JP2012504425A5

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Publication number: JP2012504425A5
Application number: JP2011530279A
Authority: JP
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2012-11-08
Anticipated expiration: 2029-10-02

Description

かかる多重特異性融合タンパク質（本明細書においてＸｃｅｐｔｏｒ分子と称する）の例示的な構造としては、Ｎ−ＢＤ−ＩＤ−ＥＤ−Ｃ、Ｎ−ＥＤ−ＩＤ−ＢＤ−Ｃ、Ｎ−ＢＤ１−ＩＤ−ＢＤ２−Ｃ、およびＮ−ＥＤ−ＩＤ−ＥＤ−Ｃが挙げられ、式中、Ｎ−および−Ｃは、それぞれ、アミノ末端およびカルボキシ末端を示す；ＢＤは、免疫グロブリン様または免疫グロブリン可変領域結合ドメインである；ＩＤは介在ドメインである；ＥＤは、細胞外またはエクトドメイン、例えば、受容体リガンド結合ドメイン、リガンド、Ｃ型レクチンドメイン、セマホリンまたはセマホリン様ドメインなどである。一部の構築物では、ＩＤは、第１結合ドメインと第２結合ドメインとの間に配置された免疫グロブリンの定常領域または部分領域を含むものであり得る。なおさらなる構築物では、ＢＤとＥＤは各々、ＩＤに、同じリンカーまたは異なるリンカー（例えば、１〜５０個のアミノ酸を含むリンカー）によって、例えば、免疫グロブリンヒンジ領域（例えば、上側領域とコア領域で構成）もしくはその機能性改変体、またはレクチンドメイン間領域もしくはその機能性改変体、または表面抗原分類（ｃｌｕｓｔｅｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（ＣＤ））分子ストーク（ｓｔａｌｋ）領域もしくはその機能性改変体によって連結されている。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
介在ドメインによって異種結合ドメインに連結されたＣＤ８６結合ドメインを含む多重特異性融合タンパク質であって、該異種結合ドメインは、ＩＬ−１０アゴニスト、ＨＬＡ−Ｇアゴニスト、ＨＧＦアゴニスト、ＩＬ−３５アゴニスト、ＰＤ−１アゴニスト、ＢＴＬＡアゴニスト、ＬＩＧＨＴアンタゴニスト、ＧＩＴＲＬアンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストである、多重特異性融合タンパク質。
（項目２）
該ＣＤ８６結合ドメインが、ＣＴＬＡ４エクトドメインまたはＣＴＬＡ４エクトドメインのサブドメインである、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目３）
該ＣＤ８６結合ドメインが、ＣＤ８６に特異的なＦａｂ、ｓｃＦｖ、ドメイン抗体、または重鎖のみの抗体である、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目４）
該ＣＤ８６結合ドメインが、ＦＵＮ１抗ＣＤ８６抗体またはそのヒト化改変体の軽鎖および重鎖の可変ドメインを含む、項目３に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目５）
該ＦＵＮ１結合ドメインが、配列番号１８７または２３７のアミノ酸１〜２５８を含む、項目４に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目６）
該ＣＤ８６結合ドメインが、配列番号１〜６のいずれか１つに示すアミノ酸配列を含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目７）
該異種結合ドメインが、配列番号７、１４、１５、１８〜２２、２５、２６、２９、３２、３３、３９および４０のいずれか１つに示すアミノ酸配列を含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目８）
該異種結合ドメインが、配列番号７に示すアミノ酸配列または８７位に点変異を含むその改変体を含むＩＬ−１０アゴニストを含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目９）
該異種結合ドメインが、配列番号１４または１５に示すアミノ酸配列を含むＨＬＡ−Ｇアゴニストを含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１０）
該異種結合ドメインが、配列番号１８〜２２のいずれか１つに示すアミノ酸配列を含むＨＧＦアゴニストを含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１１）
該異種結合ドメインが、配列番号２５または２６に示すアミノ酸配列を含むＩＬ−３５アゴニストを含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１２）
該異種結合ドメインが、配列番号３２または３３に示すアミノ酸配列を含むＰＤ−１アゴニストを含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１３）
異種結合ドメインが、配列番号２９に示すアミノ酸配列を含むＢＴＬＡアゴニストを含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１４）
