ES2644216A1 - Derivados del indazol para el tratamiento del gammapatías monoclonales. - Google Patents
Derivados del indazol para el tratamiento del gammapatías monoclonales. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una serie de compuestos indazólicos y sus derivados en la elaboración de un medicamento para su administración, sólo o en combinación con otro principio activo adecuado en el tratamiento de las gammapatías monoclonales, y más concretamente en el mieloma múltiple (MM).
Description
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datos representan la media ± s.d. de tres experimentos por triplicado. La significación estadística *: p=0.05 respecto a las condiciones control (sin tratar, CNT). Véase la tabla 2 para los valores de IC50. (D) Viabilidad celular después del tratamiento con WIN-55 a largo plazo, 48 y 72 horas, en las líneas celulares de mieloma más resistente y más sensible, U266 y RPMI. En la izquierda, viabilidad celular determinada mediante ensayo MTT a las 48 horas (gráfico superior) y a las 72 horas (gráfico inferior). A la derecha del panel, viabilidad celular analizada mediante citometría de flujo a las 48 horas (gráfico superior) y a las 72 horas (gráfico inferior). Los datos representan la media ± s.d. de tres experimentos independientes por triplicado.
Figura 2. Efecto selectivo de WIN-55 sobre las células mielomatosas de pacientes, mientras que las células normales de individuos sanos no se ven afectadas. (A) Células de la médula ósea (células BM) aisladas obtenidas a partir de 6 pacientes MM fueron tratadas con WIN55 (0-50 µM) durante 18 h. Las diferentes poblaciones de BM fueron teñidas con 7AAD y una combinación adecuada de anticuerpos para identificar células granulomonocíticas (CD64+), linfocíticas (CD45+) y mielomatosas (CD38+). El panel superior muestra el gráfico de puntos de citometría (DotPlot) representativo de un paciente que corresponde a las condiciones control (CNT, izquierda) y células BM tratadas con 50 µM de WIN-55 (W50, a la derecha). El panel inferior muestra el gráfico correspondiente a los datos obtenidos a partir del análisis cuantitativo de las células BM de todos los pacientes con MM (n=6). (B) Células sanguíneas periféricas (células PB) de donantes sanos fueron clasificadas inmunomagnéticamente usando microperlas de CD34+, CD3+ y CD19+ para el aislamiento de células madre hematopoyéticas, células T y células B, respectivamente. El panel superior muestra la viabilidad celular de las células madre hematopoyéticas (CD34+), linfocitos T (CD3+) y células B (CD19+) después del tratamiento con WIN-55 (0-50 µM) durante 18 h analizadas mediante el ensayo de MTT. El panel inferior muestra la viabilidad celular en linfocitos T (LT, CD3+) y las células B (LB, CD19+) después del tratamiento con dos compuestos indazólicos de la familia PNG, PGN-6 y -17. Los datos representan la media ±
s.d. de tres experimentos por triplicado. La significación estadística *: p=0.05 respecto a las condiciones control (CNT, sin tratar).
Figura 3. El efecto antiproliferativo de WIN-55 está mediado principalmente por mecanismos de apoptosis dependiente de caspasas y por la ruta de señalización de transducción Akt. U266, la línea celular más resistente, fue tratada con 50 µM de WIN-55 en los tiempos indicados. (A) Western-blot de formas PARP (completa FULL y escindida CL) y Casp-3, -9, 2 y -8 enteras (PRO, pro-form) y escindidas (CL, cleaved). (B) Western-blot de las proteínas de la familia Bcl-2, Bak, Bax, Bcl-xL y Mcl-1. (C) Viabilidad celular de las líneas celulares
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U266 y RPMI después de la incubación con el inhibidor de pan-caspasa ZVAD-FMK (PC) y/o WIN-55 (W) durante 18 horas a las concentraciones indicadas, analizada mediante ensayo de MTT. Los datos representan la media ± s.d. de tres experimentos independientes por triplicado. La significación estadística *: p=0.05 respecto a las células tratadas con 20 µM de WIN-55 para U266 y 10 µM para la línea celular RPMI. (D) Efecto del compuesto de la invención sobre las vías de señalización Akt, -Erk, -JNK y -p38 evaluado mediante Western blot de extractos de células U266 incubadas con 50 µM de WIN-55 en los tiempos indicados. Se utilizó tubulina como control de carga.
