RU2011117722A - Лизосомотропные ингибиторы кислой церамидазы - Google Patents
Лизосомотропные ингибиторы кислой церамидазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2011117722A RU2011117722A RU2011117722/13A RU2011117722A RU2011117722A RU 2011117722 A RU2011117722 A RU 2011117722A RU 2011117722/13 A RU2011117722/13 A RU 2011117722/13A RU 2011117722 A RU2011117722 A RU 2011117722A RU 2011117722 A RU2011117722 A RU 2011117722A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- amino
- nhr
- Prior art date
Links
- 102000006772 Acid Ceramidase Human genes 0.000 title claims abstract 11
- 108020005296 Acid Ceramidase Proteins 0.000 title claims abstract 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims 3
- 230000002080 lysosomotropic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 37
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 claims abstract 19
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 19
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims abstract 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 19
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 claims abstract 4
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 claims abstract 4
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims abstract 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 6
- 102000004201 Ceramidases Human genes 0.000 claims 4
- 108090000751 Ceramidases Proteins 0.000 claims 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 3
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 2
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 claims 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Соединение для ингибирования кислой церамидазы, где 5 ингибирование свободно от постоянной лизосомальной дестабилизациии/или протеолитический деградации кислой церамидазы, и где соединение имеет структуру Формулы (Ia)где n - это целое число от 0 до 13;Rвыбрано из группы, включающей NH, NHR, NRR, и N-гетероциклическое соединение;Rвыбрано из группы, включающей Н и алкил;Rвыбрано из группы, включающей Н, ОН, NO, NHи NHR;Rвыбрано из группы, включающей Н, СН, CHOH, и CHO-С(=O)-CH(R)NRR;Rвыбрано из группы, включающей Н, ОН,=O, и OC(=O)CH(R)NRR;каждый R, Rи Rнезависимо выбран из группы, включающей Н, алкил, аралкил, и арил;R- это С(=O)-(СН)R, где m - это целое число от 5 до 10;R- это Н, алкил, циклоалкил, или гетероциклическое соединение;Х выбрано из группы, включающей О, NH, и S; иY - это CH2 или NH;или их фармацевтически приемлемая соль.2. Соединение по п.1, где Х - это О.3. Соединение по п.1, где Y - это СН2.4. Соединение по п.1, где R- это Н.5. Соединение по п.1, где R- это NO2.6. Соединение по п.1, где R- это СН2 ОН.7. Соединение по п.1, где R- это ОН.8. Соединение по п.1, где n - это 7.9. Соединение по п.1, где R- это NHR6, где R- это алкил.10. Соединение по п.1, где R- это NR6R7, где Rи R- каждый алкил.11. Соединение по п.1, где R- это N-гетероциклическое соединение, выбранное из группы, состоящей изи.12. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей:(1R,2R)-2-[N-(12'-{1"-имидазол}-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL433);(1R,2R)-2-[N-(12'-{1"-морфолин}-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL449);(1R,2R)-2-[N-(12'-амино-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL463);(1R,2R)-2-[N-(12'-N,N-диметиламино-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL464);(1R,2R)-2-[N-(6'-{N-октиламино}-гексаноил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL488); и(1R,2R)-2-[
Claims (65)
1. Соединение для ингибирования кислой церамидазы, где 5 ингибирование свободно от постоянной лизосомальной дестабилизациии/или протеолитический деградации кислой церамидазы, и где соединение имеет структуру Формулы (Ia)
где n - это целое число от 0 до 13;
R1 выбрано из группы, включающей NH2, NHR6, NR6R7, и N-гетероциклическое соединение;
R2 выбрано из группы, включающей Н и алкил;
R3 выбрано из группы, включающей Н, ОН, NO2, NH2 и NHR9;
R4 выбрано из группы, включающей Н, СН3, CH2OH, и CH2O-С(=O)-CH(R8)NR6R7;
R5 выбрано из группы, включающей Н, ОН,=O, и OC(=O)CH(R8)NR6R7;
каждый R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, аралкил, и арил;
R9 - это С(=O)-(СН2)mR10, где m - это целое число от 5 до 10;
R10 - это Н, алкил, циклоалкил, или гетероциклическое соединение;
Х выбрано из группы, включающей О, NH, и S; и
Y - это CH2 или NH;
или их фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где Х - это О.
