ITMI20120923A1 - Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti - Google Patents

Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti Download PDF

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ITMI20120923A1
ITMI20120923A1 IT000923A ITMI20120923A ITMI20120923A1 IT MI20120923 A1 ITMI20120923 A1 IT MI20120923A1 IT 000923 A IT000923 A IT 000923A IT MI20120923 A ITMI20120923 A IT MI20120923A IT MI20120923 A1 ITMI20120923 A1 IT MI20120923A1
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IT
Italy
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optionally substituted
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alkyl
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Prior art date
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IT000923A
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Inventor
Tiziano Bandiera
Marco Mor
Chiara Pagliuca
Daniele Piomelli
Daniela Pizzirani
Natalia Realini
Rita Scarpelli
Original Assignee
Fond Istituto Italiano Di Tec Nologia 45
Uni Degli Studi Di Parma 1 0
Univ California Irvine 45
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

“INIBITORI DELLA CERAMI DASI ACIDA E LORO USI COME MEDICINALIâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda inibitori della ceramidasi acida e il loro uso come medicinali.
In particolare, la presente invenzione concerne inibitori della ceramidasi acida, composizioni farmaceutiche che li contengono e metodi per preparare questi inibitori.
La presente invenzione fornisce altresì dei metodi per inibire la ceramidasi acida per la cura del cancro e di altri disturbi in cui à ̈ rilevante dal punto di vista clinico la modulazione dei livelli della ceramide.
ANTEFATTO DELL’INVENZIONE
Gli sfingolipidi sono una famiglia di lipidi di membrana derivati dalla sfingosina dell’alcool amino alifatico e sue basi sfingoidi correlate. Sono presenti principalmente nelle membrane degli eucarioti, dove esercitano importanti ruoli strutturali nella regolazione della fluidità e della struttura dei sottodomini del bistrato lipidico. Oltre a quello, sono emersi come effettori chiave in molti aspetti della biologia cellulare che includono infiammazione, proliferazione e migrazione cellulari, senescenza e apoptosi [si veda, per esempio, Hannun YA, Obeid LM. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids. Nat. Rev. Mol. Celi Biol. 2008, 9, 139-150 ].
Fra gli sfingolipidi, la ceramide à ̈ considerata una molecola centrale nel catabolismo sfingolipidico. Il termine generico “ceramide†rappresenta in realtà una famiglia di diverse specie molecolari distinte derivanti dalla N-acilazione della sfingosina con acidi grassi di differente lunghezza di catena, tipicamente da 14 a 26 atomi di carbonio. La ceramide può essere sintetizzata de novo dalla condensazione della serina con palmitato, catalizzata da serina palmitoiltrasferasi, per formare 3-cheto-diidrosfingosina. A sua volta, 3-cheto-diidrosfingosina viene ridotta a diidrosfingosina, seguita dall'acilazione per mezzo di una (diidro)-ceramide sintasi. La ceramide viene formata mediante la desaturazione della diidroceramide. In alternativa, si può ottenere la ceramide mediante idrolisi della sfingomielina mediante sfingomielinasi. La ceramide viene metabolizzata dalle ceramidasi per fornire sfingosina e acido grasso [Hannun YA, Obeid LM, Nat. Rev. Mol. Celi Biol. 2008, 9, 139-150 ].
È noto che la ceramide gioca un ruolo importante in vari processi cellulari. Le concentrazioni della ceramide aumentano in risposta allo stress cellulare, come il danno del DNA, l’esposizione ad agenti chemioterapeutici per il cancro e le radiazioni ionizzanti, e dei livelli incrementati di ceramide possono far scattare l’apoptosi. [Wymann MP, Schneiter R. Lipid signalling in disease. Nat. Rev. Mol. Celi. Biol. 2008, 9, 162-176]. La ceramide à ̈ coinvolta nella regolazione della crescita, della differenziazione, della senescenza e dell’apoptosi delle cellule cancerose [Ogretmen B e Hannun YA. Biologically active sphingolipids in cancer pathogenesis and treatment. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 604-616 ]. Molti farmaci anti-cancro incrementano i livelli della ceramide nelle cellule attraverso la sintesi de novo e/o l’idrolisi della sfingomielina. Si à ̈ trovato che la daunorubicina induce la ceramide attraverso il pathway de novo [Bose R et al., Ceramide synthase mediates daunorubicin-induced apoptosis: an alternative mechanism for generating death signals. Celi 1995, 82, 405-414 ]. L’induzione de novo della ceramide à ̈ stata osservata in varie cellule di cancri umani dopo trattamento con camptotecina e fludarabina [Chauvier D et al. Ceramide involvement in homocamptothecin- and camptothecin induced cytotoxicity and apoptosis in colon HT29 cells. Int. J. Oncol. 2002, 20, 855-863; Biswal SS et al., Changes in ceramide and sphingomyelin following fludarabine treatment of human chronic B-cell leukemia cells. Toxicology 2000, 154, 45-53], e con gemcitabina [Chalfant CE et al., De novo ceramide regulates thà ̈ alternative splicing of caspase 9 and Bcl-x in A549 lung adenocarcinoma cells. Dependence on protein phosphatase-1 . J. Biol. Chem. 2002, 277, 12587-12595]. In molti di questi studi, si à ̈ trovato che l’inibizione della sintesi de novo della ceramide previene, almeno in parte, le risposte citotossiche a questi agenti, indicando così che il pathway de novo potrebbe funzionare da mediatore comune della morte cellulare. Pertanto, incrementare o sostenere i livelli della ceramide nelle cellule cancerose potrebbe essere immaginata come nuova strategia terapeutica per indurre la morte cellulare.
Un approccio per incrementare o sostenere i livelli della ceramide nelle cellule consiste nell’inibizione degli enzimi responsabili della clearance della ceramide. Gli enzimi che contribuiscono a far diminuire i livelli intracellulari della ceramide sono glucosil ceramide sintasi, che incorpora la ceramide in glucosilceramide, sfingomielina sintasi, che sintetizza la sfingomielina, e le ceramidasi, che idrolizzano la ceramide in sfingosina e acido grasso. Al momento, esistono cinque ceramidasi umane note: ceramidasi acida, ceramidasi neutra, ceramidasi alcalina 1 , ceramidasi alcalina 2, e ceramidasi alcalina 3 [Mao C, Obeid LM. Ceramidases: regulators of cellular responses mediated by ceramide, sphingosine, and sphingosine-1-phosphate. Biochim. Biophys. Acta 2008, 1781, 424-434 ]. Fra queste, la ceramidasi acida (CA) sta emergendo come enzima importante nella progressione del cancro e nella risposta alla terapia tumorale [Gangoiti P et al., Control of metabolism and signaling ofsimple bioactive sphingolipids: Implications in disease. Prog. Lipid Res. 2010, 49, 316-34 ]. L’RNA messaggero e i livelli proteici di CA vengono innalzati in un’ampia varietà di cancri incluso il cancro della prostata [Seelan RS et al., Human acid ceramidase is overexpressed but not mutated in prostate cancer. Genes Chromosomes Cancer 2000, 29, 137-146 ], il cancro della testa e del collo [Norris JS et al., Combined therapeutic use of AdGFPFasL and small molecule inhibitors of ceramide metabolism in prostate and head and neck cancri: a status report. Cancer Gene Ther. 2006, 13, 1045-1051; Elojeimy S et al., Rote of acid ceramidase in resistance to FasL: therapeutic approaches based on acid ceramidase inhibitors and FasL gene therapy. Mol. Ther. 2007, 15, 1259-1263 ], e il melanoma [Musumarra G et al., A bioinformatic approach to thà ̈ Identification of candidate genes for thà ̈ development of new cancer diagnostics. Biol. Chem. 2003, 384, 321-327 ]. Nel cancro della prostata, l’espressione di CA si correla con lo stadio maligno della malattia [Seelan RS et al., Human acid ceramidase is overexpressed but not mutated in prostate cancer. Genes Chromosomes Cancer 2000, 29, 137-146 ]. L’up-regulation di CA à ̈ stata anche osservata in cellule del cancro della prostata in risposta alla radioterapia, e questo meccanismo desensibilizza le cellule sia alla chemioterapia che alla radioterapia. Il ripristino dei livelli di CA in cellule resistenti alle radiazioni o mediante silenziamento genico oppure con l’inibizione dell’attività di CA conferisce sensibilità alle radiazioni per le cellule del cancro della prostata. Un miglioramento della sensibilità dei tumori alle radiazioni ionizzanti mediante l'inibizione di CA à ̈ stato mostrato in vivo in un modello di xenotrapianto PPC-1 [Mahdy AE et al., Acid ceramidase upregulation in prostate cancer cells confers resistance to radiation: AC inhibition, a potential radiosensitizer. Mol. Ther. 2009, 17, 430-438 ].
Assieme, questi dati suggeriscono che CA fornisca un vantaggio per la crescita di cellule cancerose e che contribuisca equilibrio alterato fra proliferazione e morte portando infine alla progressione del tumore. Pertanto, l’inibizione di CA appare come una strategia promettente per la cura del cancro. Certi metodi per l'inibizione dell’attività della ceramidasi con un composto contenente una base sfingoide, un derivato di una base sfingoide, oppure un sale di una base sfingoide sono descritti nella domanda di brevetto europeo EP 1287815. Altri metodi per inibire l'attività della ceramidasi usando derivati di ciclopropenil-sfingosina sono descritti nella domanda di brevetto WO 2005/051891. Ancora altri metodi per inibire l’attività della ceramidasi nelle cellule utilizzando derivati cationici della ceramide sono riportati nella domanda di brevetto WO 2006/050264. Ulteriori metodi per inibire o modulare l’attività delia ceramidasi acida sono resi noti nella domanda di brevetto WO 2007/136635 e nella domanda di brevetto WO 2010/054223.
Gli inibitori della ceramidasi acida resi noti nella letteratura scientifica e brevettuae, come B13 [Seizner M et al., Induction of apoptotic celi death and prevention of tumor growth by ceramide analogues in metastatic human colon cancer. Cancer Res. 2001, 61, 1233-1240 ], LCL 204 [Holman DH et al., Lysosomotropic acid ceramidase inhibitor induces apoptosis in prostate cancer cells. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008, 61, 231-242 ,] oppure E-tb [Bedia C et al., Cytotoxicity and acid ceramidase inhibitory activity of 2-substituted aminoethanol amides. Chem. Phys. Lipids 2008, 156, 33-40], sono di solito analoghi di substrati e inibiscono sia l’attività di CA in test privi di cellule sia la proliferazione di linee di cellule cancerose soltanto a concentrazioni micromolari elevate.
Pertanto à ̈ ancora sentita l’esigenza di disporre di inibitori alternativi della ceramidasi acida che trovino applicazioni nel settore medico.
Di conseguenza uno degli obiettivi della presente invenzione si basa sulla fornitura di composti che sono inibitori della ceramidasi per l’uso nella prevenzione o nella cura di disturbi o malattie in cui à ̈ rilevante dal punto di vista clinico la modulazione dei livelli della ceramide.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
Gli inventori hanno scoperto che dei composti selezionati portanti la moiety 5-fluorouracilica inibiscono efficacemente CA e sono utili come agenti farmacologici nella cura del cancro.
In un primo aspetto, la presente invenzione fornisce un composto di Formula I oppure suoi sali accettabili dal punto di vista farmaceutico.
O
Formula I
dove:
A rappresenta O oppure S;
Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un alchinile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo<~>(CRaRb)n<—>Q<—>(CRcRd)m<—>!
