JP2024036461A - 自己集合ペプチド骨格 - Google Patents
自己集合ペプチド骨格 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024036461A JP2024036461A JP2024014081A JP2024014081A JP2024036461A JP 2024036461 A JP2024036461 A JP 2024036461A JP 2024014081 A JP2024014081 A JP 2024014081A JP 2024014081 A JP2024014081 A JP 2024014081A JP 2024036461 A JP2024036461 A JP 2024036461A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- seq
- oligomer
- hapten
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 128
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 18
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 12
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 60
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 32
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 24
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 11
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 11
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 9
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 9-fluorenylmethoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 4
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000000055 blue native polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000001426 native polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126577 synthetic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008350 antigen-specific antibody response Effects 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011013 endotoxin removal Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000012405 in silico analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000002809 long lived plasma cell Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHSGWIABCIVPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 HHSGWIABCIVPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/64—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the architecture of the carrier-antigen complex, e.g. repetition of carrier-antigen units
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/735—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a domain for self-assembly, e.g. a viral coat protein (includes phage display)
Abstract
【課題】ワクチンを生産するための、より効率的で費用効果がよい方法を開発する必要性がある。【解決手段】本開示は、ワクチンを生産するためのペプチド骨格を記載する。ペプチド骨格は、両親媒性アルファ-ヘリックスを含むハプテン担体(hC)に自己集合するペプチドを含む。ペプチドは、特定のパターンに従う7残基反復を含む。hCはそれにコンジュゲートされるハプテン又は作用剤を更に含み、任意選択で、hCは1つ又は複数の両親媒性アルファ-ヘリックスのN末端及び/又はC末端に1つ又は複数のT細胞エピトープを含む。本開示は、ハプテン-hC又は作用剤-hCコンジュゲートを含む免疫原性組成物を含む組成物も記載する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年7月12日出願の米国特許仮出願第62/697,132号の利益を主張する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年7月12日出願の米国特許仮出願第62/697,132号の利益を主張する。
配列表情報
2019年7月10日前後に作成された「A070-0003PCT_ST25.txt」と題された、約7kbのファイルサイズのコンピュータ可読テキストファイルは本出願のための配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
2019年7月10日前後に作成された「A070-0003PCT_ST25.txt」と題された、約7kbのファイルサイズのコンピュータ可読テキストファイルは本出願のための配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ワクチンを合成で生産するためのペプチド骨格を記載する。
細菌(主に大腸菌(E. coli))、酵母、昆虫細胞及び哺乳動物細胞等の宿主における組換えタンパク質発現は、現在、サブユニットワクチンを生産する最も一般的な方法である。それは非常に成功しており、ワクチン生産の重要な方法であり続けるだろう。一般的に、感染因子タンパク質は、ゲノム研究分析、機能性アッセイ、インシリコ分析(例えば、機能性予測、構造分析、エピトープ識別等)又はこの3つの組合せによって特定される。免疫原性試験のために収量及び溶解性を調査するために、発現試験が開始される。疾患標的に対して高力価抗体を生成するサブユニットは、次に防御研究に進められ、ここでは、感染症及び/又は疾患の発症及び進行から宿主を防御するその能力についてワクチンが試験される。全てのこれらの判定基準を満たすサブユニットは、次に、ワクチン生産最適化、安定性及び毒性/安全性/投薬量研究に進められる。発現最適化試験は、生産規模及び実現可能性を判定するためにも重要である。全体のプロセスが多くの時間を要し、労働集約的であり、非常に高コストであることはよく知られている。
IEDBウェブサイト(https://www.iedb.org)
ワクチンを生産するための、より効率的で費用効果がよい方法を開発する必要性がある。
本開示は、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体、九量体又は十量体に自己集合する2つ以上の7残基を含む単量体ペプチドを記載する。7残基の各々は、配列番号1~11に示すアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載されるペプチドは、ハプテン担体(hC)に自己集合する。実施形態では、本明細書に記載されるペプチドは六量体に自己集合し、配列番号12~17に示すアミノ酸配列を含む。六量体ハプテン担体(HhC)は、それにコンジュゲートされる1つ又は複数のハプテンを更に含む。HhCは、六量体ヘリックスのN末端及びC末端にT細胞エピトープも含む。
実施形態では、本開示は、1つ又は複数のハプテン及びT細胞エピトープ及び薬学的に許容される賦形剤を含有する、本明細書に記載されるハプテン担体(hC)を含む組成物を記載する。医薬組成物は、それを必要とする対象を処置するために使用される。
実施形態では、本開示は、それを必要とする対象において頑強な免疫応答を誘導するために、本明細書に記載される医薬組成物を使用する方法を記載する。
ハプテンは、それらの小さいサイズのために抗原決定基が欠如している小分子である。抗原性になるためには、それらは、免疫原性になるためにより大きな担体タンパク質にカップリングされなければならない。小さいペプチド(すなわち、通常5,000ダルトン未満のもの)も頑強な免疫応答を誘導するための抗原決定基が欠如し、そのため、それらも免疫原性になるためにより大きな担体タンパク質にカップリングされなければならない。したがって、本明細書で使用されるように、「ハプテン」は、1)それが共有結合で又は非共有結合でより大きな担体タンパク質に結合するまで抗原決定基が欠如している任意の分子、又は2)より大きな担体タンパク質に共有結合で又は非共有結合でカップリングすることによってその抗原性が増加する分子を指す。
