JP2011511773A - ワクチンとして有用な自己会合ペプチドナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、B細胞エピトープおよび/またはT細胞エピトープを取り込んでいる自己会合ペプチドナノ粒子に関する。さらに、本発明は、ワクチン接種のためのこのようなナノ粒子の使用にも関する。
適応免疫系は、体液性免疫応答および細胞性免疫応答の2つの異なる応答を有する。最初のものは、これらの抗体が病原体の表面エピトープに結合するという抗体応答によって特徴づけられ、一方で後者は、すでに感染した細胞を殺滅する細胞傷害性Tリンパ球(CTLs)によって特徴づけられる。どちらの免疫応答も、特異的な病原体結合抗体を産生するB細胞、または感染細胞に対して指向されるT細胞のいずれかを活性化するヘルパーT細胞によってさらに刺激される。
本発明は、T細胞エピトープおよび/またはB細胞エピトープを取り込んでいる自己会合ペプチドナノ粒子(SAPN)に関する。特に、本発明のナノ粒子は、リンカーセグメントによって接続された2つのオリゴマー化ドメインを含む連続ペプチド鎖の集合体からなり、ここで、一方または両方のオリゴマー化ドメインが、そのペプチド配列内にT細胞エピトープおよび/またはB細胞エピトープを取り込むコイルドコイルである。本発明はさらに、T細胞エピトープおよび/またはB細胞エピトープを取り込んでいるこのような自己会合ペプチドナノ粒子を使用して、ヒトまたはヒトではない動物をワクチン接種する方法に関する。
単量体構築ブロック
自己会合ペプチドナノ粒子(SAPN)は、ペプチドオリゴマー化ドメインD1、リンカーセグメントL、およびペプチドオリゴマー化ドメインD2を含む連続鎖からなる式(I)
D1−L−D2 (I)
(式中、
D1が、m個のサブユニットD1のオリゴマー(D1)mを形成する傾向を有する合成または天然ペプチドであり、D2が、n個のサブユニットD2のオリゴマー(D2)nを形成する傾向を有する合成または天然ペプチドであり、mおよびnが各々2〜10の数字であり、ただし、mはnに等しくはなくそしてnの倍数ではなく、そしてnはmの倍数ではなく、Lが、場合により置換された炭素原子、場合により置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、およびその組合せから選択された結合または短いリンカー鎖であり、D1もしくはD2のいずれかまたはD1およびD2の両方が、オリゴマー化ドメイン内に1つ以上のT細胞エピトープおよび/またはB細胞エピトープを取り込むコイルドコイルであり、そしてD1、D2およびLは場合によりさらに置換されている)
の多数の単量体構築ブロックから形成される。
(式中、aaはアミノ酸またはその誘導体を意味し、aa(a)、aa(b)、aa(c)、aa(d)、aa(e)、aa(f)およびaa(g)は、同じもしくは異なるアミノ酸またはその誘導体であり、好ましくはaa(a)およびaa(d)は同じもしくは異なる疎水性アミノ酸またはその誘導体であり;そしてXは2〜20、好ましくは3、4、5または6の数字である)
のいずれかのペプチドである。
(1)Xが3であり、そしてaa(a)およびaa(d)が、これらの6つのアミノ酸について表1からのスコアの和が少なくとも14であるように20の天然α−L−アミノ酸から選択される式(IIa)〜(IIg)のいずれかのペプチド(このようなペプチドは17個までのさらなるヘプタッドを含む)、あるいは
(2)Xが3であり、そしてaa(a)およびaa(d)がこれらの6つのアミノ酸について表1からのスコアの和が少なくとも12であるように20の天然α−L−アミノ酸から選択され、ただし、1つのアミノ酸aa(a)は隣接ヘプタッドのアミノ酸aa(d)もしくはaa(g)へのヘリックス間塩橋を形成することができる帯電アミノ酸であるか、または、1つのアミノ酸aa(d)は隣接ヘプタッドのアミノ酸aa(a)もしくはaa(e)へのヘリックス間塩橋を形成することができる帯電アミノ酸であるものとする、式(IIa)〜(IIg)のいずれかのペプチド(このようなペプチドは2個までのさらなるヘプタッドを含む)
である式(I)の単量体構築ブロックである。隣接ヘプタッドのアミノ酸へのヘリックス間塩橋を形成することができる帯電アミノ酸は、例えば、もし他のアミノ酸がLys、ArgもしくはHisであるならば、AspもしくはGluであり、またはその逆も成り立つ。