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRj oppure un gruppo Z-R3; Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R4;
R2rappresenta idrogeno, alogeno, oppure un alchile opzionalmente sostituito; Q rappresenta O, S, NR5, C(=0);
Z rappresenta O, S, NR5;
R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R4 rappresenta idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure S-R6;
R5 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R6rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e Ri sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi;
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6;
con la condizione che:
quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta 2-tetraidrofuranoile e R2rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta C(=0)R4, dove R4rappresenta 2-furanile oppure 2-tienile, R2rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile;
quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta C(=0)R4, dove R4rappresenta OR6e R6rappresenta /so-butile, R2rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile.
In certe forme di realizzazione preferite si forniscono i composti di Formula I dove A Ã ̈ O.
In un secondo aspetto l’invenzione concerne un composto di Formula (I) come medicinale, in particolare concerne i composti di Formula (I) per l’uso nella cura di patologie in cui à ̈ necessaria la modulazione o l'inibizione della ceramidasi acida, come nel trattamento del cancro e di altri disturbi in cui à ̈ rilevante dal punto di vista clinico la modulazione dei livelli della ceramide.
In un terzo aspetto l’invenzione concerne delle composizioni farmaceutiche comprendenti un composto di Formula (I) e un supporto e/o eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico.
In un quarto aspetto, la presente invenzione fornisce un metodo per modulare i livelli delle ceramidi in un soggetto somministrando un composto di Formula I oppure una composizione farmaceutica contenente tale composto.
In alcune forme di realizzazione, la presente invenzione fornisce dei metodi per trattare condizioni associate a livelli ridotti delle ceramidi, inclusi vari cancri e malattie iperproliferative, attraverso la somministrazione di una quantità efficace dal punto di vista terapeutico di un composto di Formula I.
In un quinto aspetto, la presente invenzione fornisce dei metodi per la preparazione dei composti di Formula I, come definito in precedenza, attraverso un processo consistente in appropriate trasformazioni di sintesi.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
La Figura 1 mostra tre grafici che illustrano l’effetto del Composto 4 sulla vitalità di cellule SW403, e la sinergia con 5-fluorouracile (5-FU) e tassolo (test del blu tripano).
Il grafico A mostra la curva concentrazione-risposta del trattamento prolungato (72 ore) con il composto 4 sulla vitalità delle cellule SW403 misurata attraverso il saggio del blu tripano.
Il grafico B mostra l’analisi isobolografica di dati ottenuti dopo trattamenti multipli di cellule SW403 con il composto 4 e 5-FU.
Il grafico C mostra l’analisi isobolografica di dati ottenuti dopo trattamenti multipli di cellule SW403 con il composto 4 e con tassolo.
Gli isobologrammi sono stati costruiti con i dati sulla dose efficace mediana (ED50) misurati con il saggio del blu tripano. Le dosi teoriche (Th) del composto 4 da utilizzare con 5-FU 300 nM oppure con tassolo 20 nM per ottenere un effetto additivo erano rispettivamente 11 Î1⁄4Îœ e 7 Î1⁄4M, maggiori dei valori sperimentali (Ex). L’effetto era sinergico.
I risultati sono espressi come media ± SEM (n = 3).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha origine dalla scoperta che I composti che hanno una moiety 5-fluorouracilica rappresentati dalla Formula I inibiscono o modulano efficacemente l’attività della ceramidasi acida. Conseguentemente, tali composti possono essere utilizzati vantaggiosamente per la cura di malattie o di disturbi associati a livelli ridotti di ceramide in un organo oppure compartimento corporeo. I. Composti di Formula I
Così, in accordo con il primo aspetto della presente invenzione, si fornisce un composto di Formula I oppure suoi sali accettabili dal punto di vista farmaceutico
Ri
R2O
Formula I
dove:
A rappresenta O oppure S;
Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un alchinile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R3; Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R4;
R2 rappresenta idrogeno, alogeno, oppure un alchile opzionalmente sostituito;
Q rappresenta O, S, NR5, C(=0);
Z rappresenta O, S, NR5;
R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R4 rappresenta idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure S-Re;
R5rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R6rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb, Rc. Rd. Re. Rf. Rg. Rh, e R, sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi;
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6;
oppure un loro sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, con la condizione che:
quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta 2-tetraidrofuranoile e R2rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile; quando A rappresenta ossigeno, R-ι rappresenta C(=0)R4, dove R4 rappresenta 2-furanile oppure 2-tienile, R2 rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile;
quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta C(=0)R4, dove R4rappresenta OR6e R6rappresenta iso-butile, R2rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile.
I composti di Formula I contenenti un doppio legame carbonio-carbonio possono esistere come isomeri geometrici E e Z. Gli isomeri geometrici dei composti di Formula I contenenti uno o più doppi legami carbonio-carbonio rientrano nello scopo della presente invenzione.
I composti di Formula I possono contenere uno 0 più centri chirali. I composti che contengono un centro chirale possono presentarsi come singoli enantiomeri 0 come miscele dei due enantiomeri. Tali miscele si presentano come racemati o miscele racemiche. I composti che contengono più di un centro chirale possono presentarsi come singoli enantiomeri e coppie di enantiomeri, e come stereoisomeri che non sono enantiomeri, a cui si fa riferimento come a diastereoisomeri. I composti di formula I intendono includere tutti i possibili stereoisomeri e loro miscele.
Alcuni dei composti descritti in questo documento possono esistere con punti di ancoraggio differenti di un atomo di idrogeno, denominati tautomeri. Un esempio di questi può essere un chetane e la sua forma enolica noti come tautomeri chetoenolici. I singoli tautomeri oltre alle loro miscele sono compresi nella formula I. I composti di Formula I possono presentare dei rapporti innaturali di isotopi atomici in corrispondenza di uno o più dei loro atomi. Per esempio, i composti possono essere radiomarcati con isotopi come trizio o carbonio-14. Tutte le variazioni isotopiche dei composti della presente invenzione, siano essi radioattivi 0 meno, rientrano nello scopo della presente invenzione.
1 composti di Formula I possono essere isolati nella forma dei loro sali di addizione di acidi accettabili dal punto di vista farmaceutico, come I sali derivati da acidi inorganici e organici. Il termine "sali accettabili dal punto di vista farmaceutico" si riferisce a sali preparati a partire da acidi non tossici, accettabili dal punto di vista farmaceutico inclusi gli acidi inorganici oppure organici. Tali acidi includono l’acido cloridrico, solforico, fosforico, glicolico, malico, maleico, tartarico, succinico, citrico, maionico e simili.
La presente invenzione comprende anche i metaboliti attivi dei composti di Formula I.
In certe forme di realizzazione si forniscono i composti di Formula I come definito in precedenza dove:
A rappresenta O oppure S;
Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo — (CRaRb)n- Q (CRcRd)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R3;
Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R4',
R2rappresenta idrogeno, alogeno, oppure un alchile opzionalmente sostituito;
Q rappresenta O, NR5, C(=0);
Z rappresenta O, NR5;
R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R4rappresenta idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo 0-R6;
R5rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R6rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb. Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e R, sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi;
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12, preferibilmente da 1 a 6
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12; preferibilmente da 1 a 6
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6, preferibilmente da 0 a 3.
oppure un loro sale accettabile dal punto di vista farmaceutico.
In certe forme di realizzazione si fornisce un composto di Formula I dove
A rappresenta O;
Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R3;
Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R4;
R2 rappresenta idrogeno oppure alogeno;
Q rappresenta O, NR5;
Z rappresenta O, NR5;
R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R4rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo 0-R6;
R5rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito;
R6rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Rai Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e R]sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi;
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6;
In certe forme di realizzazione si fornisce un composto di Formula I dove
A rappresenta O;
Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R3;
Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R4;
R2rappresenta idrogeno;
Q rappresenta O, NR5;
Z rappresenta O, NR5;
R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R4rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo 0-R6;
Rs rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito;
R6rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e R|sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi;
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6
In certe forme di realizzazione dell’invenzione, nei composti di Formula I come descritto in precedenza,
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 6; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 6 e p à ̈ un numero intero che va da 0 a 3.
II. Composti di Formula la
In accordo con certe forme di realizzazione dell’invenzione, si fornisce un sottoinsieme di composti di Formula la dove
H O
Formula la
Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)nQ-(CRcRci)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R3;
Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R4;
Q rappresenta O, NR5;
Z rappresenta O, NR5;
R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R4 rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, pirazolile, imidazolile, ossadiazolile, tiadiazolile, triazolile, benzofuranile, benzotiofenile, indolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, chinolinile, isochinolinile, chinossalinile, e chinazolinile, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-Re;
R5rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito;
R6rappresenta un C1-C3 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra>Rb. Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e Ri sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi;
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
In certe forme di realizzazione dei composti di Formula la,
Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, oppure un gruppo C(=0)R4,
R4rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, tipicamente un C1-C3 alchile, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure beta-naftile, bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra ossazolile, isossazolile, tiazolile, pirazolile, imidazolile, ossadiazolile, tiadiazolile, triazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, e piridazinile, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, oppure morfolina.
Y rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, e cicloesano.
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfaoppure beta-naftile, bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra ossazolile, tiazolile, benzofuranile, benzotiofenile, ossadiazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, e chinazolinile, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, e cicloesano.
In certe forme di realizzazione dei composti di Formula la, R1 rappresenta un Cr C6 alchile opzionalmente sostituito, preferibilmente un C1-C3 alchile.
In certe forme di realizzazione dei composti di Formula la, R4 rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, tipicamente a CrC3alchile, un arile opzionalmente sostituito, oppure an eteroarile che à ̈ un anello aromatico a cinque membri contenente N come eteroatomo oppure contenente due o tre eteroatomi scelti fra N, O, S.
Idonei anelli aromatici a cinque membri contenenti due o tre eteroatomi scelti fra N, O oppure S includono ossazolile, tiazolile, pirazolile, imidazolile, ossadiazolile, tiadiazolile, triazolile.
Idonei anelli aromatici a sei membri contenenti da 1 a 3 eteroatomi includono piridile, pirazinile, pirimidinile, e piridazinile.
In certe forme di realizzazione R4rappresenta un C1-C3 alchile opzionalmente sostituito, scelto fra metile, etile, n-propile e iso-propile, oppure un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure beta-naftile, e bifenile.
In certe forme di realizzazione dei composti di Formula la, R4rappresenta un gruppo 0-R6, dove R6rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito preferibilmente scelto fra metile, etile, n-propile, e iso-propile; un cicloalcle opzionalmente sostituito preferibilmente scelto fra ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile e cicloesile, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito preferibilmente scelto fra ossetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, oppure morfolina.
In certe forme di realizzazione del primo aspetto dell’invenzione, i composti di Formula I sono scelti nel gruppo comprendente:
5-fluoro-N-esil-3-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
3-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
5-fluoro-N-esil-3-(2-metilpropanoil)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
metil 5-fluoro-3-(esilcarbamoil)-2,6-dioxo-pirimidina-1-carbossilato
3-benzoil-5-fluoro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
III. Definizioni
Tutti i termini tecnici e scientifici utilizzati in questo documento hanno Io stesso significato di quello comunemente inteso da una persona avente competenze ordinarie nella tecnica del settore, a meno che non sia definito diversamente.
I seguenti termini, utilizzati nella specificazione e nelle rivendicazioni di questa domanda, hanno il significato qui di seguito specificato, a meno che non sia definito diversamente.