Figura 4. WIN-55 induce la síntesis de las ceramidas en las células MM. (A) Detección inmunohistoquímica de ceramida en células U266 sin tratar (CNT, izquierda) y después del tratamiento con 50 µM de WIN-55 durante 6 horas (WIN, a la derecha). (B) Western-blot de SPT, el enzima limitante de la velocidad de la síntesis de ceramidas, en las células U266 tratadas con 50µm de WIN-55 durante los tiempos indicados. (C) Niveles de expresión de PARP evaluados mediante Western blot en células tratadas con WIN-55 (WIN) y con/sin 50 µM de Fumonisina B1 (FB1). (D) Análisis de la viabilidad celular usando el ensayo de MTT en células U266 (izquierda) y RPMI (derecha) tratadas con WIN-55 (W), Fumonisina B1 (FB1) o una combinación de ambas durante 18 h, en las dosis indicadas. Los datos representan la media ± s.d. de tres experimentos independientes por triplicado. La significación estadística *: p=0.05 respecto a las células tratadas con 20 µM de WIN-55 para U266 y 10 µM para la línea celular RPMI. Se utilizó tubulina como control de carga.
Figura 5. WIN-55 atenúa la respuesta de estrés del retículo endoplásmico basal en las células U266 y promueve una pérdida temprana del potencial de membrana mitocondrial.
(A) Western-blot de las proteínas implicadas en la respuesta a proteínas desplegadas (Unfolded Protein Response, UPR), como CHOP, ATF-4, p-IRE1 y XBP-1s y XBP-1u después del tratamiento con 50 µM de WIN-55 en los puntos de tiempo especificados. (B) Pérdida del potencial de membrana mitocondrial en las células U266 después del tratamiento con 50 µM de WIN-55 en los tiempos indicados, como control (CNT) se empleó medio de incubación con DMSO<0.15% y como control positivo de la pérdida de potencial se empleó CCCP. Los datos representan la media ± s.d. de tres experimentos independientes por triplicado. (C) Viabilidad celular determinada mediante ensayo MTT después del tratamiento con WIN-55 y/o antagonistas cannabinoides específicos de CB2: PGN-8, PGN-37 y PGN-70 a 100µM para U266 y 50µM para RPMI. Los datos representan la media ± s.d. de tres experimentos independientes por triplicado. La significación estadística *: p=0.05 respecto a las células tratadas con 20 µM de WIN-55 para U266 (W20) y 10 µM para la línea celular RPMI (W10). (D) Patrón de expresión del receptor CB2 en varias líneas
celulares y células primarias de individuos sanos (células madre hematopoyéticas, linfocitos T y células B) determinada por Western blot. La banda en 40 kDa corresponde a la forma monomérica completa del receptor CB2 y la banda en 30 kDa a la forma truncada. Se utilizó tubulina como control de carga.
Figura 6. WIN-55 sinergiza con otros agentes anti-mieloma. Determinación de la viabilidad celular en U266, U266-LR7, RPMI y RPMI-LR5 usando el ensayo de MTT, después del tratamiento con una dosis fija de WIN-55 (W; 20µM para U266, U266-LR7 y RPMI-LR5, y 10µM para RPMI), que estaba por debajo del IC50 correspondiente a cada línea celular probada según Tabla 2, en combinación con concentraciones crecientes de dexametasona (DEX, entre 5µM y 20µM) (panel A) o melfalán (MPH, entre 1µM y 4µM para las líneas U266 y U266-LR7; y entre 0.05 µM y 0.5 µM para las líneas RPMI y RPMI-LR5) (panel B). Los asteriscos indican los valores de los Índice de combinación (IC) correspondiente a la combinación y que se muestran debajo de cada gráfico.