(11)aa(a)がVal、Ile、LeuおよびMetおよびその誘導体から選択され、そしてaa(d)がLeu、MetおよびIleおよびその誘導体から選択される式(IIa)〜(IIg)のいずれかのペプチド、
(12)1つのaa(a)がAsnであり、そして他方のaa(a)がAsn、IleおよびLeuから選択され、そしてaa(d)がLeuである式(IIa)〜(IIg)のいずれかのペプチド(このようなペプチドは、通常、二量体化ドメインである(mまたはn=2))、
(13)aa(a)およびaa(d)が両方ともLeuであるかまたは両方ともIleである式(IIa)〜(IIg)のいずれかのペプチド(このようなペプチドは、通常、三量体化ドメインである(mまたはn=3))、
(14)aa(a)およびaa(d)が両方ともTrpである式(IIa)〜(IIg)のいずれかのペプチド(このようなペプチドは、通常、五量体化ドメインである(mまたはn=5))、
(15)aa(a)およびaa(d)が両方ともPheである式(IIa)〜(IIg)のいずれかのペプチド(このようなペプチドは、通常、五量体化または四量体化ドメインである(mまたはn=4または5))、
(16)aa(a)およびaa(d)が両方ともTrpまたはPheのいずれかである式(IIa)〜(IIg)のいずれかのペプチド(このようなペプチドは、通常、五量体化ドメインである(mまたはn=5))、
(17)aa(a)がLeuもしくはIleのいずれかであり、そして1つのaa(d)がGlnであり、他方のaa(d)がGln、LeuおよびMetから選択される式(IIa)〜(IIg)のいずれかのペプチド(このようなペプチドは、五量体化ドメインである潜在力を有する(mまたはn=5))
から選択される、式(I)で示される単量体構築ブロックも好ましい。
(21)少なくとも1つのaa(g)がAspおよびGluから選択され、そして次のヘプタッドにおけるaa(e)がLys、ArgまたはHisであり;および/または
(22)少なくとも1つのaa(g)がLys、ArgおよびHisから選択され、そして次のヘプタッドにおけるaa(e)がAspまたはGluであり;および/または
(23)少なくとも1つのaa(a〜g)がLys、ArgおよびHisから選択され、そして配列において3もしくは4アミノ酸離れているaa(a〜g)がAspまたはGluである。このようなアミノ酸aa(a〜g)の対は、例えば、aa(b)およびaa(e)またはaa(f)である。
自己会合ペプチドナノ粒子(SAPN)は、式(I)の単量体構築ブロックから形成される。このような構築ブロックが会合すれば、それらはいわゆる「均一ユニット」を形成するだろう。このような均一なユニットへと会合する単量体構築ブロックの数は、最小公倍数(LCM)によって定められるだろう。従って、例えば単量体構築ブロックのオリゴマー化ドメインが三量体(D1)3(m=3)および五量体(D2)5(n=5)を形成する場合、15の単量体が均一ユニットを形成するだろう(図2A)。リンカーセグメントLが適切な長さを有している場合、この均一ユニットは、球状ペプチドナノ粒子の形態で会合し得る。同様に、単量体構築ブロックのオリゴマー化ドメインD1およびD2が三量体(D1)3(m=3)および四量体(D2)4(n=4)を形成する場合、均一ユニットを形成するのに必要とされる単量体の数は、12であろう(図2B)。
5つの正多面体、四面体、立方体、八面体、十二面体、および二十面体が存在する。それらは種々の内部回転対称要素を有する。四面体は2回軸および2つの3回軸を有し、立方体および八面体は2回、3回および4回回転対称軸を有し、そして十二面体および二十面体は2回、3回および5回回転対称軸を有する。立方体においては、これらの軸の空間方位は、八面体と正確に同じであり、そして十二面体および二十面体においても、お互いに対するこれらの軸の空間方位は、正確に同じである。従って、本発明のSAPNの目的には、立方体および八面体、そして同様に十二面体および二十面体は同一であると考えることができる。立方体/八面体は、24個の同じ3次元構築ブロックから構築されるが、十二面体/二十面体は、60個の同じ3次元構築ブロックから構築される(表2)。これらの構築ブロックは、多面体の非対称ユニット(asymmetric units)(AUs)である。