JP2012507266A5

JP2012507266A5 -

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Publication number: JP2012507266A5
Application number: JP2011533500A
Authority: JP
Filing date: 2009-11-03
Publication date: 2014-04-03
Anticipated expiration: 2029-11-03

Description

すでに公開されている方法の中から、抗ＫＡＡＧ１ＩｇＧ_１キメラ抗体のＡＤＣＣ活性を測定するためのインビトロ分析を採用した。この方法で、ＷＩＬ２−Ｓと呼ばれるリンパ腫細胞系の存在下で抗ＣＤ２０リツキサンのＡＤＣＣ活性を測定した（Ｉｄｕｓｏｇｉｅｅｔａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４，４１７８−４１８４）。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）を、濃度が増大する３Ｄ３キメラＩｇＧ_１抗体の存在下で活性化されたＮＫ細胞源として使用した（図１３を参照）。標的細胞を１：２５の比で活性化されたＰＢＭＮＣとともにインキュベートした。図示するように、細胞死は、ＯＶＣＡＲ−３及びリンパ腫細胞系の両方の存在下で用量に依存して増加し、後者はＲＴ−ＰＣＲによってＫＡＡＧ１を発現することが証明された（不図示）。正の対照として、公開された方法から得られた結果を再現し、この場合、リツキサンに関してＷＩＬ２−Ｓ細胞の存在下で高レベルのＡＤＣＣが得られた。

ＳＣＩＤマウスにおけるＴＯＶ−１１２Ｄ細胞系の腹腔内接種の結果、ヒトにおいて観察されるものと非常によく似た数ダースの微小転移性腫瘍が移植された。抗体の希釈剤であるＰＢＳで処置されたマウスは、検査によると、動物１匹あたり平均で２５〜３０の腫瘍を含んでいた（図１４Ａ及び図１４Ｂ）。数例では、これらのマウスの腹腔中の腫瘍数は多すぎて腫瘍の数を容易に測定できなかったので、これらのマウスは統計分析から除外した。マウスを３Ｃ４及び３Ｄ３抗体で処理した場合、微小転移性腫瘍の数は大幅に減少した。加えて、抗ＫＡＡＧ１で処理した群につき少なくとも１匹の動物では腫瘍が見られなかった。さらに多数のＴＯＶ−１１２Ｄ腫瘍（＞５０／動物）を含むマウスで第２の実験を実施し、非常によく似た結果を得た。さらに、３Ｄ３抗体と比較して、３Ｃ４で処置された群ではほとんど差はなかった。しかし、これらのインビボ実験における傾向並びに細胞ベースの分析で得られた結果は、３Ｄ３抗体の方が若干有効性が高いことを示した。これが、よりアクセス可能なエピトープによるのか、又は抗原に対して３Ｃ４と比較して３Ｄ３のより高い親和性によるのかは、まだわかっていない。これらの２つの実験から得られた結果は、卵巣癌細胞表面上のＫＡＡＧ１を標的とすることは、インビボの腫瘍の拡大を著しく軽減することにつながり得ることを証明した。

実施例１０
ＫＡＡＧ１は皮膚腫瘍及び腎臓細胞癌で発現され、これらの適応症における治療上の標的である。
実施したｍＲＮＡプロファイリング研究から、ＫＡＡＧ１抗原をコード化する転写物は、黒色腫試料及び腎臓癌由来の細胞系で高度に発現されたことがわかった。これらの結果は、Ｓｏｏｋｎａｎａｎら（２００７年）で開示された。これらの癌型におけるＫＡＡＧ１遺伝子の転写調節を確認するために、免疫組織化学法を、扁平上皮細胞癌及び黒色腫から単離されたいくつかの切片を含むヒト皮膚腫瘍組織マイクロアレイ（ＰａｎｔｏｍｉｃｓＩｎｃ．、カリフォルニア州リッチモンド）で抗ＫＡＡＧ１抗体を用いて実施した。このアレイの分析は、扁平上皮細胞癌及び黒色腫から単離された生検において非常に強い染色を示した（図１５、上のパネル）。これらの型はどちらも皮膚癌の最も一般的な形態に含まれ、また興味深いことに、扁平上皮細胞癌は最も転移性が強く、この事実もＫＡＡＧ１の発現と侵襲的表現型とを結びつける。すでに観察されたように、アレイ上に含まれる３つの正常な皮膚試料上のＫＡＡＧ１の存在は非常に微弱であるか又は存在しなかった。同様に、ＫＡＡＧ１は、腎臓癌のアレイに含まれる試料の多くで検出された。陽性試料のほとんどは、主に乳頭細胞癌型のものであり、若干の明細胞癌がＫＡＡＧ１タンパク質を発現した。乳頭癌は腎臓癌症例の約２０％に相当する。