Figura 7. WIN-55 inhibe considerablemente el crecimiento tumoral en ratones NGS in vivo. 5x106 células U266 se inocularon por vía subcutánea en el flanco interescapular y los ratones se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos (n=10) para recibir 5 mg/kg i.p. de WIN-55 cada 24 horas, cada 48 horas, y el vehículo (<0,15% de DMSO en el medio) como grupo de control positivo. El diámetro de los tumores se midió cada dos días y el volumen se estimó como el volumen de la elipse. El gráfico muestra la evolución del volumen del tumor para los días indicados. La significación estadística se definió como p≤0.05 y el asterisco indica el primer día en el que las diferencias fueron estadísticamente significativas para cada dosis, día 13 para el grupo tratado cada 24 horas y día 16 para el grupo tratado cada 48 horas. Los ratones del grupo control (CNT) fueron sacrificados en el día 19 por motivos éticos. Los datos representan la media ± s.d. de volumen de todos los ratones en cada grupo.
Los autores de la presente invención describen por primera vez el uso de los compuestos indazólicos de la presente invención para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de gammapatías monoclonales, y más concretamente, del mieloma múltiple. El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia que se caracteriza por la proliferación clonal de células plasmáticas malignas en la médula ósea y se asocia con presencia de componente monoclonal o proteína M en sangre y/o suero.
Las mejoras terapéuticas presentadas por fármacos inmunomoduladores como lenalidomida, e inhibidores del proteosoma como bortezomib entre otros agentes, han permitido un progreso notable en el control de esta enfermedad. Sin embargo, todavía se considera incurable. Con el objetivo de lograr una terapia eficaz frente a esta enfermedad, los autores de la presente invención han desarrollado y probado compuestos de naturaleza indazólica de origen sintético que ejercen un efecto antitumoral.
Concretamente se demuestra que los diferentes compuestos estudiados inducen una apoptosis selectiva en líneas celulares de mieloma y en las células plasmáticas en primer estadío de malignidad de pacientes con MM, sin afectar a la viabilidad de las células normales de donantes sanos, incluyendo células madre hematopoyéticas. Este efecto antiproliferativo está mediado por la activación de las caspasas, principalmente la caspasa 2, y se evita parcialmente por un inhibidor pan-caspasa. La apoptosis inducida por compuestos de naturaleza indazólica se correlacionó con un aumento de la expresión de Bax y Bak y una disminución de Bcl-xL y Mcl-1. Además, el tratamiento con los compuestos indazólicos indujo una respuesta bifásica de Akt/PKB y aumentó significativamente los niveles de ceramida en células MM. Sorprendentemente, el bloqueo de la síntesis de ceramida impidió la apoptosis inducida por los compuestos indazólicos, lo que indica que las ceramidas desempeñan un papel clave en el efecto pro-apoptótico de dichos compuestos en células MM. Además, el bloqueo del receptor de cannabinoides CB2 también inhibió la apoptosis por los compuestos indazólicos. El compuesto WIN-55 aumentó la actividad antimieloma de la dexametasona y el melfalán superando la resistencia celular a melfalán in vitro. Por último, la administración del cannabinoide WIN-55 a ratones modelo de plasmacitoma suprimió significativamente el crecimiento del tumor in vivo.
En conjunto, los datos sugieren que estos compuestos indazólicos pueden ser considerados como agentes terapéuticos en el tratamiento de una gammapatía monoclonal, y en concreto del mieloma múltiple.
Así, la presente invención se refiere al uso de derivados de indazol en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de una gammapatía monoclonal, preferiblemente el mieloma múltiple.
USO MÉDICO DEL COMPUESTO DE LA INVENCIÓN
Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto, de ahora en adelante compuesto de la invención, de fórmula general (I):
(I)
donde
-R1 y R4 son miembros del grupo formado por hidrógeno, halógeno, nitro o amino.
5 -R2 es un miembro del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo, heterocicloalquilo, amina primaria secundaria o terciaria, o bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2 sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro, amino o halógeno.
-R3 es un miembro del grupo formado por metilo, etilo, propilo, pentilo
10 cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, dialquilaminoetilo, heterocicloalquiletilo, cicloalquilcarbonilo (grupo carbonilo unido a cicloalquilo), heteroarilcarbonilo (grupo carbonilo unido a heteroarilo), arilcarbonilo (grupo carbonilo unido a arilo) opcionalmente sustituido, o aralquilcarbonilo (grupo carbonilo unido a aralquilo) opcionalmente sustituido;
15 o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, de ahora en adelante compuesto de la invención, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de una gammapatía monoclonal. Alternativamente,
20 se refiere al compuesto de la invención para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de una gammapatía monoclonal.
