ES2378139B1 - Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. - Google Patents
Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. Download PDFInfo
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Abstract
Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas.#La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. Además, la invención se refiere a dichos compuestos para su uso como medicamento, preferiblemente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, arteriosclerosis, obesidad, enfermedades metabólicas o adicciones, para la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa o para la estimulación del apetito, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtinton o enfermedad de Alzheimer, glaucoma, asma bronquial, bronquitis crónica, alergias tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis alérgica, artritis, dolor, enfermedades asociadas a los transplantes de órganos, desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette, gliomas malignos, esclerosis múltiple, efectos secundarios asociados a quimioterapia anticancerosa y esquizofrenia aguda.
Description
Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas.
La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides que modifican, o modulan, la actividad del sistema cannabinoide directa o indirectamente y pueden comportarse como agonistas, antagonistas o agonistas inversos cannabinoides dependiendo de los sustituyentes del sistema heterocíclico. Adicionalmente, estos derivados de 3-indazolilo pueden modificar o modular directa o indirectamente el sistema colinérgico. Por tanto, la invención se engloba dentro del sector farmacéutico.
Estado de la técnica anterior
El sistema endocannabinoide es una organización compleja que comprende los receptores transmembranales CB1 y CB2, sus ligandos endógenos (conocidos como endocannabinoides), y los mecanismos de síntesis, transporte e inactivación de los mismos. Los ligandos cannabinoides exógenos (agonistas, antagonistas, agonistas inversos), son aquellas estructuras naturales o sintéticas que modifican a los receptores cannabinoides.
Hasta la fecha se han aislado y clonado dos receptores cannabinoides (CBrs), el receptor CB1 clonado en 1990 que se encuentra principalmente en el sistema nervioso central (SNC) y el receptor CB2 clonado en 1993, localizado fundamentalmente a nivel del sistema inmune. Ambos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) caracterizados por la existencia de siete hélices transmembranales. El porcentaje de identidad de los CBRs es de un 68% a lo largo de toda su secuencia y de un 44% en la región transmembranal. Inicialmente se creía que el receptor CB1 principalmente estaba distribuido en el SNC mientras que el receptor CB2 estaba localizado en sistema periférico. Sin embargo, el receptor CB1 ha sido encontrado en tejidos periféricos (sistema reproductivo, cardiovascular) y en cuanto al receptor CB2 hay diferentes estudios que demuestran su presencia a nivel del sistema nervioso. (Campillo, N. y Páez, J. A. Cannabinoid System in Neurodegeneration: New Perspectives in Alzheimer’s Disease. Mini-Rev. Med. Chem. 2009, 9, 539-559).
El sistema endocannabinoide (ECS) realiza múltiples funciones en el cerebro y en el sistema periférico y por tanto ha sido relacionado con una gran variedad de procesos fisiológicos que incluyen la regulación del sistema inmune, el sistema cardiovascular, los procesos reproductivos y el control del metabolismo. En el cerebro el sistema endocannabinoide participa en procesos como el control de movimiento, la memoria y aprendizaje, nocicepción, procesos de recompensa, conocimiento, emotividad, miedo y ansiedad.
Estudios más recientes han puesto de manifiesto la influencia del ECS en neurogénesis y en procesos de neuroprotección a través de la acción moduladora sobre diferentes neurotransmisores relacionados con procesos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Huntington (HD) y la esclerosis múltiple (MS). (Campillo, N. and Páez, J. A. Cannabinoid System in Neurodegeneration: New Perspectives in Alzheimer’s Disease. Mini-Rev. Med. Chem. 2009, 9, 539-559).
También se ha descrito aplicaciones terapéuticas tanto para los agonista como para los antagonistas de sistema canabinoide. Por ejemplo algunas aplicaciones terapéuticas de los antagonistas cannabinoides son las enfermedades cardiovasculares, diabetes, arteriosclerosis, obesidad y enfermedades metabólicas (Janero and Makriyannis 2009), (Scheen 2009) (Mach, Montecucco et al. 2009), o el tratamiento de adiciones (Parolara and Rubino 2008).
Por otro lado algunas de las aplicaciones terapéuticas de los agonistas cannabinoides son la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa y para la estimulación del apetito, tratamiento del dolor (Pertwee 2009), enfermedad de parkinson, enfermedad de Hungtinton (HD) (Fernández-Ruiz 2009) y enfermedad de Alzheimer (Campillo and Páez 2009).
El sistema colinérgico afecta a funciones celulares que incluyen la neurotransmisión y las respuestas inmunitarias. Los inhibidores de acetilcolinesterasa son compuestos que bloquean este enzima inhibiendo la hidrólisis de la acetilcolina lo que causa una estimulación del SN Parasimpático.
La acetilcolina esterasa es un enzima unido a la membrana en su parte exterior, de características globulares que puede estar formado por monómeros, dímeros, tetrámeros o estructuras más complejas. La butirilcolinesterasa también puede hidrolizar la acetilcolina, pero es menos eficaz.
Los inhibidores reversibles, sobretodo los de acción intermedia, se usan para revertir los efectos de los bloqueadores neuromusculares durante la anestesia. También se usan para el tratamiento de la miastenia gravis y para el tratamiento del glaucoma. Por otra parte, los inhibidores de acetilcolinesterasa (AChEIs) es una de las familias de fármacos ensayados para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Asimismo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa han demostrado la eficacia en el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de demencias, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia. Mas recientemente diferentes estudios han puesto de manifiesto que la acetilcolinesterasa esta implicada en procesos fisiológicos de regulación de la proliferación celular, la diferenciación, la supervivencia. (Desai and Grossberg 2001; Musial, Bajda et al. 2007; Relkin 2007; Brenner, Nizri et al. 2008; Christodoulou, MacAllister et al. 2008).
Existen numerosas evidencias que han sido publicadas que ponen de manifiesto la relación del sistema cannabinoide y el sistema colinérgico. De ahí, el interés que tienen los compuestos multifuncionales con propiedades cannabinoides y colinérgicas en procesos neurodegenerativos en la enfermedad de Alzheimer y en otros procesos que cursen con amiloidosis como la EP o la Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL).
Si bien las estructuras químicas de los compuestos que interaccionan con los receptores cannabinoides son muy variadas e incluyen algunos compuestos heterocíclicos tales como pirazoles, triazoles, indoles etc., (Campillo, N. et al. Current Med. Chem. 2009, 9, 539-559. Marriott, K. S. and Huffman, J. W. Curr Top Med Chem 2008, 8, 187
204. Pertwee, R. G. Life Sci. 2005, 76, 1307-24) hasta la fecha, no se ha descrito ninguna estructura de éteres de 3indazolilo con propiedades cannabinoides.
Descripción de la invención
El presente invención trata de un compuesto de formula general (I), a partir de ahora referidos como compuestos de la invención;
donde:
R1 es un miembro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, nitro o amino.
