PT2548577T - Anticorpos humanos anti-il-23, composições, métodos e usos - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
"ANTICORPOS HUMANOS ANTI-IL-23, COMPOSIÇÕES, MÉTODOS E USOS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a anticorpos, incluindo porções ou variantes especifiçadas, específicos para, pelo menos, uma proteína IL-23, ou seu fragmento, assim como anticorpos anti-idiotipo, e ácidos nucleicos que codificam para anticorpos anti-IL-23pl9, ácidos nucleicos complementares, vectores, células hospedeiras e métodos para produzir e utilizar os mesmos, incluindo formulações terapêuticas, administração e dispositivos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A interleucina (IL)-12 é uma citoquina segregada heterodimérica compreendendo duas subunidades de proteína glicosilada com ligações dissulfureto, designadas p35 e p40 pelos seus pesos moleculares aproximados. A IL-12 é produzida principalmente por células apresentadoras de antigénios e impulsiona a imunidade mediada por células, por meio da ligação a um complexo de duas cadeias do receptor que é expresso na superfície de células T ou células assassinas naturais (NK). A cadeia do receptor IL- 12 beta-1 (IL-12í^l) liga-se à subunidade p40 da IL-12, fornecendo a principal interação entre a IL-12 e o seu receptor. No entanto, é a ligação IL-12p35 da segunda cadeia do receptor, ΙΝ-12ϊ1β2, que confere a sinalização intracelular (por exemplo, fosforilação STAT4) e ativação do receptor de células de suporte (Presky et al, 1996) . IL-12 ao sinaliza em simultâneo com a apresentação de antigénio é pensada invocar a diferenciação de células T em relação ao fenótipo de células T auxiliares 1 (Thl), caracterizado pela produção de interferão gama (IFN-γ) (Trinchieri, 2003). Células Thl são acreditadas promover a imunidade para alguns agentes patogénicos intracelulares, gerar isotipos de anticorpos fixadores do complemento, e contribuir para a imunovigilância do tumor. Assim, a IL-12 é considerada uma componente importante para alojar a defesa de mecanismos imunológicos.
Descobriu-se que a subunidade de proteína p40 de IL-12 pode também associar-se com uma subunidade de proteína separada, designada pl9, de modo a formar uma nova citoquina, IL-23 (Oppman et al, 2000) . A IL-23 também sinaliza através de um complexo receptor de duas cadeias. Uma vez que a subunidade p40 é partilhada entre a IL-12 e a IL-23, segue-se que a cadeia IL-12R1 também é partilhada entre a IL-12 e a IL-23. No entanto, é a ligação IL-23pl9 do segundo componente do complexo receptor de IL-23, IL-23R, que confere a IL-23 a sinalização intracelular específica (por exemplo, fosforilação de STAT3) e subsequente produção de IL-17 por células T (Parham et al, 2002; Aggarwal et al 2003). Estudos recentes têm demonstrado que as funções biológicas da IL-23 são distintas das da IL-12, apesar da semelhança estrutural entre as duas citoquinas (Langrish et al, 2005). A regulação anormal de IL-12 e populações de células Thl tem sido associada com várias doenças mediadas pelo sistema imunitário, uma vez que a neutralização da IL-12 por anticorpos é eficaz no tratamento de modelos animais de psoriase, esclerose múltipla (MS), artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, diabetes mellitus dependente da insulina (tipo 1), e uveite (Leonard et al, 1995; Hong et al, 1999; Malfait et al, 1998; Davidson et al, 1998) . No entanto, uma vez que estes estudos têm como alvo a subunidade p40 comum, tanto a IL-12 e IL-23 foram neutralizadas in vivo. Portanto, não era claro se a IL-12 ou IL-23 mediou a doença, ou se é necessário inibir ambas as citoquinas para se conseguir a supressão da doença. Estudos recentes têm confirmado através de ratos deficientes em IL-23pl9 ou neutralização de anticorpos específicos de IL-23 que a inibição de IL-23 pode fornecer o benefício equivalente como estratégias anti-IL-12p40 (Cua et al, 2003, Murphy et al, 2003, Benson et al 2004) . Portanto, existe evidência crescente do papel específico da IL-23 na doença imuno-mediada. A neutralização da IL-23, sem inibição das vias de IL-12 poderia então fornecer terapia eficaz da doença imuno-mediada, com impacto limitado sobre a importante defesa do mecanismo imunológico. Isto representaria uma melhora significativa em relação às opções terapêuticas atuais. A US 2004/223969 e WO 2005/108425 divulgam os anticorpos anti-pl9.
SUMARIO DA INVENÇÃO A invenção proporciona um anticorpo IL-23pl9 isolado que é um anticorpo que se liga à subunidade pl9 de IL-23, compreendendo: (i) (a) pelo menos uma região de cadeia leve variável, a referida região de cadeia leve variável compreendendo: uma região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDRLl) da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 46; uma sequência de aminoácidos CDRL2 de SEQ ID NO: 52; e uma sequência de aminoácidos CDRL3 seleccionada do grupo que consiste em SEQ ID NO: 58-61; e (b) pelo menos uma região variável de cadeia pesada, a referida região variável de cadeia pesada compreendendo: uma região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDRHl) da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1; uma sequência de aminoácidos CDRH2 seleccionado do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 7 e 8; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID NO: 40: (ii) (a) pelo menos uma região variável de cadeia leve, compreendendo a referida região variável de cadeia leve: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 47; uma sequência de aminoácidos CDRH2 de SEQ ID NO: 53; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 62-67; e (b) pelo menos uma região variável de cadeia pesada, compreendendo a referida região variável de cadeia pesada: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 2; uma sequência de aminoácidos CDRH2 seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 9-15; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID NO: 41; (iii) (a) pelo menos uma região variável de cadeia leve, compreendendo a referida região variável de cadeia leve: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 49; uma sequência de aminoácidos CDRH2 de SEQ ID NO: 55; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID NO: 70; e (b) pelo menos uma região variável de cadeia pesada, compreendendo a referida região variável de cadeia pesada: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 4; uma sequência de aminoácidos CDRH2 de SEQ ID NO: 18; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID NO: 43; (iv) (a) pelo menos uma região variável de cadeia leve, compreendendo a referida região variável de cadeia leve: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 50; uma sequência de aminoácidos CDRH2 de SEQ ID NO: 56; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 58-68 e 71-73; e (b) pelo menos uma região variável de cadeia pesada, compreendendo a referida região variável de cadeia pesada: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 5; uma sequência de aminoácidos CDRH2 seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 19 e 21-27; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID NO: 44; (v) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 82-85; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 80 e 81; (vi) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 93-98; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 86-92; (vii) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia de SEQ ID NO: 102; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de SEQ ID NO: 101; (viii) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 113-116; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 103-112; (ix) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 82-85; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 80 e 81; (x) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 93-98; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 86-92; (xi) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve com pelo menos 95% de identidade à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 102; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada com pelo menos 95% de identidade à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 101; (xii) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 113-116; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 103-112; (xiii) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve codificada pela sequência de nucleótidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 136-138; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada codificada pela sequência de nucleótidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 133-135; (xiv) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve codificada pela sequência de nucleótidos com pelo menos 95% de identidade com qualquer uma das sequências de nucleótidos seleccionadas do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 136-138; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada codificada pela sequência de nucleótidos com pelo menos 95% de identidade com qualquer uma das sequências de nucleótidos seleccionadas do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 133-135; (xv) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve codificada pela sequência de nucleótidos com pelo menos 95% de identidade com qualquer uma das sequências de nucleótidos seleccionadas do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 142-144; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada codificada pela sequência de nucleótidos com pelo menos 95% de identidade com qualquer uma das sequências de nucleótidos seleccionadas do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 139-141. A invenção também proporciona uma molécula de ácido nucleico isolada que codifica para pelo menos um anticorpo isolado IL-23pl9 de acordo com a invenção. A invenção também proporciona um vector de ácido nucleico isolado compreendendo a molécula de ácido nucleico isolada da invenção. A invenção também proporciona uma célula hospedeira procariótica ou eucariótica compreendendo: (a) a molécula de ácido nucleico isolado de acordo com a invenção; ou (b) (i) um vector de ácido nucleico que codifica para uma região variável da cadeia leve, compreendendo a referida região variável da cadeia leve: uma sequência de aminoácidos CDRLl de SEQ ID NO:50; uma sequência de aminoácidos CDRLl de SEQ ID NO: 73; e (ii) um vector de ácido nucleico que codifica para uma região variável da cadeia pesada, compreendendo a referida região variável da cadeia pesada: uma sequência de aminoácidos CDRLl de SEQ ID NO:5; uma sequência de aminoácidos CDRL2 de SEQ ID NO: 20; e uma sequência de aminoácidos CDRL3 de SEQ ID NO:44. A invenção também proporciona um método in vivo para a produção de pelo menos um IL-23pl9, compreendendo a tradução da molécula de ácido nucleico de acordo com a invenção sob condições tais que o anticorpo IL-23pl9 é expresso em quantidades detectáveis e recuperáveis. A invenção também fornece uma composição que compreende pelo menos um anticorpo isolado IL-23pl9 de acordo com a invenção e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente. A invenção também fornece o anticorpo da invenção para utilização num método in vivo para o diagnóstico ou para o tratamento uma condição relacionada com a IL-23 numa célula, tecido, órgão ou animal. A invenção também proporciona um dispositivo médico compreendendo um anticorpo IL-23pl9 de acordo com a invenção. A invenção também proporciona um artigo de manufactura para uso farmacêutico humano ou de diagnóstico, compreendendo material de embalagem e um recipiente que compreende uma solução ou uma forma liofilizada de um anticorpo de IL-23pl9 de acordo com a invenção. A invenção também proporciona um método para a produção de um anticorpo isolado de IL-23pl9 de acordo com a invenção, compreendendo o fornecimento de uma célula hospedeira ou animal transgénico não-humano ou planta transgénica ou célula de planta capaz de expressar em quantidades recuperáveis o referido anticorpo.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura IA mostra que os anticorpos humanos de IL-23pl9 ligam-se especificamente a monómeros hrIL-23 e não a hrIL-12 ou hrp40. Um anticorpo anti-IL-12/IL-23 p40 é mostrado ligar a IL-23, IL-12 e ao monómero p40. A Figura 1B mostra que os anticorpos de IL-23pl9 humano ligam-se a IL-23 humana, mas não a IL-23 de murino ou as suas subunidades. A Figura 2 mostra a ligação a IL-23 para dois dos anticorpos IL-23pl9 imobilizados em placa da invenção. A Figura 3A mostra que os anticorpos MOR04083 e MOR04190 bloqueiam a ligação normal de IL-23/IL-23R. A Figura 3B mostra que os anticorpos MOR04083 e MOR04190 não bloqueiam a ligação normal de IL-23/IL-12R31. A Figura 3C mostra que os anticorpos MOR04083, MORO4190, e MOR04217 não inibem a IL-12 de se ligar a IL-12R31-Fc. A Figura 4 mostra que os anticorpos de IL-23pl9 MOR04083 e MOR04190 da invenção inibem hrIL-23 mediada pela fosforilação STAT 3. A Figura 5A mostra que os anticorpos de IL-23pl9 MOR04083 e MOR04190 da invenção inibem hrIL-23 recombinante mediada por produção de IL-17. A Figura 5B mostra que os anticorpos IL-23pl9 MOR04083 e MOR04190 da invenção inibem hrIL-23 nativa mediada por produção de IL-17. A Figura 5C mostra que os anticorpos IL-23pl9 MOR04083 e MOR04190 da invenção inibem IL-23 nativa de macaco cinomólogo mediada pela produção de IL-17. A Figura 6 mostra que os anticorpos de IL-23pl9 MOR04083 e MOR04190 da invenção não inibem hrIL-12 mediada pela produção de IFN-γ.
As Figuras 7A-C mostram que os anticorpos de IL-23pl9 MOR04083, MOR04190, e MOR04217 da invenção competem de forma cruzada uns com os outros para a ligação a huIL-23. A Figura 8 mostra que os anticorpos IL-23pl9 MORO 5 028, 05038,05040, 05042, 05045, 05049, e 05053 da invenção inibem hrIL-23 recombinante mediada por produção de IL-17. A Figura 9 mostra que os anticorpos IL-23pl9 MORO5028, 05038,05040, 05042, 05045, 05049, e 05053 da invenção bloqueiam a ligação normal de IL-23/IL-23R. A Figura 10 mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção se ligam especificamente a hrIL-23 e não a hrIL-12 ou ao monómero hrp40, comparável com o anticorpo monoclonal de murino anti-IL-23pl9, mAb23A. O anticorpo anti-IL-12/IL-23p40 mAbl2A é mostrado ligar-se a IL-23, IL-12 e ao monómero p40. A Figura 11A mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção bloqueiam a ligação normal de IL-23/IL-23R. A Figura 11B mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção não bloqueiam a ligação normal de IL-23/IL-12í^l. A Figura 11C mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção não inibem a ligação de IL-12 para a ligação a IL-12Rpi-Fc. A Figura 12 mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção não inibem a IL-12 induzindo a produção INFy por células NK92MI. A Figura 13 mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção inibem hrIL-23 recombinante mediada por produção de IL-17. A Figura 14 mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção inibem hrIL-23 nativa mediada por produção de IL-17. A Figura 15 mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção inibem IL-23 nativa de macaco cinomólogo mediada pela produção de IL-17. A Figura 16A mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção e mAb23A competem com a ligação de IL-23 para mAb23A imobilizado. A Figura 16B mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção e, em menor grau mAb23A, competem com a ligação de IL-23 a 5040Q/EV mAb imobilizado. A Figura 16C mostra que os anticorpos IL-23pl9 5040Q/EV e 3759EQ/QS da invenção e mAb23A competem com a ligação de IL-23 para 3759EQ/QS mAb imobilizado.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona anticorpos anti-IL-23pl9 isolados, recombinantes e/ou sintéticos, incluindo, sem limitação, anticorpos (por exemplo, humanos) de mamíferos e anticorpos IL-23pl9 anti-idiotipos deste, bem como as composições e moléculas de ácido nucleico de codificação que compreendem pelo menos um polinucleótido que codifica pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 ou um anticorpo anti-idiotipo. A presente invenção inclui ainda, mas não está limitado a, métodos de fabrico e utilização de tais ácidos nucleicos e anticorpos, incluindo composições de diagnóstico e terapêuticas, métodos e dispositivos.
Como aqui utilizado, um "anticorpo anti-IL-23pl9", "anticorpos IL-23pl9", " porção de anticorpo anti-IL-23pl9" ou " fragmento de anticorpo anti-IL-23pl9" e/ou "variante de anticorpo anti-IL-23pl9" e similares incluem qualquer molécula contendo proteína ou péptido que compreende pelo menos uma porção de uma molécula de imunoglobulina, tal como, mas não limitada a, pelo menos uma região determinante de complementaridade (CDR) de uma cadeia pesada ou leve ou uma porção de ligação a um ligando do mesmo, uma região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, uma região constante de cadeia pesada ou de cadeia leve, uma região de estrutura, ou qualquer porção das mesmas, ou pelo menos uma porção de um receptor de IL-23, ou proteína de ligação, que pode ser incorporada num anticorpo da presente invenção. Tal anticorpo afecta ainda opcionalmente um ligando específico, tal como, mas não limitado a, em que tal anticorpo modula, diminui, aumenta, antagoniza, agoniza, mitiga, alivia, bloqueia, inibe, ab-roga e/ou interfere com, pelo menos, uma atividade da IL-23 ou ligação, ou com a atividade do receptor de IL-23 ou ligação, in vitro, in situ e/ou in vivo. Como um exemplo não limitante, um anticorpo anti-IL-23pl9 adequado, porção especificada ou variante da presente invenção pode ligar pelo menos uma molécula de IL-23, ou porções especificadas, variantes ou domínios da mesma. Um anticorpo anti-IL-23pl9 adequado, porção especificada ou variante também pode afectar opcionalmente, pelo menos, uma atividade de IL-23pl9 ou de função, tal como, mas não limitado a, síntese de ARN, de ADN ou de proteína, libertação de IL-23, sinalização do receptor de IL-23, membrana de clivagem de IL-23, atividade de IL-23, produção de IL-23, e/ou síntese. 0 termo "anticorpo" pretende ainda abranger anticorpos, fragmentos de digestão, porções especificadas e as suas variantes, incluindo, sem limitação, anticorpos miméticos, ou compreendendo porções de anticorpos que mimetizam a estrutura e/ou a função de um anticorpo ou fragmento especificado ou parte dele, incluindo, sem limitação, anticorpos de cadeia simples, anticorpos de domínio simples, e seus fragmentos. Os fragmentos funcionais incluem fragmentos de ligação ao antigénio que se ligam a um IL-23pl9 humano. Por exemplo, fragmentos de anticorpos capazes de se ligarem a IL-23pl9 ou partes dos mesmos, incluindo, mas não limitados a, fragmentos Fab (por exemplo, por digestão com papaína), Fab' (por exemplo, por digestão com pepsina e redução parcial) e F(ab')2 (por exemplo, por digestão com pepsina), facb (por exemplo, por digestão com plasmina), pFc' (por exemplo, por digestão com pepsina ou plasmina), Fd (por exemplo, por digestão com pepsina, redução parcial e reagregação), Fv ou scFv (por exemplo, por técnicas de biologia molecular), estão abrangidos pela invenção (ver, por exemplo, Colligan, Immunology, supra).
Tais fragmentos podem ser produzidos por clivagem enzimática, técnicas sintéticas ou recombinantes, como é conhecido na especialidade e/ou como aqui descrito. Os anticorpos também podem ser produzidos numa variedade de formas truncadas, usando genes de anticorpos nos quais um ou mais códãos de terminação foram introduzidos a montante do local de paragem natural. Por exemplo, um gene de combinação que codifica uma porção de cadeia pesada de F(ab')2 pode ser concebido para incluir sequências de ADN que codificam o domínio CHl e/ou a região de charneira da cadeia pesada. As várias porções de anticorpos podem ser unidas quimicamente por técnicas convencionais, ou podem ser preparadas como uma proteína contígua utilizando técnicas de engenharia genética. 0 termo "anticorpo humano", tal como aqui utilizado, pretende incluir anticorpos com regiões variáveis e constantes derivadas que correspondem de perto a sequências de imunoglobulina da linha germinativa humana. Os anticorpos humanos da invenção podem incluir resíduos de aminoácidos não codificados pelas sequências de imunoglobulinas da linha germinativa humana (por exemplo, mutações introduzidas por mutagénese aleatória, ou específica do local in vitro ou por mutação somática in vivo). Assim, tal como aqui utilizado, o termo "anticorpo humano" refere-se a um anticorpo em que substancialmente todas as partes da proteína (por exemplo, CDR, estrutura, domínios CL, CH (por exemplo, CHl, CH2, CH3), de charneira, (VL, VH) ) é substancialmente semelhante a um anticorpo da linha germinativa humana. Os anticorpos humanos foram classificados em grupos com base nas suas similaridades de sequência de aminoácidos, ver, por exemplo http:// people.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/. Assim, usando uma pesquisa de semelhança de sequência, um anticorpo com a sequência linear semelhante pode ser escolhido como um modelo para criar "anticorpos humanizados". "Humanização" (também chamada de remodelação ou enxerto CDR) é agora uma técnica bem estabelecida para reduzir a imunogenicidade dos anticorpos monoclonais (mAbs) de fontes xenogénicas (geralmente roedores) e para melhorar as funções efectoras (ADCC, ativação do complemento, ligação de Clq) . 0 mAb geneticamente modificado foi concebido utilizando as técnicas de biologia molecular, no entanto, enxerto CDR simples das regiões determinantes de complementaridade de roedores (CDRs) com estruturas humanas muitas vezes resulta na perda de afinidade de ligação e/ou especificidade do mAb original. De modo a humanizar um anticorpo, a concepção do anticorpo humanizado inclui variações, tais como as substituições conservadoras de aminoácidos em resíduos de CDRs, e substituição reversas de resíduos a partir do mAb de roedor em regiões estruturais humanas (mutações reversas). As posições podem ser discernidas ou identificadas por comparação de sequências para análise estrutural, ou por análise de um modelo de homologia de estrutura 3D das regiões variáveis. 0 processo de maturação de afinidade usou recentemente bibliotecas de fagos para variar os aminoácidos nas posições escolhidas. Da mesma forma, muitas abordagens têm sido usadas para escolher as estruturas humanas mais adequadas para enxertar os CDRs de roedores. Como os conjuntos de dados de parâmetros conhecidos para estruturas de anticorpos aumenta, o mesmo acontece com a sofisticação e o refinamento destas técnicas. Podem ser usadas sequências de consenso ou da linha germinativa de um único anticorpo ou fragmentos das sequências estruturais no interior de cada região variável de cadeia leve ou de cadeia pesada a partir de vários mAbs humanos diferentes. Outra abordagem para a humanização é modificar apenas os resíduos da superfície da sequência de roedor com os resíduos mais comuns encontrados em mAbs humanos e tem sido chamado de "re-superficiação" ou "estratificação". Sequências Ig humanas conhecidas são divulgadas, por exemplo, www. ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www. ncbi.nih.gov/igblast; www. atcc.org/phage/hdb.html; www.kabatdatabase. com/top.html; www. antibodyresource.com/onlinecomp.html; www. appliedbiosystems.com; www. biodesign.com; antibody.bath.ac.uk; www. unizh.ch; www. cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; Rabat et al., Sequences of Proteins of Immunological interest, US Dept. Health (1983). Muitas vezes, o anticorpo humano ou humanizado é substancialmente não imunogénico em seres humanos.
Do mesmo modo, os anticorpos designados de primata (macaco, babuíno, chimpanzé, etc.), roedores (rato, ratazana, coelho, cobaia, hamster, e outros semelhantes) e outros mamíferos designam anticorpos específicos de tais espécies, subgénero, género, subfamília e família. Além disso, os anticorpos quiméricos podem incluir qualquer combinação dos anteriores. Tais mudanças ou variações, opcionalmente e, de preferência mantém ou reduzem a imunogenicidade em humanos ou outras espécies em relação a anticorpos não-modifiçados. Assim, um anticorpo humano é distinto de um anticorpo quimérico ou humanizado.
Recorda-se que um anticorpo humano pode ser produzido por um animal não humano ou uma célula procariótica ou eucariótica que seja capaz de expressar os genes da imunoglobulina humana funcionalmente rearranjada (por exemplo, cadeia pesada e/ou cadeia leve). Além disso, quando um anticorpo humano é um anticorpo de cadeia simples ou de domínio único, pode compreender um péptido de ligação que não é encontrado em anticorpos humanos nativos. Por exemplo, um Fv pode compreender um péptido de ligação, tal como duas a cerca de oito glicinas ou outros resíduos de aminoácidos, que ligam a região variável da cadeia pesada e a região variável de cadeia leve. Tais péptidos ligantes são considerados como sendo de origem humana.
Anticorpos biespecíficos, heteroespecíficos, heteroconjugados ou semelhantes também podem ser usados uma vez que são anticorpos monoclonais, de preferência, humanos ou humanizados, que possuem especificidades de ligação para pelo menos dois antigénios diferentes. No presente caso, uma das especificidades de ligação é pelo menos uma subunidade de proteína de IL-23pl9, a outra é para qualquer outro antigénio. Os métodos para produzir anticorpos biespecíficos são conhecidos na técnica. Tradicionalmente, a produção recombinante de anticorpos biespecíficos baseia-se na co-expressão de dois pares de imunoglobulina de cadeia pesada-cadeia leve, em que as duas cadeias pesadas têm diferentes especificidades (Milstein e Cuello, Nature 305: 537 (1983)). Devido ao arranjo aleatório de cadeias pesadas e leves de imunoglobulina, estes hibridomas (quadromas) produzem uma mistura potencial de 10 moléculas de anticorpo diferentes, das quais apenas uma tem a estrutura biespecifica correta. A purificação da molécula correta é usualmente realizada por passos de cromatografia de afinidade. Procedimentos semelhantes são divulgados, por exemplo, em WO 93/08829, Patentes US 6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902, 5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549, 4676980, WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089. Traunecker et al, EMBO J. 10: 3655 (1991), Suresh et al, Methods in Enzymology 121: 210 (1986) .
Anticorpos anti-IL-23pl9 úteis nos métodos e nas composições da presente invenção podem, opcionalmente, ser caracterizados por ligação de alta afinidade a IL-23pl9 e, opcionalmente, e preferencialmente, possuindo uma baixa toxicidade. Em particular, um anticorpo, fragmento especificado ou variante da invenção, em que os componentes individuais, tais como a região variável, região constante e estrutura, individualmente e/ou colectivamente, opcionalmente e preferencialmente, possuem baixa imunogenicidade, é útil na presente invenção. Os anticorpos que podem ser utilizados na invenção são opcionalmente caracterizados pela sua capacidade para tratar pacientes durante períodos prolongados com atenuação dos sintomas mensurável e toxicidade baixa e/ou aceitável. Imunogenicidade baixa ou aceitável e/ou afinidade elevada, bem como outras propriedades adequadas, podem contribuir para atingir os resultados terapêuticos. "Baixa imunogenicidade" é aqui definida como a incidência de niveis de anticorpos tituláveis com o anticorpo anti-IL-23pl9 em doentes tratados com anticorpos anti-IL-23pl9 como ocorre em menos de 25% dos pacientes tratados, de preferência, em menos de 10% dos pacientes tratados com a dose recomendada para o curso de terapia recomendada durante o periodo de tratamento.
Os ácidos nucleicos isolados da presente invenção podem ser utilizados para a produção de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 ou sua variante especificada, que pode ser utilizado para medir ou efeito de uma célula, tecido, órgão ou animal (incluindo seres humanos e mamíferos) , para diagnosticar, monitorizar, modular, tratar, aliviar, ajudar a prevenir a ocorrência de, ou reduzir os sintomas de, pelo menos, uma condição relacionada com IL-23, selecionada a partir de, mas não limitada a, pelo menos, um de um distúrbio ou doença imune, uma desordem ou doença cardiovascular, um distúrbio ou doença infecciosa, maligna e/ou neurológica, ou outra condição conhecida ou relacionada com a IL-23.
Tal método pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição ou de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 para uma célula, tecido, órgão, animal ou doente em necessidade de tal modulação, tratamento, alívio, prevenção, ou redução dos sintomas, efeitos ou mecanismos. A quantidade eficaz pode compreender uma quantidade de cerca de 0,001 a 500 mg/kg por administração simples (por exemplo, de bolus), múltipla ou continua, ou para atingir uma concentração sérica de 0,01-5000 yg/ml por administração única, múltipla, ou continua, ou qualquer gama ou valor eficaz, como foi feito e determinado utilizando modos conhecidos, como aqui descrito ou conhecido nas técnicas relevantes.
Anticorpos da presente invenção - Produção e Geração
Pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 da presente invenção pode opcionalmente ser produzidos por uma linha celular, uma linha celular mista, uma célula imortalizada ou população clonal de células imortalizadas, como bem conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Ausubel, et al. Ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, Nova Iorque (1987-2001); Sambrook, et al, Molecular Cloning:. A Laboratory Manual, 2a Edição, Cold Spring Harbor, Nova Iorque (1989); Harlow e Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, Nova Iorque (1989); Colligan, et al., Eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, (1997-2001).
Os anticorpos que são específicos para aa proteínas IL-23pl9 humanas ou seus fragmentos podem ser obtidos a partir de bibliotecas de anticorpos humanos recombinantes, utilizando um antigénio adequado, tais como uma proteína isolada de IL-23pl9 e/ou uma sua porção (incluindo moléculas sintéticas, tais como péptidos sintéticos) . Outros anticorpos específicos ou gerais, incluindo, sem limitação, os anticorpos de mamíferos, podem ser igualmente utilizados. A preparação de antigénios, e isolamento de anticorpos a partir de bibliotecas humanas pode ser realizada utilizando qualquer técnica adequada.
Numa abordagem, um anticorpo recombinante é obtido por exibição em fagos utilizando bibliotecas de anticorpos (Hoogenboom HR. Overview of antibody phage-display technology and its applications. Methods in Molecular Biology. 178:1-37, 2002). Numa abordagem preferida, urn Fab recombinante humano é isolado a partir da biblioteca HuCAL Gold™ desenvolvida pela MorphoSys, AG (Kretzschmar, 2002) e, subsequentemente, a sua atividade melhorada pela diversificação de cassete CDR (Knappik et al, 2000; Krebs et al, 2001).
Os anticorpos humanos recombinantes recuperados a partir de bibliotecas de exibição em fagos podem ser manipulados para substituir certos resíduos de aminoácidos específicos correspondentes a sequências específicas ou de consenso de anticorpos humanos. Estas sequências são identificadas por comparação com as bases de dados da linha germinativa humana conhecida ou anticorpos rearranjados.
Sequências Ig humanas conhecidas são divulgadas, por exemplo, em www. ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www. ncbi.nih.gov/igblast; www. atcc.org/phage/hdb.html; www. mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www.kabatdatabase. com/top.html; ftp. ncbi.nih.gov/repository/kabat; www. imgt.cines.fr.8104 /; www. biochem.unizh.ch/antibody/index .html; www.sciquest.com; www.abcam.com; www. antibodyresource.com/onlinecomp.html; www. public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www. whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www.path . cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www.immunologylink.com; pathbox. wustl.edu/~hcenter/index.html; www. appliedbiosystems.com; www.nal.usda. gov/awic/pubs/antibody; www.m.ehime- u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; www. biodesign.com; www. cancerresearchuk.org; www. biotech.ufl.edu; www.isac-net.org; baserv. uci.kun.nl/~jraats/linksl.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www. mrc- cpe . cam . ac . uk; www. ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http: // www.bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk; www. unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www. path. cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosei.missouri.edu/smithgp/index.html; www.jerini.de; Rabat et al., Sequences of Proteins of Immunological
Interest, US Dept. Health (1983).
Tais aminoácidos substituídos podem ser usados para reduzir a imunogenicidade ou reduzir, aumentar ou modificar a ligação, a afinidade, a taxa de associação, a taxa de dissociação, avidez, especificidade, meia-vida, ou qualquer outra característica adequada, como é conhecido na técnica. Em geral, os resíduos CDR estão diretamente e muito substancialmente envolvidos na influência da ligação ao antigénio.
Opcionalmente, os anticorpos humanos podem ser manipulados com retenção de alta afinidade para o antigénio e outras propriedades biológicas favoráveis. Para atingir este objectivo, os anticorpos humanos podem ser opcionalmente preparados por um processo de análise das sequências parentais e de vários produtos conceptuais de engenharia utilizando modelos tridimensionais das sequências parentais, manipuladas e humanas. Os modelos de imunoglobulina tridimensionais estão vulgarmente disponíveis e são familiares aos peritos na técnica. Estão disponíveis programas de computador que ilustram e apresentam estruturas conformacionais tridimensionais prováveis de sequências de imunoglobulina candidatas selecionadas. A inspeção destas apresentações permite a análise do papel provável dos resíduos no funcionamento da sequência de imunoglobulina candidata, ou seja, a análise de resíduos que influenciam a capacidade da imunoglobulina candidata se ligar ao seu antigénio. Desta maneira, os resíduos podem ser selecionados e combinados a partir das sequências parentais e de referência humanas de modo a que as características do anticorpo desejado, tais como afinidade para o antigénio (s) alvo, sejam atingidas. Alternativamente, ou em adição aos procedimentos acima, a manipulação pode ser realizada de forma empírica por diversificação de cassete CDR e seleção para a atividade desejada, tal como descrito para o sistema MorphoSys HuCAL (Knappik et al, 2000; Krebs et al, 2001).
Além disso, o anticorpo IL-23pl9 da presente invenção pode compreender uma estrutura de cadeia leve da linha germinativa humana. Em concretizações particulares, a sequência da linha germinativa de cadeia leve é selecionada de entre as sequências de VK humana incluindo, mas não limitado a, Al, A10, All, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, Ll, L10, Lll, L12, L14, L15, Ll6, Ll8, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, 01, 011, 012, 014, 018, 02, 04, e 08. Em certas formas de realização, esta estrutura de linha germinativa de cadeia leve humana é selecionada a partir de Vl-11, Vl-13, Vl-16, Vl-17, Vl-18, Vl-19, Vl-2, Vl-20, VI-22, Vl-3, Vl-4, radicais Vl-5, Vl-7, Vl-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2- 14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4, e V5-6. Veja PCT WO 2005/005604 para uma descrição das diferentes sequências da linha germinativa.
Em outras formas de realização, o anticorpo IL-23 da presente invenção pode compreender uma estrutura de cadeia pesada da linha germinativa humana. Em concretizações especificas, esta estrutura germinativa humana de cadeia pesada é selecionada de VHl-18, VHl-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VHl-46, VHl-58, VHl-69, VHl-8, VH2 -26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4 -28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, e VH7-81. Veja PCT WO 2005/005604 para uma descrição das diferentes sequências da linha germinativa.
Em concretizações particulares, a região variável da cadeia leve e/ou a região variável da cadeia pesada compreende uma região de estrutura ou pelo menos uma porção de uma região de estrutura (por exemplo, contendo 2 ou 3 sub-regiões, tais como FR2 e FR3) . Em certas formas de realização, pelo menos FRLl, FRL2, FRL3, ou FRL4 é totalmente humana. Em outras formas de realização, pelo menos FRHl, FRH2, FRH3, ou FRH4 É totalmente humana. Em algumas formas de realização, pelo menos FRLl, FRL2, FRL3, ou FRL4 É uma sequência da linha germinativa (por exemplo, linha germinativa humana) ou compreende sequências de consenso humanas para a estrutura em particular (prontamente disponível para as fontes de sequências Ig humanas conhecidas descritas acima). Em outras formas de realização, pelo menos FRHl, FRH2, FRH3, ou FRH4 é uma sequência da linha germinativa (por exemplo, linha germinativa humana) ou compreende sequências de consenso humanas para a estrutura particular. Em formas de realização preferidas, a região de estrutura é uma região de estrutura humana. A manipulação de anticorpos da presente invenção pode ser realizada utilizando qualquer método conhecido, tal como, mas não limitado às descritas em Winter (Jones et al, Nature 321:522 (1986); Riechmann et al, Nature 332:323 (1988); Verhoeyen et al, Science 239: 1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol. 151:2296 (1993); Chothia e Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151: 2623 (1993). Patentes US 5723323,5976862,5824514,5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539; 4816567, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246.
Em certas concretizações, o anticorpo compreende uma região Fc alterada (por exemplo, mutada) . Por exemplo, em algumas formas de realização, a região Fc foi modificada para reduzir ou melhorar as funções efectoras do anticorpo. Em algumas formas de realização, a região Fc é um isótipo selecionado a partir de IgM, IgA, igG, IgE, ou outro isótipo.
Alternativamente ou adicionalmente, pode ser útil para combinar modificações de aminoácidos com uma ou mais outras modificações de aminoácidos que alteram a ligação Clq e/ou a função do complemento dependente de citotoxicidade (CDC) da região Fc de uma molécula de ligação a IL-23pl9. 0 polipéptido de ligação de particular interesse pode ser um que se liga a Clq e exibe citotoxicidade dependente do complemento. Os polipéptidos com atividade de ligação a Clq pré-existente, tendo opcionalmente também a capacidade para mediar CDC podem ser modificados de tal modo que uma ou ambas estas atividades são aumentadas. Modificações de aminoácidos que alteram a Clq e/ou modificam a sua função de citotoxicidade dependente do complemento são descritos, por exemplo, em WO/0042072.
Como divulgado acima, pode-se conceber uma região Fc do anticorpo de IL-23pl9 da presente invenção com função efectora alterada, por exemplo, através da modificação da ligação Clq e/ou da ligação FcyR e mudando assim atividade CDC e/ou a atividade ADCC. "Funções efetoras" são responsáveis por ativar ou diminuir a atividade biológica (por exemplo, num sujeito). Exemplos de funções efectoras incluem, mas não estão limitados a: ligação Clq; citotoxicidade dependente do complemento (CDC); ligação ao receptor Fc; citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC); fagocitose; regulação negativa de receptores da superfície celular (por exemplo, receptor das células B; BCR), etc. Tais funções efectoras podem exigir que a região Fc seja combinada com um domínio de ligação (por exemplo, um domínio variável de anticorpo) e podem ser avaliadas utilizando vários ensaios (por exemplo, ensaios de ligação Fc, ensaios ADCC, ensaios CDC, etc.).
Por exemplo, pode-se gerar uma região Fc variante do anticorpo IL-23pl9 com ligação melhorada a Clq e ligação melhorada a FcyRIII (por exemplo, tendo ambos atividade de ADCC melhorada e atividade CDC melhorada). Em alternativa, se se desejar que a função efectora seja reduzida ou suprimida, uma região Fc variante pode ser manipulada com reduzida atividade de CDC e/ou atividade ADCC reduzida. Em outras formas de realização, apenas uma dessas atividades pode ser aumentada, e, opcionalmente, também a outra atividade reduzida (por exemplo, para gerar uma região Fc variante com atividade ADCC melhorada, mas reduzida atividade de CDC e vice-versa).
Mutações Fc também podem ser introduzidas e desenvolvidas para alterar sua interação com o receptor Fc neonatal (FcRn) e melhorar as suas propriedades farmacocinéticas. Foi descrito um conjunto de variantes de Fc humana com ligação melhorada ao FcRn (Shields et al., (2001) . Mapeamento de alta resolução do local de ligação em IgG 1 humana para FcyRI, FcyRII, FcyRIII, e FcRn e criação de variantes de IgGl com ligação melhorada ao FcyR, (J. Biol Chem 276: 6591-6604).
Outro tipo de substituição de aminoácidos serve para alterar o padrão de glicosilação da região Fe do anticorpo IL-23pl9. A glicosilação de uma região Fc é tipicamente ou ligada a N ou ligada a 0. Ligada a N refere-se à ligação da porção hidrato de carbono à cadeia lateral de um resíduo de asparagina. A glicosilação ligada a 0 refere-se à ligação de um dos açúcares N-acetilgalactosamina, galactose, ou xilose a um hidroxiaminoácido, mais vulgarmente serina ou treonina, embora 5-hidroxiprolina ou 5-hidroxilisina possam também ser utilizados. As sequências de reconhecimento para a ligação enzimática da porção de hidrato de carbono para as sequências de péptido de cadeia lateral da asparagina são asparagina-X-serina e asparagina-X-treonina, onde X é qualquer aminoácido excepto prolina. Assim, a presença de qualquer destas sequências peptídicas num polipéptido cria um potencial local de glicosilação. 0 padrão de glicosilação pode ser alterado, por exemplo, por supressão de um ou mais sítio (s) de glicosilação encontrados no polipéptido, e/ou adição de um ou mais sitio (s) de glicosilação que não estão presentes no polipéptido. A adição de locais de glicosilação para a região Fc de um anticorpo de IL-23pl9 é convenientemente realizada alterando a sequência de aminoácidos de modo a que contenha uma ou mais das sequências de tripéptido acima descritas (para locais de glicosilação ligados a N) . Uma variante de glicosilação exemplificativa tem uma substituição de aminoácidos de resíduos Asn 297 da cadeia pesada. A alteração pode também ser feita pela adição de, ou substituição por, um ou mais resíduos de serina ou treonina à sequência do polipéptido de origem (para locais de glicosilação ligados a 0). Além disso, a mudança de Asn 297 para Ala pode remover um dos locais de glicosilação.
