JP2012508249A5 - - Google Patents

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  1. 下記化学式（Ib）：
    Figure 2012508249
     （式中：
    ｎは、０〜１３の整数であり；
    R1は、水素原子、OH、SH、NH2、Cl、Br、I、C(=O)OH、C(=O)NH2、NH(C=NH)NH2、NHR6、NR6R7、+N(R6)3及びN-複素環から成る群から選択され；
    R2は、水素原子及びアルキル基から成る群から選択され；
    R3は、水素原子、OH、NO2、NH2及びNHR9から成る群から選択され；
    R4は、水素原子、CH3、CH2OH及びCH2O-C(=O)-CH(R8)NR6R7から成る群から選択され；
    R5は、水素原子、OH、=O及びOC(=O)CH(R8)NR6R7から成る群から選択され、各R6、R7及びR8は独立して水素原子、アルキル基、アラルキル基及びアリール基から成る群から選択され；
    R9は、C(=O)-(CH2)mR10であり、ここでｍは５〜１０の整数であり；
    R10は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は複素環であり；
    Xは、酸素原子、NH及び硫黄原子から成る群から選択され；
    Yは、CH2又はNHであり；
    ここで、R4及びR5の少なくとも１つは、エステル部分を含む）
    の化合物、又はこの化合物の医薬的に許容された塩である、酸性セラミダーゼを阻害するための化合物。
  2. R4がCH2O-C(=O)-CH(R8)NR6R7である請求項１に記載の化合物。
  3. R5がOC(=O)CH(R8)NR6R7である請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、
    Figure 2012508249
    Figure 2012508249
    Figure 2012508249
     から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. （ａ）請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、及び（ｂ）医薬的に許容された担体から成る、患者における好ましくないセラミダーゼ又はスフィンゴシンキナーゼ活性に関係する疾病又は疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
  6. 酸性セラミダーゼを含むサンプルを、有効量の酸性セラミダーゼ阻害剤のエステルプロドラッグと、該プロドラッグが加水分解してこの阻害剤になる条件下で、接触させる段階から成る、インビトロ又は人体を除くインビボで、酸性セラミダーゼを阻害する方法であって、該プロドラッグが、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物である方法。
  7. 下記化学式（Ia）
    Figure 2012508249
     （式中：
    ｎは０〜１３の整数であり；
    R1は、NH2、NHR6、NR6R7及びN-複素環から成る群から選択され；
    R2は、水素原子及びアルキル基から成る群から選択され；
    R3は、水素原子、OH、NO2、NH2及びNHR9から成る群から選択され；
    R4は、水素原子、CH3、CH2OH及びCH2O-C(=O)-CH(R8)NR6R7から成る群から選択され；
    R5は、水素原子、OH、=O及びOC(=O)CH(R8)NR6R7から成る群から選択され、各R6、R7及びR8は、独立して水素原子、アルキル基、アラルキル基及びアリール基から成る群から選択され；
    R9は、C(=O)-(CH2)mR10であり、ここでｍは５〜１０の整数であり；
    R10は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又は複素環であり；
    Xは、酸素原子、NH及び硫黄原子から成る群から選択され；及び
    Yは、CH2又はNHである）
    の構造を持つ化合物、又はこの化合物の医薬的に許容された塩である、酸性セラミダーゼを阻害するための化合物。
  8. R1がNR6R7であり、R6及びR7がそれぞれアルキル基である請求項７に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、(1R, 2R)-2-[N-(12'-{1"-イミダゾール}-ドデカノイル)-アミノ]-1-(4"-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール (LCL433)； (1R, 2R)-2-[N-(12'-{1"-モルホリン}-ドデカノイル)-アミノ]-1-(4"-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール (LCL449)； (1R, 2R)-2-[N-(12'-アミノ-ドデカノイル)-アミノ]-1-(4"-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール (LCL463)； (1R, 2R)-2-[N-(12'-N,N-ジメチルアミノ-ドデカノイル)-アミノ]-1-(4"-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール (LCL464)； (1R, 2R)-2-[N-(6'-{N-オクチルアミノ}-ヘキサノイル)-アミノ]-1-(4"-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール(LCL488)；及び(1R, 2R)-2-[N-{12'-N-メチル-アミノ}-ドデカノイル]-アミノ]-1-(4"-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール (LCL506)から成る群から選択される請求項７に記載の化合物。
  10. （ａ）請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物、及び（ｂ）医薬的に許容された担体から成る、患者における好ましくないセラミダーゼ又はスフィンゴシンキナーゼ活性に関係する疾病又は疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
  11. 酸性セラミダーゼを含むサンプルを、有効量の請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物に接触させる段階から成る、インビトロ又は人体を除くインビボで、酸性セラミダーゼを阻害する方法であって、この阻害が、恒久的なリソソーム不安定化及び／又は酸性セラミダーゼのタンパク質分解なしに行われる方法。
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