En una realización preferida de este aspecto de la invención:
-R1 es un miembro del grupo formado por hidrógeno o amino;
25 -R2 es un miembro del grupo formado por 4-metoxibencilo, 1-naftilmetilo, 2naftilmetilo, heterocicloalquilo, diisopropilamino, dimetilamino, dietilamino, piperidinilo, morfolinilo, o pirrodinilo;
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1-(2-morfolinoetil)-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol,
3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-metil-5-nitroindazol,
3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-(1-pirrolidinil)etil)-5-nitroindazol,
1-(ciclohexilmetil)-3-(3,4-dimetilbenciloxi)-5-nitroindazol,
5-bromo-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol,
1-(2-(diisopropilamino)etil)-3-(4-metoxibenciloxi)indazol,
5-amino-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol,
3-(4-metoxibenciloxi)-5-nitro-1-pentilindazol,
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-propilindazol,
o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, la gammapatía monoclonal se selecciona de la lista que consiste en mieloma múltiple, leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldeströn, amiloidosis, o cualquiera de sus combinaciones. En una realización más preferida la gammapatía monoclonal es el mieloma múltiple.
En esta memoria, cuando se hace mención al término “sales o solvatos farmacéuticamente y/o fisiológicamente aceptables” se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro compuesto que, en su administración, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal y como los descritos en el presente documento. No obstante, se observará que las sales farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos y derivados puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el estado de la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento son sintetizadas a partir del compuesto de la invención, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua, o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de
Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia.
El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales.
La administración de los compuestos, composiciones o formas farmacéuticas de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral, tópica o parenteral. La administración oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter crónico de las enfermedades a tratar.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo
o en tiempos diferentes.
PREPARACIÓN COMBINADA DE LA INVENCIÓN Y USOS
Un tercer aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende o consiste en:
a) Un componente A que es un compuesto (compuesto de la invención) o una
composición (composición de la invención) tal y como se define en la presente
invención, y
b) Un componente B que es un principio activo que se selecciona de la lista que
consiste en prednisona, dexametasona, doxorrubicina, plerixafor, ciclofosfamida,
factor estimulante de colonias de granulocitos, melfalan, talidomida, lenalidomida,
pomalidomida, bortezomib, carfilzomib, ixazomib, daratumumab, isatuximab,
MOR202, elotuzumab, células madre autólogas (sASCT), células madre alogénicas,
o cualquiera de sus combinaciones.
En una realización aún más preferida el principio activo de (b) es dexametasona. En otra realización aún más preferida el principio activo de (b) es melfalán. En otra realización preferida, el otro principio activo es bortezomib. En otra realización preferida, el otro principio activo es lenalinomida o talidomida.
En otra realización preferida la preparación combinada de la invención comprende además excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización preferida la preparación combinada de la invención comprende, como principios activos, únicamente los anteriormente citados, aunque pueda comprender otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Un cuarto aspecto se refiere al uso de la preparación combinada de la invención donde los componentes (a) y (b) se administran de forma simultánea, separada o secuencial para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de una gammapatía monoclonal. Alternativamente se refiere a la preparación combinada de la invención para su uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
Una realización preferida de este aspecto se refiere al uso de la preparación combinada de la invención en la elaboración de un medicamento para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una gammapatía monoclonal. Alternativamente se refiere a la preparación combinada de la invención para su uso simultáneo, separado o secuencial.
En otra realización preferida de este aspecto la gammapatía monoclonal se selecciona de entre el mieloma múltiple, leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldeströn, amiloidosis, o cualquiera de sus combinaciones. En una realización más preferida la gammapatía monoclonal es el mieloma múltiple.
