JP2012512903A5 - - Google Patents

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  1. 下記の構造を含むプロドラッグであって：
    Ａ−Ｂ−Ｑ；
    上式において、
    Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーペプチドであり；
    Ａはアミノ酸又はヒドロキシル酸であり；
    Ｂは、Ａ−ＢとＱのアミンとの間のアミド結合を介してＱに連結される、Ｎ−アルキル化アミノ酸であり；
    ここで、Ａ、Ｂ、又は、Ａ−Ｂが連結されるＱのアミノ酸は、非コードアミノ酸であり、さらに、Ｑからの、Ａ−Ｂの化学的切断の半減期（ｔ１／２）は、生理的条件下のＰＢＳ中で、少なくとも約１時間から約１週間までであり；
    任意に、生理的条件下のＰＢＳ中での、ＱからのＡ−Ｂの切断の半減期は、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液中での、ＱからのＡ−Ｂの切断の半減期の２倍以下であってもよい、
    プロドラッグ。
  2. Ａ−Ｂが、下記の構造を含み：
    Figure 2012512903
     上式において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成するか；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
    Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
    ことを特徴とする、請求項１に記載のプロドラッグ。
  3. Ｒ１及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｒ５はＮＨＲ６であり；
    Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
    ことを特徴とする、請求項２に記載のプロドラッグ。
  4. 前記アミンが、ＱのＮ−末端アミノ酸のアルファアミノ基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
  5. Ａ−Ｂが、下記の構造を含み：
    Figure 2012512903
     （上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；
    Ｒ５はＮＨ２であり；且つ
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
    ここで、Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２は、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１時間である
    ことを特徴とする、請求項４に記載のプロドラッグ。
  6. Ａ−Ｂが下記の構造：
    Figure 2012512903
     （上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
    Ｒ５はＮＨ２であり；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
    ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の少なくとも一方は水素であることを条件とする）
    を含むことを特徴とする、請求項４に記載のプロドラッグ。
  7. Ａ−Ｂが下記の構造：
    Figure 2012512903
     を含み、且つ、下記（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかであることを特徴とする、請求項４に記載のプロドラッグ：
    （ｉ）上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ４は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；且つ、
    Ｒ５はＮＨ２であるが；
    ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないことを条件とする；
    （ｉｉ）上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２ら成る群から選ばれ；
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４は、水素であり；且つ、
    Ｒ５は、ＮＨ２であるが；
    ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないことを条件とする；
    （ｉｉｉ）上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ４は、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
    Ｒ５はＮＨ２であり；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨから成る群から選ばれるが、
    ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないことを条件とする；又は、
    （ｉｖ）上式において、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｒ４及びＲ８は、それぞれ水素であり；
    Ｒ５は、ＮＨＲ６又はＯＨであり；
    Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
    ただし、Ｒ１が、アルキル又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７である場合、Ｒ１又はＲ５は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１員ヘテロ環を形成することを条件とし、
    ここで、Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約７２から約１６８時間である。
  8. 前記アミンがＱの内部アミノ酸の側鎖アミノ基であり、ここで前記内部アミノ酸が、式Ｖの構造：
    Figure 2012512903
     （上式において、
    ｎは、１から４から選ばれる整数である）
    を含み、
    任意に、式Ｖの前記アミノ酸が、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１２、１６、１７、１８、２０、２８、又は２９に対応するＱの位置に配置されてもよい
    ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
  9. Ａ−Ｂが下記の構造：
    Figure 2012512903