3. Соединение по п.1, где Y - это СН2.
4. Соединение по п.1, где R2 - это Н.
5. Соединение по п.1, где R3 - это NO2.
6. Соединение по п.1, где R4 - это СН2 ОН.
7. Соединение по п.1, где R5 - это ОН.
8. Соединение по п.1, где n - это 7.
9. Соединение по п.1, где R1 - это NHR6, где R6 - это алкил.
10. Соединение по п.1, где R1 - это NR6R7, где R6 и R7 - каждый алкил.
11. Соединение по п.1, где R1 - это N-гетероциклическое соединение, выбранное из группы, состоящей из
12. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей:
(1R,2R)-2-[N-(12'-{1"-имидазол}-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL433);
(1R,2R)-2-[N-(12'-{1"-морфолин}-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL449);
(1R,2R)-2-[N-(12'-амино-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL463);
(1R,2R)-2-[N-(12'-N,N-диметиламино-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL464);
(1R,2R)-2-[N-(6'-{N-октиламино}-гексаноил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL488); и
(1R,2R)-2-[N-{12'-N-метил-амино}-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL506).
13. Соединение по п.12, где соединение - это(1R,2R)-2-[N-(12'-N,N-диметиламино-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL464).
14. Фармацевтическое соединение, включающее:
(a) соединение по п.1; и
(b) фармацевтически приемлемый носитель.
15. Соединение формулы (Ib)
где n - это целое число от 0 до 13;
R1 выбрано из группы, включающей Н, ОН, SH, NH2, Cl, Br, I, С(=O)ОН, C(=O)NH2, NH(C=NH)NH2, NHR6, NR6R7, +N(R6)3 и N-гетероциклическое соединение;
R2 выбрано из группы, включающей Н и алкил;
R3 выбрано из группы, включающей Н, ОН, NO2, NH2 и NHR9;
R4 выбрано из группы, включающей Н, СН3, CH2OH, и CH2O-С(=O)-CH(R8)NR6R7;
R5 выбрано из группы, включающей Н, ОН,=O, и OC(=O)CH(R8)NR6R7;
каждый R6, R7, и R8 - независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, аралкил, и арил;
R9 - это C(=O)-(CH2)mR10, где m - это целое число от 5 до 10;
R10 - это Н, алкил, циклоалкил, или гетероциклическое соединение;
Х выбрано из группы, включающей О, NH, и S;
Y - это CH2 или NH; и
где, по меньшей мере, один из R4 и R5 включают эфирную составляющую;
или их фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.15, где R4 - это СН2 O-C(=O)-CH(R8)NR6R7.
17. Соединение по п.16, где R8 - это Н и R6 и R7 - каждый алкил.
18. Соединение по п.15, где R5 - это OC(=O)CH(R8)NR6R7.
19. Соединение по п.18, где R8 - это Н, и R6 и R7 - каждый алкил.
20. Соединение по п.15, где R4 - это СН2 O-С(=O)-СН(R8)NR6R7 и R5 - это OC(=O)-CH(R8)NR6R7.
21. Соединение по п.15, где n - это 5.
22. Соединение по п.15, где R1 - это N-бутил.
23. Соединение по п.15, где R3 - это NO2.
24. Соединение по п.15, где соединение выбрано из
25. Фармацевтическое соединение, включающее:
(a) соединение по п.15; и
(b) фармацевтически приемлемый носитель.