それらは、トリピラミッド(tri-pyramids)であり、そしてピラミッド稜の各々は回転対称軸の1つに相当し、故にこれらのAUsは、多面体のタイプに依存してそれらの稜に2回、3回および4回または5回対称要素を有するであろう。これらの対称要素をペプチドオリゴマー化ドメインから発生させるならば、このようなAUsは前記した単量体構築ブロックから構成される。それは、2つのオリゴマー化ドメインD1およびD2をAUの対称軸の2つに沿ってアラインメントさせるのに十分である(図3)。これらの2つのオリゴマー化ドメインが安定なオリゴマーを形成するならば、第3対称軸に沿った対称界面が自動的に発生させられ、そしてそれは、この界面に沿った相互作用、例えば、疎水性、親水性もしくはイオン性相互作用またはジスルフィド橋のような共有結合を最適化することによって安定化され得る。
均一な形状(regular geometry)(十二面体、立方体)を有する自己会合ペプチドナノ粒子(SAPN)を作製するために、1つより多くの均一ユニットが必要である。例えば、三量体および五量体オリゴマー化ドメインを含む単量体から十二面体を形成するために、各々15個の単量体構築ブロックからなる4個の均一ユニットが必要であり、すなわち、均一な形状を有するペプチドナノ粒子は、60個の単量体構築ブロックからなるであろう。必要な2つのオリゴマー化ドメインのオリゴマー化状態と、正多面体のいずれをも形成するための均一ユニットの数との組合せは、表2に列挙されている。
T細胞エピトープは、B細胞エピトープとは反対に、免疫化を引き起こすために担体の表面に提示される必要はないので、それらをSAPNのコア骨格へと、すなわち、オリゴマー化ドメインのコイルドコイル配列へと取り込むことができる。本発明において、MHCへの結合に対して伸長したコンフォメーションを必要とするT細胞エピトープのMHCへの結合の特徴と(図1)、コイルドコイルコンフォメーションのためのα−ヘリックス構造を必要とするコイルドコイル形成の特徴とをどのように合わせて、これらのエピトープが、SAPNのコイルドコイル骨格の一部となり得、かつ、それぞれのMHC分子に結合できるようにするかが示されている。全てのコイルドコイル配列がMHC分子に結合できるわけではなく、全てのT細胞エピトープをコイルドコイル構造に取り込むことができるわけではないことを注記すべきである。本発明は、適切なT細胞エピトープをどのように選択するかの一般的な原則を提供し、これらのペプチドがSAPNを形成するように特定のコイルドコイルオリゴマー化ドメインに前記T細胞エピトープをどのように取り込むかを記載する。これらの原則を使用することにより、多種多様なT細胞エピトープを、SAPNのコイルドコイル骨格に取り込むことができる。
T細胞エピトープをオリゴマー化ドメイン(最終的には自己会合ペプチドナノ粒子(SAPN)となる)に取り込むために、T細胞エピトープを、様々な供給源から選択することができる:例えば、T細胞エピトープは実験的な方法によって決定できるか、それらは文献から公知であるか、それらは特定の病原体の既存のタンパク質配列に基づいた予測アルゴリズムによって予測できるか、あるいは、新規に設計されたペプチドまたはその組合せであり得る。
T細胞エピトープを、コイルドコイルオリゴマー化ドメインD1およびD2のペプチド配列内のいくつかの場所に取り込むことができる。これを達成するために、T細胞エピトープを有する特定の配列は、コイルドコイル形成の原則、並びに、MHC結合の原則に従わなければならない。コイルドコイル形成の原則は、前記に詳細に概略が示されている。MHC分子への結合の原則は、複雑なアルゴリズムを使用するMHC結合予測プログラムに取り込まれ、これによりMHC結合ペプチドを予測する。
1)アンカー残基は、角括弧で示されている。アンカー位置において好ましいが優位ではないアミノ酸は括弧で示されている。例えば、モチーフx-[VTILF]-x-x-x-x-x-x-[YF(ML)]は、2番目の位置およびC末端の位置がアンカー位置であることを意味する。2番目の位置における優位なアミノ酸は、V、T、I、L、Fであり、C末端アンカー位置において優位なアミノ酸は、YおよびFであり、一方MおよびLは好ましいが優位ではない。
2) Marsh2000: Marsh S.G.E., Parham P. and Barber L.D., The HLA Factsbook. Academic Press, San Diego, 2000. URL: http://www.anthonynolan.com/HIG/.