Em certas formas de realização, o anticorpo IL-23pl9 da presente invenção é expresso em células que expressam beta (1,4)-N-acetilglucosaminiltransferase III (GnT III), de tal modo que a GnT III acrescenta GlcNAc ao anticorpo IL-23pl9. Os métodos para a produção de tal forma de anticorpos são fornecidos em WO/9954342, WO/03011878, Publicação de patente 20030003097A1, e Umana et al, Nature Biotechnology, 17:176-180, Fevereiro de 1999.
Anticorpos de rastreio para ligação especifica a proteínas ou fragmentos semelhantes podem ser convenientemente conseguidos utilizando bibliotecas de apresentação de péptidos. Este método envolve o rastreio de grandes coleções de péptidos para os membros individuais que possuem a função ou estrutura desejada. Rastreios de anticorpos de bibliotecas de apresentação de péptidos são bem conhecidos na técnica. As sequências peptídicas indicadas podem ter de 3-5000 ou mais aminoácidos de comprimento, frequentemente 5-100 aminoácidos de comprimento, e frequentemente de cerca de 8 a 25 aminoácidos de comprimento. Além de dirigir os métodos de síntese química para a geração de bibliotecas de péptidos, foram descritos vários métodos de ADN recombinante. Um tipo envolve a exibição de uma sequência de péptido na superfície de um bacteriófago ou célula. Cada bacteriófago ou célula contém a sequência de nucleótidos que codifica a sequência peptídica mostrada em particular. Tais métodos são descritos em Publicação de Patente PCT 91/17271, 91/18980, 91/19818, e 93/08278.
Outros sistemas para gerar bibliotecas de péptidos possuem aspectos de síntese química in vitro e métodos de recombinação. Veja-se, a Publicação de Patente PCT 92/05258, 92/14843, e 96/19256. Veja também, as Patentes US 5658754; e 5643768. Bibliotecas de exibição de péptidos, vector e kits de triagem estão comercialmente disponíveis a partir de tais fornecedores como Invitrogen (Carlsbad, CA), e Cambridge Antibody Technologies (Cambridgeshire, Reino Unido). Ver, por exemplo, as Patentes US 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, atribuída a Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, atribuída a Dyax; 5427908, 5580717, atribuída a Affymax; 5885793, atribuída a Cambridge Antibody Technologies; 5750373, atribuída a Genentech; 5618920, 5595898, 5576195, 5698435, 5693493, 5698417, atribuída a Xoma, Colligan, supra; Ausubel, supra; ou Sambrook, supra.
Os anticorpos da presente invenção também podem ser preparados utilizando, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 que codifica o ácido nucleico para proporcionar animais ou mamíferos transgénicos tais como cabras, vacas, cavalos, ovelhas, coelhos e outros semelhantes, que produzem tais anticorpos no leite. Tais animais podem ser proporcionados utilizando modos conhecidos. Ver, por exemplo, mas não limitado a, Patentes US 5827690; 5849992; 4873316; 5849992; 5994616; 5565362; 5304489, e semelhantes.
Os anticorpos da presente invenção podem, adicionalmente, ser preparados utilizando, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 que codifica o ácido nucleico para proporcionar plantas transgénicas e células de plantas em cultura (por exemplo, mas não limitado a, tabaco e milho) que produzem esses anticorpos, ou porções especificadas ou variantes nas partes das plantas ou em células cultivadas da mesma. Como um exemplo não limitante, folhas de tabaco transgénicas, expressando proteínas recombinantes foram utilizadas com sucesso para proporcionar grandes quantidades de proteínas recombinantes, por exemplo, utilizando um promotor indutível. Ver, por exemplo, Cramer et al. Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999) e referências ai citadas. Além disso, o milho transgénico tem sido utilizado para expressar proteínas de mamífero a níveis de produção comercial, com atividades biológicas equivalentes às produzidas em outros sistemas recombinantes ou purificadas a partir de fontes naturais. Ver, por exemplo, Hood et al. Adv. Exp. Med. Biol. 464: 127-147 (1999) e referências aí citadas. Os anticorpos também têm sido produzidos em grandes quantidades a partir de sementes de plantas transgénicas, incluindo fragmentos de anticorpos, tais como anticorpos de cadeia simples (scFv), incluindo sementes de tabaco e tubérculos de batata. Ver, por exemplo, Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38: 101-109 (1998) e referências aí citadas. Assim, os anticorpos da presente invenção também podem ser produzidos utilizando as plantas transgénicas, de acordo com métodos conhecidos. Ver também, por exemplo, Fischer et ai. Biotechnol. Appl. Biochem. 30 : 99-108 (Outubro de 1999); Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995); Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam et al. Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994); e as referências aí citadas.
Os anticorpos da invenção podem ligar-se a IL-23pl9 humano com uma ampla gama de afinidades (KD) . Numa forma de realização preferida, pelo menos um mAb da presente invenção pode, opcionalmente, ligar-se a IL-23pl9 humana com elevada afinidade. Por exemplo, um mAb humano ou outro pode ligar-se a IL-23pl9 humano com uma KD igual ou inferior a cerca de 10-7 M, tal como, mas não limitado a, 0,1-9,9 (ou qualquer gama ou valor dentre desse) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13, 10-14, 10-15, ou qualquer gama ou valor dentro desses, tal como determinado por ressonância de plasmão de superfície ou o método KinExA, tal como é praticado pelos peritos na técnica. Numa forma de realização, os anticorpos da invenção ligam-se a IL-23pl9 humano com uma KD entre cerca de 4 e cerca de 4400pM. A afinidade ou avidez de um anticorpo para um antigénio pode ser determinada experimentalmente utilizando qualquer método adequado. (Ver, por exemplo, Berzofsky, et al, "Antibody-Antigen Interactions", em Fundamental
Immunology, Paul, WE, Ed, Raven Press: New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, WH Freeman and Company: New York, NY (1992);e métodos aqui descritos). A medida de afinidade de uma interação anticorpo-antigénio particular pode variar se medida sob diferentes condições (por exemplo, concentração de sal, pH). Assim, as medições de afinidade e outros parâmetros de ligação ao antigénio (por exemplo, KD, Kon, Koff) são de preferência feitas com soluções padronizadas de anticorpo e de antigénio, e um tampão padronizado, tais como o tampão aqui descrito.
Os ensaios competitivos podem ser executados com o anticorpo da presente invenção, a fim de determinar quais as proteínas, anticorpos, e outros antagonistas competem para a ligação de IL-23pl9 com o anticorpo da presente invenção e/ou partilham a região do epitopo. Estes ensaios são facilmente conhecidos dos vulgares peritos na técnica e avaliam a competição entre antagonistas ou ligandos para um número limitado de locais de ligação numa proteína em, por exemplo, pl9. A proteína e/ou o anticorpo é imobilizado ou insolubilizado antes ou após a competição e a amostra ligada à subunidade pl9 é separada a partir da amostra não ligada, por exemplo, por meio de decantação (onde a proteína/anticorpo foi pré-insolubilizado) ou por centrifugação (quando o proteína/anticorpo foi precipitado após a reação competitiva) . Além disso, a ligação competitiva pode ser determinada se a função é alterada ligação ou pela ausência de ligação do anticorpo da proteína, por exemplo, se a molécula do anticorpo inibe ou potência a atividade enzimática de, por exemplo, um marcador. ELISA e outros ensaios funcionais podem ser utilizados, como é bem conhecido na técnica.
Certas formas de realização dos anticorpos anti-IL-23pl9 da invenção têm as sequências mostradas nas Tabelas de Sequências abaixo. Por exemplo, um anticorpo anti-IL-23pl9 da invenção tem uma das sequências de CDRl da cadeia leve de SEQ ID NOs: 4 6-51; uma das sequências de CDR2 da cadeia leve de SEQ ID NOs: 52-57; uma das sequências de CDR3 de cadeia leve de SEQ ID NOs 58-79; uma das sequências de CDRl da cadeia pesada de SEQ ID NOs: 1-6; uma das sequências de CDR2 da cadeia pesada de SEQ ID NOs: 7-3 9 e 14 6; e/ou uma das sequências de CDR3 de cadeia pesada de SEQ ID NOs: 40-45.
Moléculas de Ácido Nucleico
Utilizando a informação aqui fornecida, por exemplo, as sequências de nucleótidos que codificam, pelo menos, 70-100% dos aminoácidos contíguos de, pelo menos, uma das regiões variáveis de cadeia leve dos anticorpos da invenção (por exemplo, SEQ ID NOs: 136-138 e 142-144) e, pelo menos, uma das regiões variáveis da cadeia pesada dos anticorpos da invenção (por exemplo, SEQ ID NOs: 133-135 e 139-141), fragmentos especificados, variantes ou sequências de consenso dos mesmos, ou um vector depositado compreendendo, pelo menos, uma destas sequências, uma molécula de ácido nucleico da presente invenção que codifica pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 podem ser obtidos utilizando métodos aqui descritos ou como conhecidos na técnica.
As moléculas de ácido nucleico da presente invenção podem estar na forma de ARN, tal como mARN, hnARN, tARN ou qualquer outra forma, ou na forma de ADN, incluindo, mas não limitado a, cDNA e o DNA genómico obtido através de clonagem ou produzido sinteticamente, ou quaisquer suas combinações. 0 ADN pode ser de cadeia tripla, de cadeia dupla ou de cadeia simples, ou qualquer combinação dos mesmos. Qualquer porção de, pelo menos, uma cadeia do ADN ou ARN pode ser a cadeia de codificação, também conhecida como a cadeia com sentido, ou pode ser a cadeia de não codificação, também referida como a cadeia antessentido.
Moléculas de ácido nucleico isoladas da presente invenção podem incluir moléculas de ácido nucleico que compreendem uma grelha de leitura aberta (ORF), opcionalmente, com um ou mais intrões, por exemplo, mas não limitado a, pelo menos uma porção especificada de, pelo menos, uma CDR, tal como CDRl, CDR2 e/ou CDR3 de, pelo menos, uma cadeia leve (SEQ ID NOs: 46-51, 52-57, ou 58-79) ou, pelo menos, uma cadeia pesada (SEQ ID NOs: 1-6, 7-39, ou 40-45); as moléculas de ácido nucleico que compreendem a sequência de codificação para um anticorpo anti-IL-23pl9 ou região variável (por exemplo, as regiões variáveis de cadeia leve de SEQ ID NOs: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, e 128-132 e regiões variáveis de cadeia pesada de SEQ ID NOs: 80, 81,86-92,99, 101, 103-112, 117-127 e 147); e moléculas de ácidos nucleicos que compreendem uma sequência de nucleótidos substancialmente diferente daqueles descritos acima, mas que, devido à degenerescência do código genético, ainda codificam, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 como aqui descrito e/ou como conhecido na técnica. É claro que, o código genético é bem conhecido na técnica. Assim, seria de rotina para um perito na técnica gerar tais variantes degeneradas de ácidos nucleicos que codificam para anticorpos anti-IL-23pl9 específicos da presente invenção. Ver, por exemplo, Ausubel, et al. supra, e tais variantes de ácidos nucleicos estão incluídas na presente invenção.
Como aqui indicado, as moléculas de ácido nucleico da presente invenção, que compreendem um ácido nucleico que codifica um anticorpo anti-IL-23pl9 podem incluir, mas não estão limitados a, aquelas que codificam a sequência de aminoácidos de um fragmento de anticorpo, por si só; a sequência de codificação para o anticorpo inteiro ou uma sua porção; a sequência de codificação para um fragmento de anticorpo, ou porção, bem como sequências adicionais, tais como a sequência de codificação de pelo menos um péptido de sinal lider ou de fusão, com ou sem as sequências de codificação adicionais acima mencionadas, tais como, pelo menos, um intrão, em conjunto com as sequências não codificantes adicionais, incluindo, mas não limitados a, sequências não-codificantes 5' e 3', tais como as sequências de transcrição não traduzidas, que desempenham um papel na transcrição, processamento de mARN, incluindo sinais de splicing e de poliadenilação (por exemplo, de ligação ao ribossoma e estabilidade de mARN); uma sequência de codificação adicional, que codifica para aminoácidos adicionais, tais como aqueles que proporcionam funcionalidades adicionais. Assim, a sequência que codifica um anticorpo pode ser fundida com uma sequência marcadora, tal como uma sequência que codifica um péptido que facilita a purificação do anticorpo fundido compreendendo um fragmento de anticorpo ou porção.
Polinucleótidos que Hibridam Seletivamente Com Um Polinucleótido Tal Como Aqui Descrito A presente invenção proporciona ácidos nucleicos isolados que hibridam sob condições de hibridação seletivas para um polinucleótido aqui descritos. Assim, os polinucleótidos da presente forma de realização podem ser usados para isolar, detectar e/ou quantificar ácidos nucleicos compreendendo esses polinucleótidos. Por exemplo, os polinucleótidos da presente invenção podem ser utilizados para identificar, isolar ou amplificar clones parciais ou de comprimento total numa biblioteca depositada. Em algumas concretizações, os polinucleótidos são sequências genómicas ou de cADN isolado, ou de outro modo complementar de um cADN a partir de uma biblioteca de ácidos nucleicos humanos ou de mamífero.
De preferência, a biblioteca de cADN compreende sequências de comprimento total, pelo menos 80%, de preferência, sequências de comprimento total, pelo menos 85% ou 90%, e, mais preferencialmente, pelo menos 95% de sequências de comprimento total. As bibliotecas de cADN podem ser normalizadas para aumentar a representação de sequências raras. Condições de baixa ou moderada severidade de hibridação são normalmente, mas não exclusivamente, empregues com sequências com uma sequência de identidade relativa reduzida para as sequências complementares. Condições de rigor moderado e elevado podem, opcionalmente, ser empregues para as sequências de maior identidade. Condições de baixo rigor permitem a hibridação seletiva de sequências tendo cerca de 70% de identidade de sequência e podem ser utilizadas para identificar sequências de ortólogos ou parálogos.
Opcionalmente, os polinucleótidos da presente invenção irão codificar pelo menos uma porção de um anticorpo codificado pelos polinucleótidos descritos aqui. Os polinucleótidos da presente invenção abraçam sequências de ácido nucleico que podem ser empregues para a hibridação seletiva com um polinucleótido que codifica um anticorpo da presente invenção. Ver, por exemplo, Ausubel, supra; Colligan, supra.
Construção de Ácidos Nucleicos
Os ácidos nucleicos isolados da presente invenção podem ser feitos utilizando (a) métodos recombinantes, (b) técnicas sintéticas, (c) técnicas de purificação, e/ou (d) suas combinações, como bem conhecido na técnica.
Os ácidos nucleicos podem compreender convenientemente sequências para além de um polinucleótido da presente invenção. Por exemplo, um local de multi-clonagem compreendendo um ou mais locais de restrição de endonuclease pode ser inserido dentro do ácido nucleico para auxiliar no isolamento do polinucleótido. Além disso, as sequências traduziveis podem ser inseridas para auxiliar no isolamento do polinucleótido traduzido da presente invenção. Por exemplo, uma sequência de marcador de hexa-histidina proporciona um meio conveniente para purificar as proteínas da presente invenção. 0 ácido nucleico da presente invenção, excluindo a sequência de codificação, é opcionalmente um vector, adaptador ou ligante para clonagem e/ou expressão de um polinucleótido da presente invenção.
Sequências adicionais podem ser adicionados a tais sequências de clonagem e/ou expressão para optimizar a sua função na clonagem e/ou expressão, para auxiliar no isolamento do polinucleótido, ou para melhorar a introdução do polinucleótido numa célula. A utilização de vectores de clonagem, vectores de expressão, adaptadores e ligantes são bem conhecidas na técnica. (Ver, por exemplo, Ausubel, supra, ou Sambrook, supra) Métodos Recombinantes Para a Construção de Ácidos Nucleicos
As composições de ácido nucleico isolado da presente invenção, tais como ARN, cADN, ADN genómico, ou qualquer combinação dos mesmos, podem ser obtidas a partir de fontes biológicas, utilizando qualquer número de metodologias de clonagem conhecidas dos especialistas na técnica. Em algumas concretizações, as sondas de oligonucleótidos que hibridam seletivamente, sob condições rigorosas, com os polinucleótidos da presente invenção são usadaqs para identificar a sequência desejada de uma biblioteca de cADN ou de DNA genómico. 0 isolamento de ARN, e a construção de bibliotecas genómicas e de cADN, são bem conhecidos dos peritos na técnica. (Ver, por exemplo, Ausubel, supra, ou Sambrook, supra). Métodos de Triagem e Isolamento de Ácido Nucleico
Uma biblioteca de cADN ou genómico pode ser pesquisada usando uma sonda com base na sequência de um polinucleótido da presente invenção, tais como os aqui revelados. As sondas podem ser utilizadas para hibridar com as sequências de ADN ou de cADN genómicos para isolar os genes homólogos dos mesmos ou de diferentes organismos. Os peritos na técnica apreciarão que os vários graus de adstringência de hibridização podem ser empregues no ensaio; e tanto a hibridização ou o meio de lavagem pode ser rigoroso. À medida que as condições de hibridação se tornam mais rigorosas, deve existir um maior grau de complementaridade entre a sonda e o alvo para ocorrer a formação dupla. 0 grau de adstringência pode ser controlado por um ou mais de temperatura, força iónica, pH e pela presença de um solvente parcialmente desnaturante, tal como formamida. Por exemplo, a adstringência de hibridização é convenientemente variada pela alteração da polaridade da solução reagente através, por exemplo, da manipulação da concentração de formamida dentro da gama de 0% a 50%. O grau de complementaridade (identidade de sequência) requerido para a ligação detectável irá variar de acordo com a adstringência do meio de hibridização e/ou do meio de lavagem. O grau de complementaridade será de forma ideal de 100%, ou 70-100%, ou qualquer gama ou valor nele contido. No entanto, deve ser compreendido que variações de sequência menores nas sondas e iniciadores podem ser compensadas por redução da adstringência da hibridização e/ou do meio de lavagem.
Os métodos de amplificação de ARN ou ADN são bem conhecidos na técnica e podem ser utilizados de acordo com a presente invenção, sem experimentação indevida, com base nos ensinamentos e orientações aqui apresentados.
Os métodos conhecidos de amplificação de ADN ou ARN incluem, mas não estão limitados a, reação em cadeia da polimerase (PCR) e amplificação de processos relacionados (ver, por exemplo, Patentes US 4683195, 4683202, 4800159, 4965188, de Mullis, et al.; 4795699 e 4921794 de Tabor, et al; 5142033 de Innis; 5122464 de Wilson, et al.; 5091310 de Innis; 5066584 de Gyllensten, et al; 4889818 de Gelfand, et al; 4994370 de Silver, et al; 4766067 de Biswas; 4656134 de Ringold) e amplificação mediada por ARN que utiliza ARN antessentido para a sequência alvo como um modelo para a síntese de ADN de cadeia dupla (Patente US 5130238 de Malek, et al, com o nome comercial NASBA) . (Ver, por exemplo, Ausubel, supra, ou Sambrook, supra).
Por exemplo, a tecnologia de reação em cadeia da polimerase (PCR) pode ser utilizada para amplificar as sequências de polinucleótidos da presente invenção e genes relacionados diretamente a partir de bibliotecas de ADN genómico ou de cADN. PCR e outros métodos de amplificação in vitro podem também ser úteis, por exemplo, para clonar sequências de ácido nucleico que codificam proteínas para serem expressas, para fazer ácidos nucleicos para utilizar como sondas para detectar a presença do mARN desejado em amostras, para a sequenciação de ácido nucleico, ou para outros fins. Exemplos de técnicas suficientes para peritos em métodos de amplificação in vitro encontrados em Berger, supra, Sambrook, supra, e Ausubel, supra, assim como em Mullis, et al., Patente US 4683202 (1987); e Innis, et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990).Kits disponíveis comercialmente para a amplificação genómica por PCR são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Advantage-GC Genomic PCR Kit (Clontech) . Além disso, por exemplo, o gene T4 da proteína de 32 (Boehringer Mannheim) pode ser usado para melhorar o rendimento de produtos de PCR longos. Métodos Sintéticos Para a Construção de Ácidos Nucleicos
Os ácidos nucleicos isolados da presente invenção também podem ser preparados por síntese química direta através de métodos conhecidos (ver, por exemplo, Ausubel, et al.), supra. A síntese química produz geralmente um oligonucleótido de cadeia simples, que pode ser convertido em ADN de cadeia dupla por hibridização com uma sequência complementar, ou por polimerização com uma polimerase de ADN utilizando a cadeia simples como um modelo. Um perito na técnica reconhecerá que enquanto a síntese química de ADN pode ser limitada a sequências de cerca de 100 ou mais bases, sequências mais longas podem ser obtidas através da ligação de sequências mais curtas.
Cassetes de Expressão Recombinante A presente invenção proporciona ainda cassetes de expressão recombinantes compreendendo um ácido nucleico da presente invenção. Uma sequência de ácido nucleico da presente invenção, por exemplo, um cADN ou uma sequência genómica que codifica um anticorpo da presente invenção, pode ser usada para construir uma cassete de expressão recombinante que pode ser introduzida em pelo menos uma célula hospedeira desejada. Uma cassete de expressão recombinante compreenderá tipicamente um polinucleótido da presente invenção operacionalmente ligada a sequências de regulação da transcrição de iniciação que irão dirigir a transcrição do polinucleótido na célula hospedeira pretendida. Ambos os promotores heterólogos e não heterólogos (isto é, endógenos) podem ser empregues para a dirigir expressão dos ácidos nucleicos da presente invenção.
Nalgumas formas de realização, os ácidos nucleicos isolados que servem como promotor, intensificador, ou outros elementos podem ser introduzidos na posição apropriada (a montante, a jusante ou no intrão) de uma forma não-heteróloga de um polinucleótido da presente invenção, de modo a regular positivamente ou negativamente a expressão de um polinucleótido da presente invenção. Por exemplo, os promotores endógenos podem ser alterados in vivo ou in vitro, por mutação, eliminação e/ou substituição.
Vectores e Células Hospedeiras A presente invenção também se refere a vectores que incluem as moléculas isoladas de ácido nucleico da presente invenção, células hospedeiras que são geneticamente manipuladas com os vectores recombinantes, e a produção de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 por técnicas recombinantes, como é bem conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Sambrook, et al, supra; Ausubel, et al. supra.
Os polinucleótidos podem opcionalmente ser unidos a um vector que contém um marcador de seleção para a propagação num hospedeiro. Geralmente, um vector plasmídeo é introduzido num precipitado, tal como um precipitado de fosfato de cálcio, ou num complexo com um lipido carregado. Se o vector for um virus, pode ser empacotado in vitro utilizando uma linha celular de empacotamento apropriada e depois transduzido em células hospedeiras. 0 inserto de ADN deve estar operacionalmente ligado a um promotor apropriado. As construções de expressão irão conter adicionalmente locais para a iniciação da transcrição, terminação e, na região transcrita, um sitio de ligação à ribossoma para tradução. A porção de codificação dos transcritos maduros expressos pelas construções incluirá de preferência uma iniciação de tradução no começo e um códão de terminação (por exemplo, UAA, UGA ou UAG) apropriadamente posicionado no fim do ARNm a ser traduzido, com UAA e UAG preferidos para a expressão de células de mamíferos ou eucarióticas.
Os vectores de expressão irão incluir, de preferência, mas opcionalmente, pelo menos um marcador selecionável. Tais marcadores incluem, por exemplo, mas não estão limitados a, metotrexato (MTX), di-hidrofolato redutase (DHFR, Patentes US 4399216; 4634665; 4656134; 4956288; 5149636; 5179017, ampicilina, neomicina (G418), ácido micofenico, ou sintetase de glutamina (GS, Patentes US 5122464; 5770359; 5827739) de resistência para a cultura de células eucarióticas, e os genes de resistência à tetraciclina ou ampicilina para cultura em E. coli e outras bactérias ou procarióticas. Os meios de cultura e condições apropriadas para as células hospedeiras acima descritas são conhecidos na técnica. Os vectores apropriados serão prontamente evidentes para um especialista na matéria. A introdução de um vector de construção numa célula hospedeira pode ser efectuada por transfecção com fosfato de cálcio, DEAE-transfecção mediada por dextrano, transfecção catiónica mediada por lípidos, electroporação, transdução, infecção ou outros métodos conhecidos. Tais métodos estão descritos na técnica, tais como Sambrook, supra, Capítulos 1-4 e 16-18; Ausubel, supra, Capítulos 1, 9, 13, 15, 16.
Pelo menos um anticorpo da presente invenção pode ser expresso numa forma modificada, tal como uma proteína de fusão, e pode incluir não só sinais de secreção, mas também regiões funcionais heterólogas adicionais. Por exemplo, uma região de aminoácidos adicionais, particularmente aminoácidos carregados, pode ser adicionada ao terminal N de um anticorpo para melhorar a estabilidade e persistência na célula hospedeira, durante a purificação, ou durante o manuseamento e armazenamento subsequentes. Além disso, porções de péptidos podem ser adicionadas a um anticorpo da presente invenção para facilitar a purificação. Tais regiões podem ser removidas antes da preparação final de um anticorpo ou, pelo menos, um fragmento do mesmo. Tais métodos são descritos em muitos manuais laboratoriais padrão, tais como Sambrook, supra, Capítulos 17,29-17,42 e 18,1-18,74; Ausubel, supra, capítulos 16, 17 e 18.
Os peritos na técnica têm conhecimento de numerosos sistemas de expressão disponíveis para expressão de um ácido nucleico que codifica uma proteína da presente invenção. Alternativamente, os ácidos nucleicos da presente invenção podem ser expressos numa célula hospedeira por ligação (por manipulação) numa célula hospedeira que contém ADN endógeno que codifica um anticorpo da presente invenção. Tais métodos são bem conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Patentes US 5580734, 5641670, 5733746, e 5733761.
Ilustrativa de culturas de células úteis para a produção dos anticorpos, porções especificadas ou suas variantes, são células de mamíferos. Sistemas de células de mamífero serão muitas vezes na forma de monocamadas de células, embora as suspensões de células de mamífero ou birreatores podem também ser usados. Um número de linhas celulares hospedeiras adequadas capazes de expressar proteínas glicosiladas intactas foram desenvolvidas na técnica, e incluem as linhas celulares COS-1 (por exemplo, ATCC CRL 1650), COS-7 (por exemplo, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (por exemplo, ATCC CRL-10) , CHO (por exemplo, ATCC CRL 1610) e BSC-1 (por exemplo, ATCC CRL-26), células COS-7, células CHO, células Hep G2, células P3X63Ag8.653, SP2/0 -Agl4, 293, células HeLa e semelhantes, que estão prontamente disponíveis a partir de, por exemplo, na American Type Culture Collection, Manassas, VA (www.atcc.org). As células hospedeiras preferidas incluem células de origem linfóide, tais como as células de mieloma e linfoma. As células particularmente preferidas são as células hospedeiras P3x63Ag8.653 (número de acesso ATCC CRL-1580) e células SP2/0-Agl4 (número de acesso ATCC CRL-1851) . Numa forma de realização particularmente preferida, a célula recombinante é uma célula P3X63Ab8.653 ou uma célula SP2/0-Agl4.
Os vectores de expressão para estas células podem incluir uma ou mais das seguintes sequências de controlo de expressão, tais como, mas não limitado a, uma origem de replicação; um promotor (por exemplo, os promotores precoces ou tardios de SV40, o promotor de CMV (Patentes US 5168062; 5385839), um promotor HSV tk, um promotor pgk (quinase de fosfoglicerato), um promotor EF-1 alfa (Patente US 5266491), pelo menos um promotor de imunoglobulina humana; um intensificador e/ou processamento de locais de informação, tais como sítios de ligação ao ribossoma, locais de splicing de ARN, locais de poliadenilação (por exemplo, um local de adição T Ag poli A de SV40 grande), e sequências de terminação da transcrição. Ver, por exemplo, Ausubel et al, supra; Sambrook, et al. supra. Outras células úteis para a produção de ácidos nucleicos ou proteínas da presente invenção são conhecidas e/ou estão disponíveis, por exemplo, a partir da American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas (www.atcc.org) ou outras fontes conhecidas ou comerciais.
Quando são empregues células hospedeiras eucarióticas, as sequências de poliadenilação ou de terminação da transcrição são tipicamente incorporadas no vector. Um exemplo de uma sequência de terminação é a sequência de poliadenilação do gene da hormona de crescimento bovino. As sequências para o splicing preciso do transcrito podem também ser incluídas. Um exemplo de uma sequência de splicing é o intrão VPl de SV40 (Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)). Além disso, as sequências de genes para controlar a replicação na célula hospedeira podem ser incorporadas no vector, como conhecido na técnica.
Purificação de um Anticorpo
Um anticorpo anti-IL-23pl9 pode ser recuperado e purificado a partir de culturas de células recombinantes por métodos bem conhecidos, incluindo, mas não se limitando a, purificação de proteína A, precipitação com sulfato de amónio ou etanol, extração ácida, cromatografia de troca aniónica ou catiónica, cromatografia com fosfocelulose, cromatografia de interação hidrofóbica, cromatografia de afinidade, cromatografia de hidroxilapatite e cromatografia de lectina. Cromatografia líquida de alto desempenho ("HPLC") também pode ser utilizada para a purificação. Ver, por exemplo, Colligan, Current Protocols in Immunology, ou Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, (1997-2001), por exemplo, os capítulos 1, 4, 6, 8, 9, 10.
Os anticorpos da presente invenção incluem produtos naturalmente purificados, produtos de procedimentos sintéticos químicos e produtos produzidos através de técnicas recombinantes a partir de um hospedeiro eucariótico, incluindo, por exemplo, leveduras, plantas superiores, insectos e células de mamíferos. Dependendo do hospedeiro empregue num procedimento de produção recombinante, o anticorpo da presente invenção pode ser glicosilado ou pode ser não glicosilado, com glicosilado a ser preferido. Tais métodos são descritos em muitos manuais laboratoriais de referência, tais como Sambrook, supra, nas secções 17,37-17,42; Ausubel, supra, capítulos 10, 12, 13, 16,18 e 20, Colligan, Protein Science, supra, os capítulos 12-14.
Anticorpos anti-IL-23pl9
Um anticorpo anti-IL-23pl9 aqui descrito inclui qualquer proteína ou péptido contendo molécula que compreende pelo menos uma porção de uma molécula de imunoglobulina, tal como, mas não limitado a, ligação de pelo menos uma porção de ligando (LBP), tais como, mas não limitados a, uma região determinante de complementaridade (CDR) de uma cadeia pesada ou leve ou uma porção de ligação ao ligando do mesmo, uma região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, uma região de estrutura (por exemplo, FRl, FR2, FR3, FR4, ou seu fragmento, compreendendo ainda opcionalmente pelo menos uma substituição, inserção ou deleção), uma região constante de cadeia pesada ou de cadeia leve, (por exemplo, compreendendo, pelo menos, um CHI, hingel, hinge2, hinge3, hinge4, CH2 ou CH3 ou um seu fragmento, compreendendo ainda, opcionalmente, pelo menos, uma substituição, inserção ou deleção) , ou qualquer porção do mesmo, que pode ser incorporada num anticorpo da presente invenção. Um anticorpo da presente invenção pode incluir ou ser derivado a partir de qualquer mamífero, tal como, mas não limitado a, um ser humano, um rato, um coelho, um rato, um roedor, um primata, ou qualquer combinação dos mesmos, e semelhantes.
Os anticorpos isolados aqui descritos compreendem as sequências de aminoácidos de anticorpos aqui divulgadas codificadas por qualquer um polinucleótido adequado, ou qualquer anticorpo isolado ou preparado. De preferência, o anticorpo humano ou fragmento de ligação ao antigénio liga-se a IL-23pl9 humana e, deste modo, neutraliza parcialmente ou substancialmente, pelo menos, uma atividade biológica da proteína. Um anticorpo, ou porção especificado ou sua variante, que neutraliza parcialmente ou, de preferência, substancialmente, pelo menos, uma atividade biológica de, pelo menos, uma proteína IL-23 ou fragmento pode ligar-se a uma proteína ou fragmento e desse modo inibir as atividades mediadas através da ligação de IL-23 ao receptor de IL-23 ou através de outros mecanismos mediados por IL-23 ou dependentes. Tal como aqui utilizado, o termo "anticorpo neutralizante" refere-se a um anticorpo que pode inibir uma atividade dependente de IL-23 por cerca de 20-120%, preferivelmente em pelo menos cerca de 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99,100% ou mais, dependendo do ensaio. A capacidade de um anticorpo anti-IL-23pl9 para inibir uma atividade dependente de IL-23 é de preferência avaliada por, pelo menos, um ensaio de proteína IL-23ou receptor adequado, como aqui descrito e/ou como conhecido na técnica descrita. Um anticorpo humano da invenção pode ser de qualquer classe (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, etc.) ou isotipo e pode compreender uma cadeia leve Kapa ou lambda. Numa concretização, o anticorpo humano compreende uma cadeia pesada de IgG ou um fragmento definido, por exemplo, pelo menos um dos isotipos, IgGl, IgG2, IgG3 ou IgG4 (por exemplo, γΐ, γ2, γ3, ou γ4). Os anticorpos deste tipo podem ser preparados empregando um ratinho transgénico ou outro mamífero não humano transgénico compreendendo pelo menos uma cadeia leve humana transgénica (por exemplo, IgG, IgA, e IgM) como aqui descrito e/ou como conhecido na técnica. Noutra concretização, o anticorpo anti-IL-23pl9 humano compreende uma cadeia pesada de IgGl e uma cadeia leve de IgGl.
Pelo menos um anticorpo aqui descrito liga, pelo menos, um epitopo especificado específico para, pelo menos, uma proteína IL-23pl9, subunidade, fragmento, porção ou uma combinação destes. O pelo menos um epitopo pode compreender, pelo menos, uma região de ligação de anticorpo que compreende pelo menos uma porção da proteína, cujo epitopo é de preferência constituído por pelo menos uma porção extracelular, solúvel, hidrófila, externa ou citoplasmática da proteína. 0, pelo menos, um epitopo especificado pode compreender qualquer combinação de pelo menos uma sequência de aminoácidos de pelo menos 1-3 aminoácidos de toda a porção especificada de aminoácidos contíguos dos resíduos de aminoácidos 93-105 de SEQ ID NO: 145 (que contém a sequência inicial de sinal de 19 aminoácidos para a subunidade da proteína pl9) (ou os resíduos de aminoácidos 74-86 da sequência pl9 sem a inclusão da sequência de sinal), por exemplo, os resíduos de aminoácido 93, 93-94, 93-95, 93-96, 97-99, 100-102 da SEQ ID NO: 145, etc., que incluem todas as porções ou combinações destas sequências.
Geralmente, o anticorpo ou fragmento de ligação do antigénio aqui descrito compreenderá uma região de ligação ao antigénio que compreende pelo menos uma região determinante de complementaridade (CDRl, CDR2 e CDR3) ou variante de pelo menos uma região variável de cadeia pesada e de pelo menos uma região determinante da complementaridade (CDRl, CDR2 e CDR3) ou variante de pelo menos uma região variável de cadeia leve. Opcionalmente, as sequências de CDR podem ser derivadas a partir de sequências de linhas germinativas humanas ou coincidem com as sequências da linha germinativa. Por exemplo, podem ser utilizadas as CDRs de uma biblioteca sintética derivada a partir das CDRs de ratinho originais. Como um exemplo não limitativo, o anticorpo, ou porção de ligação ao antigénio ou variante pode compreender, pelo menos, uma das CDR3 de cadeia pesada, por exemplo, selecionada a partir das SEQ ID NOs: 1-6, 7-39 e 146, ou 40-45, e/ou uma cadeia leve de CDR3, por exemplo, selecionada a partir das SEQ ID NOs: 46-51, 52-57, ou 58-79. Numa forma de realização particular, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio pode ter uma região de ligação do antigénio que compreende pelo menos uma porção de pelo menos uma CDR de cadeia pesada (isto é, CDRl, CDR2 e/ou CDR3) (por exemplo, as aqui reveladas) . Numa outra forma de realização particular, o anticorpo ou porção de ligação ao antigénio ou variante pode ter uma região de ligação do antigénio que compreende pelo menos uma porção de pelo menos uma CDR de cadeia leve (isto é, CDRl, CDR2 e/ou CDR3) (por exemplo, os revelados aqui).
Numa forma de realização preferida, as três CDR de cadeias pesadas e as três CDRs de cadeia leve do anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio podem ser preparadas juntando-se quimicamente entre si as diferentes partes (por exemplo, CDRsx, estrutura) do anticorpo utilizando técnicas convencionais, através da preparação e expressão (isto é, uma ou mais) de uma molécula de ácido nucleico que codifica o anticorpo utilizando as técnicas convencionais de tecnologia de ADN recombinante ou utilizando qualquer outro método adequado. 0 anticorpo anti-IL-23pl9 pode compreender, pelo menos, um de uma região variável da cadeia pesada ou leve com uma sequência de aminoácidos definida. Por exemplo, numa forma de realização preferida, o anticorpo anti-IL- 23pl9 compreende, pelo menos, uma da, pelo menos, uma região variável de cadeia pesada opcionalmente selecionada a partir de SEQ ID NOs: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127, e 147 e/ou pelo menos uma região variável da cadeia leve, opcionalmente selecionada a partir de SEQ ID NOsS: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, e 128-132. Os anticorpos que se ligam a IL-23pl9 humana e que compreendem uma região variável da cadeia pesada ou leve definida podem ser preparados utilizando métodos adequados. O anticorpo, ou porção variante especificada pode ser expressa usando o ácido nucleico de codificação, ou parte do mesmo, numa célula hospedeira adequada. Códigos de aminoácidos
Os aminoácidos que formam anticorpos anti-IL-23pl9 anticorpos da presente invenção são muitas vezes abreviados. As designações de aminoácidos podem ser indicadas por designação do aminoácido pelo seu código de letra única, o seu código de três letras, nome, ou três códãos de nucleótido(s), como é bem compreendido na técnica (ver Alberts, B., et al., Molecular Biology of The Cell, Third ed., Garland Publishing, Inc., Nova Iorque, 1994). Urn anticorpo anti-IL-23pl9 da presente invenção pode incluir uma ou mais substituições de aminoácidos, deleções ou adições, de mutações naturais ou por manipulação humana, como aqui especificado. Aminoácidos de um anticorpo anti-IL-23pl9 da presente invenção que são essenciais para a função podem ser identificados por métodos conhecidos na técnica, tais como mutagénese dirigida ao local ou mutagénese por varrimento de alanina (por exemplo, Ausubel, supra, Capítulos 8, 15; Cunningham e Wells, Science 244: 1081-1085 (1989)). Este último procedimento introduz mutações de alanina únicas em todos os resíduos da molécula. As moléculas mutantes resultantes são então testadas quanto à atividade biológica, tais como, mas não limitados a, pelo menos, uma atividade de IL-23 neutralizante. Os locais que são críticos para a ligação de anticorpo podem também ser identificados através de análise estrutural, tal como a cristalização, ressonância magnética nuclear ou a marcação por fotoafinidade (Smith, et al., J. Mol. Biol. 224: 899-904 (1992) e de Vos, et al, Science 255:306-312 (1992)).