該異種結合ドメインが、配列番号２９に示すアミノ酸配列を含むＬＩＧＨＴアンタゴニストを含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１５）
該異種結合ドメインが、配列番号３９または４０に示すアミノ酸配列を含むＧＩＴＲＬアンタゴニストを含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１６）
該介在ドメインが、該ＣＤ８６結合ドメインと該異種結合ドメインとの間に配置される免疫グロブリンの定常領域または部分領域を含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１７）
該免疫グロブリンの定常領域または部分領域がＩｇＧ１ＣＨ２ＣＨ３である、項目１６に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１８）
該介在ドメインが、第１リンカーと第２リンカーとの間に配置される免疫グロブリンの定常領域を含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目１９）
該第１リンカーおよび第２リンカーが、独立して、配列番号４３〜１６６、２４４、３０７、３２０、３５５〜３７９および３８３〜３９８に示すリンカーから選択される、項目１８に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目２０）
該介在ドメインが、ヒト免疫グロブリンＦｃ領域、アルブミン、トランスフェリン、または血清タンパク質に結合する骨格ドメインを含む、項目１８に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目２１）
該介在ドメインが、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下：
−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２−
（式中：
Ｌ１およびＬ２は各々、独立して、２〜約１５０個のアミノ酸を含むリンカーであり；
Ｘは、免疫グロブリンの定常領域もしくは部分領域、アルブミン、トランスフェリン、または別の血清タンパク質結合タンパク質である）
の構造を含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目２２）
該免疫グロブリンの定常領域または部分領域がＩｇＧ１ＣＨ２ＣＨ３である、項目２１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目２３）
Ｌ１が、１つ以上のシステインが他のアミノ酸で置き換わるように任意選択で変異させられたヒト免疫グロブリンヒンジ領域である、項目２１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目２４）
Ｘが、ＦｃγＲＩ−ＩＩＩ相互作用を解消するがＦｃＲｎ相互作用は保持するように任意選択で変異させられたヒトＩｇＧ１Ｆｃドメインまたはその少なくとも１つのＣＨドメインである、項目２１または２３に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目２５）
該介在ドメインが二量体化ドメインである、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目２６）
下記の構造：
Ｎ−ＢＤ１−Ｘ−Ｌ２−ＢＤ２−Ｃ
（式中：
ＢＤ１は、ＣＴＬＡ４のエクトドメインと少なくとも約９０％同一であるＣＤ８６結合ドメインであり；
−Ｘ−は、−Ｌ１−ＣＨ２ＣＨ３−（式中、Ｌ１は、第１システインを置換することにより任意選択で変異させられた第１ＩｇＧ１ヒンジであり、−ＣＨ２ＣＨ３−は、ＦｃγＲＩ−ＩＩＩ相互作用を解消するがＦｃＲｎ相互作用は保持するように任意選択で変異させられたＩｇＧ１ＦｃドメインのＣＨ２ＣＨ３領域である）であり；
Ｌ２は、配列番号４３〜１６６、２４４、３０７、３２０、３５５〜３７９および３８３〜３９８から選択されるリンカーであり；
ＢＤ２は、該異種結合ドメインである）
を有する、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目２７）
配列番号９、１３、１７、２４、２８、３１、３５、３８、４２、１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２３７、２３９、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６６、２７６、３０２、３３０、３３４、３３６、３３８、３４０、３５０、３５２、および３５４のいずれか１つに示すアミノ酸配列を含む、項目１に記載の多重特異性融合タンパク質。
（項目２８）
前述の項目のいずれかに記載の１種類以上の多重特異性融合タンパク質と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物。
（項目２９）
該多重特異性融合タンパク質が該組成物中で二量体または多量体として存在している、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）