SYFPEITHI: The SYFPEITHI Database of MHC Ligands, Peptide Motifs and Epitope Prediction. Jan. 2003. URL: http://www.syfpeithi.de.
Luscher2001: Luscher M.A. et al., Immunogenetics. 2001, 53(1):10-14.
Yusim2004: Yusim K. et al., Appl Bioinformatics 2005, 4(4):217-225.
SAPNのコイルドコイルオリゴマー化ドメインにT細胞エピトープを取り込むSAPNを工学設計するために、3つのステップをとらなければならない。最初のステップにおいて、候補T細胞エピトープを、文献からもしくはデータベースからの公知のT細胞エピトープ、または、適切なエピトープ予測プログラムを使用することによる予測T細胞エピトープを使用することによって選択しなければならない。第2のステップにおいて、CTLエピトープのC末端にプロテアソーム開裂部位を挿入しなければならない。これは、プロテアソーム開裂部位PAProcのための予測プログラム(http://www.paproc2.de/paproc1/paproc1.html; Hadeler K.P. et al., Math. Biosci. 2004, 188:63-79)を使用し、そして、所望の開裂部位のすぐ後の残基を修飾することによって行なうことができる。この2番目のステップは、HTLエピトープには必要とされない。第3番目の最も重要なステップにおいて、T細胞エピトープの配列を、前記に概略を示したようなコイルドコイル形成の原則と最善に適合するように、コイルドコイル配列とアライン(align)させなければならない。取り込まれたT細胞エピトープを有する配列が、実際に、コイルドコイルを形成するかどうかを予測でき、T細胞エピトープ配列とコイルドコイル反復配列の間の最善のアラインメントを、コイルドコイル予測プログラム、例えばCOILS(http://www.ch.embnet.org/software/COILS_form.html; Gruber M. et al., J. Struct. Biol. 2006, 155(2):140-5)またはMULTICOIL(http://groups.csail.mit.edu/cb/multicoil/cgi-bin/multicoil.cgi)(これらは、インターネット上で入手できる)を使用することによって最適化することができる。
本発明の特定の局面において、α−ヘリックスではない小さいB細胞エピトープの、SAPNのコイルドコイルコアへの取り込みが意図される。これは、コイルドコイル構造と適合性ではないT細胞エピトープについて前記に概略を示したのと同じ手順によって達成することができる。T4フィブリチンの構造(http://www.rcsb.org/pdb/におけるpdbアクセッションコード1aa0)は、そのコイルドコイル内に2つのループ構造を含む。ループが、コイルドコイルのヘリックス構造を妨害しないように2つのヘリックスターン間のコイルドコイルヘリックスから突出している。
所与の特定の適用のための最善の免疫学的プロファイルを有するSAPNを工学設計するために、以下の考察を考慮に入れなければならない:
CTLエピトープは、そのC末端においてプロテアソーム開裂部位を必要とする。エピトープは、自己免疫応答を回避するためにヒト配列と類似すべきではない(ヒトペプチドに対する免疫応答を誘起する目標である場合を除く)。可能な例は、実施例4の癌特異的CTLエピトープである。
このようなワクチンは、好ましくは、3タイプ全てのエピトープ、B細胞エピトープ、HTLエピトープおよびCTLエピトープを含む。(1)好ましくは、唯1つの(または非常に僅かな)B細胞エピトープが、ペプチド鎖のどちらかの末端に配置されるべきである。これは、反復性抗原提示でSAPNの表面上にB細胞エピトープを配置させるだろう。(2)HTLエピトープは、できるだけ乱雑であるべきである。それらは必ずしも病原体に由来する必要はないが、強いヘルパーT細胞免疫応答を誘起するペプチドであり得る。一例は、PADREペプチドであろう。好ましくは、これらは、SAPNのD1−L−D2コア配列に取り込まれるT細胞エピトープである。(3)CTLエピトープは、病原体特異的である必要があり、それらはC末端プロテアソーム開裂部位を有する必要がある。T細胞エピトープは反復性抗原提示を必要としないので、いくつかの異なるT細胞エピトープを、全て同じナノ粒子形成D1−L−D2コアを有するが、コア形成配列の一部ではなく従ってコイルドコイル配列には取り込まれないであろう様々なT細胞エピトープを有する、様々なペプチド鎖の共会合によって1つの単一SAPNに取り込むことができる。
強い抗体応答を発生させることを目的とした治療ワクチンは、特に、アルツハイマー、高血圧、肥満、薬物耽溺、または炎症の処置に有用である。このようなワクチンのために、好ましくは唯1つのB細胞エピトープが使用される。1つ以上の乱雑なHTLエピトープをSAPNに含めることによって、反復性抗原提示に起因する強い体液性免疫応答をさらに増強することができる。好ましくは、これらは、SAPNのD1−L−D2コア配列に取り込まれるT細胞エピトープである。さらに、自己免疫応答を回避するために、ヒトペプチドに対してできるだけ少なくかつ弱く結合するCTLエピトープ、特にヒトペプチドに対して結合しないCTLエピトープであるべきである。