II termine “alchile†, per come viene utilizzato in questo documento, indica un radicale di idrocarburo alifatico saturo, inclusi i radicali a catena lineare e a catena ramificata da 1 a 16 atomi di carbonio. In certe forme di realizzazione, alchile si riferisce, in particolare a da 1 a 12 atomi di carbonio. Il termine “alchile inferiore", per come viene utilizzato in questo documento, si riferisce a radicali a catena lineare e a catena ramificata con da 1 a 6 atomi di carbonio. Esempi non limitativi di alchile sono, per esempio, metile, etile, propile, isopropile, n-butile, iso-butile, tert-butile, n-amile, iso-amile, n-esile, n-eptile, n-ottile e simili.
Qualsiasi gruppo alchilico può essere non sostituito oppure sostituito con uno o più sostituenti. Così, il termine “alchile sostituito" comprende gruppi alchilici come qui definito in precedenza in cui uno o più atomi o gruppi funzionali della moiety alchilica sono sostituiti con un altro atomo o gruppo funzionale inclusi, a titolo esemplificativo, alchile, alogeno, arile, arile sostituito, idrossile, amino, alcossile, alchilamino, solfato. In certe forme di realizzazione alchile à ̈ sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
Il termine "alchenile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un gruppo alchilico, come definito in questo documento, consistente in almeno due atomi di carbonio e contenente almeno un doppio legame carbonio-carbonio. Esempi rappresentativi includono, ma non si limitano a, etenile, 1 -propenile, 2-propenile, 1- oppure 2-butenile, e simili. Qualsiasi gruppo alchenilico può essere non sostituito oppure sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
Il termine "alchinile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un gruppo alchilico, come definito in questo documento, consistente in almeno due atomi di carbonio e contenente almeno un triplo legame carbonio-carbonio. Esempi rappresentativi includono, ma non si limitano a, etinile, 1 -propinile, 2-propinile, 1- oppure 2-butinile, e simili. Qualsiasi gruppo alchinilico può essere non sostituito oppure sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
Il termine "cicloalchile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un anello monociclico con da 3 a 7 membri tutti di carbonio, che può contenere uno o più doppi legami ma che non ha un sistema di elettroni pi completamente coniugato.
Esempi di gruppi cicloalchilici includono, senza limitazione, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopentene, cicloesano, cicloesene, cicloesadiene, e cicloeptano.
In certe forme di realizzazione un appropriato gruppo cicloalchile à ̈ scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, e cicloeptano.
Un gruppo cicloalchile può essere non sostituito oppure sostituito con da uno a tre sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo comprendente alchile inferiore, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossì, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
Il termine "arile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un idrocarburo consistente in un sistema di anelli mono-, bi- oppure triciclici, in cui gli anelli sono fusi assieme o legati l’uno all’altro in modo covalente e almeno uno degli anelli carbociclici à ̈ aromatico. IL termine “arile†include specificamente composti aromatici eterociclici. In particolari forme di realizzazione, il termine “arile†sta a significare un gruppo aromatico ciclico comprendente da 3 a 7 atomi di carbonio, includendo specificamente anelli aromatici idrocarburici ed eterociclici di 5 e 6 membri.
Esempi non limitativi di gruppi arilici includono, ma non si limitano a, fenile, alfaoppure beta-naftile, 9,10-diidroantracenile, indanile, fluorenile, bifenile e simili. Il gruppo arile può essere non sostituito o sostituito con da uno a tre sostituenti scelti indipendentemente nel gruppo consistente in alchile inferiore, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
In certe forme di realizzazione un appropriato gruppo arilico à ̈ scelto fra fenile, alfa- o beta-naftile, indanile, e bifenile.
Il gruppo arile può essere opzionalmente sostituito ("arile sostituito") con uno o più arile sostituenti del gruppo arilico, che possono essere gli stessi o diversi, dove "sostituente del gruppo arilico" include alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, aralchile, idrossile, alcossile, arilossile, aralchilossile, carbossile, acile, alo, nitro, alcossicarbonile, arilossicarbonile, aralcossicarbonile, acilossile, acilamino, aroilamino, carbamoile, alchilcarbamoile, dialchilcarbamoile, ariltio, alchiltio, alchilene, e -NK’K†, dove K’ e K†possono essere ognuno indipendentemente idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, e aralchile.
In certe forme di realizzazione l'arile sostituito include da 1 a 3 sostituenti scelti indipendentemente nel gruppo consistente in alchile inferiore, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
Il termine "eteroarile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un sistema di anelli mono-, bi- oppure triciclici contenente da uno a tre eteroatomi scelti fra azoto, ossigeno e zolfo, dove gli anelli sono fusi assieme oppure legati l’uno all’altro in modo covalente e almeno uno degli anelli à ̈ aromatico.
Esempi non limitativi di gruppi eteroarile includono pirrolile, furoile, tiofenile, imidazolile, pirazolile, ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, indolile, benzofuranile, benzotiofenile, benzimidazolile, benzopirazolile, benzossazolile, benzoisossazolile, benzotiazolile, benzoisotiazolile, triazolile, ossadiazolile, tiadiazolile, tetrazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, chinolinile, isochinolinile, chinazolinile, chinossalinile e simili.
In certe forme di realizzazione un appropriato gruppo eteroarile à ̈ scelto fra ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, pirazolile, imidazolile, ossadiazolile, tiadiazolile, triazolile, benzofuranile, benzotiofenile, indolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, chinolinile, isochinolinile, chinossalinile, e chinazolinile. Un gruppo eteroarilico può essere non sostituito o sostituito con da 1 a 3 sostituenti scelti indipendentemente nel gruppo consistente in alchile inferiore, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
I termini “eterociclile†oppure “anello eterociclico†, per come viene utilizzato in questo documento, stanno a significare un anello carbociclico saturo o parzialmente insaturo, con da 3 a 7 membri dove uno o più atomi di carbonio sono indipendentemente sostituiti da azoto, ossigeno e zolfo. Gli eteroatomi di azoto e zolfo sono opzionalmente ossidati, e gli atomi di azoto sono opzionalmente quaternizzati. Esempi non limitativi di gruppi eterociclile includono, per esempio, radicali derivati da ossirano, aziridìna, ossetano, azetidìna, tetraidrofurano, diidrofurano, tetraidrotiofene, diidrotiofene, pirrolidina, diidropirrolo, pirano, diidropirano, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, piperidina, pirazolina, ossazolina, isossazolidina, isossazolina, tiazolidina, tiazolina, isotiazolina, diossano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, esametileneimina, omopiperazina, e simili. Un gruppo eterociclile oppure un anello eterociclico possono essere non sostituiti oppure sostituiti con da uno a tre sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo consistente in alchile inferiore, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
In certe forme di realizzazione un appropriato gruppo eterociclile à ̈ scelto fra ossetano, tetraidrofurano, pirano, diidropirano, tetraidropirano, diossano, ossazolina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolina.
Il termine "aromatico" si riferisce a una moiety dove gli atomi costituenti costituiscono un sistema di anelli insaturi, tutti gli atomi nel sistema di anelli sono ibridati sp2 e il numero totale di elettroni pi à ̈ uguale a 4n+2, dove n à ̈ un numero intero.
Il termine “alcossi†, per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare una catena alchilica non sostituita oppure sostituita legata al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno. Esempi di alcossi includono, ma non si limitano a, metossi, etossi, propilossi, isopropilossi, benzilossi e simili.
Il termine “amino" sta a significare un radicale -NH2.
Il termine “arilossi", per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare un gruppo arilico non sostituito o sostituito collegato al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno. Esempi di arilossi includono, ma non si limitano a, fenossi, alfa- oppure beta-naftilossi, bifenilossi e simili.
Il termine “cicloalchilossi", per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare un gruppo cicloalchile non sostituito oppure sostituito legato al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno. Esempi di cicloalchilossi includono, ma non si limitano a, ciclopropilossi, ciclobutilossi, ciclopentilossi, ciclopentenilossi, cicloesilossi, cicloesenilossi, cicloesadienilossi, cicloeptanilossi e simili.
Il termine “eteroarilossi", per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare un gruppo eteroarile non sostituito oppure sostituito legato al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno.
Il termine “eterociclilossi†, per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare un gruppo eterociclile non sostituito oppure sostituito legato al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno.
Il termine “alogeno", per come viene utilizzato in questo documento, indica fluoro (F), cloro (CI), bromo (Br) oppure iodio (I).
Il termine “idrossile†sta a significare un radicale -OH.
Il termine “monoalchilamino", per come viene utilizzato in questo documento, rappresenta un gruppo amino dove uno degli atomi di idrogeno à ̈ sostituito da una catena alchilica. Esempi non limitativi di monoalchilamino includono metilamino, etilamino, propilamino, butilamino e simili.
Il termine “dialchilamino†, per come viene utilizzato in questo documento, rappresenta un gruppo amino dove entrambi gli atomi di idrogeno sono sostituiti da una catena alchilica. Le due catene alchiliche possono essere le stesse oppure differenti. Esempi non limitativi di dialchilamino includono dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, metiletilamino, metilisopropilamino e simili.
Il termine “trifluorometile†sta a significare un radicale -CF3.
Il termine “trifluorometossi" sta a significare un radicale -OCF3.
IV. Sali Farmaceuticamente accettabili
Si intenderà che, per come vengono utilizzati in questo documento, I riferimenti ai composti di Formula (I) e (la) intendono includere anche I loro sali o derivati accettabili dal punto di vista farmaceutico.
Per di più, il composto di formula (I), (la) può formare un sale di addizione di acido oppure un sale con una base, a seconda del tipo dei sostituenti, e questi sali sono inclusi nella presente invenzione, fintanto che sono dei sali accettabili dal punto di vista farmaceutico.
I termini “il composto dell’invenzione†e “i composti della presente invenzione" e “i composti di Formula (l)†si riferiscono a ognuno dei composti di Formule (I), (la) e si intende includono i loro sali, idrati, solvati, e forme cristalline accettabili dal punto di vista farmaceutico e anche qualsiasi forma idonea come illustrato qui di seguito.
Per come viene utilizzato in questo documento, il termine “sale†si riferisce a qualsiasi sale di un composto secondo la presente invenzione preparato a partire da un acido o base inorganici oppure organici e da sali formati internamente. Tipicamente, tali sali hanno un anione oppure un catione accettabili dal punto di vista fisiologico.
Idonei sali accettabili dal punto di vista farmaceutico oppure dal punto di vista fisiologico dei composti della presente invenzione includono cloridrato, acetato, citrato, gluconato, lattato, tartrato, fosfato, borato, maleato, solfato e nitrato, il cloridrato essendo il preferito.
I sali dei composti di Formule (I), (la), possono essere preparati facendo reagire un composto basico con l’acido desiderato in soluzione.
I sali accettabili dal punto di vista fisiologico o farmaceutico sono particolarmente appropriati per le applicazioni mediche a causa della loro maggiore solubilità in acqua relativamente ai composti di origine.
Dei sali accettabili farmaceutici possono anche essere preparati da altri sali, inclusi altri sali accettabili dal punto di vista farmaceutico, dei composti di formule I, la usando metodi convenzionali.
Gli esperti nella tecnica della chimica organica apprezzeranno che molti composti organici possono formare dei complessi con i solventi in cui vengono fatti reagire 0 da cui vengono fatti precipitare o cristallizzare. Questi complessi sono noti come “solvati". Per esempio, un complesso con acqua à ̈ noto come “idrato". I solvati del composto dell'invenzione rientrano nello scopo dell'invenzione. I composti di formula I possono essere facilmente isolati in associazione con molecole del solvente mediante cristallizzazione o evaporazione di un solvente appropriato per dare i solvati corrispondenti.