El término "tratamiento" tal como se entiende en la presente invención se refiere a combatir los efectos causados como consecuencia de una enfermedad o condición patológica de interés en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano) que incluye:
- (i)
- inhibir la enfermedad o condición patológica, es decir, detener su desarrollo;
- (ii)
- aliviar la enfermedad o la condición patológica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o la condición patológica o su sintomatología;
(iii) estabilizar la enfermedad o la condición patológica.
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La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como por ejemplo, la edad, peso, sexo, o tolerancia del mamífero. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de agente o agentes indazólicos que produzcan el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de dichos profármacos, derivados o análogos y el efecto terapéutico a conseguir. Los "adyuvantes" y "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia.
Debe enfatizarse que el término “preparación combinada” o también denominada “yuxtaposición”, en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición, para poder encontrarse disponibles para su aplicación separada o secuencial. De esta manera, la expresión “yuxtapuesta” implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de una gammapatía monoclonal, que comprende la administración de un compuesto de la invención. o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, tal como se ha definido anteriormente.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente la composición de la invención es una composición farmacéutica que comprende como único principio activo un compuesto de la invención, aunque puede comprender uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. En otra realización preferida la composición además comprende otro principio activo. En una realización más preferida el otro principio activo se selecciona de la lista que consiste en prednisona, dexametasona, doxorrubicina, plerixafor, ciclofosfamida, factor estimulante de colonias de granulocitos, melfalan, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, bortezomib, carfilzomib, ixazomib, daratumumab, isatuximab, MOR202, elotuzumab, células madre autólogas (sASCT), células madre alogénicas, o cualquiera de sus combinaciones. En una realización aún más preferida el otro principio activo es dexametasona. En otra realización aún más preferida el otro principio activo es melfalán. En otra realización preferida, el otro principio activo es bortezomib. En otra realización preferida, el otro principio activo es lenalinomida o talidomida.
En otra realización preferida de este segundo aspecto de la invención la gammapatía monoclonal se selecciona de entre el mieloma múltiple, leucemia de células plasmáticas,
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macroglobulinemia de Waldeströn, amiloidosis, o cualquiera de sus combinaciones. En una realización más preferida la gammapatía monoclonal es el mieloma múltiple.
METODO DE PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
La preparación de derivados de éteres de indazol a utilizar según la invención se describe en European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 73, 56-72 (EJMC-2014) y en la patente PCT/ES2010/000400.
Los compuestos han sido preparados en varias etapas de acuerdo a los procedimientos descritos en EJMC-2014. La primera consiste en la protección del nitrógeno de la posición 1 de los derivados de indazol mediante la reacción de cloroformiato de etilo. La segunda etapa consiste en la introducción del grupo R2. El tercer paso consiste en la desprotección del nitrógeno de la posición 1 e introducción del sustituyente R3 por reacción con los correspondientes haluros, donde R1, R2 y R3 tienen la significación antes mencionada.
En la patente (PCT/ES2010/000400) se reivindican estos derivados de indazol para el tratamiento, la prevención o la mejora del glaucoma, del asma bronquial y bronquitis crónica, de las alergias tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis alérgica, de la artritis, del dolor, de las enfermedades asociadas a los trasplantes de órganos, de los desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette, a la enfermedad de Parkinson o a la corea de Huntington, de la esclerosis múltiple, de la emesis y otros efectos tóxicos o indeseables asociados a quimioterapia anticancerosa y del apetito.
En el artículo (EJMC-2014) se describen estos derivados de éteres de indazol como potenciales fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Los ejemplos muestran que los compuestos de la invención ejercen un efecto pro-apoptótico sobre las células MM, sin afectar a la viabilidad de las células sanas, interaccionando
selectivamente con los receptores CB2, desencadenando la actividad pro-apoptótica a través de la ruta de caspasa-2, aumentando los reguladores pro-apoptóticos y disminuyendo los anti-apoptóticos, aumentando la síntesis de novo de la ceramida, y disminuyendo el potencial de membrana mitocondrial.
Además, estos nuevos compuestos inhiben el crecimiento tumoral in vivo, y aumentan la susceptibilidad a fármacos anti-mieloma tales como dexametasona y melfalán.
Por lo tanto, esta invención representa una terapia muy prometedora frente al mieloma múltiple y enfermedades relacionadas.
Ejemplo 1. Materiales y métodos
Declaración de Ética.