26. Метод ингибирования кислой церамидазы, метод, включающий контактирование образца, содержащего кислую церамидазу, с эффективным количеством соединения формулы (Ia)
где n - это целое число от 0 до 13;
R1 выбрано из группы, включающей NH2, NHR6, NR6R7, и N-гетероциклическое соединение;
R2 выбрано из группы, включающей Н и алкил;
R3 выбрано из группы, включающей Н, ОН, NO2, NH2 и NHR9;
R4 выбрано из группы, включающей Н, СН3, СН2ОН, и СН2О-С(=O)-CH(R8)NR6R7;
R5 выбрано из группы, включающей Н, ОН,=O, и OC(=O)CH(R8)NR6R7
каждый R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, аралкил, и арил;
R9 - это C(=O)-(CH2)mR10, где m - это целое число от 5 до 10;
R10 - это Н, алкил, циклоалкил, или гетероциклическое соединение;
Х выбрано из группы, включающей О, NH, и S; и
Y - это СН2 или NH;
или их фармацевтически приемлемая соль; где ингибирование свободно от постоянной лизосомальной дестабилизации и/или протеолитический деградации кислой церамидазы.
27. Метод по п.26, где образец - это in vitro клеточный образец или in vivo клеточный образец.
28. Метод лечения или предотвращения заболеваний или расстройств, связанных с нежелательной церамидаза или сфингозин киназа деятельностью у субъекта, метод, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (Ia)
где n - это целое число от 0 до 13;
R1 выбрано из группы, включающей NH2, NHR6, NR6R7, и N-гетероциклическое соединение;
R2 выбрано из группы, включающей Н и алкил;
R3 выбрано из группы, включающей Н, ОН, NO2, NH2 и NHR9;
R4 выбрано из группы, включающей Н, СН3, CH2OH, и CH2O-С(=O)-CH(R8)NR6R7;
R5 выбрано из группы, включающей Н, ОН,=O, и OC(=O)CH(R8)NR6R7
каждый R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, аралкил, и арил;
R9 - это С(=O)-(СН2)mR10, где m - это целое число от 5 до 10;
R10 - это Н, алкил, циклоалкил, или гетероциклическое соединение;
Х выбрано из группы, включающей О, NH, и S; и
Y - это СН2 или NH;
или их фармацевтически приемлемая соль; где указанное соединение ингибирует кислую церамидазу без или преимущественно без постоянной лизосомальной дестабилизации и/или протеолитический деградации кислой церамидазы.
29. Метод по п.28, где болезнь или расстройство выбрано из группы, включающей рак, раковые метастазы, атеросклероз, стеноз, воспаление, астма, астопический дерматит, другие пролиферативные заболевания.
30. Метод по п.28, где субъект относится к млекопитающим.
31. Метод по п.28, где соединение Формулы (Ia) - вводится субъекту в фармацевтическом составе, включающем соединение формулы (Ia) и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Метод лечения рака, метод, включающий введение субъекту при необходимости лечения рака эффективного количества соединения формулы (Ia)
где n - это целое число от 0 до 13;
R1 выбрано из группы, включающей NH2, NHR6, NR6R7, и N-гетероциклическое соединение;
R2 выбрано из группы, включающей Н и алкил;
R3 выбрано из группы, включающей Н, ОН, NO2, NH2 и NHR9;
R4 выбрано из группы, включающей Н, СН3, CH2OH, и CH2O-С(=O)-CH(R8)NR6R7;
R5 выбрано из группы, включающей Н, ОН,=O, и OC(=O)CH(R8)NR6R7;
каждый R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, аралкил, и арил;
R9 - это С(=O)-(СН2)mR10, где m - это целое число от 5 до 10;
R10 - это Н, алкил, циклоалкил, или гетероциклическое соединение;
Х выбрано из группы, включающей О, NH, и S; и
Y - это СН2 или NH;
или их фармацевтически приемлемая соль.
33. Метод по п.32, где рак выбран из группы, включающей рак груди, рака простаты, меланома, альвеолярный рак, и рак головы и шеи.
34. Метод по п.32, где субъект относится к млекопитающим.
35. Метод по п.32, где соединение Формулы (Ia) вводится в фармацевтическом составе, включающем соединение формулы (Ia) и фармацевтически приемлемый носитель.