本開示は、1つ又は複数のハプテンを含有するハプテン担体(hC)を含むワクチンを生産する、新規の方法を記載する。本方法は、伝統的なサブユニットワクチンの開発の最も高コストで時間のかかる工程の多くを排除する。組換え発現宿主でサブユニットを生産する代わりに、全てのワクチン成分が固相ペプチド合成(SPPS)によって合成で生産される、柔軟なモジュール式のシステム。実施形態では、本明細書に記載される方法は、短いペプチド両親媒性アルファ-ヘリックスを、1つ又は複数のハプテンがカップリングされた後に頑強な免疫応答を誘導するのに十分大きな担体複合体に自己集合させるhC成分を設計することを含む。実施形態では、ハプテン担体は、6つのペプチド両親媒性アルファ-ヘリックスを含む。一例として、図1は、本明細書に記載される六量体ハプテン担体(HhC)の成分を示す。水和の後にコアを形成する中心領域があり、この領域の中のリジンは、ハプテン、例えば、小さい内因性ペプチド又はより大きなタンパク質の上のB細胞エピトープを含むペプチドにコンジュゲートする働きをする。HhCのサイズは、T細胞エピトープの長さによって異なることができる。六量体の形成の結果、非コンジュゲート型の六量体は38.5kDaである(図1)。コンジュゲート六量体は、コンジュゲートしたハプテンの長さ及びサイズによってより大きくなる。例えば、六量体に負荷された2,156ダルトンの20残基ペプチドは、38.5kDaから64kDaにサイズを増加させるだろう。
本開示は、in vivoで送達する必要がある作用剤のための担体としてのhCの使用も記載する。作用剤は、特定の部位へのin vivo送達のためにhCにコンジュゲート又は連結される。
本開示は、長さが少なくとも14アミノ酸残基で少なくとも2つの7残基反復を含むペプチドを含むhCのコア領域を記載し、各7残基はパターンhwxhxyz(配列番号19)を有し、ここで、
hは、疎水性又は無極性の残基であり;
wは、正に荷電しているか、負に荷電しているか、極性非荷電であるか、又は無極性脂肪族残基であり;
xは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、無極性脂肪族であるか、極性非荷電の残基であるか、又はハプテン若しくは任意の他の分子へのエピトープカップリングのための任意の天然若しくは非天然の残基であり;
yは、ハプテン又は任意の他の分子へのエピトープカップリングのための任意の天然又は非天然の残基であり;
zは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、極性非荷電、無極性脂肪族の残基であるか、又はハプテン若しくは任意の他の分子へのエピトープカップリングのための任意の天然若しくは非天然の残基である。
hは、疎水性又は無極性の残基であり;
wは、正に荷電しているか、負に荷電しているか、極性非荷電であるか、又は無極性脂肪族残基であり;
xは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、無極性脂肪族であるか、極性非荷電の残基であるか、又はハプテン若しくは任意の他の分子へのエピトープカップリングのための任意の天然若しくは非天然の残基であり;
yは、ハプテン又は任意の他の分子へのエピトープカップリングのための任意の天然又は非天然の残基であり;
zは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、極性非荷電、無極性脂肪族の残基であるか、又はハプテン若しくは任意の他の分子へのエピトープカップリングのための任意の天然若しくは非天然の残基である。
実施形態では、hCコア領域は、パターン(hwxhxyz)n(配列番号20)を有するペプチドを含み、ここで、
hは、I、L、V、F、W、Y、M、W、G又はAであり;
wは、G、R、A、N、Q、H、S、D、E、K又はTであり;
xは、R、S、N、Q、A、G、T、D、E、K、H又はCであり;
yは、K、H、C、D、E、R、W、Y、Q、N、又は共有結合に適合する反応基を含有する非天然アミノ酸若しくは分子であり;
Zは、A、D、H、S、E、R、N、Q、K又はGであり;
nは、1を超える整数である。
hは、I、L、V、F、W、Y、M、W、G又はAであり;
wは、G、R、A、N、Q、H、S、D、E、K又はTであり;
xは、R、S、N、Q、A、G、T、D、E、K、H又はCであり;
yは、K、H、C、D、E、R、W、Y、Q、N、又は共有結合に適合する反応基を含有する非天然アミノ酸若しくは分子であり;
Zは、A、D、H、S、E、R、N、Q、K又はGであり;
nは、1を超える整数である。
実施形態では、本明細書に記載される例示的な7残基は、以下のアミノ酸配列を有する:
LRSIGKD(配列番号1);
LRSIGRD(配列番号2);
IREISRA(配列番号3);
IREVAQS(配列番号4);
IRDIAKA(配列番号5);
IRDIGRA(配列番号6);
IRDVGQS(配列番号7);
IRDLAKG(配列番号8);
VKDVARG(配列番号9);
IRDIGNS(配列番号10);
IKDLARG(配列番号11);又は
IKKLKKK(配列番号12)。
LRSIGKD(配列番号1);
LRSIGRD(配列番号2);
IREISRA(配列番号3);
IREVAQS(配列番号4);
IRDIAKA(配列番号5);
IRDIGRA(配列番号6);
IRDVGQS(配列番号7);
IRDLAKG(配列番号8);
VKDVARG(配列番号9);
IRDIGNS(配列番号10);
IKDLARG(配列番号11);又は
IKKLKKK(配列番号12)。
実施形態では、hCのコア領域は本明細書に記載される1つ又は複数の7残基を含み、nは2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11である。
本開示は、少なくとも14残基のペプチドを含むhCのコア領域を記載する。実施形態では、ペプチドは長さが14残基から80残基を含み、2から11個の7残基反復を含む。実施形態では、hCコア領域は、20から70残基、25から60残基、28から50残基、28から40残基又は28から30残基を含むペプチドを含む。長さが14残基から80残基を含むペプチドは、単量体である。
実施形態では、本明細書に記載される例示的なペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する:
LRSIGKDLRSIGKDLRSIGKDLRSIGKD(配列番号13);
LRSIGKDLRSIGKDLRSIGKDLRSIGKDS(配列番号14);
LRSIGKDLRSIGRDLRSIGKDLRSIGRD(配列番号15);
IREISRAIREVAQSIRDIAKAIREIGKS(配列番号16);
IRDIGRAIRDVGQSIRDLAKGIRDISKG(配列番号17);又は
VKDVARGIRDIGNSIKDLARGIRDIGRG(配列番号18)。
LRSIGKDLRSIGKDLRSIGKDLRSIGKD(配列番号13);
LRSIGKDLRSIGKDLRSIGKDLRSIGKDS(配列番号14);
LRSIGKDLRSIGRDLRSIGKDLRSIGRD(配列番号15);
IREISRAIREVAQSIRDIAKAIREIGKS(配列番号16);
IRDIGRAIRDVGQSIRDLAKGIRDISKG(配列番号17);又は
VKDVARGIRDIGNSIKDLARGIRDIGRG(配列番号18)。
本明細書に記載されるペプチドは、1つ又は複数の置換、挿入及び/又は欠失を含み、上記のhwxhxyz(配列番号19)のパターンを維持するように改変することができる。7残基反復又はペプチドの中の各位置の改変は、ペプチドの両親媒性アルファ螺旋構造、安定性及びオリゴマー化状態を維持しなければならない。
実施形態では、本明細書に記載されるペプチドは、(配列番号1)n、(配列番号2)n、(配列番号3)n、(配列番号4)n、(配列番号5)n、(配列番号6)n、(配列番号7)n、(配列番号8)n、(配列番号9)n、(配列番号10)n又は配列番号11)nと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含み、ここで、nは、2から11の整数である。実施形態では、本明細書に記載されるペプチドは、配列番号12、13、14、15、16又は17と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含む。配列同一性は、しばしば百分率で表される、アラインメントにおける2つの配列の対応の程度を指す。2つの配列間の差は、同一性を判定するために当技術分野でごく普通に実施される、試験される配列の間で最大の一致を与えるように設計された方法によって判定することができる。配列同一性を判定する方法は、公開されているコンピュータプログラムを使用することによって決定することができる。2つの配列の間の同一性を判定するコンピュータプログラムの方法には、例えば、BLASTP、BLASTN及びFASTAが含まれる。BLASTファミリーのプログラムは、NCBI及び他の供給元から公開されている。