R2 es un miembro del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo o bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2 sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro, amino o halógeno.
R3 es un miembro del grupo formado por metilo, etilo, propilo, pentilo cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, dialquilaminoetilo o heterocicloalquiletilo.
Sorprendentemente los compuestos de fórmula (I) son capaces de modular los receptores cannabinoides y/o los receptores colinérgicos, por lo que los presentes compuestos son útiles para su uso como medicamentos.
En una realización particular los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad donde la modulación de los receptores cannabinoides es relevante.
En una realización particular los compuestos de la invención son útiles para la preparación de un medicamento para la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa o para la estimulación del apetito.
En una realización particular los compuestos de la invención son útiles, para la preparación de un medicamento para enfermedad de parkinson, enfermedad de Hungtinton o enfermedad de Alzheimer.
En una realización particular los compuestos de la invención son útiles, para el tratamiento de una enfermedad donde la modulación de los receptores colinérgicos es relevante.
A continuación se detalla la realización preferida de los diferentes sustituyentes de los compuestos de la invención.
Preferiblemente R2 es un miembro del grupo formado por 4-metoxibencilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo.
Preferiblemente R3 es un miembro del grupo formado por piperidinoetilo, morfolinoetilo, pirrolidiniletilo o diisopropilaminoetilo.
Los siguientes son compuestos preferidos:
3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
1-(ciclohexilmetil)-3-(ciclohexilmetoxi)indazol.
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)indazol.
1-(2-ciclohexiletil)-3-(2-naftilmetoxi)indazol.
1-metil-3-(3,4-dimetilbenciloxi)indazol.
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-(2-piperidinoetil)indazol.
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-pentilindazol.
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.
1-metil-5-nitro-3-(fenetoxi)indazol.
5-nitro-1-pentil-3-(pentiloxi)indazol.
3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-(2-morfolinoetil)-5-nitroindazol.
1-metil-3-(1-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.
1-(2-morfolinoetil)-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.
3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-metil-5-nitroindazol.
3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-(1-pirrolidinil)etil)-5-nitroindazol.
1-(ciclohexilmetil)-3-(3,4-dimetilbenciloxi)-5-nitroindazol.
5-bromo-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
1-(2-(diisopropilamino)etil)-3-(4-metoxibenciloxi)indazol.
5-amino-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
3-(4-metoxibenciloxi)-5-nitro-1-pentilindazol.
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-propilindazol.
La presente invención no se limita a los compuestos per se si no que también abarca las sales farmacéuticamen
te aceptables de cualquiera de ellos, y una composición farmacéutica que comprenda o bien los compuestos de la
invención o bien las sales farmacéuticamente aceptable de ellos.
Los compuestos de la presente invención de formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de distinto origen.
En una realización preferida de la presente invención el procedimiento de obtención de los compuestos de la invención de fórmula (I) o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo, comprende los siguientes pasos de reacción, según el esquema 1:
Esquema 1
La ruta sintética descrita en el esquema 1 comprende diferentes etapas:
La primera consiste en la protección del nitrógeno de la posición 1 de los derivados de indazol mediante la reacción de cloroformiato de etilo con 1H-3-indazololes de fórmula general (II) para dar los compuestos de formula general (III), donde R1 tiene la significación antes mencionada.
El segundo paso consiste en la preparación de compuestos de fórmula general (IV) a partir de los derivados de N1-etoxicarbonil-3-indazolol de fórmula general (III), por reacción con los correspondientes haluros de fórmula general (V), donde R1 yR2 tienen la significación antes mencionada.
El tercer paso consiste en la desprotección del nitrógeno de la posición 1 de los derivados de indazol de fórmula general IV, para dar los compuestos de formula general VI (corresponde a los compuestos de fórmula general I, cuando R3 = H), donde R1 yR2 tienen la significación antes mencionada.
El cuarto paso consiste en la preparación de los éteres de 3-indazolilo de fórmula general (I) a partir de los derivados de fórmula general (VI), por reacción con los correspondientes haluros de fórmula general (VII), donde R1,R2 yR3 tienen la significación antes mencionada.
Un procedimiento sintético alternativo para la preparación de indazoles de fórmula general I se recoge en el esquema sintético 2 y comprende las siguientes etapas.
Esquema 2
La preparación de los derivados N-1 sustituidos de formula general (VIII) consiste en la reacción del 1H-3-indazolol de fórmula general (II) con haluros de fórmula general (VII), donde R1 yR3 tienen la significación antes mencionada.
La preparación de los derivados de éteres de 3-indazolilo de fórmula general (I) consiste en la reacción de los derivados de fórmula general (VIII), por reacción con los correspondientes haluros de fórmula general (V), en donde R1,R2 yR3 tienen la significación antes mencionada.
La preparación de los derivados con el mismo sustituyente en el nitrógeno de la posición 1 y en el grupo hidoxi de la posición 3 de fórmula general (I) en donde R2 es idéntico a R3, puede llevarse a cabo mediante la reacción de los derivados de 1H-3-indazolol de fórmula (II) con haluros de fórmula general (V), en donde R2 es idéntico a R3 yR1, R2 yR3 tienen la significación antes mencionada.
Por otra parte, la preparación de éteres de 3-indazolilo de fórmula general (I) con un halógeno en posición 5 (R1) puede realizarse a partir del correspondiente derivado de fórmula general (I) en el que R1 = H mediante la reacción con N-cloro o N-bromosuccinimida. La preparación de amino derivados de éteres de 3-indazolilo 1-sustituidos de fórmula general I (R1=NH2) se puede realizar mediante la reducción de los correspondientes nitroderivados de fórmula I (R1 =NO2).
Gracias a sus propiedades cannabinoides y/o colinérgicas, los compuestos según la invención pueden utilizarse como principios activos de medicamentos destinados a la profilaxis o al tratamiento de trastornos en los que están implicados los receptores cannabinoides y/o receptores colinérgicos.
Los compuestos de la presente invención podrían utilizarse, por ejemplo para el tratamiento, la prevención o la mejora del glaucoma, del asma bronquial y bronquitis crónica, de las alergias tales como la dermatitis de contacto
o la conjuntivitis alérgica, de la artritis, del dolor, de las enfermedades asociadas a los transplantes de órganos, de los desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette, a la enfermedad de Parkinson o a la corea de Huntington, de los gliomas malignos, de la esclerosis múltiple, de la emesis y otros efectos tóxicos o indeseables asociados a quimioterapia anticancerosa y del apetito.
Las aplicaciones terapéuticas principales de los compuestos según la invención de naturaleza antagonista son la supresión del apetito, la reducción de disquinesia provocada por L-DOPA en enfermos de Parkinson, el tratamiento de esquizofrenia aguda y una mejora de las disfunciones cognitivas y de memoria asociadas a la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular y demencia con cuerpos de Levy.