36. Метод по п.32, где Х - это О.
37. Метод по п.32, где Y - это СН2.
38. Метод по п.32, где R2 - это Н.
39. Метод по п.32, где R3 - это NO2.
40. Метод по п.32, где R4 - это СН2ОН.
41. Метод по п.32, где R5 - это ОН.
42. Метод по п.32, где n - это 7.
43. Метод по п.32, где R1 - это NHR6 где R6 - это алкил.
44. Метод по п.32, где R1 - это NR6R7 где R6 и R7 - каждый алкил.
45. Метод по п.32, где R1 - это N-гетероциклическое соединение, выбранное из группы, состоящей из:
46. Метод по п.32, где соединение выбрано из группы, включающей:
(1R,2R)-2-[N-(12'-{1"-имидазол}-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL433);
(1R,2R)-2-[N-(12'-{1"-морфолин}-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL449);
(1R,2R)-2-[N-(12'-амино-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL463);
(1R,2R)-2-[N-(12'-N,N-диметиламино-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL464);
(1R,2R)-2-[N-(6'-{N-октиламино}-гексаноил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL488); и
(1R,2R)-2-[N-{12'-N-метил-амино}-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL506).
47. Метод по п.46, где соединение - это(1R,2R)-2-[N-(12'-N,N-диметиламино-додеканоил)-амино]-1-(4"-нитрофенил)-1,3-пропандиол (LCL464).
48. Метод ингибирования кислой церамидазы, метод, включающий контактирование образца, содержащего кислую церамидазу, с эффективным количеством эфирного пролекарства ингибитора кислой церамидазы, при условиях, что пролекарство гидролизировано, чтобы дать ингибитор, пролекарство, имеющее структуру Формулы (Ib)
где n - это целое число от 0 до 13;
R1 выбрано из группы, включающей Н, ОН, SH, NH2, Cl, Br, I, С(=O)ОН, C(=O)NH2, NH(C=NH)NH2, NHR6, NR6R7, +N(R6)3 и N-гетероциклическое соединение;
R2 выбрано из группы, включающей Н и алкил;
R3 выбрано из группы, включающей Н, ОН, NO2, NH2 и NHR9;
R4 выбрано из группы, включающей Н, СН3, СН2ОН, и CH2O-С(=O)-CH(R8)NR6R7;
R5 выбрано из группы, включающей Н, ОН,=O, и OC(=O)CH(R8)NR6R7;
каждый R6, R7, и R8 - независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, аралкил, и арил;
R9 - это C(=O)-(CH2)mR10, где m - это целое число от 5 до 10;
R10 - это Н, алкил, циклоалкил, или гетероциклическое соединение;
Х выбрано из группы, включающей О, NH, и S;
Y - это СН2 или NH; и
где, по меньшей мере, один из R4 и R5 включают эфирную составляющую;
или их фармацевтически приемлемая соль.
49. Метод по п.48, где образец - это in vitro клеточный образец или in vivo клеточный образец.
50. Метод лечения или предотвращения заболеваний или расстройств, связанных с нежелательной церамидаза или сфингозин киназа деятельностью у субъекта, метод, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (Ib)
где n - это целое число от 0 до 13;
R1 выбрано из группы, включающей Н, ОН, SH, NH2, Cl, Br, I, С(=O)ОН, C(=O)NH2, NH(C=NH)NH2, NHR6, NR6R7, +N(R6)3 и N-гетероциклическое соединение;
R2 выбрано из группы, включающей Н и алкил;
R3 выбрано из группы, включающей Н, ОН, NO2, NH2 и NHR9;
R4 выбрано из группы, включающей Н, СН3, CH2OH, и CH2O-С(=O)-CH(R8)NR6R7;
R5 выбрано из группы, включающей Н, ОН,=O, и OC(=O)CH(R8)NR6R7;
каждый R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, аралкил, и арил;
R9 - это C(=O)-(CH2)mR10, где m - это целое число от 5 до 10;
R10 - это Н, алкил, циклоалкил, или гетероциклическое соединение;
Х выбрано из группы, включающей О, NH, и S;
Y - это СН2 или NH; и
где, по меньшей мере, один из R4 и R5 включают эфирную составляющую;
или их фармацевтически приемлемая соль.