     を含み、且つ、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかであることを特徴とする、請求項８に記載のプロドラッグ：
    （ｉ）上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；
    Ｒ５はＮＨ２であり；且つ
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる；
    （ｉｉ）上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
    Ｒ５はＮＨＲ６であり；
    Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
    ただし、Ｒ１及びＲ２は共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の少なくとも一方は水素であることを条件とする；又は、
    （ｉｉｉ）上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｒ４及びＲ８は、それぞれ水素であり；
    Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
    Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨから成る群から選ばれるが；
    ただし、Ｒ１及びＲ２が、共に独立に、アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７である場合、Ｒ１又はＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介してＲ５に連結され、前式においてｐは２〜９である。
  10. 前記アミンが、Ｑの芳香族アミノ酸のアリール上の置換基であって、
    任意に、前記芳香族アミノ酸が、Ｑの内部アミノ酸であってもよく、
    任意に、前記芳香族アミノ酸が、アミノ−Ｐｈｅ、アミノ−ナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノ−フェニル−グリシン、アミノ−ホモ−Ｐｈｅ、及びアミノチロシンから成る群から選ばれてもよく、
    任意に、前記芳香族アミノ酸が、式ＩＩＩの構造：
    Figure 2012512903
     （上式において、ｍは、０から３の整数である）
    を含んでもよく、
    任意に、前記アミノ置換芳香族アミノ酸が、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１０、１３、２２、又は２５に対応するＱの位置に配置されてもよい
    ことを特徴とする、請求項３５又は３６に記載のプロドラッグ。
  11. Ａ−Ｂが、下記の構造：
    Figure 2012512903
     を含み、且つ、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかであることを特徴とする、請求項１０に記載のプロドラッグ：
    （ｉ）上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
    Ｒ５は、ＮＨ２又はＯＨであり；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる；
    （ｉｉ）上式において、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
    Ｒ５はＮＨＲ６であり；
    Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は、６員のヘテロ環を形成し；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる；又は、
    （ｉｉｉ）上式において、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ５は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１１員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ４は水素であるか、又は、Ｒ３と共に４〜６員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
  12. アミノ酸側鎖に共有結合されるアシル基又はアルキル基をさらに含み、ここで、
    任意に、前記アシル基又はアルキル基は、Ａ−Ｂに共有結合されるか、又は、
    任意に、前記アシル基又はアルキル基は、、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１０に対応するＱの位置に共有結合されてもよい
    ことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
  13. Ｑが、天然グルカゴン（配列番号７０１）に対し少なくとも５０％同一のアミノ酸配列であって、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロドラッグ：
    （ｉ）Ｑが、配列番号７０１のアミノ酸１２−２９に対応するアミノ酸のアルファ−ヘリックス構造を保持する配列を含む；
    （ｉｉ）Ｑが、アミノ酸配列：
    Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号８３９）であって、１から３個のアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列
    を含み、
    上記配列において、Ｘ１及び／又はＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を下げる非天然アミノ酸（配列番号７０１に対し）であり、
    上記配列において、Ｚは、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、及びＹ−ＣＯＯＨから成る群から選ばれ、ここで、Ｙは１から２個のアミノ酸であり、且つ、
    上記配列において、（１）ラクタム架橋が、位置ｉのアミノ酸と、位置ｉ＋４のアミノ酸の側鎖同士を接続し、ここで、ｉは１２、１６、２０、又は２４であるか、又は、（２）該グルカゴンペプチドの位置１６、２０、２１、及び２４のアミノ酸の一つ、二つ、三つ、又は全てが、α，α−二置換アミノ酸によって置換され、且つ、
    Ｑがグルカゴンアゴニスト活性を示す；
    （ｉｉｉ） Ｑが、配列番号７０１のアミノ酸配列を含み、且つ、下記から成る群：
    位置２８のＡｓｎの、荷電アミノ酸による置換；
    位置２８のＡｓｎの、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸，及びホモシステイン酸から成る群から選ばれる荷電アミノ酸による置換；
    位置２８の、Ａｓｎ、Ａｓｐ、又はＧｌｕによる置換；
    位置２８の、Ａｓｐによる置換；