実施形態では、in vivoでペプチドの安定性を増加させるために、本明細書に記載されるペプチドのN末端又はC末端に残基を加えることができる。例えば、V(バリン)、M(メチオニン)、G(グリシン)、I(イソロイシン)、D(アスパラギン酸)又はP(プロリン)をペプチドのN末端又はC末端に加えることができる。更に、ペプチドの安定性を増加させるために、保護基を残基に加えることができる。そのような保護基の例には、アセチル、アクリル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びPEG(ポリエチレングリコール)が含まれる。
本明細書に記載されるペプチド(改変されたペプチドを含む)は、手動の技術によって、又は自動化された手順で化学合成することができる。一例として、固相ポリペプチド合成(SPPS)は、1960年代初期から実行されている。長年にわたって、初期のSPPSへの改良が加えられ、多くの方法は自動化されている。末端及び他の反応基を保護するための化学反応が開発されている。
本明細書に記載されるペプチドは、非相同発現系で生物学的に、又は組換えで生産することもできる。本明細書に記載されるペプチドを生産するために、任意の非相同発現系を使用することができる。実施形態では、発現系は、翻訳後修飾のための機構が欠如し、それを本明細書に記載されるペプチドを生産するのに適する宿主にしている大腸菌を含む。
本明細書に記載されるペプチドは、単量体のハプテン担体(hC)であってよいが、ペプチドは自己集合ペプチドであるので、それは、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体、九量体又は十量体で構成されるオリゴマーであるhCに自己集合することができる。実施形態では、ペプチドは、6つの両親媒性アルファ-ヘリックスを有する六量体に自己集合する。
実施形態では、本開示は、ハプテンとコンジュゲートするための1つ又は複数の残基を含む六量体ハプテン担体(HhC)である、自己集合六量体を記載する。ハプテンとコンジュゲートするためのHhC上の最適な部位は、7残基反復におけるy残基であるが、w、x及びz残基は溶媒にとってアクセス可能であるので、ハプテンカップリングがそこで起こることもでき、ハプテンは、ハプテンのエピトープをカップリングさせることができる任意の残基を使用してカップリングさせることができる。実施形態では、y残基は、K、H、C、D、E、R、W、Y、Q、N又は共有結合に適合する反応基を含有する非天然アミノ酸である。実施形態では、カップリング部位を提供するために、6つの両親媒性アルファ-ヘリックスの各々の片側に2から4つのy残基がある。実施形態では、y残基は、リジン(K)である。
hCは、y残基を使用して1つ又は複数のハプテンとコンジュゲートすることができる。ハプテンとコンジュゲートしているhCはペプチドコンジュゲートであり、ハプテン-hCコンジュゲート又はハプテン-オリゴマーコンジュゲートと呼ばれる。実施形態では、hCは、1から100、10から90、20から80、30から70、40から60、又は50個のハプテンに連結する。ハプテンは同じであっても、異なってもよい。
用語「ハプテン」は、単独で優れた免疫原でない分子を指すが、それらは、より大きな分子に結合したときに免疫原性になる。ハプテンは、例えば、小有機分子、単糖、二糖、オリゴ糖、脂質、核酸、ペプチド又はポリペプチドであってよい。ハプテンは抗体に結合することが可能でありうるが、ハプテンによる免疫化は強力な抗体応答を通常引き起こさない。しかし、より大きな担体分子、例えば5,000ダルトンを超えるハプテン-担体コンジュゲートに連結又はコンジュゲートすることによってハプテンが共有結合する場合、免疫原性を達成することができる。本明細書に記載されるハプテン担体(hC)は、そのようなハプテン-担体コンジュゲートの例である。
hCにコンジュゲートさせることができるハプテンには、対象において薬物習慣性を含む疾患又は障害を治療、予防するか、その症状を緩和するか、又はその発症リスクを低減するのに有用である抗体の生成を導き出すことができる、任意の作用剤が含まれる。ハプテンの例には、ペプチド、脂質、リポペプチド、リポタンパク質、炭水化物及び小分子が含まれる。ハプテンとして使用することができるペプチドの例には、T細胞エピトープ及びB細胞エピトープが含まれる。ペプチド、T細胞エピトープ及びB細胞エピトープは、天然若しくは非天然のD-若しくはL-アミノ酸を含んでいる、合成若しくは組換えで生産されたか又は天然のペプチド若しくはタンパク質を含む。ハプテンとして使用することができる脂質には、TLR及びMHC I又はII受容体への結合を通して先天性及び/又は適応性の免疫応答を誘導するものが含まれる。脂質は、B細胞エピトープの役割をすることもできる。ハプテンの役割をすることができる炭水化物には、グルコース、二糖、三糖、及び複合炭水化物を含むより大きな糖類が含まれる。
ハプテンは、クリック化学又はホモ若しくはヘテロ二官能基架橋試薬又はペプチド結合形成を含む任意の公知の方法を使用して、hCにカップリングさせることができる。実施形態では、ハプテンは、分子をコンジュゲートするためにごく普通に使用される、EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)/NHS(N-ヒドロキシスクシンイミド)又はNHS/マレイミド架橋化学を使用してhCにコンジュゲートさせることができる。y残基、例えばリジンは、明確なハプテン配置及びカップリング化学量論を提供するように配置される。
ハプテンは、任意の適するリンカー部分を通してhCにカップリングさせることもできる。リンカーの例には、アミド結合、エステル結合及びジスルフィド結合を形成するものが含まれる。リンカーは、プロテアーゼ切断可能なペプチドリンカー、ヌクレアーゼ感受性の核酸リンカー、リパーゼ感受性の脂質リンカー、グリコシダーゼ感受性の炭水化物リンカー、pH感受性のリンカー、低酸素感受性のリンカー、光切断性リンカー、熱不安定性のリンカー又は酵素切断可能なリンカー等の切断可能なリンカーであってよい。リンカーは、切断されないリンカーであってもよい。リンカーをhCと結合させるために、任意の公知の方法、例えば、クリック化学、受動吸着、多価キレート化、高親和性非共有結合又は共有結合形成を使用することができる。ハプテンは、リンカーなしでhCに結合させることもできる。
更に、ハプテンは別の分子を通してhCにコンジュゲートさせることができる。例えば、B細胞エピトープ又はT細胞エピトープ等のハプテンは、目的のエピトープを提示させるために担体に先ずカップリングさせ、hCに次にコンジュゲートさせることができる。そのような担体の例には、タンパク質、ペプチド、ナノ粒子、ウイルス様粒子、又は目的のエピトープを提示させるための担体として機能することができるいかなるものも含まれる。
更に、本開示は、hCのコアの中のヘリックスの1つ又は複数のN末端及び/又はC末端に連結される1つ又は複数のT細胞エピトープを任意選択で含む、hCを記載する。実施形態では、1つ又は複数のT細胞エピトープは、hCのコアの中のヘリックスの各々のN末端及び/又はC末端に連結される。N末端及び/又はC末端のT細胞エピトープは、ハプテンとコンジュゲートした六量体からの頑強な免疫応答を提供するのを助けるために、T細胞を動員する。T細胞エピトープペプチドを選択する方法は、周知である。例えば、T細胞エピトープは、当技術分野で公知であり、科学文献から特定され、バイオインフォマティクスツールを使用して予測され、新規に設計される実験的方法、又はこれらの方法の組合せによって選択することができる。実施形態では、N末端及びC末端のT細胞エピトープは、同じであるか又は異なる。実施形態では、T細胞エピトープは、例えば、高親和性抗体を生成する記憶B細胞及び形質細胞の発生を増強することが知られている、CD4+ T細胞エピトープである。
T細胞エピトープは、固相合成の代わりに天然の化学的ライゲーション(NCL)を使用して、N末端及び/又はC末端にカップリングさせることができる。T細胞エピトープは、分子をカップリングさせるための周知の試薬である、ホモ若しくはヘテロ二官能基架橋剤を使用するか、又はクリック化学試薬を使用してN末端及び/又はC末端にカップリングさせることができる。
N末端又はC末端のT細胞エピトープは、反応性小分子又は大分子等の中間機能性試薬を通してhCに連結又はコンジュゲートすることができる。そのような小分子の例には、触媒、安定した中間体又は塩が含まれる。そのような大分子の例には、多重抗原性ペプチド、タンパク質又は酵素が含まれる。
更に、hCの末端のT細胞エピトープのコンジュゲーション又はhCのコアへのハプテン若しくは他の分子のコンジュゲーションは、任意の種類のリンカーを使用して実行することができる。リンカーは、切断可能であっても切断不可能であってもよい。切断可能なリンカーには、プロテアーゼ切断可能なペプチドリンカー、ヌクレアーゼ感受性の核酸リンカー、リパーゼ感受性の脂質リンカー、グリコシダーゼ感受性の炭水化物リンカー、pH感受性のリンカー、酵素切断可能なリンカー、熱不安定性のリンカー、光切断性リンカーが含まれる。共有結合を形成するための中間又は最終分子原子との共有結合性反応のために、側鎖原子又は末端原子の活性化によって、架橋剤を使用することもできる。
in vivo送達のために、ハプテン以外の作用剤をhCにコンジュゲートさせることができる。用語「作用剤」には、分子、例えば核酸、ペプチド及び治療剤が含まれる。例えば、細胞又は細胞オルガネラの内部への送達のために、共有結合を通して核酸又は核酸の誘導体をhCにコンジュゲートさせることもできる。T細胞エピトープは、例えば、in vivoで切断することができる切断可能なスペーサー又はリンカーにコンジュゲートさせることができる。切断されると、T細胞免疫応答を誘発するために、主要組織適合性複合体(MHC)への結合を通してT細胞エピトープを提示することができる。治療剤の例には、がん治療のためのパクリタキセル及びドキソルビシン等の小分子が含まれる。