Además, los compuestos de la presente invención como agonistas o antagonistas de receptores cannabinoides pueden utilizarse como herramientas farmacológicas para la caracterización farmacológica del receptor y la confirmación de actividades de agonistas y antagonistas.
Definiciones
En la presente descripción, se designan como compuestos con “propiedades cannabinoides” aquellos que mimetizan (directa o indirectamente) los efectos de los cannabinoides (agonistas) o que son capaces de bloquear o modular (directa o indirectamente) el efecto de cannabinoides bien conocidos (antagonistas). Estos efectos se han estudiado en ensayos en órganos aislados clásicamente utilizados para evaluar agonistas y antagonistas cannabinoides (R.G Pertwee et al. Br. J. Pharmacol. 1992, 105(4), 980-984; A. Thomas et al. Methods Mol. Med. 2006, 123,191-207).
El término “alquilo” comprende preferiblemente alquilos ramificados y no ramificados como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo y sus correspondientes isómeros.
El término “cicloalquilo” comprende preferiblemente un grupo C3-C10, cicloalquilo, más particularmente un grupo cicloalquilo saturado con la medida indicada del anillo, por ejemplo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloroctilo, ciclononilo, o ciclodecilo y también comprenden cicloalquilos insaturados que contengan uno o más dobles enlaces en la cadena carbonada por ejemplo grupos cicloalquenilo C3-C10 como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, cicloctenilo, ciclononenilo, o ciclodecenilo.
El término “heterocicloalquilo” comprende preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C10, definido anteriormente, donde alguno de los átomos del anillo es un heteroátomo como NH, NR3, O, S o grupos como C(O), S(O), S(O)2,o bien un grupo Cn-ciclo alquilo (donde n es un número entero seleccionado entre 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10) donde uno o más átomos de carbono están sustituidos por los heteroátomos o grupos anteriormente citados para dar un grupo Cnciclo heteroalquilo.
De éste modo el grupo Cn-cicloheteroalquilo se refiere por ejemplo a heterociclos de tres miembros expresados como C3-heterocicloalquilo llamados Oxiranilos.
Otros ejemplos de heterocicloalquilos son los oxetanilos (C4), aziridinilos (C3), azetidinilos (C4), tetrahidrofuranilos (C5), pirrolidinilos (C5), mofolinilos (C6), ditianilos (C6), tiomofolinilos (C6), piperidinilos (C6), tetrahidropiranilos (C6), piperazinilos (C6), tritianilos (C6), homomofolinilos (C7), homopiperazinilos (C7) y chinuclidinilos (C8). Ejemplos a los grupos cicloheteroalquilo anteriormente citados son los compuestos, 4-metilpiperazinilo, 3-metil-4-metilpiperazine, 3-fluoro-4-metilpiperazine, 4-dimetilaminopiperidinilo, 4-metilaminopiperidinilo, 4-aminopiperidinilo, 3dimetilaminopiperidinilo, 3-metilaminopiperidinilo, 3-aminopiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipiperidinilo, 2-hidroxipiperidinilo, 4-metilpiperidinilo, 3-metilpiperidinilo, 3-dimetilaminopirrolidinilo, 3-metilaminopirrolidinilo, 3-aminopirrolidinilo o metilomofolinilo.
La presente invención también comprende los isómeros, isómeros constitucionales y estereoisómeros de los compuestos de formula (I).
El término isómeros se entiende como compuestos químicos con el mismo número y tipo de átomos como otra especie química. Existen dos grandes clases de isómeros, isómeros constitucionales y esteroisómeros.
El término isómeros constitucionales se entiende con un significado químico donde los compuestos químicos tienen el mismo número y tipo de átomos pero están conectados por diferentes secuencias. Éstos son isómeros funcionales, isómeros estructurales, tautómeros o isómeros de valencia.
Los estereoisómeros, son aquellos que tienen sus átomos conectados secuencialmente de la misma manera, por tanto las dos fórmulas condensadas de los isómeros son idénticas. Los isómeros difieren en la manera en que los átomos están orientados en el espacio. Existen dos grandes subclases de esteroisómeros; conformacionales, los cuales se pueden interconvertir por rotación de enlaces sencillos y configuracionales, los cuales no pueden interconvertirse.
En los isómeros configuracionales están comprendidos los enantiómeros y diastereómeros. Los enantiómeros que están relacionados con los demás ya que son como las imágenes de un espejo a partir de ahora imagen especular. Los Enantiómeros deben contener algún número de centros esterogénicos, y cada estereocentro es la imagen especular que corresponde al centro de la otra molécula. Si uno o más de estos centros difiere en la configuración, las dos moléculas no son imágenes especulares. Los estereoisómeros que no son enantiómeros, son llamados diastereómeros
o diasteroisómeros.
Descripción de las figuras
Figura 1, muestra el % de inhibición de la respuesta contráctil inducida por concentraciones crecientes del compuesto utilizado como ejemplo de actividad agonista 3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol (VIC 1). El efecto de este compuesto se antagoniza parcialmente por la adición conjunta en el baño de órganos de los antagonistas de los receptores CB1 AM251 (10−6 M) y del CB2 AM 630 (10−6 M). ***p<0.001: ANOVA de 2 vías, Bonferroni.
Figura 2, muestra el efecto de 1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol (VIC 4), compuesto utilizado para mostrar la actividad antagonista a tres concentraciones distintas. La gráfica muestra la inhibición inducida por WIN 55,212-2 en tejidos control y en tejidos incubados con el antagonista CB1 de referencia AM 251 (10−6 M) o con el compuesto de nueva síntesis (10−7,5x10−7 y10−6 M). *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs. control (ANOVA de 2 vías, Bonferroni).
Ejemplos
Ejemplo 1
Procedimiento general de obtención de derivados de éteres de 1H-indazolilo de fórmula general VI (Esquema 1)
A una suspensión del derivado 1-etoxicarbonil-1H-3-indazolol de fórmula general III en el disolvente adecuado, se le añaden K2CO3, el haluro correspondiente de fórmula general IV y una cantidad catalítica de KI. La suspensión resultante se lleva a reflujo y se mantiene con agitación hasta fin de reacción. El crudo de reacción se lleva a sequedad, se añade agua y extrae con cloroformo. La fase orgánica se lleva a sequedad y se añade una disolución de KOH en etanol 0,4 M. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo la disolución se lleva a sequedad y se purifica el producto mediante columna cromatográfica usando como eluyente una mezcla cloroformo:metanol
(100:0 a 50:1). Los tiempos de reacción, así como las condiciones y tratamientos específicos se describen a nivel individual para cada compuesto.