In aggiunta, sono anche inclusi nel contesto di questa invenzione i profarmaci. Per come viene utilizzato in questo documento, il termine “profarmaco†sta a significare un composto che viene convertito all’interno del corpo, per esempio attraverso l’idrolisi nel sangue, nella sua forma attiva che presenta degli effetti medici. Per esempio, dei profarmaci accettabili dal punto di vista farmaceutico sono descritti in T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Nove! Delivery Systems, Voi.
14 della A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, e in D. Fleisher, S. Ramon e H. Barbra “Improved orai drug delivery: solubility limitations overcome by thà ̈ use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, ognuno dei quali viene incorporato in questo documento come riferimento.
1 profarmaci sono qualsiasi supporto legato in modo covalente che rilascia un composto di struttura I, la in vivo quando tale profarmaco viene somministrato a un paziente. I profarmaci generalmente vengono preparati modificando i gruppi funzionali in modo tale che la modifica venga scissa, o attraverso manipolazione di routine oppure in vivo, dando il composto originario.
I composti (I), (la) dell’invenzione possono essere in forme cristalline. In certe forme di realizzazione, le forme cristalline dei composti (I) (la) sono polimorfi.
L’invenzione in oggetto include anche composti marcati con isotopi, che sono identici a quelli esposti in formula (I) e seguenti, eccetto per il fatto che uno o più atomi sono sostituiti da un atomo che ha una massa atomica oppure un numero di massa diverso dalla massa atomica o dal numero di massa che di solito si riscontra in natura. Esempi di isotopi che si possono incorporare nei composti dell’invenzione e loro sali accettabili dal punto di vista farmaceutico includono isotopi di idrogeno, carbonio, azoto, ossigeno, fosforo, zolfo, fluoro, iodio, e cloro, come<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>0,<18>0,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>CI,<123>l e<125>l.
I composti della presente invenzione e i sali accettabili dal punto di vista farmaceutico di tali composti che contengono gli isotopi sopra menzionati e/o altri isotopi di altri atomi rientrano nello scopo della presente invenzione. I composti della presente invenzione marcati con isotopi, per esempio quelli in cui sono incorporati isotopi radioattivi come<3>H,<14>C, sono utili nei test dei farmaci e/o di distribuzione nel tessuto del substrato. Gli isotopi triziati, cioà ̈,<3>H, e il carbonio-14, cioà ̈,<14>C, sono particolarmente preferiti per la loro facilità di preparazione e rivelabilità. Gli isotopi<11>C e<18>F sono particolarmente utili nella PET (tomografia a emissione di positroni), e gli isotopi<125>l sono particolarmente utili nella SPECT (tomografia computerizzata a emissione di singoli fotoni), ognuna delle quali à ̈ utile imaging cerebrale. Inoltre, la sostituzione con isotopi più pesanti come il deuterio, ossia,<2>H, può dare certi vantaggi terapeutici che risultano da una maggiore stabilità metabolica, per esempio, un’emìvita in vivo incrementata oppure richieste di posologia ridotte e, dunque, può essere preferita in alcune circostanze. I composti marcati con isotopi di formula I e seguenti di questa invenzione generalmente possono essere preparati eseguendo I procedimenti resi noti negli Schemi e/o negli Esempi seguenti, sostituendo un reagente marcato con isotopi prontamente disponibile al posto di un reagente non marcato con isotopi. Certi gruppi/sostituenti inclusi nella presente invenzione possono essere presenti come isomeri o in una o più forme tautomeriche. Conseguentemente, in certe forme di realizzazione, il composto delle Formule (I) (la) può esistere nella forma di altri tautomeri o di isomeri geometrici in certi casi, a seconda dei tipi dei sostituenti. Nella presente specificazione, il composto può essere descritto soltanto in una forma di tali isomeri, ma la presente invenzione include tali isomeri, le forme isolate degli isomeri, oppure una loro miscela. Per di più, il composto delle formule (I), (la) può avere degli atomi di carbonio asimmetrici oppure delle asimmetrie assiali in alcuni casi, e corrispondentemente, può esistere nella forma di isomeri ottici come una forma (R), una forma (S), e simili. La presente invenzione include nel suo scopo ognuno di tali isomeri, inclusi I racemati, gli enantiomeri e loro miscele.
In particolare, entro lo scopo della presente invenzione si includono tutte le forme stereoisomeriche, inclusi enantiomeri, diastereoisomeri, e loro miscele, inclusi i racemati e il riferimento generale ai composti delle formule (I), (la) include tutte le forme stereoisomeriche, a meno che non sia indicato diversamente.
In generale, i composti o i sali dell'invenzione dovrebbero essere interpretati come esclusi quei composti (se esistono) che sono così instabili dal punto di vista chimico, o di per sé oppure in acqua, da essere chiaramente inadatti per l'uso farmaceutico attraverso tutte le vie di somministrazione, siano esse quella orale, parenterale o di altro tipo. Tali composti sono noti al chimico competente. I profarmaci o i composti che sono stabili ex vivo e che sono convertibili nel corpo di un mammifero (per esempio dell’uomo) in composti dell’invenzione sono comunque inclusi.
V. Metodi per la preparazione dei composti di Formula I
In un ulteriore aspetto la presente invenzione fornisce dei metodi per la preparazione dei composti di Formula I.
In generale, i composti di Formula I, possono essere preparati attraverso un processo che include le trasformazioni di sintesi riportate, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’ s Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - VI Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, che viene incorporato in questo documento come riferimento. È ben noto a chi possiede delle competenze ordinarie nella tecnica del settore che la trasformazione di una funzione chimica in un’altra può richiedere che uno o più centri reattivi nel composto contenente questa funzione siano protetti allo scopo di evitare reazioni collaterali indesiderate. La protezione di tali centri reattivi, e la successiva deprotezione al termine delle trasformazioni di sintesi, possono essere realizzate seguendo dei procedimenti standard descritti, per esempio, in Theodora W. Green e Peter G.M. Wuts - Protective Gruppi in Organic Synthesis, IV Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2006, che viene incorporato in questo documento come riferimento.
In certe forme di realizzazione, un composto di Formula I può essere ottenuto mediante reazione del composto di Formula II, oppure di un suo sale, con un isocianato di Formula 111,
Y— w
R2
II
dove A, R2, Y, e W sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un eteroarile opzionalmente sostituito.
I composti di Formula II sono i disponibili in commercio oppure si possono ottenere secondo dei metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - VI edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che viene qui incorporato come riferimento.
Un composto di Formula II può essere ottenuto mediante trattando un altro composto rappresentato dalla stessa formula II con idonei reagenti per rimuovere uno o più gruppi di protezione introdotti in uno degli stadi della sintesi, come noto agli esperti nella tecnica del settore. La protezione dei centri reattivi, e la successiva deprotezione, possono essere realizzate seguendo procedimenti standard descritti, per esempio, in Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts -Protectìve Groups in Organic Synthesis, IV edizione, John Wiley & Sons Ine., 2006, che viene incorporato in questo documento come riferimento.
Un composto di Formula II può essere ottenuto trattando un altro composto rappresentato dalla stessa formula II, con idonei reagenti per trasformare uno o più gruppi funzionali in uno o più nuovi gruppi funzionali.
Un isocianato di formula III à ̈ o disponibile in commercio oppure può essere preparato con metodi di sintesi come riportato, per esempio, in Molina P., Tarraga A., Arques A. in KatritzkyA. R., Taylor R. J. k., Comprehensive Organic Functional Group Trasformations II, Elsevier, 2004, Voi. 5, Pag. 949-973 ; oppure in Michael Smith, Jerry March - March' s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - VI edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che vengono qui incorporati come riferimento.
Un composto di Formula II, dove R2e A sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un eteroarile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante clivaggio mediato da basi del gruppo tertbutossicarbonile di un composto di Formula IV
dove R2e A sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un eteroarile opzionalmente sostituito. Un composto di Formula IV, come definito in precedenza, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula V, dove R2e A sono come definito in precedenza, con un alogenuro of Formula VI,
H
dove Hal rappresenta bromo oppure iodio, e Ri à ̈ un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un eteroarile opzionalmente sostituito.
Un composto di Formula V, come definito in precedenza, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula VII,
dove A e R2sono come definito in precedenza, con di-tert-butil dicarbonato, secondo procedimenti di sintesi standard, come noto agli esperti nella tecnica del settore. Un alogenuro di formula VI à ̈ o disponibile in commercio oppure può essere preparato a partire da idonei precursori, come noto a un esperto nella tecnica del settore, secondo metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - VI edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che viene qui incorporato come riferimento.
In un’altra forma di realizzazione, un composto di Formula I, dove A, R2, Y, e W sono come definito in precedenza, e R-ι rappresenta un gruppo C(=0)R4, dove R4rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure S-R6, può essere ottenuto mediante reazione del composto di Formula Vili, dove A, R2, Y, e W sono come definito in precedenza, con un cloruro of Formula IX,
H
O
VIII IX
dove R4Ã ̈ come definito in precedenza.
Un cloruro di Formula IX à ̈ o disponibile in commercio oppure può essere preparato a partire da idonei precursori, come noto a un esperto nella tecnica del settore, secondo metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanìsms and structure - VI edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che viene qui incorporato come riferimento.
La sintesi di un composto di Formula I, secondo i processi di sintesi descritti in precedenza, può essere condotta in una modalità a stadi, per cui ogni intermedio viene isolato e purificato con tecniche di purificazione standard come, per esempio, la cromatografia su colonna, prima di eseguire la reazione successiva. In alternativa, due o più stadi della sequenza di sintesi possono essere seguiti in un cosiddetto procedimento “one-pot†, come noto nella tecnica del settore, per cui soltanto il composto risultante da due o più stadi viene isolato e purificato. I composti descritti in precedenza possono essere preparati come esemplificato nei seguenti procedimenti.
Un composto di Formula I, dove A, R2, Y, e W sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un arile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante reazione del composto di Formula II, come definito in precedenza, con un isocianato di Formula III, come definito in precedenza. La reazione viene preferibilmente condotta in solventi aprotici polari, anidri, come piridina, dimetilsolfossido (DIVISO), tetraidrofurano (THF), diclorometano, e simili, a una temperatura variabile dalla temperatura ambiente a 100 °C, e per un periodo di tempo che va da 10 minuti a 18 ore. La reazione può essere condotta in presenza di ammine terziari come 4-dimetilaminopiridina, di-isopropil etil ammina e simili. Un composto di Formula II, dove R2e A sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un eteroarile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante clivaggio mediato da basi del gruppo tertbutossicarbonile di un composto di Formula IV, come definito in precedenza. La reazione viene condotta in un solvente pratico polare come acqua, metanolo, etanolo, e simili, e in presenza di una base come potassio carbonato (K2CO3), potassio terf-butossido, e simili. La reazione viene eseguita a una temperatura variabile da 0 °C a 100 °C e per un periodo di tempo che va da 15 minuti a 18 ore. Un composto di Formula IV, dove R2e A sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un eteroarile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula V, come definito in precedenza, con un alogenuro di Formula VI, come definito in precedenza. La reazione viene condotta in un solvente appropriato come N,N-dimetilformamide (DMF), acetonitrile, tetraidrofurano (THF), e simili, e in presenza di una base inorganica come sodio idruro (NaH), sodio carbonato (Na2C03), potassio carbonato (K2CO3), cesio carbonato (Cs2C03), e simili, a una temperatura variabile da 0 °C a 40 °C e per un periodo di tempo che va da 1 ora a 18 ore.
