JP2012520238A5 - - Google Patents

Claims (32)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   環Ａは、置換されていてもよいピペラジン環、置換されていてもよいモルホリン環又は置換されていてもよいホモピペラジン環；
   Ｒ_１及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル；
   Ｒ₃及びＲ₄は、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン化されていてもよい低級アルキル；
   Ｒ₅〜Ｒ_７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい脂肪族環状炭化水素基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ、又はアシル；
   

   

   は、単結合、又は二重結合を示す。
   この場合において、
   Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ隣接する炭素原子が二重結合を形成するときは存在せず、Ｒ₁〜Ｒ₇の全てが水素原子となることはなく、
   Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一体となって、環を形成してもよい
   （但し、
   (a)Ｒ_１〜Ｒ_７の少なくとも１つが、式
   

   

   
   （式中、Ｒ_ａ１はヒドロキシ、又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ；Ｒ_ａ２はカルボニル又は置換されていてもよいメチレン；Ｒ_ａ３は置換されていてもよい複素環；Ｒ_ａ４は結合、又は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_５−１５アリールアルキル及びＣ_３−５スピロシクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいメチレン; Ｒ_ａ５は水素原子又は置換基）で表される置換基である化合物、
   
   (b)Ｒ_５及びＲ_６の少なくとも一方が、式
   

   

   
   (式中、Ｘは硫黄原子又は酸素原子；Ｒ_ｂ１は置換基；Ｒ_ｂ２は水素原子、ハロゲン原子又は含窒素飽和複素環)で表される置換基である化合物、
   
   (c)式（Ｉ）の部分構造式：
   

   

   
   は、
   

   

   
   （式中、Ｒ_ｘ１及びＲ_ｘ２は同一又は異なって置換基；環Ａ_ｘは更にアルキル及びアルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピペラジン環）である化合物、
   
   (d)環Ａはホモピペラジン環、
   

   

   は二重結合である化合物、
   
   (e)式（Ｉ）の部分構造式：
   

   

   
   は、
   

   

   
   (式中、Ｒ_ｙ１〜Ｒ_ｙ８は同一又は異なって、水素原子又は置換基)、
   

   

   は二重結合である化合物、
   
   (f) 式（Ｉ）の部分構造式：
   

   

   
   は、
   

   

   
   (式中、Ｒ_ｚ１はＣ_２−４アルキレン、Ｒ_ｚ２は置換されていてもよいインドール−３−イル）である化合物、
   (g)
   Ｎ−｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン、
   ［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
   シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
   Ｎ−｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニンエチルエステル、
   ２−［４−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド、
   １−［２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン、
   １−［６−フルオロ−２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン、
   ［６−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
   ［５−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、および
   (h) ４−（２,３−ジヒドロ−２,３,４,７−テトラメチル−５−ベンゾフラニル）モルホリン
   を除く）。］で表される化合物、又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）。
2. Ｒ₅〜Ｒ_７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノ、又はアシル
   である請求項１記載の化合物。
3. 式（Ｉ）の部分構造式；
   

   

   は、
   

   

   ［式中、
   Ｒ₈は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環；
   環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
   環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
   環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
   環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］である、請求項１又は２記載の化合物。
4. 式（Ｉ）の部分構造式；
   

   

   は、
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ₈は、
   （１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、又は
   
   （２）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
   炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基]
   である請求項３記載の化合物。
5. 式（Ｉ）の部分構造式；
   

   

   は、
   

   

   ［式中、
   Ｒ₈は、
   （１）ハロゲン原子、
   （２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
   （３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
   （４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
   （５）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
   （６）シアノ、
   （７）カルバモイル、
   （８）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、及び
   （９）Ｃ_１−６アルキルカルボニル
   から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]
   である請求項３記載の化合物。
6. 式（Ｉ）の部分構造式；
   

   

   は、
   

   

   ［式中、
   Ｒ₈は、１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されたフェニル] である請求項３記載の化合物。
7. 

   は、単結合を示す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. Ｒ_１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
   Ｒ₂は、
   （１）水素原子、又は
   （２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）（ベンジル）アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カルボキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾリル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキシで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
   から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示すか、
   又は、Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒドロピラン環を形成する；
   請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
9. Ｒ_１は、Ｃ_１−６アルキル；
   Ｒ₂は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
   である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. Ｒ₃は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル；
    Ｒ₄は、水素原子；
    である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
11. Ｒ₃及びＲ₄は、共に水素原子である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
12. Ｒ₅は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
    Ｒ₆は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
    Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルカルボニル；
    である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
13. Ｒ₅は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
    Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリジル、又はハロゲン原子；
    Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルカルボニル；
    である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
14. Ｒ₅は、Ｃ_１−６アルキル；
    Ｒ₆は、Ｃ_１−６アルキル；
    Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシ；
    である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
15. 式（Ｉ）の部分構造式；
    

    

    は、
    

    

    ［式中、
    Ｒ₈は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環；
    環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
    環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
    環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
    環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］；
    

    

    は、単結合；
    Ｒ₅は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
    Ｒ₆は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
    Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルカルボニル；
    である請求項３記載の化合物。
16. 式（Ｉ）の部分構造式；
    

    

    は、
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ₈は、
    （１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、又は
    （２）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
    炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基]
    

    

    は、単結合；
    Ｒ_１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
    Ｒ₂は、
    （１）水素原子、又は
    （２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルベンジルアミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カルボキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾリル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキシで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
    から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示すか、
    又は、Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒドロピラン環を形成する；
    Ｒ₃は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル；
    Ｒ₄は、水素原子；
    Ｒ₅は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
    Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリジル、又はハロゲン原子；
    Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルカルボニル；
    である請求項３記載の化合物。
17. 式（Ｉ）の部分構造式；
    

    

    は、
    

    

    ［式中、
    Ｒ₈は、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
    （３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
    （４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
    （５）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
    （６）シアノ、
    （７）カルバモイル、
    （８）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、及び
    （９）Ｃ_１−６アルキルカルボニル
    から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]
    である請求項１６記載の化合物。
18. 式（Ｉ）の部分構造式；
    

    

    は、
    

    

    ［式中、
    Ｒ₈は、１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されたフェニル]
    

    

    は、単結合；
    Ｒ_１は、Ｃ_１−６アルキル；
    Ｒ₂は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
    Ｒ₃及びＲ₄は、共に水素原子；
    Ｒ₅は、Ｃ_１−６アルキル；
    Ｒ₆は、Ｃ_１−６アルキル；
    Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシ；
    である請求項３記載の化合物。
19. 1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
20. 1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2R)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン、又はその塩。
21. 1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2S)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン、又はその塩。
22. 1-(4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
23. 1-(4-エトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
24. (-)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩。
25. (+)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩。
26. 請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
27. 請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
28. ＩＧＦ−１シグナル調節剤、又はプロテインキナーゼＢ活性化剤である請求項２７記載の医薬。
29. 中枢神経系疾患の予防又は治療剤である請求項２７記載の医薬。
30. アルツハイマー病の予防又は治療剤である請求項２７記載の医薬。
31. 中枢神経系疾患の予防又は治療剤を製造するための、請求項１〜２５記載の化合物又はそのプロドラッグの使用。
32. アルツハイマー病の予防又は治療剤を製造するための、請求項１〜２５記載の化合物又はそのプロドラッグの使用。