Toda la investigación que implica muestras de animales o humanos fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Universitario Virgen del Rocío, y se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki.
Cultivos celulares de mieloma múltiple y células del paciente.
Los estudios in vitro se llevaron a cabo utilizando seis líneas celulares de MM humano diferentes, U266, RPMI8226, MM1S, MM1R, U266-LR7 y RPMI-LR5. Para los ensayos ex vivo, se utilizaron células primarias humanas de donantes sanos y pacientes con MM (Tabla 1). Las líneas celulares de MM humanos U266, RPMI8226 y MM1.S se adquirieron de ATCC y las líneas U266-LR7, RPMI-LR5 y MM1.R fueron amablemente proporcionados por el Dr. Enrique Ocio (Hospital Universitario de Salamanca, España). Las células primarias se obtuvieron a partir de aspirados de médula ósea (BM) o muestras de sangre periférica (PB), y las células mononucleares (PBMCs) se aislaron por centrifugación Ficoll-Hypaque y se lavaron dos veces en tampón fosfato salino (PBS) que contiene 1% de BSA. Las células madre hematopoyéticas, y los linfocitos B y T se aislaron de donantes sanos de PB por separación inmunomagnética positiva utilizando microperlas MACS CD34+, CD19+ y CD3+ humanas respectivamente. Las células plasmáticas de MM se obtuvieron a partir de la médula ósea de pacientes (BM) con una infiltración de células de más del 30% (Tabla 1). Las células plasmáticas de MM se identificaron usando CD138+ y luego se distinguieron de las otras poblaciones celulares por citometría de flujo utilizando una combinación adecuada de anticuerpos: anticuerpos anti-humano CD64-FITC, CD34-PE, CD56-APC, CD38-APC-H7, y CD45-Pacific Blue (BD Biosciences, San Jose, CA). Todas las líneas celulares se
cultivaron en RPMI-1640 suplementado con suero fetal bovino (FBS) al 10% y 1% de penicilina/estreptomicina, como se recomienda por el proveedor. Para las células primarias humanas, la concentración de FBS era de hasta 20%.
Tabla 1. Características clínicas de los pacientes de los que se obtuvo las células plasmáticas de mieloma primario. UPN: número de paciente único (unique patient number); del = deleción; t = traslocación; amp = amplificación.
Medicamentos y tratamientos.
10 Los agonistas cannabinoides WIN-55, 212-2 mesilato (mesylate) se adquirieron de Tocris Bioscience. Los agonistas indazólicos PGN-6, -17, -34 y -72 y los antagonistas selectivos de CB2 PGN-8, -37 y -70 fueron sintetizados y amablemente proporcionados por la Dra. Nuria Campillo del Centro de Investigaciones Biológicas, Madrid. Fumonisina B1 (FB1) se obtuvo de Enzo Life Sciences, Z-VAD (OMe)-FMK (inhibidor de pan-caspasa) de Abcam y TMRE
15 (tetrametilrodamina metil éster perclorato), de Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA). Los agentes anti mieloma dexametasona y melfalán (melphalan) fueron proporcionados por el departamento farmacéutico del Hospital Universitario Virgen del Rocío.
Western blot y anticuerpos.
Los extractos de Western blot se realizaron después de 0, 2, 6, 18 y 24 h. Las células se 20 lisaron de acuerdo con Gilbert et al., 2002. (J Immunol Methods. 2002, 271:185-201),
La evaluación de la sinergia del compuesto indazólico WIN-55 con otros agentes antimieloma, como la dexametasona y melfalán, se realizó evaluando la viabilidad celular mediante ensayo de MTT. La potencia de la combinación se cuantificó con el software Calcusyn (Biosoft, Ferguson, MO), que se basa en el método de Chou Talalay y calcula un índice de combinación (IC) con la siguiente interpretación: IC>1: efecto antagonista, IC=1: efecto aditivo y IC<1: efecto sinérgico.
Análisis del potencial transmembrana mitocondrial.