Anticorpos anti-IL-23pl9 aqui divulgados podem incluir, mas não estão limitados a, pelo menos, uma porção, sequência ou combinação selecionada a partir de 5 para todos os aminoácidos contíguos das sequências da região variável de SEQ ID NOs: 82-85, 93 -98, 100, 102, 113-116, e 128-132 e SEQ ID NOs: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 e 147.
Variantes não limitativas que podem melhorar ou manter, pelo menos, uma das atividades referidas incluem, mas não estão limitadas a, qualquer um dos polipéptidos acima referidos, que compreende ainda, pelo menos, uma mutação correspondente a, pelo menos uma substituição nos resíduos que variam entre a variante divulgada das sequências de aminoácidos.
Um anticorpo anti-IL-23pl9 pode compreender ainda, opcionalmente, um polipéptido com uma sequência de aminoácidos que varia a partir das sequências aqui descritas (por exemplo, uma ou mais substituições conservadoras a partir das sequências aqui proporcionadas). Além disso, mais especificamente, são aqui reveladas variantes da sequência de aminoácidos de uma região variável da cadeia leve de SEQ ID NOs: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, e 128-132, ou a sequência de aminoácidos de uma região variável da cadeia pesada de SEQ ID NOs: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 e 147.
Como os especialistas compreenderão, a presente invenção inclui, pelo menos, um anticorpo biologicamente ativo da presente invenção. Anticorpos biologicamente ativos têm uma atividade especifica pelo menos 20%, 30%, ou 40%, e, de preferência, pelo menos 50%, 60%, ou 70%, e, mais preferencialmente, pelo menos 80%, 90%, ou 95 %-1000% ou mais do que a do anticorpo nativo (não sintético) , endógeno ou afins conhecido. Os métodos de ensaio e medidas de quantificar a atividade enzimática e especificidade do substrato são bem conhecidos dos peritos na técnica.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a anticorpos humanos e fragmentos de ligação ao antigénio, como aqui descritos, que são modificados por meio da ligação covalente de uma fracção orgânica. Tal modificação pode produzir um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio com propriedades farmacocinéticas melhoradas (por exemplo, o aumento in vivo, da semivida no soro). 0 radical orgânico pode ser um grupo polimérico hidrófilo linear ou ramificado, um grupo de ácido gordo, ou um grupo éster de ácido gordo. Em concretizações particulares, o grupo hidrófilo polimérico pode ter um peso molecular de cerca de 800 a cerca de 120000 Daltons e pode ser um polialcano glicol (por exemplo, polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG)), polímeros de hidratos de carbono, polímeros de aminoácidos ou de polivinilo pirrolidona, e o ácido gordo ou o grupo éster de ácido gordo pode compreender desde cerca de oito a cerca de quarenta átomos de carbono.
Os anticorpos modificados e fragmentos de ligação ao antigénio da invenção podem compreender um ou mais grupos orgânicos que são covalentemente ligados, diretamente ou indiretamente, ao anticorpo. Cada grupo orgânico que está ligado a um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio da invenção pode ser, independentemente, um grupo polimérico hidrófilo, um grupo de ácido gordo, ou um grupo éster de ácido gordo. Tal como aqui utilizado, o termo "ácido gordo" engloba os ácidos mono-carboxílicos e ácidos di-carboxilicos. Um "grupo polimérico hidrófilo," como o termo é aqui utilizado, refere-se a um polímero orgânico que é mais solúvel em água do que em octano. Por exemplo, a polilisina é mais solúvel em água do que em octano. Assim, um anticorpo modificado pela ligação covalente de polilisina é abrangido pela invenção. Os polímeros hidrofílicos adequados para modificar anticorpos da invenção podem ser lineares ou ramificados e incluem, por exemplo, glicóis polialcano (por exemplo, PEG, monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), PPG e semelhantes), hidratos de carbono (por exemplo, dextrano, celulose, oligossacarídeos, polissacarídeos e semelhantes), polímeros de aminoácidos hidrofílicos (por exemplo, polilisina, poliarginina, poliaspartato e semelhantes), óxidos de polialcano (por exemplo, óxido de polietileno, óxido de polipropileno e semelhantes) e polivinilpirrolidona. De preferência, o polímero hidrofílico que modifica o anticorpo da invenção tem um peso molecular de cerca de 800 a cerca de 150000 Daltons como uma entidade molecular separada. Por exemplo, pode ser utilizado PEG5000 e PEG20000, em que o subscrito é o peso molecular médio do polímero em Daltons. O grupo polimérico hidrófilo pode ser substituído com um a cerca de seis grupos alquilo, grupos de ácidos gordos ou ésteres de ácidos gordos. Os polímeros hidrofílicos que são substituídos com um grupo de éster de ácido gordo ou ácido gordo podem ser preparados empregando métodos adequados. Por exemplo, um polímero compreendendo um grupo amina pode ser acoplado a um carboxilato do ácido gordo ou éster de ácido gordo, e um carboxilato ativado (por exemplo, ativado com N, N-carbonildiimidazole) num ácido gordo ou éster de ácido gordo pode ser acoplado a um grupo hidroxilo de um polímero.
Os ácidos gordos e ésteres de ácidos gordos adequados para modificar anticorpos da invenção podem ser saturados ou podem conter uma ou mais unidades de insaturação. Os ácidos gordos que são apropriados para a modificação de anticorpos da invenção incluem, por exemplo, n-dodecanoato (C12, laurato) , n-tetradecanoato (C14, miristato), n-octadecanoato (Cis, estearato), n-eicosanoato (C20, araquidato) , n-docosanoato (C22, beenato) , n-triacontanoate (C30) , n-tetracontanoate (C40) , cis-Δ9 octadecanoato (Cis, oleato) , todo o cis-Δ5,8,11,14-eicosatetraenoate (C20, araquidonato), ácido octanedióico ácido tetradecanedióico, ácido octadecanedióico, ácido docosanedióico, e outros semelhantes. Ésteres de ácidos gordos adequados incluem mono-ésteres de ácidos carboxilicos que compreendem um grupo alquilo inferior linear ou ramificado. 0 grupo alquilo inferior pode compreender desde um a cerca de doze, de preferência, um a cerca de seis átomos de carbono.
Os anticorpos humanos modificados e fragmentos de ligação ao antigénio podem ser preparados usando os métodos apropriados, tais como por reação com um ou mais agentes modificadores. Um "agente de modificação" como o termo é aqui utilizado, refere-se a um grupo orgânico adequado (por exemplo, de polímero hidrófilo, um ácido gordo, um éster de ácido gordo) que compreende um grupo de ativação. Um "grupo de ativação" é uma porção química ou grupo funcional que pode, sob condições apropriadas, reagir com um segundo grupo químico, formando assim uma ligação covalente entre o agente de modificação e o segundo grupo de produtos químicos. Por exemplo, grupos de ativação amino-reativos incluem grupos electrofílicos, tais como tosilato, mesilato, halo (cloro, bromo, flúor, iodo), ésteres de N-hidroxisuccinimidilo (NHS), e semelhantes. Grupos de ativação que podem reagir com tióis incluem, por exemplo, maleimida, iodoacetilo, acrilolil, dissulfuretos de piridilo, ácido tiol 5-tiol-2-nitrobenzco (TNB-tiol), e semelhantes. Um grupo funcional aldeído pode ser acoplado a moléculas contendo aminas ou hidrazida e um grupo azida pode reagir com um grupo fosforoso trivalente para formar ligações fosforamidato ou fosforimida. Os métodos adequados para introduzir grupos de ativação em moléculas são conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Hermanson, GT, Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). Um grupo de ativação pode ser ligado diretamente ao grupo orgânico (por exemplo, o polímero hidrofílico, o ácido gordo, o éster de ácido gordo), ou através de uma porção ligante, por exemplo, um grupo bivalente C1-C12, no qual um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo, tal como oxigénio, azoto ou enxofre. Porções ligantes adequadas incluem, por exemplo, tetraetilenoglicol, -(CH2)3-, -NH-(CH2) e-NH-, - (CH2) 2CH-NH- e CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH-NH-. Agentes de modificação que compreendem um grupo ligante podem ser produzidos, por exemplo, fazendo reagir uma mono-Boc-alquildiamina (por exemplo, mono-Boc-etilenodiamina, mono Boc-diamino-hexano) com um ácido gordo, na presença de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) para formar uma ligação amida entre a amina livre e o carboxilato do ácido gordo. 0 grupo protetor Boc pode ser removido do produto por tratamento com ácido trifluoroacético (TFA) para expor uma amina primia que pode ser acoplada a outro carboxilato como descrito, ou pode ser feito reagir com anidrido maleico e o produto resultante ciclizado para produzir um derivado maleimido ativado do ácido gordo. (Ver, por exemplo, Thompson, et al., WO 92/16221).
Os anticorpos modificados da invenção podem ser produzidos fazendo reagir um anticorpo humano ou fragmento de ligação ao antigénio com um agente de modificação. Por exemplo, os radicais orgânicos podem ser ligados ao anticorpo de uma forma não específica do local, empregando um agente modificador amino-reativo, por exemplo, um éster NHS de PEG. Os anticorpos humanos modificados ou fragmentos de ligação ao antigénio podem também ser preparados por redução de ligações dissulfureto (por exemplo, ligações de dissulfureto intra-cadeia) de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio. 0 anticorpo reduzido ou fragmento de ligação ao antigénio pode então ser feito reagir com um agente modificador reativo com tiol para produzir o anticorpo modificado da invenção. Os anticorpos humanos modificados e fragmentos de ligação ao antigénio compreendendo uma porção orgânica que é ligada a locais específicos de um anticorpo da presente invenção podem ser preparado usando os métodos apropriados, tais como proteólise reversa (Fisch et al, Bioconjugate Chem 3:147-153 (1992); Werlen et al, Bioconjugate Chem, 5:411-417 (1994); Kumaran et al., Protein Sci. 6 (10):2233-2241 (1997); Itoh et al. Bioorg. Chem., 24 (1):59-68 (1996); Capella et al. Biotechnol. Bioeng, 56 (4):456-463 (1997)), e os métodos descritos em Hermanson, GT, Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996).
Anticorpos anti-idiotipo para composições de anticorpos anti-IL-23pl9
Além de anticorpos monoclonais anti-IL-23pl9, também é divulgado um anticorpo anti-idiotípico (anti-Id) especifico para estes anticorpos da invenção. Um anticorpo anti-Id é um anticorpo que reconhece determinantes únicos, geralmente associados com a região de ligação de antigénio de outro anticorpo. O anticorpo anti-Id pode ser preparado imunizando um animal da mesma espécie e tipo genético (por exemplo, estirpe de ratinho) como a fonte do anticorpo Id com o anticorpo ou uma CDR, contendo uma região do mesmo. O animal imunizado irá reconhecer e responder aos determinantes idiotípicos do anticorpo de imunização e produz um anticorpo anti-Id. O anticorpo anti-Id também pode ser utilizado como um "imunogénio" para induzir uma resposta imune ainda noutro animal, produzindo um chamado anticorpo anti-anti-Id.
Também revelado é, pelo menos, uma composição de anticorpo anti-IL-23pl9 que compreende, pelo menos, um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis ou mais anticorpos anti-IL- 23pl9 destes, como aqui descrito e/ou como conhecido na técnica, que são fornecidos numa composição que ocorre não-naturalmente, mistura ou forma. Tais composições compreendem composições de ocorrência não natural que compreendem pelo menos uma ou duas variantes suprimidas completas, do terminal C e/ou N, domínios, fragmentos ou variantes especificadas, da sequência de aminoácidos de anticorpo anti-IL-23pl9 selecionado de entre o grupo que consiste em 70-100% dos aminoácidos contíguos de SEQ ID NOs. 1-132, 146, e 147, ou fragmentos especificados, domínios ou suas variantes. Composições de anticorpos anti-IL-23pl9 preferidas incluem, pelo menos, um ou dois fragmentos de comprimento completo, domínios ou variantes de pelo menos uma CDR ou LBP contendo porções da sequência do anticorpo anti-IL-23pl9 aqui descritos, por exemplo, 70-100% de SEQ ID NO: 1-132, 146, e 147, ou fragmentos especifiçados, domínios ou variantes dos mesmos. Outras composições preferidas compreendem, por exemplo, 40-99% de, pelo menos, um de 70-100% de SEQ ID NO: 1-132, 146, e 147, ou fragmentos especificados, domínios ou suas variantes. Tais percentagens de composição são em peso, volume, concentração, molaridade ou molalidade como soluções líquidas ou secas, misturas, suspensões, emulsões, partículas, pó, ou coloides, como é conhecido na técnica ou como aqui descrito.
Composições de Anticorpo que Compreende Ainda Ingredientes Terapeuticamente Ativos
As composições de anticorpos da invenção podem opcionalmente compreender ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou uma proteina selecionada a partir de, pelo menos, um de um medicamento anti-infeccioso, um fármaco do sistema cardiovascular (CV), um fármaco do sistema nervoso central (SNC), um fármaco do sistema nervoso autónomo (ANS), um fármaco do trato respiratório, um fármaco do trato gastrointestinal (GI), um fármaco hormonal, um medicamento para o equilíbrio de fluidos ou de electrólito, um fármaco hematológico, um antineoplásico, um fármaco de imuno-modulação, um fármaco oftálmico, ótica ou nasal, um medicamento tópico, um fármaco nutricional ou semelhantes. Tais fármacos são bem conhecidos na técnica, incluindo as formulações, indicações, dosagem e administração para cada um aqui apresentado (ver, por exemplo, Nursing 2001 Handbook of Drugs, edição 21, Springhouse Corp, Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc., Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al. Ed., Appleton & Lange, Stamford, CT). O medicamento anti-infeccioso pode ser, pelo menos, um selecionado de amebicidas ou, pelo menos, urn dos antiprotozoários, anti-helminticos, antifúngicos, anti-maláricos, antituberculiticos ou, pelo menos, urn antileproticos, aminoglicosidos, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, agentes antivirais, anti-infecciosos macrólidos, e diversos anti-infecciosos. 0 fármaco CV pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de inotrópicos, antiarrítmicos, antianginosos, anti-hipertensores, antilipemiantes e fármacos cardiovasculares diversos. 0 fármaco do SNC pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de fármacos analgésicos não narcóticos ou, pelo menos, um selecionado de antipiréticos, medicamentos anti-inf lamatórios não esteroides, narcóticos ou, pelo menos, um opióide analgésico, sedativos-hipnóticos, anticonvulsivos, antidepressivos, ansioliticos, antipsicóticos, estimulantes do sistema nervoso central, antiparkinsonianos e diversos fármacos para o sistema nervoso central. 0 fármaco ANS pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de para-simpaticomiméticos (colinérgicos) , anticolinérgicos, simpaticomiméticos (adrenérgicos) , bloqueadores adrenérgicos (simpatomiméticos) , relaxantes do músculo esquelético, e bloqueadores neuromusculares. 0 fármaco do trato respiratório pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de anti-histamínicos, broncodilatadores, expectorantes ou, pelo menos, um antitússico, e diversos fármacos respiratórios. 0 fármaco do trato GI pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de antiácidos ou, pelo menos, um adsorvente ou, pelo menos, uma enzima digestiva antiflatulenta, ou pelo menos um agente solubilizante de cálculos biliares, antidiarreicos, laxantes, antieméticos, e os fármacos anti-úlcera. 0 fármaco hormonal pode ser, pelo menos um selecionado a partir de corticosteroides, androgénios ou, pelo menos, um esteroide anabólico, estrogénio ou uma progestina, pelo menos, gonadotropina, antidiabético ou, pelo menos, um glucagon, hormona da tiroide, antagonista da hormona da tiroide, hormona pituitária e fármacos semelhantes a para-tiroide. 0 fármaco para o equilíbrio de fluidos e de electrólito pode ser, pelo menos, um selecionado de entre diuréticos, electrólitos ou, pelo menos, uma solução de substituição, acidificante ou, pelo menos, um agente de alcalinização. 0 fármaco hematológico pode ser pelo menos um selecionado de hematinicos, anticoagulantes, os derivados do sangue, e enzimas trombolíticas. Os antineoplásicos pode ser, pelo menos, um selecionado de fármacos alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, antineoplásicos antineoplásicos que alteram o equilíbrio hormonal, antineoplásicos diversos. 0 fármaco de imunomodulação pode ser, pelo menos, um selecionado de agentes imunossupressores, vacinas ou, pelo menos, um toxóide, uma antitoxina, ou, pelo menos, um antídoto, soro imune, e um modificador de resposta biológica. Os fármacos oftálmicos, óticos e nasais podem ser, pelo menos, um selecionado de agentes anti-infecciosos, anti-inflamatórios oftálmicos, mióticos, midriáticos, vasoconstritores oftálmicos, e fármacos oftálmicos, óticos e nasais diversos. 0 fármaco tópico pode ser, pelo menos, um selecionado de agentes anti-infecciosos, escabicidas locais ou, pelo menos, um pediculicida ou corticosteróide tópico. 0 fármaco nutricional pode ser, pelo menos, um selecionado de vitaminas, minerais, ou calóricos. Ver, por exemplo, o conteúdo de Nursing 2001 Drug Handbook, supra. 0 pelo menos um amebicida ou anti-protozoário pode ser, pelo menos, um selecionado de atovaquona, cloridrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, metronidazole, cloridrato de metronidazole, e isetionato de pentamidina. 0 pelo menos um anti-helmintico pode ser, pelo menos, um selecionado de mebendazol, pamoato de pirantel, e tiabendazol. 0 pelo menos um antifúngico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de anfotericina B, complexo sulfato de colesterilo de anfotericina B, complexo de lipido de anfotericina B, anfotericina B lipossomal, fluconazol, flucitosina, griseofulvina microsize, griseofulvina ultramicrosize, itraconazol, cetoconazol, nistatina, e cloridrato de terbinafina. 0 pelo menos um antimalárico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, doxiciclina, sulfato de hidroxicloroquina, cloridrato de mefloquina, fosfato de primaquina, pirimetamina, e pirimetamina, com sulfadoxina. 0 pelo menos um ou antituberculitico ou antileprótico pode ser, pelo menos, um selecionado de clofazimina, cicloserina, dapsona, cloridrato de etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifabutina, rifampina, rifapentina, e sulfato de estreptomicina. 0 pelo menos um aminoglicósido pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de sulfato de amicacina, sulfato de gentamicina, sulfato de neomicina, sulfato de estreptomicina, e sulfato de tobramicina. A pelo menos uma penicilina pode ser, pelo menos, uma selecionada a partir de amoxicilina/clavulanato de potássio, trihidrato de amoxicilina, ampicilina, ampicilina sódica, trihidrato de ampicilina, ampicilina de sódio/sulbactam de sódio, cloxacilina de sódio, dicloxacilina de sódio, mezlocilina de sódio, nafcilina de sódio, oxacilina de sódio, penicilina G benzatina, penicilina G potássio, penicilina G procaina, penicilina G de sódio, penicilina V de potássio, piperacilina de sódio, piperacilina de sódio/tazobactam de sódio, ticarcilina dissódico, e ticarcilina dissódica/ clavulanato de potássio. A pelo menos uma cefalosporina pode ser, pelo menos, uma selecionada de cefaclor, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefdinir, cloridrato de cefepima, cefixima, cefmetazole de sódio, cefonicida de sódio, cefoperazona de sódio, cefotaxima de sódio, cefotetano dissódico, cefoxitina de sódio, cefpodoxima proxetil, cefprozil, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima de sódio, ceftriaxona de sódio, cefuroxima, cefuroxima de sódio, cloridrato de cefalexina, mono-hidrato de cefalexina, cefradina e loracarbef. A pelo menos uma tetraciclina pode ser, pelo menos, uma selecionada a partir de cloridrato de demeclociclina, doxiciclina de cálcio, hiclato de doxiciclina, cloridrato de doxiciclina, monohidrato de doxiciclina, cloridrato de minociclina, e tetraciclina. A pelo menos uma sulfonamida pode ser, pelo menos, uma selecionada a partir de co-trimoxazole, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, e acetil sulfisoxazole. A pelo menos uma fluoroquinolona pode ser, pelo menos, uma selecionada a partir de mesilato de alatrofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxacina, cloridrato de lomefloxacina, ácido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, e mesilato de trovafloxacina. A pelo menos uma fluoroquinolona pode ser, pelo menos, uma selecionada a partir de mesilato de alatrofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxacina, cloridrato de lomefloxacina, ácido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, e mesilato de trovaf loxacina. 0 pelo menos um antiviral pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de sulfato de abacavir, aciclovir de sódio, cloridrato de amantadina, amprenavir, cidofovir, mesilato de delavirdina, didanosina, efavirenz, famciclovir, sódio fomivirsen, foscarnet de sódio, ganciclovir, sulfato de indinavir, lamivudina, lamivudina/ zidovudina, mesilato de nelfinavir, nevirapina, fosfato de oseltamivir, ribavirina, cloridrato de rimantadina, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, estavudina, cloridrato de valaciclovir, zalcitabina, zanamivir, e zidovudina. 0 pelo menos um macrolide anti-infeccioso pode ser, pelo menos, um selecionado de azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina base, estolato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, e estearato de eritromicina. 0 pelo menos um anti-infeccioso variado pode ser, pelo menos, um selecionado de aztreonam, bacitracina, cloramfenicol sucinate de sódio, cloridrato de clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, fosfato de clindamicina, imipenem e cilastatina de sódio, meropenem, macrocristais de nitrofurantoina, microcristais de nitrofurantoina, quinupristina/dalfopristina, cloridrato de espectinomicina, trimetoprim, e cloridrato de vancomicina. (Ver, por exemplo, pp. 24-214, Nursing 2001
Drug Handbook). 0 pelo menos um inotrópico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de lactato de amrinona, digoxina, milrinona e lactato. 0 pelo menos um antiarritmico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de adenosina, cloridrato de amiodarona, sulfato de atropina, tosilato de bretilio, cloridrato de diltiazem, disopiramida, fosfato de disopiramida, cloridrato de esmolol, acetato de flecainida, fumarato de ibutilida, cloridrato de lidocaina, cloridrato de mexiletina, cloridrato de moricizina, fenitoina, fenitoina de sódio, cloridrato de procainamida, cloridrato de propafenona, cloridrato de propranolol, bissulfato de quinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de quinidina, sulfato de quinidina, sotalol, hidrocloreto tocainida, e cloridrato de verapamil. 0 pelo menos um anti-angina pode ser, pelo menos, um selecionado de besilato de amlodipidine, nitrito de amilo, cloridrato de bepridil, cloridrato de diltiazem, dinitrato de isosorbido, mononitrato de isossorbida, nadolol, cloridrato de nicardipina, nifedipina, nitroglicerina, cloridrato de propranolol, verapamil, e cloridrato de verapamil. 0 pelo menos um anti-hipertensivo pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de acebutolol, besilato de amlodipina, atenolol, cloridrato de benazepril, cloridrato de betaxolol, fumarato de bisoprolol, candesartan cilexetil, captopril, cloridrato de carteolol, carvedilol, clonidina, cloridrato de clonidina, diazóxido, cloridrato de diltiazem, mesilato de doxazosina, enalaprilato, maleato de enalapril, mesilato de eprosartano, felodipina, mesilato de fenoldopam, fosinopril de sódio, acetato de guanabenz, sulfato de guanadrel, cloridrato de guanfacina, hidralazina, irbesartan, isradipina, hidrocloreto de labetalol, lisinopril, losartan de potássio, metildopa, cloridrato de metildopato, succinato de metoprolol, tartarato de metoprolol, minoxidil, cloridrato de moexipril, nadolol, cloridrato de nicardipine, nifedipine, nisoldipina, nitroprussiato de sódio, sulfato de penbutolol, perindopril erbumina, mesilato de fentolamina, pindolol, cloridrato de prazosina, cloridrato de propranolol, cloridrato de quinapril, ramipril, elmisartan, cloridrato de terazosina, maleato de timolol, trandolapril, valsartan, e cloridrato de verapamil. 0 pelo menos um antilipémico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de atorvastatina de cálcio, cerivastatina de sódio, colestiramina, cloridrato de colestipol, fenofibrato (micronizado) , fluvastatina de sódio, gemfibrozil, lovastatina, niacina, pravastatina de sódio, e simvastatina. 0 pelo menos um fármaco CV variado pode ser, pelo menos, um selecionado de abciximab, alprostadil, cloridrato de arbutamina, cilostazol, bissulfato de clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida, cloridrato de midodrina, pentoxifilina, cloridrato de ticlopidina, e cloridrato de tirofiban. (Ver, por exemplo, pp. 215-336, Nursing 2001 Drug Handbook) . O, pelo menos, um analgésico não-narcótico ou antipirético pode ser, pelo menos, um selecionado de acetaminofeno, aspirina, trissalicilato de magnésio colina, diflunisal, e salicilato de magnésio. 0 fármaco de pelo menos um anti-inf lamatório não esteroide pode ser, pelo menos, um selecionado de celecoxib, diclofenac de potássio, diclofenac de sódio, etodolac, fenoprofeno de cálcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, tri-hidrato de sódio indometacina, cetoprofeno, cetorolac trometamina, nabumetona, naproxeno, naproxeno de sódico, oxaprozina, piroxicam, rofecoxib e sulindac. 0 pelo menos um opióide analgésico ou narcótico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de alfentanil, hidrocloreto de buprenorfina, tartarato de butorfanol, fosfato de codeína, sulfato de codeína, citrato de fentanil, sistema de fentanil transdérmico, fentanil transmucoso, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de meperidina, cloridrato de metadona, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, tartarato de morfina, cloridrato de nalbufina, cloridrato de oxicodona, oxicodona, pectinato, cloridrato de oximorfona, cloridrato de pentazocina, cloridrato de pentazocina e cloridrato de naloxona, lactato de pentazocina, cloridrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, cloridrato de remifentanil, citrato de sufentanil, e cloridrato de tramadol. 0 pelo menos um sedativo hipnótico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de hidrato de cloral, estazolam, cloridrato de flurazepam, pentobarbital, pentobarbital de sódico, fenobarbital de sódio, secobarbital de sódio, temazepam, triazolam, zaleplon, zolpidem, e tartarato. 0, pelo menos, um anticonvulsivante pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de acetazolamida de sódio, carbamazepina, clonazepam, clorazepato dipotássico, diazepam, divalproex de sódio, etosuximde, fenitoina de sódio, gabapentina, lamotrigina, sulfato de magnésio, fenobarbital, pentobarbital sódico, fenitoina, fenitoina de sódio, fenitoina de sódio (estendido), primidona, cloridrato de tiagabina, topiramato, valproato de sódio e ácido valpróico. 0, pelo menos, um antidepressivo pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de amitriptilina, pamoato de amitriptilina, amoxapina, cloridrato de bupropiona, bromidrato de citalopram, cloridrato de clomipramina, cloridrato de desipramina, cloridrato de doxepina, cloridrato de fluoxetina, cloridrato de imipramina, pamoato, mirtazapina, cloridrato de nefazodona, nortriptilina, cloridrato de paroxetina, sulfato de fenelzina, cloridrato de sertralina, sulfato de tranilcipromina, maleato de trimipramina, e cloridrato de venlafaxina. 0 pelo menos um fármaco anti-ansiedade pode ser, pelo menos, um selecionado de alprazolam, cloridrato de buspirona, clordiazepóxido, cloridrato de clordiazepóxido, clorazepato dipotássico, diazepam, cloridrato de doxepina, embonato de hidroxizina, cloridrato de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, lorazepam, mefrobamato, cloridrato de midazolam, e oxazepam. 0 pelo menos um fármaco antipsicótico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de clorpromazina, clozapina, decanoato de flufenazina, enantato de flufanazina, cloridrato de flufenazina, haloperidol, decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, cloridrato de loxapina, succinato de loxapina, besilato de mesoridazina, cloridrato de molindona, olanzapine, perfenazina, pimozida, proclorperazina, fumarato de quetiapina, risperidona, cloridrato de tioridazina, tiotixeno, cloridrato de tiotixeno, e cloridrato de trifluoperazina. 0 pelo menos um estimulante do sistema nervoso central pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de sulfato de anfetamina, cafeina, sulfato de dextroanfetamina, doxapram, cloridrato de metanfetamina, cloridrato de metilfenidato, modafinil, pemolina, e cloridrato de fentermina. 0 pelo menos um antiparkinsoniano pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de amantadina, mesilato de benzotropina, cloridrato de biperideno, lactato de biperideno, mesilato de bromocriptina, carbidopa-levodopa, entacapona, levodopa, mesilato de pergolida, pramipexol, ropinirol cloridrato, cloridrato de selegilina, tolcapona, e cloridrato de trihexifenidil. 0 pelo menos um fármaco do sistema nervoso central diverso pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de bupropiona, cloridrato de donepezilo, droperidol, maleato de fluvoxamina, carbonato de litio, citrato de litio, cloridrato de naratriptano, nicotina polacrilex, sistema transdérmico de nicotina, propofol, benzoato de rizatriptan, cloridrato de sibutramina mono-hidrato, succinato de sumatriptano, cloridrato de tacrina, e zolmitriptano. (Ver, por exemplo, pp. 337-530 Nursing 2001 Drug Handbook). O pelo menos um colinérgico (por exemplo, parasimatomimético) pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloreto de betanecol, cloreto de edrofónio, brometo de neostigmina, sulfato de metilo de neostigmina, fisostigmina, salicilato, e brometo de piridostigmina. 0, pelo menos, um anticolinérgico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de sulfato de atropina, hidrocloreto de diciclomina, glicopirrolato, hiosciamina, sulfato de hiosciamina, brometo de propantelina, escopolamina, butilbrometo de escopolamina e brometo de escopolamina. 0 pelo menos um ar enérgico (simpaticomimético) pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de dobutamina, cloridrato de dopamina, metaraminol, bitartarato, bitartarato de norepinefrina, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de pseudoefedrina, e sulfato de pseudoefedrina. 0 pelo menos um bloqueador adrenérgico (simpatolitico) pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de mesilato de dihidroergotamina, tartarato de ergotamina, maleato de metisergida, e hidrocloreto de propranolol. 0, pelo menos, um relaxante do músculo esquelético pode ser, pelo menos, um selecionado de baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, cloridrato de ciclobenzaprina, dantrolene de sódio, metocarbamol, e cloridrato de tizanidina. 0 pelo menos um bloqueador neuromuscular podem ser, pelo menos, um selecionado de besilato de atracúrio, besilato de cisatracúrio, cloreto de doxacúrio, cloreto de mivacúrio, brometo de pancurónio, brometo de pipecurónio, brometo de rapacurónio, brometo de rocurónio, cloreto de succinilcolina, cloreto de tubocurarina e brometo de vecurónio. (Ver, por exemplo, pp. 531-84 Nursing 2001 Drug Handbook). 0 pelo menos um anti-histamínico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de maleato de bromfeniramina, cloridrato de cetirizina, maleato de clorfeniramina, fumarato de clemastina, cloridrato de cipro-heptadina, cloridrato de difenidramina, cloridrato de fexofenadina, loratadina, cloridrato de prometazina, teoclato de prometazina e cloridrato de triprolidina. 0 pelo menos um broncodilatador pode ser, pelo menos, urn selecionado de salbutamol, sulfato de salbutamol, aminofilina, sulfato de atropina, sulfato de efedrina, epinefrina, bitartarato de epinefrina, cloridrato de epinefrina, brometo de ipratrópio, isoproterenol, cloridrato de isoproterenol, sulfato de isoproterenol, cloridrato de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, oxtrifilina, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, sulfato de terbutalina, e teofilina. 0, pelo menos, um expectorante ou antitússico pode ser, pelo menos, um selecionado de benzonatato, fosfato de codeína, sulfato de codeína, bromidrato de dextrametorfano, cloridrato de difenidramina, guaifenesina e cloridrato de hidromorfona. 0 fármaco respiratório variado, pelo menos, pode ser um selecionado de acetilcisteína, dipropionato de beclometasona, beractant, budesonida, calfactant, cromolina de sódio, dornase alfa, epoprostenol de sódio, flunisolida, propionato de fluticasona, montelucaste de sódio, nedocromil de sódio, palivizumab, acetonido de triamcinolona, zafirlukast e zileuton. (Ver, por exemplo, ρρ. 585-642 Nursing 2001 Drug Handbook). O pelo menos um antiácido, adsorvente, ou antiflatulento pode ser pelo menos um selecionado a partir de carbonato de alumínio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, magaldrato, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, simeticona, e bicarbonato de sódio. A pelo menos uma enzima digestiva ou solubilizante de cálculos biliares pode ser, pelo menos, uma selecionada a partir de pancreatina, pancrelipase, e ursodiol. O, pelo menos, um antidiarreico podem ser, pelo menos, um selecionado a partir de atapulgite, subsalicilato de bismuto, policarbofil de cálcio, cloridrato de difenoxilato e sulfato de atropina, loperamida, acetato de octreotida, tintura de ópio, ópio e tincure (canforado). O pelo menos um laxante pode ser, pelo menos, um selecionado de bisocodil, policarbofil de cálcio, cascara sagrada, extracto aromático de cascara sagrada, extracto de cascara sagrada, óleo de rícino, docusato de cálcio, docusato de sódio, glicerina, lactulose, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio, sulfato de magnésio, fosfatos de solução de metilcelulose, óleo mineral, polietileno-glicol ou electrólito de psilium, senna e de sódio. O pelo menos um antiemético pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de clorpromazina, dimenidrinato, mesilato de dolasetron, dronabinol, cloridrato de granisetron, cloridrato de meclizina, cloridrato metocloproamide, cloridrato de ondansetron, perfenazina, proclorperazina, edisilato de proclorperazina, maleato de proclorperazina, cloridrato de prometazina, escopolamina, maleato de tietilperazina e cloridrato de trimetobenzamida. 0 pelo menos um medicamento anti-úlcera pode ser, pelo menos, um selecionado de cimetidina, hidrocloreto de cimetidina, famotidina, lansoprazol, misoprostol, nizatidina, omeprazole, rabeprozole de sódio, citrato de bismuto rantidina, cloridrato de ranitidina, e sucralfato. (Ver, por exemplo, pp. 643-95 Nursing 2001 Drug Handbook). O, pelo menos, um corticosteróide pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de betametasona, acetato de betametasona e fosfato de sódio de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de fludrocortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, sódio fosfato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de sódio de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, e diacetato de triamcinolona. O, pelo menos, um androgénio anabólico ou esteroide pode ser, pelo menos, um selecionado de danazol, fluoximesterona, metiltestosterona, decanoato de nandrolona, nandrolona fenpropionato, testosterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, e sistema transdérmico de testosterona. O, pelo menos, um estrogénio ou progestina pode ser, pelo menos, um selecionado de estrogénios esterifiçados, estradiol, cipionato de estradiol, sistema transdérmico de etilo estradiol/noretisterona, valerato de estradiol, estrogénios (conjugado), estropipato, etinil estradiol, etinil estradiol e desogestrel, etinil estradiol e diacetato de etinodiol, etinil estradiol e desogestrel, etinil estradiol e diacetato de etinodiol, etinil estradiol e levonorgestrel, etinil estradiol e noretindrona, etinil estradiol e acetato de noretindrona, etinil estradiol e norgestimato, etinil estradiol e norgestrel, etinil estradiol e noretindrona e acetato e fumarato ferroso, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol e noretindron, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestrel, e progesterona. 0 pelo menos uma gonadroptropina pode ser, pelo menos, uma selecionada a partir de acetato de ganirelix, acetato de gonadorelina, acetato de histrelina, e menotropina. 0 pelo menos um antidiabético ou glucaon pode ser, pelo menos, um selecionado de acarbose, clorpropamida, glimepirida, glipizida, glucagon, gliburida, insulinas, cloridrato de metformina, miglitol, cloridrato de pioglitazona, repaglinida, maleato de rosiglitazona, e troglitazona. A pelo menos uma hormona da tiroide pode ser, pelo menos, uma selecionada a partir de levotiroxina de sódio, liotironina de sódio, liotrix e tiróide. 0 antagonista da hormona da tiroide, pelo menos um pode ser pelo menos um selecionado de metimazol, iodeto de potássio, iodeto de potássio (solução saturada), propiltiouracil, iodo radioativo (iodeto de sódio, 131I), e uma solução forte de iodo. A pelo menos uma hormona pituitária pode ser, pelo menos, uma selecionada de corticotropina, cosintropina, etilo desmofressin, acetato de leuprolide, corticotropina repositória, somatrem, somatropina e vasopressina. Um fármaco semelhante a paratireoide pode ser pelo menos uma selecionada de calcifediol, calcitonina (humana), calcitonina (de salmão), calcitriol, di-hidrotaquisterol, e etidronato dissódico. (Ver, por exemplo, pp. 696-796 de Nursing 2001 Drug Handbook). O pelo menos um diurético pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de acetazolamida, acetazolamida de sódio, cloridrato de amilorida, bumetanida, clortalidona, etacrinato de sódio, ácido etacrínico, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, manitol, metolazona, espironolactona, torsemida, triamtereno e ureia. A solução de pelo menos um electrólito, ou a sua substituição pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de acetato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, gluceptato de cálcio, gluconato de cálcio, lactato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), fosfato de cálcio (tribásico), dextrano (alto peso molecular), dextrano (baixo peso molecular), hidroxietilamido, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, acetato de potássio, bicarbonato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potássio, injeção de Ringer, injeção de Ringer (lactato), e cloreto de sódio. O pelo menos um agente de alcalinização ou acidificante pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de bicarbonato de sódio, lactato de sódio, e trometamina. (Ver, por exemplo, pp. 797-833 de Nursing 2001 Drug Handbook). 0 pelo menos um hematínico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de fumarato ferroso, gluconato ferroso, sulfato ferroso, sulfato ferroso (seco), ferro-dextrano, sorbitol de ferro, complexo de ferro-polissacarídeo, e complexo de gluconato de sódio férrico. O pelo menos um anticoagulante pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de ardeparina de sódio, dalteparina de sódio, danaparoide de sódio, enoxaparina de sódio, heparina de cálcio, heparina de sódio, e varfarina de sódio. O derivado de, pelo menos, um de sangue pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de albumina 5%, albumina de 25%, factor anti-hemofilico, complexo anti-inibidor coagulante, antitrombina III (humano), factor IX (humano), complexo de factor IX, e as fracções de proteína de plasma. A pelo menos uma enzima trombolítica pode ser, pelo menos, uma selecionada de alteplase, anistreplase, reteplase (recombinante), estreptoquinase, e uroquinase. (Ver, por exemplo, pp. 834-66 de Nursing 2001 Drug Handbook) . O pelo menos um fármaco de alquilação pode ser, pelo menos, um selecionado de busulfano, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina, cloridrato de mecloretamina, melfalano, cloridrato de melfalano, estreptozocina, temozolomida e tiotepa. O pelo menos um anti-metabolito pode ser pelo menos um selecionado de capecitabina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato de sódio, e tioguanina. 0 pelo menos um antineoplásico antibiótico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de sulfato de bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina citrato lipossomal, cloridrato de daunorubicina, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de doxorrubicina lipossomal, cloridrato de epirubicina, cloridrato de idarubicina, mitomicina, pentostatina, plicamicina e valrubicina. 0 pelo menos um antineoplásico, que altera o equilíbrio hormonal pode ser, pelo menos, um selecionado de anastrozole, bicalutamida, estramustina fosfato de sódio, exemestano, flutamida, acetato de goserelina, letrozol, acetato de leuprolida, acetato de megestrol, nilutamida, citrato de tamoxifeno, testolactona, e citrato de toremifeno. 0 pelo menos um antineoplásico variado pode ser pelo menos um selecionado de asparaginase, bacilo de Calmette-Guerin (BCG) (intravesical vivo), dacarbazina, docetaxel, etoposido, fosfato de etoposido, cloridrato de gencitabina, cloridrato de irinotecano, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, paclitaxel, pegaspargase, porfimero de sódio, cloridrato de procarbazina, rituximab, teniposido, cloridrato de topotecan, trastuzumab, tretinoína, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, e tartarato de vinorelbina. (Ver, por exemplo, pp. 867-963 de Nursing 2001 Drug Handbook). O pelo menos um imunossupressor pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de azatioprina, basiliximab, ciclosporina, daclizumab, linfócitos de globulina imune, muromonab-CD3, micofenolato de mofetil, cloridrato de micofenolato de mofetil, sirolimus, e tacrolimus. A pelo menos uma vacina ou toxóide pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de BCG, vacina da cólera, difteria e tétano (adsorvidos), difteria e tétano e vacina da tosse convulsa acelular adsorvida, vacina da difteria e tétano e tosse convulsa de célula completa, vacinas conjugadas Haemophilus b, vacina contra hepatite A (inativada), a vacina da hepatite B (recombinante), vacina contra o virus influenza 1999-2000 tipos trivalentes A & B (antigeno de superfície purificado), vacina trivalente do virus da gripe 1999-2000 tipos de A & B (subvirião ou subvirião purificado), vacina trivalente do vírus da gripe 1999-2000 tipos de A & B (virião total) , vacina contra o vírus da encefalite japonesa (inativada), vacina contra a doença de Lyme (recombinante OspA) , sarampo e papeira e rubéola (viva), vacina do sarampo e papeira e vírus da rubéola (viva e atenuada), vacina contra o vírus do sarampo (viva e atenuada), vacina polissacarídica meningocócica, a vacina contra o vírus da papeira (vivo), vacina da peste, vacina pneumocócica (polivalente) , vacina contra poliomielite (inativada), a vacina contra o poliovirus (ao vivo, oral, trivalente), vacina antirrábica (adsorvida), vacina antirrábica (células diplóides humanas), vacina contra o vírus da rubéola e papeira (vivo), vacina contra o vírus da rubéola (viva atenuada), toxóide tetânico (adsorvida), toxóide tetânico (líquido), vacina contra a febre tifoide (oral), vacina contra a febre tifoide (parenteral), vacina da febre tifoide de polissacarídeo Vi, vacina contra o vírus da varicela e vacina contra a febre amarela. A pelo menos uma antitoxina ou antídoto pode ser, pelo menos, um selecionado de aranha da viúva negra antivenin, antiveneno Crotalidae (polivalente), antitoxina diftérica (equinos), antiveneno amd Micrurus Fulvius. 0 pelo menos um soro imune é capaz de ser pelo menos um selecionado de citomegalovírus imunoglobulina (intravenosa), imunoglobulina contra hepatite B (humana), globulina intramuscular imune, imunoglobulina intravenosa, imunoglobulina anti-rábica (humana), vírus sincicial respiratório de imunoglobulina intravenosa (humano), imunoglobulina Rho (D) (humana), imunoglobuli Rho (D) por via intravenosa (humana), imunoglobulina do tétano (humana), globulina imune e varicela-zoster. 0 pelo menos um modificador de resposta biológica pode ser, pelo menos, um selecionado de aldesleucina, epoetina alfa, filgrastim, acetato de glatiramer injectável, interferão alfacon-1, interferão alfa-2a (recombinante), interferão alfa-2b (recombinante), interferão beta la, interferão beta-lb (recombinante), interferão gama-lb, cloridrato de levamisol, oprelvequin e sargramostim. (Ver, por exemplo, pp. 964-1040 de Nursing 2001 Drug Handbook). 0 pelo menos um anti-infeccioso oftálmico pode ser selecionado de bacitracina, cloramfenicol, cloridrato de ciprofloxacina, eritromicina, sulfato de gentamicina, ofloxacina 0,3%, sulfato de polimixina B, sulfacetamida de sódio 10%, sulfacetamida de sódio 15%, sulfacetamida de sódio a 30%, tobramicina, e vidarabine. O pelo menos um anti-inflamatório oftálmico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, diclofenac de sódio a 0,1%, fluorometolona, flurbiprofeno de sódio, cetorolac, trometamina, acetato de prednisolona (suspensão) e fosfato de prednisolona de sódio (solução). O, pelo menos, um miótico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloreto de acetilocolina, carbacol (intra-ocular), carbacol (tópica), iodeto de ecotiofato, pilocarpina, cloridrato de pilocarpina, e nitrato de pilocarpina. O pelo menos um midriático pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de sulfato de atropina, cloridrato de ciclopentolato, cloridrato de epinefrina, borato de epinefril, bromidrato de homatropina, cloridrato de fenilefrina, bromidrato de escopolamina, e tropicamida. O pelo menos um vasoconstritor oftálmico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, e cloridrato de tetra. 0 pelo menos um oftálmico variado pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de cloridrato de apraclonidina, cloridrato de betaxolol, tartarato de brimonidina, cloridrato de carteolol, cloridrato de dipivefrina, cloridrato de dorzolamida, difumarato de emedastina, fluoresceina de sódio, fumarato de cetotifeno, latanoprost, levobunolol, cloridrato de metipranolol, cloreto de sódio (hipertónico), e maleato de timolol. O pelo menos um fármaco ótico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de ácido bórico, peróxido de carbamida, cloranfenicol, e polipéptido-condensado de oleato de trietanolamina. 0 pelo menos um fármaco nasal pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de dipropionato de beclometasona, budesonida, sulfato de efedrina, cloridrato de epinefrina, flunisolida, propionato de fluticasona, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de tetrahidrozolina, triamcinolona acetonido, e cloridrato de xilometazolina. (Ver, por exemplo, pp. 1041-97 de Nursing 2001 Drug Handbook). O pelo menos um anti-infeccioso local pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de aciclovir, anfotericina B, creme de ácido azeláico, bacitracina, nitrato de butoconazole, fosfato de clindamicina, clotrimazol, nitrato de econazol, eritromicina, sulfato de gentamicina, cetoconazol, acetato de mafenida, metronidazol (tópica), nitrato de miconazol, mupirocina, cloridrato de naftifina, sulfato de neomicina, nitrofurazona, nistatina, sulfadiazina de prata, cloridrato de terbinafina, terconazole, cloridrato de tetraciclina, o tioconazol, e tolnaftato. O pelo menos um escabicida ou pediculicide pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de crotamiton, lindano, permetrina e as piretrinas. O pelo menos um corticosteroide tópico pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de dexametasona e de sódio, diacetato de diflorasona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcionide, hidrocortisona, hidrocortisona de etilo, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, furoato de mometasona, acetonido de triamcinolona e. (Ver, por exemplo, pp. 1098-1136 de Nursing 2001 Drug Handbook). A pelo menos uma vitamina ou mineral pode ser, pelo menos, um selecionada de vitamina A, complexo de vitamina B, cianocobalamina, ácido fólico, hidroxocobalamina, leucovorina de cálcio, niacina, niacinamida, cloridrato de piridoxina, riboflavina, cloridrato de tiamina, vitamina C, vitamina D, colecalciferol, ergocalciferol, análogo da vitamina D, doxercalciferol, paricalcitol, vitamina E, análogo da vitamina K, fitonadiona, fluoreto de sódio, fluoreto de sódio (tópica), oligo-elementos de crómio, cobre, manganês, iodo, selénio, e zinco. O pelo menos um fármaco pode ser, pelo menos, um selecionado a partir de infusões de aminoácidos (cristalinos) , infusões de aminoácidos em dextrose, infusões de aminoácidos com electrólitos, infusões de aminoácidos com electrólitos em dextrose, infusões de aminoácidos para a insuficiência hepática, infusões de aminoácidos para o elevado stress metabólico, infusões de aminoácidos para insuficiência renal, dextrose, emulsões de gordura, e triglicerideos de cadeia média. (Ver, por exemplo, pp. 1137-63 de Nursing 2001 Drug Handbook).