Ejemplo 1A
Preparación y obtención de 3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1H-indazol
A partir de una suspensión de 1,962 g (7,81 mmol) de 1-etoxicarbonil-5-nitroindazol, 1,76 g (7,96 mmol) de bromuro de 2-naftilmetilo y 3,5 g (25,3 mmol) de K2CO3 en 60 mL de acetona. Tiempo de Reacción: 23 h. Rendimiento: 0,896 g (36%). P.f. = 131-134ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 9,27 (s, 1H, N1-H); 8,75 (d, 1H, 4-H); 8,27 (dd, 1H, 6-H); 7,50 (d, 1H, 7-H); 7,98-7,33 (7H, Nf); 5,63 (s, 2H, O-CH2). 13C-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 158,8 (C-3); 143,7 (C-5); 141,7 (C-7a); 123,1 (C-6); 118,4 (C-4); 112,3 (C-3a); 109,8 (C-7); 70,9 (C-1”); 133,5; 133,2; 128,4; 128,0; 127,8; 127,1; 126,3; 125,6. Anal. (C18H17N3O3) % calculado (% experimental) C: 67,71 (67,53); H: 4,10 (4,34); N: 13,16 (12,98).
Ejemplo 1B
Preparación y obtención de 3-(1-naftilmetoxi)-1H-indazol
A partir de una suspensión de 1,913 g (9,28 mmol) de 1-etoxicarbonil-3-indazolol, 1,7 g (9,6 mmol) de cloruro de 1-naftilmetilo y 3,5 g (25,3 mmol) de K2CO3 en 150 mL de dioxano. Tiempo de Reacción: 1 día. Rendimiento: 1,691 g (70%).
P.f. = 100-103ºC. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,00 (s, 1H, NH); 7,72 (d, 1H, 4-H); 7,52 (d, 1H, 7-H); 7,35 (t, 1H, 5-H); 6,98 (t, 1H, 6-H); 8,15-7,30 (m, 7H, Nf); 5,85 (s, 2H, O-CH2). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 155,6 (C-3); 141,8 (C-7a); 127,1 (C-6); 119,0 (2C, C-4, C-5); 111,1 (C-7); 110,1 (C-3a); 68,3 (C-1”); 133,3; 132,5; 131,3; 128,8; 128,5; 127,0; 126,5; 126,0; 125,4; 123,7. Anal. (C18H17N2O) % calculado (% experimental) C: 78,81 (79,07);
H: 5,14 (5,35); N: 10,21 (10,43).
Ejemplo 2
Procedimiento general de obtención de derivados de éteres de 3-indazolilo-1-sustituidos de fórmula general I a partir de derivados de fórmula general VI (Esquema 1)
A una suspensión del derivado de éter de 1H-indazolilo correspondiente y K2CO3 en butanona se le añade el haluro correspondiente de fórmula general VII. Una vez finalizada la reacción, se deja enfriar y se filtra para eliminar las sales inorgánicas existentes en el medio. Se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante columna cromatográfica utilizando el eluyente adecuado. Los tiempos de reacción, así como las condiciones y tratamientos específicos se describen a nivel individual para cada compuesto.
Ejemplo 2a
Preparación y obtención de 3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-(1-piperidinil)etil)indazol
A partir de 0,304 g (1,11 mmol) de 3-(2-naftilmetoxi)indazol, 1,162 g de K2CO3 (8,4 mmol), 0,202 g (3,4 mmol) de 1-(2-cloroetil)piperidina hidrocloruro y 60 ml de butanona. La elución del producto en la columna cromatográfica se realizó con la mezcla de disolventes cloruro de metileno:metanol (100:0 a 30:1) Tiempo de Reacción: 1 día. Rendimiento: 0,272 g (64%); Aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,68 (dd, 1H, 4-H); 7,35 (t, 1H, 5-H); 7,27 (dd, 1H, 7-H); 7,02 (t, 1H, 6-H); 7,98-7,25 (m, 7H, Nf); 5,59 (s, 2H, O-CH2); 4,35 (t, 2H, N1-CH2); 2,79 (t, 2H, 3’-H); 2,46 (d, 4H, 5’-H); 1,55 (d, 4H, 6’-H); 1,41 (d, 2H, 7’-H). 13C-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 155,6 (C-3); 141,6 (C-7a); 127,0 (C-6); 120,1 (C-5); 119,0 (C-4); 112,6 (C-3a); 108,7 (C-7); 70,7 (C”-1); 57,7 (C’-1); 54,7 (2C, C’-4); 46,3 (C’-2); 25,8 (2C, C’-5); 24,1 (C’-6); 134,6; 133,3; 133,1; 128,1; 128,0; 127,7; 127,2; 126,1; 126,0; 125,9. Anal. (C25H27N3O) % calculado (% experimental) C: 77,89 (77,68); H: 7,06 (7,00); N: 10,90 (11,08).
Ejemplo 2b
Preparación y obtención de 1-(2-(diisopropilamino)etil)-3-(4-metoxibenciloxi)indazol
A partir de 0,191 g (0,8 mmol) de 3-(4-metoxibenciloxi)indazol, 1,532 g de K2CO3 (11,0 mmol), 0,155 g (0,8 mmol) de 1-(2-cloroetil)diisopropilamina hidrocloruro y 60 ml de butanona. La elución del producto en la columna cromatográfica se realizó con la mezcla de disolventes cloruro de metileno:metanol (100:0 a 30:1) Tiempo de Reacción: 60 horas. Rendimiento: 0,102 g (33%); Aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,63 (d, 1H, 4-H); 7,47 (d, 2H, 3”-H); 7,45 (d, 1H, 7-H); 7,32 (t, 1H, 5-H); 6,99 (t, 1H, 6-H); 6,92 (d, 2H, 4”-H); 5,36 (s, 2H, 1”-H); 4,16 (t, 2H, 1’-H); 3,01 (m, 2H, 4’-H); 2,81 (t, 2H, 2’-H); 0,98 (d, 12H, 5’-H). 13C-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 159,5 (C”-5); 155,6 (C-3); 141,7 (C-7a); 130,0 (C”-4); 129,4 (C”-1); 126,9 (C-6); 120,0 (C-5); 118,6 (C-4); 113,8 (C”-3); 112,4 (C-3a); 108,8 (C-7); 70,4 (C”-1); 55,3 (C’-1); 49,2 (2C, C’-4); 44,9 (C’2); 20,8 (4C, C’-5). Anal. (C23H31N3O2) % calculado (% experimental) C: 72,41 (72,30); H: 8,19 (7,98); N: 11,01 (11,22).
