCAGTC TGGCGCGGAA -GTGAAAAAAC CGGGCAGCAG
gtccacgtta ACCAAGTCAG ACCGCGCCtT CACrTTTTTG GCCCGTCGTC
CDRl
- V K V S C K / L -3 G G T F S S N Y I
51
CGTGAAAGTG AGCTGCAAAG CCTCCGGAGG cactttttct TCTAATTATA
GCACTTTCAC TCGACGTTTC GGAGGGCTCC GTGAAAAAGA AGATTAATAT
- S W V R Q A P G Q C > LEW fliAr^i M G 7
101
TTTCTTGGGT GCGCCAAGCC cctgggcagg GTCTCGftGTG GATGGGCATT
AAAGAACOCA CGCGGTTCGG GGACCCGtCC cagagctcac CTACCCGTAA
CDR2
5 P G T G I N A Y Y A 0 K I r Q G F
151
TCTCCTGGTA CTGGTATTAA TGCTTATTAT GCTCAGRAGT TTCAGGGTCG
AGAGGACCAT GACCATAATT acgaataata OGAGTCTTCA AAGTCCCAGC
' V T I T A D E S STS T A Y MELS
201
GGTGACCATT ACCGCGGATG AAAGCACCAG CACCGCGTAT ATGGAACTGA
CCACTGGTAA TGGCGCCTAC TTTCGTGGTC GTGGCGCATA TACCTTGACT
- SLR S B D T A V 1 i Y C A R 5 K
251
GCAGCCTGCG TAGCGAAGAT ACGGCCGTGT ATTATTGCGC GCGTTCTAAG
CGTCGGACGC ATCGCTTCTA TGCCGGCACA TAATAACGCG CGCAAGATTC
CDR3
K G M ' t G G W TIP L M m : F D L «
301
AAGGGTATGT ATGGTGGTTG GACTTATCCT CTTATGATGT TTGATCTTTG
TTCCCATACA TA0CACCAAC CTGAATAGGA GAATACTACA AACTAGAAAC
-GOG T L v : 7 V S S
351
GGGCCAAGGC accctggtga cggttagctc A
CCgGGTTCCG TGGGACCACT GCCAATCGAG T
IL-23 p19 5040q^v
VK-HCO (SEQ ID NO: 136): (I a fiernenria de aminnaridns VK es 4190FV)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EIVL ?QS P AT LE1.S F G £ 1 UAGATCGTGC TSACCCAGAG CCCCGCCACC CTGAGCCTCA GCCCCGGCGA CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGGCGGTGG GACTCGGACT CGGGGCCGCT
CORl
-RAT LSCR A S Q S V S SNVL SI GCGCGCCACC CTGAGCTGCC GCGCCAGCCA GAGCGTGAGC AGCAACTACC CGCGCGGTGG GACTCGACGG CGCGGTCGGT CTCGCACTCG TCGTTGATGG
* A W Y QQK P G 0 A PRL L I Y 3.01 TGGCCTGGTA CCAGCAGAAG CCCGGCCAGG CCCCCCGCCT GCTGATCTAC ACCGGACCAT GGTCGTCTTC GGGCCGGTCC GGGGGGCGGA CGACTAGATG
CDR2
Y A S R RAT G V P ARTS G 5 G ■ 151 TACGCCAGCC GCCGCGCCAC CGGCGTGCCC GCCCGCTTCA GCGGCAGCGG
ATGCGGTCGG CGGCGCGGTG GCCGCACGGG CGGGCGAAGT CGCCGTCGCC
' 5 G T P r X I* T I s S L E P E □ F ' 201 CAGCGGCACC GACTTCACCC TGACCATCAG CA.GCCTGGAG CCCGAGGACT
GTCGCCGTGG CTGAAGTGGG ACTGGTAGTC GTCGGACCTC GGGCTCCTGA
CDR3
* A V ¥ YCC QTSM TpF TPG
251 tcgccgtcta ctactgccag cagaccagca acaccccctt caccttcggc agCggCacat gatgacggtc gtctggtcgt totgggggaa gtggaagccg
Q G T K VET K 301 CAGGGCACCA AGGTGGAGAT CAAG GTCCCGTGGT TCCACCTCTA GTTC
IL-23 p19 5 040Q£V
VK-HCO (SEQ ID NO: 137): (I a sennennia He aminnanidns \/K es 41Q0FV)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EIV L TQS PAT LSLS PGE- 1 GAAATTGTGT TGACACAGTC TCCAGCCACC CTGTCTTTGT CTCCAGGGGA CTTTAACACA ACTGTGTCAG AGGTCGGTGG GACAGAAACA GAGGTCCCCT
CDR1
* F A T L S c a ASO SVS S N Y L - 51. AAG AG "C ACC CTCTCCTGCA GGGCCAGTCA GAGTGTTAGC AGCAACTACT TTCTCGGTGG GAGAGGACGT CCCGGTCAGT CTCACAATCG TCGTTGATGA
- AWY QQK FGQA PRL LIY 101 TAGCCTGGTA CCAACAGAAA CCTGGCCAiGG CTCCCAGGCT CCTCATCTAT ATCGGACCAT GG7TGVCTTT GGACCGGTCC GAGGGTCCGA GGAGTAGATA
■ CDR2
Y A £ R ft A T G V P ARFS G S G ■
151 TACGCATCCC GCAGGGCCAC TGGCGTGCCA GCCAGGTTCA GTGGCAGTGG
atgcgtaggg cgtcccggtg ACCGCACGGT CGGTCCAAGT CACCGTCACC
■ S G r DPTL TIS S L E PEDF-
201 GTCTGGGACA GACTTCACTC TCACCATCAG CAGCCTAGAG CCTGAAGATT
CAGAjCCCTGT ctgaagtgag AGTGGTAGTC GTCGGATCTC GGACTTCTAA
CDR3
#»-*■ •m P* ^ !W I*r ■»!- -*r -*x -r —1- --I- ~ *» «r «r ■'V ->r ■■ r“r
■ A V Y YCO QTSN T ? F YFG
251 rTGCAGTTTA TTACTGTCAG CAGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC
aacgtcaaat aatgacagtc gtctgaagat tatgaggaaa atggaaaccg
■ QGTK V E I K
301 CAGGGTACGA AAGTTGAAAT TAAA GTCCCATtKT TLGAACTTTA ATTT
IL-23 p19 5040QjEV
VK-HCO (SEQ ID NOi13S)i (La secuencia de aminoacidos VK es 4190EV)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ElVL TQS PAT LSiS PGE' 1 GAGATCGTGC TCACCCAGAC CCCGGCGACC CTGAGCCTGT CTCCGGGCSA CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGCCGCTGG GACTCGGACA GAGGCQCGGT
CDR1
-RAT LSGR ASQ SVS S M Y L ‘ 51 ACGTGCGACC CTGAGCTGCA GAGCGAjGOCA GTCTGTTTCT TCTAATTATC TGGACGCTGG GACTCGACGT CTCGCTCGGT CAGACAAAGA AGATTAATAG
■ A tf Y QQK F G Q A PRL J-TY
101 TGGCTTGGTA CCAGCAGAAA CCaGGTCAAG CACCGCGTCT ATTAATTTAT
ACCGAACCAT GGTCGTCTTT GGTCCAGTTC GTGGCGCAGA TAATTAAATA
CDR2
Y A S R RAT GVP A R F 5 GSG- 151 TATGCTTCTC GTCGTGCAAC TGGGGTCCCG GCQCGTTTTA GCGeCTCTGG
ATACGAAQAG CAGCACGTTG ACGCCAGGGC CGCGCAAAAT CGCCGAGACC
■ £ G T O F T It TIS S E FED?-
201 ATCCG6CACG GATTTTACCC TGACCATTAG CAGCCTGGAA CCTGAAGACT
TAjGGCCGTGC CTAAAATGGG ACTCGTAATC GTCGGACCTT GGACTTCTGA
CDR3
- avy ycq q t s n trf t f g
251 TTGCGGTGTA TTATTGCCAG CAjGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC AACGCCACAT AATAACGGTC GTCTGAAGAT TATGAGGAAA ATGGAAACCG
QGTK V E I K 301 CAGGGTACGA AAGTTGAAAT TAAA GTCCCATGCT TTCAACTTTA ATTT
IL-23 p 19 3759eq/C!S
VH-GCE (SEQ ID NO: 139): (La secuencia de aminoacidos VH es 4649rE)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
E V Q L . v q s GAB V K K E ' Q E 3 ■
1
<jAQGTGCJU3C tggtgcajgtc TGGMCAGAG gtgaaaaagc CCGGGGAGTC
CTCCACGTOG ACCACGTCAG ACCICGTCTC CACrTWTCS GSCCtCtCAG
CDRl
- L K I 5 C K e i 3 G Y S F 5 h if w r
51
TCT0MGATC TCCTGtMGG GTTCTGGATA CAGCTTTAGC AACTACTGGA
XGACTTCTAG AGGACATTCC CAAtjACCTAT GTCGAAATCG TTGATGAGCT
- G W V R 0 H P G K C ; LEW v. g r
101
TCGGClGGGT GCGCCAGATG CCCGGGAAAG gcctggagtg GATGGGGATC
AGCCGACCCA CGCGGTCITAC GGGcocirrc eggacctcac CTACCCCTAG
CDR2
I D P S MS ¥ T R If 5 P 5 F Q 6 Q
IS]
ATCGACCCTA GCAACTCTTA CACCftGATAC AGCCCGTCCT TCCAASGCCA
TAGCTGGGAT CGTTGAGAAT GTGGTCrAtG TCGGCCASGA AjGGTTCCGGT
- v r i 3 A D K SIS T A JS LOWS
aoi
GGTCACCA"C TCAGCOGACA AjGTCCATCAC- CACCCCCrAC CtGCAGTGGA
CCAGTGGTAG AGTCGGCT’GT "CAGGTAGTG GTGGCGGATG GACGTCACCT
■ S L K A & D T A M : J If C A R H ¥
2;i
G0AGCCTGAA GGCCTfCGAi: aecgCCatgi ATTACTGrGC GAGATGGTAC
CGXCGGACTT CCGGAGCCTG TGGCGGTACR TAA.TGACACG CTCTACCAlG
■ CDR3
Y K & 1 F 0 V H G <1 G T L V ’ E V S S ■
301
TAOAAGCCCT TCGACGTGTG GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG
atgtteggga AGCTGCA.CAC CCCGGTCCCG IGGGACCACT GGCACTCGTC
351
■ £ C
G
IL-23p19 3759EQ/QS
VH-HCO (SEQ ID NO: (La secuencia de aminoacidos VH es 4649rE)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
E V O 1 V Q S G A E y k K S ■ G E S
3
GAGGTGCAGC TGGrGCAGAG CGGCGCCGAG GTGAAGAAGC CCGGCGAGAG
CTCCACGTCG ACCACGTC'EC GCCGCGQCTC CACTTCTTCG GGCCGCTCTC
CDR1
- L K I S C It C ; sci S F S H Y W ]
nl
CCTGAAGATC AGCTGCAAGG GCAGCGGCTA CAGCfTCAGC AACTACTGGA
GGACTTCTAG TCGACGTTCC OGTCGCCGAT erCGAAGYCG ITGATUACCI
- G W V RQM P G K G L E K M G T
TCGGCTGGGI gcgccagatg cecggcaagg GCCTGGAGTG GATGGGCATC
AGCCGACCCA CGOGGTCTAC GGGCCGTTCC CGGACC1CAC CTACCCGIAG
GDR2
I D p S H S If TRY S P £ F Q G U
l5l
ATCGADCDCA GCAACAGCTA CACCCGCTAC agccccagct TCCAGGGCCR
TAGCTGCiGGT CGTiGrCGAT GTGGGCCAtG 1CGGGGTCGA AjGGTCCCGGT
' V T I SACK SIS T A Y L Q H !
201
GGTGfiOCATC AGCGCCGACA agagcatcag CACCGCCTAC CTSCAGTGGA
CCACTGGTAG TCGCGGCTGT TCTCGIAGTC GTGGCGGATG GAOGtCACCT
- S L H A s a TAM' 1 Y C A R W Y
Z&l
GCAGCCTGAA GGCCAGCGAC ACCGOCATGT ACrACTGCGC CCGCT’GGl’AG
CGTCGGACTT ccggtcgctg TGGCGGTACA TGATGAdGCG GGCGACCATG
CDR3
Y K P F □ V W G Q G T Ii V T V S S
SOI
TACAAGCCCT TCGACGTGTG GGGCCAGGGC ACCCrGGTGA CCGTGAiGCAG
ATGTTCGGgA AGCIgCACAC cocggtcccg TcgGajcCact GGCACTCGTC
35*
■ E C
G
IL-23 p19 3759E^S
VH-MOR (SEQ ID NO: 141): (La secuencia de aminoacidos VH es 4649rE)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EVQL -V Q 5 ' G ■ A E V K K P G E S ■
1 GAGGTGCAAT TGGTTCAGAG CGGCGCGGAA GtGAAAAAAC CGGGCGAAAG 0rCCACGTTA ACCAAGTCTC GCCGCGCCTT CACXTXirTC GCCCeCTTTC
com
’ L K I SCKG SGt S f $ » Y W I -
51 CCXGAAAATT AjGCIGCAAAG GTTCCGGATA TTCCTrrTCT AATTATTGGA GGSjCTTTTAA TCGACGTTTC CAAXJGCQTAT MGGAAAAGA TTAATflACC?
■ GWV RQM P G K 5 LEW M G E 10I tTGGTTGGGT GCGGCAGATG CCTGGGAAGG GTCTCGAGTG GATGGGCATX AACCAACCCA CGCCGTCIAC GGACjCCTTCC CAGAGCTCAC CTACCCGTAA CDR2
I DPS N S Y Tft.X SPSF OGQ- 151 ATCGAXCCGt CTAATAGCTA TACCvGCIAT TCTCCGAGCT T7CAGGGCCA TAGCTAGGCA GATTATGGAT ATGGGllGATA AGAjQGCTCGA AAGTCCCGGT
■vri sadk srs tay lows-
£01 GGXGACCATT AjGCGCGGATA AAAGOATTAG■CACCGOGTAT CTrCAATGGA CCAGTGGTAA TCGCGCCTAT TTTCGTAATC GTGGCGCATA GAAGT'TACC*
■ SLK ft £ D TAM* YCA R W Y
£53 GCAGCCTGAA AGCGAGCGAT ACGGCCATGT ATTATTGCGC GOGTrGGTAT
CGrCGGACXT tcgcxcgcta xgcgggtaca TAJiTAACGCG CGCAACCATA
CDS 3
Y K ? F DVW GOG T t V T V & & -
SCI XATAAGCCTT TT6ATGTTXG GGGCCAAGGC ACCCTGGTGA CGGTTAGCTC
ATATTCGGAA AACTACAAAC CCCGGT1CCG TGGGACCACT GCCAATCGAG
■ S
553 A
I
IL-23p19 375ECiras
VL-GCE (SEQID NO:142): (La secuencia de aminoacidos VL es 5059QS)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Q 5 V L T Q P P £ V S G A E> G £ R 1 CAGTCTGTGC TGACGCAGCC GCCCTCAGTG TCTGGGGCCC CAGGGCAGAG GTCAGACACG ACTGCGTCGG CGGGAGTCAC AGACCCCGGG GTCCCGTCTC
CBfll
■VTI GCTG S 3 5 NIG 5GYD
51 GGTCACCATC TCCTGCACTG GGAGCAGCTC CAACATCGGG AGCGGTTATG CCAGTCGTAG AGGACGTGAC CCTCGTCGAG STTGtAGCCC 7CGCCAATAC
■ V K W YQQ LFGT A P K LL3 101 ATGTACACTG GTACCAGCAG CTTCCAGGAA CAGCCCCCAA ACTCCTCA7C TACATGTGAC CATGGTCGTC GAAGGTCCTT GTCGG3GGTT TGAGGAGTAG
cm2
YGNS K P? P 5GV ? D ft F $ G S ■ 1S1 TATGGTAACA- GCAAGCGGCC CTCAGGGGTC CCTGACCGAT rCTCTGGCTC
ATACCATTGT CGTTCGCCGG GAGTCCCCAG GGACTGGCTA AGAGACCGAG
■KSG T S A S LAI T G L Q S E I) 201 CAAGTCTGGC ACCTCAGCCT CCCTGGCCAT CACTGGGCTC CAGAGCGAGG
GTTCAGACCG TGGAGTCGGA GGGACCGGTA GrGACCCGAG GTCTCGCTCC
CDR3
■ E A D YYC A 5 W T □ G L SLV 251 ATGAGGCTGA TTATTACIGC GCCAGCtGGA CCGACGGCCT GAGCCIGGTG
TACTCCGACT AATAATGACG CGGTCGACCT GGCTGCCGGA C7CGGACCAC
V F G G GTK LTV LG 30). GTGTTCGGCG GCGGCACCAA GCTGACCGTG CTGGGC CACAAGCCGC CGCCGTGGTT CGACTGGCAC GACCCG
IL-23 p19 3759ECl'Q S
(La secuencia de aminoacidos VL es 5059QS)
QSVL TCP P S V SGAP G Q R ‘
1 CirtViCGTGC TGACCCAGCC CCCCAgCQTG AGCGGCGCCC CCGGCCAGCG