    位置２８の、Ｇｌｕによる置換；
    位置２９のＴｈｒの、荷電アミノ酸による置換；
    位置２９のＴｈｒの、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸から成る群から選ばれる荷電アミノ酸による置換；
    位置２９の、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓによる置換；
    位置２９の、Ｇｌｕによる置換；
    位置２９後への、１−３個の荷電アミノ酸の挿入；
    位置２９後への、Ｇｌｕ又はＬｙｓの挿入；
    位置２９後への、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、又はＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入、
    又は、それらの組み合わせ、
    から選ばれる、少なくとも一つのアミノ酸修飾と、
    下記のＡ群、若しくはＢ群、又はそれらの組み合わせから選ばれる、少なくとも一つのアミノ酸修飾：
    （ここで、Ａ群は、位置１５のＡｓｐの、Ｇｌｕによる置換、及び、位置１６のＳｅｒの、Ｔｈｒ又はＡＩＢによる置換から成る群から選ばれるアミノ酸置換であり、
    Ｂ群は、下記：
    位置１のＨｉｓの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を下げる、非天然アミノ酸による置換、
    位置２のＳｅｒの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を下げる、非天然アミノ酸による置換、
    位置１０のＴｙｒの、Ｐｈｅ又はＶａｌによる置換；
    位置１２のＬｙｓの、Ａｒｇによる置換；
    位置２０のＧｌｎの、Ａｌａ又はＡＩＢによる置換；
    位置２１のＡｓｐの、Ｇｌｕによる置換；
    位置２４のＧｌｎの、Ａｌａ又はＡＩＢによる置換；
    位置２７のＭｅｔの、Ｌｅｕ又はＮｌｅによる置換；
    位置２７−２９のアミノ酸の欠失；
    位置２８−２９のアミノ酸の欠失；
    位置２９のアミノ酸の欠失；
    又は、上記の組み合わせ、である）
    とを含み、且つ、
    Ｑが、グルカゴンアゴニスト活性を示す；
    （ｉｖ）Ｑが、配列番号７０１のグルカゴン関連ペプチドであって、下記の（ａ）〜（ｄ）の修飾：
    （ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を賦与する、位置１におけるアミノ酸修飾、
    （ｂ）（１）位置ｉとｉ＋４のアミノ酸の側鎖同士の間、又は、位置ｊとｊ＋３のアミノ酸の側鎖同士の間のラクタム架橋（ここで、ｉは１２、１３、１６、１７、２０、又は２４であり、ｊは１７である）、又は（２）類縁体の位置１６、２０、２１、及び２４のアミノ酸の一つ、二つ、三つ、又は全てが、α，α−二置換アミノ酸によって置換される、
    （ｃ）位置２７、２８、及び２９の一つ、二つ、又は全てにおけるアミノ酸置換、及び、
    （ｄ）１−６個のさらなるアミノ酸修飾、
    を有するグルカゴン関連ペプチド、を含み、且つ、
    ＧＩＰ受容体活性化における、前記類縁体のＥＣ５０が約１０ｎＭ以下である；
    （ｖ）Ｑが、配列番号５５の配列、又は配列番号５５の類縁体を含み、前記類縁体が、位置１、２、３、５、７、１０、１１、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２４、２７、２８、及び２９から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾によって配列番号５５とは異なり、
    前記グルカゴンペプチドが、ＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％の活性を示す；
    （ｖｉ）Ｑが、位置１６、２０、２１、及び／又は２４から選ばれる１個以上のアミノ酸修飾、及び、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性の低下を実現する、位置１及び／又は２におけるアミノ酸修飾、を含む１０個以下のアミノ酸修飾によって、配列番号７０１とは異なるアミノ酸を含み、
    前記グルカゴンペプチドが、ＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％の活性を示す；
    （ｖｉｉ）Ｑが、配列番号１３４２の配列、又は、そのオキシ誘導体を含み、且つ、Ｑはグルカゴンアンタゴニスト活性を示す；
    （ｖｉｉｉ）Ｑが、天然グルカゴンのアミノ酸配列であって、配列番号７０１のＮ−末端からの２から５個のアミノ酸残基の欠失、及び、配列番号７０１の位置９のアスパラギン酸残基の、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、システインのスルフォン酸誘導体、又は、下記の構造：
    Figure 2012512903
     （上式において、Ｘ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニルである）
    を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体による置換、によって修飾されるアミノ酸配列、を含み、且つ、Ｑはグルカゴンアンタゴニスト活性を示す；
    （ｉｘ）Ｑが、一般構造Ａ−Ｂ−Ｃを含み、ここで、
    Ａは、下記（ａ）〜（ｃ）から成る群から選ばれ：
    （ａ）フェニル乳酸（ＰＬＡ）；
    （ｂ）ＰＬＡのオキシ誘導体；
    （ｃ）２から６個のアミノ酸のペプチドであって、その二つの連続するアミノ酸が、エステル又はエーテル結合によって連結されるペプチド；
    Ｂは任意に、配列番号７０１のアミノ酸ｉから２６を表し、ここで、ｉは、３、４、５、６、又は７であり、Ｂはさらに、下記（ｄ）〜（ｉ）から成る群から選ばれる一つ以上のアミノ酸置換をさらに含んでもよく：
    （ｄ）位置９（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルフォン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は、下記の構造：
    Figure 2012512903
     （上式において、Ｘ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニルである）
    を有する、システインのアルキルカルボキシレート誘導体による置換；
    （ｅ）位置１０、２０、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における１個又は２個のアミノ酸の、エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン連結を介してアシル又はアルキル基に共有結合により付着されるアミノ酸による置換；