Ejemplo 2c
Preparación y obtención de 1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol
A partir de 0,150 mg (3,93 mmol) de 3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol, 2,569 g de K2CO3 (18,57 mmol), 0,902 g (4,01 mmol) de yoduro de metilo y 60 ml de butanona. La elución del producto en la columna cromatográfica se realizó con la mezcla de disolventes cloruro de metileno:hexano (1:1 a 5:1). Tiempo de Reacción: 24 horas. Rendimiento: 0,097 g (58%). P.f. = 238-240ºC (2-propanol). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (d, 1H, 4-H); 8,24 (dd, 1H, 6-H); 7,52 (d, 1H, 7-H); 7,98-7,23 (m, 7H, Nf); 5,60 (s, 2H, O-CH2); 3,95 (s, 3H, CH3) 13C-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 157,5 (C-3); 143,0 (C-7a); 140,9 (C-5); 122,6 (C-6); 118,7 (C-4); 112,0 (C-3a); 108,5 (C-7); 71,19 (C-1”); 35,6 (C1’) 133,6; 133,2; 128,4; 128,0; 127,8; 127,4; 126,3; 126,2; 125,7. Anal. (C19H15N3O3) % calculado (% experimental)
C: 68,46 (68,39); H: 4,36 (4,56); N: 12,61 (12,38);
Ejemplo 2d
Preparación y obtención de 3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-(1-piperidinil)etil)indazol
A partir de 0,303 g (1,11 mmol) de 3-(2-naftilmetoxi)indazol, 2,653 g de K2CO3 (19,2 mmol), 0,225 g (1,2 mmol) de 1-(2-cloroetil)piperidina hidrocloruro y 60 ml de butanona. La elución del producto en la columna cromatográfica se realizó con la mezcla de disolventes cloruro de metileno:metanol (100:0 a 30:1) Tiempo de Reacción: 1 día. Rendimiento: 0,251 g (59%); Aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,89 (d, 1H, 4-H); 7,62 (d, 1H, 7-H); 7,49 (t, 1H, 5-H); 7,00 (t, 1H, 6-H); 8,20-7,34 (m, 7H, Nf); 5,86 (s, 2H, O-CH2); 4,40 (t, 2H, 1’-H); 2,89 (t, 2H, 2’-H); 2,54 (m, 4H, 4’-H); 1,62 (m, 4H, 5’-H); 1,25 (m, 2H, 6’-H). 13C-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 155,8 (C-3); 141,6 (C-7a); 127,1 (C6); 120,1 (C-5); 119,1 (C-4); 112,7 (C-3a); 108,8 (C-7); 69,1 (C”-1); 57,5 (C’-1); 54,7 (2C, C’-4); 46,1 (C’2); 25,8 (2C, C’-5); 24,1 (C’6). Anal. (C25H27N3O) % calculado (% experimental) C: 77,89 (77,71); H: 7,06 (7,29); N: 10,90 (10,84).
Ejemplo 3
Procedimiento general de obtención de derivados de éteres de 3-indazolilo-1-sustituidos de fórmula general I a partir de derivados de 1H-3-indazolol de formula general II (Esquema 2)
A una suspensión del derivado de 1H-3-indazolol de formula general II correspondiente y Cs2CO3 en acetona se le añade, una vez alcanzado el reflujo, el haluro correspondiente de formula general V en exceso. Una vez finalizada la reacción, se deja enfriar y se filtra para eliminar las sales inorgánicas existentes. Se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante columna cromatográfica, usando como eluyente una mezcla cloruro de metileno:hexano (1:1 a 5:1).
Ejemplo 3a
Preparación y obtención de 1-ciclohexilmetil-3-ciclohexilmetoxi-indazol
A partir de 0,405 g (3,01 mmol) de 1H-indazol-3-ol, 1,417 g de Cs2CO3 (14,53 mmol), 1,2 mL (8,67 mmol) de bromuro de ciclohexilmetilo y 60 ml de acetona. Tiempo de Reacción: 2 días. Rendimiento: 0,093 g (10%). Aceite.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,52 (d, 1H, 4-H); 7,44 (d, 1H, 7-H); 7,30 (t, 1H, 5-H); 6,95 (t, 1H, 6-H); 4,06 (d, 2H, O-CH2); 3,98 (d, 2H, N1-CH2); 1,8-0,9 (m, 11H, 2Cyhex). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 154,8 (C-3); 141,4 (C-7a); 127,0 (C-6); 119,2 (C-5); 118,7 (C-4) 111,5 (C-3a) 109,4 (C-7); 73,9 (C-1”); 53,9 (C-1’); 38,3 (C-2”); 37,0 (C2’); 30,1 (2C, C-3”); 29,2 (2C, C-3’); 26,0 (C-5”); 25,9 (C-5’); 25,3 (2C, C-5”); 25,2 (2C, C-5”); Anal. (C21H30N2O) % calculado (% experimental) C: 77,26 (77,01); H: 9,26 (9,08); N: 8,58 (8,45).
Ejemplo 4
Procedimiento general de obtención de derivados de éteres de 3-indazolilo-1-sustituidos de fórmula general I a partir de derivados de 3-indazolol-1-sustituidos de fórmula general VIII (Esquema 2)
A una suspensión del derivado de 1H-3-indazolol de formula general VIII correspondiente y Cs2CO3 en acetona se le añade, una vez alcanzado el reflujo, el haluro correspondiente de formula general V en exceso. Una vez finalizada la reacción, se deja enfriar y se filtra para eliminar las sales inorgánicas existentes. Se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante columna cromatográfica, usando como eluyente una mezcla cloruro de metileno:hexano (1:1 a 5:1).
Ejemplo 4a
Preparación y obtención de 1-metil-3-(1-naftilmetoxi)-5-nitroindazol
A partir de 0,565 g (2.90 mmol) de 1-metil-5-nitro-1H-indazol-3-ol, 1,718 g de Cs2CO3 (17,62 mmol), 0,591 g
(3.3 mmol) de cloruro de 1-naftilmetilo y 60 ml de acetona. Tiempo de Reacción: 3 días. Rendimiento: 0,322 mg (33%). P.f. = 152-155ºC (2-propanol). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,64 (d, 1H, 4-H); 8,24 (dd, 1H, 6-H); 7,56 (d, 1H, 7-H); 8,15-7,23 (m, 7H, Nf); 5,89 (s, 2H, O-CH2); 5,17 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 157,5 (C3); 143,0 (C-7a); 140,8 (C-5); 122,6 (C-6); 118,7 (C-4); 112,0 (C-3a); 108,5 (C-7); 69,5 (C-1”); 35,6 (C-1’); 133,8; 131,7; 131,6; 129,4, 128,6; 127,8; 126,6; 126,3; 126,0; Anal. (C19H15N3O3) % calculado (% experimental) C: 68,46 (68,71); H: 4,54 (4,56); N: 12,61 (12,45).
Ejemplo 5
Preparación y obtención de 5-aminoderivados de éteres de 3-indazolilo 1-sustituidos de fórmula general I
A una disolución en metanol del 5-nitroindazol 1,3-disustituido correspondiente se le añade la cantidad necesaria de catalizador FeO(OH) y se calienta hasta 60-70ºC bajo atmósfera de Argon. Una vez alcanzada la temperatura se le añade la hidracina monohidratada y se mantiene en esas condiciones hasta fin de reacción. Una vez finalizada la reacción, se deja enfriar y se filtra sobre celita para eliminar el catalizador. Se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante extracción agua/cloroformo y posterior columna cromatográfica utilizando el eluyente adecuado.