•tSC^CGCACG ACTGGGTCGG GGGGTCGCAC TCGCCGCGGG GGCCGGTCGC
CDR1
-VTI SCTG fl S S NIG SGYO' SI CGTGACCATC AGCTGCACCG GCAGCAGCAG CAACATCGGC AGCGGCTACG
GCACTGGTAG TCGACGTGGC CGTCGTCGTC GTTGTAGCCG TCGCCGATGC
■ V H H YOQ LPGT APK LLI 101 ACGTGCACTG GTACCAGCAG CTGCCCGGCA CCGCCCCCAA GCTGCTGATC TGCACGTGAC CATGGTCGTC GACGCGCCGT GGCGGGGGTT CGACGACTAG
cosa
TGWS KftP SGV ft D R F SGS 151 TACGGCAACA GCAAGCGCCC CASCGGCGTG CCCGACCGCT TCAGCGGCAG
ATGCCGTTGT CGTTCGCGGG GTCGCCGCAC GGGCTGGCGA AGTCGCCGTC
- K S G T S A S I> A I TGL Q S E □ 201 CAAGAGCGGC ACCAGCGCCA GCCtGGCCAT CACCGGCCTC CAGAGCGAGG
GTTCTCGCCG TGGTCGCGGT CGGACCGGTA GTGGCCGGAG GTCTCGCTCC
CDB3
■ BAD 2 Y C ASWT D G L £ L V 25 i ACGAGGCCGA CIACTACTGT GCCAGCTGGA CCGACGGCCT GAGCCTGCTG TGCTCCGGCT GATGATGACA CGGTCGACCT GGCTGCCGGA CTCGGACCAC
V F G G GtK LTV LG 20i GTGTTCGGCG GCGGCACCAA GCTGACCGTG CTGGGC caCaagcCGc cgccGTgGtt cgactgGcac gAcccg
IL-23 p 19 3759EQras
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
VL-MOR (SEQ ID NO'144)' (La secuencia de aminoacidos VL es 5059QS)
Q 5 V L T Q P P 5 V S G A P G G R ' CfcGflGvGTGC TGACCCAGCC GCCTTCAGTG AGTCGCGCAC CfUGGIGAGCG
stgtcgcacc actgggtcgg cggaagtcac tcaccscgtc crcCAGrcec
CORl
* V T 1 SCTG SSS WIG 3GKD- 51 TGTGACCATC TCGTGTACGC GCAGCAGCAG CAACATXGGT TCTGGTTArG ACACTGtjTAG JM5CACATSCC CGTGGTCGTC GTTGTAACCA AGACCAATAC
■ VHW Y Q G It F G T A P It L L I 101 ATGTGCATTG GTACCAGCAG 'TTGGCCGGGA CGGCGCCGAA SCTTCTGATT rACACGrAAC CATGGTCGITC AACSGGCCCT GCCGCGGCTT TGAAGACTAA
CDR2
*w*T'mf*w*--*^ ■*■■**•** ■*-*T-»r*v."nr*M*r“r -u nr-V
Y G h S KfiP SGV PD&F S G S ■
’ll TATGGlAAtT GTAAGCGICC CTCAGGCGTG CCGGATCGTT TTAQCGGATC ATACCATTAA GATTCGCAGG GAGTCCGCAC GGCCTAGCAA AATCGCCTAG
■ K 5 G 20! CAAAAGCGGt GTTTTCGOCG
T S A £ ACCAGCGOGA TGGTCSCGCT : It A I GCCTTGCGAT CGGAACGCTA T G L TACGGGOCTG AIGCCCGGAC CBR3 G S E CAAAGCGAAjG GrrrcGCTTC
■ E A O
Y Y C A S W ' r D G L S L V
261 ACGAA3CGGA
TTATTATTGC GCTTCTTGGA CTGATGGTCT TTCICTTGTT
TGCTTCGCCT
AATAATMCG CGAAGAACCt GACTACCAGA AAGAGAACAA
V F G G Q T K
LTV L G
31>1 GTGirTGCCG GC3GCACGAA errAACCGTT CTTGGC CACUJiffcqc gGCC^T^CTr caattg^aa gaagcg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
SEC ID N°:145 (subunidad de IL-23pl9 humana)
Met
Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr
1
5 10 15
Ala
Gin Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gin
20 25 30
Cys
Gin Gin Leu Ser Gin Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His
35 40 45
Pro
Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr
50 55 60
Thr
Asn Asp Val Pro His lie Gin Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gin
65
70 75 80
Gly
Leu Arg Asp Asn Ser Gin Phe Cys Leu Gin Arg lie His Gin
Gly
85 90 95
Leu
He Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp lie Phe Thr Gly Glu
100 105 110
Pro
Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Ala Gin Leu His Ala Ser Leu
115 120 125
Leu
Gly Leu Ser Gin Leu Leu Gin Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr
130 135 140
Gin
Gin
lie Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gin Pro Trp Gin Arg Leu Leu
145
150 155 160
Leu
Arg Phe Lys lie Leu Arg Ser Leu Gin Ala Phe Val Ala Val Ala
165 170 175
Ala
Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro
180 185
LISTADO DE SECUENCIAS <110> JANSSEN BIOTECH, INC.
<120> ANTICUERPOS ANTI-IL-23 HUMANOS, COMPOSISICONES, PROCEDIMIENTOS Y USOS
<130> P060067EP
<140>
<141 > 2006-12-28
<150> EP 06846836.2 <151> 2006-12-28
<150> PCT/US2006/062674 <151> 2006-12-28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<150> 60/754,889 <151 > 2005-12-29
<160> 147
<170> FastSEQ para Windows Version 4.0
<210> 1 <211>5 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1
Asn Tyr Ala lie Ser 1 5
<210>2 <211>5 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2
Ser Asn Tyr lie Ser 1 5
<210>3 <211>5 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 3
Asn Tyr Trp lie Ser 1 5
<210>4 <211>5 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 4
Ser Tyr Trp lie Thr 1 5
<210>5 <211>5 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 5
Asn Tyr Trp lie Gly 1 5
<210>6 <211>5 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ser Phe Gly Met Ser 1 5
<210>7 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 7
Gly lie lie Pro Met Phe Gly Tyr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15
Gly
<210>8 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 8
Gly lie lie Pro Val Phe Gly Phe Thr His Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15
Gly
<210>9 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 9
Gly lie lie Pro lie Phe Gly His Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 10 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 10
lie lie lie Pro Pro He Gly Aan Ale Trp- Tyx Ale GLn lya Phe Gin
15 10 15
Gly
<210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 11
Leu lie Asp Pro Asn Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Leu lie Asp Pro Val Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 13 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 13
Leu lie Asp Pro Met Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 14
lie Asn Ala His Leu Gly Gly Thr Trp Tyr Ala Gin Lys Phe Gin Gly 15 10 15
<210> 15 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 15
lie Ser Pro Gly Thr Gly lie Asn Ala Tyr Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 16 <211> 17 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia humana sintetizada <220>
<221> no seguro <222> (1)
<223> Donde Xaa puede ser G, I, o L <220>
<221> no seguro <222> (2)
<223> Donde Xaa puede ser I o S <220>
<221> no seguro <222> (3)
<223> Donde Xaa puede ser I, P, N, o D <220>
<221> no seguro <222> (4)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<223> Donde Xaa puede ser P, G, o A <220>
<221> no seguro <222> (5)
<223> Donde Xaa puede ser I, M, P,
<223> T, H, N, o V
<220>
<221> no seguro <222> (6)
<223> Donde Xaa puede ser F, I, G, o L <220>
<221> no seguro <222> (7)
<223> Donde Xaa puede ser G o I <220>
<221> no seguro <222> (8)
<223> Donde Xaa puede ser H, Y, N, o G <220>
<221> no seguro <222> (9)
<223> Donde Xaa puede ser A o T <220>
<221> no seguro <222> (10)
<223> Donde Xaa puede ser N, W, o Y <400> 16
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 17
Trp lie Arg Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Glu 15 10 15
Gly
<210> 18 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 18
Val Ser Tyr lie Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 15 10 15
Val Lys Gly
<210> 19 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
lie lie Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 20 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 20
lie lie Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 21 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 21
lie lie Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Asp Tyr Ser Pro Ser Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 22 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 22
lie lie Ser Pro Thr Gly Ser Val Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gin
15 10 15
Gly
<210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 23
lie lie Ser Pro Thr Gly Ser Ser Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Phe lie Ser Pro Asp Gly Ser His Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 25 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 25
lie lie Ser Pro Ser Gly Ser Thr Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 26 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 26
lie lie Ser Pro Thr Gly Ser Ala Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 27
lie lie Asp Pro Val Ser Ser Trp Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 28 <211> 17 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia humana sintetizada <220>
<221> no seguro <222> (3)
<223> Donde Xaa puede ser D o S <220>
<221> no seguro <222> (5)
<223> Donde Xaa puede ser S, V, D, o T <220>
<221> no seguro <222> (6)
<223> Donde Xaa puede ser N, S, o G <220>
<221> no seguro <222> (8)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<223> Donde Xaa puede ser Y, W, T, H, V, S, o A <220>
<221> no seguro <222> (10)
<223> Donde Xaa puede ser N, D, R, K, o W <400> 28
lie lie Xaa Pro Xaa Xaa Ser Xaa Thr Xaa Tyr Ser Pro Ser Phe Gin 15 10 15
Gly
<210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 29
Asn lie Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15
Gly
<210> 30 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 30
Asn lie Glu His Lys Tyr Leu Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser 15 10 15
Val Lys Gly
<210> 31 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 31
Asn lie Glu His Lys Phe Met Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Gly 15 10 15
Val Lys Gly
<210> 32 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 32
Gly lie Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr His Tyr Ala Ala Ser 15 10 15
Val Lys Gly
<210> 33 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ser lie Glu His Lys Tyr Thr Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Pro 15 10 15
Val Lys Gly
<210> 34 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 34
Gin lie Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr Leu Tyr Ala Ala Ser 15 10 15
Val Lys Gly
<210> 35 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 35
Ser lie Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr Phe Tyr Ala Ala Ser 15 10 15
Val Lys Gly
<210>
<211>
<212>