ハプテンをhCに連結するための公知の及び本明細書に記載される方法のいずれかを使用して、本明細書に記載される作用剤の1つ又は複数を、N末端及び/又はC末端の1つ又は複数、又はhCのコアで、y残基を通してhCにコンジュゲート又は連結することができる。生じた作用剤-hCコンジュゲートは、T細胞エピトープを含まない。一例として、特異部位への送達のために、切断可能又は切断不可能な架橋剤を通して治療剤をhCに連結又はコンジュゲートさせることができる。
実施形態では、治療剤を含む作用剤-hCコンジュゲートは、特異部位を標的にするために1つ又は複数の標的化作用剤(T細胞エピトープを置き換える)を更に含むことができる。特異部位は、細胞外又は細胞内の部位、例えば細胞下オルガネラであってよい。細胞下オルガネラの例には、ミトコンドリア、ペルオキシソーム、核、サイトゾル、ER又はゴルジ複合体が含まれる。
実施形態では、標的化作用剤は、細胞透過ペプチド(CPP)である。CPPの例には、TAT(HIVタンパク質に由来する)、Penetratin(pAntp(4358))、Rn及びpVECが含まれる。これらは、カチオン性CPPである。CPPの他の例には、キメラペプチドである両親媒性CPPが含まれる。これらのキメラペプチドは、疎水性ドメイン及び核限局化シグナル(NLS)を含む。そのようなキメラペプチドの例には、MPG及びPep-1が含まれる。
本開示は、本明細書に記載されるhC及び1つ又は複数の賦形剤を含む組成物を記載する。実施形態では、hCは1つ又は複数のハプテン(ハプテン-hCコンジュゲート)又は作用剤(作用剤-hCコンジュゲート)とコンジュゲートされ、任意選択で1つ又は複数のT細胞エピトープがhCのコアのN末端及び/又はC末端で連結されるか(又は、それにコンジュゲートされる)。実施形態では、組成物は医薬組成物であり、賦形剤は薬学的に許容される賦形剤である。実施形態では、hCはHhCである。
用語「賦形剤」は、hCが一緒に投与される希釈剤、アジュバント又はビヒクルを指す。アジュバントの例には、完全及び不完全なフロイントアジュバントが含まれ、それらは動物、特に研究動物で使用される。薬学的に許容される賦形剤は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等を含む、無菌の液体、例えば水及び油であってよい。医薬組成物が静脈内投与される場合、水が好ましい賦形剤である。液体賦形剤として、特に注射用溶液のために、食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液を用いることもできる。適する医薬用の賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が含まれる。薬学的に許容されるアジュバントには、油、例えばスクアレンと混合された一リン酸化リピドAをベースにしたものが含まれる。
組成物又は医薬組成物は、所望により、少量の湿潤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含有することもできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳化液、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続的放出製剤等の形をとることができる。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準の賦形剤を含むことができる。そのような製剤は、対象への適切な投与のための形態を提供する賦形剤の適する量と一緒に、精製された形のhCの治療有効量を含有する。製剤は、投与様式に適するべきである。
本明細書に記載される医薬組成物の投与は、エアゾール吸入、注射、摂取、輸血、埋め込み又は移植を含む任意の都合のよい方法で実行することができる。同様に本明細書に記載される組成物は、経口的、局所的、鼻腔内、経腸的、直腸、口腔内、経膣的、舌下的、皮下、皮内、腫瘍内、結節内、髄内、筋肉内、静脈内、頭蓋内、腹腔内、又はその組合せで対象に投与することができる。医薬組成物の投与は、それを必要とする対象に、ハプテン-hC又は作用剤-hCコンジュゲートの治療的及び/又は予防的に有効な量を送達するのに有効である、任意の方法であってよい。
本開示は、ワクチンを生産するのに有用なペプチド骨格を記載する。本開示は、ワクチンを調製する方法であって、本明細書に記載されるhCのコアのための単量体ペプチドを設計し、調製すること、単量体ペプチドがオリゴマーを形成することを可能にすること、及び目的のハプテンを、オリゴマーを形成したhCとコンジュゲートさせることを含む方法も記載する。上記のように、単量体ペプチドは、凍結乾燥された形の調製された単量体ペプチドを提供することを含むSPPSによって合成することができる。凍結乾燥された単量体ペプチドの水和は、オリゴマー化が起こることを可能にする。凍結乾燥された単量体ペプチドを水和させるために、塩及び緩衝能力を含むPBSを使用することができる。実施形態では、オリゴマー化したhCは、HhCである。本方法は、1つ又は複数のT細胞エピトープをhCのコアの1つ又は複数のヘリックスのN末端又はC末端に連結することを更に含むことができる。実施形態では、単量体ペプチドは、そのN末端及び/又はC末端に結合している1つ又は複数のT細胞エピトープで合成される。
更に、本明細書に記載される方法は、ハプテンの免疫原性を増加させることを含む。本方法は、目的のハプテンを本明細書に記載されるhCとコンジュゲートさせることを含む。本方法は、1つ又は複数のT細胞エピトープをhCのコアの1つ又は複数のヘリックスのN末端又はC末端に連結することを更に含むことができる。ハプテンの免疫原性の増加は、単独の、例えば賦形剤に連結も結合もしていないハプテンの免疫原性と比較される。
実施形態では、本開示は、前記のハプテン-hCコンジュゲートを含む免疫原性組成物を記載する。ハプテン-hCコンジュゲートは、1つ又は複数のT細胞エピトープを任意選択で含む。免疫原性組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。賦形剤は、ハプテン-hCコンジュゲートへの免疫応答を治療的に有効な方法で向上又は増強するために使用されるアジュバントであってよい。免疫原性組成物は、それを必要とする対象に有効量で医薬組成物を送達するための本明細書に記載される任意の経路によって、それを必要とする対象に投与することができる。
本明細書に記載される医薬組成物及び免疫原性組成物を対象に投与するための投薬量は、処置する状態の正確な性質及び処置のレシピエントによって異なる。ヒト投与のための投薬量の増減は、様々な因子によって当技術分野容認された慣例に従って、医師が実行することができる。
本明細書に記載される医薬又は免疫原性組成物は、製剤であってよい。実施形態では、医薬又は免疫原性組成物は、即時放出のために、又は持続的若しくは徐放的放出のために製剤化することができる。そのような製剤は、周知の技術を使用して調製することができる。持続的放出製剤は、賦形剤マトリックスに分散された、及び/又は速度調整膜によって囲まれたレザバーの中に含有される、ハプテン-hC又は作用剤-hCコンジュゲートを含有することができる。そのような製剤の中で使用するための賦形剤は、生体適合性及び/又は生分解性である。製剤は、比較的一定のレベルの活性成分放出を提供する。持続的放出製剤の中に含有されるハプテン-hC又は作用剤-hCコンジュゲートの量は、埋め込みの部位、放出の速度及び予想される持続期間、並びに処置又は予防すべき状態の性質に依存する。
本開示は、本明細書に記載されるハプテン-hC又は作用剤-hCコンジュゲートの単位用量を有するキットも記載する。そのようなキットは、単位用量、目的の疾患又は障害を処置又は予防するためにキットを使用するための説明書を含む情報添付文書、及び任意選択で組成物の送達のための器具又は装置を含有する容器を含むことができる。
本明細書に記載される方法は、対象、例えばヒト、獣医学的動物(イヌ、ネコ、爬虫類、鳥類等)、畜産動物(ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、ニワトリ等)、及び研究動物(サル、ラット、マウス、魚類等)を処置することを含む。処置を必要とする(それを必要とする)対象は、その疾患又は障害の対象を処置するのに十分であるか又は治療的に有効である免疫応答を対象で誘導するワクチン又は免疫原性組成物で処置する必要がある、疾患又は障害を有する対象である。用語「疾患」又は「障害」は、乱用薬物、例えばニコチン、ヘロイン、コカイン、メタンフェタミン等も含む。
本明細書に記載される方法は、それを必要とする対象の予防的処置も含む。本明細書に記載される方法は、対象をその疾患又は障害から保護するのに十分であるか治療的に有効である免疫応答を対象で誘導することによって、対象を疾患又は障害から保護する。
処置は、ハプテン-hC若しくは作用剤-hCコンジュゲート、又はハプテン-hC若しくは作用剤-hCコンジュゲートを有効な量で含む組成物の有効な量を投与することを含む。「有効な量」は、活性剤、例えば、本明細書に記載されるハプテン-hC又は作用剤-hC又は組成物の、所望の生理的変化をin vivo又はin vitroでもたらすのに必要な量である。治療的有効量は、有効な量を提供するものを含む。