Ejemplo 6
Preparación y obtención de 5-bromoderivados de éteres de 3-indazolilo 1-sustituidos de fórmula general I
A una disolución en acetonitrilo del 3-indazol-ol 1,3-disustituido correspondiente se le añade la cantidad necesaria de catalizador FeCl3 *6H2O y se lleva a 80ºC. Una vez alcanzada la temperatura, se le añade el reactivo halogenante y se mantiene en esas condiciones hasta fin de reacción. Una vez finalizada la reacción, se lleva a sequedad y se extrae con éter dietílico/agua. El producto se purifica finalmente mediante columna cromatográfica con la mezcla de eluyentes adecuada.
Ejemplo 6a
Preparación y obtención de 5-bromo-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-(1-piperidinil)etil)indazol
A partir de 92 mg (0,24 mmol) de 3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-(1-piperidinil)etil)indazol, 46,5 mg de FeCl3 *6H2O (0,17 mmol), 36 mg de NBS y 20 ml de CH3CN. Eluyente para la columna cromatográfica: cloruro de metileno a cloruro de metileno:metanol (10:1). Tiempo de Reacción: 40 min. Rendimiento: 0,031 g (27%). Aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,83 (d, 1H, 4-H); 7,41 (dd, 1H, 6-H); 7,20 (dd, 1H, 6-H); 7,96-7,47 (m, 7H, Nf); 5,56 (s, 2H, O-CH2); 4,35 (t, 2H, N1-CH2); 2,81 (t, 2H, 2’-H); 2,43 (d, 4H, 4’-H); 1,55 (d, 4H, 5’-H); 1,39 (d, 2H, 6’-H). 13CRMN (300 MHz, CDCl3) δ: 154,8 (C-3); 140,3 (C-7a); 130,3 (C-6); 122,6 (C-4); 114,1 (C-5); 111,8 (C-3a); 110,4 (C7); 70,8 (C”-1); 57,5 (2C, C’-1); 54,7 (C’-4); 46,4 (C’-2); 25,5 (2C, C’-5); 23,9 (C’-6); 134,3; 133,2; 133,1; 128,2; 128,0; 127,7; 127,0; 126,2; 126,1; 125,8; Anal. (C25H26BrN3O) % calculado (% experimental) C: 64,66 (64,37); H: 5,64 (5,91); N: 9,05 (8,87).
Ejemplo 7
Procedimiento general de obtención de derivados de 1-etoxicarbonil-1H-3-indazolol de fórmula general III (Esquema 1)
A una disolución en piridina del derivado de 1H-3-indazolol de fórmula general II correspondiente se le añade poco a poco cloruro de etoxicarbonilo en exceso. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente hasta fin de reacción. Una vez finalizada la reacción se vierte la misma sobre agua, se lleva a pH ácido (4-5) con ácido acético y se deja precipitar durante una noche. Se filtra la suspensión así obtenida, se lava con agua y se seca al aire.
Ejemplo 7a
Preparación y obtención de 1-etoxicarbonil-1H-3-indazolol
A partir de 1,325 g (9,9 mmol) de 1H-3-indazolol, 1,1 mL (11,2 mmol) de cloruro de etoxicarbonilo y 11 mL de piridina. Tiempo de Reacción: 7 horas. Rendimiento: 1,767 g (86%). P.f. = 147-150ºC. 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 12,11 (sa, 1H, OH); 8,03 (d, 1H, 4-H); 7,73 (d, 1H, 7-H); 7,60 (t, 1H, 5-H); 7,33 (t, 1H, 6-H); 4,40 (c, 2H, CH2); 1,35 (t, CH3). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 158,9 (C-3); 150,5 (C-1’); 140,7 (C-7a); 130,5 (C-6); 123,8 (C-5); 120,9 (C-4); 115,7 (C-3a); 114,5 (C-7); 63,3 (CH2); 14,5 (CH3); Anal. (C10H10N2O3) % calculado (% experimental)
C: 58,25 (58,30); H: 4,89 (5,02); N: 13,59 (13,53).
Ejemplo 7b
Preparación y obtención de 1-etoxicarbonil-5-nitro-1H-3-indazolol
A partir de 4,957 g (27,7 mmol) de 5-nitro-1H-3-indazolol, 3 mL (30,5 mmol) mL de cloruro de etoxicarbonilo y 30 mL de piridina. Tiempo de Reacción: 5 horas. Rendimiento: 6,501 g (94%). P.f. = 230-233ºC. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,61 (sa, 1H, OH); 8,57 (d, 1H, 4-H); 8,39 (dd, 1H, 6-H); 8,14 (d, 1H, 7-H); 4,43 (c, 2H, CH2); 1,37, (t, 3H, CH3). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 158,7 (C-3); 149,7 (C-1’); 143,3 (C-5); 142,6 (C-7a); 124,8 (C-6); 117,4 (C-4); 117,1 (C-3a); 114,9 (C-7); 63,7 (CH2); 14,1 (CH3); Anal. (C10H9N3O5) % calculado (% experimental) C: 47,81 (47,82); H: 3,61 (3,73); N: 16,73 (16,54).
Se han llevado a cabo estudios de binding para demostrar la interacción de estos compuestos con los receptores cannabinoides. La actividad colinérgica se ha estudiado mediante la capacidad de bloquear a la acetil y/o butirilcolinesterasa.
Ejemplo 8
Efecto cannabinoide
La caracterización de la actividad cannabinoide de los nuevos compuestos descritos en la presente invención se llevó a cabo analizando su actividad en tejidos aislados clásicamente utilizados para evaluar agonistas y antagonistas cannabinoides. Se utilizó para los ensayos en tejidos aislados el conducto deferente de ratón (L. Lay y col., Eur.
J. Pharmacol., 2000, 391, 151-161; R.G. Pertwee y col., Eur. J. Pharmacol., 1995, 284, 241-247). En este tejido existen receptores cannabinoides (fundamentalmente CB1) similares a los que se encuentran en el sistema nervioso central. Los agonistas cannabinoides, estimulando estos receptores, reducen la fuerza de las contracciones inducidas por estimulación eléctrica. Los antagonistas cannabinoides son capaces de bloquear de forma selectiva este efecto
(R.G. Pertwee et al., Eur. J. Pharmacol., 1996, 315, 195-201; R.G. Pertwee et al., Eur. J. Pharmacol., 1995, 284, 241247; R.G. Pertwee et al., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 980-984; R.G. Pertwee et al, Eur. J. Pharmacol., 1996, 296, 169-172; S.R Fernando. et al. Br J Pharmacol. 1997, 121, 1716-1720).