この場合、全くB細胞エピトープを使用しなくてもよい。特定のCTLエピトープ(例えば、MAGE−1,2,3;MART−1,2,3;またはHer−2/neu、実施例4も参照)に対する免疫応答は、1つ以上の乱雑なHTLエピトープをSAPNに含めることによってさらに増強される。
多くのHTLエピトープからなるSAPNは、強力なヘルパーT細胞免疫応答を誘導するだろう(実施例2参照)。同じ用量で任意の他のワクチン製剤と共に投与されると、免疫応答が刺激されるだろう。このようなSAPNは、全くCTLエピトープまたはB細胞エピトープの必要がないアジュバントであろう。しかしながら、B細胞エピトープおよびCTLエピトープを、このようなアジュバントSAPNと合わせることができる。さらに、特定のアジュバント分子を、SAPNに、置換基として、オリゴマー化ドメインD1またはD2に共有結合することにより、SAPNのアジュバント効果をさらに刺激することができる。特に関心が高いのは、免疫刺激性核酸、好ましくはデオキシイノシンを含むオリゴデオキシヌクレオチド、デオキシウリジンを含むオリゴデオキシヌクレオチド、CGモチーフを含むオリゴデオキシヌクレオチド、イノシンおよびシチジンを含む核酸分子である。他の免疫刺激性分子は、例えば、抗微生物ペプチド、例えば、適応免疫応答を促進および/または向上することができる免疫刺激性の正に帯電した分子に属するクラスである、カチオン性ペプチドである。免疫強化特性を有するこのようなペプチドの一例は、プライムブースト(prime-boost)免疫化の後に強力なタンパク質特異的な2型駆動適合免疫を誘導する、正に帯電した人工抗微生物ペプチドKLKLLLLLKLK(配列番号63)である。
(a)細菌に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(b)ウイルスに対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(c)寄生虫に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(d)癌細胞に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(e)アレルゲンに対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(f)耽溺に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(g)疾病および代謝疾患に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(h)家畜において免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(i)ペットにおいて免疫応答を誘起するのに適した抗原。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために有用であり、決して本発明の範囲を限定するためのものではない。
配列AKFVAAWTLKAAA(配列番号296)を有するpan−DRエピトープPADREを、以下の設計基準を使用することによってSAPNの三量体コイルドコイルに取り込む:アラニン(A)残基は、α−ヘリックスを形成する強い傾向を有する。コイルドコイルコア位置とのアラインメントは、バリン、トリプトファンおよびアラニンの残基が、ヘプタッド反復パターンのaa(a)、aa(d)および再度aa(a)の位置になるようにする。三量体コイルドコイルN末端およびC末端からHTLエピトープまでの残りの部分は、非常に強力なコイルドコイルを形成すると予測されている。
このコイルドコイル配列は、それぞれ6.122、8.067、6.682および6.950の予測結合親和性(pIC50値)でもって、それぞれ異なるMHCII分子であるDQA1*0501、DRB1*0501、DRB5*0101およびDRB1*0401に結合するとアルゴリズムSVRMHCによって予測される、LEELERSIW、IWMLQQAAA、WMLQQAAAR、およびMLQQAAARLの配列を有する4つの重複しているHTLエピトープを含む。これらのHTLエピトープは、非常に強力なコイルドコイルを形成すると予測されるので、コイルドコイルヘプタッド反復とアラインさせる。コイルドコイルのaa(a)およびaa(d)コア位置は、Leu、Leu、Ile、Leu、AlaおよびLeuによって占有され、その殆どは、高いコイルドコイル形成性向のために非常に良好な残基であり、Alaだけが幾分あまり好ましくない。