効果的なワクチンは、免疫化の後に先天性及び適応性の免疫応答の両方を誘導することができる成分を含有する。先天性免疫はアジュバントを使用して誘導されるのに対して、実施形態では、本明細書に記載されるhCは、図1に示すように適応性のB細胞及びT細胞エピトープを含有するHhCである。エピトープコンジュゲーションの後、六量体-エピトープコンジュゲートは、B細胞エピトープにより焦点を合わせた頑強な免疫応答のために、最小限の無関係な配列を含有する。実施形態では、CD4+ T細胞活性化のために、HhCの6つのヘリックスの各々及び/又はコアのN末端及びC末端は、T細胞支援を動員し、長寿命形質細胞及び高力価/高親和性抗体を生成し、頑強な免疫記憶応答を誘導するために必要とされる、種特異的CD4+ T細胞エピトープを含有する。これらのエピトープはHhCの末端に置かれ、そのため、それらはハプテンカップリングに干渉しない。それらは、B細胞エピトープカップリング過程でそれらがハプテン化されないか又は無制御に架橋しないように、リジン及びシステイン残基を欠くように選択される。T細胞エピトープでのリジンハプテン化は、それらの活性及び機能を大いに低減することが示された。多くの異なる種からのT細胞エピトープはIEDBデータベースから取得することができ、MHCリガンド結合アッセイを含むT細胞及びB細胞アッセイ陽性、T細胞支援を動員する能力及びB細胞増殖の誘導に基づいて選択される。本明細書に記載されるワクチン技術のモジュール的性質は、種間でワクチン構築物を移転することを単純化するが、その理由は、異なる疾患又は状態を標的化する場合、T細胞エピトープを置き換え、B細胞エピトープを改変するのは簡単な事であるからである。
本明細書に記載されるHhCコア領域の明白な利点は、その低減された免疫原性(図2)であり、それは、非生産的又は非保護的免疫優勢エピトープの提示を最小にする。したがって、複数のB細胞エピトープの提示と非生産的な免疫優勢エピトープの低減、及び複数のT細胞エピトープの提示の組合せは、高度に効果的なワクチンをもたらす。
ハプテン、例えば短いペプチド(8~10残基)、中間長ペプチド(10~40残基)、合成の長いペプチド(SLP、40~100残基)を含むB細胞エピトープ、又はペプチド又はタンパク質は、標的に結合して機能を阻害する抗体を生成するハプテンを最初に特定する逆ワクチン学的手法を使用して設計することができる。例えば、豊富なウイルスエンベロープ糖タンパク質への抗体の結合は、宿主の細胞表面受容体へのウイルス結合に干渉し、それによって細胞へのウイルス侵入を乱す可能性がある。同様に、豊富な病原性細菌表面タンパク質(例えば、外部膜タンパク質の細胞外部分)への抗体の結合は、機能を阻害するか宿主細胞表面受容体への結合を阻害し、細胞侵入を阻止する可能性がある。公知のがん抗原性タンパク質又はその抗原性を増強する必要があるタンパク質(例えば、免疫系によって「自己」と認識されるもの)は、HhCに共有結合させることができるペプチド/タンパク質の別の例である。候補ペプチド又はタンパク質が特定されると、それらは線状エピトープを特定するためにインシリコで分析される。コンフォメーションエピトープは、三次元構造分析、相同性モデル化及び構造的エピトープ予測ソフトウェアによって特定される。これらの分析を実行するために多くの公開されているウェブ及びサーバーベースのソフトウェアプログラムが利用でき、エピトープ特定及び分析を微調整するためのいくつかのスタンドアロンプログラムもある。小分子ハプテンを含むいくつかのエピトープのための三量体コイルドコイル骨格を使用して、逆ワクチン学的手法が成功したことが報告されている。高力価/高親和性抗体を誘導するだけでなく、宿主からの抗原を中和、低減又は排除することが可能な抗体を生成することも可能なワクチンを設計するために、機能的に関連する細胞表面タンパク質、細胞質タンパク質、又は感染因子の分泌された因子の上の連続的及びコンフォメーション的エピトープを特定するために、同じ方法が使用される。
完全合成ワクチン骨格を使用する利点は、非常に多い。現代のSPPSは、長さが最高70~75残基のペプチドをごく普通に生成する。本明細書に記載されるHhCは、サイズが55から65残基であり、T細胞エピトープの長さは、HhCが28~30残基のコア領域よりどのくらい長いかについて規定する。HhCに共有結合するペプチドエピトープはサイズが異なるが、最適には10~50残基の長さであり、ワクチン全体の合成構築を可能にする。cGMP施設でキログラム量のワクチンペプチドを生産することは、組換えタンパク質の高コストで、時間がかかり、資源集約的な工業生産及び精製を排除し、以降のウイルス浄化、エンドトキシン除去又は感染因子の存在についての検査の必要性がない。ペプチド合成は大規模ワクチン製造にとってあまりに高コストであることは、通常認められている。しかし、高ナノグラムから低μgの用量を使用することができる場合、ペプチドワクチンは、組換えサブユニットワクチンより数倍も費用効果が優れることができる。
1つ又は複数のCPPを含む作用剤-hCコンジュゲートは、作用剤を標的部位に輸送及び送達することができる。本開示は、標的部位への送達のための作用剤を調製する方法、及び標的部位へ作用剤を送達する方法も記載する。標的部位への送達のための作用剤を調製する方法は、標的部位への作用剤を送達するための送達ビヒクルを調製する工程を含み、この工程は、本明細書に記載されるペプチドを調製し、ペプチドをオリゴマーに自己集合させ、作用剤をオリゴマーとコンジュゲートさせることを含む。この方法は、オリゴマーに自己集合する前又はCPPをオリゴマーとコンジュゲートさせる前に、CPPをペプチドとコンジュゲートさせることを更に含む。作用剤を標的部位に送達する方法は、作用剤-hCコンジュゲートを、それを必要とする対象においてはin vivoで標的部位に、及び培養の細胞にはin vitroで送達することを含む。
用語「残基」及び「アミノ酸残基」は、本開示全体で「アミノ酸」を指すために互換的に使用される。
当業者がよく理解するように、本明細書に開示される各実施形態は、その特記されたエレメント、工程、成分又は構成成分を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなることができる。したがって、用語「含む」、「含んでいる」は、以下を列挙するものと解釈すべきである:「含む、からなる、から本質的になる」。移行用語「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」は、限定されずに含むことを意味し、主要な量であっても不特定のエレメント、工程、成分又は構成成分の包含を可能にする。移行句「からなる」は、明記されていないいかなるエレメント、工程、成分又は構成成分も排除する。移行句「から本質的になる」は、実施形態の範囲を、明記されたエレメント、工程、成分又は構成成分、及び実施形態に実質的に影響しないものに限定する。実施形態では、実質的な効果の欠如は、in vitro又はin vivoで機能を発揮する実施形態の能力における、統計的に有意な低減の欠如が証明する。
更に、特記されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分量、構成成分、反応条件等を表す数字は、用語「約」によって修飾されることを理解すべきである。したがって、反対に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲で示される数字パラメーターは、本明細書で提示される対象発明によって得ることを追及する所望の性質によって異なることができる近似値である。少なくとも、及び均等の原則の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではないが、各数字パラメーターは、少なくとも報告される有効桁数に照らして、及び通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。本明細書で提示される対象発明の広い範囲を示す数値範囲及びパラメーターは近似値であるにもかかわらず、具体例に示す数値はできるだけ正確に報告される。しかし、いかなる数値も、それらのそれぞれの試験測定値で見出される標準偏差から必然的に生じる、ある特定の誤差を本来的に有する。
更なる明瞭さが必要とされる場合、用語「約」は、明記される数字の値又は範囲と一緒に使用されるとき、当業者によってそれに合理的に帰される意味を有し、すなわち、明記される値又は範囲より若干大きいか又は若干小さいものから、明記される値の±20%;明記される値の±15%;明記される値の±10%;明記される値の±5%;明記される値の±4%;明記される値の±3%;明記される値の±2%;明記される値の±1%;の範囲内のもの、又は、明記される値の±1%から±20%の間の任意の百分率を表す。
本明細書で別途指示されない限り、又は文脈によって明確に否定されない限り、本発明の記載との関連で(特に以下の特許請求の範囲との関連で)使用される用語「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」及び類似の指示語は、単数形及び複数形の両方を包含するとみなすものとする。