Un composto di Formula V, dove R2e A sono come definito in precedenza, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula VII con di-ierf-butil dicarbonato. La reazione viene condotta in un solvente appropriato come acetronitrile, tetra idrof urano (THF), N,N -dimetilformamide (DMF), diclorometano, dimetossietano (DME), e simili, a una temperatura variabile da 0 °C a 50 °C e per un periodo di tempo che va da 1 ore a 18 ore. Occasionalmente, la reazione può essere condotta in presenza di ammine terziarie come 4-dimetilaminopiridina, diisopropil etil ammina, imidazolo, trietilammina, e simili.
Un composto di Formula I, dove A, R2, Y, e W sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta un gruppo C(=0)R4, dove R4rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure S-R6, può essere ottenuto mediante reazione del composto di Formula Vili con un cloruro di Formula IX. La reazione viene condotta in un solvente appropriato come diclorometano, cloroformio, acetonitrile, tetraidrofurano, piridina, oppure loro miscele, e in presenza di una base appropriata come trietilammina, diisopropiletilammina, oppure piridina, a una temperatura variabile da -10 °C a 40 °C, e per un periodo di tempo che va da 1 ora a 72 ore.
VI. Usi medici dei composti di Formula I
In accordo con il secondo aspetto della presente invenzione si forniscono i composti di Formula I, la per l’uso come medicinale.
In accordo con un aspetto addizionale, la presente invenzione fornisce i composti di Formula I, la per l’uso nella cura di malattie o disturbi associati a dei livelli incrementati (relativamente a quelli fisiologici o desiderati) della proteina ceramidasi acida o della funzione, per esempio, in soggetti in cui la proteina ceramidasi acida à ̈ iperattiva oppure sovraespressa.
Secondo un aspetto, si fornisce anche un metodo di cura di malattie o disturbi associati a livelli incrementati (relativamente a quelli fisiologici o desiderati) della proteina ceramidasi acida oppure della funzione, per esempio in soggetti in cui la proteina ceramidasi acida à ̈ iperattiva oppure in cui viene sovraespressa.
In alcune forme di realizzazione, i composti di Formula I, la e loro composizioni farmaceutiche e i metodi per la loro somministrazione, sono utili nel curare malattie o disturbi che comportano la sovraproliferazione cellulare e/o la trasduzione di segnali sfingolipidici disfunzionali.
Queste malattie e disturbi, includono, ma non si limitano a, le malattie neoplastiche primarie e metastatiche. Le malattie e i disturbi che comportano sovraproliferazione cellulare includono, ma non si limitano a le condizioni premaligne, per esempio iperplasia, metaplasia oppure displasia, cancri, metastasi del cancro, tumori benigni, disturbi iperproliferativi e disturbi disproliferativi benigni.
Il trattamento può essere profilattico o terapeutico.
Il soggetto da trattare può essere un animale (per esempio, topo, ratto, primato non umano e mammifero non umano) oppure un essere umano.
Le malattie neoplastiche primarie e metastatiche e I disturbi correlati che si possono curare e/o prevenire con I metodi, I composti e le composizioni dell’oggetto attualmente divulgato includono, ma non si limitano a, i cancri della prostata, cancri del colon retto, cancro del fegato, cancro della testa e del collo, cancro del seno, melanoma, melanoma metastatico, condizioni precancerose della pelle, come cheratosi attinica, cancri della pelle quali carcinoma a cellule squamose e carcinoma delle cellule basali, e tumori maligni ematologici come la leucemia mielogena cronica.
In accordo con certe forme di realizzazione la presente invenzione fornisce un metodo per la cura o la prevenzione di cancro, metastasi del cancro, infiammazione, dolore neuropatico, asma, aterosclerosi, stenosi, psoriasi o dermatite atopica, comprendente la somministrazione di un composto efficace dal punto di vista terapeutico di Formula I, la, secondo una o più delle forme di realizzazione sopra descritte, in un soggetto che necessiti di trattamento.
I cancri e I disturbi correlati che si possono trattare e/o prevenire con I metodi e le composizioni dell’oggetto attualmente divulgato includono, ma non si limitano a, leucemia acuta e cronica; policitemia vera; linfomi come il morbo di Hodgkin, il morbo non-Hodgkin; mielomi multipli, plasmacitoma; acroglobulinemia di Waldenstrom; gammopatia; malattia della catena pesante; sarcomi ossei e del tessuto connettivo; tumori cerebrali; cancro del seno; cancro delle surrenali; cancro della tiroide; cancro pancreatico; cancri pituitari; cancri oculari; cancri vaginali; cancro vulvare; cancri della cervice; cancri dell’utero; cancri ovarici; cancri della testa e del collo a cellule squamose (HNSCC), cancri dell’esofago; cancri dello stomaco; cancri del colon; cancri rettali; cancri del fegato; colangiocarcinomi; cancri testicolari, cancri della prostata; cancri del pene; cancri orali; cancri basali; cancri delle ghiandole salivari; cancri della faringe; cancri cutanei; cancri del rene; tumore di Wilms; cancri della vescica, mixosarcoma, sarcoma osteogenico, endoteliosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, emangioblastoma, carcinoma epiteliale, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogenico, carcinoma delle ghiandole sudoripare, carcinoma delle ghiandole sebacee, carcinoma papillare e adenocarcinomi papillari. In certe forme di realizzazione, la presente invenzione fornisce i composti di Formula I, la, per l'uso nel trattamento e/o nella prevenzione del cancro del seno, cancro della prostata, melanoma, cancro alveolare, oppure cancro della testa e del collo.
In alcune forme di realizzazione, i composti di Formula I, e loro composizioni farmaceutiche e i metodi per la loro somministrazione, sono utili nel curare oppure prevenire una malattia oppure un disturbo quando vengono somministrati in combinazione con altri trattamenti.
In un aspetto addizionale la presente invenzione concerne altresì terapie di combinazione oppure il trattamento con un composto di Formula I, la, oppure una composizione farmaceutica contenente gli stessi.
In alcune forme di realizzazione, i composti di Formula I, e loro composizioni farmaceutiche e i metodi per la loro somministrazione, sono utili nel curare vari cancri quando somministrati in combinazione con altri agenti farmacologici o ingredienti attivi.
In certe forme di realizzazione questi agenti farmacologici sono agenti chemioterapici che includono, ma non si limitano a, doxorubicina, daunorubicina, etoposide, cisplatino, ossaliplatino, carboplatino, gemcitabina, 5-fluorouracile, capecitabina, tegafur-uracile (UFT), dacarbazina, fenretinida, camptotecina, irinotecan, fludarabina, vinblastina, tassolo, mitomicina C.
In alcune forme di realizzazione, i composti di Formula I, e loro composizioni farmaceutiche e i metodi per la loro somministrazione, sono utili nel curare vari cancri quando vengono somministrati prima, durante oppure dopo il trattamento del paziente con radioterapia.
In accordo con un aspetto addizionale, la presente invenzione fornisce un metodo per inibire l’attività collegata alla ceramidasi attraverso il contatto di un campione biologico con un composto di Formula I, la, come descritto qui in precedenza. In certe forme di realizzazione il campione biologico à ̈ un campione di cellule in vitro oppure un campione di cellule in vivo. Il campione biologico include cellule in terreni di coltura o cellule lisate contenenti ceramidasi acida. Il campione biologico include cellule presenti nel plasma, neH’urina, in un tessuto o in un campione di organo o presenti in un soggetto. Conseguentemente in certe forme di realizzazione i metodi dell’invenzione possono essere utilizzati nella ricerca medica o scientifica collegata alla ceramidasi acida e all’attività correlata alla ceramidasi.
Vili. Composizioni Farmaceutiche
In un terzo aspetto, l’invenzione fornisce delle composizioni farmaceutiche dì composti di Formula I.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione includono qualunque composizione prodotta miscelando un composto della presente invenzione e un coadiuvante accettabile dal punto di vista farmaceutico. Tali composizioni sono idonee per l’uso farmaceutico in un animale oppure nell’uomo.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione includono una quantità efficace dal punto di vista terapeutico di uno o più composti di Formula I, la, oppure un loro sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, e un coadiuvante accettabile dal punto di vista farmaceutico. Una composizione farmaceutica può opzionalmente contenere altri ingredienti attivi.
Il termine “coadiuvante" si riferisce a un veicolo, eccipiente, diluente, oppure adiuvante con cui viene somministrato l’ingrediente terapeutico o attivo. Qualsiasi coadiuvante e/o eccipiente idoneo per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione à ̈ contemplato per l’uso con i composti divulgati in questo documento.
Il coadiuvante può assumere un’ampia varietà di forme a seconda della forma di preparazione desiderata per la somministrazione, per esempio, quella orale o parenterale (inclusa quella intravenosa). Nella preparazione delle composizioni per la forma orale di dosaggio, si può impiegare uno qualsiasi dei mezzi farmaceutici usuali come, per esempio, acqua, glicoli, oli, alcoli, agenti aromatizzanti, conservanti, coloranti e simili nel caso delle preparazioni liquide orali come, per esempio, sospensioni, elisir e soluzioni; oppure coadiuvanti come amidi, zuccheri, cellulosa microcristallina, diluenti, agenti di granulazione, lubrificanti, leganti, agenti disintegranti e simili nel caso di preparazioni solide orali come, per esempio, polveri, capsule dure e morbide e compresse, con le preparazioni orali solide preferite rispetto alle preparazioni liquide.
In certe forme di realizzazione, i composti della presente invenzione possono essere combinati come ingrediente attivo in una miscela intima con un coadiuvante e/o eccipiente farmaceutico idoneo conformemente a tecniche convenzionali di produzione di composti farmaceutici.
Le composizioni includono composizioni idonee per la somministrazione parenterale inclusa quella sottocutanea, intramuscolare e intravenosa, quella polmonare, nasale, rettale, topica oppure orale. La via di somministrazione appropriata in qualsiasi caso dato dipenderà in parte dalla natura e dalla gravità delle condizioni da trattare e dalla natura dell’ingrediente attivo. Una via di somministrazione esemplificativa à ̈ la via orale. Le composizioni possono essere convenientemente presentate in forma monodose e preparate con uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica.
Le composizioni preferite includono composizioni adeguate per la somministrazione orale, parenterale, topica, sottocutanea, o polmonare, nella forma dell’inalazione nasale oppure buccale. Le composizioni possono essere preparate con uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica.
Le composizioni farmaceutiche possono essere in forma di compresse, pillole, capsule, soluzioni, sospensioni, emulsioni, polveri, supposte e come formulazioni a rilascio sostenuto.
Se desiderato, le compresse possono essere rivestite con delle tecniche standard acquose o non acquose. In certe forme di realizzazione tali composizioni e preparazioni possono contenere almeno 0.1% di composto attivo. La percentuale di composto attivo in queste composizioni, può, naturalmente, essere variata e convenientemente può essere compresa fra circa 1% e circa 60% del peso dell’unità. La quantità di composto attivo in tali composizioni utili dal punto di vista terapeutico à ̈ tale che si otterrà una posologia efficace dal punto di vista terapeutico. I composti attivi possono anche essere somministrati per via intranasale come, per esempio, gocce liquide o spray.