ＫＡＡＧ１の機能が、卵巣癌におけるその役割と比較して、これらの種類の癌で同じかどうかを試験するために、黒色腫及び腎臓細胞癌由来の細胞系を得、スフェロイド培養試験で試験した（実施例１及び６を参照）。黒色腫モデルに関して、Ａ３７５及びＳＫ−ＭＥＬ５細胞の２つの悪性黒色腫細胞系を、これらが５％ＦＢＳの存在下でスフェロイドを形成することを可能にする条件下で培養した。培養物を５μｇ／ｍｌの濃度の抗ＫＡＡＧ１キメラ３Ｄ３抗体とともに又はこの抗体なしでインキュベートした。図１６に示すように、培養物中に３Ｄ３抗体を含めることで、黒色腫細胞系におけるスフェロイド構造の適切な構築が防止された。この結果は、ＫＡＡＧ１が卵巣癌において果たすのと同様の役割を黒色腫でも果たすことを示唆した。腎臓細胞癌由来の細胞系も試験した。Ａ−４９８細胞系は腎臓乳頭細胞癌細胞系であるのに対して、７８６−Ｏは腎臓明細胞癌である。図１６で示すように、Ａ−４９８スフェロイドのみが３Ｄ３抗ＫＡＡＧ１抗体の存在によって影響を受け、一方、７８６−Ｏ細胞系はこの分析で影響を受けなかった。これらの結果は、前述の免疫組織化学法の結果に匹敵し、スフェロイド形成の阻害が、主に乳頭腎臓癌由来の腎臓癌細胞表面上のＫＡＡＧ１の存在に依存することを示す。しかし、抗ＫＡＡＧ１抗体は腎臓明細胞癌の他の種類の分析において機能し得る可能性がある。

実施例１１
ＫＡＡＧ１は卵巣癌細胞の表面上で発現される。ＫＡＡＧ１をコード化するｃＤＮＡの一次構造のバイオインフォーマティック分析、生化学研究、及び上皮細胞中のタンパク質の免疫組織化学的検出から得られた総合結果は、ＫＡＡＧ１抗原が細胞表面上に位置することを示唆した。しかし、ＫＡＡＧ１が実際に膜結合タンパク質であることを証明するためにはさらに直接的な証拠が必要であった。一方法において、ＫＡＡＧ１を発現することが知られている卵巣癌細胞系をマイクロタイタープレート中に播種し、細胞を透過しない条件下で固定し、抗ＫＡＡＧ１キメラ抗体の濃度を増加させつつインキュベートした。細胞をよく洗浄した後、修飾された細胞ベースのＥＬＩＳＡにおいて二次抗体としてＨＲＰ結合抗ヒトＩｇＧを用いて結合抗体を検出した（図１７Ａを参照）。これらの実験から得ることができる最初の観察結果は、抗体を細胞によって特異的に捕獲することができることであり、このことは、ＫＡＡＧ１が細胞表面で存在することを示唆した。第２に、結合の量は、ＳＫＯＶ−３細胞上で最強であり、ＴＯＶ−２１Ｇ細胞は最弱の結合を示した。これは、ＫＡＡＧ１ｍＲＮＡがこれらの細胞系において同様の割合で発現されることを証明したＲＴ−ＰＣＲデータ（不図示）と完全に一致した。さらに、３Ｄ３抗体は最強のシグナルを生じ、このことは、この抗体によって標的とされるエピトープがこの分析では最もアクセス可能であったことを意味する。３Ｇ１０は、最高レベルのＡＢ−０４４７を発現した細胞系においてＫＡＡＧ１を検出できるだけであった（ＳＫＯＶ−３細胞、図１７Ａの右パネルを参照）。使用した第２の方法はフローサイトメトリーであった。この場合、マウス３Ｄ３抗ＫＡＡＧ１抗体をＳＫＯＶ−３卵巣癌細胞とともに飽和条件でインキュベートし、続いてよく洗浄し、結合した３Ｄ３抗ＫＡＡＧ１抗体を、フローサイトメーターでＦＩＴＣと結合した抗マウスＩｇＧを用いて検出した。図１７Ｂで示すように、ＳＫＯＶ−３細胞の表面でのシグナルは、バックグラウンドの読みと同じ蛍光レベルである、非哺乳動物非関連性タンパク質について特異的な負の対照である抗ＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）抗体で標識された同じ細胞と比較してはるかに高かった。まとめると、これらの結果は、ＫＡＡＧ１が細胞表面上に位置することを示す。