<213>
<400>
<210>
<211>
<212>
<213>
<400>
<210>
<211>
<212>
<213>
36
19
PRT
Homo sapiens 36
Asn lie Glu Gly Lys Tyr Thr Ser Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser 15 10 15
Val Lys Gly
37
19
PRT
Homo sapiens 37
Gly lie Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Thr Leu Tyr Ala Ala Ser 15 10 15
Val Lys Gly
38
19
PRT
Homo sapiens
Asn lie Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Val Tyr Ala Ala Ser 15 10 15
Val Lys Gly
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 39 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 39
Ser lie Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Gly 15 10 15
Val Lys Gly
<210> 40 <211>8 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 40
Asp lie Tyr Ala Gly Met Asp Val 1 5
<210> 41 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 41
Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met Met Phe 15 10 15
Asp Leu
<210> 42 <211>7 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 42
His Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5
<210> 43 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 43
Gly Thr Phe Trp Ser Phe Gly Asn Tyr Phe Ala Asn 15 10
<210> 44 <211>8 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 44
Trp Tyr Tyr Lys Pro Phe Asp Val 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 45 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 45
Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gin Phe Asp Asn 15 10
<210> 46 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 46
Arg Ala Ser Gin Ser Val Leu Gly Asn Tyr Leu Ala 1 5 10
<210> 47 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 47
Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10
<210> 48 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 48
Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ser Tyr Tyr Val Asn 15 10
<210> 49 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 49
Arg Ala Ser Gin Ser lie Phe Tyr Asn Leu Ala 15 10
<210> 50 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 50
Thr Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ser Gly Tyr Asp Val His 1 5 10 "
<210> 51 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser 15 10
<210> 52 <211>7 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 52
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5
<210> 53 <211>7 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 53
Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr 1 5
<210> 54 <211>7 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 54
Gly Asn Thr His Arg Pro Ser 1 5
<210> 55 <211>7 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 55
Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5
<210> 56 <211>7 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 56
Gly Asn Ser Lys Arg Pro Ser 1 5
<210> 57 <211>7 <212> PRT <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 58 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 58
His Gin Tyr Gly Ser lie Ser Thr Thr 1 5
<210> 59 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 59
Gin Gin Tyr Ser His Leu Leu lie Thr 1 5
<210> 60 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 60
Gin Gin Tyr Ser His lie Ser Leu Thr 1 5
<210> 61 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 61
Gin Gin Phe Ala His lie Leu Leu Thr 1 5
<210> 62 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 62
Gin Gin Thr Ser Asn Thr Pro Phe Thr 1 5
<210> 63 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin Gin Phe lie Thr Tyr Leu Pro Thr 1 5
<210> 64 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 64
Gin Gin Asp Ala Leu Ser Pro Phe Thr 1 5
<210> 65 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 65
Gin Gin Asp Arg Gly Thr Pro Phe Thr 1 5
<210> 66 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 66
Gin Gin Ser Leu Asn lie Pro Phe Thr 1 5
<210> 67 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 67
Gin Gin Asp Thr Ser Ser Pro Phe Thr 1 5
<210> 68 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia humana sintetizada <220>
<221> no seguro <222> (3)
<223> Donde Xaa puede ser T, F, D, o S <220>
<221> no seguro <222> (4)
<223> Donde Xaa puede ser S, I, A, T, R, o L <220>
<221> no seguro <222> (5)
<223> Donde Xaa puede ser N, T, L, S, o G
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<220>
<221> no seguro <222> (6)
<223> Donde Xaa puede ser T, Y, S, o I <220>
<221> no seguro <222> (7)
<223> Donde Xaa puede ser P o L <220>
<221> no seguro <222> (8)
<223> Donde Xaa puede ser F o P <400> 68
Gin Gin Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Thr 15 10
<210> 69 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 69
Gin Thr Tyr Ala Ser Leu Gly Pro Gly Glu Val 15 10
<210> 70 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 70
Gin Gin Tyr Ser Ser Glu Pro Val Thr 1 5
<210> 71 <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 71
Ser Ser Trp Thr Pro Ser Ser Val Val 1 5
<210> 72 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 72
Ser Ser Trp Thr Asp Thr Pro Asn Met lie Val 15 10
<210> 73 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ala Ser Trp Thr Asp Gly Leu Ser Leu Val Val 15 10
<210> 74 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia humana sintetizada <220>
<221> no seguro <222> (1)
<223> Donde Xaa puede ser S o A <220>
<221> no seguro <222> (6)
<223> Donde Xaa puede ser T o G <220>
<221> no seguro <222> (7)
<223> Donde Xaa puede ser P o L <220>
<221> no seguro <222> (8)
<223> Donde Xaa puede ser S o N <220>
<221> no seguro <222> (9)
<223> Donde Xaa puede ser S, M, o L <220>
<221> no seguro <222> (10)
<223> Donde Xaa puede ser I o V <400> 74
Xaa Ser Trp Thr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val 15 10
<210> 75 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 75
Ser Ser Tyr Asp Thr Asn Lys Pro Leu Val Val 15 10
<210> 76 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 76
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 77 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 77
<210> 78 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens
Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Leu Gin Arg lie Val 15 10
<400> 78
<210> 79 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 79
<210> 80 <211 > 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 80
Gin Thr Tyr Tyr Phe Ser Tyr Ser Gly Pro Val 15 10
Gly Ser Trp Asp Pro lie Phe Ser Tyr Glu Val 15 10
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Ser
Ser
Val Lys Val 20 Ser Cys Lys Ala Ser 25 Gly Gly Thr Phe Ser 30 Asn Tyr
Ala
lie Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40 Pro Gly Gin Gly Leu 45 Glu Trp Met
Gly
Gly He 50 lie Pro Met Phe 55 Gly Tyr Ala Asn Tyr 60 Ala Gin Lys Phe
Gin 65
Gly Arg Val Thr lie 70 Thr Ala Asp Glu Ser 75 Thr Ser Thr Ala Tyr 80
Met
Glu Leu Ser Ser 85 Leu Arg Ser Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys
Ala Val
Arg Asp Thr Val 115 lie 100 Ser Tyr Ser Ala Gly Met Asp 105 Val Trp Gly Gin Gly 110 Thr Leu
<210> 81 <211 > 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 81
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Ser
Ser
Val Lys Val 20 Ser Cys Lys Ala Ser 25 Gly Gly Thr Phe Ser 30 Asn Tyr
Ala
He Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40 Pro Gly Gin Gly Leu 45 Glu Trp Met
Gly
Gly 50 lie lie Pro Val Phe 55 Gly Phe Thr His Tyr 60 Ala Gin Lys Phe
Gin 65
Gly Arg Val Thr lie 70 Thr Ala Asp Glu Ser 75 Thr Ser Thr Ala Tyr 80
Met
Glu Leu Ser Ser 85 Leu Arg Ser Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys
Ala Val
Arg Thr Asp Val 115 lie 100 Ser Tyr Ser Ala Gly Met Asp 105 Val Trp Gly Gin Gly 110 Thr Leu
<210> 82 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 82
Asp
lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1
5 10 15
Glu
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Leu Gly Asn
20 25 30
Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
lie
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu
65
70 75 80
Pro
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gin Tyr Gly Ser lie Ser
85 90 95
Thr
Thr
Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys
100 105
<210> 83 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 83
Asp
lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1
5 10 15
Glu
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Leu Gly Asn
20 25 30
Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
lie
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu
65
70 75 80
Pro
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser His lie Ser
85 90 95
Leu
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys
100 105
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 84 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 84
Asp
lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1
5 10 15
Glu
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Leu Gly Asn
20 25 30
Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
He
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu
65
70 75 8Q
Pro
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser His Leu lie
85 90 95
lie
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys
100 105
<210> 85 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 85
Asp
lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1
5 10 15
Glu
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Leu Gly Asn
20 25 30
Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
lie
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu
65
70 75 8Q
Pro