このコイルドコイル配列は、それぞれインフルエンザAウイルスのタンパク質M1およびノイラミニダーゼ由来の配列IRHENRMVLおよびYKIFKIEKGを有する2つの連続的なHTLエピトープを含む。コンピューターアルゴリズムSVRMHCによって、それらは、それぞれ8.250および6.985の予測結合親和性(IC50値)でMHCII分子DRB1*0405およびDRB1*0401に強く結合すると予測される。さらに、Parida R. et al., Vaccine 2007, 25:7530-7539によると、最初のT細胞エピトープIRHENRMVLは、例えばB14、B1510、B2705、B2706、B3909、DP9、DR11、DR12、DR17、DR53、およびDRB1のような多くの他のHLA分子にも同様に結合すると予測され、すなわち、それは予測される乱雑なエピトープである。
以下の実施例において、癌特異的T細胞エピトープをどのようにSANP形成ペプチドに含めることができるかが示されている。19個の異なるT細胞エピトープを、SAPNの三量体コイルドコイルの中へと工学設計し、対応するコイルドコイル性向を、これらの配列の最初の10個について計算する。T細胞エピトープについてのコイルドコイル性向はかなり低いが、非常に高いコイルドコイル性向を有するフランキング配列が、前記の実施例1〜3について示されたのと同じように全配列にわたってコイルドコイル形成を補完し誘導するだろうことが素晴らしく見てとれる。
このコイルドコイル配列は、逆平行β−ターンペプチドを含み、これは、HIV由来のgp120のV3ループの先端である。このペプチドは、HIVの周知のB細胞エピトープである。それは、コイルドコイルのaa(b)およびaa(c)の位置に、2つのグリシン残基によってコイルドコイルヘプタッド反復に挿入される。
以下は、様々なMHCII分子に対するその結合親和性が測定された(Mizukoshi E. et al., J Immunol 2004, 173:5863-5871)、B型肝炎ウイルスポリメラーゼ由来のペプチドエピトープを含む、三量体コイルドコイル設計の一例である。これらのペプチドの中の2つは、本文書に概略を示した原則に従って三量体コイルドコイルへと連続的に設計された。
以下は、PADRE HTLエピトープ配列の小区分である配列と組み合わせて、(Mizukoshi E. et al., J Immunol 2004, 173:5863-5871)からの配列番号34からのHTLエピトープの小区分を含む、三量体コイルドコイル設計の一例である。
この配列は、いくつかの部分において、pan3m配列(配列番号34)と同じエピトープを含み、これは、実際にNetMHCIIプログラムによって予測されたよりもさらに強力なMHCII分子への結合を示した(Mizukoshi E. et al., J Immunol 2004, 173:5863-5871)。
テトラブラチオン由来の四量体コイルドコイル配列(Stetefeld J. et al., Nature Structural Biology 2000, 7(9):772-776)は、ヘプタッド反復ではなくむしろ、ウンデカッドコイルドコイル反復によって特徴づけられる。以下は、この四量体コイルドコイルに由来する僅かに修飾された配列である。
この配列は、二次構造予測プログラムPSIPRED(http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred/ - The PSIPRED Protein Structure Prediction Server)に従って高い確率(大部分において、最高のスコアは9)でα−ヘリックス(H)を形成すると予測される。コイルドコイルのヘプタッド反復のコア位置aa(a)およびaa(d)は、殆どがトリプトファン残基であるので、この配列は、五量体コイルドコイルを形成すると予測される(Liu J et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101(46):16156-61)。
以下は、熱帯熱マラリア原虫由来のpanDR結合エピトープを含む三量体コイルドコイル設計の一例である。配列は、2つのシステインがアラニンによって置換された17C末端アミノ酸に対応し、これはまた、サーカムスポロゾイトタンパク質CS由来のCS.T3ペプチド(配列番号40)としても知られる。
以下は、HIVワクチン設計の一例である。これらの保存されたタンパク質配列は、表10に列挙したようなHLA分子に結合すると予測されるCTLエピトープを含む。
以下は、単一SAPNへと共会合された同一コアおよび同一C末端Bエピトープ並びにN末端において約18個のCTLエピトープ(各ペプチド鎖あたり3個)からなる、マラリアワクチンSAPNの一例である。
以下は、単一SAPNへと共会合された同一コアおよび同一N末端B細胞エピトープM2e並びにC末端において約20個のCTLエピトープ(各ペプチド鎖あたり3または4個)からなる、インフルエンザワクチンSAPNの一例である。コア(下線)は、実施例7の三量体と、優れたpanDR結合特性を有する実施例9の四量体の組合せである。四量体N末端B細胞エピトープは、実施例9と同じである。C末端において、Parida R. et al., Vaccine 2007, 25:7530-7539からの保存されたCTLエピトープ(表15)が配置される。これらの6つのペプチド鎖のコアは同一であるので、これら6つのペプチド鎖を1つの単一SAPNに共会合することは、約20個の異なるCTLエピトープを1つの単一SAPNに取り込むことを可能とする。