本明細書での値の範囲の列挙は、単に、その範囲に入る各別個の値に個々に言及する簡略な方法の役割をするものである。本明細書で別途指示がない限り、各個々の値は、それが本明細書で個々に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。範囲形式での記載は、単に便宜及び簡潔さのためであり、本開示の範囲への硬直した限定と解釈されるべきでないことを理解すべきである。したがって、範囲の記載は、全ての可能なサブレンジ並びにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものとみなすべきである。例えば、1から6等の範囲の記載は、サブレンジ、例えば、1から3、1から4、1から5、2から4、2から6、3から6等、並びに、その範囲内の個々の数字、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3及び6を具体的に開示したものとみなすべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別途指示されない限り、さもなければ文脈によって明らかに否定されない限り、任意の適する順序で実施することができる。
本明細書で提供されるあらゆる例、又は例示の言葉(例えば、「等」)の使用は、本発明を単により良好に示すものであり、さもなければ請求される本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に必須である、請求されないいかなる要素も示すと解釈されるべきでない。
本明細書に開示される本発明の代替要素又は実施形態の分類は、限定するものと解釈されるべきでない。各群メンバーは、個々に、又は群の他のメンバー若しくは本明細書に見出される他の要素と任意の組合せで言及及び請求することができる。群の1つ又は複数のメンバーが利便性及び/又は特許性の理由で群に含まれるか、又はそれから削除することができることが予期される。そのような包含又は削除が起こる場合、本明細書は改変されたものとしてその群を含有するとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の説明文を満たす。
以下の実施例は、本明細書で提供される例示的な方法を例示する。これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものではなく、そのように解釈するべきでもない。本方法は、本明細書で特に記載されるのと別の方法で実施することができることが明白になる。本明細書の教示を考慮して多数の修正及び変更が可能であり、したがって、本開示の範囲内である。
(実施例1。自己集合ハプテン担体(hC)の合成)
HhCコア領域は長さが少なくとも28~30残基であり、一般的なパターンhwxhxyz(配列番号19)を有する2~10個の7残基反復を含有し、ここで、hは、疎水性又は無極性の残基であり(例えば、I、L、V、F、W、Y、G、A又はM); wは、正に荷電しているか、負に荷電しているか、極性非荷電であるか、又は無極性脂肪族残基であり(例えば、G、R、A、N、Q、H、S、D、K、T又はE); xは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、無極性脂肪族又は極性非荷電残基であり(例えば、R、S、N、Q、A、G、T、D、E、K、H又はC); yは、エピトープカップリングが起こる残基であり(例えば、K、H、C、D、E、R、W、Y、Q又はN); zは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、極性非荷電であるか、又は無極性脂肪族残基である(例えば、A、D、H、S、E、R、N、Q、K又はG)。w及びz位置の塩基性及び酸性の残基は、複合体の安定性を増加させるために塩橋又は水素結合相互作用が隣接したヘリックスの間で起こるように設計される。
HhCコア領域は長さが少なくとも28~30残基であり、一般的なパターンhwxhxyz(配列番号19)を有する2~10個の7残基反復を含有し、ここで、hは、疎水性又は無極性の残基であり(例えば、I、L、V、F、W、Y、G、A又はM); wは、正に荷電しているか、負に荷電しているか、極性非荷電であるか、又は無極性脂肪族残基であり(例えば、G、R、A、N、Q、H、S、D、K、T又はE); xは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、無極性脂肪族又は極性非荷電残基であり(例えば、R、S、N、Q、A、G、T、D、E、K、H又はC); yは、エピトープカップリングが起こる残基であり(例えば、K、H、C、D、E、R、W、Y、Q又はN); zは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、極性非荷電であるか、又は無極性脂肪族残基である(例えば、A、D、H、S、E、R、N、Q、K又はG)。w及びz位置の塩基性及び酸性の残基は、複合体の安定性を増加させるために塩橋又は水素結合相互作用が隣接したヘリックスの間で起こるように設計される。
六量体の正しい集合は、ゲル濾過クロマトグラフィー及び/又はnative PAGEを使用して確認される。これらの分析は、高次構造が形成される程度を示す。六量体コア領域がアルファ-ヘリックスを含むことを確認するために、円二色性が使用される。安定性を規定するために、及びコンジュゲーション反応のためにリジンが溶媒に曝露させられることを確実にするために、異なる温度及びカオトロープ濃度で六量体のアルファ螺旋の性質が判定される。
ペプチドをベースとしたワクチンの安定性を特徴付けることにおける重要な因子である、温度及び変性試薬の関数として、単量体ペプチドのフォールディング/アンフォールディング平衡並びに六量体の安定性を規定するために、22℃から95℃の温度で、及び0から6MのグアニジンHCl濃度で六量体のCDスペクトルが獲得される。
単量体の水和の後に六量体が形成されることを確認し、エピトープ結合六量体の溶解性を解明し、エピトープカップリングの最大密度を判定し、六量体構造がエピトープのカップリングの後に維持されることを確認するために、実験を実行した。代表的ペプチド、配列番号15は、前に記載されるプロトコールを使用して合成した。メチオニン及びアスパラギン酸残基はN末端に置き、メチオニン残基はアセチル化によって保護してアセチル-MD-(配列番号15)を形成した。SPPSの後、保存のためにペプチドを凍結乾燥した。自己集合を示すために、ペプチドを1×PBS緩衝液に溶解し、室温で5分間インキュベートし、Life Technologies社から購入したシステムを使用してBlue NativePAGE Novexビス-トリスゲルにロードした。製造業者のプロトコールを使用して試料を準備し、電気泳動にかけた。図4は、この実験の結果を示す。集合していないペプチドのサイズは3.443kDaであるので、六量体の予想されるサイズは20.7kDaである。この実験は六量体の自己集合を明らかに示し、検出可能な高次構造も凝集体も示さない。したがって、我々は、機能を確認するための実験的な分析が続くインシリコ設計プロトコールの有用性を示した。
B細胞エピトープ配列の特定を支援するために、完全長抗原性タンパク質のアミノ酸配列を、相同性モデル化及びコンフォメーションB細胞エピトープ特定のために使用する。相同性モデルを得ることは、より頑強な抗原性ペプチド配列を通常生成するコンフォメーションB細胞エピトープの追求を可能にする。IEDBウェブサイト(https://www.iedb.org)のサーバーが、連続的及びコンフォメーション的エピトープの予測のために使用される。現在、エピトープのためのタンパク質の3D構造を分析することができるひと握りのウェブサーバーがあるだけである。IEDB部位でのElliPro及びDiscotopeが、最初のスクリーニングとして使用される。タンパク質表面の静電脱溶媒和電位に基づいてエピトープを予測する、PToolsと呼ばれる第3のスタンドアロンプログラムが、立体配座のためにその後使用される。これらのソフトウェアプログラムは、三量体コイルドコイルハプテン担体の上のエピトープを予測するために特に正確であることが証明された。タンパク質の上でほとんどの抗原性領域が特定されると、ペプチド配列が溶解性のために特定され、分析される。20残基以上の長さのペプチド配列は識別できる三次構造を形成する傾向があるので、長さが少なくとも10残基であるが40未満であるエピトープが選択される。より長いペプチドは天然のフォールディングを助長し、免疫系に対して構造的エピトープを提示する最大の能力を有する。ペプチドが合成され、N末端が保護され(例えば、アセチル化)、システイン等の共有結合に適合するC末端残基を有する。六量体ハプテン担体の上のリジン残基は、ヘテロ二官能性架橋剤スルホ-SIAB(スルホスクシンイミジル(4-ヨードアセチル)アミノベンゾエート)で誘導体化され、続いてC末端システイン残基を含有するペプチドが添加される。反応にトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンを加えることによって、システインスルフヒドリルが低減される。スルフヒドリル反応基(ヨードアセチル)でリジンを誘導体化することの明確な利点は、それが互いへの六量体架橋を阻止するということである(六量体はシステイン残基を含有しない)。
(実施例2。六量体-エピトープコンジュゲーションによりワクチンを構築する)