51. Метод по п.50, где болезнь или расстройство выбрано из группы, включающей рак, раковые метастазы, атеросклероз, стеноз, воспаление, астма, астопический дерматит, другие пролиферативные заболевания.
52. Метод по п.50, где субъект относится к млекопитающим.
53. Метод по п.50, где соединение Формулы (Ib) - вводится субъекту в фармацевтическом составе, включающем соединение формулы (Ib) и фармацевтически приемлемый носитель.
54. Метод лечения рака, метод, включающий введение субъекту при необходимости лечения рака эффективного количества соединения формулы (Ib)
где n - это целое число от 0 до 13;
R1 выбрано из группы, включающей Н, ОН, SH, NH2, Cl, Br, I, С(=O)ОН, C(=O)NH2, NH(C=NH)NH2, NHR6, NR6R7, +N(R6)3 и N-гетероциклическое соединение;
R2 выбрано из группы, включающей Н и алкил;
R3 выбрано из группы, включающей Н, ОН, NO2, NH2 и NHR9;
R4 выбрано из группы, включающей Н, СН3, CH2OH, и CH2O-С(=O)-CH(R8)NR6R7;
R5 выбрано из группы, включающей Н, ОН,=O, и OC(=O)CH(R8)NR6R7;
каждый R6, R7, и R8 - независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, аралкил, и арил;
R9 - это С(=O)-(СН2)mR10, где m - это целое число от 5 до 10;
R10 - это Н, алкил, циклоалкил, или гетероциклическое соединение;
Х выбрано из группы, включающей О, NH, и S;
Y - это СН2 или NH; и
где, по меньшей мере, один из R4 и R5 включают эфирную составляющую;
или их фармацевтически приемлемая соль.
55. Метод по п.54, где субъект относится к млекопитающим.
56. Метод по п.54, где соединение Формулы (Ib) вводится в фармацевтическом составе, включающем соединение формулы (Ib) и фармацевтически приемлемый носитель.
57. Метод по п.54, где R4 - это CH2O-C(=O)-CH(R8)NR6R7.
58. Метод по п.57, где R8 - это Н и R6 и R7 - каждый алкил.
59. Метод по п.54, где R5 - это OC(=O)CH(R8)NR6R7.
60. Метод по п.59, где R8 - это Н, и R6 и R7 - каждый алкил.
61. Метод по п.54, где R4 - это CH2O-С(=O)-СН(R8)NR6R7 и R5 - это OC(=O)-CH(R8)NR6R7.
62. Метод по п.54, где n - это 5.
63. Метод по п.54, где R1 - это N-бутил.
64. Метод по п.54, где R3 - это NO2.