Las líneas celulares U266 fueron expuestas a 50 µM de WIN-55 durante 15, 30, 45 y 60 min. La pérdida de potencial de membrana mitocondrial (Δψm) se calculó empleando TRME (tetramethylrhodamine-ethyl-ester-perchlorate) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y CCCP (2-[2-(3-Chlorophenyl) hydrazinylyidene] propanedinitrile) fue utilizado como un control para inducir la pérdida de Δψm.
Inmunofluorescencia.
Las células tratadas durante 6 h con compuestos indazólicos se recogieron y colocaron en portaobjetos. La tinción de inmunofluorescencia se realizó como se ha descrito previamente por Vielhaber et al. 2001 (Glycobiology. 2001,11:451-7) usando anti-ceramida como anticuerpo primario. El anticuerpo de la ceramida se obtuvo de Sigma-Aldrich y el secundario conjugado con Alexa-488 de Abcam. Como condición control, las células se trataron con DMSO (<0,15%) en medio RPMI 1640 de Gibco (Gaithersburg, MD).
Xenoinjertos de MM.
Los ratones “NOD/scid/IL-2R gammae null” (NGS) fueron adquiridos de Charles River (Francia). Los xenoinjertos de tumores fueron inducidos por la inyección subcutánea de 5x106 células de U266 mezclados con 100 µl de Matrigel (BD Biosciences) en ratones de 8 semanas de edad. Cuando los tumores se hicieron palpables (> 0,5 cm), los ratones se asignaron al azar en los siguientes grupos (10 ratones por grupo), los cuales recibían i.p.: 1) 5 mg/kg WIN-55 cada 24 horas, 2) 5 mg/kg WIN-55 cada 48 horas, y 3) vehículo. Dos grupos se dejaron libres de tumor y sirvieron como control negativo, recibiendo el tratamiento cada 24 ó 48 horas, respectivamente. El crecimiento del tumor se evaluó diariamente midiendo los dos diámetros bisectores del tumor con un calibre o pie de rey digital. El volumen se calculó usando la siguiente fórmula: volumen= longitud x (anchura) e2 x 0,4 mm3. Los animales se sacrificaron cuando la longitud o la anchura del tumor alcanzaron los 2 cm.
incluyendo granulomonocitos (CD64+) y linfocitos (CD45+), obtenidas a partir de médula ósea de pacientes, apenas se vió afectada. Sólo la dosis más alta probada, 50 µM, indujo un efecto antiproliferativo sobre la población linfocítica (CD45+). Por esta razón, se aislaron las dos poblaciones linfocíticas principales, las células B (CD19+) y las células T (CD3+) 5 obtenidas a partir de individuos sanos y luego se analizó su viabilidad por separado; como se muestra en la Figura 2B, el efecto antiproliferativo observado en la población linfocítica se debió principalmente al efecto en las células B (CD19+). Además, se ha probado el efecto de WIN-55 en las células madre hematopoyéticas (CD34+) de donantes sanos y, sorprendentemente, la viabilidad de las células madre hematopoyéticas no se vió afectada
10 por el tratamiento con el/los compuestos indazólicos de la invención (Figura 2B). Por último, también se evaluó el efecto de dos de los compuestos indazólicos PNG, PGN-6 y PGN-17; éstos no afectaron la viabilidad de los linfocitos a las dosis a las que se observó un importante efecto antiproliferativo sobre líneas celulares de MM.
Estos resultados indican que los compuestos indazólicos de la invención tienen un efecto
15 pro-apoptótico muy selectivo sobre las células mielomatosas, mientras que la viabilidad de las células sanas, incluyendo las células precursoras hematopoyéticas, no se ve afectada.
Los valores de concentración inhibitoria 50 (IC50) de diferentes compuestos indazólicos (enumerados en la parte superior) probados en todas las líneas celulares de mieloma 20 (enumerados a la izquierda), calculados a partir de los datos de viabilidad celular obtenidos mediante el ensayo MTT después de la exposición a cada uno de los compuestos indazólicos en cada línea celular durante 18 h a diferentes dosis (0-50 M). Los valores IC50 de los compuestos indazólicos más eficaces para cada línea celular aparecen resaltados en negrita. En la parte inferior de la tabla aparecen los valores IC50 medios
25 correspondientes a cada uno de los compuestos indazólicos.
Claims (1)
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