Le compresse, pillole, capsule e simili possono anche contenere un legante come gomma adragante, acacia, amido di mais o gelatina; eccipienti come dicalcio fosfato; un agente disintegrante come amido di mais, amido di patate, acido alginico; un lubrificante come magnesio stearato; e un agente dolcificante come saccarosio, lattosio oppure saccarina. Quando una forma monodose à ̈ una capsula, questa può contenere, oltre ai materiali del tipo sopra menzionato, un supporto liquido come un olio grasso.
Vari altri materiali possono essere presenti come rivestimenti oppure per modificare la forma fisica della monodose. Per esempio, le compresse possono essere rivestite di gommalacca, zucchero o entrambi. Uno sciroppo oppure un elisir possono contenere, oltre all’ingrediente attivo, saccarosio come agente dolcificante, metil- e propilparabeni come conservanti, un colorante e un aromatizzante come l’aroma di ciliegia o di arancia. Per impedire la disgregazione durante il transito attraverso la porzione superiore del tratto gastrointestinale, la composizione può essere una formulazione dotata di rivestimento gastroresistente.
Le composizioni per la somministrazione topica includono, ma non si limitano a, unguenti, creme, lozioni, soluzioni, paste, gel, stick, liposomi, nanoparticelle, cerotti, bende e medicazioni per ferite. In certe forme di realizzazione, la formulazione topica include un potenziatore di penetrazione.
Le composizioni per la somministrazione polmonare includono, ma non si limitano a, composizioni a base di polveri secche consistenti nella polvere di un composto di Formula I, la, oppure un suo sale, e la polvere di un appropriato coadiuvante e/o lubrificante. Le composizioni per la somministrazione polmonare possono essere inalate da qualsiasi dispositivo inalatore appropriato per polveri secche noto all’esperto nella tecnica del settore.
La somministrazione delle composizioni viene effettuata seguendo un protocollo e una posologia sufficiente a ridurre l’infiammazione e il dolore nel soggetto.
In certe forme di realizzazione, nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione il principio attivo o i principi attivi generalmente vengono formulati in unità di dosaggio. L'unità di dosaggio può contenere da 0.1 a 1000 mg di un composto di Formula I, la per unità di dosaggio per la somministrazione giornaliera.
In alcune forme di realizzazione, le quantità efficaci per la formulazione topica dipenderanno dalla gravità della malattia, del disturbo o della condizione, dalla terapia precedente, dallo stato di salute dell'individuo e dalla risposta al farmaco. In alcune forme di realizzazione, la dose appartiene all’intervallo che va da 0.001 % in peso a circa 60% in peso della formulazione.
Quando viene utilizzato in combinazione con uno o più altri ingredienti attivi, il composto della presente invenzione e gli altri ingredienti attivi possono essere utilizzati in dosi minori rispetto a quando ognuno viene utilizzato singolarmente. Per quanto riguarda le formulazioni relativamente a qualsiasi varietà di via di somministrazione, i metodi e le formulazioni per la somministrazione di farmaci sono resi noti in Remington’s Pharmaceutical Sciences, XVII Edizione, Gennaro et al. Ed., Mack Publishing Co., 1985, e Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. XX Edizione, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, XXI Edizione, Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2005 ; e in Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Vili Edizione. Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2005, che vengono qui incorporati come riferimento.
IX. Metodi per eseguire test sui composti per CA
Una preparazione della proteina ceramidasi acida (CA) di ratto lisosomiale à ̈ stata ottenuta da cellule che esprimono stabilmente CA risospesa in Tris HCI 20 mM (pH 7.5) con saccarosio 0.32 M. I campioni sono stati sonicati e centrifugati a 800xg per 15 min a 4 °C. I supernatanti sono stati poi centrifugati a 12000xg per 30 min a 4 °C. I pellet sono stati risospesi in PBS pH 7.4 e sottoposti a due cicli di congelamento-scongelamento a -80 °C. La sospensione à ̈ stata infine centrifugata a 105000xg per 1 ora a 4 °C e il supernatante contenente CA di ratto à ̈ stato poi utilizzato nel test enzimatico.
Dei campioni di proteina CA sono stati pre-incubati con varie concentrazioni di composti di prova o di controllo con veicolo in NaH2P04/tampone citrato 100 mM pH 4.5, Nonidet P-40 0.1 %, DTT 3 mM per 30 min a 37 °C. I campioni sono stati poi incubati con N-lauroil ceramide 100 Î1⁄4Îœ (Nu-Chek Prep, Elysian, MN) a 37 °C per 30 min. La reazione à ̈ stata bloccata con l’aggiunta di una miscela di cloroformio/metanolo (2:1 vol/vol) contenente 1 nmol di acido eptadecanoico (HDA; NuChek Prep). Le fasi organiche sono state raccolte, fatte essiccare sotto azoto, e analizzate con LC/MS nella modalità a ioni negativi usando l’acido eptadecanoico (HDA) come standard interno (m/z = 199 per l’acido laurico, m/z = 269 per HDA). HDA à ̈ stato eluito su una colonna XDB Eclipse C18 isocraticamente a 2.2 mL/min per 1 min con una miscela di solventi di metanolo 95% e acqua 5%, entrambi contenenti acido acetico 0.25% e ammonio acetato 5 mM. La temperatura della colonna era 50 °C. L’ionizzazione elettrospray (ESI) era nella modalità negativa, la tensione del capillare era 4 kV, e la tensione del frammentatore era 100 V. L'azoto à ̈ stato usato come gas di essiccazione a una portata di 13 L/min e a una temperatura di 350 °C. La pressione del nebulizzatore à ̈ stata impostata a 60 psi. Si à ̈ monitorato [M-H]<'>nella modalità di monitoraggio degli ioni selezionati (SIM) usando HDA come standard interno.
L’inibizione dell’attività di CA à ̈ stata calcolata come riduzione dell’acido laurico nei campioni confrontata con i controlli con veicolo. I valori delia concentrazione inibitoria mediana (IC50) sono stati calcolati mediante analisi di regressione non lineare di curve log[concentrazione]/inibizione usando GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Ine., USA) applicando una interpolazione con curve a pendenza standard. I valori IC50 di specifici composti rappresentativi descritti negli Esempi sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1. Valori IC50di composti rappresentativi dell’invenzione
Esempi IC50(Î1⁄4Îœ)
o
1 0.013
2 0.02
3 0.021
4 0.025
5 0.02
Metodi per eseguire lo screening di composti per una attività terapeutica Estrazione dei lipidi e analisi della ceramide.
I lipidi sono stati estratti usando una miscela di cloroformio/metanolo (2:1 vol/vol, 3 ml_) contenente standard interni. Le fasi organiche sono state raccolte, fatte essiccare sotto azoto, e disciolte in metanolo/cloroformio (3:1 vol/vol) per le analisi LC/MS.
Le ceramidi sono state analizzate mediante LC/MS<n>, usando un sistema 1100-LC (Agilent Technologies) equipaggiato con una lon Trap XCT e interfacciato con ESI (Agilent Technologies). Sono state separate su una colonna Poroshell 300 SB C18 (2.1 x 75 mm i.d., 5 Î1⁄4m; Agilent Technologies) mantenuta a 30 °C. Un gradiente lineare di metanolo in acqua contenente ammonio acetato 5 mM e acido acetico 0.25% (da 80% a 100% di metanolo in 3 min) à ̈ stato applicato a una portata di 1 mL/min. La rivelazione era nella modalità positiva, la tensione del capillare era 4.5 kV, tensione dello skimmer a -40 V, e uscita del capillare -151 V. L’azoto à ̈ stato utilizzato come gas di essiccamento a una portata di 10 L/min, la temperatura era di 350 °C, e pressione del nebulizzatore di 80 psi. L’elio à ̈ stato utilizzato come gas per le collisioni.
Le ceramidi derivate da tessuti sono state identificate per confronto dei loro tempi di ritenzione LC e dei pattern di frammentazione MS<n>con quelli di standard autentici (Avanti Polar Lipids). I cromatogrammi degli ioni estratti sono stati utilizzati per quantificare miristoil ceramide (C14:0, m/z 510.5 > 492.5 > 264.3), palmitoil ceramide (C16:0, m/z 538.5 > 520.3 > 264.3), stearoil ceramide (C18:0 m/z 566.5 > 548.3 > 264.3), lignoceroil ceramide (C24:0 m/z 650.5 > 632.3 > 264.3), nervonoil ceramide (C24:1 m/z 648.5 > 630.3 > 264.3) e usando lo standard lauroil ceramide (m/z 482.5 > 464.5 > 264.3). La rivelazione e l’analisi sono state controllate con il software Agilent/Bruker Daltonics versione 5.2. Gli spettri MS sono stati elaborati usando MS Processor della Advanced Chemistry Development.
Test di vitalità e proliferazione cellulare.
La vitalità cellulare può essere definita come il numero di cellule vive in un campione. Vi sono molti metodi ben descritti e ampiamente utilizzati per valutare la vitalità cellulare come l’esclusione del colorante blu trìpano, la riduzione MTT oppure il violetto di genziana [per una rassegna, si veda Stoddart MJ, Celi viability assays: introduction, Methods in Molecular Biology, 2011, Voi. 740],
Le cellule sono state seminate in piastre da 12 oppure da 96 pozzetti in terreno completo 24 ore prima del trattamento e poi incubate per 24 ore (singolo trattamento) o per 72 ore (trattamenti multipli) con differenti concentrazioni di farmaci in terreni senza siero. Si à ̈ poi valutata la vitalità cellulare.
Il test di esclusione del blu tripano si basa sul principio secondo il quale le cellule vitali hanno la membrana cellulare intatta e pertanto possono escludere il colorante blu tripano. La vitalità cellulare à ̈ stata misurata dopo 24 ore di incubazione con il farmaco. Le cellule sono state raccolte, centrifugate a 1200 giri/min per 10 min e i pellet sono stati risospesi in PBS. Per valutare la vitalità, le cellule sono state diluite 1 :1 con il colorante blu tripano 0.4% (Sigma), incubate per 1 min e le cellule bianche (vitali) sono state contate con un emocitometro. In alternativa, la vitalità cellulare può essere valutata misurando la funzionalità mitocondriale per mezzo del test MTT, che si basa sulla riduzione del sale di tetrazolio solubile MTT [(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniletetrazolio bromuro] in formazano insolubile da parte dei mitocondri. In breve, dopo il trattamento, le cellule sono state lavate con PBS e incubate con MTT 0.5 mg/ml per 2 ore a temperatura ambiente. La riduzione di MTT à ̈ stata quantificata attraverso l'assorbanza a 570 nm utilizzando un lettore di piastre nel visibile-UV.
Un metodo per valutare la morfologia e la proliferazione delle cellule à ̈ il test del violetto di genziana. A istanti di tempo specifici (ogni 24 ore per 7 giorni) i terreni sono stati rimossi, le cellule sono state lavate una volta con PBS e fissate con formaldeide 4% per 10 min. Le cellule sono state colorate con violetto di genziana 0.4% in MeOH 50% per 20 min e lavate completamente con acqua per rimuovere il colorante in eccesso. Il violetto di genziana à ̈ stato disciolto in DMSO. L’assorbanza del colorante disciolto, corrispondente al numero delle cellule vitali, à ̈ stata misurata in un lettore di piastre nel visibile-UV a 570 nm.
Analisi isobolografica.