Con el fin de evaluar la potencia y efectividad de los nuevos compuestos se han comparado sus efectos con los de un agonista (WIN 55,212-2) y un antagonista CB1 (AM 251) bien caracterizados (A. Richter et al., Eur. J. Pharmacol. 1994, 264, 371-377; X. Pan et al., Mol. Pharmacol. 1996, 49, 707-714; U. Herzberg, U. et al., Neurosci. Lett., 1997, 221, 157-160;L. Basilico, L. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 376, 265-271; R.G. Pertwee. Curr. Med. Chem., 1999, 6, 635-664; M.A Diana et al., J. Neurosci. 2002, 22, 200-208).
El efecto agonista de los nuevos compuestos se ha evaluado realizando curvas concentración-respuesta no acumulativas (10−7 -2x10−5 M). El efecto se ha comparado con el del agonista cannabinoide sintético no selectivo CB1/CB2 WIN 55,212-2.
Para los compuestos que presentaron un perfil agonista interesante, se ha ensayado si su efecto es bloqueado por los antagonistas selectivos CB1 (AM 251) y/o CB2 (AM 630).
Para llevar a cabo el estudio del efecto antagonista de los nuevos compuestos sintéticos se ha determinado el efecto del agonistas cannabinoide WIN 55,212-2 tras la incubación con los nuevos compuestos. Se han realizado curvas concentración-respuesta no acumulativas del agonista de referencia, y el efecto de los nuevos compuestos se ha comparado con el del antagonista cannabinoide conocido AM 251. Entre los compuestos de nueva síntesis ensayados se han encontrado moléculas que se comportan como agonistas o antagonistas cannabinoides.
En Tabla 1 se muestra el efecto agonista (expresado como % de inhibición de la contracción inducida eléctricamente en el conducto deferente de ratón) de los compuestos más interesantes a tres de las concentraciones evaluadas. De entre los compuestos sintetizados, consideramos que tienen una actividad agonista aquellos que al igual que el agonista patrón WIN 55,212, inducen una inhibición por encima del 30% a la concentración más alta utilizada.
TABLA 1
Efecto agonista de los derivados de Indazol
De entre los compuestos agonistas se incluyen los resultados obtenidos con el compuesto 3-(2-naftilmetoxi)-1(2-piperidinoetil)indazol (Figura 1). En presencia del compuesto 3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol de la presente invención, se observó una inhibición concentración-dependiente de la contracción inducida por estimulación eléctrica, siendo este efecto bloqueado por la adición conjunta de los antagonistas CB1 AM 251 y CB2 AM630. El bloqueo parcial de este efecto agonista puede indicar actividad cannabinoide. La potencia del nuevo compuesto es menor que la del WIN 55,212-2: Concentración eficaz 50% (CE 50) = 3.8 x 10−6 M[2.7x10−6 M-5.4x10−6 M] para WIN 55,212-2 y para el nuevo compuesto 3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol de la presente invención, la CE 50 fue = 3.1 x 10−6 M[3.0x10−6 M-3.2x10−6 M]. Con respecto a la eficacia, el nuevo compuesto es similar al del agonista de referencia, ambos compuestos alcanzaron un efecto máximo (E max) del mismo rango: WIN 55,2122 E max = 81.4 ± 3.4% y 3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol E max = 92.7 ± 2%.
Se muestra el efecto antagonista del compuesto más interesante (en cuya presencia disminuye el efecto inhibidor de la contracción inducida eléctricamente en conducto deferente de ratón del agonista patrón WIN 55, 212-2) (Figura 2).
En presencia de dos (5 x 10−7 y10−6 M) de las tres concentraciones evaluadas (10−7,5x10−7 y10−6 M) del compuesto 1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol de la presente invención, el efecto de WIN 55,212-2 fue significativamente bloqueado. El efecto de estas dos concentraciones fue del mismo rango que el producido por la presencia en el baño de órganos del antagonista CB1 de referencia AM 251 (10−6 M) (Figura 2).
El pA2 calculado para 1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol(VIC 4) fue: pA2 =7,49 y el calculado para el antagonista de referencia AM 251 fue pA2 =7,16.
La similitud entre el efecto del nuevo compuesto y el del antagonista cannabinoide utilizado como control AM 251 junto con los resultados de binding permiten sugerir que el efecto del nuevo compuesto es mediado por bloqueo de receptores cannabinoides.
Es importante resaltar el hecho de que el compuesto 1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol de la presente invención, no indujo ninguna modificación significativa de la fuerza de las contracciones en comparación con la fuerza registrada en tejidos control o incubados con el disolvente, lo que demuestra que carece de actividad intrínseca, por tanto no se comporta como agonista parcial ni como agonista inverso.
Ejemplo 9
Efecto colinérgico
Para la determinación de la acción de los derivados de los compuestos como inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) (Sigma Chemical Co., human recombinant), butyrylcholinesterase (BuChE) (Sigma Chemical Co., AChE de eritrocitos bovinos) y BuChE (Sigma Chemical Co., suero humano) se ha seguido el método de Ellman et al. (G. L. Ellman et al., A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol 1961, 7, 88-95). La solución de ensayo consiste en 0,1 M buffer fosfato sódico, pH 8, 400 μM 5,5’-dithiobis(2-nitrobenzoic acid) (DTNB), 0,05 unit/ml AchE o 0,024 U/ml Buche, y 800 μM acetylthiocholine iodide ó 500 μM butyrilthiocholine como sustratos de AChE y BuChE, respectivamente. Los compuesto a ensayar se añaden a la solución de ensayo antes del enzima, una vez añadido el enzima se preincuba durante un período de 5 minutos a 30ºC y por último se añade el sustrato. Los cambios de absorbancia a 412 nm se miden durante 5 minutos en un espectrofotómetro UV/Vis, Multiskan Spectrum. La actividad enzimática a cada concentración de compuesto se expresa como porcentaje de actividad con respecto al control en ausencia de compuesto. La IC50, se define como la concentración de compuesto que inhibe la actividad enzimática un 50% con respecto al control de enzima sin tratar.
En la tabla 2 se presentan, como ejemplos, los datos de la IC50 de algunos de los derivados de éteres de indazolilo. Los derivados inhiben la acetilcolinesterasa o a la butirilcolinesterasa del orden micromolar con una clara selectividad frente a una u otra encima.
(Tabla pasa a página siguiente) TABLA 2
Datos de IC50 de éteres de indazolilo
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (I)donde:R1 es un miembro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, nitro o amino.R2 es un miembro del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo o bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2 sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro, amino o halógeno.R3 es un miembro del grupo formado por metilo, etilo, propilo, pentilo cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, dialquilaminoetilo o heterocicloalquiletilo.
-
- 2.
- Un compuesto según la reivindicación 1, donde R2 es un miembro del grupo formado por 4-metoxibencilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo.
-
- 3.