ハプテンコンジュゲーションのために、各六量体担体の上に最高24のカップリング部位がある(図1)が、立体的障害のために、コンジュゲーションが全ての部位に起こる可能性は低い。担体をハプテンで飽和させることが最も頑強な免疫応答を必ずしも生成しないこと、並びに、カップリング密度、正しいB細胞エピトープ提示のためのエピトープの空間的/立体的利用可能性、及び抗体価の間にトレードオフがあることが以前に示されている。したがって、選択される各エピトープのために、異なるエピトープローディングレベルを有するコンジュゲートを得るために、3つの別々の六量体コンジュゲーション反応を実行する。例えば、3つ又は4つのペプチドだけがコンジュゲートされるように1つの反応は3~5モル当量で実行され、別の反応は、6~10ペプチドのコンジュゲートを形成するために8~10モル当量を含有し、第3の反応はできるだけ多くのエピトープをカップリングするために(飽和条件)、25~50モル当量を使用して実行される。
ハプテンコンジュゲーションのために、各六量体担体の上に最高24のカップリング部位がある(図1)が、立体的障害のために、コンジュゲーションが全ての部位に起こる可能性は低い。担体をハプテンで飽和させることが最も頑強な免疫応答を必ずしも生成しないこと、並びに、カップリング密度、正しいB細胞エピトープ提示のためのエピトープの空間的/立体的利用可能性、及び抗体価の間にトレードオフがあることが以前に示されている。したがって、選択される各エピトープのために、異なるエピトープローディングレベルを有するコンジュゲートを得るために、3つの別々の六量体コンジュゲーション反応を実行する。例えば、3つ又は4つのペプチドだけがコンジュゲートされるように1つの反応は3~5モル当量で実行され、別の反応は、6~10ペプチドのコンジュゲートを形成するために8~10モル当量を含有し、第3の反応はできるだけ多くのエピトープをカップリングするために(飽和条件)、25~50モル当量を使用して実行される。
図3は、ペプチドコンジュゲーション手順を例示する。ペプチドは、架橋剤による誘導体化からN末端アミンを保護するためにN末端残基がアセチル化されるように設計される。必要に応じて(例えば等電点を調節するために)pIをモジュレートするために、蛍光に基づくペプチド定量化(W)のために残基を加えるために、及びコンジュゲーション特異性(C)のためにスルフヒドリル基を加えるために、C末端は追加の残基を有する。六量体担体のpIは10.1であり、そのため、高いpI(例えば>8.5)のペプチドのカップリング効率は、電荷反発のためにおそらく低減する。それが正味の負電荷を有し、六量体に誘引されるまで塩基性ペプチドのpIを低減するために、1つ又は複数の酸性残基がC末端に加えられる。ペプチドのpIが酸性又は中性であるならば、G又はS残基はD残基を置き換え、スペーサーとして単に作用する。
トリプトファン蛍光、ゲル濾過クロマトグラフィー、native PAGE及びSELDI-TOF(タンパク質-ペプチドコンジュゲートの分子量を判定するのに理想的に適しているMALDI様MS機器)は、ペプチドエピトープカップリング効率を定量化するために我々が使用する方法である。六量体担体及びBSAにコンジュゲートされるペプチドの数を計算することは、比較的簡単である。KLHは非常に大きいので、コンジュゲートしたペプチドの正確な数を計算することなく、成功したコンジュゲーションを確認することが可能なだけでありうる。
HhCワクチン構築物を特徴付ける
アジュバント:適応性B細胞及びT細胞応答を増強し、防御免疫の程度を調節し、抗原特異的抗体応答を最大にするために、全ての免疫化のためにアジュバントが使用される。最良のアジュバントは樹状細胞の成熟を直接的に刺激し、これをガイドする最も有効な方法はTLR媒介活性化を通したものである。合成TLR4をベースとしたアジュバントは最も有効なものの一部であるので、これらのうちの少なくとも2つを試験する。一リン酸化リピドA(MPL)は、我々の一次アジュバントとして機能する強力なTLR4アゴニストである(PERSINGら2002; EVANSら2003; SINGH及びSRIVASTAVA 2003; PFAARら2012; DEL GIUDICEら2018)。MPLは、スクアレン(Sq)で乳化されて(CIABATTINIら2018; SEYDOUXら2018) MPL-Sqを形成する。乳剤は、記憶及び長寿命抗体応答を誘導するのに重要であるCD4 T細胞を効率的に初回刺激する。我々は、アジュバントE6020及びGLAも試験するが、その両方はヒトでの使用が承認されている。全てのアジュバントはCD4+によって誘導された樹状細胞への抗原取り込みを支援し、エピトープ特異的Th1 CD4+ T細胞を誘導する。アジュバント機能を調査するために、CD4+ T細胞及びIgGアイソタイプのクラススイッチングを、免疫化されたマウス血清で定量化する。アジュバントの別の重要な有益性は、抗原用量節約の高い可能性であり、それも試験されるものである。用量節約は免疫化ごとの抗原の量を減少させ、合成ペプチドバッチから得られる用量の数を増加させ、合成ワクチンの製造コストを低減することで鍵となる決定因子である。
アジュバント:適応性B細胞及びT細胞応答を増強し、防御免疫の程度を調節し、抗原特異的抗体応答を最大にするために、全ての免疫化のためにアジュバントが使用される。最良のアジュバントは樹状細胞の成熟を直接的に刺激し、これをガイドする最も有効な方法はTLR媒介活性化を通したものである。合成TLR4をベースとしたアジュバントは最も有効なものの一部であるので、これらのうちの少なくとも2つを試験する。一リン酸化リピドA(MPL)は、我々の一次アジュバントとして機能する強力なTLR4アゴニストである(PERSINGら2002; EVANSら2003; SINGH及びSRIVASTAVA 2003; PFAARら2012; DEL GIUDICEら2018)。MPLは、スクアレン(Sq)で乳化されて(CIABATTINIら2018; SEYDOUXら2018) MPL-Sqを形成する。乳剤は、記憶及び長寿命抗体応答を誘導するのに重要であるCD4 T細胞を効率的に初回刺激する。我々は、アジュバントE6020及びGLAも試験するが、その両方はヒトでの使用が承認されている。全てのアジュバントはCD4+によって誘導された樹状細胞への抗原取り込みを支援し、エピトープ特異的Th1 CD4+ T細胞を誘導する。アジュバント機能を調査するために、CD4+ T細胞及びIgGアイソタイプのクラススイッチングを、免疫化されたマウス血清で定量化する。アジュバントの別の重要な有益性は、抗原用量節約の高い可能性であり、それも試験されるものである。用量節約は免疫化ごとの抗原の量を減少させ、合成ペプチドバッチから得られる用量の数を増加させ、合成ワクチンの製造コストを低減することで鍵となる決定因子である。
各六量体エピトープコンジュゲートのために、少なくとも3セットの実験が実行される。マウスにプライムブースト免疫化(IM)を投与し、B細胞及びT細胞の機能を指示された時間に測定する。第1の実験では、最大力価がどのレベルで得られるか判定するために、ワクチンの3用量レベルを比較する。免疫化の前に、六量体はペプチドエピトープで最大限にロードされ、MPL- Sqアジュバントで製剤化される。0.1、1及び10μgの3用量レベルを試験し、IgG力価によって最適化する。この実験は、六量体だけ、ペプチドエピトープだけ、及び六量体+ペプチドエピトープ(コンジュゲートしていないが組み合わせた)へのIgG応答を測定することによって、六量体-エピトープコンジュゲートの特異性も試験する。
マウス免疫化:近交系マウス(10/群)に、アジュバント加用六量体-ペプチドエピトープコンジュゲート又は対照(KLH-ペプチドエピトープ)によるプライム/ブースト免疫化を投与する。第1のセットの研究は最適な六量体ペプチドエピトープ用量を提供し、特異性を確認するために、非コンジュゲート六量体担体及び遊離ペプチドに対して抗体価を測定する。プライム及びブースト免疫化の14日後(d35)に血清を収集し、抗体の中点力価を測定する。マウス血液は、B細胞及びT細胞アッセイを実行するために使用される。
B細胞機能:収集したマウス血清で抗原特異的抗体価を測定することによってワクチン効力を測定するために、標準のELISAが使用される。ELISAプレートをペプチドエピトープ-BSAコンジュゲートでコーティングし、ブロック緩衝液中で血清の8つの連続した10倍希釈溶液(1:103から1:1010)を作成して、ELISAプレートウェルに加える。HRP標識抗マウス二次抗体を加え、比色基質でプレートを発色させ、ELISAプレートリーダーで測定する。データをプロットし、曲線にあてはめ、中間及びエンドポイントの力価を計算するためにPrism Graph Padソフトウェアを使用して統計学的に分析した。
T細胞機能: T細胞エピトープ及びアジュバント機能は、確立されたT細胞ELISAアッセイによって測定する。市販されているコーティング試薬及び一次/二次抗体を購入し、製造業者のプロトコールに従って使用する。IFN-γ、IL-2、IL-4及びTNF-αは、T細胞機能の読み出しとして、マウス血清で定量化する。これらの標的は、IL-5、IL-8、IL-10、IL-12p70及びIL-13を含むT細胞機能の他のマーカーを含むように容易に拡張することができる。ワクチンによって誘導されるT細胞依存性アイソタイプクラススイッチングは、全IgG、IgG1及びIgG2aに特異的である試薬を使用したELISAによって分析される。
ワクチンの安全性:マウスがワクチンの成分(合成ペプチド、六量体担体、アジュバント)への有害反応を有しないことを確実にするために、安全性の最初の調査は、非GLP設定で実行する。より正確で詳細な安全性研究はGLP研究で後に実行されるが、この初期評価は、ワクチン用量、アジュバント用量及び免疫化投薬計画をガイドするための多少の重要な読み出しを提供する。注射部位反応及び炎症の徴候並びにマウス行動(例えば、無気力の徴候)を観察することによって、潜在的な局所及び全身性の毒性を評価する。毒性が観察される場合、異なるアジュバント及び/又はT細胞エピトープを評価する。