L’interazione fra farmaci à ̈ stata valutata con l’analisi isobolografica, basata sul concetto di equivalenza di dosi che segue dalle curve dose-effetto dei singoli farmaci (Tal la ri da RJ, Interactions between drugs and occupied receptors. Pharmacol. Ther. 2007, 113, 197-209 ; Tallarida RJ, Rafia RB, The application of drug dose equivalence in thà ̈ quantitative analysis of receptor occupation and drug combinations. Pharmacol. Ther. 2010, 127, 165-174). Specificamente, la potenza e l’efficacia dei singoli farmaci consentono di calcolare l’effetto atteso di una combinazione dei due farmaci.
Nell’esperimento del trattamento combinato, sono stati costruiti degli isobologrammi graficando sugli assi verticali e orizzontali i dati di ED50dei singoli farmaci misurati con il test del blu tripano dopo trattamento subcronico per 72 ore. La retta con intercette assiali rappresenta l'isobolo di attività e permette di calcolare la dose additiva teorica. La sinergia à ̈ indicata da una coppia (x, y) osservata che viene disegnata al di sotto dell'isobolo per l’effetto specificato, mentre la subadditività à ̈ indicata quando una coppia (x, y) osservata viene disegnata al di sopra dell'isobolo.
Il composto 4 ha causato una riduzione della vitalità della linea cellulare SW403 di adenocarcinoma del colon umano, come misurato attraverso il test del blu tripano (Figura 1A). Il composto 4 ha anche mostrato un effetto sinergico con due agenti anti-neoplastici distinti, 5-fluorouraciIe (5-FU, Figura 1B) e tassolo (Figura 1C) nel ridurre la vitalità delle cellule Statistica.
Il software GraphPad Prism (GraphPad Software, Ine., USA) à ̈ stato usato per l’analisi statistica. I dati sono stati analizzati usando il test t di Student oppure ANOVA a una via seguito dal test di Bonferroni post hoc per confronti multipli. Si à ̈ utilizzata ANOVA a due vie per confrontare le medie dei dati con due variabili indipendenti. Le differenze fra i gruppi sono state considerate significative dal punto di vista statistico a valori di p < 0.05.
I risultati sono espressi come media ± SEM.
Purificazione generale e metodi analitici
Le analisi UPLC-MS sono state eseguite su uno strumento Waters ACQUITY UPLC-MS consistente in un SQD Single Quadrupole Mass Spectrometer equipaggiato con un’interfaccia di ionizzazione elettrospray e un rivelatore a schiera di fotodiodi. Le analisi sono state seguite su una colonna ACQUITY UPLC BEH C18 (50x2.1 mmlD, granulometria 1.7 Î1⁄4m) con una pre-colonna VanGuard BEH C18 (5x2.1 mmID, granulometria 1.7 pm). Le fasi mobili erano ammonio acetato 10 mM a pH 5 regolato con acido acetico (A) e ammonio acetato 10 mM in acetonitrile-acqua (95:5) a pH 5 (B). La ionizzazione elettrospray nella modalità positiva e negativa à ̈ stata usata nell’intervallo di scansione di masse 100-500Da. La purificazione con cromatografia su colonna automatizzata à ̈ stata eseguita usando un apparato Teledyne ISCO (CombiFlash<®>Rf) con colonne di gel di silice pre-impaccate con fasi normali di dimensioni differenti (da 4g fino a 40g). La tipica cromatografia su colonna di gel di silice à ̈ intesa come una purificazione effettuata usando delle normali colonne in vetro riempite con gel di silice 60 Merck (maglia 230-400) come fase stazionaria. In entrambi i casi, miscele di polarità crescente di cicloesano o di etere di petrolio ed etile acetato sono state usate come eluenti. La cromatografia flash su colonna à ̈ stata eseguita manualmente su cartucce di silice pre-impaccate (2 g oppure 5 g) da Biotage oppure su colonne di vetro usando gel di silice 60 Merck (maglia 230-400) come fase stazionaria.
Le purificazioni mediante HPLC-MS preparativa sono state fatte procedere su un sistema Waters Autopurification consistente in un 3100 Single Quadrupole Mass Spectrometer equipaggiato con un'interfaccia di ionizzazione elettrospray e un rivelatore a schiera di fotodiodi 2998. Il sistema HPLC includeva un 2747 Sample Manager, 2545 Binary Gradient Module, System Fluidic Organizer e pompa 515 HPLC. Le purificazioni sono state eseguite su una colonna XBridgeâ„¢ Prep C18OBD (100x19mmlD, granulometria 5 Î1⁄4m) con una XBridgeâ„¢ Prep C-i8(10x19mmlD, granulometria 5 pm) Guard Cartridge. Le fasi mobili erano o 1) acqua e acetonitrile (B) oppure 2) ammonio acetato 10 mM a pH 5 regolato con acido acetico (A) e ammonio acetato 10 mM in acetonitrile-acqua (95:5) a pH 5 (B). La ionizzazione elettrospray nella modalità positiva e negativa à ̈ stata usata nell'intervallo di scansione di masse 100-500 Da.
Le reazioni di idrogenazione del flusso sono state eseguite sull’apparato H-Cube della Thalesnano Nanotechnology Ine. usando cartucce di vari catalizzatori commerciali eterogenei pre-impaccati. Sono state adottate cartucce di piccolo formato (s-cart) (30<χ>4 mm, contenente -140 mg di catalizzatore).
Il riscaldamento con microonde à ̈ stato eseguito usando lo strumento Explorer® a 48 posizioni (CEM). Gli esperimenti NMR sono stati fatti procedere su un sistema Bruker Avance III 400 (400.13 MHz per<1>H, e 100.62 MHz per<13>C), equipaggiato con una sonda inversa BBI e Z-gradienti. A meno che non sia indicato, gli spettri sono stati acquisiti a 300 K, usando dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d8) e cloroformio deuterato (CDCl3) come solventi. Con lo scopo di illustrare meglio la presente invenzione, senza limitarla, si forniscono gli esempi riportati in Tabella 2.
Tabella 2. Esempi di composti dell’invenzione
Esempi Struttura Formula Nome
o
1 C12H18FN3O35-Fluoro-A/-esil-3-metil-V Y° H
ΡΛ/<Î >γ<Î >χ^Î1⁄2 2,4-dioxo-pirimidina-1 -O
carbossamide
2 C15H22FN3O33-(ciclopropilmetil)-5-VY" „ fluoro-A/-esil-2,4-dioxo-fA/<N>y<N>x^V/
o pirimidina-1-carbossamide
3 C15H22FN3O45-fluoro-A/-esil-3-(2-
°Î³ V H metilpropanoil)-2,4-o dioxo-pirimidina-1-carbossamide
4 I C13H18FN3O5Metil 5-fluoro-3-°Y°
YY° » (esilcarbamoil)-2,6-o dioxo-pirimidina-1-carbossilato
5 C18H20FN3O43-benzoil-5-fluoro-/\/-vo
esil-2,4-dioxo-YT° H
V ^^
o pirimidina-1-carbossamide I composti riportati in Tabella 2 sono stati sintetizzati come descritto di seguito. ESEMPI
I seguenti esempi forniscono delle forme di realizzazione illustrative. Alla luce della presente divulgazione e del livello generale di competenze nella tecnica del settore, gli esperti possono apprezzare che i seguenti esempi sono intesi essere solamente esemplificativi e che si possono effettuare numerose variazioni, modifiche, e alterazioni senza discostarsi dallo scopo dell'oggetto attualmente divulgato.
Materiali e Metodi
Nel procedimento che segue, dopo i materiali di partenza, tipicamente viene fornito un riferimento a una descrizione. Il materiale di partenza può non necessariamente essere stato preparato dalla descrizione a cui si à ̈ fatto riferimento.
I solventi e i reagenti utilizzati nei seguenti esempi erano disponibili in commercio da vari fornitori e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione. Per semplicità, i solventi e i reagenti sono stati indicati come segue.
Acetonitrile (MeCN), ammonio cloruro (NH4CI), cesio carbonato (CS2CO3), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), etile acetato (EtOAc), sodio bicarbonato (NaHCOa), sodio idruro (NaH), sodio solfato (Na2S04), tetraidrofurano (THF).
Esempio 1. 5-Fluoro-N-esil-3-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossamide Stadio 1. Preparazione di tert- butil 5-fluoro-2,4-dioxo-pirimidìna-1-carbossilato II composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento riportato in letteratura ( Synthetìc Comm. 2001, 31(24), 3739-3746) a partire da da 5-fluorouracile (0.16 g, 0.45 mmol). Il prodotto grezzo (0.26 g) à ̈ stato ottenuto come polvere bianca, ed à ̈ stato utilizzato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione. I dati analitici erano consistenti con quelli riportati in letteratura (Bioorg. Med. Chem. Leti. 2009, 19(4), 1261-1263).
[<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 1.52 (s, 9H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.91 (s, 1H).]
Stadio 2. Preparazione di tert-butil 5-fluoro-3-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossilato
Tert-butil 5-fluoro-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossilato (0.26 g, 1.15 mmol) à ̈ stato disciolto in THF secco (5.8 mL). La soluzione risultante à ̈ stata raffreddata a 0 °C ed à ̈ stato aggiunto NaH (95%, 0.03 g, 1.21 mmol). La reazione à ̈ stata agitata per I ora sotto atmosfera di azoto. Poi, la miscela à ̈ stata raffreddata a 0 °C ed à ̈ stato aggiunto iodometano (0.11 mL, 1.72 mmol). La miscela di reazione à ̈ stata lasciata intiepidire fino a temperatura ambiente e agitata sotto atmosfera di azoto per 20 ore. Acqua à ̈ stata aggiunta e la fase acquosa à ̈ stata estratta con EtOAc (3 x 15 mL). Le fasi organiche combinate sono state lavate con salamoia, fatte essiccare su Na2S04e il solvente à ̈ stato rimosso a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna utilizzando un apparato Teledyne ISCO (etere di petrolio: EtOAc da 70:30 a 60:40) per fornire il composto del titolo (0.08 g, 27%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 1.62 (s, 9H), 3.37 (s, 3H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1 H). ESI-MS: 243 [M-H]<'>.
Stadio 3. Preparazione di 5-fluoro-3-metil-1H-pirimidina-2,4-dione
II composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento riportato in letteratura ( Synthetic Comm. 2001, 31(24), 3739-3746) a partire da tert-butil 5-fluoro-3-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossilato (0.08 g, 0.32 mmol). Il prodotto grezzo (0.05 g) à ̈ stato ottenuto come polvere bianca, ed à ̈ stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 3.37 (s, 3H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H). ESI-MS: 143 [M-H]<'>.
Stadio 4. Preparazione di 5-fluoro-N-esil-3-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
5-Fluoro-3-metiluracile (0.04 g, 0.31 mmol) à ̈ stato disciolto in pìridìna secca (1.6 mL). DMAP (0.04 g, 0.34 mmol) à ̈ stato aggiunto e la miscela di reazione à ̈ stata agitata sotto atmosfera di azoto a temperatura ambiente per 30 min. Esile isocianato (0.08 mL, 0.56 mmol) à ̈ stato poi aggiunto e la miscela risultante à ̈ stata agitata per 12 ore. Il solvente à ̈ stato fatto evaporare a pressione ridotta e il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano: EtOAc 70:30) per fornire il composto del titolo (0.06 g, 68%) come olio incolore.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21-1.44 (m, 6H), 1.561.69 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 8.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 14.12, 22.65, 26.64, 28.71, 29.28, 31.51, 41.61, 121.11 (d, J = 37.4 Hz), 140.62 (d, J = 238.2 Hz), 149.61, 151.01, 156.69 (d, J = 26.4 Hz). ESI-MS: 272 [M-H]<+>.