Composições de anticorpos anti-IL-23pl9 agui descritas podem ainda compreender, pelo menos, uma de qualquer quantidade adequada e eficaz de uma composição ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 contactado ou administrado a uma célula, tecido, órgão ou animal paciente em necessidade de tal modulação, tratamento ou terapia, que compreende ainda, opcionalmente, pelo menos, um selecionado de, pelo menos, um antagonista do TNF (por exemplo, mas não limitado a um produto quimico de TNF ou proteína antagonista de TNF anticorpo monoclonal ou policlonal ou seu fragmento, um receptor de TNF solúvel (por exemplo, p55, p70 ou p85) ou fragmento, polipéptidos de fusão dos mesmos, ou um antagonista de TNF de molécula pequena, por exemplo, proteína de ligação TNF I e II (TBP-1 ou TBP-II) , nerelimonmab, infliximab, etanercept, CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, e semelhantes), um antirreumático (por exemplo, metotrexato, auranofina, aurotioglucose, azatioprina, etanercept, tiomalato sódico de ouro, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalzine), um relaxante muscular, um narcótico, um fármaco anti-inflamatório não-esteroide (ΑΙΝΕ), um analgésico, um anestésico, um sedativo, um anestésico local, um bloqueador neuromuscular, um antimicrobiano (por exemplo, aminoglicósidos, um antifúngico, um antiparasitário, antiviral, uma carbapenem, cefalosporina, uma flurorquinolone, um macrolídeo, penicilina, uma sulfonamida, tetraciclina, um outro antimicrobiano), um antipsoriático, um corticosteroide, um esteroide anabolizante, um agente relacionado com a diabetes, um mineral, um nutricional, um agente da tireoide, uma vitamina, uma hormona relacionada com cálcio, um antidiarreico, um antitússico, um antiemético, um anti-úlcera, um laxante, um anticoagulante, uma eritropoietina (por exemplo, epoetina alfa), um filgrastim (por exemplo, G-CSF, Neupogen), um sargramostim (GM-CSF, Leukine), uma imunização, uma imunoglobulina, um imunossupressor (por exemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), uma hormona de crescimento, um fármaco de substituição hormonal, um modulador de receptor de estrogénio, um midriático, um cicloplégico, um agente alquilante, um antimetabolito, um inibidor mitótico, um radiofármaco , um antidepressivo, antimaniaco, um antipsicótico, ansiolítico, hipnótico, um simpaticomimético, um estimulante, donepezil, tacrina, uma medicação para a asma, um agonista beta, um esteroide inalado, um inibidor de leucotrienos, uma metilxantina, um cromolin, uma adrenalina ou analógico, dornase-alfa (Pulmozyme) , uma citocina ou um antagonista de citoquina. Exemplos de tais citoquinas não limitantes incluem, mas não estão limitados a, qualquer um de IL-1 a IL-28 (por exemplo, IL-1, IL-2, etc.)· As dosagens adequadas são bem conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Wells et al., Eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopeia, Tarascon Pocket Pharmacopeia 2000 Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA 2000).
Tal anti-cancro ou anti-infeccioso pode também incluir moléculas de toxina que estão associadas, ligadas, co-formuladas ou coadministradas com, pelo menos, um anticorpo da presente invenção. A toxina pode, opcionalmente, atuar para matar seletivamente a célula ou tecido patológico. A célula patológica pode ser um cancro ou outra célula. Essas toxinas podem ser, mas não estão limitadas a, a toxina purificada ou recombinante ou fragmento de toxina compreendendo, pelo menos um domínio funcional citotóxico da toxina, por exemplo, selecionados a partir de, pelo menos, um de ricina, toxina da difteria, uma toxina de veneno ou uma toxina bacteriana. 0 termo toxina inclui tanto as endotoxinas como as exotoxinas produzidas por guaisquer bactérias que ocorrem naturalmente, mutantes ou recombinantes ou vírus que possam causar qualquer condição patológica em seres humanos e outros mamíferos, incluindo o choque tóxico, o que pode resultar em morte. Essas toxinas podem incluir, mas não estão limitados a, E. coli enterotoxigénico, enterotoxina lábil ao calor (LT) , enterotoxina estável ao calor (ST) , citotoxina Shigella, enterotoxinas Aeromonas, síndrome do choque tóxico da toxina-1 (TSST-1), enterotoxina estafilocócica A (SEA), B (SEB) ou C EC), enterotoxinas de estreptococos e semelhantes. Estas bactérias incluem, mas não estão limitadas a, estirpes de uma espécie de E. coli enterotoxigénico (ETEC) , E. coli entero (por exemplo, as estirpes do serotipo 0157: H7), espécies de Staphylococcus (por exemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), espécies de Shigella (por exemplo, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii e Shigella sonnei), espécies Salmonella (por exemplo, Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis, Salmonella enteritidis), espécies de Clostridium (por exemplo, Clostridium perfríngens, Clostridium dificíle, Clostridium botulinum), espécies de Camphlobacter (por exemplo, Camphlobacterjejuni, Camphlobacter feto), espécies de heliobacter (por exemplo, Helicobacter pylori), espécies de Aeromonas (por exemplo, Aeromonas sóbria, Aeromonas hydrophila, Aeromonas caviae), espécies de shigelloides Pleisomonas, Yersina enterocolitica, Vibrios (por exemplo, Vibrios cholerae, Vibrios parahemolyticus), espécies de Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, e estreptococos. Ver, por exemplo, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3a ed., Pp 1-13, Little, Brown and Co., Boston, (1990); Evans et al, eds, Bacterial Infections of Humans: Epidemology and Control, 2d. Ed., Pp 239-254, Plenum Medical Book Co., Nova Iorque (1991); Mandell et al, Principles and Practice of Infectious Diseases, 3d. Ed., Churchill Livingstone, Nova Iorque (1990); Berkow et al, eds., The Merck Manual, 16a edição, Merck and Co., Rahway, NJ, 1992; Wood et al, FEMS Microbiology Immunology, 76: 121-134 (1991); Marrack et al, Science, 248: 705-711 (1990).
Compostos de anticorpos anti-IL-23pl9, composições ou combinações da presente invenção podem ainda compreender, pelo menos, um de qualquer auxiliar adequado, tal como, mas não limitado a, um diluente, ligante, estabilizador, tampões, sais, solventes lipófilos, conservante, adjuvante ou semelhantes. São preferidos auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos não limitantes de, e métodos de preparação de tais soluções estéreis são bem conhecidos na arte, tais como, mas limitado a, Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser rotineiramente selecionados para serem adequados ao modo de administração, a solubilidade e/ou estabilidade do anticorpo anti-IL-23pl9, fragmento ou variante de composição bem conhecida na especialidade ou como aqui descrito.
Os excipientes farmacêuticos e aditivos úteis na presente composição incluem, mas não estão limitados a, proteínas, peptídeos, aminoácidos, lípidos, e hidratos de carbono (por exemplo, açúcares, incluindo monossacáridos, di, tri, tetra, e oligossacáridos; açúcares derivatizados, tais como alditóis, ácidos aldónicos, açúcares esterifiçados e semelhantes, e polissacáridos ou polímeros de açúcar), que podem estar presentes isoladamente ou em combinação, compreendendo isoladamente ou em combinação 1-99,99% em peso ou volume. Excipientes proteicos exemplares incluem albumina do soro, tais como albumina do soro humano (HSA), albumina humana recombinante (rHA), gelatina, caseína e semelhantes. Aminoácidos representativos/componentes de anticorpos, os quais também podem funcionar numa capacidade de tamponamento, incluem alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutâmico, ácido aspártico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame, e semelhantes. Um aminoácido preferido é a glicina.
Os excipientes de hidratos de carbono adequados para uso na invenção incluem, por exemplo, monossacáridos, tais como frutose, maltose, galactose, glicose, D-manose, sorbose e semelhantes; dissacáridos tais como lactose, sacarose, trealose, celobiose, e semelhantes; polissacáridos, tais como a rafinose, melezitose, maltodextrinas, dextranos, amidos e semelhantes; e alditóis, tais como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol (glucitol) , mioinositol e semelhantes. Os excipientes de hidratos de carbono preferidos para uso na presente invenção são o manitol, trealose, e rafinose.
Composições de anticorpos anti-IL-23pl9 também podem incluir um tampão ou um agente de ajuste de pH; tipicamente, o tampão é um sal preparado a partir de um ácido orgânico ou base. Tampões representativos incluem sais de ácidos orgânicos, tais como sais de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético, ou ácido itálico; Tris, cloridrato de trometamina ou tampões de fosfato. Os tampões preferidos para uso nas presentes composições são os sais de ácidos orgânicos, tais como citrato.
Além disso, as composições de anticorpos anti-IL-23pl9 da invenção podem incluir excipientes/aditivos poliméricos, tais como polivinilpirrolidonas, ficolls (um açúcar polimérico), dextratos (por exemplo, ciclodextrinas, tais como 2-hidroxipropil^-ciclodextrina), polietileno-glicóis, agentes aromatizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, adoçantes, agentes anti-estáticos, agentes tensioativos (por exemplo, polisorbatos, tais como "Tween 20" e "Tween 80"), lipidos (por exemplo, fosfolipidos, ácidos gordos), esteroides (por exemplo, colesterol), e agentes guelantes (por exemplo, EDTA).
Estes e outros excipientes farmacêuticos e/ou aditivos conhecidos adeguados para utilização nos anticorpos anti-IL-23pl9, porções ou composições variantes de acordo com a invenção são conhecidos na técnica, por exemplo, como listado em "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19 ed, Williams & Williams, (1995), e no "Physician's Desk Reference", ed 52., Medical Economica, Montvale, NJ (1998). Materiais de transporte ou excipiente preferidos são carboidratos (por exemplo, sacarideos e alditols) e tampõess (por exemplo, citrato) ou agentes poliméricos. Uma molécula de transporte exemplar é o mucopolissacarideo, ácido hialurónico, que podem ser úteis para a distribuição intra-articular.
Formulações
Como observado acima, a invenção proporciona formulações estáveis, que compreendem de preferência um tampão de fosfato com um sal escolhido, ou solução salina, assim como as soluções conservadas e as formulações que contêm um conservante, bem como formulações multiuso conservadas adequadas para utilização veterinária ou farmacêutica, que compreendem pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 da invenção numa formulação farmaceuticamente aceitável. As formulações conservadas contêm, pelo menos, um conservante conhecido ou, opcionalmente, selecionado de entre o grupo que consiste em, pelo menos, um fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, álcool benzilico, nitrito de fenilmercúrio, fenoxietanol, formaldeído, clorobutanol, cloreto de magnésio (por exemplo, hexa-hidrato), alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo e semelhantes), cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, desidroacetato de sódio e timerosal, polímeros, ou suas misturas num diluente aquoso. Qualquer concentração ou mistura adequada pode ser utilizada, como conhecido na técnica, tal como cerca de 0,0015%, ou qualquer gama, valor ou fracção. Exemplos não limitativos incluem, sem conservante, cerca de 0,1-2% de m-cresol (por exemplo, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,9, 1,0%), cerca de 0,1-3% de álcool benzilico (por exemplo, 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5%), cerca de 0,001-0,5% de timerosal (por exemplo, 0,005, 0,01), cerca de 0,001-2,0% de fenol (por exemplo, 0, 05, 0,25, 0,28, 0, 5, 0, 9, 1,0%), 0, 0005-1, 0% de alquilparabeno (s) (por exemplo, 0,00075, 0,0009, 0,001, 0, 002, 0,005, 0, 0075, 0,009, 0, 01, 0, 02, 0,05, 0, 075, 0, 09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0%), e semelhantes.
Como observado acima, a invenção proporciona um artigo de fabrico, compreendendo material de embalagem e, pelo menos, um frasco compreendendo uma solução de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 da invenção com os tampões prescritos e/ou conservantes, opcionalmente num diluente aquoso, em que o referido material de embalagem inclui um rótulo que indica que tal solução pode ser mantida durante um período de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 horas ou mais. A invenção compreende ainda um artigo de fabrico, compreendendo material de embalagem, um primeiro frasco compreendendo, pelo menos um anticorpo liofilizado de anti-IL-23pl9 da presente invenção, e um segundo frasco compreendendo um diluente aquoso de tampão ou conservante prescritos, em que o referido material de embalagem compreende um rótulo que instrui um paciente a reconstituir o, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 no diluente aquoso para formar uma solução que pode ser mantida ao longo de um período de vinte e quatro ou mais horas. O pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 utilizado de acordo com a presente invenção pode ser produzido por meios recombinantes, incluindo a partir de células de mamíferos ou preparações transgénicas, ou pode ser purificado a partir de outras fontes biológicas, como aqui descrito ou como conhecido na técnica. O intervalo de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 no produto da presente invenção inclui quantidades rendendo depois da reconstituição, se num sistema molhado/seco, concentrações desde cerca de 1,0 yg/ml a cerca de 1000 mg/ mL, apesar de concentrações menores ou mais elevadas serem operáveis e estarem dependentes do veículo de entrega pretendido, por exemplo, formulações em solução irão diferir de sistema transdérmico, pulmonar, transmucoso, osmótico ou métodos de micro-bomba.
De preferência, o diluente aquoso compreende ainda, opcionalmente, um conservante farmaceuticamente aceitável. Os conservantes preferidos incluem aqueles selecionados a partir do grupo consistindo de fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, álcool benzílico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo e semelhantes) , cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, desidroacetato de sódio e timerosal, ou suas misturas. A concentração do conservante usado na formulação é uma concentração suficiente para produzir um efeito anti-microbiano. Tais concentrações estão dependentes do conservante selecionado e são facilmente determinadas pelo perito na técnica.
Outros excipientes, por exemplo, agentes de isotonicidade, tampões, antioxidantes, conservantes e intensificadores, podem ser opcionalmente e preferencialmente adicionados ao diluente. Um agente de isotonicidade, tal como glicerina, é frequentemente usado em concentrações conhecidas. Um tampão fisiologicamente tolerado é de preferência adicionado para proporcionar melhoria do controlo do pH. As formulações podem cobrir uma ampla gama de valores de pH, tal como desde cerca de pH 4 a cerca de pH 10, e gamas preferidas desde cerca de pH 5 a cerca de pH 9, e uma gama mais preferida de cerca de 6,0 a cerca de 8,0. Preferencialmente, as formulações da presente invenção têm um pH entre cerca de 6,8 e cerca de 7,8. Os tampões preferidos incluem tampões de fosfato, mais preferencialmente fosfato de sódio, particularmente, solução salina de fosfato tamponada (PBS).
Outros aditivos, tais como um composto solubilizador farmaceuticamente aceitável, tais como Tween 20 (polioxietileno (20) sorbitano), Tween 40 (polioxietileno (20) sorbitano), Tween 80 (polioxietileno (20) sorbitano), Pluronic F68 (copolimeros de blocos de polioxietileno polioxipropileno), e PEG (polietileno glicol) ou não-iónicos, tais como polissorbato 20 ou 80 ou poloxero 184 ou 188, polióis Pluronic, outros co-polimeros em bloco e quelantes, tais como EDTA e EGTA, podem opcionalmente ser adicionados a formulações ou composições para reduzir a agregação. Estes aditivos são particularmente úteis se um recipiente de bomba ou de plástico é usado para administrar a formulação. A presença de tensioativo farmaceuticamente aceitável atenua a propensão da proteína para se agregar.
As formulações da presente invenção podem ser preparadas por um processo que compreende a mistura de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 da invenção e um conservante selecionado a partir do grupo consistindo de fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, álcool benzilico, alquilparabeno, (metilo, etilo, propilo, butilo e semelhantes), cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, desidroacetato de sódio e timerosal ou as suas misturas num diluente aquoso. Mistura de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 e conservante num diluente aquoso é levada a cabo usando procedimentos convencionais de dissolução e misturas. Para preparar uma formulação adequada, por exemplo, uma quantidade medida de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 em solução tamponada é combinada com o conservante desejado numa solução tamponada em quantidades suficientes para proporcionar a proteína e conservante, nas concentrações desejadas. Variações deste processo serão reconhecidas por um perito na técnica. Por exemplo, a ordem pela qual os componentes são adicionados, se são utilizados aditivos adicionais, a temperatura e pH a que a formulação é preparada, são todos factores que podem ser optimizados para a concentração e meios de administração usados.
As formulações reivindicadas podem ser fornecidas aos pacientes como soluções claras ou como frascos duplos compreendendo um frasco de liofilizado de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 que é reconstituído com um segundo frasco que contém água, um conservante e/ou excipientes, de preferência, um tampão de fosfato e/ou solução salina e um sal escolhido, num diluente aquoso. Tanto um único frasco da solução como um duplo frasco que exige a reconstituição pode ser reutilizado várias vezes e pode ser suficiente para um único ou vários ciclos de tratamento do paciente e, assim, pode proporcionar um regime de tratamento mais conveniente do que os atualmente disponíveis.
Os presentes artigos de fabrico reivindicados são úteis para a administração ao longo de um período que varia de imediatamente a vinte e quatro ou mais horas. Por conseguinte, os artigos de manufactura presentemente reivindicados oferecem vantagens significativas para o paciente. As formulações da invenção podem, opcionalmente, ser armazenadas com segurança a temperaturas desde cerca de 2°C a cerca de 40°C e retêm a atividade biológica da proteína por períodos prolongados de tempo, permitindo, assim, um rótulo de embalagem indicando que a solução pode ser mantida e/ou utilizada por um período de 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, ou 96 ou mais horas. Se for usado diluente conservado, tal rótulo pode incluir uso até 1-12 meses, meio ano, um ano meio e/ou dois anos.
As soluções de, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 da invenção podem ser preparadas por um processo que compreende a mistura de, pelo menos, um anticorpo num diluente aquoso. A mistura é levada a cabo usando procedimentos convencionais de dissolução e mistura. Para preparar um diluente adequado, por exemplo, uma quantidade medida de, pelo menos, um anticorpo em água ou tampão, é combinada em quantidades suficientes para proporcionar a proteína e, opcionalmente, um conservante ou tampão nas concentrações desejadas. Variações deste processo serão reconhecidas por um perito na técnica. Por exemplo, a ordem pela qual os componentes são adicionados, se são utilizados aditivos adicionais, a temperatura e pH a que a formulação é preparada, são todos factores que podem ser optimizados para a concentração e meios de administração usados.
Os produtos reivindicados podem ser fornecidos aos pacientes como soluções límpidas ou como dois frascos compreendendo um frasco de liofilizado de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 que é reconstituída com um segundo frasco contendo o diluente aquoso. Ou um único frasco da solução ou duplo frasco que exige a reconstituição pode ser reutilizado várias vezes e pode ser suficiente para um único ou vários ciclos de tratamento do paciente e, portanto, oferece um regime de tratamento mais conveniente do que os atualmente disponíveis.
Os produtos reivindicados podem ser fornecidos indiretamente aos pacientes por fornecimento a farmácias, clínicas, ou outras instituições e facilidades, soluções límpidas ou frascos duplos compreendendo um frasco de liofilizado de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 que é reconstituído com um segundo frasco contendo o diluente aquoso. A solução límpida, neste caso, pode ser até um litro ou mesmo maior em tamanho, proporcionando um grande reservatório do qual pequenas porções da solução de, pelo menos, um anticorpo podem ser obtidas uma ou múltiplas vezes para transferir para frascos mais pequenos e fornecida pela farmácia ou clínica para os seus clientes e/ou pacientes.
Dispositivos reconhecidos compreendendo sistemas de um único frasco incluem dispositivos injectores de caneta para entrega de uma solução, como as canetas BD, BD Autojector®, Humaject®, NovoPen®, Caneta B-D®, Autopen®, e Optipen®, GenotropinPen®, Genotronorm Pen®, Humatro Pen®, Reco-Pen®, Roferon Pen®, Biojector®, Iject®, J-lip Needle-Free Injector®, Intraject®, Medi-Ject®, por exemplo, como feito ou desenvolvido pela Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Suíça, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, Reino Unido, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www. mediject.com) e dispositivos adequados semelhantes. Dispositivos reconhecido que compõem um sistema de frasco duplo incluem os sistemas de caneta-injetor para reconstituição de um medicamento liofilizado num cartucho para a entrega da solução reconstituída, como o HumatroPen®. Exemplos de outros dispositivos adequados incluem seringas pré-cheias, auto-injetores, injetores de agulha livre e conjuntos de infusão IV de agulha livre.
Os produtos presentemente reivindicados incluem material de embalagem. 0 material de embalagem proporciona, além das informações exigidas pelos órgãos reguladores, as condições em que o produto pode ser usado. 0 material de embalagem da presente invenção fornece instruções ao paciente para reconstituir o, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 no diluente aquoso para formar uma solução e para usar a solução num período de 2-24 horas ou superior para os dois frasco, produto húmido/seco. Para o frasco único, de produto em solução, o rótulo indica que tal solução pode ser utilizada ao longo de um período de 2-24 horas ou mais. Os produtos atualmente reivindicados são úteis para o uso farmacêutico humano.
As formulações da presente invenção podem ser preparadas por um processo que compreende a mistura de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 da invenção e um tampão selecionado, de preferência, um tampão de fosfato que contém um sal ou solução salina escolhida. Misturar a, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 e o tampão num diluente aquoso é levado a cabo usando procedimentos convencionais de dissolução e mistura. Para preparar uma formulação adequada, por exemplo, uma quantidade medida de, pelo menos, um anticorpo em água ou tampão é combinado com o agente de tamponamento desejado em água em quantidades suficientes para proporcionar a proteína e tampão nas concentrações desejadas. Variações deste processo serão reconhecidas por um perito na técnica. Por exemplo, a ordem pela qual os componentes são adicionados, se são utilizados aditivos adicionais, a temperatura e pH a que a formulação é preparada, são todos factores que podem ser optimizados para a concentração e meios de administração usados.
As formulações estáveis ou conservadas reivindicadas podem ser fornecidas aos pacientes como soluções límpidas ou como frascos duplos compreendendo um frasco de liofilizado de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 que é reconstituído com um segundo frasco que contém um conservante ou tampão e excipientes num diluente aquoso. Ou um único frasco da solução ou duplo frasco que exige a reconstituição pode ser reutilizado várias vezes e pode ser suficiente para um único ou vários ciclos de tratamento do paciente e, portanto, oferece um regime de tratamento mais conveniente do que os atualmente disponíveis.
Outras formulações e métodos de estabilização do anticorpo anti-IL-23pl9 pode resultar em que não seja uma solução límpida de um pó liofilizado compreendendo o anticorpo. Entre as soluções não límpidas estão as formulações que compreendem suspensões de partículas, sendo referidas as partículas de uma composição que contenha o anticorpo anti-IL-23pl9 numa estrutura de dimensão variável e conhecido variavelmente como uma microesfera, micropartícuias, nanopartícuias, nanoesferas, ou lipossomas. Tais formulações em partículas relativamente homogéneas, essencialmente esféricas, contendo um agente ativo podem ser formadas por contacto de uma fase aquosa contendo o agente ativo e um polímero e uma fase não aquosa, seguido por evaporação da fase não aquosa para causar a coalescência das partículas a partir da fase aquosa como ensinado em US 4589330. Micropartículas porosas podem ser preparadas utilizando uma primeira fase contendo um agente ativo e um polímero disperso num solvente contínuo e removendo o referido solvente a partir da suspensão por secagem por congelação ou a diluição- extracção-precipitação, como ensinado em US 4818542. Os polímeros preferidos para tais preparações são copolímeros naturais ou sintéticos ou polímeros selecionados a partir do grupo que consiste em gelatina de ágar, amido, arabinogalactano, albumina, colagénio, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, ácido glicólido-L(-) lactido poli (epsilon-caprolactona, poli (epsilon-caprolactona-CO-ácido láctico), ácido poli (epsilon-caprolactona-CO-glicólico), ácido poli (butírico β-hidroxi), óxido de polietileno, polietileno, poli (alquil-2-cianoacrilato) , poli (metacrilato de hidroxietilo), poliamidas, poli (aminoácidos), poli (2-hidroxietil DL-aspartamida), poli (éster de ureia), poli (L-fenilalanina/etileno glicol/1,6-diisocianato) e poli (metacrilato de metilo). Polímeros particularmente preferidos são os poliésteres, como o ácido poliglicólico, ácido poliláctico, glicólido-L(-) lactido poli (epsilon-caprolactona, poli (epsilon-caprolactona-CO-ácido láctico), e poli (epsilon-caprolactona-CO- ácido glicólico. Solventes úteis para dissolver o polímero e/ou a substância ativa incluem: água, hexafluorisopropanol, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, hexano, benzeno ou sesquihidrato de hexafluoroacetona. 0 processo de dispersar a fase ativa com uma segunda fase pode incluir pressão para forçar a referida primeira fase através de um orifício de uma tubo para afectar a formação de gotículas.
As formulações de pó seco podem resultar de outros processos diferentes da liofilização, tais como por secagem, por pulverização ou extração do solvente por evaporação ou por precipitação de uma composição cristalina seguido por um ou mais passos para remover o solvente aquoso ou não aquoso. A preparação de uma preparação de anticorpo seca por pulverização é ensinado na US 6019968. As composições de pó seco à base de anticorpos podem ser produzidas por secagem, por atomização de soluções ou suspensões do anticorpo e, opcionalmente, excipientes, no seio de um solvente sob condições de fornecer um pó seco inalável. Os solventes podem incluir compostos polares, tais como água e etanol, que podem ser facilmente secos. A estabilidade do anticorpo pode ser aumentada através da realização dos procedimentos de secagem por pulverização, na ausência de oxigénio, tal como sob uma camada de azoto ou usando azoto como gás de secagem. Outra formulação relativamente seca é uma dispersão de uma pluralidade de microestruturas perfuradas dispersas num meio de suspensão que compreende, tipicamente, um propulsor de hidrofluoroalcano, como ensinado em WO 9916419. As dispersões estabilizadas podem ser administradas ao pulmão de um paciente, utilizando um inalador de dose medida. Equipamento útil para a produção comercial de medicamentos secos por pulverização é fabricado por Buchi ou Niro Ltd. Corp.
Pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 em qualquer das formulações ou soluções estáveis ou conservadas aqui descritas, pode ser administrado a um paciente, de acordo com a presente invenção através de uma variedade de métodos de distribuição incluindo injeção SC ou IM; por meio transdérmico, pulmonar, transmucoso, implante, bomba osmótica, cartucho, micro-bomba, ou outros meios apreciados pelos peritos, bem conhecidos na técnica.
Aplicações Terapêuticas
Um método para modular ou tratar, pelo menos, uma doença relacionada com a IL-23 de uma célula, tecido, órgão, animal ou doente, como conhecido na especialidade ou como aqui descrito, utilizando pelo menos um de um anticorpo IL-23pl9 da presente invenção, por exemplo, a administração ou o contacto da célula, tecido, órgão, animal ou doente com uma quantidade terapêutica eficaz de anticorpo de IL-23pl9 é aqui divulgado. Um método para modular ou tratar, pelo menos, uma doença relacionada com a IL-23, de uma célula, tecido, órgão, animal ou doente, incluindo, mas não limitados a, pelo menos, uma de obesidade, uma doença imuno-relacionada, uma doença cardiovascular, uma doença infecciosa, uma doença maligna ou uma doença neurológica é aqui divulgado.