実施例１２
ヒト化抗ＫＡＡＧ１抗体の使用法。
インビトロ及び予備インビボ結果の両方に基づいて、２つのマウス抗ＫＡＡＧ１抗体候補（３Ｄ３及び３Ｃ４と表示）を、当業者に周知の方法を使用するコンピュータ内でのモデリングを用いたヒト化について選択した。手短に言うと、ネズミ抗体の可変領域を、高い配列相同性と類似したＣＤＲループ長さを呈するマウス、ヒト化、及び完全ヒト可変領域の利用可能な結晶構造に基づいて３Ｄでモデル化した。ＣＤＲは、抗原結合に寄与するアミノ酸配列であり、抗体鎖上に３つのＣＤＲが存在する。さらに、ＣＤＲ間に介在するアミノ酸配列であるフレームワーク領域を、マウスとヒト抗体配列との標準的相同性比較によって修飾し、その結果、「最良適合」ヒト配列を得た。これらの修飾は、潜在的なＮ及びＯ結合グリコシル化部位の保存はもちろんのこと、ヒト化構造における最大抗原結合を保証するために、これらの修飾はＣＤＲの適切なポジショニングが確実に維持されるようにした。ヒト化（ｈ）３Ｄ３及び３Ｇ４における重鎖及び軽鎖可変領域の両方の配列の結果として、それぞれ９６％及び９４％がヒト化された。各抗体の３Ｄ３及び３Ｃ４モデルの構造をそれぞれ図１８Ａ及び１８Ｂに示す。これらの構造に示されるように、３Ｄ３は、３つの異常なアミノ酸（図１８Ａ、重鎖上のＭｅｔ９３及びＧｌｙ９４、並びに軽鎖上のＳｅｒ５７）がＣＤＲモデルに近いので、これらのアミノ酸の維持を必要とした。モデリングは、これらのマウスアミノ酸のヒト等価物での置換が抗体のＫＡＡＧ１抗原との結合を相殺し得ることを予想した。３Ｃ４の場合、６個のアミノ酸が異常と見なされた（図１８Ｂ、重鎖上のＧｌｕ１、Ｇｌｎ７２及びＳｅｒ９８、並びに軽鎖上のＴｈｒ４６、Ｐｈｅ４９及びＳｅｒ８７）。両図において、軽鎖ＣＤＲは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３についてそれぞれＬ１、Ｌ２、及びＬ３により示され、一方、重鎖ＣＤＲは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３についてそれぞれＨ１、Ｈ２、及びＨ３で示される。

トランスフェクトされた哺乳動物細胞における発現ベクターのアセンブリ及びｈ３Ｄ３の産生後（実施例５を参照）、ヒト化プロセスの生物学的同等性を証明するためにいくつかの分析を実施した。エフェクター機能を有する抗体が必要とされたので、ｈ３Ｄ３をヒトＩｇＧ_１として構築した。ｈ３Ｄ３の能力を組換えＫＡＡＧ１と直接比較するためにＥＬＩＳＡに基づく分析を実施した。これらの試験を実施するために用いられる方法は、組換えＦｃ−ＫＡＡＧＩを使用して実施例３に記載したとおりにした。図１９Ａに示すように、ｈ３Ｄ３の結合活性は、キメラ３Ｄ３の結合活性と同じであった。

さらに正確な測定は、Ｂｉａｃｏｒｅ装置で表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて実施した。動態解析を用いて、キメラ３Ｄ３のｈ３Ｄ３との親和性並びに軽及び重鎖の様々な置換を含むハイブリッド抗体との親和性を比較した（図１９Ｂを参照）。手短に言えば、抗ヒトＦｃをＢｉａｃｏｒｅセンサーチップ上に固定しキメラ又はｈ３Ｄ３をこのチップ上に捕獲した。様々な濃度のモノマー組換えＫＡＡＧ１を注入し、データを簡単な１：１モデルに全体的に適合させて、相互作用の動態パラメータを決定した。キメラ３Ｄ３の動態パラメータを図１９Ｂで図示した（ｍ３Ｄ３）。キメラ３Ｄ３の平均Ｋ_Ｄは２．３５×１０^−１０Ｍであった。比較して、キメラ（Ｃ）／ヒト化（Ｈ）の全置換は、非常に類似した動態パラメータを示した。キメラ重鎖とともに発現されたキメラ軽鎖（図１９Ｂでは「ＣＣ」として表示）の平均Ｋ_Ｄは２．７１×１０^−１０Ｍであり、キメラ重鎖とともに発現されたヒト化軽鎖（図１９Ｂでは「ＨＣ」として表示）の平均Ｋ_Ｄは３．０９×１０^−１０Ｍであり、ヒト化重鎖とともに発現されたキメラ軽鎖（図１９Ｂでは「ＣＨ」として表示）の平均Ｋ_Ｄは５．０５×１０^−１０Ｍであり、ヒト化重鎖とともに発現されたヒト化軽鎖（図１９Ｂでは「ＨＨ」として表示）の平均Ｋ_Ｄは４．３９×１０^−１０Ｍであった。分析から、３Ｄ３のヒト化がもとのマウス抗体の結合活性を保存することがわかった。