以下は、単一SAPNへと共会合された同一コアおよび同一N末端B細胞エピトープM2e並びにC末端において9個のB細胞エピトープ(各ペプチド鎖あたり3個)からなるインフルエンザワクチンSAPNの一例である。
Claims (42)
- ペプチドオリゴマー化ドメインD1、リンカーセグメントL、およびペプチドオリゴマー化ドメインD2を含む連続鎖からなる式(I)
D1−L−D2 (I)
(式中、
D1が、m個のサブユニットD1のオリゴマー(D1)mを形成する傾向を有するペプチドであり、D2が、n個のサブユニットD2のオリゴマー(D2)nを形成する傾向を有するペプチドであり、mおよびnが各々2〜10の数字であり、ただし、mはnに等しくはなくそしてnの倍数ではなく、そしてnはmの倍数ではなく、Lが結合または短いリンカーセグメントであり、D1もしくはD2のいずれかまたはD1およびD2の両方が、オリゴマー化ドメイン内に1つ以上のT細胞および/またはB細胞エピトープを取り込むコイルドコイルであり、そしてD1、D2およびLは場合によりさらに置換されている)
の複数の構築ブロックの集合体からなる自己会合ペプチドナノ粒子。 - コイルドコイルオリゴマー化ドメインが、ヘプタッドおよび/またはウンデカッド反復からなる、請求項1記載のペプチドナノ粒子。
- そのN末端におけるD1のペプチド鎖および/またはそのC末端におけるD2のペプチド鎖が、1つ以上の追加的なB細胞エピトープおよび/またはT細胞エピトープ、1つ以上の他の機能的なペプチドまたはタンパク質、あるいは1つ以上の追加的なハプテンまたは他の機能的な分子によって置換されている、請求項1または2記載のペプチドナノ粒子。
- 式S1−D1−L−D2、D1−L−D2−S2、またはS1−D1−L−D2−S2(式中、S1およびS2はペプチド置換基である)で示される、請求項3記載のペプチドナノ粒子。
- 同一構築ブロックの少なくとも1つが、D1のN末端および/またはD2のC末端において1つ以上の異なる置換基を有している、同一構築ブロックD1−L−D2からなる、請求項1〜4のいずれか記載のペプチドナノ粒子。
- オリゴマー化ドメインD1およびD2の1つが、トリプトファンジッパーの五量体化ドメインまたはその誘導体である、請求項1〜5のいずれか記載のペプチドナノ粒子。
- オリゴマー化ドメインD1およびD2の1つが、テトラブラチオンの四量体化ドメインまたはその誘導体である、請求項1〜6のいずれか記載のペプチドナノ粒子。
- エピトープの少なくとも1つがCTLエピトープである、請求項1〜7のいずれか記載のペプチドナノ粒子。
- エピトープの少なくとも1つがHTLエピトープである、請求項1〜7のいずれか記載のペプチドナノ粒子。
- エピトープの少なくとも1つがB細胞エピトープである、請求項1〜7のいずれか記載のペプチドナノ粒子。
- 配列D1−L−D2が、一連の場合により重複しているT細胞エピトープおよび/またはB細胞エピトープを含む、請求項8〜10のいずれか記載のペプチドナノ粒子。
- 請求項1〜11のいずれか記載のペプチドナノ粒子を含む組成物。
- B細胞エピトープまたはT細胞エピトープの少なくとも1つが、
(a)細菌に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(b)ウイルスに対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(c)寄生虫に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(d)癌細胞に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(e)アレルゲンに対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(f)耽溺に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(g)疾病および代謝疾患に対する免疫応答を誘起するのに適した抗原;
(h)家畜において免疫応答を誘起するのに適した抗原;および
(i)ペットにおいて免疫応答を誘起するのに適した抗原
からなる群より選択される、請求項12の組成物。 - B細胞エピトープまたはT細胞エピトープの少なくとも1つが、アメーバ症、炭疸病、カンピロバクター感染、水疱瘡、コレラ、デング熱、ジフテリア、脳炎、エボラ、インフルエンザ、日本脳炎、リーシュマニア症、マラリア、麻疹、髄膜炎菌性疾病、ムンプス、院内感染症、百日咳、肺炎球菌感染症、ポリオ(灰白髄炎)、風疹、帯状疱疹、住血吸虫病、破傷風、ダニ媒介脳炎、トリコモナス症、トリパノソーマ症、結核、腸チフス、水疱瘡、および黄熱病からなる群より選択される疾病を引き起こす病原体のタンパク質から選択される、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープまたはT細胞エピトープの少なくとも1つが、カンピロバクター、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、FMDV、ヘモフィルス・インフルエンザエb型、ヘリコバクター・ピロリ、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、髄膜炎菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、回虫、鉤虫、およびウエストナイルウイルスからなる群より選択される疾病を引き起こす病原体のタンパク質から選択される、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープまたはT細胞エピトープの少なくとも1つが、インフルエンザタンパク質のヘマグルチニンおよび/またはM2から選択される、請求項12の組成物。