Um método para modular ou tratar, pelo menos, uma doença imuno-relacionada com a IL-23, numa célula, tecido, órgão, animal ou doente, incluindo, mas não limitado a, pelo menos, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide juvenil sistémica precoce, artrite psoriática, espondilite anquilosante, úlcera gástrica, artropatias seronegativas, osteoartrite, osteólise, afrouxamento asséptico de implantes ortopédicos, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, sindrome de antifosfolipideo iridociclite, neurite óptica/uveíte, fibrose pulmonar idiopática, vasculite sistémica/granulomatose de Wegener, sarcoidose, orquite/procedimentos de reversão de vasectomia, doenças alérgicas/atópicas, asma, rinite alérgica, eczema, dermatite de contato alérgica, conjuntivite alérgica, pneumonite por hipersensibilidade, transplantes, rejeição de órgãos transplantados, doença do enxerto versus hospedeiro, sindrome da resposta inflamatória sistémica, sindrome de sepsia, sepsia Gram positiva, sepsia Gram negativa, cultura negativa de sepsia, sepsia fúngica, febre neutropénica, urosepsia, meningococemia, trauma/hemorragia, queimaduras, exposição a radiação, pancreatite aguda, sindrome da angústia respiratória do adulto, artrite reumatoide ionizante, hepatite induzida por álcool, patologias inflamatórias crónicas, sarcoidose, patologia de Crohn, anemia falciforme, diabetes, nefrose, doenças atópicas, reações de hipersensibilidade, rinite alérgica, febre dos fenos, rinite perene, conjuntivite, endometriose, asma, urticária, anafilaxia sistémica, dermatite, anemia perniciosa, doença hemolitica, trombocitopenia, rejeição de enxerto de um órgão ou tecido, rejeição do transplante do rim, rejeição de transplante de coração, rejeição de transplantes do fígado, rejeição do transplante de pâncreas, rejeição de transplantes de pulmão, rejeição do transplante de medula óssea (TMO), rejeição do enxerto de pele, rejeição do transplante de cartilagem, rejeição de enxerto de osso, pequena rejeição de transplante do intestino, rejeição de implante de timo fetal, rejeição de transplantes da paratireoide, rejeição de xenotransplante de um órgão ou tecido, rejeição do enxerto, reações de hipersensibilidade anti-receptor, doença de Graves, doença de Raynaud, diabetes resistente à insulina tipo B, asma, miastenia gravis, citotoxicidade meditado-anticorpo, reações de hipersensibilidade do tipo III, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e sindrome de alterações cutâneas), polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal, sindrome da mudança da pele, sindrome antifosfolipido, pênfigo, esclerodermia, doença mista do tecido conjuntivo, doença idiopática de Addison, diabetes mellitus, hepatite crónica ativa, cirrose biliar primária, vitiligo, vasculite, sindrome de cardiotomia pós-MI, hipersensibilidade do tipo IV, dermatite de contacto, pneumonite de hipersensibilidade, rejeição de aloenxerto, granulomas devido a organismos intracelulares, sensibilidade ao fármaco, doença metabólica/idiopática, hemacromatose, deficiência de alfa-l-antitripsina, retinopatia diabética de Wilson, tiroidite, osteoporose, avaliação do eixo hipotalâmico-pituitário-supra-renal, cirrose biliar primária, tiroidite, encefalomielite, caquexia, fibrose quística de Hashimoto, doença crónica pulmonar neonatal, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), linfo-histiocitose familiar hematofagocitica, condições dermatológicas, psoríase, alopecia, sindrome nefrótica, nefrite, nefrite glomerular, insuficiência renal aguda, hemodiálise, uremia, toxicidade, pré-eclâmpsia, terapia de 0KT3 anti-CD3, terapia de citoquina, quimioterapia, terapia de radiação (por exemplo, incluindo, mas não limitado a, astenia, anemia, caquexia, e semelhantes), intoxicação crónica por salicilato, e semelhante, é aqui divulgado. Ver, por exemplo, The Merck Manual, Edições 12 a 17, Merck & Company, Rahway, NJ (1972, 1977, 1982, 1987, 1992, 1999), Pharmacotherapy Handbook, Wells et al., Eds., Segunda Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (1998, 2000).
Um método para modular ou tratar, pelo menos, uma doença cardiovascular numa célula, tecido, órgão, animal ou doente, incluindo, mas não limitado a, pelo menos, sindrome de atordoamento cardíaco, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquémico, hemorragia, sindrome coronária aguda, arteriosclerose, aterosclerose, restenose, doença aterosclerótica diabética, hipertensão, hipertensão arterial, hipertensão renovascular, síncope, choque, sífilis do sistema cardiovascular, insuficiência cardíaca, cor pulmonale, hipertensão pulmonar primária, arritmias cardíacas, fibrilação ectópica, flutuação atrial, fibrilação atrial (persistente ou paroxística), sindrome pós perfusão, resposta inflamatória à circulação extracorpórea, taquicardia atrial caótica ou multifocal, taquicardia regular de QRS estreito, arritmias específicas, fibrilação ventricular, arritmias, bloqueio atrioventricular, bloqueio de ramo, distúrbios isquémicos do miocárdio, doença arterial coronária, angina pectoris, enfarte do miocárdio, cardiomiopatia, cardiomiopatia dilatada congestiva, cardiomiopatia restritiva, doenças valvares, endocardite, doenças do pericárdio, tumores cardíacos, aneurismas aórticos e periféricos, dissecção da aorta, inflamação da aorta, oclusão da aorta abdominal e seus ramos, distúrbios vasculares periféricos, distúrbios arteriais oclusivos, doença aterlosclerótica periférica, tromboangite obliterante, distúrbios arteriais periféricos funcionais, fenómeno e doença de Raynaud, acrocianose, ertromelalgia, doenças venosas, trombose venosa, varizes, fístula arteriovenosa, linfedema, lipedema, angina instável, lesão de reperfusão, síndrome de pós-bomba, lesão de isquemia-reperfusão, e semelhante, é aqui divulgado. Tal método pode compreender, opcionalmente, a administração de uma quantidade eficaz de uma composição ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 para uma célula, tecido, órgão, animal ou doente em necessidade de tal modulação, tratamento ou terapia.
Um método para modular ou tratar, pelo menos, uma doença infecciosa relacionada com a IL-23 numa célula, tecido, órgão, animal ou doente, incluindo, mas não limitado a, pelo menos, um de: infecção bacteriana aguda ou crónica, processos infecciosos agudos e crónicos ou parasitários, incluindo infecções bacterianas, virais e fúngicas, infecções por HIV/neuropatia de HIV, meningite, hepatite (por exemplo, A, B ou C, ou semelhantes), artrite séptica, peritonite, pneumonia, epiglotite, E. coli 0157:H7, síndrome hemolítica urémica/púrpura trombocitopénica trombolítica, malária, febre hemorrágica da dengue, leishmaniose, hanseniase, sindrome do choque tóxico, miosite estreptocócica, gangrena gasosa, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracelular, pneumonia por Pneumocystis carinii, doença inflamatória pélvica, orquite/epididimitis, Legionlla, doença de Lyme, gripe A, vírus de Epstein-Barr, síndrome hemafagocítico virai associado, encefalite viral/meningite asséptica, e semelhantes são aqui descritos.
Um método para modular ou tratar, pelo menos, uma doença maligna relacionada com a IL-23 numa célula, tecido, órgão, animal ou doente, incluindo, mas não limitado a, pelo menos, um de: leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica aguda, de células B, células T ou FAB ALL, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crómica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia de células pilosas, síndroma mielodiplástico (MDS), linfoma, doença de Hodgkin, linfoma maligno, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorretal, carcinoma do pâncreas, carcinoma nasofaríngeo, histiocitose maligna, síndrome paraneoplásica/hipercalcemia maligna, tumores sólidos, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro colorretal, cancro endometiral, cancro do cérebro, cancro do pescoço, cancro hereditário sem polipose, linfoma de Hodgkin, cancro do fígado, cancro do pulmão, cancro do pulmão de não-pequenas células, cancro do ovário, cancro do pâncreas, cancro da próstata, carcinoma de células renais, cancro testicular, adenocarcinomas, sarcomas, melanoma maligno, hemangioma, doença metastática, cancro relacionado com a reabsorção óssea, dor óssea relacionada com o cancro, e semelhantes são como aqui descrito.
Um método para modular ou tratar, pelo menos, uma doença neurológica relacionada com a IL-23 numa célula, tecido, órgão, animal ou doente, incluindo, mas não limitado a, pelo menos, um dos seguintes: doenças neurodegenerativas, esclerose múltipla, enxaquecas, complexo de demência provocada por SIDA, doenças desmielinizantes, tais como a esclerose múltipla e a mielite transversa aguda; desordens extrapiramidais e cerebelares, tais como lesões do sistema corticoespinal; distúrbios dos gânglios basais; perturbações de movimento hipercinético, tais como coreia de Huntington e coreia senil; perturbações do movimento induzidas por fármacos, tais como as induzidas por medicamentos que bloqueiam os receptores de dopamina do SNC; desordens do movimento hipocinético, tais como doença de Parkinson; paralisia progressiva do supranúcleo; lesões estruturais do cerebelo; degenerações espinocerebelares, tais como ataxia espinhal, ataxia de Friedreich, degenerações corticais do cerebelo, degenerações múltiplas (Meneei, Dejerine-Thomas, Shi-Drager, e Machado-Joseph); doenças sistémicas (doença de Refsum, abetalipoprotemia, ataxia, telangiectasia, e desordem multi-sistema mitocondrial); desordens desmielinizantes centrais, tais como a esclerose múltipla, mielite transversa aguda; e desordens da unidade motora, tais como atrofias musculares neurogénicas (degeneração das células do corno anterior, tal como esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil e atrofia muscular espinal juvenil); Doença de Alzheimer; Sindrome de Down na meia-idade; Doença do corpo de Lewy difusa; demência senil do tipo do corpo de Lewy; Síndroma de Wernicke-Korsakoff; alcoolismo crónico; doença de Creutzfeldt-Jakob; panencefalite esclerosante subaguda, doença de Hallerrorden-Spatz; demência pugilistica; lesão neurotraumática (por exemplo, lesão medular, lesão cerebral, concussão, concussão repetitiva); dor; dor inflamatória; autismo; depressão; acidente vascular cerebral; distúrbios cognitivos; epilepsia; e semelhantes. Tal método pode compreender, opcionalmente, a administração de uma quantidade eficaz de uma composição ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um anticorpo ou porção de TNF ou uma variante a uma célula, tecido, órgão, animal ou doente em necessidade de tal modulação, tratamento ou terapia especificada é aqui divulgado. Ver, por exemplo, The Merck Manual, 16a edição, Merck & Company, Rahway, NJ (1992).
Um método para modular ou tratar, pelo menos, uma ferida trauma ou lesão de tecido ou de doença crónica relacionada com a IL-23, numa célula, tecido, órgão, animal ou doente, incluindo, mas não limitado a, pelo menos, um dos seguintes: lesões corporais ou trauma associado com a cirurgia oral, incluindo a cirurgia periodontal, extração (s) dente, tratamento endodôntico, inserção de implantes dentais, aplicação e utilização de prótese dentária; ou em que a ferida é selecionada a partir do grupo consistindo de feridas, feridas de assepsia contundidas, feridas incisivas, feridas, feridas laceradas não penetrantes, feridas abertas, feridas perfurantes, feridas perfurantes, feridas, feridas sépticas, enfartes e feridas subcutâneas; ou em que a ferida é selecionada a partir do grupo consistindo de úlceras, feridas de pressão, fístulas, picadas graves, queimaduras térmicas e feridas do sítio do doador; ou em que a ferida é uma ferida aftosa, um ferimento traumático ou uma ferida associada ao herpes é aqui divulgado.
Feridas e/ou úlceras são normalmente encontradas salientes a partir da pele ou de uma superfície de mucosa, ou como um resultado de um enfarte num órgão ("stroke"). A ferida pode ser um resultado de um defeito do tecido macio ou de uma lesão ou de uma doença subjacente. No presente contexto, o termo "pele" refere-se à superfície externa do corpo de um animal, incluindo um ser humano, e abraça a pele intacta ou quase intacta, bem como uma superfície de pele lesada. 0 termo "mucosa" refere-se a mucosa intacta ou danificada de um animal, tal como um ser humano, e pode ser a mucosa oral, bucal, oral, nasal, pulmonar, ocular, gastrointestinal, vaginal, ou rectal.
No presente contexto, o termo "ferida" significa um ferimento corporal com rotura da integridade normal dos tecidos e estruturas. 0 termo também pretende englobar os termos "ferida", "lesão", "necrose," e "úlcera." Normalmente, o termo "ferida" é um termo popular para quase todas as lesões da pele ou das membranas mucosas e o termo "úlcera" é um defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, a qual é produzida pelo desprendimento de tecido necrosado. Lesão geralmente refere-se a qualquer defeito do tecido. Necrose está relacionada com o tecido morto resultante de infecção, lesão, inflamação ou enfartes. 0 termo "ferida" utilizado no presente contexto, indica qualquer ferida (ver abaixo para obter uma classificação de feridas) e em qualquer fase particular do processo de cura, incluindo a etapa de cura antes de qualquer inicio, ou mesmo antes de uma ferida especifica como uma incisão cirúrgica ser feita (tratamento profiláctico). Exemplos de feridas que podem ser prevenidas e/ou tratadas são, por exemplo, feridas assépticas, feridas contundidas, feridas incisivas, feridas, feridas laceradas não penetrantes (ou seja, em que nas feridas não há perturbação da pele, mas estão lesadas as estruturas subjacentes), feridas abertas, feridas penetrantes, feridas perfurantes, feridas, feridas sépticas, feridas subcutâneas, etc. Exemplos de feridas são escaras, aftas, úlceras cromo, feridas, úlceras de pressão, etc. Exemplos de úlceras são, por exemplo, úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera gotosa, úlcera diabética, úlcera isquémica hipertensiva, úlcera de estase, ulcus cruris (úlcera venosa), úlcera sublingual, úlcera submucosa, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical, e úlceras venéreas, por exemplo, causada por gonorreia (incluindo uretrite, endocervicite e proctite) . Condições relacionadas com feridas ou úlceras que podem ser tratadas com sucesso são as queimaduras, antraz, tétano, gangrena gasosa, escarlatina, erisipela, sicose da barba, foliculite, impetigo contagioso, ou impetigo bolhoso, etc. Muitas vezes existe uma certa sobreposição entre o uso do termos "ferida" e "úlcera" e "ferida" e "dores" e, além disso, os termos são frequentemente usados de forma aleatória. Por isso, como mencionado acima, no presente contexto, o termo "ferida" engloba os termos "úlcera", "lesão", "ferida" e "enfarte", e os termos são usados indiscriminadamente, a menos que indicado de outra forma.
Os tipos de feridas a ser tratadas de acordo também incluem (i) as feridas gerais, tais como, por exemplo, cirurgia, traumática, infecciosa, isquémica, térmica, química e feridas bolhosas; (ii) as feridas específicas para a cavidade oral, como, por exemplo, feridas pós-extração, feridas endodônticas especialmente em relação ao tratamento de cistos e abscessos, úlceras e lesões de origem bacteriana, virai ou auto-imunológica, mecânica, química, térmica, infecciosas e feridas liquenóides; úlceras de herpes, estomatite aftosa, gengivite ulcerativa necrosante aguda e síndrome de ardência bucal são exemplos específicos; e (iii) as feridas na pele, tais como, por exemplo, neoplasia, queimaduras (por exemplo, químico, térmico), lesões (bacteriana, virai, auto-imunológica), picadas e incisões cirúrgicas. Outra forma de classificar as feridas é como (i) pequena perda de tecido devido a incisões cirúrgicas, pequenas escoriações e picadas menores, ou como (ii) perda tecidual significativa. Este último grupo inclui úlceras, úlceras de pressão, fístulas, lacerações, mordidas graves, queimaduras térmicas e feridas do local do doador (em tecidos moles e duros) e enfartes.
Outras feridas que são de importância são feridas como úlceras, úlceras de pressão, fístulas, mordidas graves, queimaduras térmicas e feridas do local do doador. Úlceras isquémicas e úlceras de pressão que só são feridas cicatrizam normalmente muito lentamente e, especialmente, em tais casos, um processo de cura mais rápida e melhorada é evidentemente da maior importância para o paciente. Além disso, os custos envolvidos no tratamento de pacientes que sofrem de tais feridas são marcadamente reduzidos quando a cura é melhorada e realizada mais rapidamente.
Feridas do local do doador, são feridas, por exemplo, que ocorrem em ligação com a remoção de tecido duro a partir de uma parte do corpo para outra parte do corpo, por exemplo, em ligação com o transplante. As feridas resultantes de tais operações são muito dolorosas e uma cura melhorada é, portanto, mais valiosa. 0 termo "pele" é utilizado num sentido muito amplo abraçando a camada epidérmica da pele e - nos casos em que a superfície da pele é mais ou menos ferida - também a camada dérmica da pele. Para além do estrato córneo, a camada epidérmica da pele é a camada exterior (epitelial) e a camada de tecido mais profundo conjuntivo da pele chama-se derme. É também revelado um método para a modulação ou tratamento de psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, esclerose múltipla, e a neurite óptica, entre outras doenças acima mencionadas, como relacionadas com a IL-23, numa célula, tecido, órgão, animal ou doente, incluindo, mas não se limitando a, pelo menos, uma das doenças imuno-relacionadas, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, malignas e/ou doença neurológica. Tal método pode compreender, opcionalmente, a administração de uma quantidade eficaz de, pelo menos, uma composição ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 para uma célula, tecido, órgão, animal ou doente em necessidade de tal modulação, tratamento ou terapia.
Qualquer método aqui descrito pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 a uma célula, tecido, órgão, animal ou doente em necessidade de tal modulação, tratamento ou terapia. Tal método pode compreender ainda, opcionalmente a coadministração ou a terapia de combinação para o tratamento de tais doenças ou distúrbios, em que a administração do referido pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9, parte ou variante especificada do mesmo, compreende ainda a administração de, concorrentemente antes e/ou depois de, pelo menos, um selecionado de, pelo menos, um antagonista do TNF (por exemplo, mas não se limitando a, um produto químico ou proteína antagonista de TNF, anticorpo TNF monoclonal ou policlonal ou seu fragmento, um receptor de TNF solúvel (por exemplo, p55, p70 ou p85) ou fragmento, polipéptidos de fusão dos mesmos, ou um antagonista de TNF de molécula pequena, por exemplo, proteína de ligação TNF I e II (TBP-1 ou TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept (Enbrel™), adalimulab (Humira™), CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, e semelhantes), um antirreumático (por exemplo, metotrexato, auranofina, aurotioglucose, azatioprina, aurotiomalato de sódio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalzine), um relaxante muscular, um narcótico, fármacos anti-inflamatórios não-esteroides (NSAID), um analgésico, um anestésico, um sedativo, um anestésico local, um bloqueador neuromuscular, um antimicrobiano (por exemplo, aminoglicósidos, um antifúngico, um antiparasitário, antiviral, um carbapenem, cefalosporina, uma flurorquinolone, um macrólido, penicilina, uma sulfonamida, tetraciclina, um outro antimicrobiano), um antipsoriático, um corticosteroide, um esteroide anabolizante, um agente relacionado com a diabetes, um mineral, um nutricional, um agente da tireoide, uma vitamina, uma hormona relacionada com o xálcio, um antidiarreico, um antitússico, um antiemético, um anti-úlcera, um laxante, um anticoagulante, uma eritropoietina (por exemplo, epoetina alfa), um filgrastim (por exemplo, G-CSF, Neupogen), um sargramostim (GM-CSF, Leukine), uma imunização, uma imunoglobulina, um imunossupressor (por exemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), uma hormona do crescimento, um fármaco de substituição hormonal, um modulador de receptor de estrogénio, um midriático, um cicloplégico, um agente alquilante, um anti-metabolito, um inibidor mitótico, um radiofármaco, um antidepressivo, um antimaniaco, um antipsicótico, ansiolitico, hipnótico, um simpaticomimético, um estimulante, donepezil, tacrina, uma medicação para a asma, um agonista beta, um esteroide inalado, um inibidor de leucotrienos, uma metilxantina, um cromolin, uma adrenalina ou analógico, dornase alfa (Pulmozyme), uma citoquina ou um antagonista da citoquina. As dosagens adequadas são bem conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Wells et al., Eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopeia, Tarascon Pocket Pharmacopeia 2000 Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, edição 21, Springhouse Corp, Springhouse, PA, 2001; Health Professional Drugs Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc., Upper Saddle River, NJ.
Os antagonistas de TNF adequados para as composições, a terapia de combinação, a coadministração, dispositivos e/ ou os métodos da presente invenção (que compreende ainda, pelo menos, um anticorpo, porção específica e sua variante, da presente invenção), incluem, mas não estão limitados a, os anticorpos anti-TNF (por exemplo, pelo menos um antagonista de TNF, tal como definido acima), as moléculas de seus fragmentos de ligação ao antigénio, e receptores que se ligam especificamente ao TNF; compostos que previnem e/ou inibem a síntese do TNF, a libertação de TNF ou a sua ação sobre células-alvo, tais como talidomida, tenidap, inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, pentoxifilina e rolipram), agonistas do receptor da adenosina A2b e potenciadores do receptor da adenosina A2b; compostos que previnem e/ou inibem a sinalização do receptor do TNF, tais como os inibidores da quinase de proteína ativada com mitogénio (MAP); compostos que bloqueiam e/ou inibem a clivagem de TNF de membrana, tal como inibidores de metaloproteinase; compostos que bloqueiam e/ou inibem a atividade do TNF, tais como inibidores de ACE) (enzima conversora da angiotensina (por exemplo, captopril); e compostos que bloqueiam e/ou inibem a produção e/ou a síntese do TNF, tais como inibidores da quinase MAP.
Tal como aqui utilizado, um "anticorpo do factor de necrose tumoral", "anticorpo para o TNF", "anticorpo de TNFa" ou fragmento e semelhantes diminui, bloqueia, inibe, anula ou interfere com a atividade do TNFa in vitro, in situ e/ou, de preferência, in vivo. Por exemplo, urn anticorpo humano de TNF adequado pode ligar-se TNFa e inclui anticorpos anti-TNF, seus fragmentos de ligação ao antigénio, e os mutantes especificados ou domínios dos mesmos que se ligam especificamente ao TNFa. Um anticorpo ou fragmento de TNF adequado pode também diminuir, bloquear, anular, interferir, prevenir e/ou inibir o TNF de ARN, síntese de ADN ou da proteína, a libertação de TNF, a sinalização do receptor de TNF, clivagem de TNF de membrana, atividade de TNF, a produção de TNF e/ou a síntese.
Um exemplo de um anticorpo ou um antagonista de TNF é o anticorpo quimérico cA2. Exemplos adicionais de anticorpos monoclonais anti-TNF que podem ser são descritos na técnica (ver, por exemplo, Patente US 5231024; Mõller, A. et al, Cytokine 2 (3):162-169 (1990); Pedido US 07/943852 (apresentado em 11 de Setembro de 1992); Rathjen et al., Publicação Internacional WO 91/02078 (publicado em 21 de Fevereiro de 1991); Rubin et al., Pedido de Patente EPO 0 218 868 (publicada em 22 de Abril de 1987); Yone et al., Pedido de Patente EPO 0 288 088 (26 de Outubro de 1988); Liang, et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 137: 847-854 (1986); Meager, et al, Hybridoma 6:305-311 (1987);
Fendly et al, Hybridoma 6:359-369 (1987); Bringman, et al,
Hybridoma 6:489-507 (1987); e Hirai, et al., J. Immunol. Meth. 96:57-62 (1987) .
Moléculas Receptoras de TNF
Moléculas receptoras do TNF preferidas úteis na presente invenção são aquelas que se ligam com alta afinidade de TNFa (ver, por exemplo, Feldmann et al.,
Publicação Internacional WO 92/07076 (publicada em 30 de Abril de 1992); Schall et al, Cell 61:361-370 (1990); e Loetscher et al, Cell 61:351-359 (1990)) e, opcionalmente, possuem baixa imunogenicidade. Em particular, os receptores de células da superfície de TNF a 55 kDa (p55 TNF-R) e a 75 kDa (p75 TNF-R) são úteis na presente invenção. As formas truncadas destes receptores, compreendendo os domínios extracelulares (ECD) dos receptores ou partes funcionais destes (ver, por exemplo, Corcoran et al. Eur. J. Biochem. 223: 831-840 (1994)), também são úteis. As formas truncadas dos receptores de TNF, compreendendo o ECD, foram detectados na urina e no soro como proteínas de ligação inibidoras de TNFa de 30 kDa e 40 kDa, (Engelmann, H. et al., J. Biol. Chem. 265: 1531-1536 (1990)). Moléculas multiméricas receptoras do TNF e moléculas de fusão imunorreceptoras do TNF, e seus derivados e fragmentos ou porções, são exemplos adicionais de moléculas receptoras do TNF gue são úteis nos métodos e nas composições da presente invenção.
Moléculas multiméricas de receptor de TNF compreendem a totalidade ou uma porção funcional do ECD de dois ou mais receptores do TNF ligados via um ou mais agentes de ligação polipeptídicos ou outros agentes de ligação não-peptídicos, tais como polietilenoglicol (PEG). Um exemplo de uma tal molécula de fusão imunorreceptora do TNF é receptor de TNF/ IgG. As moléculas de fusão imunorreceptoras do TNF e métodos para a sua produção foram descritos na técnica (Lesslauer et al. Eur. J. Immunol. 21: 2883-2886 (1991); Ashkenazi et al. Proc. Natl. Acad. USA 88: 10535-10539 (1991); Peppel et al., J. Exp. Med. 174: 1483-1489 (1991); Rolls et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:215-219 (1994); Butler et al, Cytokine 6 (6):616-623 (1994); Baker et al. Eur. J. Immunol. 24: 2040-2048 (1994); Beutler et al., Patente US 5447851; e Pedido US 08/442133 (apresentado em 16 de Maio de 1995), cada um dos quais são aqui inteiramente incorporadas por referência). Métodos para produzir moléculas de fusão imunorreceptoras também podem ser encontrados em Capon et al., Patente US 5116964; Capon et al., Patente US 5225538; e Capon et al, Nature 337:525-531 (1989).
As citoquinas incluem qualquer citoquina conhecida. Ver, por exemplo, CopewithCytokines.com. Antagonistas de citoquinas incluem, mas não estão limitados a, qualquer anticorpo, fragmento ou mimético, qualquer receptor solúvel, fragmento ou mimético, qualquer pequena molécula antagonista, ou uma combinação destes produtos.
Tratamentos terapêuticos
Qualquer método aqui descrito pode compreender um método para o tratamento de uma desordem mediada por IL-23, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 para uma célula, tecido, órgão ou animal paciente em necessidade de tal modulação, tratamento ou terapia. Tal método pode compreender ainda, opcionalmente a coadministração ou a terapia de combinação para o tratamento de tais doenças ou distúrbios, em que a administração do referido pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9, parte ou variante especificada do mesmo, compreende ainda a administração antes de, em simultâneo, e/ou depois de, pelo menos, um selecionado de um medicamento anti-infeccioso, um fármaco do sistema cardiovascular (CV), um fármaco do sistema nervoso central (SNC), um fármaco do sistema nervoso autónomo (ANS), um fármaco do trato respiratório, um fármaco do trato gastrintestinal (GI), um fármaco hormonal, um medicamento para o equilíbrio de fluidos ou de electrólito, um fármaco hematológico, um antineoplásico, um fármaco de imuno-modulação, um fármaco oftálmico, ótico, ou nasal, um fármaco tópico, um fármaco nutricional ou semelhantes, pelo menos um antagonista de TNF (por exemplo, mas não limitado a um anticorpo ou fragmento de TNF, receptor solúvel de TNF ou fragmento, proteínas de fusão dos mesmos, ou um antagonista de TNF de molécula pequena), um antirreumático (por exemplo, metotrexato, auranofina, aurotioglucose, azatioprina, etanercept, tiomalato de ouro de sódio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalzine), um relaxante muscular, um narcótico, um fármaco anti-inflamatório não-esteroide (ΑΙΝΕ), um analgésico, um anestésico, um sedativo, um anestésico local, um bloqueador neuromuscular, um antimicrobiano (por exemplo, aminoglicósidos, um antifúngico, um antiparasitário, um antiviral, um carbapenem, cefalosporina, uma flurorquinolona, um macrolídeo, penicilina, uma sulfonamida, tetraciclina, um outro antimicrobiano), um antipsoriático, um corticosteroide, um esteroide anabolizante, um agente relacionado com a diabetes, um mineral, um nutricional, um agente da tireoide, uma vitamina, uma hormona relacionada com o cálcio, um antidiarreico, antitússico, um antiemético, um anti-úlcera, um laxante, um anticoagulante, um eritropoietina (por exemplo, epoetina alfa), um filgrastim (por exemplo, G CSF, Neupogen), um sargramostim (GM-CSF, Leukine), uma imunização, uma imunoglobulina, um imunossupressor (por exemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), uma hormona de crescimento, um fármaco de substituição hormonal, um modulador de receptor de estrogénio, um midriático, um cicloplégico, um agente alquilante, um anti-metabolito, um inibidor mitótico, um radiofármaco, um antidepressivo, agente antimaniaco, um antipsicótico, um ansiolitico, um hipnótico, um simpatomimético, um estimulante, donepezil, tacrina, uma medicação para a asma, um agonista beta, um esteroide inalado, um inibidor de leucotrienos, uma metilxantina, uma cromolina, uma epinefrina ou analógico, dornase-alfa (Pulmozyme), uma citoquina ou um antagonista da citoquina. Tais fármacos são bem conhecidos na técnica, incluindo as formulações, as indicações, a dosagem e administração para cada um aqui apresentados (ver, Por exemplo, Nursing 2001 Handbook of Drugs, edição 21, Springhouse Corp, Springhouse, PA, 2001; Health Professional Drugs Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc., Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al. Ed., Appleton &
Lange, Stamford, CT).
Tipicamente, o tratamento de condições patológicas é efectuado por administração de uma quantidade eficaz ou dosagem de, pelo menos, uma composição de anticorpo anti-IL-23pl9 que o total de, em média, uma gama de, pelo menos, cerca de 0,01 a 500 miligramas de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 por quilograma de paciente por dose, e, de preferência, a partir de, pelo menos, cerca de 0,1 a 100 miligramas de anticorpo/quilograma de doente por administração única ou múltipla, dependendo da atividade especifica do agente ativo contido na composição. Alternativamente, a concentração de soro eficaz pode compreender 0,1-5000 yg concentração sérica/ml por administração única ou múltipla. As dosagens adequadas são conhecidas dos praticantes de medicina e vai, naturalmente, depender do estado de doença em particular, a atividade especifica da composição a ser administrada, e o paciente submetido a tratamento especial. Em alguns casos, para atingir o valor terapêutico desejado, pode ser necessário prever a administração repetida, isto é, as administrações individuais repetidas de uma determinada dose medida ou monitorizada, em que as administrações individuais são repetidas até que a dose diária ou o efeito desejado seja alcançado.
As doses preferidas podem incluir, opcionalmente, cerca de 0,1-99 e/ou 100-500 mg/kg/administração, ou qualquer gama, valor ou sua fracção, ou para atingir uma concentração no soro de cerca de 0, 1-5000 mg de concentração no soro/ml por uma única ou várias administrações, ou qualquer gama, valor ou sua fracção. Uma gama de dosagem preferida para o anticorpo anti-IL-23pl9 da presente invenção é de cerca de 1 mg/kg, até cerca de 3, ou cerca de 6 a cerca de 12 mg/kg de peso corporal do paciente.
Alternativamente, a dosagem administrada pode variar dependendo de factores conhecidos, tais como as caracteristicas farmacodinâmicas do agente particular e o seu modo e via de administração; idade, saúde e peso do receptor; natureza e extensão dos sintomas, tipo de tratamento concomitante, frequência do tratamento, e o efeito desejado. Habitualmente, uma dosagem de ingrediente ativo pode ser de cerca de 0,1 a 100 miligramas por quilograma de peso corporal. Habitualmente 0,1 a 50, e, de preferência, 0,1 a 10 miligramas por quilograma por administração ou em forma de libertação prolongada, é eficaz para obter os resultados desejados.
Como um exemplo não limitante, o tratamento de seres humanos ou animais pode ser proporcionado como um tempo de um ou dosagem periódica de pelo menos um anticorpo da presente invenção, cerca de 0,1 a 100 mg/kg, ou qualquer gama, valor ou sua fracção por dia, em, pelo menos, um dos dias 1-40, ou, alternativamente ou adicionalmente, pelo menos, uma das semanas 1-52, ou, alternativamente ou adicionalmente, pelo menos um de 1-20 anos, ou qualquer combinação dos mesmos, usando, infusão única ou doses repetidas.
As formas de dosagem (composição) adequadas para administração interna contêm, geralmente, desde cerca de 0, 001 miligramas a cerca de 500 miligramas de ingrediente ativo por unidade ou recipiente. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente ativo estará normalmente presente numa quantidade de cerca de 0,5-99,999% em peso com base no peso total da composição.
Para administração parentérica, o anticorpo pode ser formulado como uma solução, suspensão, emulsão, de partículas, em pó, ou pó liofilizado em associação, ou fornecido em separado, com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável. Exemplos de tais veículos são água, solução salina, solução de Ringer, solução de dextrose, e cerca de 1-10% de albumina de soro humano. Os lipossomas e veículos não aquosos, tais como óleos fixos, também podem ser utilizados. O veículo ou pó liofilizado pode conter aditivos que mantêm a isotonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, manitol) e estabilidade química (por exemplo, tampões e conservantes). A formulação é esterilizada por técnicas conhecidas ou adequadas.
Os veículos farmacêuticos adequados são descritos na edição mais recente de Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, um texto de referência padrão neste campo.
Administração alternativa
Muitos modos conhecidos e desenvolvidos podem ser utilizados para a administração de quantidades farmaceuticamente eficazes de, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 de acordo com a presente invenção. Enquanto a administração pulmonar é usada na descrição seguinte, outros modos de administração podem ser utilizadas com resultados adequados. Anticorpos IL-23pl9 da presente invenção podem ser entregues num transportador, tal como uma solução, emulsão, coloide, ou suspensão, ou como um pó seco, utilizando qualquer uma de uma variedade de dispositivos e métodos adequados para a administração por inalação ou outros modos descrito aqui ou conhecidos na técnica.
Formulações parentérlcas e administração
As formulações para administração parentérica podem conter como excipientes comuns, água ou solução salina estéril, polialquileno glicóis, tais como polietileno-glicol, óleos de origem vegetal, naftalenos hidrogenados e similares. As suspensões aquosas ou oleosas para injeção podem ser preparadas usando um emulsionante ou humidificador adequado e um agente de suspensão, de acordo com métodos conhecidos. Os agentes para a injeção pode ser um produto não-tóxico, agente de diluição de administração não-oral, tal como uma solução aquosa, uma solução injetável estéril ou suspensão num solvente. Como veículo ou solvente utilizável são permitidos água, solução de Ringer, solução salina isotónica, etc.; pode ser usado como solvente normal ou solvente de suspensão, estéril não volátil de óleo. Para estes fins, qualquer tipo de ácido gordo e óleo não volátil pode ser utilizado, incluindo os óleos gordos naturais ou sintéticos ou ácidos gordos semissintéticos; mono ou di- ou tri-glicerídeos sintéticos ou semissintéticos. A Administração parental é conhecida na técnica e inclui, mas não está limitado a, meios convencionais de injeções, um dispositivo de injeção de gás de pressão sem agulha, tal como descrito em Patente US 5851198, e um dispositivo perfurador a laser como descrito em Patente US 5839446.
Administração alternativa A divulgação está ainda relacionada com a administração de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 por via parentérica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-articular, intra-brônquica, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitária, intracelial, intracerebelares, intracerebroventricular, intracólica, intracervical, intragástrica, intra-hepática, intramiocárdica, intraosteal, intrapélvica, intrapericardiac, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intra-retal, intra-renal, intra, intraspinal, intratorácica, intra-uterina, intravesical, intralesional, bolus, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal ou transdérmica. Pelo menos uma composição de anticorpos anti-IL-23pl9 pode ser preparada para utilização para administração parentérica (subcutânea, intramuscular ou intravenosa) ou qualquer outra administração particularmente na forma de soluções liquidas ou suspensões; para uso em administração vaginal ou rectal particularmente em formas semissólidas, tais como, mas não se limitando a, cremes e supositórios; para administração bucal ou sublingual, tal como, mas não limitado a, na forma de comprimidos ou cápsulas; ou por via intranasal, tal como, mas não limitado a, a forma de pós, gotas nasais ou aerossóis, ou determinados agentes; ou por via transdérmica, tal como não limitado a um sistema de administração de gel, pomada, loção, suspensão ou penso com melhoradores químicos, tais como dimetil sulfóxido ou para modificar a estrutura da pele ou para aumentar a concentração de fármaco no sistema transdérmico (Junginger, et al. Em "Drug Permeation Enhancement"; Hsieh, DS, eds., Pp. 59-90 (Marcel Dekker, Inc. Nova Iorque 1994), uu com agentes que permitem a aplicação de formulações contendo proteínas e péptidos oxidantes sobre a pele (WO 98/53847), ou aplicações de campos eléctricos para criar vias de transporte transientes, tais como electroporação, ou para aumentar a mobilidade dos fármacos carregados através da pele, tal como iontoforese, ou aplicação de ultrassom, tal como sonoforese (Patentes US 4,309,989 e 4,767,402).
Administração Pulmonar/Nasal
Para a administração pulmonar, preferivelmente, pelo menos, uma composição de anticorpo anti-IL-23pl9 é entregue num tamanho de partícula eficaz para atingir as vias respiratórias inferiores do pulmão ou seios sinoviais. Pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 pode ser entregue por qualquer um de uma variedade de dispositivos de inalação ou nasais conhecidos na técnica para a administração de um agente terapêutico por inalação. Estes dispositivos capazes de depositar formulações de aerossol na cavidade do seio ou alvéolos de um paciente incluem inaladores de dose calibrada, nebulizadores, geradores de pó seco, pulverizadores, e similares. Outros dispositivos adequados para dirigir a administração pulmonar ou nasal de anticorpos são também conhecidos na técnica. Todos estes dispositivos podem utilizar formulações adequadas para a administração para a distribuição de anticorpo num aerossol. Tais aerossóis podem ser de apenas soluções (tanto aquosas como não aquosas) ou partículas sólidas.
Os inaladores de dose medida, como o inalador de dose medida Ventolin®, tipicamente usam um gás propulsor e requerem a atuação durante a inspiração (Ver, por exemplo, WO 94/16970, WO 98/35888) . Inaladores de pó seco como Turbohaler™ (Astra), Rotahaler® (Glaxo), Diskus® (Glaxo), inalador Spiros™ (Dura), os dispositivos comercializados pela Inhale Therapeutics, e o inalador de pó Spinhaler® (Fisons), usam a atuação pela respiração de um pó misto (US 4668218 Astra, EP 237507 Astra, WO 97/25086 Glaxo, WO 94/08552 Dura, US 5458135 Inspire, WO 94/06498 Fisons).
Nebulizadores como AERx™ Aradigm, nebulizador Ultravent® (Mallinckrodt), e o nebulizador Acorn II® (Marquest Medical Products) (US 5404871 Aradigm, WO 97/22376), produzem aerossóis a partir de soluções, enquanto os inaladores de doses calibradas, inaladores de pós secos, etc. geram aerossóis de partículas pequenas. Estes exemplos específicos de dispositivos de inalação comercialmente disponíveis são destinados a ser um representante dos dispositivos específicos.
De preferência, uma composição que compreende pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 é entregue por um inalador de pó seco ou um pulverizador. Existem diversas características desejáveis de um dispositivo de inalação para a administração de, pelo menos, um anticorpo da presente invenção. Por exemplo, a entrega do dispositivo de inalação é vantajosamente de confiança, reprodutível e precisa. O dispositivo de inalação pode opcionalmente entregar pequenas partículas secas, por exemplo, menos do que cerca de 10 pm, de preferência cerca de 1-5 pm, para uma boa respirabilidade.
Administração composições de anticorpos de IL-23pl9 como uma pulverização
Uma pulverização incluindo uma composição de anticorpo IL-23pl9 pode ser produzido forçando uma suspensão ou solução de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9, através de um bocal sob pressão. O tamanho e configuração do bocal, a pressão aplicada e a taxa de alimentação de liquido podem ser escolhidos para alcançar o tamanho de partícula e de saida desejado. Um electro-pulverizador pode ser produzido, por exemplo, por um campo eléctrico, em conexão com um capilar ou bocal de alimentação. De forma vantajosa, as partículas de, pelo menos, uma composição de anticorpo anti-IL-23pl9 entregues por um pulverizador tem um tamanho de partícula inferior a cerca de 10 ym, de preferência, na gama de cerca de 1 pm a cerca de 5 ym, e, mais preferencialmente, cerca de 2 ym a cerca de 3 ym.