Esempio 2. 3-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-N -esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
Stadio 1. Preparazione di tert-butil 3-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2,4-dioxopirimidina-1 -carbossilato
Tert- butil 5-fluoro-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossilato (0.10 g, 0.43 mmol) à ̈ stato disciolto in MeCN secco (2.2 mL) e Cs2C03à ̈ stato aggiunto (0.23 g, 0.65 mmol), seguito da (bromometil)ciclopropano (0.12 mL, 1.29 mmol). La miscela di reazione à ̈ stata agitata sotto atmosfera di azoto a temperatura ambiente per 18 ore. La reazione à ̈ stata poi diluita con EtOAc ed à ̈ stata aggiunta una soluzione acquosa satura di NH4CI. Lo strato acquoso à ̈ stato estratto con EtOAc (3 x 15 mL), le fasi organiche combinate sono state lavate con salamoia, fatte essiccare su Na2S04e il solvente à ̈ stato rimosso a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna utilizzando un apparato Teledyne ISCO (etere di petrolio'.EtOAc 80:20) per fornire il composto del titolo (0.08 g, 64%) come solido bianco.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.38-0.45 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H). ESI-MS: 307 [M-Na]<+>.
Stadio 2. Preparazione di 3-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-pirimidina-2,4-dione Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto in letteratura ( Synthetic Comm. 2001, 31(24), 3739-3746) a partire da ferf-butil 3-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossilato (0.08 g, 0.27 mmol). Il prodotto grezzo (0.05 g) à ̈ stato ottenuto come polvere bianca, ed à ̈ stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) Î ́ 0.39-0.45 (m, 2H), 0.46-0.55 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 1H), 3.85 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 9.01 (s, 1H). ESI-MS: 185 [M-H]<+>. Stadio 3. Preparazione di 3-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-111833PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
carbossamide
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi deH’Esempio 1 , a partire da 3-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H -pirimidina-2,4-dione (0.05 g, 0.27 mmol). Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano:EtOAc 85:15) per fornire il composto del titolo (0.06 g, 66%) come olio incolore.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.39-0.45 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20-1.27 (m, 1 H), 1.27-1.43 (m, 6H), 1.53-1.70 (m, 2H), 3.39 (dt, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 4.07, 9.63, 14.12, 22.65, 26.65, 29.28, 31.51 , 41.60, 46.96, 121.16 (d, J = 37.5 Hz), 140.76 (d, J = 238.3 Hz), 149.76, 151.11 , 156.82 (d, J = 26.5 Hz). ESI-MS: 312 [M-H]<+>.
Esempio 3. 5-fluoro-N-esil-3-(2-metilpropanoil)-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossamide
5-Fluoro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossamide (0.04 g, 0.15 mmol) à ̈ stata disciolta in diclorometano secco (0.7 mL). Alla soluzione risultante, raffreddata a 0 °C, à ̈ stata aggiunta trietilammina (0.09 mL, 0.62 mmol), seguita da isobutiril cloruro (0.05 mL, 0.05 mmol). La reazione à ̈ stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente e agitata sotto atmosfera di azoto per 45 min. Acqua à ̈ stata aggiunta e la fase acquosa à ̈ stata estratta con diclorometano (3 x 15 mL). Gli strati organici combinati sono stati lavati con soluzione acquosa satura di NaHC03e salamoia, fatti essiccare su Na2S04 e il solvente à ̈ stato rimosso a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano:EtOAc 85:15) per fornire il composto del titolo (0.01 g, 19%) come olio incolore.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.37 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.57-1.64 (m, 2H), 3.05 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.86 (t, J = 5.6 Hz, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 14.11, 17.94, 22.63, 26.60, 29.21, 31.48, 40.02, 41.74, 122.78 (d, J = 37.4 Hz), 140.55 (d, J = 243.3 Hz), 148.92, 149.40, 155.64 (d, J = 28.5 Hz), 177.21. ESI-MS: 256 [M-COC(CH3)2]<'>.
Esempio 4. Metil 5-fluoro-3-(esilcarbamoil)-2,6-dioxo-pirimidina-1-carbossilato
5-Fluoro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide (0.04 g, 0.16 mmol) à ̈ stata disciolta in diclorometano secco (4.0 mL) ed à ̈ stata aggiunta trietilammina (0.05 mL, 0.34 mmol), seguita da metile cloroformiato (0.03 mL, 0.45 mmol) a 0 °C. La reazione à ̈ stata agitata a temperatura ambiente per 4 ore poi concentrata a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando una cartuccia di gel di silice (2 g) (cicloesano:EtOAc 60:40) per fornire il composto del titolo (0.03 g, 53%) come olio incolore.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13-1.43 (m, 6H), 1.43-1.63 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.33 (m, 2H), 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6): Î ́ 13.81, 21.94, 25.59, 27.15, 30.46, 30.59, 42.52, 124.62 (d, J = 31.7 Hz), 139.33, 141.69, 149.67, 150.61, 156.75. ESI-MS: 314 [M-H]\
Esempio 5. 3-benzoil-5-fluoro-N.esil-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossamide 5-Fluoro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide (0.05 g, 0.20 mmol) à ̈ stata disciolta in piridina secca (4 mL). Alla soluzione risultante, à ̈ stato aggiunto benzoile cloruro (0.03 mL, 0.25 mmol). La reazione à ̈ stata agitata a temperatura ambiente sotto azoto per 2 ore poi concentrata a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando una cartuccia di gel di silice (5 g) (cicloesano:EtOAc 90:10) per fornire il composto del titolo (0.03 g, 45%) come olio incolore.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24-1.39 (m, 6H), 1.49-1.65 (m, 2H), 3.36 (dt, J = 5.7, 7.0 Hz, 2H), 7.47-7.61 (m, 2H), 7.65-7.79 (m, 1H), 7.89-8.01 (m, 2H), 8.58 (d, J = 6.7 Hz, 1 H) 8.82 (t, J = 5.7 Hz, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 13.95, 22.45, 26.43, 29.02, 31.31, 41.62, 122.89 (d, J = 31.7 Hz), 129.48, 130.50, 130.61, 135.87, 148.71, 166.03, 186.23. ESI-MS: 378 [M+Naf*

Claims (16)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un composto di Formula I oppure suoi sali accettabili dal punto di vista farmaceutico R2O Formula I dove: A rappresenta O oppure S; Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un alchinile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-; W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R3; R-, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R4; R2 rappresenta idrogeno, alogeno, oppure un alchile opzionalmente sostituito; Q rappresenta O, S, NR5, C(=0); Z rappresenta O, S, NR5; R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; R4rappresenta idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra Ο-Re oppure S-R6; R5rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; R6rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb. Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e R, sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi; n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12; p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6; con la condizione che: quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta 2-tetraidrofuranoile e R2rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile; quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta C(=0)R4, dove R4rappresenta 2-furanile oppure 2-tienile, R2rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile; quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta C(=0)R4, dove R4rappresenta OR6e R6rappresenta /<'>so-butile, R2rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile.
  2. 2. Un composto secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 1 dove A rappresenta O oppure S; Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-; W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloaichile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R3; Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloaichile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo 0(=0)R4; rappresenta idrogeno, alogeno, oppure un alchile opzionalmente sostituito; Q rappresenta O, NR5, C(=0); Z rappresenta O, NR5; R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloaichile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; R4rappresenta idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-Re! R5rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloaichile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; Re rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloaichile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb. Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e Ri sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloaichile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi; n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12; p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
  3. 3. Un composto di Formula I secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 1 oppure 2 dove A Ã ̈ O.
  4. 4. Un composto di Formula I secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 1 oppure 2 dove A rappresenta O; Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-; W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R3; R1 rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R4; R2rappresenta idrogeno; Q rappresenta O, NR5; Z rappresenta O, NR5; R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; R4rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo 0-R6; Re rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito; R6rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb, Re. Rd. Re. Rf. Rg. Rh, e R-, sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi; n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12; p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6;
  5. 5. Un composto secondo quanto rivendicato in una o più delle rivendicazioni 1-4 avente la Formula la H O Formula la dove Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-; W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R3; Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R4; Q rappresenta O, NR5; Z rappresenta O, NR5; R3rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; R4 rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-Re; R5rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito; R6 rappresenta un C1-C3 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra. Rb>Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e Rj sono indipendentemente scelti nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi; n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12; p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
  6. 6. Un composto di Formula la secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 5 dove R1 rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, oppure un gruppo C(=0)R4, R4 rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure beta-naftile, bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra ossazolile, tiazolile, benzofuranile, benzotiofenile, ossadiazolile, piridiie, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, e chinazolinile, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, oppure morfolina. Y rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, e cicloesano. W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure beta-naftile, bifenile, oppure un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra ossazolile, tiazolile, benzofuranile, benzotiofenile, ossadiazolile, piridiie, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, e chinazolinile, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, e cicloesano.
  7. 7. Un composto di Formula la secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 5 oppure 6 dove R1 Ã ̈ un C1-C6 alchile oppure un cicloalchile con da 3 a 6 atomi di carbonio.
  8. 8. Un composto di Formula la secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 5 oppure 6 dove R4 rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un eteroarile che à ̈ un anello aromatico a 5 membri contenente N come eteroatomo o contenente due o tre eteroatomi scelti fra N, O, S.
  9. 9. Un composto di Formula I secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 8 dove R4rappresenta un C1-C3 alchile opzionalmente sostituito, scelto fra metile, etile, n-propile e iso-propile, oppure un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure beta-naftile, e bifenile.
  10. 10. Un composto di Formula la secondo quanto rivendicato nelle rivendicazioni 5 oppure 6 dove R4rappresenta un gruppo Ο-Re, dove Re rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito preferibilmente scelto fra metile, etile, n-propile, e iso-propile; un cicloalchile opzionalmente sostituito preferibilmente scelto fra ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile e cicloesile, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito preferibilmente scelto fra ossetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, oppure morfolina.
  11. 11. Un composto secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 1 oppure 5 scelto nel gruppo comprendente 5-fluoro-N-esil-3-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide 3-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide 5-fluoro-N-esil-3-(2-metilpropanoil)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide metil 5-fluoro-3-(esilcarbamoil)-2,6-dioxo-pirimidina-1-carbossilato 3-benzoil-5-fluoro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide.
  12. 12. Una composizione farmaceutica comprendente una quantità efficace di un composto di Formula I oppure la secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-11 oppure un suo sale accettabile dal punto di vista farmaceutico e un eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico.
  13. 13. Un composto di Formula I oppure la secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-11 per l’uso come medicinale.
  14. 14. Un composto di Formula I oppure la, secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-11 oppure una composizione farmaceutica secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 12 per l’uso nella cura oppure nella prevenzione di una malattia oppure di un disturbo associati all'attività non fisiologica della ceramidasi acida in un mammifero.
  15. 15. Un composto di Formula I oppure la, secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-11 oppure una composizione farmaceutica secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 12 per l’uso nella cura oppure nella prevenzione di una malattia oppure un disturbo scelti fra cancro, metastasi del cancro, iperplasia, metaplasia, displasia, disturbi iperproliferativi, disturbi disproliferativi benigni, psoriasi e dolore neuropatico.
  16. 16. Un composto di Formula I oppure la, secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-11 oppure una composizione farmaceutica secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 12 per l’uso in combinazione con un ingrediente attivo, preferibilmente un agente anti-cancro oppure in combinazione con la radioterapia.
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