- M2のB細胞エピトープが、四量体コイルドコイルオリゴマー化ドメインD1のN末端に付着したこのタンパク質の四量体形の細胞外部分M2eである、請求項16の組成物。
- 四量体オリゴマー化ドメインD1が、テトラブラチオンの四量体コイルドコイルドメインまたはその誘導体である、請求項17の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つが、熱帯熱マラリア原虫サーカムスポロゾイド(CS)タンパク質のB細胞エピトープを構成する8〜48残基の配列であり、前記B細胞エピトープは、アミノ酸配列Asn−Ala−Asn−Proまたはその並べ替え体が2〜約12回反復されたものからなる、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つが、タンパク質gp41、gp120またはgp160から選択されるHIVタンパク質である、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つが、gp41の中和抗体2F5および/または4E10の結合部位から選択されるHIVペプチドである、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つが、HIVのgp120のV3ループから選択されるHIVペプチドである、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープが、アヘン、マリファナ、アンフェタミン、コカイン、バルビツレート、グルテチミド、メチプリロン、抱水クロラール、メタカロン、ベンゾジアゼピン、LSD、ニコチン、抗コリン作用薬、抗精神病薬、トリプタミン、他の精神病様薬物、鎮静薬、フェンシクリジン、サイロシビン、揮発性亜硝酸塩、並びに身体的依存および/または心理的依存を誘発する他の薬物からなる群より選択される耽溺に対する免疫応答を誘起するに適した抗原である、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つがニコチンである、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つがコカインである、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープまたはT細胞エピトープの少なくとも1つが、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、神経膠芽腫、白血病(急性骨髄性および慢性骨髄性)、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および腎臓癌から選択されるタイプの癌の癌細胞に対する免疫応答を誘起するに適した抗原から選択される、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つが、Aβペプチド、またはN末端アミノ酸から始まる少なくとも6アミノ酸の配列を含むその断片である、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つが、アンギオテンシンIまたはアンギオテンシンIIである、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つがグレリンである、請求項12の組成物。
- B細胞エピトープの少なくとも1つが、TNFα、またはTNFαの第4のN末端アミノ酸から始まる少なくとも20アミノ酸の配列を含むその断片である、請求項12の組成物。
- 請求項1〜11のいずれか記載のペプチドナノ粒子または請求項12〜39のいずれか記載の組成物の有効量を、このようなワクチン接種を必要とする被験体に投与することを含む、ヒトまたはヒトではない動物にワクチン接種する方法。
- ペプチドオリゴマー化ドメインD1、リンカーセグメントL、およびペプチドオリゴマー化ドメインD2を含む連続鎖からなる式(I)
D1−L−D2 (I)
(式中、
D1が、m個のサブユニットD1のオリゴマー(D1)mを形成する傾向を有するペプチドであり、D2が、n個のサブユニットD2のオリゴマー(D2)nを形成する傾向を有するペプチドであり、mおよびnが各々2〜10の数字であり、ただし、mはnに等しくはなくそしてnの倍数ではなく、そしてnはmの倍数ではなく、Lが結合または短いリンカーセグメントであり、D1もしくはD2のいずれかまたはD1およびD2の両方が、オリゴマー化ドメイン内に1つ以上のT細胞エピトープおよび/またはB細胞エピトープを取り込むコイルドコイルであり、そしてD1、D2およびLは場合によりさらに置換されている)
で示される単量体の構築ブロック。
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