65. Метод по п.54, где соединение выбрано из
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11185208P | 2008-11-06 | 2008-11-06 | |
| US61/111,852 | 2008-11-06 | ||
| PCT/US2009/063586 WO2010054223A1 (en) | 2008-11-06 | 2009-11-06 | Lysosomotropic inhibitors of acid ceramidase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011117722A true RU2011117722A (ru) | 2012-12-20 |
Family
ID=42153265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011117722/13A RU2011117722A (ru) | 2008-11-06 | 2009-11-06 | Лизосомотропные ингибиторы кислой церамидазы |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8697379B2 (ru) |
| EP (1) | EP2348839B1 (ru) |
| JP (1) | JP5721631B2 (ru) |
| CN (1) | CN102368905B (ru) |
| AU (1) | AU2009313400A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0921278A2 (ru) |
| CA (1) | CA2742866C (ru) |
| HK (1) | HK1167999A1 (ru) |
| RU (1) | RU2011117722A (ru) |
| WO (1) | WO2010054223A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006050265A2 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Musc Foundation For Research Development | Ceramides and apoptosis-signaling ligand |
| CA2585775C (en) | 2004-10-29 | 2013-10-01 | Musc Foundation For Research Development | Cationic ceramides, and analogs thereof, and their use for preventing or treating cancer |
| US8697379B2 (en) | 2008-11-06 | 2014-04-15 | Musc Foundation For Research Development | Lysosomotropic inhibitors of acid ceramidase |
| AU2009332952A1 (en) * | 2008-12-30 | 2011-07-21 | Musc Foundation For Research Development | Sphingo-guanidines and their use as inhibitors of sphingosine kinase |
| ES2791760T3 (es) | 2011-09-07 | 2020-11-05 | Sinai School Medicine | Ceramidasa y diferenciación celular |
| ITMI20120921A1 (it) * | 2012-05-28 | 2013-11-29 | Fond Istituto Italiano Di Tec Nologia 45 | Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti |
| ITMI20120923A1 (it) | 2012-05-28 | 2013-11-29 | Fond Istituto Italiano Di Tec Nologia 45 | Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti |
| CA2874146C (en) * | 2012-06-01 | 2023-03-21 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Ceramide levels in the treatment and prevention of infections |
| US9937246B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-10 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Therapeutic acid ceramidase compositions and methods of making and using them |
| KR20150091983A (ko) * | 2014-02-04 | 2015-08-12 | (주)네오팜 | 발모촉진용 또는 탈모방지용 조성물 |
| WO2015119393A1 (ko) * | 2014-02-04 | 2015-08-13 | (주)네오팜 | 발모촉진용 또는 탈모방지용 조성물 |
| WO2015173168A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia | Benzoxazolone derivatives as acid ceramidase inhibitors, and their use as medicaments |
| EP3143009B1 (en) | 2014-05-12 | 2019-09-18 | Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia | Substituted benzoxazolone derivatives as acid ceramidase inhibitors, and their use as medicaments |
| US11426371B2 (en) | 2017-04-28 | 2022-08-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating cancer |
| CN110598636B (zh) * | 2019-09-09 | 2023-01-17 | 哈尔滨工业大学 | 一种基于特征迁移的舰船目标识别方法 |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB630712A (en) | 1946-03-22 | 1949-10-19 | Merck & Co Inc | Process of preparing intermediates useful in the preparation of penicill amine |
| US2515465A (en) | 1946-03-22 | 1950-07-18 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-alkyl-4-isopropylidene-5(4)-oxazolones |
| GB844431A (en) * | 1957-12-07 | 1960-08-10 | Boehringer & Soehne Gmbh | Injectable aqueous solutions of chloramphenicol |
| US3466292A (en) | 1966-05-13 | 1969-09-09 | Upjohn Co | Diazatricyclododecanediones and diazatricyclododecadiendiones |
| GB1307539A (en) * | 1970-06-25 | 1973-02-21 | Smith Kline French Lab | Thiourea derivatives |
| US4016287A (en) | 1972-07-17 | 1977-04-05 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dermatological compositions containing an acylamino-carboxylic acid or an alkyl ester thereof |
| DE2408813A1 (de) | 1974-02-23 | 1975-09-04 | Agfa Gevaert Ag | N-carbamoyloxypyridiniumsalze und verfahren zur herstellung derselben |