ｈ３Ｄ３の生物学的機能をスフェロイド培養試験で評価した（実施例６を参照）。ＳＫＯＶ−３卵巣癌細胞を、５％ＦＢＳの存在下、ｈ３Ｄ３又は非ＫＡＡＧ１結合同位体対照抗体の存在下で培養した。結果（図１９Ｃに図示）は、緩衝液又は非関連ＩｇＧのいずれかを用いた治療は、コンパクトな３−Ｄ構造の形成を阻害しなかったことを示す。対照的に、キメラ３Ｄ３とヒト化３Ｄ３とはどちらも、スフェロイドが形成されるのを防止した。結果を二とおりで示す（左及び右のパネル）。これらの結果は、キメラ３Ｄ３の生物活性がヒト化３Ｄ３で保存されることを示し、ｈ３Ｄ３が同様に挙動することを示唆する。

Claims

ＫＡＡＧ１（配列番号２）と特異的に結合できる単離された抗体又は抗原結合フラグメントであって、腎臓関連抗原１（ＫＡＡＧ１）発現腫瘍細胞の溶解を誘発するか、ＫＡＡＧ１発現腫瘍細胞の拡大を軽減するか、ＫＡＡＧ１発現腫瘍の形成を減少させるか、又はＫＡＡＧ１発現腫瘍細胞の転移を減少させる、単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
癌細胞の表面に発現する腎臓関連抗原１（ＫＡＡＧ１：配列番号２）と特異的に結合できる単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
配列番号２のアミノ酸３０〜８４に位置するドメインと結合する、請求項２記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
配列番号２のアミノ酸３６〜６０に含まれるエピトープと結合することができる、請求項２記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
配列番号２のアミノ酸６１〜８４に含まれるエピトープと結合することができる、請求項２記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
（ａ）配列番号１８の３つの相補性決定領域を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１６の３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号３２の配列を有するＣＤＲＨ３、配列番号３０の配列を有するＣＤＲＨ１及び配列番号３１の配列を有するＣＤＲＨ２を含む重鎖可変ドメイン、並びに、配列番号２９の配列を有するＣＤＲＬ３、配列番号２７の配列を有するＣＤＲＬ１及び配列番号２８の配列を有するＣＤＲＬ２を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１８と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１６と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号６と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖；
（ｅ）配列番号１７９に記載される配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１７８に記載される配列を含む軽鎖可変領域；
（ｆ）配列番号１７７に記載される配列を含む重鎖及び配列番号１７６に記載される配列を含む軽鎖；
（ｇ）配列番号２２の３つの相補性決定領域を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号２０の３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号３８の配列を有するＣＤＲＨ３、配列番号３６の配列を有するＣＤＲＨ１及び配列番号３７の配列を有するＣＤＲＨ２を含む重鎖可変ドメイン、並びに、配列番号３５の配列を有するＣＤＲＬ３、配列番号３３の配列を有するＣＤＲＬ１及び配列番号３４の配列を有するＣＤＲＬ２を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号２２と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号２０と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｊ）配列番号１０と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖及び配列番号８と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖；
を含む、単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
腎臓関連抗原１（ＫＡＡＧ１：配列番号２）と特異的に結合でき、検出可能な部分又は細胞傷害性部分と結合した、単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
前記抗体又は抗原結合フラグメントが、請求項１〜７のいずれか１項に記載されたものである、請求項８に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
卵巣癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸直腸癌、肉腫、白血病、脳腫瘍、甲状腺腫瘍、乳癌、前立腺癌、食道腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍及び頭頸部腫瘍からなる群から選択される癌の治療、検出又は診断のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
前記癌が転移性である、請求項１０記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
前記転移性癌が転移性乳癌である、請求項１１に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
前記癌が再発性卵巣癌である、請求項１０記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
腫瘍拡大、腫瘍浸潤又は腫瘍細胞の転移の軽減のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
ＫＡＡＧ１と特異的に結合することができる抗体又は抗原結合フラグメントであって：
（ａ）配列番号１６で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１８で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｂ）配列番号２０で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号２２で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｃ）配列番号２４で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号２６で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｄ）配列番号１０５で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１３２で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｅ）配列番号１０６で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１３３で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｆ）配列番号１０７で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１３４で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｇ）配列番号１０８で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１５４で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｈ）配列番号１０９で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１５３で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｉ）配列番号１１０で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１３５で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｊ）配列番号１１１で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１３６で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｋ）配列番号１１２で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１４９で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｌ）配列番号１１３で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１３７で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｍ）配列番号１１４で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