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Ala His lie Leu
85 90 95
Leu
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys
100 105
<210> 86 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 86
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly
Ser
Val Lys Val 20 Ser Cys Lys Ala
Tyr
He Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40
Gly
Gly 50 lie lie Pro lie Phe 55
Gly
Gin 65
Gly Arg Val Thr lie 70 Thr Ala
Met
Glu Leu Ser Ser 85 Leu Arg Ser
Ala
Arg Ser Lys 100 Lys Gly Met Tyr
Met
Phe Asp 115 Leu Trp Gly Gin Gly 120
Ala
Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Ser
Ser 25
Gly Gly Thr Phe Ser 30 Ser Asn
Pro
Gly Gin Gly Leu 45 Glu Trp Met
His
Ala Asn Tyr 60 Ala Gin Lys Phe
Asp
Glu Ser 75 Thr Ser Thr Ala Tyr 80
Glu
Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys
Gly 105
Gly Trp Thr Tyr Pro 110 Leu Met
Thr
Leu Val Thr Val 125 Ser Ser
<210> 87 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 87
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Ser
Ser
Val Lys Val 20 Ser Cys Lys Ala Ser 25 Gly Gly Thr Phe Ser 30 Ser Asn
Tyr
lie Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40 Pro Gly Gin Gly Leu 45 Glu Trp Met
Gly
He 50 lie lie Pro Pro lie 55 Gly Asn Ala Trp Tyr 60 Ala Gin Lys Phe
Gin 65
Gly Arg Val Thr lie 70 Thr Ala Asp Glu Ser 75 Thr Ser Thr Ala Tyr 80
Met
Glu Leu Ser Ser 85 Leu Arg Ser Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys
Ala
Arg Ser Lys 100 Lys Gly Met Tyr Gly 105 Gly Trp Thr Tyr Pro 110 Leu Met
Met
Phe Asp 115 Leu Trp Gly Gin Gly 120 Thr Leu Val Thr Val 125 Ser Ser
<210> 88 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 88
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15
Ser
Val Lys Val 20 Ser Cys Lys Ala Ser 25 Gly Gly Thr Phe Ser 30
Ser
Tyr
He Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40 Pro Gly Gin Gly Leu 45 Glu Trp
Gly
lie 50 Ser Pro Gly Thr Gly 55 lie Asn Ala Tyr Tyr 60 Ala Gin Lys
Gin
Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala
Ser
Asn
Met
Phe
Tyr
65
70 75
Met
Glu Leu Ser Ser 85 Leu Arg Ser Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95
Ala
Arg Ser Lys 100 Lys Gly Met Tyr Gly 105 Gly Trp Thr Tyr Pro 110 Leu
Met
Phe Asp 115 Leu Trp Gly Gin Gly 120 Thr Leu Val Thr Val 125 Ser Ser
80
Cys
Met
<210> 89 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 89
Gin
Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1
5 10 15
Ser
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr
He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly
He Asn Ala His Leu Gly Gly Thr Trp Tyr Ala Gin Lys Phe Gin
50 55 60
Gly
Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met
65
70 75 8Q
Glu
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg
Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met Met
100 105 110
Phe
Asp Leu Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 90 <211 > 127 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 90
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly
Ser
Val Lys Val 20 Ser Cys Lys Ala
Tyr
lie Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40
Gly
Leu 50 He Asp Pro Asn Phe 55
Gly
Gin 65
Gly Arg Val Thr lie 70 Thr Ala
Met
Glu Leu Ser Ser 85 Leu Arg Ser
Ala
Arg Ser Lys 100 Lys Gly Met Tyr
Met
Phe Asp 115 Leu Trp Gly Gin Gly 120
Ala
Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Ser
Ser 25
Gly Gly Thr Phe Ser 30 Ser Asn
Pro
Gly Gin Gly Leu 45 Glu Trp Met
Gly
Ala Tyr Tyr 60 Ala Gin Lys Phe
Asp
Glu Ser 75 Thr Ser Thr Ala Tyr 8Q
Glu
Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys
Gly 105
Gly Trp Thr Tyr Pro 110 Leu Met
Thr
Leu Val Thr Val 125 Ser Ser
<210> 91 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 91
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro
Ser
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe
Ser
Gly Ser 15
Ser Asn
20 25
Tyr
He Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40 Pro Gly
Gly
Leu 50 lie Asp Pro Val Phe 55 Gly Gly Ala
Gin 65
Gly Arg Val Thr lie 70 Thr Ala Asp Glu
Met
Glu Leu Ser Ser 85 Leu Arg Ser Glu Asp 90
Ala
Arg Ser Lys 100 Lys Gly Met Tyr Gly 105 Gly
Met
Phe Asp 115 Leu Trp Gly Gin Gly 120 Thr Leu
30
Gin
Gly Leu 45 Glu Trp Met
Tyr
Tyr 60 Ala Gin Lys Phe
Ser 75
Thr Ser Thr Ala Tyr 80
Thr
Ala Val Tyr Tyr 95 Cys
Trp
Thr Tyr Pro 110 Leu Met
Val
Thr Val 125 Ser Ser
<210> 92 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 92
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Ser
Ser
Val Lys Val 20 Ser Cys Lys Ala Ser 25 Gly Gly Thr Phe Ser 30 Ser Asn
Tyr
lie Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40 Pro Gly Gin Gly Leu 45 Glu Trp Met
Gly
Leu 50 He Asp Pro Met Phe 55 Gly Gly Ala Tyr Tyr 60 Ala Gin Lys Phe
Gin 65
Gly Arg Val Thr lie 70 Thr Ala Asp Glu Ser 75 Thr Ser Thr Ala Tyr 8Q
Met
Glu Leu Ser Ser 85 Leu Arg Ser Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys
Ala
Arg Ser Lys 100 Lys Gly Met Tyr Gly 105 Gly Trp Thr Tyr Pro 110 Leu Met
Met
Phe Asp 115 Leu Trp Gly Gin Gly 120 Thr Leu Val Thr Val 125 Ser Ser
<210> 93 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 93
Asp
lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1
5 10 15
Glu
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
lie
Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu
65
70 75 8Q
Pro
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr Ser Asn Thr
Pro
85 90 95
Phe
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys
100 105
<210> 94 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 94
Glu
lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1
5 10 15
Glu
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
lie
Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu
65
70 75 80
Pro
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr Ser Asn Thr
Pro
85 90 95
Phe
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys
100 105
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 95 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 95
Asp
lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1
5 10 15
Glu
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
He
Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu
65
70 75 80
Pro
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe lie Thr Tyr Leu
85 90 95
Pro
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys
100 105
<210> 96 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 96
Asp
lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1
5 10 15
Glu
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
lie
Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu
65
70 75 8Q
Pro
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Asp Ala Leu Ser
Pro
85 90 95
Phe
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys
100 105
<210> 97 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 97
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Asp
He Val Leu
1
Glu
Arg Ala Thr 20
Tyr
Leu Ala 35 Trp
lie
Tyr 50 Tyr Ala
Gly
Ser Gly Ser
65
Pro
Glu Asp Phe
Phe
Thr Phe Gly 100
Thr
Gin Ser Pro
5
Leu
Ser Cys Arg
Tyr
Gin Gin Lys
Ser
40 Arg Arg Ala
Gly
Thr 55 Asp Phe
Ala
70 Val Tyr Tyr
85
Gin
Gly Thr Lys
Ala
Thr 10 Leu Ser
Ala 25
Ser Gin Ser
Pro
Gly Gin Ala
Thr
Gly Val Pro 60
Thr
Leu Thr 75 lie
Cys
Gin 90 Gin Asp
Val 105
Glu lie Lys
Leu
Ser Pro 15 Gly
Val
Ser 30 Ser Asn
Pro 45
Arg Leu Leu
Ala
Arg Phe Ser
Ser
Ser
Leu Glu 8Q
Arg
Gly Thr 95 Pro
<210> 98 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 98
Asp
lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1
5 10 15
Glu
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
lie
Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu
65
70 75 8Q
Pro
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Leu Asn lie
Pro
85 90 95
Phe
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys
100 105
<210> 99 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 99
Gin
rH > Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1
5 10 15
Ser
Leu Lys lie Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp
lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly
Trp lie Arg Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Glu
Gly Gin Val Thr lie Ser Ala Asp Lys Ser lie Ser Thr Ala Tyr
65
70 75 80
Leu
Gin Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala
Arg His Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr
Val Ser Ser
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210>
<211>
<212>
<213>
<400>
<210>
<211>
<212>
<213>
<400>
<210>
<211>
<212>
<213>
<400>
100
110
PRT
Homo sapiens 100
Asp 1
lie Val Leu Thr 5 Gin Pro Pro
Arg
Val Thr lie 20 Ser Cys Ser Gly
Tyr
Val Asn 35 Trp Tyr Gin Gin Leu 40
He
Tyr 50 Gly Asn Thr His Arg 55 Pro
Gly 65
Ser Lys Ser Gly Thr 70 Ser Ala
Ser
Glu Asp Glu Ala 85 Asp Tyr Tyr
Pro
Gly Glu Val 100 Phe Gly Gly Gly
101
121
PRT
Homo sapiens
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Glu Ser Gly
Ser
Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala
Trp
lie Thr 35 Trp Val Arg Gin Ala 40
Ser
Tyr 50 lie Ser Ser Ser Gly 55
Ser
Lys 65
Gly Arg Phe Thr lie 70 Ser Arg
Leu
Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala
Ala
Arg Gly Thr 100 Phe Trp Ser Phe
Gin
Gly Thr 115 Leu Val Thr Val Ser 120
102
107
PRT
Homo sapiens 102
Asp 1
lie Val Leu Thr 5 Gin Ser Pro
Glu
Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg
Leu
Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40
Tyr
Gly 50 Ala Ser Asn Arg Ala 55 Thr
Ser
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
Ser
Val Ser Gly Ala Pro Gly Gin
10 15
Ser
Ser
Ser
Asn lie Gly Ser Tyr
25
30
Pro
Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
45
Ser
Gly Val Pro Asp Arg Phe
Ser
60
Ser
Leu Ala lie Thr Gly Leu Gin
75 8Q
Cys
Gin Thr Tyr Ala Ser Leu Gly
90 95
Thr
Lys Leu Thr Val Leu
105
110
Gly
Gly 10 Leu Val Gin Pro Gly 15
Gly
Ser 25
Gly Phe Thr Phe Ser 30 Ser Tyr
Pro
Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val
Ser
Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val
Asp
Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80
Glu
Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys
Gly 105 Ser
Asn Tyr Phe Ala Asn 110 Trp Gly
Ala
Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
Ala 25
Ser Gin Ser He Phe 30 Tyr Asn
Gly
Gin Ala Pro Arg 45 Leu Leu lie
Gly
Val Pro Ala 60 Arg Phe Ser
Gly
Leu
Thr He Ser Ser Leu Glu Pro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
65
70 75
Glu
Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gin Gin 90 Tyr
Thr
Phe Gly Gin 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 He Lys
Ser Ser Glu Pro Val 95
<210> 103 <211 > 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 103
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Glu
Ser
Leu Lys lie 20 Ser Cys Lys Gly Ser 25 Gly Tyr Ser Phe Ser 30 Asn Tyr
Trp
lie Gly 35 Trp Val Arg Gin Met 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Met
Gly
He 50 lie Asp Pro Ser Asn 55 Ser Tyr Thr Asn Tyr 60 Ser Pro Ser Phe
Gin 65
Gly Gin Val Thr lie 70 Ser Ala Asp Lys Ser 75 lie Ser Thr Ala Tyr 80
Leu
Gin Trp Ser Ser 85 Leu Lys Ala Ser Asp 90 Thr Ala Met Tyr Tyr 95 Cys
Ala Val
Arg Thr Trp Val 115 Tyr 100 Ser Tyr Ser Lys Pro Phe Asp 105 Val Trp Gly Gin Gly 110 Thr Leu
<210> 104 <211 > 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 104
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Glu
Ser
Leu Lys lie 20 Ser Cys Lys Gly Ser 25 Gly Tyr Ser Phe Ser 30 Asn Tyr
Trp
lie Gly 35 Trp Val Arg Gin Met 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Met
Gly
He 50 lie Asp Pro Ser Asn 55 Ser Tyr Thr Asp Tyr 60 Ser Pro Ser Phe
Gin 65
Gly Gin Val Thr lie 70 Ser Ala Asp Lys Ser 75 lie Ser Thr Ala Tyr 80
Leu
Gin Trp Ser Ser 85 Leu Lys Ala Ser Asp 90 Thr Ala Met Tyr Tyr 95 Cys
Ala Val
Arg Thr Trp Val 115 Tyr 100 Ser Tyr Ser Lys Pro Phe Asp 105 Val Trp Gly Gin Gly 110 Thr Leu
<210> 105 <211 > 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 105
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15
Ser
Leu Lys He 20 Ser Cys Lys Gly Ser 25 Gly Tyr Ser Phe Ser 30 Asn
Glu
Tyr
Trp
lie Gly 35 Trp Val
Gly
lie 50 lie Asp Pro
Gin 65
Gly Gin Val Thr
Leu
Gin Trp Ser Ser 85
Ala
Arg Trp Tyr 100 Tyr
Val
Thr Val 115 Ser Ser
Arg
Gin Met 40 Pro Gly
Ser
Asn 55 Ser Tyr Thr
lie 70
Ser Ala Asp Lys
Leu
Lys Ala Ser Asp 90
Lys
Pro Phe Asp Val
105
Lys
Gly Leu 45
Arg
Tyr 60 Ser
Ser 75
lie Ser
Thr
Ala Met
Trp
Gly Gin
Glu
Trp Met
Pro
Ser Phe
Thr
Ala Tyr 80
Tyr
Tyr 95 Cys
Gly 110
Thr Leu
<210> 106 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 106
Glu 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly
Ser
Leu Lys lie 20 Ser Cys Lys Gly
Trp
lie Gly 35 Trp Val Arg Gin Met 40
Gly
He 50 lie Asp Pro Ser Asn 55 Ser
Gin 65
Gly Gin Val Thr lie 70 Ser Ala
Leu
Gin Trp Ser Ser 85 Leu Lys Ala
Ala Val
Arg Thr Trp Val 115 Tyr 100 Ser Tyr Ser Lys Pro Phe
Ala
Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Glu
Ser 25
Gly Tyr Ser Phe Ser 30 Asn Tyr
Pro
Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Met
Tyr
Thr Arg Tyr 60 Ser Pro Ser Phe
Asp
Lys Ser 75 lie Ser Thr Ala Tyr 80
Ser
Asp 90 Thr Ala Met Tyr Tyr 95 Cys
Asp 105
Val Trp Gly Gin Gly 110 Thr Leu
<210> 107 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 107
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly
Ser
Leu Lys lie 20 Ser Cys Lys Gly
Trp
He Gly 35 Trp Val Arg Gin Met 40
Gly
He 50 lie Asp Pro Val Ser 55 Ser
Gin 65
Gly Gin Val Thr lie 70 Ser Ala
Leu
Gin Trp Ser Ser 85 Leu Lys Ala
Ala Val
Arg Thr Trp Val 115 Tyr 100 Ser Tyr Ser Lys Pro Phe
Ala Glu Val Lys 10
Ser Gly Tyr Ser
25 ~
Pro Gly Lys Gly
Trp Thr Lys Tyr " 60 Asp Lys Ser lie 75
Ser Asp Thr Ala 90
Asp Val Trp Gly 105 ~
Lys
Pro Gly 15 Glu
Phe
Ser 30 Asn Tyr
Leu 45
Glu Trp Met
Ser
Pro Ser Phe
Ser
Thr Ala Tyr 80
Met
Tyr Tyr 95 Cys
Gin
Gly 110 Thr Leu
<210> 108 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 108
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly
Ser
Leu Lys lie 20 Ser Cys Lys Gly
Trp
He Gly 35 Trp Val Arg Gin Met 40
Gly
He 50 lie Ser Pro Ser Gly 55 Ser
Gin 65
Gly Gin Val Thr lie 70 Ser Ala
Leu
Gin Trp Ser Ser 85 Leu Lys Ala
Ala Val
Arg Thr Trp Val 115 Tyr 100 Ser Tyr Ser Lys Pro Phe
Ala Glu Val Lys 10
Ser Gly Tyr Ser 25 ~ ’
Pro Gly Lys Gly
Thr Thr Trp Tyr ' 60
Asp Lys Ser lie 75
Ser Asp Thr Ala
90
Asp Val Trp Gly 105 ~
Lys
Pro Gly 15 Glu
Phe
Ser 30 Asn Tyr
Leu 45
Glu Trp Met
Ser
Pro Ser Phe
Ser
Thr Ala Tyr 8Q
Met
Tyr Tyr 95 Cys
Gin
Gly 110 Thr Leu
<210> 109 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 109
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin
Val Gin Leu
1
Ser
Leu Lys lie 20
Trp
lie Gly 35
Trp
Gly
Phe 50 He Ser
Gin
Gly Gin Val
65
Leu
Gin Trp Ser
Ala
Arg Trp Tyr 100
Val
Thr Val Ser
115
Val
Gin Ser Gly
5
Ser
Cys Lys Gly
Val
Arg Gin Met 40
Pro
Asp Gly 55 Ser
Thr
lie 70 Ser Ala
Ser
Leu Lys Ala
85
Tyr
Lys Pro Phe
Ser
Ala
Glu 10 Val Lys
Ser 25
Gly Tyr Ser
Pro
Gly Lys Gly
His
Thr Trp Tyr 60
Asp
Lys Ser 75 lie
Ser
Asp 90 Thr Ala
Asp 105
Val Trp Gly
Lys
Pro Gly 15 Glu
Phe
Ser 30 Asn Tyr
Leu 45
Glu Trp Met
Ser
Pro Ser Phe
Ser
Thr Ala Tyr 8Q
Met
Tyr Tyr 95 Cys
Gin
Gly 110 Thr Leu
<210> 110 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 110
Gin
Val Gin Leu
1
Ser
Leu Lys lie 20
Trp
He Gly 35
Trp
Gly
He 50 lie Ser
Gin
Gly Gin Val
65
Leu
Gin Trp Ser
Ala
Arg Trp Tyr 100
Val
Gin Ser Gly
5
Ser
Cys Lys Gly
Val
Arg Gin Met 40
Pro
Thr Gly 55 Ser
Thr
lie 70 Ser Ala
Ser
Leu Lys Ala
85
Tyr
Lys Pro Phe
Ala
Glu 10 Val Lys
Ser 25
Gly Tyr Ser
Pro
Gly Lys Gly
Val
Thr Trp Tyr 60
Asp
Lys Ser 75 lie
Ser
Asp 90 Thr Ala
Asp 105
Val Trp Gly
Lys
Pro Gly 15 Glu
Phe
Ser 30 Asn Tyr
Leu 45
Glu Trp Met
Ser
Pro Ser Phe
Ser
Thr Ala Tyr 8Q
Met
Tyr Tyr 95 Cys
Gin
Gly 110 Thr Leu
imagen3
<210> 111 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 111
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly
Ser
Leu Lys lie 20 Ser Cys Lys Gly
Trp
lie Gly 35 Trp Val Arg Gin Met 40
Gly
He 50 lie Ser Pro Thr Gly 55 Ser
Gin 65
Gly Gin Val Thr lie 70 Ser Ala
Leu
Gin Trp Ser Ser 85 Leu Lys Ala
Ala Val
Arg Thr Trp Val 115 Tyr 100 Ser Tyr Ser Lys Pro Phe
<210> 112 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 112
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly
Ser
Leu Lys lie 20 Ser Cys Lys Gly
Trp
He Gly 35 Trp Val Arg Gin Met 40
Gly
He 50 lie Ser Pro Thr Gly 55 Ser
Gin 65
Gly Gin Val Thr lie 70 Ser Ala
Leu
Gin Trp Ser Ser 85 Leu Lys Ala
Ala Val
Arg Thr Trp Val 115 Tyr 100 Ser Tyr Ser Lys Pro Phe
<210> 113 <211 > 109 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 113
Asp 1
lie Val Leu Thr 5 Gin Pro Pro
Arg
Val Thr lie 20 Ser Cys Thr Gly
Tyr
Asp Val 35 His Trp Tyr Gin Gin 40
Leu
He Tyr Gly Asn Ser Lys Arg
Ala
Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Glu
Ser 25
Gly Tyr Ser Phe Ser 30 Asn Tyr
Pro
Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Met
Ser
Thr Trp Tyr 60 Ser Pro Ser Phe
Asp
Lys Ser 75 lie Ser Thr Ala Tyr 8Q
Ser
Asp 90 Thr Ala Met Tyr Tyr 95 Cys
Asp 105
Val Trp Gly Gin Gly 110 Thr Leu
Ala
Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Glu
Ser 25
Gly Tyr Ser Phe Ser 30 Asn Tyr
Pro
Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Met
Ala
Thr Trp Tyr 60 Ser Pro Ser Phe
Asp
Lys Ser 75 lie Ser Thr Ala Tyr 8Q
Ser
Asp 90 Thr Ala Met Tyr Tyr 95 Cys
Asp 105
Val Trp Gly Gin Gly 110 Thr Leu
Ser
Val 10 Ser Gly Ala Pro Gly 15 Gin
Ser 25
Ser Ser Asn lie Gly 30 Ser Gly
Leu
Pro Gly Thr Ala 45 Pro Lys
Leu
Pro
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
50 55 60
Ser
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala He Thr Gly Leu
65
70 75 80
Gin
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Thr Pro Ser
85 90 95
Ser
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 114 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 114
Asp 1
lie Val Leu Thr 5 Gin Pro Pro Ser Val 10 Ser Gly Ala Pro Gly 15 Gin
Arg
Val Thr lie 20 Ser Cys Thr Gly Ser 25 Ser Ser Asn lie Gly 30 Ser Gly
Tyr
Asp Val 35 His Trp Tyr Gin Gin 40 Leu Pro Gly Thr Ala 45 Pro Lys Leu
Leu
He 50 Tyr Gly Asn Ser Lys 55 Arg Pro Ser Gly Val 60 Pro Asp Arg Phe
Ser 65
Gly Ser Lys Ser Gly 70 Thr Ser Ala Ser Leu 75 Ala lie Thr Gly Leu 8Q
Gin
Ser Glu Asp Glu 85 Ala Asp Tyr Tyr Cys 90 Ser Ser Trp Thr Asp 95 Thr
Pro
Asn Met lie 100 Val Phe Gly Gly Gly 105 Thr Lys Leu Thr Val 110 Leu
<210> 115 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 115
Asp 1
lie Val Leu Thr 5 Gin Pro Pro Ser Val 10 Ser Gly Ala Pro Gly 15 Gin
Arg
Val Thr lie 20 Ser Cys Thr Gly Ser 25 Ser Ser Asn He Gly 30 Ser Gly
Tyr
Asp Val 35 His Trp Tyr Gin Gin 40 Leu Pro Gly Thr Ala 45 Pro Lys Leu
Leu
He 50 Tyr Gly Asn Ser Lys 55 Arg Pro Ser Gly Val 60 Pro Asp Arg Phe
Ser 65
Gly Ser Lys Ser Gly 70 Thr Ser Ala Ser Leu 75 Ala lie Thr Gly Leu 80
Gin
Ser Glu Asp Glu 85 Ala Asp Tyr Tyr Cys 90 Ala Ser Trp Thr Asp 95 Gly
Leu
Ser Leu Val 100 Val Phe Gly Gly Gly 105 Thr Lys Leu Thr Val 110 Leu
<210> 116 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 116
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Gin Ser Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gin 15 10 15
Arg Val Thr lie Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ser Gly