Formulações de pelo menos uma composição de anticorpo anti-IL-23pl9 adequadas para uso com um pulverizador tipicamente incluem composição de anticorpo numa solução aquosa a uma concentração de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg de, pelo menos, uma composição de anticorpo anti-IL-23pl9 por ml de solução ou mg/gm, ou qualquer gama, valor ou fracção. A formulação pode incluir agentes, tais como um excipiente, um tampão, um agente de isotonicidade, um conservante, um tensioativo, e, preferivelmente, zinco. A formulação também pode incluir um excipiente ou agente para a estabilização da composição de anticorpos, tal como um tampão, um agente redutor, uma proteína maior, ou um hidrato de carbono. Proteínas a granel úteis na formulação de composições de anticorpo incluem albumina, protamina, ou semelhantes. Hidratos de carbono típicos úteis na formulação de composições de anticorpo incluem sacarose, manitol, lactose, trealose, glicose, ou similar. A formulação de composição de anticorpos pode também incluir um tensioativo, que pode reduzir ou prevenir a agregação induzida da superfície da composição de anticorpos, causada por atomização da solução na formação de um aerossol. Vários agentes tensioativos convencionais podem ser empregues, tais como ésteres de polioxietileno de ácidos gordos e álcoois, e ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitol. Geralmente quantidades irão variar entre 0,001 e 14% em peso da formulação. Especialmente preferidos são os agentes tensioativos mono-oleato de polioxietileno sorbitano, polisorbato 80, polisorbato 20, ou semelhantes. Agentes adicionais conhecidos na especialidade para a formulação de uma proteína, tal como anticorpos IL-23pl9, ou partes ou variantes especificadas, podem também ser incluídos na formulação.
Administração de composições de anticorpos IL-23pl9 por um nebulizador
As composições de anticorpos podem ser administradas por um nebulizador, tal como nebulizador de jacto ou um nebulizador ultrassónico. Tipicamente, num nebulizador de jacto, é usada uma fonte de ar comprimido para criar um jacto de ar de alta velocidade através de um orifício. À medida que o gás se expande para além do bocal, é criada uma região de baixa pressão, a qual estabelece uma solução de composição de anticorpos através de um tubo capilar ligado a um reservatório de líquido. O fluxo de líquido a partir do tubo capilar é cortado em filamentos instáveis e goticulas à medida que sai do tubo, criando um aerossol. Uma variedade de configurações, caudais, e tipos de deflectores podem ser empregues para conseguir as caracteristicas de desempenho desejadas de um determinado nebulizador de jacto. Num nebulizador ultrassónico de alta frequência a energia elétrica é usada para criar vibração, e energia mecânica, geralmente empregando um transdutor piezoelétrico. Esta energia é transmitida para a formulação da composição de anticorpos, quer diretamente ou através de um fluido de acoplamento, criando um aerossol incluindo a composição de anticorpos. De forma vantajosa, as partículas de composição de anticorpos fornecidos por um nebulizador tem um tamanho de partícula inferior a cerca de 10 pm, de preferência, na gama de cerca de 1 ym a cerca de 5 ym, e, mais preferencialmente, cerca de 2 ym a cerca de 3 ym.
Formulações de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 adequadas para uso com um nebulizador, quer de jacto ou ultrassónico, incluem, tipicamente, uma concentração de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 de proteína por ml de uma solução. A formulação pode incluir agentes, tais como um excipiente, um tampão, um agente de isotonicidade, um conservante, um tensioativo, e, preferivelmente, zinco. A formulação também pode incluir um excipiente ou agente de estabilização de pelo menos uma composição de anticorpo anti-IL-23pl9, tal como um tampão, um agente redutor, uma proteína maior, ou um hidrato de carbono. Proteínas a granel úteis na formulação de, pelo menos, uma composição de anticorpo anti-IL-23pl9 incluem albumina, protamina, ou semelhantes. Hidratos de carbono típicos úteis na formulação de, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 incluem sacarose, manitol, lactose, trealose, glicose, ou similar. A formulação de pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9, pode também incluir um tensioativo, que pode reduzir ou prevenir a agregação induzida da superfície do anticorpo, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 causada por atomização da solução na formação de um aerossol. Vários agentes tensioativos convencionais podem ser empregues, tais como ésteres de polioxietileno de ácidos gordos e álcoois, e ésteres de ácidos gordos de sorbitol de polioxietileno. Geralmente as quantidades irão variar entre cerca de 0,001 e 4%, em peso, da formulação. Os tensioativos especialmente preferidos para os fins desta invenção são polioxietileno sorbitano mono-oleato, polisorbato 80, polisorbato 20, ou semelhantes. Agentes adicionais conhecidos na especialidade para a formulação de uma proteína, tal como a proteína de anticorpo, podem também ser incluídos na formulação.
Administração de composições de anticorpos IL-23pl9 por um inalador de dose calibrada
Num inalador de dose calibrada (MDI), um propulsor, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9, e quaisquer excipientes ou outros aditivos estão contidos numa lata como uma mistura que contém um gás comprimido liquefeito. A atuação da válvula de medição liberta a mistura como um aerossol, de preferência, contendo partículas na gama de tamanho de menos de cerca de 10 ym, de preferência, cerca de 1 ym a cerca de 5 ym, e, mais preferencialmente, cerca de 2 ym a cerca de 3 ym. O tamanho de partículas de aerossol desejado pode ser obtido pelo emprego de uma formulação da composição de anticorpos produzidos por vários métodos conhecidos para aqueles peritos na técnica, incluindo moagem a jacto, secagem por pulverização, ponto critico de condensação, ou outros semelhantes. Os inaladores de dose calibrada preferidos incluem aqueles fabricados pela 3M ou Glaxo e empregando um propulsor de hidrofluorocarboneto. Formulações de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 para utilização com um dispositivo inalador de dose calibrada, em geral incluem um pó finamente dividido contendo, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 como uma suspensão em meio não aquoso, por exemplo, suspenso num propulsor com o auxilio de um agente tensioativo. O propulsor pode ser qualquer material convencional empregue para este fim, tal como clorofluorocarbono, hidroclorofluorocarboneto, hidrofluorocarboneto, ou um hidrocarboneto, incluindo triclorofluorometano, diclorodifluorornetano, diclorotetrafluoroetanol e 1,1,1,2-tetrafluoroetano, HFA-134a (hidrofluroalcano-134a), HFA-227 (hidrofluroalcano-227), ou outros semelhantes. De preferência, o propulsor é um hidrocarboneto fluorado. O agente tensioativo pode ser escolhido para estabilizar o, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9, como uma suspensão no propulsor, para proteger o agente ativo contra a degradação química, e semelhantes. Os tensioativos adequados incluem trioleato de sorbitano, lecitina de soja, ácido oleico, ou semelhantes. Em alguns casos, são preferidos os aerossóis de soluções com solventes, tais como etanol. Agentes adicionais conhecidos na especialidade para a formulação de uma proteína podem também ser incluídos na formulação. Um perito na técnica reconhecerá que os métodos da presente invenção podem ser conseguidos através de administração pulmonar de, pelo menos, uma composição de anticorpos asmti-IL-23pl9 por meio de dispositivos não descritos aqui.
Administração e Formulações Orais
As formulações para administração oral contam com a coadministração de adjuvantes (por exemplo, resorcinois e tensioativos não iónicos, tais como éter oleílico de polioxietileno e o éter n-hexadecilpolietileno) para aumentar artificialmente a permeabilidade das paredes intestinais, bem como a coadministração de inibidores enzimáticos (por exemplo, inibidores de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) e trasilol) para inibir a degradação enzimática. As formulações para a entrega de agentes hidrofílicos, incluindo proteínas e anticorpos e uma combinação de pelo menos dois tensioativos destinados para administração oral, bucal, mucosa, nasal, pulmonar, vaginal, transmembranar, ou administração rectal são ensinados em US 6309663. O composto constituinte ativo da forma de dosagem de tipo sólido para administração oral pode ser misturado com pelo menos um aditivo, incluindo sacarose, lactose, celulose, manitol, trealose, rafinose, maltitol, dextrano, amidos, agar, arginates, quitinas, quitosanas, pectinas, goma de tragacanto, goma arábica, gelatina, colagénio, caseína, albumina, polímeros sintéticos ou semissintéticos, e glicéridos. Estas formas de dosagem também podem conter outro tipo (s) de aditivos, por exemplo, agente diluente inativo, lubrificante, tal como estearato de magnésio, parabeno, agente de conservação, tais como o ácido sórbico, ácido ascórbico, a-tocoferol, antioxidante, tal como a cisteína, desintegrador, ligante, espessante, agente de tamponamento, edulcorante, aromatizante, agente perfumante, etc.
Os comprimidos e pílulas podem ainda ser processados em preparações de revestimento entérico. As preparações líquidas para administração oral incluem emulsões, xaropes, elixires, suspensões e soluções de preparações permitidas para uso médico. Estas preparações podem conter agentes de diluição inativos normalmente utilizados no referido campo, por exemplo, água. Os lipossomas foram também descritos como sistemas de fornecimento de fármacos para a insulina e a heparina (Patente US 4239754). Mais recentemente, as microesferas de polímeros artificiais de aminoácidos mistos (proteinóides) têm sido utilizadas para entregar fármacos (Patente US 4925673). Além disso, os compostos transportadores descritos nas Patentes US 5879681 e 5871753 e usadas para entregar agentes biologicamente ativos por via oral são conhecidos na técnica.
Administração e Formulações Mucosais
Uma formulação para administração oral de um agente bioativo encapsulado num ou mais excipientes biocompativeis de polímero ou de copolímero, de preferência, um polímero ou copolímero biodegradável, proporcionando microcápsulas que, devido ao tamanho correto das microcápsulas resultantes resulta em que o agente de alcance e possa ser tomados pelos folículos linfáticos agregados, também conhecidas como "placas de Peyer", ou "GALT" do animal, sem perda de eficácia, devido a o agente de ter passado através do trato gastrointestinal. Folículos linfáticos agregados similares podem ser encontrados nos tubos brônquicos (BALT) e no intestino grosso. Os tecidos acima descritos são referidos, em geral, como tecidos linforreticulares mucosamente associados (MALT). Para a absorção através de superfícies das mucosas, as composições e métodos de administração de pelo menos um anticorpo anti-IL-23pl9 incluem uma emulsão que compreende uma pluralidade de partículas submicrónicas, uma macromolécula mucoadesivo, um péptido bioativo, e uma fase aquosa contínua, o que promove a absorção através de superfícies das mucosas pela obtenção de mucoadesão das partículas da emulsão (Patente US 5514670). Superfícies das mucosas adequadas para aplicação das emulsões da presente invenção podem incluir a córnea, conjuntival, bucal, sublingual, nasal, vaginal, pulmonar, estomacal, intestinal e rectal. As formulações para administração vaginal ou rectal, por exemplo, supositórios, podem conter como excipientes, por exemplo, polialquilenoglicóis, vaselina, manteiga de cacau, e outros semelhantes. As formulações para administração intranasal podem ser sólidas e conter como excipientes, por exemplo, lactose ou podem ser soluções aquosas ou oleosas de gotas nasais. Para administração bucal, os excipientes incluem açúcares, estearato de cálcio, estearato de magnésio, amido pré-gelatinizado e semelhantes (Patente US 5849695).
Administração e Formulações Transdérmicas
Para a administração transdérmica, a, pelo menos, um anticorpo anti-IL-23pl9 é encapsulado num dispositivo de entrega, tal como um lipossoma ou nanopartículas poliméricas, microparticula, microcápsula ou microesferas (referidas colectivamente como microparticulas, a menos que indicado de outra forma). Um certo número de dispositivos adequados que são conhecidos, incluindo microparticulas feitas de polímeros sintéticos, tais como ácidos poli-hidroxi, tais como ácido poliláctico, ácido poliglicólico e copolímeros dos mesmos, poliortoésteres, polianidridos, e polifosfazenos, e polímeros naturais, tais como colagénio, poliaminoácidos, albumina e outras proteínas, alginato e outros polissacáridos, e suas combinações (Patente US 5814599).
Formulações e Administração Prolongada
Pode ser desejável administrar os compostos da presente invenção ao indivíduo durante períodos de tempo prolongados, por exemplo, por períodos de uma semana a um ano a partir de uma única administração. Vários formas de implantes de depósito ou de dosagem de libertação lenta podem ser utilizados. Por exemplo, uma forma de dosagem pode conter um sal não-tóxico farmaceuticamente aceitável dos compostos que possui um baixo grau de solubilidade nos fluidos corporais, por exemplo, (a) um sal de adição de ácido com um ácido polibásico tal como ácido fosfórico, écido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácidos naftaleno mono ou di-sulfónico, ácido poligalacturónico, e similares; (b) um sal com um catião metálico polivalente, tal como o zinco, cálcio, bismuto, bário, magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio e semelhantes, ou com um catião orgânico formado a partir de, por exemplo, N,N'-dibenzil-etilenodiamina ou etilenodiamina; ou (c) combinações de (a) e (b), por exemplo, um sal de tanato de zinco. Além disso, os compostos da presente invenção ou, de preferência, um sal relativamente insolúvel, tal como os descritos acima, podem ser formulados num gel, por exemplo, um gel de monoestearato de alumínio com, por exemplo, óleo de sésamo, adequado para injeção. Sais particularmente preferidos são sais de zinco, sais de tanato de zinco, sais de pamoato, e similares. Outro tipo de formulação de depósito de libertação lenta para injeção conterá o composto ou sal disperso para o encapsulamento de uma degradação lenta, não tóxico, de polímero não antigénico, tal como um ácido poliláctico/polímero de ácido poliglicólico por exemplo como descrito em Patente US 3773919. Os compostos ou, de preferência, sais relativamente insolúveis, tais como os descritos acima, podem também ser formulados em grânulos de matriz de colesterol silásticos, particularmente para uso em animais. Formulações de depósito ou de implante adicionais de libertação lenta, por exemplo, os lipossomas de gases ou líquidos, são conhecidos na literatura (Patente US 5770222 e "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", JR Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque, 1978).
Tendo descrito geralmente a invenção, a mesma será mais prontamente compreendida por referência aos exemplos seguintes, que são fornecidos a título de ilustração e não se pretende que sejam limitantes.
Exemplos
Exemplo 1 - Isolamento de anticorpos específicos de IL-23 humanos anti-humanos por exibição em fagos Têm sido descritos métodos gerais para a seleção de anticorpos específicos de antigénios das bibliotecas HuCAL™ preparadas em MorphoSys (Knappik et al, 2000; Krebs et al, 2001; Rauchenberger et al, 2003) . A região Vh de subconjuntos específicos da biblioteca HuCAL Gold™ Fab (Kretzschmar & von Ruden, 2002) foi utilizada para a seleção de anticorpos contra a IL-23 recombinante humana (hrIL-23). Várias estratégias de seleção foram utilizadas e incluem: 1. Seleção contra hIL-23 recombinante de proteína que foi imobilizada diretamente em plástico, com ou sem pré-adsorção da biblioteca da proteína IL-12 recombinante humana (hrIL-12) também adsorvido diretamente em plástico. As proteínas hIL-23 e hIL-12 recombinantes foram produzidas em Centocor. 2. Seleção com proteína IL-23 recombinante humana em solução, seguido de recuperação do fago ligado pela captura da proteína hIL-23 num mAb hrIL-12p40 imobilizado. As seleções foram realizadas com ou sem pré-adsorção da biblioteca na proteína hrIL-12 recombinante capturado com o mesmo Acm. 3. Seleção com proteína hrIL-23 quimicamente biotinilada em solução, seguido pela captura do fago ligado com pérolas magnéticas revestidas com SA. As seleções foram realizadas com ou sem proteína hrIL-12 em excesso molar de um concorrente. 0 ADN do fagemídeo recuperado foi convertido em massa num vector de expressão de Fab e os clones individuais após transformação foram pesquisados quanto à ligação a hrIL-23 e não hrIL-12. A sequenciação dos clones positivos identificou 76 Fabs únicos.
Exemplo 2 - Caracterização dos Fabs
Os Fabs foram positivos produzidos e purificados como descrito anteriormente (Knappik et al, 2000; Krebs et al, 2001; Rauchenberger et al, 2003) e confirmado pela especificidade da ligação ao hrIL-23, mas não para hrIL-12 ou para a subunidade p40 de hrIL-12 (hrp40) em ensaios semelhantes aos descritos no Exemplo 3 abaixo. Os Fabs confirmados foram testados para (1) a inibição de hrIL-23 de se ligar ao receptor IL-23 humano (hIL-23R) ou ao receptor IL-12 βΐ humano (hIL-12R31) , (2) a falta de inibição da ligação de hrIL-12 a IL-12RILpi, (3) inibição da hrIL-23 de se ligar a células TALL-104 gue expressam naturalmente IL-23R e IL-12Rpl, e (4) afinidade de ligação a hrIL-23, hrIL-12 e a subunidade hrp40. A especificidade de ligação e afinidade são resumidas na Tabela 1 e a inibição de hrIL-23 de se ligar a hIL-23R é listada na Tabela 2. Fabl2A na Tabela 1 é um padrão de referência, que é derivado a partir de um antagonista de mAb IL-12p40 específico. IL-23R-FC na Tabela 2 é um padrão de referência que corresponde ao domínio extracelular de IL-23R humana fundida com um Fc humano.
Em geral, os ensaios de inibição do receptor foram semelhantes aos descritos no Exemplo 4 abaixo para os mAb derivados destes Fabs. Um ensaio adicional foi o de medir a inibição da ligação de rhIL-23 a 104 células TALL. Estas células expressam tanto os receptores IL-23 e IL-12R beta 1. 10 dos 13 candidatos Fabs tinham o perfil desejado de atividade sem reatividade com IL-12 humana ou proteínas p40 em qualquer ensaio e pelo menos inibição parcial de hrIL-23 de ligação ao receptor de IL-23. As sequências de CDR de seis dos Fabs (4083, 4190, 4205, 4217, 4649, e 4658) são mostradas na Tabela 4 (tipo de letra a negrito) . As sequências da região V completas destes Fabs estão apresentadas na Tabela 8.
Produção de Fabs num formato de IgGl humana
Fabs candidatos foram clonados em IgGl humana/vectores mAb de formato kappa ou lambda e produzidos por transfecção transitória em células HEK293 para posterior análise como mAbs. Em geral, onze dos 13 Fab ativos apresentam um perfil desejado como mAbs. Eles são específicos para a IL-23 e pelo menos parcialmente inibem a IL-23 humana de ligação para a proteína de fusão humana IL-23R-Fc (Tabela 3). Os ensaios e resultados são referenciados nos Exemplos que se seguem.
Exemplo 3 - Especificidade da subunidade de hIL-23p!9 mAbs derivados de exibição de anticorpos em fagos.
Avaliou-se o mAb anti-hIL-23 de rato purificado em ELISA de captura de citoquinas para determinar a sua especificidade de antigénio de subunidade. Resumidamente, os IL-23 mAbs foram revestidos em placas e incubados com 100 ng/ml de hrIL-23, hrIL-12, e hrp40, respectivamente. Após a incubação com o mAb biotinilado anti-p40, a ligação foi detectada usando estreptavidina conjugada HRP-. Um anticorpo anti-p40 de mAb e um anti-IL-12 mAb (20C2,
Catálogo N°. 555065, BD Pharmingen, San Diego, CA) com a especificidade conhecida foram utilizados como controlos.
As Figuras IA e 1B mostram a especificidade de ligação para dois destes mAbs, MOR04083 (mesmos como 4083) e MOR04190 (mesmo que 4190). A Figura IA mostra que os mAbs se ligam especificamente a hrIL-23 e não a hrIL-12 ou ao monómero hrp40. Porque a subunidade IL-23pl9 deve associar-se com p40 covalentemente para ser segregado a partir de células de mamíferos, a IL-23 mAb, que não reconhece o monómero p40 tem de se ligar tanto à subunidade IL-23pl9 sozinha ou um epitopo comum do heterodímero pl9-p40. Portanto, estas IL-23 mAbs são referidas como IL-23pl9 mAbs. Em comparação, todas as três proteínas (hrIL-23, hrIL-12, hrp40) ligam-se a mAb 12A, um anticorpo específico anti-p40 humano neutralizante. A Figura 1B mostra que os mesmos mAbs não se ligam a IL-23 de murino ou a p40 murino. Num formato inverso, os mAbs imobilizados tem curvas de ligação semelhantes para hrIL-23 em solução (Figura 2), de acordo com a sua afinidade de ligação comparável como Fabs (Tabela 1) . A especificidade de ligação de estes e outros mAbs candidatos é resumida na Tabela 3.
Exemplo 4 - Inibição de ligação do receptor IL-23 de IL-23pl9 mAbs
Para demonstrar que IL-23pl9 mAbs são anticorpos neutralizantes contra a subunidade pl9, os mAb foram testados quanto à sua inibição de ligação de IL-23 e IL-23R. Nesta experiência, uma proteína de fusão de IL-23R-Fc humana foi imobilizada numa placa. Esta proteína de fusão consiste no domínio extracelular de IL-23 humana do receptor fundido a um segmento Fc humano. Foi adicionado hrIL-23 biotinilado para a placa, quer isoladamente ou depois da pré-incubação com IL-23pl9 mAbs individuais. IL-23R (IL-23R-Fc) solúvel foi utilizado como um controlo positivo. A ligação de IL-23 foi detectada com estreptavidina conjugada com HRP. Como mostrado na Figura 3A, os mAbs MOR04083 e MOR04190 evitam a ligação de IL-23/ IL-23R com uma potência de cerca de 3 vezes mais fraca do que a IL-23R-Fc solúvel-. Não houve inibição por B21M, um mAb não relacionado com a especificidade. Em contraste, quando a IL-12Rpl foi imobilizado numa placa, estes mAbs não inibem a ligação IL-23/IL-12Rpi (Figura 3B)). A ligação de IL-23 foi inibida pelo mAb CNTO 1275 neutralizante de p40 (o mesmo que o mAb 12A), como esperado. Do mesmo modo, estes mAbs não bloqueiam a ligação de IL-12/IL-12R31 (Figura 3C) . CNTO 1275 novamente serviu como um controlo positivo. A inibição seletiva da ligação IL-23/IL-23R e a ausência de interferência com a IL-12 ou IL-23 para ligação a IL-12Rpi demonstra ainda que estes IL-23pl9 mAbs não se ligam à subunidade p40 e, portanto, são neutralizantes de anticorpos anti-humanos IL-23pl9. Os estudos de inibição do receptor com estes mAbs são resumidos na Tabela 3.
Exemplo 5 - Neutralização da função biológica de IL-23 de IL-23pl9 mAbs IL-23 é capaz de induzir a fosforilação da STAT3 intracelular e a produção de IL-17 por células T. Portanto, as IL-23pl9 mAb foram testados quanto à sua capacidade para inibir estas funções biológicas de IL-23 humana.
Numa experiência, as células assassinas naturais (NKL) foram estimuladas com hrIL-23 por si só ou após a pré-incubação com o mAb MOR0190 e MOR04083 a 20 yg/ml e 10 yg/ ml, respectivamente . MAb 12A (1 yg/ml) foi o controlo positivo e C8.3 (10 yg/ml) , um mAb anti-p40 humano não-neutralizantes, foi o controlo negativo. As células tratadas foram coradas com anticorpos anti-fosfo-STAT3 conjugado com fluorocromo e análise por citometria de fluxo intracelular (Figura 4). Estes mAbs inibem completamente a fosforilação de STAT3, se bem que com potência mais baixa do que a de anticorpos neutralizantes anti-p40 de mAb 12A. A potência inferior dos IL-23pl9 mAb provavelmente reflete a sua afinidade relativamente fraca.
Numa outra experiência, os esplenócitos de murino recentemente isolados foram tratados com hrIL-23 pré-incubado com IL-23pl9 mAbs titulados ou mAbs de controlo. hrIL-23 sem pré-incubação do anticorpo foi utilizado como o controlo positivo. Após 3 dias em cultura, os sobrenadantes celulares foram recolhidos e analisados por ELISA utilizando um conjunto duplo de IL-17 ELISA (R & D Systems) . Como mostrado na Figura 5A, a IL-23pl9 mAbs MORO4 0 8 3 e MOR04190 inibiram hrIL-23 mediada por produção de IL-17. Estes mAbs também inibiram a produção de IL-17 induzida por IL-23 nativa humana produzida pelo (Figura 5B) e macaco cinomólogo (Figura 5C) PBMC.
Em comparação, os IL-23pl9 mAb foram testados quanto à sua capacidade para inibir a hrIL-12 induzindo a produção de IFN-y. Resumidamente, as células NK92MI foram tratadas com IL-12 pré-incubado com IL-23pl9 mAbs tituladas ou mAbs de controlo (Figura 6). IL-12, sem pré-incubação do anticorpo foi utilizado como controlo negativo e CNTO 1275 como controlo positivo. A análise de ELISA realizada 24 horas após a estimulação não mostrou nenhum efeito de IL-23pl9 mAbs MOR04083 e 4190 em IL-12 induzindo a produção de IFN-y demonstrando que os anticorpos não se ligam e neutralizam a subunidade p40 partilhada pela IL-12 e IL-23. Os resultados destes ensaios estão resumidos na Tabela 3.
Exemplo 6. Identificação de epitopos de IL-23pl9 mAbs A análise de ligação de competição foi realizada para determinar se os neutralizantes de IL-23pl9 mAbs se ligam a epitopos IL-23pl9diferentes ou semelhantes. Os resultados para os mAbs, MOR04083, MOR04190 e MOR04217, são mostrados na Figura 7. IL-23 mAbs foram revestidos individualmente em placas de ELISA. Foram adicionados MAbs competitivos seguidos pela adição de hrIL-23 biotinilado. Para o controlo positivo, o mesmo mAb para o revestimento foi usada como o mAb concorrente ("auto-competição"). A ligação de IL-23 foi detectada utilizando estreptavidina. Todos os três mAbs mostraram competição cruzada em graus diferentes, indicando a ligação aos locais espacialmente relacionados.
Exemplo 7 - Maturação de afinidade de Fabs neutralizantes candidatos
Fabs MOR04083, 04190, 04649 e 04658 foram selecionados para maturação de afinidade independente, baseada na caracterização acima em ambos os formatos Fab e MAB. Utilizando a funcionalidade da cassete do sistema HuCAL™ (Knappik et al., 2000), duas variantes de bibliotecas de fagos foram construídas para cada Fab, um para a CDR3 da região variável da cadeia leve (VL) e o outro para a CDR2 região variável da cadeia pesada (VH) . Essas bibliotecas foram selecionadas contra hrIL-23 biotinilado em solução sob variadas adstringências de lavagem e concentração de antigénio. 35 Fabs originais foram recuperados, cada um mostrando melhor atividade de ligação em relação ao Fab parental inicial. Posteriormente, três Fabs adicionais (5267, 5268 e 5269; todas as variantes VL-CDR3 de 4083) foram selecionados numa segunda ronda de seleção. As sequências de CDR de Fabs parentais, os derivados maturados da VL-CDR3 ou bibliotecas de VH-CDR2, e variantes destas sequências estão apresentadas nas Tabelas 4A e B. As sequências completas da região V estão mostrados na Tabela 8.
Exemplo 8 - Produção e caracterização da afinidade de Fabs maduros
Os 38 Fabs selecionados foram produzidos, purificados e caracterizados essencialmente como descrito nos Exemplos 2-4 acima. Dez dos Fabs deram baixos rendimentos e/ou apresentaram padrões heterogéneos em cromatografia de exclusão de tamanho e foram excluídos de posterior análise. Os restantes 28 Fab foram analisadas quanto à especificidade de ligação, a afinidade e a inibição de ligação ao receptor. Todos os Fabs foram específicos para a IL-23pl9 e tinham 10-500 vezes afinidades mais elevadas para hrIL-23 do que os correspondentes Fab parentais (Tabelas 5 e 6). Todos apresentavam valores melhorados de IC50 para a inibição de hrIL-23 se ligar à proteína de fusão de IL-23R Fc, tal como os Fabs parentais, não inibiram nem a IL-23 ou IL-12 que se ligam a proteína de fusão IL-12Rbl do receptor Fc (Tabela 5 e 6) . Como esperado a partir destes resultados, nenhum dos Fabs inibiu a hrIL-23 de se ligar a células TALL-104 como medido pela citometria de fluxo, consistente com a ausência de inibição semelhante pelos Fabs parentais.
Exemplo 9 - Produção e caracterização da afinidade de Abs maduros num formato de mAb 34 dos 35 Fab selecionados foram clonados em IgGl humana/ vectores mAb de formato kappa ou lambda e os mAbs produzidos por transfecção transitória em células HEK293, para posterior análise. Todos os anticorpos foram avaliados para a inibição da produção de IL-17 tal como descrito no Exemplo 5, acima (Tabela 7). Na maioria dos casos, cada um dos derivados maturados foi mais potente do que o seu parente correspondente, com a melhoria de IC50 superior a 200 vezes. As propriedades bioquímicas dos 34 mAbs foram avaliadas por SDS-PAGE e cromatografia de exclusão de tamanho para as indicações de agregação, heterogeneidade da cadeia, e a formação de ligações dissulfureto incompleto entre as cadeias pesadas e leves e na região de charneira. A partir da atividade combinada e análise bioquímica, 7 mAbs foram selecionados para análise mais detalhada, pelo menos um de cada anticorpo parental original. Anticorpos MOR05058 e 05059, derivados das bibliotecas de diversidade VL CDR3 de MOR04649, foram excluídos do conjunto (ver Exemplos 10 e 11) . Todos os candidatos selecionados inibiram a produção de IL-17 induzida por IL-23 nativa de humanos (Figura 8) e de macacos cinomólogos PBMC (não mostrado). Como esperado, todos inibiram hrIL-23 de se ligar a proteína de fusão hrIL-23R Fc com uma potência maior do que a do mAb IL-23A de controlo (Figura 9). Com a possível exceção de MOR05053, estes mAbs selecionados não inibiram a bioatividade de IL-12 nativa (não mostrado) , consistente com a falta de ligação dos disponíveis como Fabs para a proteína hrIL-12.
Exemplo 10 - Produção e caracterização do mAb de combinação de cadeia transversal
Os Fabs parentais MOR04190, 04649, e 4658 deram origem a melhores Fabs, das bibliotecas de diversidade tanto do VH RDC2 e VL CDR3. Os Fabs derivados de MOR04 64 9 foram de particular interesse, devido à sua potente atividade relativamente a partir de ambos os tipos de bibliotecas. No entanto, o Fab MOR04649 parental contém um predito, mas potencialmente desfavorável, local de glicosilação ligado a N na VH CDR2 que não está presente em qualquer um dos 6 Fabs melhorados derivados da biblioteca de VH CDR2. Para eliminar este sítio de glicosilação e testar para a potencial atividade melhorada, as cadeias pesadas de MOR05042 e 05045 foram expressas com as cadeias leves de MOR05058 e 5059 em células HEK293 (Tabela 4C -mAbs 42-58, 42-59, 45-58, e 45-59) . Nenhuma das combinações foram antagonistas mais potentes (produção de IL-17 e a inibição de IL-23 de se ligar a IL-23R) do que as respectivas cadeias mAb dadoras e cada um mostrou uma maior tendência para a agregação por meio de cromatograf ia de exclusão de tamanho (não mostrado).
Exemplo 11 - Mutagénese de substituição de mAbs selecionados maduros e sua caracterização
As substituições de aminoácidos foram introduzidas em mAbs selecionados para eliminar o local de glicosilação ligado a N previsto e/ou conformar o terminal amino das regiões variáveis com a sua seguência mais próxima da região V da linha germinativa humana prevista. 0 sitio de glicosilação ligado a N previsto na Vh de 5058 e 5059 ("NYS" em CDR2, mesmo gue no Vh parental de MOR04649) foi eliminado por substituição do aminoácido arginina (4649r) ou ácido aspártico (4649d) para asparagina na posição 59 (numeração direta). As seguências de CDR destas regiões VH são mostrados na Tabela 4A e as seguências da região V completas são dadas na Tabela 8. Estas variantes foram produzidas por expressão transitória em células HEK 293 e purificadas por cromatografia de afinidade de Proteína A. Estes mAb mostraram a potência aumentada em relação aos anticorpos parentais na sua inibição da produção de IL-17. A substituição de arginina em MOR05059 tinha o melhor perfil baseado em atividade e caracterização bioquímica e foi nomeado mAb 3759 Tabela 4C).
Os MAbs 5040 e 3759 foram selecionados como os melhores líderes com base nas suas atividades e caracterização bioquímica. As substituições de aminoácidos foram introduzidas em conformidade com a sequência do anticorpo de linha germinativa humana e uma única substituição de aminoácidos foi realizada na região = 5040 VL para reverter um quadro de volta para a mutação da linha germinativa, uma substituição de valina para a treonina na posição 86.
Anticorpo VH VL
5040 E (3) a Q D(l) a E, T(86) a V
3759 Q(1)E(3) a EQ D(1)I (2) a QS A mudança de E3 para Q na VH dos dois anticorpos é a reversão de uma substituição E introduzida mediante a clonagem do Fab no formato vectorial de mAb. Q estava presente nesta posição nos Fabs originais e pode ser usado como uma variante de substituição da E em vários mAbs.
Essas variantes são designadas 5040Q/EV e 3759 eq/qs. as regiões V componentes de 5040 Q/EV são 5040 VH e 4190 EV VL (Tabela 4C) . As regiões V componentes de 3759EQ/QS são 4649rE VH e 5059QS VL (Tabela 4C) . As sequências das CDRs completas e regiões V das cadeias componentes de ambos os anticorpos estão apresentados nas Tabelas 4 e 8, respectivamente. Substituições semelhantes podem ser identificadas por qualquer um dos candidatos em relação às suas sequências de linhas germinativas humanas previstas.
Os mAb 5040Q/VE e 3759 EQ/QS foram produzidos por expressão transitória em células HEK 293 e purificado por cromatografia de afinidade de Proteína A. Estes mAbs retêm a especificidade completa para a IL-23 em relação a IL-12 e p40, como mostrado na Figura 10. Estes mAbs inibem a ligação da IL-23 recombinante humana para a IL-23R-Fc e são mais potentes do que a referência, mAb23A (Figura 11A) .
Como esperado a partir de seu perfil de especificidade, eles não inibem a IL-23 (Figura 11B) ou IL-12 (Figura 11C) para ligação a IL-12Rpl. Consistente com este padrão de inibição do receptor, estes mAbs não inibem a IL-12 induzindo a produção de IFN-y a partir de células NK92M1 (Figura 12), mas fazem inibir tanto a IL-23 recombinante (Figura 13) como nativa (Figura 14) , induzindo a produção de IL 17 a partir de esplenócitos de murino. Estes mAbs mostram também muito forte inibição da indução de IL-17 por IL-23 nativa de macaco cinomólogo (Figura 15), demonstrando um elevado grau de reatividade cruzada com a IL-23 de macaco cinomólogo. Estes mAbs também inibem a fosforilação de STAT3 induzida em células NK humanas por IL-23 recombinante humana (não mostrado).
Os mAbs 5040Q/EV e 3759EQ/QS reconhecem epitopos estreitamente posicionados em IL-23 como demonstrado pela sua inibição da ligação de mAB23A (Figura 16A) e a sua concorrência reciproca uns com os outros (Figuras 16B e 16C) . 0 epitopo de mAb23A foi mapeado em pl9 humana na região em torno de I93-G105: I93HQGLIFYEKLLG105
Os resultados da competição mostram que epitopos para mAbs 5040Q/EV e 3759EQ/QS estão na mesma região.
Exemplo 12 - Codificação de variantes de sequências dos mAbs 5040Q/EV e 3759 EQ/QS e sua caracterização A sequência de codificação das regiões variáveis dos anticorpos foi produzida em três sequências de codificação variantes diferentes para avaliar o impacto sobre a expressão destas proteínas. A primeira variante utiliza os códãos como obtido a partir da biblioteca original, com algumas substituições de nucleótidos de consenso para remover locais de splicing de mARN. A segunda variante, a troca do códão germinativo (GCE), foi desenhada através do alinhamento das sequências de aminoácidos da região variável para genes da linha germinativa, para identificar o gene de linha germinal correspondente mais próximo e substituindo os códãos da sequência de codificação original com os códãos sinónimos que são usados no gene da linha germinativa. Nas posições em que o resíduo de aminoácido não tem uma correspondência dos genes da linha germinativa, o códão que é utilizado na maior frequência nas proteínas humanos altamente expressas, foi substituído pelo códão original. A terceira variante de códão foi concebida por substituição dos códãos de anticorpos começando com o códão que é utilizado com maior frequência nas proteínas humanos altamente expressas. Cada variante de códão expressa como medido através de transfecção transiente em células HEK 293 e células CHO. Este resultado mostra que os tranfectantes da linha de células estáveis podem ser estabelecidos nestas, e outras células hospedeiras susceptíveis e a variante expressa mais elevada pode ser usada para o desenvolvimento de uma produção de uma linha de células. Os mAbs são avaliados conforme descrito no Exemplo 11, para além de outras propriedades funcionais e análises bioquímicas e biofísicas. A Tabela 9 mostra as sequências variáveis de nucleótidos das cadeias pesada e leve para as variantes 5040Q/VE e 3759EQ/QS mAb.
Para os fins da presente invenção, 70-100% de aminoácidos ou identidade de sequência de nucleótidos (isto é, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 ou qualquer gama ou valor) é determinada utilizando um algoritmo de computador adequado, como é conhecido na técnica.