項目１〜２７のいずれか１項に記載の多重特異性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
（項目３１）
配列番号８、１２、１６、２３、２７、３０、３４、３７、４１、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２３６、２３８、２５１、２５３、２５５、２５７、２５９、２６１、２６５、２７５、３０１、３２９、３３３、３３５、３３７、３３９、３４９、３５１および３５３のいずれか１つに示すポリヌクレオチドを含む、項目３０に記載のポリヌクレオチド。
（項目３２）
発現制御配列に作動可能に連結された項目３０または３１に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
（項目３３）
項目３２に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
（項目３４）
治療有効量の前述の項目のいずれかに記載の多重特異性融合タンパク質またはその組成物を投与することを含む、ＣＤ８６、ＩＬ−１０、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＧＦ、ＩＬ−３５、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＬＩＧＨＴ、ＧＩＴＲＬまたはＣＤ４０と関連している障害を有する被験体の処置方法。
（項目３５）
該障害が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは固形臓器移植である、項目３４に記載の方法。

Claims

介在ドメインによって異種結合ドメインに連結されたＣＤ８６結合ドメインを含む多重特異性融合タンパク質であって、該異種結合ドメインは、ＩＬ−１０アゴニスト、ＨＬＡ−Ｇアゴニスト、ＨＧＦアゴニスト、ＩＬ−３５アゴニスト、ＰＤ−１アゴニスト、ＢＴＬＡアゴニスト、ＬＩＧＨＴアンタゴニスト、ＧＩＴＲＬアンタゴニストおよびＣＤ４０アンタゴニストからなる群より選択される、多重特異性融合タンパク質。
該ＣＤ８６結合ドメインが、ＣＴＬＡ４エクトドメインまたはＣＴＬＡ４エクトドメインのサブドメインである、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
該ＣＤ８６結合ドメインが、ＣＤ８６に特異的な、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ドメイン抗体、または重鎖のみの抗体である、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
該ＣＤ８６結合ドメインが、ＦＵＮ１抗ＣＤ８６抗体またはそのヒト化改変体の軽鎖および重鎖の可変ドメインを含む、請求項３に記載の多重特異性融合タンパク質。
該ＣＤ８６結合ドメインが、配列番号１８７または２３７のアミノ酸１〜２５８を含む、請求項４に記載の多重特異性融合タンパク質。
該ＣＤ８６結合ドメインが、配列番号３〜６、４１０および４１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
該異種結合ドメインが、配列番号７、１４、１５、１８〜２２、２５、２６、２９、３２、３３、３９、４０および８７位に点変異を含む配列番号７の改変体の成熟ポリペプチド配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多重特異性融合タンパク質。
該介在ドメインが、該ＣＤ８６結合ドメインと該異種結合ドメインとの間に配置される免疫グロブリンの定常領域または定常部分領域を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の多重特異性融合タンパク質。
該免疫グロブリンの定常領域または定常部分領域がＩｇＧ１ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む、請求項８に記載の多重特異性融合タンパク質。
該介在ドメインが、第１リンカーと第２リンカーとの間に配置される免疫グロブリンの定常領域を含み、ここで、該第１リンカーおよび第２リンカーが、独立して、配列番号４３〜１６６、２４４、３０７、３２０、３５５〜３７９および３８３〜３９８からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の多重特異性融合タンパク質。
該介在ドメインが、ヒト免疫グロブリンＦｃ領域、アルブミン、トランスフェリン、血清タンパク質に結合する骨格ドメインまたはこれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の多重特異性融合タンパク質。
該介在ドメインが、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下：
−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２−
（式中：
Ｌ１およびＬ２は各々、独立して、約２〜約１５０個のアミノ酸を含むリンカーであり；
Ｘは、免疫グロブリンの定常領域、免疫グロブリンの定常部分領域、アルブミン、トランスフェリン、および別の血清タンパク質結合タンパク質からなる群より選択される）
の構造を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の多重特異性融合タンパク質。