20 25 30 ~
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Leu lie Tyr Gly Asn Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Thr Gly Leu

65 70 75 80
Gin Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Thr Asp Gly

85 90 95
Leu Ser Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110
<210> 117 <211>121 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 117

Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly 1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 ~

Gly Met Ser Trp Val Arg Gin Ala 35 40

Ser Asn lie Ser Ser Ser Gly Ser 50 55

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg 65 70
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala 85
Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr ^ " 100 ' ~ Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 120

Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly 10 15

Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser 25 30

Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ” 45
Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 75
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 90 95
Leu Met Gin Phe Asp Asn Trp 105 110 *
Ser
Gly
Phe
Val
Val
Tyr
80
Cys
Gly
<210> 118 <211>123 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 118
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin
Val Gin Leu
1
Ser
Leu Arg Leu 20
Gly
Met Ser 35 Trp
Ser
Asn 50 He Glu
Gly
Val Lys
Gly
65
Leu
Tyr Leu Gin
Tyr
Cys Ala Arg 100
Trp
Gly Gin 115 Gly
<210> 119 <211>123 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 119
Gin
Val Gin Leu
1
Ser
Leu Arg Leu 20
Gly
Met Ser 35 Trp
Ser
Ser 50 lie Glu
Pro
Val Lys Gly
65
Leu
Tyr Leu Gin
Tyr
Cys Ala Arg 100
Trp
Gly Gin 115 Gly
Val 5
Glu Ser Gly Gly Gly 10
Ser
Cys Ala Ala Ser 25 Gly
Val
Arg Gin Ala 40 Pro Gly
His
Lys Phe 55 Met Gly Tyr
Arg
Phe 70 Thr lie Ser
Arg
Met 85
Asn Ser Leu Arg Ala 90
Tyr
Trp Gly Thr Pro 105
Tyr
Thr
Leu Val Thr 120 Val Ser
Val 5
Glu Ser Gly Gly Gly 10
Ser
Cys Ala Ala Ser 25 Gly
Val
Arg Gin Ala 40 Pro Gly
His
Lys Tyr 55 Thr Gly Tyr
Arg
Phe 70 Thr lie Ser
Arg
Met 85
Asn Ser Leu Arg Ala 90
Tyr
Trp Gly Thr Pro 105
Tyr
Thr
Leu Val Thr 120 Val Ser
Leu Val
Gin Pro Gly 15 Gly
Phe Thr
Phe Ser 30 Ser Phe
Lys Gly
Leu 45 Glu Trp Val
Thr Thr 60
Tyr Tyr Ala Ala
Asp Asn 75
Ser Lys Asn Thr 80
Glu Asp
Thr Ala Val 95 Tyr
Leu Met Ser
Gin Phe 110 Asp Asn
Leu Val
Gin Pro Gly 15 Gly
Phe Thr
Phe Ser 30 Ser Phe
Lys Gly
Leu 45 Glu Trp Val
Thr Thr 60
Tyr Tyr Ala Ala
Asp Asn 75
Ser Lys Asn Thr 80
Glu Asp
Thr Ala Val 95 Tyr
Leu Met Ser
Gin Phe 110 Asp Asn
<210> 120 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 120
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asn lie Glu His Lys Tyr Thr Ser Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala 50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gin Phe Asp Asn

~ ~ 100 105 110 "
Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120
<210> 121 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 121
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Glu Ser Gly
Ser
Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala
Gly
Met Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40
Ser
Asn 50 He Glu His Lys Tyr 55 Leu
Ser 65
Val Lys Gly Arg Phe 70 Thr lie
Leu
Tyr Lev Gin Met 85 Asn Ser
Leu
Tyr
Cys Ala Arg 100 Tyr Trp Gly Thr
Trp
Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr
115
Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 10 15
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 25 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala 60

Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 75 80

Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 90 95 *

Pro Tyr Leu Met Gin Phe Asp Asn 105 110
Val Ser Ser
120
<210> 122 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 122
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Gin
Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
1
5 10 15
Ser
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly
Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser
Asn He Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Val Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser
Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65
70 75 80
Leu
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr
Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gin Phe Asp Asn
100 105 110
Trp
Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 123 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 123
Gin
Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
1
5 10 15
Ser
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly
Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser
Ser
lie Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Gly
Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65
70 75 80
Leu
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr
Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gin Phe Asp Asn
100 105 110
Trp
Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 124 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 124
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gin Pro Gly 15 Gly
Ser
Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Ser Phe
Gly
Met Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val
Ser
Ser 50 lie Glu His Lys Tyr 55 Leu Ser Tyr Thr Thr 60 Phe Tyr Ala Ala
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210>
<211>
<212>
<213>
<400>
<210>
<211>
<212>
<213>
<400>
<210>
<211>
<212>
<213>
Ser 65
Val Lys Gly Arg Phe 70 Thr He
Leu
Tyr Leu Gin Met 85 Asn Ser
Leu
Tyr
Cys Ala Arg 100 Tyr Trp Gly Thr
Trp
Gly Gin 115 Gly Thr Leu Val Thr 120
125
123
PRT
Homo sapiens 125
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Glu Ser Gly
Ser
Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala
Gly
Met Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40
Ser
Gly 50 lie Glu His Lys Tyr 55 Leu
Ser 65
Val Lys Gly Arg Phe 70 Thr lie
Leu
Tyr Leu Gin Met 85 Asn Ser
Leu
Tyr
Cys Ala Arg 100 Tyr Trp Gly Thr
Trp
Gly Gin 115 Gly Thr Leu Val Thr 120
126
123
PRT
Homo sapiens 126
Gin 1
Val Gin Leu Val 5 Glu Ser Gly
Ser
Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala
Gly
Met Ser 35 Trp Val Arg Gin Ala 40
Ser
Gin 50 lie Glu His Lys Tyr 55 Leu
Ser 65
Val Lys Gly Arg Phe 70 Thr lie
Leu
Tyr Leu Gin Met 85 Asn Ser
Leu
Tyr
Cys Ala Arg 100 Tyr Trp Gly Thr
Trp
Gly Gin 115 Gly Thr Leu Val Thr 120
127
123
PRT
Homo sapiens
Ser
Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
75 80
Arg
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
90 95
Pro
Tyr Leu Met Gin Phe Asp Asn
105
11Q
Val
Ser Ser
Gly
Gly 10 Leu Val Gin Pro Gly 15
Gly
Ser 25
Gly Phe Thr Phe Ser 30 Ser Phe
Pro
Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val
Ser
Tyr Thr Thr 60 His Tyr Ala Ala
Ser
Arg Asp 75 Asn Ser Lys Asn Thr 80
Arg
Ala 90 Glu Asp Thr Ala Val 95 Tyr
Pro 105 Val
Tyr Ser Leu Ser Met Gin Phe 110 Asp Asn
Gly
Gly 10 Leu Val Gin Pro Gly 15
Gly
Ser 25
Gly Phe Thr Phe Ser 30 Ser Phe
Pro
Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val
Ser
Tyr Thr Thr 60 Leu Tyr Ala Ala
Ser
Arg Asp 75 Asn Ser Lys Asn Thr 80
Arg
Ala 90 Glu Asp Thr Ala Val 95 Tyr
Pro 105 Val
Tyr Ser Leu Ser Met Gin Phe 110 Asp Asn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 15 10