- Un compuesto según la reivindicación 1, donde R3 es un miembro del grupo formado por piperidinoetilo, morfolinoetilo, pirrolidiniletilo o diisopropilaminoetilo.
- 4. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de la siguiente lista: 3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol. 3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol. 1-(ciclohexilmetil)-3-(ciclohexilmetoxi)indazol. 1-metil-3-(2-naftilmetoxi)indazol. 1-(2-ciclohexiletil)-3-(2-naftilmetoxi)indazol. 1-metil-3-(3,4-dimetilbenciloxi)indazol. 3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-(2-piperidinoetil)indazol. 3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-pentilindazol. 1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol. 1-metil-5-nitro-3-(fenetoxi)indazol. 5-nitro-1-pentil-3-(pentiloxi)indazol. 3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-(2-morfolinoetil)-5-nitroindazol. 1-metil-3-(1-naftilmetoxi)-5-nitroindazol. 1-(2-morfolinoetil)-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol. 3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-metil-5-nitroindazol. 3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-(1-pirrolidinil)etil)-5-nitroindazol.1-(ciclohexilmetil)-3-(3,4-dimetilbenciloxi)-5-nitroindazol. 5-bromo-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol. 1-(2-(diisopropilamino)etil)-3-(4-metoxibenciloxi)indazol. 5-amino-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol. 3-(4-metoxibenciloxi)-5-nitro-1-pentilindazol. 3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-propilindazol.
-
- 5.
- Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos como se definen en las reivindicaciones 1-4.
-
- 6.
- Una composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos como se definen en las reivindicaciones 1-4 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 7. Uso de un compuesto de formula (I) para la preparación de un medicamentodonde:R1 es un miembro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, nitro o amino.R2 es un miembro del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo o bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2 sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro, amino o halógeno.R3 es un miembro del grupo formado por metilo, etilo, propilo, pentilo cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, dialquilaminoetilo o heterocicloalquiletilo.
-
- 8.
- Uso de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa o para la estimulación del apetito.
-
- 9.
- Uso de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtinton o enfermedad de Alzheimer.
-
- 10.
- Uso de los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 7, para el tratamiento de una enfermedad donde la modulación de los receptores colinérgicos es relevante.
-
- 11.
- Uso de los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 7, para la preparación de medicamentos para la prevención o la tratamiento del glaucoma, asma bronquial, bronquitis crónica, alergias tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis alérgica, artritis, dolor, enfermedades asociadas a los transplantes de órganos, desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette, gliomas malignos, esclerosis múltiple, efectos secundarios asociados a quimioterapia anticancerosa y esquizofrenia aguda.
-
- 12.
- Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 7 para el desarrollo de herramientas farmacológicas para la caracterización farmacológica de receptores y confirmación de actividades agonistas y antagonistas.
OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 200930775ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 01.10.2009Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : Ver Hoja AdicionalDOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- A
- ARAN, V.J. y col. Analogues of Cytostatic,Fused Indazolinones: Synthesis, Conformational Analysis and Cytostatic Activity Against HeLaCells of Some 1-Substituted Indazolols, 2-Substituted Indazolinones, and Related Compounds. Liebigs Annalen. 1996, Vol. 5, paginas 683–691, ISSN 0947-3440. Página 685, compuesto 14; página 687, tabla 3. 1-12
- A
- CAMPILLO, N. E.; PAEZ, J. A. Cannabinoid System in Neurodegeneration: New Perspectives in Alzheimer's Disease. Mini Reviews in Medicinal Chemistry. Mayo 2009, Vol. 9, Nº. 5, páginas. 539-559. Página 10, figura 7. 1-12
- A
- MARRIOT, K.S. & HUFFMAN J.W. Recent advances in the development of selective ligands for the cannabinoid CB(2) receptor. Current Topics in Medicinal Chemistry 2008, Vol. 8, Nº 3, páginas187-204. Todo el documento. 1-12
- A
- PERTWEE, R.G. Inverse agonism and neutral antagonism at cannabinoid CB1 receptors. LifeSciences. 2005, Vol. 76, páginas 1307-1324. Todo el documento. 1-12
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 23.03.2012
- Examinador E. Albarrán Gómez Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 200930775CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUDC07D231/56 (2006.01) A61K31/416 (2006.01) A61P1/08 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)C07D, A61K, A61PBases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)INVENES, EPODOC, REGISTRY, HCAPLUS, BEILSTEIN, WPI, MEDLINEInforme del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 200930775Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 23.03.2012Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-12 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-12 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2009307751. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- ARAN, V.J. y col. Analogues of Cytostatic,Fused Indazolinones: Synthesis, Conformational Analysis and Cytostatic Activity Against HeLaCells of Some 1-Substituted Indazolols, 2-Substituted Indazolinones, and Related Compounds. Liebigs Annalen. 1996, Vol. 5, paginas 683–691,ISSN 0947-3440
- D02
- CAMPILLO, N. E.; PAEZ, J. A. Cannabinoid System in Neurodegeneration: New Perspectives in Alzheimer's Disease. Mini Reviews in Medicinal Chemistry. Mayo 2009, Vol. 9, Nº. 5, páginas. 539-559.
- D03
- MARRIOT, K.S. & HUFFMAN J.W. Recent advances in the development of selective ligands for the cannabinoid CB(2) receptor. Current Topics in Medicinal Chemistry 2008, Vol. 8, Nº 3, páginas187-204.
- D04
- PERTWEE, R.G. Inverse agonism and neutral antagonism at cannabinoid CB1 receptors. LifeSciences. 2005, Vol. 76, páginas 1307-1324.
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónLa invención se refiere a derivados de éteres de 3-indazolilo de fórmula (I) con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas, y a su uso como medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la modulación de estos receptores, tales como reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa, estimulación del apetito, enfermedad de Parkinson, Hungtinton o de Alzheimer, glaucoma, asma bronquial, bronquitis crónica, alergias tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis alérgica, artritis, enfermedades asociadas a los trasplantes de órganos, desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette, gliomas malignos, esclerois múltiple.El documento D01 divulga compuestos derivados de éteres de 3-indazolilo que en posición 3, el oxígeno está sustituido por metilo o bencilo no sustituido (página 685, compuestos 14), en posición 1 el nitrógeno está sustituido por bencilo no sustituido y el uso de estos compuestos como citostáticos (página 687, tabla 3). Los sustituyentes en posiciones 1 y 3 de estos compuestos no aparecen como posibles sustituyentes de los compuestos de formula (I) de la solicitud.Los documentos D02 a D04 divulgan compuestos que interaccionan con receptores cannabinoides que contienen heterociclos como pirazoles, triazoles e índoles.No se ha encontrado divulgado en el estado de la técnica (documentos D01-D04) los compuestos recogidos en la presente solicitud , por lo tanto las reivindicaciones 1 a 12 tienen novedad e implican actividad inventiva (Art. 6.1 y 8.1. LP 11/1986).Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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