Tabela 10 SEQ ID NO:145 (subunidade IL-23pl9 humana)
Met Leu Gly Ser Arg Ala Vai Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr 15 10 15
Ala Gin Gly Arg Ala Vai Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gin 20 25 30
Cys Gin Gin Leu Ser Gin Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His 35 40 45
Pro Leu Vai Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr 50 55 60
Thr Asn Asp Vai Pro His lie Gin Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gin Phe Cys Leu Gin Arg Ile His Gin Gly 85 90 95
Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu 100 105 110
Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Vai Ala Gin Leu His Ala Ser Leu 115 120 125
Leu Gly Leu Ser Gin Leu Leu Gin Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr 130 135 140
Gin Gin lie Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gin Pro Trp Gin Arg Leu Leu 145 150 155 160
Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gin Ala Phe Vai Ala Vai Ala 165 170 175
Ala Arg Vai Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro 180 185
Tabela 1: Especificidade de Ligação de Fabs Candidatos
Tabela 2: Ensaio de IC50 de Fabs candidatos em hrIL-23/hIL-23R
Tabela 3: Caracterização de anticorpos parentais num formato mAb
Tabela 4A: Sequências CDR da região He V de anticorpos candidatos
Todos os anticorpos expressos como Fabs têm ! no resíduo 3 em Vh, enquanto que quando expressos como mAbs a maioria tinha E no resíduo 3. ** Xi é D ou S; X2 é S, V, D, ou T; X3 é N, S ou G; X4 é Y,
W, T, Η, V, S, ou A; X5 é N, D, R, K, ou W ! ! Zi é G, I, ou L; Z2 é I ou S; Z3 é I, P, N, ou D; Z4 é P, G, ou A; Z5 é I, Μ, P, T, Η, N, ou V; Z6 é F, I, G, ou L; Z7
H ou I; Z8 é Η, Y, N, ou G; Zg é A ou T; Zio é N, W, ou Y ++ ai é S ou A; a2 é T ou G; a3 é P ou L; a4 é S ou N; as é
S, M, ou L; a3 é I ou V ## bi é T, F, D, ou S; b2 é S, I, A, T, R, ou L; b3 é N, T,
L, S, ou G; b4 é T, Y, S, ou I; bs é P ou L; b6 é F ou P
Tabela 4B: Sequências CDR da região Lc V de anticorpos candidatos
Tabela 4C: Anticorpos produzidos, purificados e avaliados
* Excepto como indicado na caixa dos "comentários", a posição 3 na cadeia pesada era ! nos Fabs e E nos mAbs. ** As cadeias leves kappa maturadas por afinidade de 4083 e 4190 conêm uma substituição de T para V em relação às parentais em FW3 (FAVYYC). V é um resíduo da linha germinal nesta posição. # Vários Fabs listado como "maturados por adinidade" mostraram alguma agregação durante a purificação e como tal não foram avaliados. Foram previamente avaliados como activos na forma de amostras em bruto.
Tabela 5: Caracterização da afinidade de Fabs maduros: especificidade, neutralização do receptor e afinidade
Tabela 7: Caracterização da afinidade de anticorpos maduros em forma mAb: inibição da produção de IL-17
Inibição da ligação de hrIL-23 à proteína de fusão IL-23R-Fc imobilizada. Valores IC50 a partir de curvas de titulação.
Os mAbs (ver Tabela 4C) são listados na ordem de potênica decrescente. Os anitbcorpos maturados são agrupados de acordo com as suas proveniências respectivas: rosa (5028 é de 4083); (5040, 5038, 5029, 5030, 5057, 5036, 5032, 5034, 5033 e 5037 são com 4190); (5042, 5045, 5058, 5041, 5059, 5044, 5043, 5046, e 4083 são com 4649); (5054, 5053, 5049, 5048, 5053, 5047, 5050, 5051, 5055, 5056, 5039, 5063, 6052, e 5061 são com 4658) . MAb 23A é um mAb IL-23 murino anti-humano de referênica
Tabela 8: Sequências de mAbs IL-23pl9 iniciais e seus derivados maduros e manipulados
Família MOR04083 (SBQ ID NOS: 80 & 81) 1 11? 4083 Vh (1) QVQLVQSGAWvKPGSSTOVSCKASGGTFSH YAI SWRQAFGQGLEWMGGI 1 PMFGYftNl'AOKFQGRV'f ITAPESTSTA ΪΜΕ^8εΐ;&8Ε0ΐΚ,/ϊΥΟΜ10ϊϊΑ®ίΗν·Λ6ΟδΤΙ»νϊν3 S 5028 1¾ (1)
QV?2IiVQSGAEVKKE>GSSVIíVSCKMGGTFSHYWSSVEQAI?eQGl.!5Wtó3GXT.Pví,G£4:hyAQKFQGRVTITAO£STSTA Υί®Ρ3δ&ΕδΕΜΑνΥΥ0ΑΚ0ΪΥΑαΚ0™δ06ΤΙ,νΐ?ν35 (SEQ ID NOS: 82-85) 1 108 4083 Vk (!) PIVI.’I'QSi'ATIjSIiSPGESA'rLSCSASQSVLGNYLAWYCiQKP'.jQM-'PXTjl'iGASSSATGVPARFSGSGSGTDg'gil'IlSSli SBEDFAVYYCBQYGSISTTFGQGTKVEIK ~ 5268 Vk (1) 0ΐνί,Τ05ΡΑΐ1(δ1'8ΡΘΕΒΑΤ15€βΑ308νε,®ΝΥ1ΑίίΥ00ΚΡ60ΑεΚΙιΙ.ΙΥ6Α55ΗΑ76ν0ί®ϊ'563δ6ΰϊ0?ΤΙ>ΐΧδεί> SPEDFAVYYCqQYshISLTFGQGmVEIK 5267 Vk (1) Βΐνΐ1ΤΟ8ΕΆΪ'1313ΡεΕ3ΑΪΙ;5ΟΙ».5Οδνΐ.6ϊίΥΙιΑΐϊΥΟΟΚΡ0ΟΑϊ«ϊ.ϊι1Υ6Αδ5ΚΑΤενΡΑΚΕ8δ863δϊΟΕ,ΡΑΤΙ5$Σ.
EPEDFAVYY&jQYshlilTPGQGTKVEIE 5269 Vk (1)
DIVMQSPATLSLSPGERÂTLSCRASQSVLGHYIAWYQQKPGQM-Bl.IiXYGASSRATGVpARFSGSGSGíDFTI.ríSSL· SPEDFAVYYCqQfahI11TFGQGTKVEIK
Família MOR04190 (SBQ ID NOS: 86-92) 1 127 4190 Vh (1) QVQbVQeGASVmPGSSVKVeCKASGGTgSSHYIS^OaPGQSLEWMGGIIPIFGHayYAQKrQGRWITAPSSrSirÃ
YMELSSLRSEMÃyYYÇ^SHKGMYGGWlyPIiMMFDIiWgiQGIIiVYVSS 5033 Vh {1}
QV0Í.VQSS»BVKRSGSSVKVSCKASG6,i:PSSíWI8WVBlQAP8QGLBWHSiriPpienAwYAQKFgGRVTITADBSTSrA ΥΚΕΕδεΕΚεΕΟτΑνΥΥΟΑΒβΚΚΟΜΥΟΟίν'ΪΥΡΜΕΟϋΚεΟδΤΕντνδδ 504Q Vh (1)
QVQLVQSGAEVKKPGSSWVSCEASGSTPSSNYXSWVRQAPGQGLEKMGiSpgtglnAyYAQKFGGRVTIT&amp;DESTSm ΥΜΕ.Ι1δδΙίΚ3ΕΟΐΑνΥΥ€ΑΚ3ΚΚβΜΥδ<3Κ5ΥΡΕί»ΜΡΟΕΗΘ06ΤΙ·ντν33 5038 Vh (1) QVQLVQSGAEVKKFGSSVHVSCRASGGTFSSHYIS?JVRQAPGQGLEWMG-InaillGÇftwYAQKFQGRVTIlADESISTAYMELSSbRSEDaVYYCAfiSKKGMYGGvSrYPAMMFDIAíGQGtLVTVSS 5034 Vh íl) QVQLVQSGABVKKRGSSVKVSCTCASGGTFSSNYISWRQAPGQGLEWMGlItlPnFGgAyYAQKFQGRVTITADESYSTA YMEIjSSLRSEDT AVYYCARSKR.GMYGGWT Y PLMKFDIjSGQGT WTVS S 5036 Vh (1! QVQLVQSGAEWJíPGSSW.VSCKASGGTFSSHYISWVHQAPGQGLEWGmPvFGgAyYKQiCrC^RVTimDESTSTA ΪΜΕΙ,35Ι»Ε8ΕΟΤΑ\;ΎΥΟΑΚ3ΚΚβΜΥ3&amp;»ΧΥΡηΜΜΡΒΙ,Μθαβ1’θνΤν88 503? Vh (1)
QVQLVQSG?iBVKKFGSSVKVSC!»5GG'i,PSSÍjyi3»VRQAPGQGL»ÍGlIciP3T!FGgAyYAQKE'aGRVTIT.&amp;DESTSrA
YMERSSLRSEDTAVYYCARSKKGMYGGWTYPI.MtiFDAKGQGTIiVIVSS ID NOS: :93-98¾ ϊί 10» 41&amp;Q Vk l.l) SEEDK&amp;TÍYCC^SSreFTEGQGTKVEIK :4lS.QwV3t. (ii
BivLi^spATis^^iyuiMCBA^g^isamsi^o^is^s^fxíi^íÊsaiSsswsi^s^ssíSftKEí^Ç:·
BÍ«fif*.mCQQ3;Sirc?STm!GTRVEiR 2029 Vk (i! UIVLl!OSFA?Lr.rJf7?í?E~<.rí.TUSCRASQSVSS82iAKyC0:''"CQAFiRI1LI2VASÍ!jU:'.?GVPAS?SGSGSGT&amp;n,i!!í:iSSL· E&amp;EOmvyTiCIQQf-itylpiFeSGTEft'ErK 50:30 Vk {3.} OYVsíssF&amp;niSijSVGSs&amp;FiisesaáàsftsiííYi^ SVEDVAvyyCQOdalsEFrFGQeíKVEXIC 15001 Vk (1)
DlVLTQSEA^MFGE^VESS^SSSVSS^I^^QQSVSQA-EBl^IVYASRÍ^S^FARySGaSSsMvSfâlSSS :SSSS;FAvyYCi20<SrgTeETE©S@mVEIK: .5032 -vfe U) Ρΐν£ϊδ8ΕΑΈ^δΙ.δΡδΕΚΑΤΕδα^δί3$ν23ϊίΐΕ*ΥΐίάΙ®6^Ρ0ΕΕ:ϊϊ2Α3ΚΒΜ<5νΡΑ^3:^0δδ?&amp;ί’ΪΕ$ϊ:§8ϊί
EFEDFAvYyCMBlNiPPVFGQGTSVEIK MO1041I5 (SEQ ID NO; S9Í 1 us agog Vh U) xi.»;ss$msm®tYYCMtKYYGMBXseQ.G'TLvn'ss {SEQ ID MO: 10Q)
I .: 10 4205 VI :(.1-} QSECEADyYCOjYSgl^gGEVFGGG'TKiTVI)'”' ' " “ ' ' ' ;Μ<|»|Χ7 (SEQ 2D MO: 10.1) i 121 4217 U }
OVQyZESGGGLVQPGGSrAESCM.SQFIFSSl^WWÍABQte-ISraYHâSàSÉS^SSVKGiRB^iaRBSSKroB
XiaMííSr^AEDTAVYYCARG^STOSXFAJíSíSQQl^VTVSS {SEQ ID MO: 102) ,1-: 1:02' 4217 Vk (1} ωντ^Ο3ΡΑ^Ι.«Β®^^δ^^^^^^0ςΚΡ6®μΚ^ΙΪ^^!2Μ?<3νΡΑί«Ρ3<58686Τ0η:^Ιδ81Ε
Fajjiííia MOR04649 (SEQ ID MOS: I03-1X2)
X
XiJ 4644 Vh {1} QVQcvosfiAgvKKP<^gijascKisss<sps^rswTOa«peK(^wMgirpyssamx!^^QS^iSJjaim^ifc vi.OSSSLKASOÍAi^YYCMSXYHEffi^O^^^^S^ 4649c! Vh ¢1) QVOI,VO$í3AEVÍ«PGBSI«lSCKOSCXSE^NYWIC7TO«eGtíCl«mGIII)ESSSYrâíS»SÍQGay'iíISÃ&amp;KSr$S&amp; UiQíÍSSLSASDTAMXYCKíWíYKc FfiVSGQGTI.VTVSS 4 64¾ Vh {li H.QtíSSLKASDlAHYYCA.RSYyKPFCVS^SQSIJis^TVgg 4S43ss Vfe (1): SVQI,VQS®^yKKpG£Sl.SISCKGSGYSí‘SaX«ÍS^êMia8SSl^.XíD®S»6X$EYSt#SGQVTiaA3KS:lSl,S. ϊ t.c^$uosPtM«Tfç»í(Sf^*proviíec^iiVTvs^ 5046 Vh U> OVCiL.VQSCJffiWKPGESIdííSGKGSSYSFSS^IGMVSOHEGKGaESiíMfiXID^SSWTKXSPSFQGQV-IISABKSr.SIA yiiQMSSLK&amp;SDTÃWl'?CAPl«XYKPFDVKOQG1Í.W1V3S 5044 1¾ (·.)
ovoLVQS£^áVKXpes^xso«5SGy3ra»YircswvB<»«!Ga5eBBso*^i«pS]|3EiSR(S«^aeavTiSAt«sisTR YIjQWSSXiKMDTSMYXCARKYYKPIDVMQQGTLVTVSS 5043 Vh il)
QVOOVQSGAS'«KSGE$l.KSSCIÍSSSYSFSSWÍS»VlitQME©íí©l^WÍ4Gí;tSPdgSh’rwYSP$FO<3ÚV'?'lâAOKSISrA
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QVOLVOS5AEVKKPGSSIiKÍSCKGSSYSFSKYWIG«\®íaiPGSSOlL^VÍii!G).C3¥tgSá!CMYS?âiFQSO\í,ÍÍSA0?SXST&amp; Yt«WS3ÍSKASDTAMYYCAKWY YXP F QVWGQGILVYVSS
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gsmTQPPSVSGAPGQRVTXSCYGSSSiflGSGYDMiWYCiaX.eGT-AI'KX.IilYSSSKAI’SGVPDRFSOSKSSiSASiAItS
íiQSE&amp;EASYYCâSWÍdglSlWFGGGÇKI.TVL
Família MOR0465&amp; (SEQ ID NOS: MmÍ27>: l 123 4658 Vh U) QVQLVBS<Sâ6¾VaPGGgLRL·âC¾AS6FyfS¾g¾í»^SWRQA^GKâ¾¾t¢SSXg5S^ aSSTYYA^SVK<SRWT5S,DK$KM,.K.SX<0.HKISÍRaSSTAVaYCARm'rgYI1?ÍÍC'FCWWQúSyX.Vn'S3 .5048 Vh (li tLYIOWS^RIWMWXSeA&amp;S-WSmi^FDSSGQeTI.VTVSe 5Β3Ώ Vh (!) 0VWSS6GGLVQPGGS:imsGÃàSGOTS:8ESHSS»ftÇ«SS^^ TLYU^SIÍ^DtAVYYC«R3«^SSd^PII®M(3Qe®?SWa58 5053 Via fl) QVQt;VESGGGI>VQ»3GSARiSCAASSFTFiSSF6KSMVRQAPGKStE»V8KXefci)cytsytTXyAeSVÍ03RFTtSaDH$KN TL'í LQMHSLRÃE DT Ã.VYYC&amp;I0fWr P YLMQFDNSíSQGT L Vd?VS§ S:Q3lS Vb u> 0¥0ϊ:νΕ36ΰςΐνΐ5?β33Τ1ϊ«:,δαΑΑδ6ΕΤΓδ3ΓβΜ3ΚνΚ0&amp;Ρ0Κ31ι'ΕΚ(ν3ΗΙθΑΑί1βγ&amp;ΐ!ΪΪΑΗ8νκθϊΙΓΤΙ$ΚΡ.Κ&amp;Ι®Ι: TLyiiQMNSIjRàEDIAVyyCAíiyWGfgyriMdFDííWGQGTLVTVSS 5055 Vh (1) QVOLTOSGQGiVQgeÔSmaCSASGFTFSSFffiíSSVRQAF&amp;KiSiSii^Sy^iAyiSya-IiíX&amp;âSWKSRKíSSS^SKS: ÍTIjyiiQMÍíS.rjRÃSDIAVySCARyWSÍPyíiMQFOiíSSQGTLVTVSS 5055 m 11) WQbWrnmvçwmumc^&amp;FTPssmmmmaNmmmmiixxz^mm^msmÉisBMmi: vVíiwnsLBmOmvncRmmTrimQTXímGQfsnhv^vss sos;j m íií θνθΙ·νΕ$3Ο0^νΐββ®5βΙ«Ι«<»Αδ©«Ρδ$Ρ6Μ^Β«ίΒΑΡ6Κ<3«5«ν88ΐί21»ΑγΧ8/«ίη£Α»8νΚδΚΜΙ8Λΐ3Κ8ίΚ ÍIiíLQMKSIjRASDTAIOfyCAjRSfíGXRyiMQPOJiSíSCGTLVWSS 5043: Vfe- (15 0ν^νΒ3<30β5Β»ρθ^3»3Β®ω3^ί5β8$6?^ίΐνϊ(^^®8Μ^Ϊ3Α^νΐ9^%Χ»8»νΐΚΑ?ΓΙ8ΐίΜ^ ti.yLOtssiP^smvyyG^sj!irs!EgM^SMSge?D:£«Mss sem vh m QVQLVBS<MGLVGP«8Sl«LSCMSGFTFSSF<^mRQ&amp;)?sKSLSW5qIehhyXBymyAaSVKGRF¥XSRE^SKíí ΪΙ1ΥΙί!!«!5Ιιϊ5ΑΕ1®Αν5ί¥0ΑΚ'ϊ«δ?ΡΪΙ«(3?ΒΗ®δΰδ'Κ,ν·?ν5δ som m <» <r^v2f .©«^yorc-ssãaMcsASSF® esswais«ivRi^çc»GiaE«vsgiehicyi s&amp;f&amp;mmmBmxsmmx;
3 35'U>3i.Sl'RABC” AVíXr;j4MW(3-miaíOFa3V}«QGÍ'I<V31VSS (SEQ £0 «O: 147) 504? Vh (1) QV9AVSSC^SiVQ£GGSIí^OMaGFX'ysSPG«S!4VSWrGKGi.BWVStvU€>i.&amp;yiGyaIsyASS'A“;G&amp;FSISSBNSK(ífí30QMSSi1· pj^D^avYyc^RmGraYi^FDKWGCSGrwi'Vss (SEQ It> 80$; 123-122} ":í m 4558 vl m m&amp;xam&amp;svms^QsirLmtsissovGGwsvsmmummmmmmsmxswssmmsmm'iK&amp;sm&amp;s mmDEAúiÍmssíymimmmmGGTsiLrvt ' ^
5051 VL (U
OIALTQOASVSGSOGQStriSC-PGTSSDVGGyNSVSWYQgHPGKAPKiÍtcysVSSPvPSGVSSffÍKSGSKSGfíTASAÍlSS
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50.62 VL (ÍI DIALTQPASVSGSFGQSISISCTGTSSDVSGXKSVSMYOaHPÔKAPíaiKIYSVSSPRaGVSÍíRFS-GSKSGèírASLrXSg L<;a5BE&amp;2YS'Cçt Yy.l's5'StífpVE'S(3G®K£j$»L 50 SÓ VL (# &amp;tALTQPASVS6SP®QSJtISCíetSSBVGG«íSV8WyQQHPGKAMaaaYSVSSRPaWS»ByseSKS®ÍS?aSI<5:í«6· :l(PE«mspy&amp;^ ' 5053 VL '{:ll
tiTAXTCgALVhçSPÇQSItlSCÍSTSSOVGGXNMèiíaSliSM.BK.SMIYSVSSHgSSVSÍiKFSQS^SSS^SgL^ÍIS
Tabela 9 - Sequências de Nucleótidos IL-23 pl9 504 0q/ev VH-GCE (SEQ ID NO:133): (a sequência de arainoácidos VH é5040Vh)
QVQL VQS GAE VKKP gss-1 CAGGTGCAGC TGGTGCAGTC TGGGGCTGAG GTGAAGAAGC CTGGGTCCTC
GTCCACGTCG ACCACGTCAG ACCCCGACTC CACTTCTTCG GACCCAGGAG CDR1
•VKV SCKA SGG TFS S N Y I
51 GGTGAAGGTC TCCTGCAAGG CTTCTGGAGG CACCTTCAGC AGCAACTACA
CCACTTCCAG AGGACGTTCC GAAGACCTCC GTGGAAGTCG TCGTTGATGT
• SWV RQA PGQG LEW M G I 101 TCAGCTGGGT GCGACAGGCC CCTGGACAAG GGCTTGAGTG GATGGGGATC AGTCGACCCA CGCTGTCCGG GGACCTGTTC CCGAACTCAC CTACCCCTAG CDR2
SPGT GIN AYY AQKF Q G R * 151 AGCCCTGGCA CCGGTATCAA CGCATACTAC GCACAGAAGT TCCAGGGCAG TCGGGACCGT GGCCATAGTT GCGTATGATG CGTGTCTTCA AGGTCCCGTC •VTI TADE STS TAY M E L S ·
20.1 AGTCACGATT ACCGCGGACG AATCCACGAG CACAGCCTAC ATGGAGCTGA TCAGTGCTAA TGGCGCCTGC TTAGGTGCTC GTGTCGGATG TACCTCGACT CDR3
- SLR SED TAVY Y C A RSK
251 GCAGCCTGAG ATCTGAGGAC ACGGCCGTGT ATTACTGTGC GAGAAGCAAG CGTCGGACTC TAGACTCCTG TGCCGGCACA TAATGACACG CTCTTCGTTC CDR3
KGMY GGW TYP LMMF D L W · 301 AAGGGCATGT ACGGCGGCTG GACCTACCCC CTGATGATGT TCGACCTGTG TTCCCGTACA TGCCGCCGAC CTGGATGGGG GACTACTACA AGCTGGACAC
•GQG TLVT VSS
351 GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG C CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC G
IL-23 pl9 5040Q/EV VH-HCO (SEQ ID NO:134): {a sequência de aminoácidos VH é5040Vh) QVQL V Q S G A E VKKP G S S ·
1 CAGGTGCAGC TGGTGCAGAG CGGCGCCGAG GTGAAGAAGC CCGGCAGCAG
GTCCACGTCG ACCACGTCTC GCCGCGGCTC CACTTCTTCG GGCCGTCGTC CDR1 •VKV SCKA SGG TFS S N Y I ·
51 CGTGAAGGTG AGCTGCAAGG CCAGCGGCGG CACCTTCAGC AGCAACTACA
GCACTTCCAC TCGACGTTCC GGTCGCCGCC GTGGAAGTCG TCGTTGATGT
• SWV R Q A PGQG LEW MGI
101 TCAGCTGGGT GCGCCAGGCC CCCGGCCAGG GCCTGGAGTG GATGGGCATC
AGTCGACCCA CGCGGTCCGG GGGCCGGTCC CGGACCTCAC CTACCCGTAG CDR2
SPGT GIN A Y Y AQKF Q G R -151 AGCCCCGGCA CCGGCATCAA CGCCTACTAC GCCCAGAAGT TCCAGGGCCG TCGGGGCCGT GGCCGTAGTT GCGGATGATG CGGGTCTTCA AGGTCCCGGC •VTI TADE STS TAY MELS·
201 CGTGACCATC ACCGCCGACG AGAGCACCAG CACCGCCTAC ATGGAGCTGA
GCACTGGTAG TGGCGGCTGC TCTCGTGGTC GTGGCGGATG TACCTCGACT
• SLR SED TAVY Y C A RSK
251 GCAGCCTGCG CAGCGAGGAC ACCGCCGTGT ACTACTGCGC CCGCAGCAAG
CGTCGGACGC GTCGCTCCTG TGGCGGCACA TGATGACGCG GGCGTCGTTC CDR3
KGMY GGW TYP LMMF D L W · 301 AAGGGCATGT ACGGCGGCTG GACCTACCCC CTGATGATGT TCGACCTGTG TTCCCGTACA TGCCGCCGAC CTGGATGGGG GACTACTACA AGCTGGACAC
•GQG TLVT VSS 351 GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG C CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC G IL-23 pl9 5040q/ev VH“MOR (SEQ ID NO:135): (a sequência de aminoácidos VH é 5040Vh) QVQL VQS GAE VKKP G S S ·
1 CAGGTGCAAT TGGTTCAGTC TGGCGCGGAA GTGAAAAAAC CGGGCAGCAG GTCCACGTTA ACCAAGTCAG ACCGCGCCTT CACTTTTTTG GCCCGTCGTC CDR1
•VKV SCKA SGG TFS S N Y I
51 CGTGAAAGTG AGCTGCAAAG CCTCCGGAGG CACTTTTTCT TCTAATTATA GCACTTTCAC TCGACGTTTC GGAGGCCTGC GTGAAAAAGA AGATTAATAT
• SWV RQA PGQG LEW MGI
101 TTTCTTGGGT GCGCCAAGCC CCTGGGCAGG GTCTCGAGTG GATGGGCATT
AAAGAACCCA CGCGGTTCGG GGACCCGTCC CAGAGCTCAC CTACCCGTAA CDR2
SPGT GIN AYY AQKF Q G R · 151 TCTCCTGGTA CTGGTATTAA TGCTTATTAT GCTCAGAAGT TTCAGGGTCG AGAGGACCAT GACCATAATT ACGAATAATA CGAGTCTTCA AAGTCCCAGC VTI TADE STS TAY MELS·
201 GGTGACCATT ACCGCGGATG AAAGCACCAG CACCGCGTAT ATGGAACTGA CCACTGGTAA TGGCGCCTAC TTTCGTGGTC GTGGCGCATA TACCTTGACT
• SLR SED TAVY Y C A RSK
251 GCAGCCTGCG TAGCGAAGAT ACGGCCGTGT ATTATTGCGC GCGTTCTAAG
CGTCGGACGC ATCGCTTCTA TGCCGGCACA TAATAACGCG CGCAAGATTC CDR3
KGMY GGW TYP LMMF D L W · 301 AAGGGTATGT ATGGTGGTTG GACTTATCCT CTTATGATGT TTGATCTTTG TTCCCATACA TACCACCAAC CTGAATAGGA GAATACTACA AACTAGAAAC
-GQG TLVT VSS 351 GGGCCAAGGC ACCCTGGTGA CGGTTAGCTC A CCCGGTTCCG TGGGACCACT GCCAATCGAG T IL-23 pl9 5040^Εν VK-HCO (SEQ ID NO: 136): (a sequência de aminoácidos VK é 4190EV) EIVL TQS PAT LSLS P G E ·
1 GAGATCGTGC TGACCCAGAG CCCCGCCACC CTGAGCCTGA GCCCCGGCGA
CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGGCGGTGG GACTCGGACT CGGGGCCGCT CDR1 •RAT LSCR ASQ SVS S N Y L -
51 GCGCGCCACC CTGAGCTGCC GCGCCAGCCA GAGCGTGAGC AGCAACTACC
CGCGCGGTGG GACTCGACGG CGCGGTCGGT CTCGCACTCG TCGTTGATGG
• AWY QQK PGQA PRL LIY
101 TGGCCTGGTA CCAGCAGAAG CCCGGCCAGG CCCCCCGCCT GCTGATCTAC
ACCGGACCAT GGTCGTCTTC GGGCCGGTCC GGGGGGCGGA CGACTAGATG CDR2 YASR RAT GVP ARPS G S G ·
15.1 TACGCCAGCC GCCGCGCCAC CGGCGTGCCC GCCCGCTTCA GCGGCAGCGG
ATGCGGTCGG CGGCGCGGTG GCCGCACGGG CGGGCGAAGT CGCCGTCGCC •SGT DFTIi TIS SLE PEDF-
201 CAGCGGCACC GACTTCACCC TGACCATCAG CAGCCTGGAG CCCGAGGACT
GTCGCCGTGG CTGAAGTGGG ACTGGTAGTC GTCGGACCTC GGGCTCCTGA CDR3
A V Y YCQ QTSN TPF TFG
251 TCGCCGTGTA CTACTGCCAG CAGACCAGCA ACACCCCCTT CACCTTCGGC
AGCGGCAGAT GATGACGGTC GTCTGGTCGT TGTGGGGGAA GTGGAAGCCG
QGTK V E I K 301 CAGGGCACCA AGGTGGAGAT CAAG GTCCCGTGGT TCCACCTCTA GTTC IL-23 pl9 5040q/ev VK-HCO (SEQ ID N0:137): (a sequência de aminoácidos VK é 4190EV) EIVL TQS PAT LSLS P G E ·
1 GAAATTGTGT TGACACAGTC TCCAGCCACC CTGTCTTTGT CTCCAGGGGA
CTTTAACACA ACTGTGTCAG AGGTCGGTGG GACAGAAACA GAGGTCCCCT CDR1 •RAT LSCR ASQ SVS S N Y L ‘
51 AAGAGCCACC CTCTCCTGCA GGGCCAGTCA GAGTGTTAGC AGCAACTACT
TTCTCGGTGG GAGAGGACGT CCCGGTCAGT CTCACAATCG TCGTTGATGA
• AWY QQK PGQA PRL LIY
101 TAGCCTGGTA CCAACAGAAA CCTGGCCAGG CTCCCAGGCT CCTCATCTAT
ATCGGACCAT GGTTGTCTTT GGACCGGTCC GAGGGTCCGA GGAGTAGATA CDR2 YASR RAT GVP ARFS GSG-
151 TACGCATCCC GCAGGGCCAC TGGCGTGCCA GCCAGGTTCA GTGGCAGTGG
ATGCGTAGGG CGTCCCGGTG ACCGCACGGT CGGTCCAAGT CACCGTCACC •SGT D F T L TIS SLE P E D F *
201 GTCTGGGACA GACTTCACTC TCACCATCAG CAGCCTAGAG CCTGAAGATT CAGACCCTGT CTGAAGTGAG AGTGGTAGTC GTCGGATCTC GGACTTCTAA CDR3
- A V Y YCQ QTSN TPF TFG
251 TTGCAGTTTA TTACTGTCAG CAGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC AACGTCAAAT AATGACAGTC GTCTGAAGAT TATGAGGAAA ATGGAAACCG
QGTK V E I K 301 CAGGGTACGA AAGTTGAAAT TAAA GTCCCATGCT TTCAACTTTA ATTT IL-23 pl9 5040q/ev VK-HCO (SEQ ID NO:138) : (a sequência de aminoácidos VK é 4190εν) EIVL TQS PAT LSLS P G E *
1 GAGATCGTGC TGACCCAGAG CCCGGCGACC CTGAGCCTGT CTCCGGGCGA
CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGCCGCTGG GACTCGGACA GAGGCCCGCT CDRl •RAT LSCR ASO SVS S N Y L ·
51 ACGTGCGACC CTGAGCTGCA GAGCGAGCCA GTCTGTTTCT TCTAATTATC
TGCACGCTGG GACTCGACGT CTCGCTCGGT CAGACAAAGA AGATTAATAG
A W Y QQK PGQA PRL L I Y
101 TGGCTTGGTA CCAGCAGAAA CCAGGTCAAG CACCGCGTCT ATTAATTTAT
ACCGAACCAT GGTCGTCTTT GGTCCAGTTC GTGGCGCAGA TAATTAAATA CDR2 YASR RAT GVP ARFS G S G -
151 TATGCTTCTC GTCGTGCAAC TGGGGTCCCG GCGCGTTTTA GCGGCTCTGG
ATACGAAGAG CAGCACGTTG ACCCCAGGGC CGCGCAAAAT CGCCGAGACC •SGT DFTL TIS S L E PEDF-
201 ATCCGGCACG GATTTTACCC TGACCATTAG CAGCCTGGAA CCTGAAGACT
TAGGCCGTGC CTAAAATGGG ACTGGTAATC GTCGGACCTT GGACTTCTGA CDR3
• A V Y YCQ QTSN TPF TFG
251 TTGCGGTGTA TTATTGCCAG CAGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC
AACGCCACAT AATAACGGTC GTCTGAAGAT TATGAGGAAA ATGGAAACCG
QGTK V E I K 301 CAGGGTACGA AAGTTGAAAT TAAA GTCCCATGCT TTCAACTTTA ATTT IL-23 pl9 3759eq/qs VH-GCE (SEQ ID NO: 139) :{sequência de aminoácidos VH e 4649rB) EVQL VQS GAE VKKP G Ξ S ·
\ GAGGTGCAGC TGGTGCAGTC TGGAGCAGAG GTGAAAAAGC CCGGGGAGTC
CTCCACGTCG ACCACGTCAG ACCTCGTCTC CACTTTTTCG GGCCCCTCAG CDR1 • L K I SC KG SGY SFS N Y W I ·
SI TCTGAAGATC TCCTGTAAGG GTTCTGGATA CAGCTTTAGC AACTACTGGA
AGACTTCTAG AGGACATTCC CAAGACCTAT GTCGAAATCG TTGATGACCT
- GWV RQM PGKG LEW MGI
101 TCGGCTGGGT GCGCCAGATG CCCGGGAAAG GCCTGGAGTG GATGGGGATC
AGCCGACCCA CGCGGTCTAC GGGCCCTTTC CGGACCTCAC CTACCCCTAG CDR2 IDPS NSY TRY SPSP Q G Q ·
151 ATCGACCCTA GCAACTCTTA CACCAGATAC AGCCCGTCCT TCCAAGGCCA
TAGCTGGGAT CGTTGAGAAT GTGGTCTATG TCGGGCAGGA AGGTTCCGGT -VTI SADK SIS TAY L Q W S ·
201 GGTCACCATC TCAGCCGACA AGTCCATCAG CACCGCCTAC CTGCAGTGGA
CCAGTGGTAG AGTCGGCTGT TCAGGTAGTC GTGGCGGATG GACGTCACCT
- SLK ASD TAMY Y C A RWY
251 GCAGCCTGAA GGCCTCGGAC ACCGCCATGT ATTACTGTGC GAGATGGTAC
CGTCGGACTT CCGGAGCCTG TGGCGGTACA TAATGACACG CTCTACCATG CDR3 YKPF DVW GQG TLVT V S S ·
301 TACAAGCCCT TCGACGTGTG GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG
ATGTTCGGGA AGCTGCACAC CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC
- S
351 C
G IL-23 pl9 3 759eq/os VH-HCO (SEQ ID NO: 140) :(sequência de aminoácidos VH é 4649rB) E V Q L V Q S GAE VKKP G E S ·
I GAGGTGCAGC TGGTGCAGAG CGGCGCCGAG GTGAAGAAGC CCGGCGAGAG
CTCCACGTCG ACCACGTCTC GCCGCGGCTC CACTTCTTCG GGCCGCTCTC CDR1 L K I SCKG SGY SFS N Y W I ·
51 CCTGAAGATC AGCTGCAAGG GCAGCGGCTA CAGCTTCAGC AACTACTGGA
GGACTTCTAG TCGACGTTCC CGTCGCCGAT GTCGAAGTCG TTGATGACCT
- GWV RQM PGKG LEW M G I
10T TCGGCTGGGT GCGCCAGATG CCCGGCAAGG GCCTGGAGTG GATGGGCATC
AGCCGACCCA CGCGGTCTAC GGGCCGTTCC CGGACCTCAC CTACCCGTAG CDR2 IDPS NSY TRY SPSF Q G Q ·
151 ATCGACCCCA GCAACAGCTA CACCCGCTAC AGCCCCAGCT TCCAGGGCCA
TAGCTGGGGT CGTTGTCGAT GTGGGCGATG TCGGGGTCGA AGGTCCCGGT -VTI SADK SIS TAY LQWS·
201 GGTGACCATC AGCGCCGACA AGAGCATCAG CACCGCCTAC CTGCAGTGGA
CCACTGGTAG TCGCGGCTGT TCTCGTAGTC GTGGCGGATG GACGTCACCT
- S L K A S D TAMY Y C A RWY
251 GCAGCCTGAA GGCCAGCGAC ACCGCCATGT ACTACTGCGC CCGCTGGTAC
CGTCGGACTT CCGGTCGCTG TGGCGGTACA TGATGACGCG GGCGACCATG CDR3 YKPF DVW GQG TLVT VSS-
301 TACAAGCCCT TCGACGTGTG GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG
ATGTTCGGGA AGCTGCACAC CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC
* S
35.1 C
G IL-23 pl9 3759^3 VH-MOR (SEQ ID NO: 141) : (sequência de aminoácidos VH e 4 649rB) EVQL VQS GAE VKKP G E S ·
l GAGGTGCAAT TGGTTCAGAG CGGCGCGGAA GTGAAAAAAC CGGGCGAAAG CTCCACGTTA ACCAAGTCTC GCCGCGCCTT CACTTTTTTG GCCCGCTTTC CDR1 • L K I SCKG S G Y S F S NYWI-
51 CCTGAAAATT AGCTGCAAAG GTTCCGGATA TTCCTTTTCT AATTATTGGA
GGACTTTTAA TCGACGTTTC CAAGGCCTAT AAGGAAAAGA TTAATAACCT
• GWV RQM PGKG LEW HGI
101 TTGGTTGGGT GCGCCAGATG CCTGGGAAGG GTCTCGAGTG GATGGGCATT AACCAACCCA CGCGGTCTAC GGACCCTTCC CAGAGCTCAC CTACCCGTAA CDR2 IDPS NSY TRY SPSF QGQ-
151 ATCGATCCGT CTAATAGCTA TACCCGCTAT TCTCCGAGCT TTCAGGGCCA TAGCTAGGCA GATTATCGAT ATGGGCGATA AGAGGCTCGA AAGTCCCGGT • V T I SADK SIS TAY L Q W S ·
201 GGTGACCATT AGCGCGGATA AAAGCATTAG CACCGCGTAT CTTCAATGGA
CCACTGGTAA TCGCGCCTAT TTTCGTAATC GTGGCGCATA GAAGTTACCT
- SLK ASD TAMY Y C A RWY
251 GCAGCCTGAA AGCGAGCGAT ACGGCCATGT ATTATTGCGC GCGTTGGTAT CGTCGGACTT TCGCTCGCTA TGCCGGTACA TAATAACGCG CGCAACCATA CDR3 YKPF DVW GQG TLVT V S S ·
301 TATAAGCCTT TTGATGTTTG GGGCCAAGGC ACCCTGGTGA CGGTTAGCTC ATATTCGGAA AACTACAAAC CCCGGTTCCG TGGGACCACT GCCAATCGAG
• S
351 A T IL-23 pl9 3759Ee;os λ , VL-GCE (SEQ id NO: 142) : (sequencia de ammoacidos VL e 5059 ) QSVL T Q P PSV S G A P GQR*
1 CAGTCTGTGC TGACGCAGCC GCCCTCAGTG TCTGGGGCCC CAGGGCAGAG
GTCAGACACG ACTGCGTCGG CGGGAGTCAC AGACCCCGGG GTCCCGTCTC CDR1 - V T I SCTG SSS NIG S G Y D -
51 GGTCACCATC TCCTGCACTG GGAGCAGCTC CAACATCGGG AGCGGTTATG
CCAGTGGTAG AGGACGTGAC CCTCGTCGAG GTTGTAGCCC TCGCCAATAC
• VHW YQQ LPGT APK L L I
I01 ATGTACACTG GIACCAGCAG CTTCCAGGAA CAGCCCCCAA ACTCCTCATC TACATGTGAC CATGGTCGTC GAAGGTCCTT GTCGGGGGTT TGAGGAGTAG CDR2 YGNS K R P SGV P D R F SGS*
151 TATGGTAACA GCAAGCGGCC CTCAGGGGTC CCTGACCGAT TCTCTGGCTC
ATACCATTGT CGTTCGCCGG GAGTCCCCAG GGACTGGCTA AGAGACCGAG •KSG TSAS LAI T G L QSED-
201 CAAGTCTGGC ACCTCAGCCT CCCTGGCCAT CACTGGGCTC CAGAGCGAGG
GTTCAGACCG TGGAGTCGGA GGGACCGGTA GTGACCCGAG GTCTCGCTCC CDR3
• EAD YYC ASWT DGL SLV
251 ATGAGGCTGA TTATTACTGC GCCAGCTGGA CCGACGGCCT GAGCCTGGTG
TACTCCGACT AATAATGACG CGGTCGACCT GGCTGCCGGA CTCGGACCAC
VFGG GTK LTV LG
301 GTGTTCGGCG GCGGCACCAA GCTGACCGTG CTGGGC CACAAGCCGC CGCCGTGGTT CGACTGGCAC GACCCG IL-23 pl9 3 759eq/os
Vli-HCO (SEQ ID WO: 143) : (sequência de aminoácidos VL é 5059QS) QSVL· TQP PSV SGAP G Q R -
I vAGAGCGTGC TGACCCAGCC CCCCAGCGTG AGCGGCGCCC CCGGCCAGCG
GTCxCGCACG ACTGGGTCGG GGGGTCGCAC TCGCCGCGGG GGCCGGTCGC CDR1 • V T I SCTG SSS NIG S G Y D -
51 CGTGACCATC AGCTGCACCG GCAGCAGCAG CAACATCGGC AGCGGCTACG
GCACTGGTAG TCGACGTGGC CGTCGTCGTC GTTGTAGCCG TCGCCGATGC
•VHW YQQ L P G Γ A P K LLI
101 ACGTGCACTG GTACCAGCAG CTGCCCGGCA CCGCCCCCAA GCTGCTGATC
TGCACGTGAC CATGGTCGTC GACGGGCCGT GGCGGGGGTT CGACGACTAG CDR2 YGNS KRP SGV PDRF S G S -
151 TACGGCAACA GCAAGCGCCC CAGCGGCGTG CCCGACCGCT TCAGCGGCAG
ATGCCGTTGT CGTTCGCGGG GTCGCCGCAC GGGCTGGCGA AGTCGCCGTC •KSG Γ S A S LAI TGL QSED-
201 CAAGAGCGGC ACCAGCGCCA GCCTGGCCAT CACCGGCCTC CAGAGCGAGG
GTTCTCGCCG TGGTCGCGGT CGGACCGGTA GTGGCCGGAG GTCTCGCTCC CDR3
• EAD Y Y C ASWT DGL SLV
251 ACGAGGCCGA CTACTACTGT GCCAGCTGGA CCGACGGCCT GAGCCTGGTG
TGCTCCGGCT GATGATGACA CGGTCGACCT GGCTGCCGGA CTCGGACCAC
VFGG GTK LTV LG
30.1 GTGTTCGGCG GCGGCACCAA GCTGACCGTG CTGGGC CACAAGCCGC CGCCGTGGTT CGACTGGCAC GACCCG IL-23 pl9 3759Eo/os VL-MOR (SEQ ID NO:144) : (sequência de aminoácidos VL é 5059os) QSVL T Q P P S V SGAP GQR-
1. OAGAGCGTGC TGACCCAGCC GCCTTCAGTG AGTGGCGCAC CAGGTCAGCG
GTCTCGCACG ACTGGGTCGG CGGAAGTCAC TCACCGCGTG GTCCAGTCGC CDR1 - V T I SCTG SSS NIG 5 G Y D ·
51 TGTGACCATC TCGTGTACGG GCAGCAGCAG CAACATTGGT TCTGGTTATG
ACACTGGTAG AGCACATGCC CGTCGTCGTC GTTGTAACCA AGACCAATAC
• VHW YQQ LPGT A P K LLI
λ OX ATGTGCATTG GTACCAGCAG TTGCCCGGGA CGGCGCCGAA ACTTCTGATT
TACACGTAAC CATGGTCGTC AACGGGCCCT GCCGCGGCTT TGAAGACTAA CDR2 YGNS KRP SGV PDRF SGS·
151 TATGGTAATT CTAAGCGTCC CTCAGGCGTG CCGGATCGTT TTAGCGGATC
ATACCATTAA GAITCGCAGG GAGTCCGCAC GGCCTAGCAA AATCGCCTAG -KSG TSAS LAI TGL QSED·
2.01 CAAAAGCGGC ACCAGCGCGA GCCTTGCGAT TACGGGCCTG CAAAGCGAAG
GTTTTCGCCG TGGTCGCGCT CGGAACGCTA ATGCCCGGAC GTTTCGCTTC CDR3
• EAD YYC ASWT DGL SLV
251 ACGAAGCGGA TTATTATTGC GCTTCTTGGA CTGATGGTCT TTCTCTTGTT
TGCTTCGCCT AATAATAACG CGAAGAACCT GACTACCAGA AAGAGAACAA
VFGG GTK LTV LG
201 GTGTTTGGCG GCGGCACGAA GTTAACGGTT CTTGGC CACAAACCGC CGCCGIGCTT CAATTGGCAA GAACCG
Tabela 10 SEQ ID NO: 145 (subunldade IL-23pl9 humana)
Met Leu Gly Ser Arg Ala Vai Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr 15 10 15
Ala Gin Gly Arg Ala Vai Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gin 20 25 30
Cys Gin Gin Leu Ser Gin Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His 35 40 45
Pro Leu Vai Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr 50 55 60
Thr Asn Asp Vai Pro His lie Gin Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gin Phe Cys Leu Gin Arg Ile His Gin Gly 85 90 95
Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu 100 105 110
Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Vai Ala Gin Leu His Ala Ser Leu 115 120 125
Leu Gly Leu Ser Gin Leu Leu Gin Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr 130 135 140
Gin Gin lie Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gin Pro Trp Gin Arg Leu Leu 145 150 155 160
Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gin Ala Phe Vai Ala Vai Ala 165 170 175
Ala Arg Vai Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro 180 185

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Anticorpo IL-23pl9 isolado, que é um anticorpo que se liga à subunidade pl6 de IL-23, compreendendo: (i) (a) pelo menos uma região variável de cadeia leve, compreendendo essa região variável de cadeia leve: uma sequência de aminoácidos de uma região determinante de complementaridade 1 (CDRL1) de cadeia leve de SEQ ID NO: 46; uma sequência de aminoácidos de CDRL2 de SEQ ID NO: 52; e uma sequência de aminoácidos de CDRL3 seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 58-61; e (b) pelo menos a região variável de uma cadeia pesada, compreendendo essa região variável de uma cadeia pesada: uma sequência de aminoácidos de uma região determinante de complementaridade 1 (CDRHl) de cadeia pesada de SEQ ID NO: 1; uma sequência de aminoácidos de CDRH2 seleccionada do grupo que coniste em SEQ ID NOS: 7 e 8; e uma sequência de aminoácidos de CDRH3 de SEQ ID NO: 40. (ii) (a) pelo menos uma região variável de cadeia leve, compreendendo a referida região variável de cadeia leve: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 47; uma sequência de aminoácidos CDRH2 de SEQ ID NO: 53; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 62-67; e (b) pelo menos uma região variável de cadeia pesada, compreendendo a referida região variável de cadeia pesada: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 2; uma sequência de aminoácidos CDRH2 seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 9-15; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID NO: 41; (iii) (a) pelo menos uma região variável de cadeia leve, compreendendo a referida região variável de cadeia leve: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 49; uma sequência de aminoácidos CDRH2 de SEQ ID NO: 55; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID NO: 70; e (b) pelo menos uma região variável de cadeia pesada, compreendendo a referida região variável de cadeia pesada: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 4; uma sequência de aminoácidos CDRH2 de SEQ ID NO: 18; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID NO: 43; (iv) (a) pelo menos uma região variável de cadeia leve, compreendendo a referida região variável de cadeia leve: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 50; uma sequência de aminoácidos CDRH2 de SEQ ID NO: 56; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 58-68 e 71-73; e (b) pelo menos uma região variável de cadeia pesada, compreendendo a referida região variável de cadeia pesada: uma sequência de aminoácidos CDRHl de SEQ ID NO: 5; uma sequência de aminoácidos CDRH2 seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 19 e 21-27; e uma sequência de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID NO: 44; (v) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 82-85; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 80 e 81; (vi) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 93-98; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 86-92; (vii) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia de SEQ ID NO: 102; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de SEQ ID NO: 101; (viii) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 113-116; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 103-112; (ix) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 82-85; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 80 e 81; (X) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 93-98; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 86-92; (xi) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve com pelo menos 95% de identidade à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 102; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada com pelo menos 95% de identidade à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 101 (xii) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 113-116; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada com pelo menos 95% de identidade a qualquer uma das sequências de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 103-112; (c) (xiii) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve codificada pela sequência de nucleótidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 136-138; e (c) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada codificada pela sequência de nucleótidos seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 133-135; (xiv) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve codificada pela sequência de nucleótidos com pelo menos 95% de identidade com qualquer uma das sequências de nucleótidos seleccionadas do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 136-138; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada codificada pela sequência de nucleótidos com pelo menos 95% de identidade com qualquer uma das sequências de nucleótidos seleccionadas do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 133-135; (xv) (a) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia leve codificada pela sequência de nucleótidos com pelo menos 95% de identidade com qualquer uma das sequências de nucleótidos seleccionadas do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 142-144; e (b) uma sequência de aminoácidos de uma região variável de cadeia pesada codificada pela sequência de nucleótidos com pelo menos 95% de identidade com qualquer uma das sequências de nucleótidos seleccionadas do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 139-141.