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 20 25 “

Gly Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys 35 40

Ser Gly lie Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala 50 55

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp 65 70 75

Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 85 90

Tyr Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu ’ ~ 100 105 "

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
Val
Gin Pro Gly 15 Gly
Thr
Phe Ser 30 Ser Phe
Gly
Leu 45 Glu Trp Val
Thr 60
Leu Tyr Ala Ala
Asn
Ser Lys Asn Thr 80
Asp
Thr Ala Val 95 Tyr
Met
Gin Phe 110 Asp Asn
<210> 128 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 128

Asp lie Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15
Ser lie Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30 ~
Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met lie Tyr Ser Val Ser Ser Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu

65 70 75 80
Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Asp Thr Asn

" 85 90 95
Lys Pro Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

~ 100 105 110
<210> 129 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 129
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Asp 1
He Ala Leu Thr 5 Gin Pro Ala Ser Val 10 Ser Gly Ser Pro Gly 15 Gin
Ser
lie Thr lie 20 Ser Cys Thr Gly Thr 25 Ser Ser Asp Val Gly 30 Gly Tyr
Asn
Ser Val 35 Ser Trp Tyr Gin Gin 40 His Pro Gly Lys Ala 45 Pro Lys Leu
Met
He 50 Tyr Ser Val Ser Ser 55 Arg Pro Ser Gly Val 60 Ser Asn Arg Phe
Ser 65
Gly Ser Lys Ser Gly 70 Asn Thr Ala Ser Leu 75 Thr lie Ser Gly Leu 8Q
Gin
Ala Glu Asp Glu 85 Ala Asp Tyr Tyr Cys 90 Ser Ser Tyr Tyr Phe 95 Tyr
Leu
Gin Arg lie 100 Val Phe Gly Gly Gly 105 Thr Lys Leu Thr Val 110 Leu
<210> 130 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 130
Asp 1
lie Ala Leu Thr 5 Gin Pro Ala Ser Val 10 Ser Gly Ser Pro Gly 15 Gin
Ser
lie Thr lie 20 Ser Cys Thr Gly Thr 25 Ser Ser Asp Val Gly 30 Gly Tyr
Asn
Ser Val 35 Ser Trp Tyr Gin Gin 40 His Pro Gly Lys Ala 45 Pro Lys Leu
Met
He 50 Tyr Ser Val Ser Ser 55 Arg Pro Ser Gly Val 60 Ser Asn Arg Phe
Ser 65
Gly Ser Lys Ser Gly 70 Asn Thr Ala Ser Leu 75 Thr lie Ser Gly Leu 8Q
Gin
Ala Glu Asp Glu 85 Ala Asp Tyr Tyr Cys 90 Gin Thr Tyr Tyr Phe 95 Ser
Tyr
Ser Gly Pro 100 Val Phe Gly Gly Gly 105 Thr Lys Leu Thr Val 110 Leu
<210> 131 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 131
Asp 1
lie Ala Leu Thr 5 Gin Pro Ala Ser Val 10 Ser Gly Ser Pro Gly 15 Gin
Ser
He Thr lie 20 Ser Cys Thr Gly Thr 25 Ser Ser Asp Val Gly 30 Gly Tyr
Asn
Ser Val 35 Ser Trp Tyr Gin Gin 40 His Pro Gly Lys Ala 45 Pro Lys Leu
Met
He 50 Tyr Ser Val Ser Ser 55 Arg Pro Ser Gly Val 60 Ser Asn Arg Phe
Ser 65
Gly Ser Lys Ser Gly 70 Asn Thr Ala Ser Leu 75 Thr lie Ser Gly Leu 80
Gin
Ala Glu Asp Glu 85 Ala Asp Tyr Tyr Cys 90 Gly Ser Tyr Asp Val 95 Tyr
Gly
Arg Phe Tyr 100 Val Phe Gly Gly Gly 105 Thr Lys Leu Thr Val 110 Leu
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 132 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 132
Asp 1
He Ala Leu Thr 5 Gin Pro Ala Ser Val 10 Ser Gly Ser Pro Gly 15 Gin
Ser
lie Thr lie 20 Ser Cys Thr Gly Thr 25 Ser Ser Asp Val Gly 30 Gly Tyr
Asn
Ser Val 35 Ser Trp Tyr Gin Gin 40 His Pro Gly Lys Ala 45 Pro Lys Leu
Met
He 50 Tyr Ser Val Ser Ser 55 Arg Pro Ser Gly Val 60 Ser Asn Arg Phe
Ser 65
Gly Ser Lys Ser Gly 70 Asn Thr Ala Ser Leu 75 Thr lie Ser Gly Leu 8Q
Gin
Ala Glu Asp Glu 85 Ala Asp Tyr Tyr Cys 90 Gly Ser Trp Asp Pro 95 lie
Phe
Ser Tyr Glu 100 Val Phe Gly Gly Gly 105 Thr Lys Leu Thr Val 110 Leu
<210> 133 <211> 381 <212>ADN <213> Homo sapiens
<400> 133
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc cctggacaag ggcttgagtg gatggggatc gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt atggagctga gcagcctgag atctgaggac aagggcatgt acggcggctg gacctacccc accctggtga ccgtgagcag c
<210> 134 <211> 381 <212> ADN <213> Homo sapiens
<400> 134
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag agctgcaagg ccagcggcgg caccttcagc cccggccagg gcctggagtg gatgggcatc gcccagaagt tccagggccg cgtgaccatc atggagctga gcagcctgcg cagcgaggac aagggcatgt acggcggctg gacctacccc accctggtga ccgtgagcag c
gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 agcaactaca tcagctgggt gcgacaggcc 120 agccctggca ccggtatcaa cgcatactac 180 accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 acggccgtgt attactgtgc gagaagcaag 300 ctgatgatgt tcgacctgtg gggccagggc 360 ^ ^ ......... 381
gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60 agcaactaca tcagctgggt gcgccaggcc 120 agccccggca ccggcatcaa cgcctactac 180 accgccgacg agagcaccag caccgcctac 240 accgccgtgt actactgcgc ccgcagcaag 300 ctgatgatgt tcgacctgtg gggccagggc 360 ^ ^ ......... 381
<210> 135 <211> 381 <212> ADN <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

caggtgcaat tggttcagtc tggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtg 60

agctgcaaag cctccggagg cactttttct tctaattata tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggcagg gtctcgagtg gatgggcatt tctcctggta ctggtattaa tgcttattat 180

gctcagaagt ttcagggtcg ggtgaccatt accgcggatg aaagcaccag caccgcgtat 240

atggaactga gcagcctgcg tagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgttctaag 300

aagggtatgt atggtggttg gacttatcct cttatgatgt ttgatctttg gggccaaggc 360

accctggtga cggttagctc a 381
<210> 136 <211> 324 <212>ADN <213> Homo sapiens
<400> 136

gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gcgcgccacc 60

ctgagctgcc gcgccagcca gagcgtgagc agcaactacc tggcctggta ccagcagaag 120

cccggccagg ccccccgcct gctgatctac tacgccagcc gccgcgccac cggcgtgccc 180

gcccgcttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag cagcctggag 240

cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagaccagca acaccccctt caccttcggc 300

cagggcacca aggtggagat caag 324
<210> 137 <211> 324 <212> ADN <213> Homo sapiens
<400> 137

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaactact tagcctggta ccaacagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatctat tacgcatccc gcagggccac tggcgtgcca 180

gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 240

cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagacttcta atactccttt tacctttggc 300

cagggtacga aagttgaaat taaa 324
<210> 138 <211> 324 <212> ADN <213> Homo sapiens
<400> 138
gagatcgtgc tgacccagag cccggcgacc ctgagcctgt ctccgggcga acgtgcgacc 60 ctgagctgca gagcgagcca gtctgtttct tctaattatc tggcttggta ccagcagaaa 120 ccaggtcaag caccgcgtct attaatttat tatgcttctc gtcgtgcaac tggggtcccg 180 gcgcgtttta gcggctctgg atccggcacg gattttaccc tgaccattag cagcctggaa 240 cctgaagact ttgcggtgta ttattgccag cagacttcta atactccttt tacctttggc 300
cagggtacga aagttgaaat taaa
324
<210> 139 <211> 351 <212> ADN <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60

tcctgtaagg gttctggata cagctttagc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120

cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atcgacccta gcaactctta caccagatac 180

agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240

ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagatggtac 300

tacaagccct tcgacgtgtg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351
<210> 140 <211> 351 <212>ADN <213> Homo sapiens
<400> 140

gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgagag cctgaagatc 60

agctgcaagg gcagcggcta cagcttcagc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120