１４０で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｎ）配列番号１１５で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１４１で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｏ）配列番号１１６で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１４２で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｐ）配列番号１１７で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１３９で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｑ）配列番号１１９で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１４３で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｒ）配列番号１２０で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１５２で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｓ）配列番号１２１で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１４６で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｔ）配列番号１２２で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１３８で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｕ）配列番号１２３で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１５０で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｖ）配列番号１２４で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１４４で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｗ）配列番号１２６で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１４５で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｘ）配列番号１２７で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１５７で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｙ）配列番号１２８で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１５５で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｚ）配列番号１２９で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１５６で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ａａ）配列番号１３０で定義される軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号１５１で定義される重鎖可変領域の３つのＣＤＲ；
（ｂｂ）配列番号１６で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１８で定義される重鎖可変領域；
（ｃｃ）配列番号２０で定義される軽鎖可変領域及び配列番号２２で定義される重鎖可変領域；
（ｄｄ）配列番号２４で定義される軽鎖可変領域及び配列番号２６で定義される重鎖可変領域；
（ｅｅ）配列番号１０５で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１３２で定義される重鎖可変領域；
（ｆｆ）配列番号１０６で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１３３で定義される重鎖可変領域；
（ｇｇ）配列番号１０７で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１３４で定義される重鎖可変領域；
（ｈｈ）配列番号１０８で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１５４で定義される重鎖可変領域；
（ｉｉ）配列番号１０９で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１５３で定義される重鎖可変領域；
（ｊｊ）配列番号１１０で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１３５で定義される重鎖可変領域；
（ｋｋ）配列番号１１１で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１３６で定義される重鎖可変領域；
（ｌｌ）配列番号１１２で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１４９で定義される重鎖可変領域；
（ｍｍ）配列番号１１３で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１３７で定義される重鎖可変領域；
（ｎｎ）配列番号１１４で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１４０で定義される重鎖可変領域；
（ｏｏ）配列番号１１５で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１４１で定義される重鎖可変領域；
（ｐｐ）配列番号１１６で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１４２で定義される重鎖可変領域；
（ｑｑ）配列番号１１７で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１３９で定義される重鎖可変領域；
（ｒｒ）配列番号１１９で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１４３で定義される重鎖可変領域；
（ｓｓ）配列番号１２０でて定義される軽鎖可変領域及び配列番号１５２で定義される重鎖可変領域；
（ｔｔ）配列番号１２１で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１４６で定義される重鎖可変領域；
（ｕｕ）配列番号１２２で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１３８で定義される重鎖可変領域；
（ｖｖ）配列番号１２３で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１５０で定義される重鎖可変領域；
（ｗｗ）配列番号１２４で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１４４で定義される重鎖可変領域；
（ｘｘ）配列番号１２６で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１４５で定義される重鎖可変領域；
（ｙｙ）配列番号１２７で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１５７で定義される重鎖可変領域；
（ｚｚ）配列番号１２８で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１５５で定義される重鎖可変領域；
（ａａａ）配列番号１２９で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１５６で定義される重鎖可変領域；
（ｂｂｂ）配列番号１３０で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１５１で定義される重鎖可変領域；又は
（ｃｃｃ）配列番号１８２で定義される軽鎖可変領域及び配列番号１８３で定義される重鎖可変領域
を含む、抗体又は抗原結合フラグメント。
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント、及び薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物。
腫瘍拡大、腫瘍浸潤若しくは腫瘍細胞の転移の軽減のための、又は、卵巣癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸直腸癌、肉腫、白血病、脳腫瘍、甲状腺腫瘍、乳癌、前立腺癌、食道腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍及び頭頸部腫瘍からなる群から選択される癌の治療、検出又は診断のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合フラグメントの使用。
前記癌が転移性である、請求項１７に記載の使用。
前記転移性癌が転移性乳癌である、請求項１８に記載の使用。
前記癌が再発性卵巣癌である、請求項１７記載の使用。