| US4481203A (en) | 1977-04-05 | 1984-11-06 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Composition containing 1-(n-hexylcarbamoyl)-5-fluorouracil and uracil |
| DE2817494A1 (de) | 1977-05-03 | 1978-11-09 | Continental Pharma | Aminoalkohol-derivat |
| US4151198A (en) | 1978-06-02 | 1979-04-24 | American Cyanamid Company | Resolution of N-acyl-DL (+)-phenylalanines |
| US4283541A (en) | 1980-05-27 | 1981-08-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Pyridylacyl-hydroxamates |
| US4544670A (en) | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| US4937232A (en) | 1986-09-15 | 1990-06-26 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
| EP0310545A3 (de) | 1987-09-02 | 1989-07-26 | Ciba-Geigy Ag | Cyanoguanidine als Härter für Epoxidharze |
| US5262568A (en) | 1990-03-02 | 1993-11-16 | State Of Oregon | Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists |
| US5679350A (en) | 1992-05-28 | 1997-10-21 | The University Of Toledo | Method of delivery of a medicament to a cancer cell using a pathway of plasminogen activator material |
| US5369030A (en) | 1992-09-11 | 1994-11-29 | Duke University | Method of inducing cellular differentiations and altering cell phenotype using ceramide analogs |
| WO1995006037A1 (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Vrije Universiteit | New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor |
| US5916911A (en) | 1995-09-20 | 1999-06-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Amino ceramide--like compounds and therapeutic methods of use |
| US5830916A (en) | 1996-05-23 | 1998-11-03 | Duke University | Inhibitor of ceramidase |
| DE19621038A1 (de) | 1996-05-24 | 1997-11-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Aminoguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
| US6649362B2 (en) | 1997-09-08 | 2003-11-18 | Medvet Science Pty. Ltd. | Screening method for an agent having an effect on a sphingosine kinase signaling pathway |
| WO1999041266A1 (en) | 1998-02-12 | 1999-08-19 | Emory University | Sphingolipid derivatives and their methods of use |
| JP2002529068A (ja) | 1998-11-06 | 2002-09-10 | マスク ファウンデーション フォー リサーチ デヴェロップメント | Ｆａｓ−誘導アポトーシスを用いた腫瘍の治療方法 |
| US6756504B2 (en) | 2000-04-19 | 2004-06-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Sphingolipids |
| AU2001252506A1 (en) | 2000-04-19 | 2001-10-30 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Sphingolipids |
| US6696081B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-02-24 | Duke University | Carbohydrate based lipid compositions and supramolecular structures comprising same |
| AU2001290720A1 (en) | 2000-09-11 | 2002-03-26 | Musc Foundation For Research Development | Method and composition for treating tumors by selective induction of apoptosis |
| US20050043534A1 (en) | 2001-07-11 | 2005-02-24 | Alicja Bielawska | Modulators of ceramidase and methods of used based thereon |
| JP2004210733A (ja) * | 2003-01-07 | 2004-07-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | アリールスルファマート誘導体 |
| MXPA05005664A (es) * | 2003-01-27 | 2005-07-27 | Pfizer Prod Inc | Derivados de isotiazol. |
| EP1601649A4 (en) | 2003-02-19 | 2009-03-04 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
| CN101027069A (zh) * | 2003-11-28 | 2007-08-29 | 宝生物工程株式会社 | 神经酰胺酶抑制剂 |
| CN1930135B (zh) | 2004-03-05 | 2011-12-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3拮抗剂的二氨基嘧啶 |
| JP2005336174A (ja) * | 2004-04-27 | 2005-12-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 変形性関節症治療剤 |
| CA2585775C (en) | 2004-10-29 | 2013-10-01 | Musc Foundation For Research Development | Cationic ceramides, and analogs thereof, and their use for preventing or treating cancer |
| WO2006050265A2 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Musc Foundation For Research Development | Ceramides and apoptosis-signaling ligand |
| JP2006298807A (ja) * | 2005-04-19 | 2006-11-02 | Lead Chemical Co Ltd | 新規化合物及びその用途 |
| CA2612338C (en) | 2005-06-17 | 2015-02-03 | Apogee Biotechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors |
| DE602007008859D1 (de) * | 2006-03-31 | 2010-10-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyridine als modulatoren des histamin-h4-rezeptors |
| WO2008076256A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| US8697379B2 (en) | 2008-11-06 | 2014-04-15 | Musc Foundation For Research Development | Lysosomotropic inhibitors of acid ceramidase |
| AU2009332952A1 (en) | 2008-12-30 | 2011-07-21 | Musc Foundation For Research Development | Sphingo-guanidines and their use as inhibitors of sphingosine kinase |
-
2009
- 2009-11-06 US US13/127,888 patent/US8697379B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 CN CN200980154007.6A patent/CN102368905B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 EP EP09825496.4A patent/EP2348839B1/en active Active
- 2009-11-06 RU RU2011117722/13A patent/RU2011117722A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-11-06 CA CA2742866A patent/CA2742866C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 BR BRPI0921278-7A patent/BRPI0921278A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-11-06 JP JP2011535698A patent/JP5721631B2/ja active Active
- 2009-11-06 AU AU2009313400A patent/AU2009313400A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-06 WO PCT/US2009/063586 patent/WO2010054223A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-09-07 HK HK12108760.7A patent/HK1167999A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102368905A (zh) | 2012-03-07 |
| BRPI0921278A2 (pt) | 2015-08-25 |
| EP2348839A4 (en) | 2012-04-04 |
| HK1167999A1 (en) | 2012-12-21 |
| EP2348839B1 (en) | 2017-04-05 |
| EP2348839A1 (en) | 2011-08-03 |
| CN102368905B (zh) | 2015-04-01 |
| CA2742866A1 (en) | 2010-05-14 |
| JP5721631B2 (ja) | 2015-05-20 |
| US20110251197A1 (en) | 2011-10-13 |
| US8697379B2 (en) | 2014-04-15 |
| AU2009313400A1 (en) | 2010-05-14 |
| JP2012508249A (ja) | 2012-04-05 |
| WO2010054223A1 (en) | 2010-05-14 |
| CA2742866C (en) | 2017-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2011117722A (ru) | Лизосомотропные ингибиторы кислой церамидазы | |
| EP2701701B1 (en) | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of autoimmune and inflammatory diseases | |
| RU2689984C2 (ru) | Лечение катаплексии | |
| EA022459B1 (ru) | Производные транилципромина в качестве ингибиторов гистон деметилаз lsd1 и/или lsd2 | |
| JP2012508249A5 (ru) | ||
| KR20160093000A (ko) | 창자 과투과성을 치료하기 위한 티로신 하이드록실라제 억제제 | |
| EP4309738A2 (en) | Method of treating medulloblastoma with an ezh2 inhibitor | |
| EP1745800A1 (en) | Novel blt2-mediated disease, and blt2 binding agent and compound | |
| JP2019069969A (ja) | 骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ２ａ阻害剤 | |
| ES2759312T3 (es) | Compuestos de aminocarbonilcarbamato | |
| RU2007124492A (ru) | Комбинации, включающие эпотилоны и ингибиторы протеинтирозинкиназы, и их фармацевтическое применение | |
| RU2013140169A (ru) | Противоопухолевое терапевтическое средство | |
| RU2009145541A (ru) | Терапевтические соединения | |
| KR20160067118A (ko) | (ｓ)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제제 | |
| RU2010139571A (ru) | Производные 4-(2-амино-1-гидроксиэтил)фенола в качестве агонистов b2-адренергического рецептора | |
| JP2017508736A (ja) | びまん性大細胞型ｂ細胞リンパ腫の予防および／または治療剤 | |
| RU2019141734A (ru) | Терапевтические соединения и композиции и способы их применения | |
| US20100222376A1 (en) | Chelerythrine, analogs thereof and their use in the treatment of bipolar disorder and other cognitive disorders | |
| JP2013538218A5 (ru) | ||
| JP2005522445A (ja) | 注意欠陥過活動性障害（ａｄ／ｈｄ）の処置方法 | |
| ES2644216A1 (es) | Derivados del indazol para el tratamiento del gammapatías monoclonales. | |
| JP2011518188A (ja) | リソソーム調節のための化合物および使用方法 | |
| KR20230039680A (ko) | Hdac 억제 및 급성 신장 손상 후 신장 회복 향상에 사용하기 위한 ptba의 수용성 프로드러그 | |
| WO2020210662A1 (en) | Small molecules for cancer therapy that reduce the expression of transcription factors klf5 and egr-1 | |
| RU2011129771A (ru) | Противораковые соединения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20121108 |