    （ｆ）位置１６、１７、２０、２１、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における一つ以上のアミノ酸の、下記から成る群から選ばれるアミノ酸による置換：Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモシステイン、及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、ここで、該アミノ酸は、親水性成分に共有結合により付着される；
    （ｇ）位置１５（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
    （ｈ）位置１６（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＳｅｒの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
    （ｉ）配列番号７０１のアミノ酸順序番号による位置１６、２０、及び２４の一つ以上の、ＡＩＢによる置換、
    そして、Ｃは、下記（ｊ）〜（ｎ）から成る群から選ばれ：
    （ｊ）Ｘ；
    （ｋ）Ｘ−Ｙ；
    （ｌ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；及び、
    （ｍ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０、
    上式において、Ｘは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、又は荷電アミノ酸であり；ここで、Ｒ１０は、配列番号１３１９−１３２１、及び１３５３から成る群から選ばれる、及び、
    （ｎ）上記（ｊ）から（ｍ）のいずれかの修飾であって、Ｃ−末端カルボキシレートがアミドによって置換される修飾；
    ここで、Ｑは、グルカゴンアンタゴニスト活性を示す；
    （ｘ）Ｑが、配列番号１４５１の配列を含み、
    ここで、配列番号１４５１の、位置４と７、位置７と１１、位置１１と１５、位置１５と１９、又は、位置１９と２３、のアミノ酸が、ラクタム架橋又はオキシ誘導体を介して連結され、且つ、
    Ｑは、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す；又は、
    （ｘｉ）Ｑが、
    （１）分子内架橋、アルファ、アルファ−二置換アミノ酸、又は、位置１６（配列番号７０１の順序番号による）における酸性アミノ酸、又はそれらの組み合わせ、
    （２）Ｃ−末端カルボキシレートに代わるＣ−末端アミド又はエステル、及び
    （３）一般構造Ａ−Ｂ−Ｃ、を含むペプチド、を含み、
    ここで、
    Ａは、下記（ａ）〜（ｃ）から成る群から選ばれ：
    （ａ）フェニル乳酸（ＰＬＡ）；
    （ｂ）ＰＬＡのオキシ誘導体；及び
    （ｃ）２から６個のアミノ酸のペプチドであって、その二つの連続するアミノ酸が、エステル又はエーテル結合によって連結されるペプチド；
    Ｂは、配列番号７０１のアミノ酸ｐから２６を表し、ここで、ｐは、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｂは任意に、下記（ｄ）〜（ｊ）から成る群から選ばれる一つ以上の修飾をさらに含んでもよく：
    （ｄ）位置９（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルフォン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は、下記の構造：
    Figure 2012512903
     （上式において、Ｘ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニルである）
    を有する、システインのアルキルカルボキシレート誘導体による置換；
    （ｅ）位置１０、２０、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における１個又は２個のアミノ酸の、エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン連結を介してアシル又はアルキル基に共有結合により付着されるアミノ酸による置換；
    （ｆ）位置１６、１７、２０、２１、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における１個又は２個のアミノ酸の、下記から成る群から選ばれるアミノ酸による置換：Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモシステイン、及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、ここで、該アミノ酸は、親水性成分に共有結合により付着される；
    （ｇ）位置１５（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
    （ｈ）位置１６（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＳｅｒの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
    （ｉ）位置１７（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）Ａｒｇは、Ｇｌｎによって置換され、位置１８のＡｒｇは、Ａｌａによって置換され、位置２１のＡｓｐは、Ｇｌｕによって置換され、位置２３のＶａｌは、Ｉｌｅによって置換され、位置２４のＧｌｎは、Ａｌａによって置換される（配列番号７０１の順序番号による）；
    （ｊ）位置１６のＳｅｒはＧｌｕによって置換され、位置２０のＧｌｎはＧｌｕによって置換され、又は、位置２４のＧｌｎは、Ｇｌｕによって置換される（配列番号７０１の順序番号による）；
    そして、Ｃは、下記から成る群から選ばれ：
    （ｋ）Ｘ；
    （ｌ）Ｘ−Ｙ；
    （ｍ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；
    （ｎ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０
    ここで、Ｘは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、又は荷電アミノ酸であり；ここで、Ｒ１０は、配列番号１４２１、１４２６、１４２７、及び１４５０から成る群から選ばれ；且つ、
    Ｑは、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す。
  14. Ａが、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、高血糖症の治療又は予防、食欲の抑制、体重増加の低減、減量の誘導、小腸の一過性麻痺の誘導、又は、糖尿病の治療を必要とする患者における糖尿病の治療に使用するための、滅菌された医薬組成物。
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