cccggcaagg gcctggagtg gatgggcatc atcgacccca gcaacagcta cacccgctac 180

agccccagct tccagggcca ggtgaccatc agcgccgaca agagcatcag caccgcctac 240

ctgcagtgga gcagcctgaa ggccagcgac accgccatgt actactgcgc ccgctggtac 300

tacaagccct tcgacgtgtg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351
<210> 141 <211> 351 <212> ADN <213> Homo sapiens
<400> 141
gaggtgcaat tggttcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60 agctgcaaag gttccggata ttccttttct aattattgga ttggttgggt gcgccagatg 120 cctgggaagg gtctcgagtg gatgggcatt atcgatccgt ctaatagcta tacccgctat 180 tctccgagct ttcagggcca ggtgaccatt agcgcggata aaagcattag caccgcgtat 240 cttcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat acggccatgt attattgcgc gcgttggtat 300
tataagcctt ttgatgtttg gggccaaggc accctggtga cggttagctc a
<210> 142 <211> 336 <212> ADN <213> Homo sapiens
<400> 142
351
cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg agcggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaagcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 cagagcgagg atgaggctga ttattactgc gccagctgga ccgacggcct gagcctggtg 300 gtgttcggcg gcggcaccaa gctgaccgtg ctgggc 336
<210> 143 <211> 336 <212> ADN <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cagagcgtgc tgacccagcc ccccagcgtg agctgcaccg gcagcagcag caacatcggc ctgcccggca ccgcccccaa gctgctgatc cccgaccgct tcagcggcag caagagcggc cagagcgagg acgaggccga ctactactgt gtgttcggcg gcggcaccaa gctgaccgtg
agcggcgccc ccggccagcg cgtgaccatc 60 agcggctacg acgtgcactg gtaccagcag 120 tacggcaaca gcaagcgccc cagcggcgtg 180 accagcgcca gcctggccat caccggcctc 240 gccagctgga ccgacggcct gagcctggtg 300 ctgggc 336
<210> 144 <211> 336 <212>ADN <213> Homo sapiens
<400> 144
cagagcgtgc tgacccagcc gccttcagtg tcgtgtacgg gcagcagcag caacattggt ttgcccggga cggcgccgaa acttctgatt ccggatcgtt ttagcggatc caaaagcggc caaagcgaag acgaagcgga ttattattgc gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt
agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tctggttatg atgtgcattg gtaccagcag 120 tatggtaatt ctaagcgtcc ctcaggcgtg 180 accagcgcga gccttgcgat tacgggcctg 240 gcttcttgga ctgatggtct ttctcttgtt 300 cttggc 336
<210> 145 <211> 189 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 145
Met
Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr
1
5 10 15
Ala
Gin Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gin
20 25 30
Cys
Gin Gin Leu Ser Gin Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His
35 40 45
Pro
Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr
50 55 60
Thr
Asn Asp Val Pro His lie Gin Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gin
65
70 75 8Q
Gly
Leu Arg Asp Asn Ser Gin Phe Cys Leu Gin Arg He His Gin
Gly
85 90 95
Leu
He Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp lie Phe Thr Gly Glu
100 105 110
Pro
Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Ala Gin Leu His Ala Ser Leu
115 120 125
Leu
Gly Leu Ser Gin Leu Leu Gin Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr
130 135 140
Gin
Gin
lie Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gin Pro Trp Gin Arg Leu Leu
145
150 155 160
Leu
Arg Phe Lys lie Leu Arg Ser Leu Gin Ala Phe Val Ala Val Ala
165 170 175
Ala
Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro
180 185
<210> 146 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Asn lie Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Ser Tyr Ala Ala Ser 15 10 15
Val Lys Gly
<210> 147 <211 > 123 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 147
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
10
15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20
25
30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35
40
45
Ser Asn lie Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Ser Tyr Ala Ala
50
55
60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65
70
75
80
Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85
90
95
Tyr Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gin Phe Asp Asn
100
105
110
Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
120

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un anticuerpo para IL-23p19 aislado, que es un anticuerpo que se une con la subunidad p19 de IL-23, que comprende:
    (i)
    (a) al menos una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de la cadena ligera 1 (CDRL1) de la region determinante de la
    complementariedad de la SEC ID N°: 46;
    una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:52; y
    una secuencia de aminoacidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:58-61; y
    (b) al menos una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de la cadena pesada 1 (CDRH1) de la region determinante de la complementariedad de la SEC ID N°:1;
    una secuencia de aminoacidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:7 y 8; y
    una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:40;
    (ii)
    (a) al menos una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de CDRL1 de la SEC ID N°: 47; una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:53; y
    una secuencia de aminoacidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:62-67; y
    (b) al menos una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de CDRH1 de la SEC ID N°:2;
    una secuencia de aminoacidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:9-15; y
    una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:41;
    (iii)
    (a) al menos una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de CDRL1 de la SEC ID N°: 49; una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:55; y una secuencia de aminoacidos de CDRL3 de la SEC ID N°:70; y
    (b) al menos una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de CDRH1 de la SEC ID N°:4; una secuencia de aminoacidos de CDRH2 de la SEC ID N°:18; y una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:43;
    (a) al menos una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de CDRL1 de la SEC ID N°: 50;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:56; y
    una secuencia de aminoacidos de CDRL3 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:58-68 y 71-73; y
    (b) al menos una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de CDRH1 de la SEC ID N°:5;
    una secuencia de aminoacidos de CDRH2 seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:19 y 21-27; y
    una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la s SEC ID N°:44;
    (a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:82-85; y
    (b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID N°: 80 y 81;
    (vi)
    (a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:93-98; y
    (b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID N°: 86-92;
    (vii)
    (a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera de la SEC ID N°:102; y
    (b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada de la SEC ID N°:101;
    (viii)
    (a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:113-116; y
    (b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de de las SEC ID N°: 103-112;
    (ix)
    (a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:82-85; y
    (b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:80 y 81;
    (x)
    (a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:93-98; y
    (b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:86-92;
    (xi)
    (a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoacidos de la SEC ID N°:102; y
    (b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con la secuencia de aminoacidos de la SEC ID N°:101;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:113-116; y
    (b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoacidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:103-112;
    (xiii)
    a) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera codificada por la secuencia de nucleotidos seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:136-138; y
    b) una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada codificada por la secuencia de nucleotidos seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:133-135;
    (xiv)
    (a) una secuencia de la region variable de la cadena ligera codificada por un nucleotido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:136-138; y
    (b) una secuencia de la region variable de la cadena pesada codificada por un nucleotido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:133-135; o
    (xv)
    (a) una secuencia de la region variable de la cadena ligera codificada por un nucleotido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:142-144; y
    (b) una secuencia de la region variable de la cadena pesada codificada por un nucleotido que tiene al menos un 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo consistente de las SEC ID N°:139-141.
  2. 2. Un anticuerpo para IL-23p19 de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho anticuerpo:
    (a) se une a IL-23p19 con al menos una afinidad seleccionada de al menos 10'9 M, al menos 10'10 M, al menos 10'11 M, y al menos 10'12 M, al menos 10'13 M, al menos 10'14 M, y al menos 10'15 M, como se determina por resonancia de plasmones superficiales o el procedimiento de Kinexa; y/o
    (b) modula al menos una actividad de al meno un polipeptido de IL-23.
  3. 3. Una molecula de acido nucleico aislada:
    (a) que codifica al menos un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2; o
    (b) que comprende al menos uno de:
    una secuencia de nucleotidos de la region variable de la cadena ligera seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:136-138; y
    b) una secuencia de nucleotidos de la region variable de la cadena pesada seleccionada del grupo consistente de las SEC ID N°:133-135.
  4. 4. Un vector de acido nucleico aislado que comprende la molecula de acido nucleico aislada de acuerdo con la reivindicacion 3.
  5. 5. Una celula huesped procariota o eucariota que comprende:
    (a) la molecula de acido nucleico aislada de acuerdo con la reivindicacion 4 o
    (b)
    (i) un vector de acido nucleico que codifica una region variable de la cadena ligera, dicha region variable de la cadena ligera comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de CDRL1 de la SEC ID N°:50;
    una secuencia de aminoacidos de CDRL2 de la SEC ID N°:56, y
    una secuencia de aminoacidos de CDRL3 de la SEC ID N°:73; y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (ii) un vector de acido nucleico que codifica una region variable de la cadena pesada, dicha region variable de la cadena pesada comprendiendo:
    una secuencia de aminoacidos de CDRH1 de la SEC ID N°:5;
    una secuencia de aminoacidos de CDRH2 de la SEC ID N°:20, y
    una secuencia de aminoacidos de CDRH3 de la SEC ID N°:44.
    opcionalmente donde dicha celula huesped es al menos una seleccionada de las celulas COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, de mieloma o de linfoma, o cualquier celula derivada, inmortalizada o transformada de las mismas.
  6. 6. Un procedimiento in vitro para producir el al menos un anticuerpo para IL-23p19, que comprende traducir la molecula de acido nucleico de acuerdo con la reivindicacion 3n bajo condiciones tales que el anticuerpo para IL- 23p19 se exprese en cantidades detectables y recuperables.
  7. 7. Una composicion que comprende al menos un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 y al menos un vehlculo o diluyente farmaceuticamente aceptable, opcionalmente comprendiendo ademas al menos un compuesto o polipeptido seleccionado de una marca o indicador detectable, un antagonista de TNF, un farmaco antiinfeccioso, un farmaco para el aparato cardiovascular (CV), un farmaco para el sistema nervioso central (CNS), un farmaco para el sistema nervioso autonomo (SNA), un farmaco para las vlas respiratorias, un farmaco para el tracto gastrointestinal (GI), un farmaco hormonal, un farmaco para el equilibrio en fluidos o electrolitos, un farmaco hematologico, un antineoplasico, un farmaco para inmunomodulacion, un farmaco oftalmico, otico o nasal, un farmaco topico, un farmaco nutricional, una citocina y un antagonista de citocina.
  8. 8. El anticuerpo de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 para su uso en un procedimiento in vivo para diagnosticar o tratar una condicion relacionada con IL-23 en una celula, tejido organo o animal, de tal manera que la condicion relacionada con IL-23 se selecciona del grupo consistente de psoriasis, artritis psoriasica, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, neuritis optica y slndrome cllnicamente aislado, opcionalmente
    (a) donde dicho anticuerpo es adecuado para la administracion en una cantidad efectiva de 0,001-50 mg/kilogramo de dichas celulas, tejido, organo o animal:
    (b) donde dicho anticuerpo es adecuado para su administracion por al menos un modo seleccionado de parenteral, subcutaneo, intramuscular, intravenoso, intrarticular, intrabronquial, intrabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracolico, intracervical, intragastrico, intrahepatico, intramiocardico, intraosteo, intrapelvico, intrapericardico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostatico, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratoracico, intrauterino, intravesical, intralesional, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal o transdermico.
    (c) donde dicho anticuerpo es adecuado para la administracion antes, concurrentemente o despues de dicho contacto o administracion, de al menos una composicion que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto o polipeptido seleccionado de una marca o indicador detectable, un farmaco antiinfeccioso, un farmaco para el aparato cardiovascular (CV), un farmaco para el sistema nervioso central (CNS), un farmaco para el sistema nervioso autonomo (SNA), un farmaco para las vlas respiratorias, un farmaco para el tracto gastrointestinal (GI), un farmaco hormonal, un farmaco para el equilibrio en fluidos o electrolitos, un farmaco hematologico, un antineoplasico, un farmaco para inmunomodulacion, un farmaco oftalmico, otico o nasal, un farmaco topico, un farmaco nutricional, una citocina y un antagonista de citocina.
  9. 9. Un dispositivo medico, que comprende un anticuepro para IL-23p19 de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que dicho dispositivo es adecuado para poner en contacto o administrar dicho anticuerpo para IL-23p19 por al menos un modo seleccionado de parenteral, subcutaneo, intramuscular, intravenoso, intrarticular, intrabronquial, intrabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracolico, intracervical, intragastrico, intrahepatico, intramiocardico, intraosteo, intrapelvico, intrapericardico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostatico, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratoracico, intrauterino, intravesical, intralesional, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, y transdermico.
  10. 10. Un artlculo de fabricacion parea uso diagnostico o farmaceutico humano, que comprende material de envase y un contenedor que comprende una solucion o una forma liofilizada de un anticuerpo para IL-23p19 de acuerdoc on la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, opcionalmente donde dicho contenedor es un compnenete para un dispositivo o sistema de administracion parenteral, subcutaneo, intramuscular, intravenoso, intrarticular, intrabronquial, intrabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracolico, intracervical, intragastrico, intrahepatico, intramiocardico, intraosteo, intrapelvico, intrapericardico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostatico, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratoracico, intrauterino, intravesical, intralesional, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal o transdermico.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  11. 11. Un procedimiento para producir un anticuerpo para IL-23p19 aislado de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que comprende proporcionar un celula huesped o celula vegetal o vegetal transgenica o animal transgenica no humana capaz de expresar en cantidades recuperables dicho anticuerpo.
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