  2. 2. Um anticorpo IL-23pl9 de acordo a reivindicação 1, em que o referido anticorpo: (a) se liga a IL-23pl9 com pelo menos uma afinidade selecionada de, pelo menos, 10"9 M, pelo menos, IO-10 M, pelo menos, IO-11 M, e, pelo menos, IO-12 M, pelo menos, IO-13 M, pelo menos, 10~14 M, e, pelo menos, 10“15 M, tal como determinado por ressonância de plasmão de superfície ou o método Kinexa; e/ou (b) modula pelo menos uma atividade de pelo menos um polipéptido IL-23.
  3. 3. Uma molécula de ácido nucleico isolada: (a) que codifica para pelo menos um anticorpo IL-23pl9 isolado de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2; ou (b) compreendendo pelo menos uma de: uma sequência de nucleótidos da região variável da cadeia leve seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 136-138 e uma sequência de nucleótidos da região variável da cadeia leve seleccionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOS: 133-135.
  4. 4. Um vector de ácido nucleico isolado compreendendo a molécula de ácido nucleico isolada de acordo com a reivindicação 3.
  5. 5. Uma célula hospedeira procariótica ou eucariótica compreendendo: (a) a molécula de ácido nucleico isolada de acordo com a reivindicação 4; ou (b) (i) um vector de ácido nucleico que codifica para a região vairável da cadeia leve, compreendendo a referida região vairável da cadeia leve: uma sequência de aminoácidos CDRL 1 de SEQ ID NO: 50; uma sequência de aminoácidos CDRL 2 de SEQ ID NO: 56; e uma sequência de aminoácidos CDRL 3 de SEQ ID NO: 73; e. (ii) um vector de ácido nucleico que codifica para a região vairável da cadeia pesada, compreendendo a referida região vairável da cadeia pesada: uma sequência de aminoácidos CDRH 1 de SEQ ID NO: 5; uma sequência de aminoácidos CDRH 2 de SEQ ID NO: 20; e uma sequência de aminoácidos CDRH 3 de SEQ ID NO: 44 opcionalmente em que a referida célula hospedeira é pelo menos uma seleccionada de células COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, mieloma ou linfoma, ou qualquer célula derivada, imortalizada ou transformada destas.
  6. 6. Um método in vitro para a produção de pelo menos um anticorpo IL-23pl9, compreendendo a tradução da molécula de ácido nucleico de acordo com a reivindicação 3 sob condições tais que o anticorpo IL-23pl9 é expresso em quantidades detectáveis e recuperáveis.
  7. 7. Uma composição que compreende pelo menos um anticorpo isolado IL-23pl9 de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 e pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, compreendendo ainda opcionalmente um composto ou polipéptido selecionado a partir de um marcador ou repórter detectável, um antagonista de TNF, um medicamento anti-infeccioso, um fármaco do sistema cardiovascular (CV), um fármaco do sistema nervoso central (SNC), um fármaco do sistema nervoso autónomo (ANS), um fármaco do trato respiratório, um fármaco gastrointestinal (GI), um fármaco hormonal, um medicamento para o equilíbrio de fluidos ou de electrólito, um fármaco hematológico, um antineoplásico, um fármaco de imuno-modulação, um fármaco oftálmico, ótico ou nasal, um fármaco tópico, um fármaco nutricional, uma citoquina, e um antagonista de citoquina. 8. 0 anticorpo da reivindicação 1 ou da reivindicação 2 para utilização num método in vivo para o diagnóstico ou para o tratamento de uma condição relacionada com a IL-23, numa célula, tecido, órgão ou animal, em que a condição relacionada com a IL-23 é selecionada a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, esclerose múltipla, neurite óptica, e sindrome clinicamente isolado, opcionalmente: (a) em que o referido anticorpo é adequado para administração numa quantidade eficaz de 0,001-50 mg/kg das referidas células, órgão ou animal; (b) em que o referido anticorpo é adequado para administração por pelo menos um modo seleccionado de via parentérica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-articular, intra-brônquica, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitário, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragátrico, intra-hepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericardiaco, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intra-retal, intra-renal, intraretinial, intraspinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, bolus, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal ou transdérmica; ou (c) em que o referido anticorpo é adequad para administração antes, simultaneamente ou após o referido contacto ou administração, de pelo menos uma composição que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou polipéptido selecionado a partir de um marcador detectável ou um repórter, um medicamento anti-infeccioso, um fármaco do sistema cardiovascular (CV), um fármaco do sistema nervoso central (SNC), um fármaco do sistema nervoso autónomo (ANS), uma fármaco do trato respiratório, um fármaco gastrointestinal (GI) , um fármaco hormonal, um medicamento para o equilíbrio de fluidos ou de electrólito, um fármaco hematológico, um antineoplásico, um fármaco de imuno-modulação, um fármaco oftálmico, ótico ou nasal, um fármaco tópico, um fármaco nutricional, uma citoquina, e um antagonista de citoquina.
  8. 9. Um dispositivo médico, compreendendo um anticorpo IL-23pl9 de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o referido dispositivo é adequado para contactar ou administrar o referido anticorpo IL-23pl9 por pelo menos um modo seleccionado de via parentérica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-articular, intra-brônquica, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitário, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragátrico, intra-hepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericardiaco, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intra-retal, intra-renal, intraretinial, intraspinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, bolus, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal ou transdérmica.
  9. 10. Um artigo de manufactura para uso farmacêutico humano ou de diagnóstico, compreendendo material de embalagem e um recipiente que compreende uma solução ou uma forma liofilizada de um anticorpo de IL-23pl9 de acordo com qualquer a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o referido recipiente é um componente de um dispositivo ou sistema de administração por via parentérica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-articular, intra-brônquica, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitário, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragátrico, intra-hepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericardíaco, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intra-retal, intra-renal, intraretinial, intraspinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, bolus, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal ou transdérmica.
  10. 11. Um método para a produção de um anticorpo IL-23pl9 isolado de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, compreendendo o fornecimento de uma célula hospedeira ou célula de animal transgénico não-humano ou de planta transgénica ou de planta capaz de expressar em quantidades recuperáveis o referido anticorpo.
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Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7090847B1 (en) 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
CA2613818C (en) 2005-06-30 2013-08-27 Centocor, Inc. Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses
PL1937721T3 (pl) * 2005-08-25 2010-12-31 Lilly Co Eli Przeciwciała anty-IL23
SG165322A1 (en) 2005-08-31 2010-10-28 Schering Corp Engineered anti-il-23 antibodies
CN101296706B (zh) 2005-09-01 2011-11-30 先灵公司 Il-23和il-17拮抗剂治疗自身免疫性眼部炎性疾病的用途
EA035459B1 (ru) 2005-12-29 2020-06-19 Сентокор, Инк. Антитело против il-23p19
US7910703B2 (en) 2006-03-10 2011-03-22 Zymogenetics, Inc. Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use
WO2007147019A2 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Zymogenetics, Inc. Il-17 and il-23 antagonists and methods of using the same
TWI426918B (zh) 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
EP2426145B1 (en) 2007-02-23 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Engineered anti-il-23p19 antibodies
PL2426144T3 (pl) 2007-02-23 2019-05-31 Merck Sharp & Dohme Przeciwciała Anty-IL-23p19 wytworzone metodą inżynierii genetycznej
WO2008106131A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Schering Corporation Combination therapy for treatment of immune disorders
EP2203476B1 (en) * 2007-09-25 2016-10-26 Genzyme Corporation Compositions and methods for inhibiting interleukin pathways
JP2011504740A (ja) 2007-11-27 2011-02-17 アブリンクス エン．ヴェー． ヘテロ二量体サイトカイン及び／又はこれらの受容体に指向性を有するアミノ酸配列、並びにこれを含むポリペプチド
LT2708559T (lt) 2008-04-11 2018-06-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigeną surišanti molekulė, galinti pakartotinai prisijungti prie dviejų ar daugiau antigeno molekulių
EP2331078B1 (en) 2008-08-27 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Lyophilized formulations of engineered anti-il-23p19 antibodies
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
US20110020392A1 (en) * 2008-10-14 2011-01-27 Salubrious Pharmaceutical, Llc Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease, multiple sclerosis and non-viral based cancers
WO2010036226A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 George Nelson Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease and multiple sclerosis
CA2745218A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Feed supplement for mammalian cell culture and methods of use
WO2011017294A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Schering Corporation Human anti-rankl antibodies
JO3244B1 (ar) 2009-10-26 2018-03-08 Amgen Inc بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية
CN102905727B (zh) 2009-10-30 2016-12-07 詹森生物科技公司 Il-17a拮抗剂
GB201013975D0 (en) 2010-08-20 2010-10-06 Imp Innovations Ltd Method of treating desease
WO2011079004A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Schering Corporation Cell line 3m
US20110311527A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Allergan, Inc. IL23p19 ANTIBODY INHIBITOR FOR TREATING OCULAR AND OTHER CONDITIONS
CN103261223B (zh) 2010-10-13 2017-03-29 詹森生物科技公司 人制瘤素m抗体及使用方法
JP6126532B2 (ja) 2010-11-04 2017-05-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗ｉｌ−２３抗体
EP2647706B1 (en) 2010-11-30 2023-05-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly
MX352889B (es) 2011-02-25 2017-12-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo de fc especifico para fcyriib.
US20150050269A1 (en) 2011-09-30 2015-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
CN109206516A (zh) 2012-05-03 2019-01-15 勃林格殷格翰国际有限公司 抗IL-23p19抗体
US9803010B2 (en) 2012-06-27 2017-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline anti-human IL-23p19 antibodies
RU2015125343A (ru) * 2012-11-29 2017-01-11 БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи Гуманизированные моноклональные антитела против активированного белка с и их применение
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
US9113892B2 (en) 2013-01-08 2015-08-25 Covidien Lp Surgical clip applier
JOP20140049B1 (ar) 2013-03-08 2021-08-17 Lilly Co Eli أجسام مضادة ترتبط بـ il-23
JP2016517408A (ja) 2013-03-15 2016-06-16 アムジェン インコーポレイテッド 抗ｉｌ−２３抗体を用いた乾癬の治療方法
CN105307675A (zh) 2013-03-15 2016-02-03 美国安进公司 使用抗il23抗体治疗克罗恩氏病的方法
EP3415534A1 (en) 2013-05-10 2018-12-19 Numab Therapeutics AG Bispecific constructs and their use in the treatment of various diseases
US9801900B2 (en) 2013-11-22 2017-10-31 Mary Kay Inc. Compositions for sensitive skin
WO2015114426A2 (en) * 2014-01-30 2015-08-06 Massimo Zanotti A method for monitoring the respect of well-being of live poultry intended for slaughter
WO2015120389A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
PT3104854T (pt) 2014-02-10 2020-06-26 Respivant Sciences Gmbh Estabilizadores de mastócitos para tratamento de doença pulmonar
US10507241B2 (en) 2014-07-24 2019-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biomarkers useful in the treatment of IL-23A related diseases
TWI711629B (zh) 2014-09-03 2020-12-01 德商包林格因蓋爾漢國際股份有限公司 靶向IL-23A與TNF-α之化合物及其用途
AR102417A1 (es) 2014-11-05 2017-03-01 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos anti-tnf- / anti-il-23
MY183415A (en) 2014-12-19 2021-02-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-c5 antibodies and methods of use
SG11201700841QA (en) 2014-12-19 2017-03-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
IL307578A (en) 2015-02-04 2023-12-01 Boehringer Ingelheim Int Methods for treating inflammatory diseases
KR102605798B1 (ko) 2015-02-05 2023-11-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 이온 농도 의존적 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, Fc 영역 개변체, IL-8에 결합하는 항체, 및 그들의 사용
BR112017014067B1 (pt) 2015-02-27 2021-01-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha usos de um anticorpo receptor de il-6 para no tratamento de doenças relacionadas a il-6
EP3685856A1 (en) 2015-04-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of asthma with anti-il-23a antibodies
WO2017027387A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
CA2998349A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Amgen Inc. Prediction of clinical response to il23-antagonists using il23 pathway biomarkers
TWI733695B (zh) 2015-09-18 2021-07-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
WO2017087391A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Bayer Healthcare, Llc Epitope of optimized humanized monoclonal antibodies against activated protein c and uses thereof
JP2019508370A (ja) 2015-12-22 2019-03-28 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｌ２３アンタゴニストに対する臨床応答の予測因子としてのｃｃｌ２０
US11359009B2 (en) 2015-12-25 2022-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-myostatin antibodies and methods of use
EA201892190A1 (ru) 2016-03-29 2019-04-30 Янссен Байотек, Инк. Лечение псориаза антителом к ил-12 и/или ил-23 с возрастанием интервала между введениями дозы
EP4410997A2 (en) 2016-04-15 2024-08-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating inflammatory diseases
MX2019001448A (es) 2016-08-05 2019-09-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion para profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con interleucina 8 (il-8).
EP3506893A4 (en) 2016-08-31 2020-01-22 Respivant Sciences GmbH CROMOLYNE COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC COUGH DUE TO IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS
CA3037961A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-il23 specific antibody
AU2017339366A1 (en) 2016-10-07 2019-04-11 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
EP3677597A1 (en) 2016-10-14 2020-07-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating diseases
KR20190078648A (ko) 2016-11-16 2019-07-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 방법
US11840565B2 (en) 2016-12-29 2023-12-12 University Of Miami Methods and compositions for treating virus-associated inflammation
JP7191833B2 (ja) 2017-01-30 2022-12-19 中外製薬株式会社 抗スクレロスチン抗体およびその使用
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
BR112019022873A8 (pt) 2017-05-02 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Formulação, e, vaso ou dispositivo de injeção.
JP7185884B2 (ja) 2017-05-02 2022-12-08 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法
EP3459968A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-27 Numab Innovation AG Novel stable antibody variable domain framework combinations
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
MX2020009265A (es) * 2018-03-05 2020-10-01 Janssen Biotech Inc Metodos para tratar la enfermedad de crohn con un anticuerpo especifico anti-il23.
TWI744617B (zh) 2018-03-30 2021-11-01 美商美國禮來大藥廠 治療潰瘍性結腸炎之方法
US20190345245A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
EP3820897A2 (en) 2018-07-13 2021-05-19 Astrazeneca Collaboration Ventures, LLC Treating ulcerative colitis with brazikumab
US20200025776A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained Response Predictors After Treatment With Anti-IL23 Specific Antibody
US20200061015A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Janssen Biotech, Inc. Lipase Degradation Resistant Surfactants for Use in Large Molecule Therapeutic Formulations
BR112021007765A2 (pt) * 2018-10-23 2021-08-03 Scholar Rock, Inc. inibidores seletivos de rgmc e uso dos mesmos
AU2019383017A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-IL-23 specific antibody
TWI779253B (zh) 2018-11-27 2022-10-01 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 抗IL-23p19抗體及其用途
US20200197517A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Lupus with Anti-IL12/IL23 Antibody
BR112021015034A2 (pt) 2019-02-18 2021-10-05 Eli Lilly And Company Formulação de anticorpo terapêutico
EP3938384A4 (en) 2019-03-14 2022-12-28 Janssen Biotech, Inc. METHODS OF MANUFACTURING FOR PRODUCING ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY COMPOSITIONS
CA3138241A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Janssen Biotech, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha
CN110564694B (zh) * 2019-09-23 2021-07-13 华东师范大学 分泌il-23抗体的靶向前列腺癌的car-t细胞药物
CN115135671A (zh) 2019-12-20 2022-09-30 新石生物制药有限公司 抗白介素-23 p19的抗体及其使用方法
KR20230006551A (ko) * 2020-05-05 2023-01-10 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 크론병을 치료하는 방법
WO2021228113A1 (zh) * 2020-05-13 2021-11-18 信达生物制药(苏州)有限公司 包含抗IL-23p19抗体的制剂、其制备方法和用途
CN112807428B (zh) * 2020-06-12 2024-08-27 江苏荃信生物医药股份有限公司 包含抗人白介素23单克隆抗体的药物组合物
AR123477A1 (es) 2020-09-10 2022-12-07 Lilly Co Eli Formulaciones de anticuerpos terapéuticos
WO2022190034A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
US20220298236A1 (en) 2021-03-12 2022-09-22 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Psoriatic Arthritis with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2022251623A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Eli Lilly And Company Anti-il-23p19 antibody regulation of genes involved in ulcerative colitis
AU2022306973A1 (en) 2021-07-09 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions
CN115785267B (zh) * 2021-09-10 2023-12-15 三优生物医药(上海)有限公司 一种靶向IL-23p19的抗体或其抗原结合片段及其应用
WO2023051798A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗il23抗体融合蛋白及用途
WO2023056417A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Eli Lilly And Company Anti-il-23p19 antibody regulation of genes involved in bowel urgency in ulcerative colitis
EP4423126A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
CA3238377A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
US20230159633A1 (en) 2021-11-23 2023-05-25 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody
AU2022414309A1 (en) * 2021-12-17 2024-08-01 Janssen Biotech, Inc. Il-23 specific antibodies for the treatment of systemic sclerosis
US20230312703A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Psoriasis with IL-23 Specific Antibody
US20230374122A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for Evaluating and Treating Psoriatic Arthritis with IL23 Antibody
WO2024073588A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Respiratory dry powder delivery
WO2024077113A1 (en) 2022-10-06 2024-04-11 Eli Lilly And Company Methods of treating fatigue in ulcerative colitis
US20240199734A1 (en) 2022-11-22 2024-06-20 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2024178157A1 (en) 2023-02-22 2024-08-29 Eli Lilly And Company Regulation of genes in ulcerative colitis and the uses thereof

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4309989A (en) 1976-02-09 1982-01-12 The Curators Of The University Of Missouri Topical application of medication by ultrasound with coupling agent
FR2374910A1 (fr) 1976-10-23 1978-07-21 Choay Sa Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
GB2097032B (en) 1981-04-22 1984-09-19 Teron International Urban Dev A combined ceiling air and services distribution system mechanical chasse and structural roof member
US4656134A (en) 1982-01-11 1987-04-07 Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University Gene amplification in eukaryotic cells
US5149636A (en) 1982-03-15 1992-09-22 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4965188A (en) 1986-08-22 1990-10-23 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
DE3590766T (pt) 1985-03-30 1987-04-23
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
US4766067A (en) 1985-05-31 1988-08-23 President And Fellows Of Harvard College Gene amplification
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5576195A (en) 1985-11-01 1996-11-19 Xoma Corporation Vectors with pectate lyase signal sequence
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4767402A (en) 1986-07-08 1988-08-30 Massachusetts Institute Of Technology Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery
AU610083B2 (en) 1986-08-18 1991-05-16 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
US4889818A (en) 1986-08-22 1989-12-26 Cetus Corporation Purified thermostable enzyme
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US4795699A (en) 1987-01-14 1989-01-03 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
US4921794A (en) 1987-01-14 1990-05-01 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
EP0832981A1 (en) 1987-02-17 1998-04-01 Pharming B.V. DNA sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion
US5075236A (en) 1987-04-24 1991-12-24 Teijin Limited Method of detecting kawasaki disease using anti-tumor necrosis antibody
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
US4939666A (en) 1987-09-02 1990-07-03 Genex Corporation Incremental macromolecule construction methods
US6010902A (en) 1988-04-04 2000-01-04 Bristol-Meyers Squibb Company Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity
US4956288A (en) 1988-04-22 1990-09-11 Biogen, Inc. Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA
US5130238A (en) 1988-06-24 1992-07-14 Cangene Corporation Enhanced nucleic acid amplification process
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5091310A (en) 1988-09-23 1992-02-25 Cetus Corporation Structure-independent dna amplification by the polymerase chain reaction
US5142033A (en) 1988-09-23 1992-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Structure-independent DNA amplification by the polymerase chain reaction
US5066584A (en) 1988-09-23 1991-11-19 Cetus Corporation Methods for generating single stranded dna by the polymerase chain reaction
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US4994370A (en) 1989-01-03 1991-02-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services DNA amplification technique
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5266491A (en) 1989-03-14 1993-11-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment
DE3909708A1 (de) 1989-03-23 1990-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
CA2057923A1 (en) 1989-05-16 1990-11-17 William D. Huse Co-expression of heteromeric receptors
DE69029036T2 (de) 1989-06-29 1997-05-22 Medarex Inc Bispezifische reagenzien für die aids-therapie
EP0486526B2 (en) 1989-08-07 2001-03-07 Peptech Limited Tumour necrosis factor binding ligands
DK0494955T3 (da) 1989-10-05 1998-10-26 Optein Inc Cellefri syntese og isolering af hidtil ukendte gener og polypeptider
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
JP3112463B2 (ja) * 1990-03-27 2000-11-27 雪印乳業株式会社 モノクローナル抗体の作製方法
TW212184B (pt) 1990-04-02 1993-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
ATE160818T1 (de) 1990-06-01 1997-12-15 Chiron Corp Zusammensetzungen und verfahren zur identifizierung von molekülen mit biologischer wirksamkeit
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
CA2086417C (en) 1990-06-29 1999-07-06 Biosource Technologies, Inc. Melanin production by transformed organisms
US5580734A (en) 1990-07-13 1996-12-03 Transkaryotic Therapies, Inc. Method of producing a physical map contigous DNA sequences
WO1992005258A1 (en) 1990-09-20 1992-04-02 La Trobe University Gene encoding barley enzyme
GB9022648D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Charing Cross Sunley Research Polypeptide and its use
ATE160379T1 (de) 1990-10-29 1997-12-15 Chiron Corp Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
DK0564531T3 (da) 1990-12-03 1998-09-28 Genentech Inc Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
CA2104698A1 (en) 1991-02-21 1992-08-22 John J. Toole Aptamers specific for biomolecules and methods of making
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
GEP20033082B (en) 1991-03-15 2003-10-27 Amgen Inc Pegylation of Polypeptides
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
DE69233690T2 (de) 1991-07-02 2008-01-24 Nektar Therapeutics, San Carlos Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5733761A (en) 1991-11-05 1998-03-31 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
CA2103887C (en) 1991-12-13 2005-08-30 Gary M. Studnicka Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
DE4207475A1 (de) 1992-03-10 1993-09-16 Goldwell Ag Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
AU4829593A (en) 1992-09-23 1994-04-12 Fisons Plc Inhalation device
AU5322494A (en) 1992-10-02 1994-04-26 Trustees Of Dartmouth College Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein
PL172758B1 (pl) 1992-10-19 1997-11-28 Dura Pharma Inc Inhalator do proszków suchych PL PL PL PL PL PL PL
US5643252A (en) 1992-10-28 1997-07-01 Venisect, Inc. Laser perforator
AU5670194A (en) 1992-11-20 1994-06-22 Enzon, Inc. Linker for linked fusion polypeptides
US5849695A (en) 1993-01-13 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Parathyroid hormone analogues useful for treatment of osteoporosis and disorders of calcium meatabolism in mammals
DK0680451T3 (da) 1993-01-19 1999-07-19 Glaxo Group Ltd Aerosoldispenser samt fremgangsmåde ved dens fremstilling
WO1994018317A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Regulated transcription of targeted genes and other biological events
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
DE4337197C1 (de) 1993-10-30 1994-08-25 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore
US5814599A (en) 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
WO1995024220A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Medarex, Inc. Bispecific molecules having clinical utilities
US5763733A (en) 1994-10-13 1998-06-09 Enzon, Inc. Antigen-binding fusion proteins
US5549551A (en) 1994-12-22 1996-08-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Adjustable length balloon catheter
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US6037453A (en) 1995-03-15 2000-03-14 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
GB9526100D0 (en) 1995-12-20 1996-02-21 Intersurgical Ltd Nebulizer
JP2000503565A (ja) 1996-01-03 2000-03-28 グラクソ、グループ、リミテッド 吸入装置
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
ES2169299T3 (es) 1996-09-03 2002-07-01 Gsf Forschungszentrum Umwelt Procedimiento para la destruccion de celulas tumorales contaminantes en transplantes de celulas madre utilizando anticuerpos especificos.
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5921447A (en) 1997-02-13 1999-07-13 Glaxo Wellcome Inc. Flow-through metered aerosol dispensing apparatus and method of use thereof
IL120943A (en) 1997-05-29 2004-03-28 Univ Ben Gurion A system for administering drugs through the skin
CO4810232A1 (es) 1997-07-25 1999-06-30 Schering Corp Citoquinas de mamiferos y sus secuencias codificadoras
US6060284A (en) 1997-07-25 2000-05-09 Schering Corporation DNA encoding interleukin-B30
ATE239447T1 (de) 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen
AU2661199A (en) 1998-02-06 1999-08-23 Schering Corporation Mammalian receptor proteins; related reagents and methods
ATE474849T1 (de) 1998-04-14 2010-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Neues cytokinartiges protein
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
WO2000009552A1 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
KR20060067983A (ko) 1999-01-15 2006-06-20 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
AR022890A1 (es) 1999-03-11 2002-09-04 Schering Corp Citoquinas mamiferas; reactivos relacionados y metodos
US6800460B1 (en) 1999-03-11 2004-10-05 Schering Corporation Mammalian cytokine complexes
EP1179066A2 (en) 1999-05-19 2002-02-13 Incyte Genomics, Inc. Extracellular signaling molecules
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US7090847B1 (en) 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
DE60038304T3 (de) 1999-09-09 2017-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Interleukin-12 p40 und interleukin-b30. kombinationen davon. antikörper. verwendungen in pharmazeutische zusammensetzungen
GB0001448D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Novartis Ag Organic compounds
US20020090672A1 (en) 2000-01-31 2002-07-11 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
US7422743B2 (en) 2000-05-10 2008-09-09 Schering Corporation Mammalian receptor protein DCRS5;methods of treatment
ES2307618T3 (es) 2000-05-10 2008-12-01 Schering Corporation Proteinas subunidades de receptores de cotocinas de mamiferos, reactivos y metodos relacionados.
EP1383800A4 (en) 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
ITPD20010108A1 (it) 2001-05-08 2002-11-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali polimerici elettricamente conduttori, loro processo di preparazione ed impiego nel settore biomedico sanitario.
NZ592087A (en) 2001-08-03 2012-11-30 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
CA2501786C (en) * 2002-10-30 2015-02-17 Genentech, Inc. Inhibition of il-17 production
WO2004050683A2 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 Abgenix, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor and uses thereof
ES2367302T3 (es) 2002-12-23 2011-11-02 Schering Corporation Usos de la citoquina il-23 de mamífero; reactivos relacionados.
US20040219150A1 (en) 2003-02-06 2004-11-04 Cua Daniel J. Uses of mammalian cytokine; related reagents
SI2236154T1 (en) * 2003-02-10 2018-08-31 Biogen Ma Inc. THE FORM OF IMUNOGLOBULIN AND THE METHOD OF ITS PREPARATION
ES2330220T3 (es) * 2003-03-10 2009-12-07 Schering Corporation Usos de antagonistas de il-23; reactivos relacionados.
US20040185506A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-23 Heavner George A. Epitope mapping using nuclear magnetic resonance
CN101052726A (zh) 2003-05-09 2007-10-10 森托科尔公司 IL－23p40特异性免疫球蛋白衍生蛋白、组合物、方法和用途
EP1644416A4 (en) 2003-06-30 2007-08-29 Centocor Inc ANTI-TARGET AND GENETICALLY MODIFIED IMMUNOGLOBULIN-DERIVED PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS AND USES
DE10355251A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
ES2541489T3 (es) * 2004-02-06 2015-07-21 Morphosys Ag Anticuerpos humanos anti-CD38 y usos para ellos
BRPI0507794A (pt) 2004-02-17 2007-07-17 Schering Corp métodos de modular a atividade de il-23, reagentes relacionados
WO2005108616A1 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Schering Corporation Use of il-17 expression to predict skin inflammation; methods of treatment
WO2005108425A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Cytos Biotechnology Ag Il-23 p19 antigen array and uses thereof
AR051444A1 (es) 2004-09-24 2007-01-17 Centocor Inc Proteinas derivadas de inmunoglobulina especifica de il-23p40, composiciones, epitopos, metodos y usos
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US20060194981A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Jass Paul A Process for preparation of probucol derivatives
CA2613818C (en) * 2005-06-30 2013-08-27 Centocor, Inc. Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses
PL1937721T3 (pl) 2005-08-25 2010-12-31 Lilly Co Eli Przeciwciała anty-IL23
SG165322A1 (en) 2005-08-31 2010-10-28 Schering Corp Engineered anti-il-23 antibodies
EA035459B1 (ru) 2005-12-29 2020-06-19 Сентокор, Инк. Антитело против il-23p19
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
US9353645B1 (en) 2015-02-16 2016-05-31 Borgwarner Inc. Vane ring thermal strain relief cuts
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor

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KR20080080672A (ko) 2008-09-04
DK2548577T3 (en) 2017-03-13
CR10181A (es) 2009-01-14
CN101389351A (zh) 2009-03-18
HRP20170675T1 (hr) 2017-07-14
EP1971366A2 (en) 2008-09-24
CY1123400T1 (el) 2021-12-31
EP1971366B1 (en) 2014-07-30
EA200870129A1 (ru) 2009-10-30
IL258718A (en) 2018-06-28

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