該免疫グロブリンの定常領域または定常部分領域がＩｇＧ１ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む、請求項１２に記載の多重特異性融合タンパク質。
Ｌ１が、ヒト免疫グロブリンヒンジ領域であり、そして該ヒト免疫グロブリンヒンジ領域において０、１、またはそれより多くのシステイン残基が各々別のアミノ酸で置き換えられている、請求項１２または１３に記載の多重特異性融合タンパク質。
Ｘが、ＦｃγＲＩ−ＩＩＩ相互作用を解消するがＦｃＲｎ相互作用は保持するように必要に応じて変異させられたヒトＩｇＧ１Ｆｃドメインまたはその少なくとも１つのＣＨドメインである、請求項１２または１４に記載の多重特異性融合タンパク質。
該介在ドメインが二量体化ドメインである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の多重特異性融合タンパク質。
下記の構造：
Ｎ−ＢＤ１−Ｘ−Ｌ２−ＢＤ２−Ｃ
（式中：
ＢＤ１は、ＣＤ８６結合ドメインであり、ここで該ＣＤ８６結合ドメインは、ＣＴＬＡ４のエクトドメインと少なくとも約９０％同一であり；
−Ｘ−は、−Ｌ１−ＣＨ２ＣＨ３−（式中、Ｌ１は、第１システインを置換することにより必要に応じて変異させられたＩｇＧ１ヒンジ領域であり、−ＣＨ２ＣＨ３−は、ＦｃγＲＩ−ＩＩＩ相互作用を解消するがＦｃＲｎ相互作用は保持するように必要に応じて変異させられたＩｇＧ１ＦｃドメインのＣＨ２ＣＨ３領域である）であり；
Ｌ２は、配列番号４３〜１６６、２４４、３０７、３２０、３５５〜３７９および３８３〜３９８からなる群より選択されるリンカーであり；
ＢＤ２は、該異種結合ドメインである）
を有する、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
配列番号９、１３、１７、２４、２８、３１、３５、４２、１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２３７、２３９、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２７６、３０２、３３０、３３４、３３６、３３８、３４０、３５０、３５２、３５４および配列番号２６６の成熟ポリペプチド配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の多重特異性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
配列番号８、１２、１６、２３、２７、３０、３４、３７、４１、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２３６、２３８、２５１、２５３、２５５、２５７、２５９、２６１、２６５、２７５、３０１、３２９、３３３、３３５、３３７、３３９、３４９、３５１および３５３からなる群より選択される核酸配列を含む、請求項１９に記載のポリヌクレオチド。
発現制御配列に作動可能に連結された請求項１９または２０に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
請求項２１に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１種類以上の多重特異性融合タンパク質、請求項１９〜２０のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、請求項２１に記載のベクター、または請求項２２に記載の宿主細胞と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物。
ＣＤ８６、ＩＬ−１０、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＧＦ、ＩＬ−３５、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＬＩＧＨＴ、ＧＩＴＲＬまたはＣＤ４０と関連している障害を有する被験体を処置するための、請求項２３に記載の組成物。
該障害が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、喘息、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を包含する）、対宿主性移植片病、乾癬、多発性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）自己免疫性肝炎、真性糖尿病１型、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、シェーグレン症候群、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）、自己免疫性溶血性貧血、水疱性類天疱瘡、脈管炎、セリアック病、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、限局性強皮症、強皮症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、白斑および自己免疫性内耳疾患からなる群より選択される自己免疫疾患を有する患者を処置するため、または、器官移植片に対する有害なアロ応答を抑制するための、請求項２３に記載の組成物。