発明者に公知である本発明を実行するための最良のモードを含む、本発明のある特定の実施形態が本明細書に記載される。当然のことながら、これらの記載される実施形態の変形形態は、前述の記載を読むことによって当業者に明白になるであろう。発明者は、当業者がそのような変形形態を適宜用いると予想し、発明者らは、本明細書で具体的に記載されるのと別の方法で本発明が実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用法によって許可される、それに添付される特許請求の範囲で列挙される対象発明の全ての改変形及び同等物を含む。更に、本明細書で別途指示されない限り、さもなければ文脈によって明らかに否定されない限り、その全ての可能な変形形態における上記の要素の任意の組合せが、本発明に包含される。
上記の対象発明は実例として提供されるだけであり、限定するものと解釈されるべきでない。例示及び記載される実施形態及び出願の例に従うことなく、並びに以下の特許請求の範囲に示される本開示の真の精神及び範囲を逸脱しない範囲で、本明細書に記載される対象発明に様々な改変及び変更を加えることができる。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個々の刊行物、特許又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的及び個々に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。上述のものは様々な実施形態に関して記載されているが、当業者は、その精神を逸脱しない範囲で様々な改変、置換、省略及び変更を加えることができることを理解する。
[参考文献]
Claims (28)
- 以下のアミノ酸配列: hwxhxyz(配列番号19)を有する1つ又は複数の7残基を含むペプチドであって、
以下のアミノ酸配列パターンを含み:
(hwxhxyz)n(配列番号20)、
ここで、
hは、疎水性又は無極性の残基であり;
wは、正に荷電しているか、負に荷電しているか、極性非荷電であるか、又は無極性脂肪族残基であり;
xは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、無極性脂肪族又は極性非荷電残基であり;
yは、エピトープカップリングのための残基であり;
zは、負に荷電しているか、正に荷電しているか、極性非荷電であるか、又は無極性脂肪族残基であり;
nは、1を超える整数である、ペプチド。 - hは、I、L、V、F、W、Y、M、W、G又はAであり;
wは、G、R、A、N、Q、H、S、D、E、K又はTであり;
xは、R、S、N、Q、A、G、T、D、E、K、H又はCであり;
yは、K、H、C、D、E、R、W、Y、Q、N、又は共有結合に適合する反応基を含有する非天然アミノ酸若しくは分子であり;
zは、A、D、H、S、E、R、N、Q、K又はGであり;
nは、2~10である、請求項1に記載のペプチド。 - 7残基が配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11又は配列番号12である、請求項1又は2に記載のペプチド。
- 配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17又は配列番号18を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド。
- N末端に残基M及びDを更に含む、請求項4に記載のペプチド。
- 二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体、九量体又は十量体である、請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドを含むオリゴマー。
- 六量体である、請求項6に記載のオリゴマー。
- 請求項6又は7に記載のオリゴマー及び1つ又は複数のハプテン又は1つ又は複数の作用剤を含むペプチドコンジュゲート。
- ハプテンがy残基を通してオリゴマーにコンジュゲートしている、請求項8に記載のペプチドコンジュゲート。
- ハプテンがペプチド、脂質、リポペプチド、核酸又は炭水化物を含む、請求項8又は9に記載のペプチドコンジュゲート。
- ペプチドがT細胞エピトープ又はB細胞エピトープである、請求項10に記載のペプチドコンジュゲート。
- オリゴマーがオリゴマーのヘリックスの1つ又は複数のN末端又はC末端に1つ又は複数のT細胞エピトープを更に含む、請求項8から11のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート。
- オリゴマーがオリゴマーヘリックスのN末端及びC末端の各々にT細胞エピトープを含む、請求項12に記載のペプチドコンジュゲート。
- ハプテンがB細胞エピトープである、請求項8から13のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート。
- 作用剤がin vivoで送達される分子である、請求項8又は9に記載のペプチドコンジュゲート。
- 作用剤が核酸、ペプチド、治療剤又はT細胞エピトープである、請求項15に記載のペプチドコンジュゲート。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチド又は請求項6若しくは7に記載のオリゴマー又は請求項8から16のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート及び賦形剤を含む組成物。
- 組成物が医薬組成物であり、賦形剤が薬学的に許容される賦形剤である、請求項17に記載の組成物。
- 対象を疾患から保護する方法であって、それを必要とする対象に請求項8から14のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート又は請求項18に記載の組成物の有効量を投与する工程を含み、ハプテンが免疫応答を誘導して対象を疾患から保護する、方法。
- 疾患を有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に請求項8から14のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート又は請求項18に記載の組成物の有効量を投与する工程を含み、ハプテンが免疫応答を誘導して対象を処置する、方法。
- 対象を疾患から保護する又は疾患を有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に請求項15又は16に記載のペプチドコンジュゲート又は請求項18に記載の組成物の有効量を投与する工程を含む方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項19から21のいずれか一項に記載の方法。
- ワクチンを調製する方法であって、請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドを得る工程、ペプチドをオリゴマーに自己集合させる工程、及びハプテンをオリゴマーにコンジュゲートさせる工程;又は、請求項6若しくは7に記載のオリゴマーを得る工程及びハプテンをオリゴマーにコンジュゲートさせる工程を含む方法。
- ハプテンの免疫原性を増強する方法であって、請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドを得る工程、ペプチドをオリゴマーに自己集合させる工程、及びハプテンをオリゴマーにコンジュゲートさせる工程;又は、請求項6若しくは7に記載のオリゴマーを得る工程及びハプテンをオリゴマーにコンジュゲートさせる工程を含む方法。
- 標的部位に作用剤を送達するための送達ビヒクルを調製する方法であって、請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドを得る工程、ペプチドをオリゴマーに自己集合させる工程、及び作用剤をオリゴマーにコンジュゲートさせる工程;又は、請求項6若しくは7に記載のオリゴマーを得る工程及び作用剤をオリゴマーにコンジュゲートさせる工程を含む方法。
- 送達ビヒクルが、特定の部位を送達ビヒクルの標的にさせる1つ又は複数の作用剤を更に含む、請求項25に記載の方法。
- 特定の部位が細胞内又は細胞外の部位である、請求項26に記載の方法。
- 1つ又は複数の作用剤が、オルガネラを送達ビヒクルの標的にさせるペプチドを含む、請求項25に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862697132P | 2018-07-12 | 2018-07-12 | |
US62/697,132 | 2018-07-12 | ||
PCT/US2019/041601 WO2020014609A2 (en) | 2018-07-12 | 2019-07-12 | Self-assembling peptide scaffold |
JP2021523579A JP2021531337A (ja) | 2018-07-12 | 2019-07-12 | 自己集合ペプチド骨格 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021523579A Division JP2021531337A (ja) | 2018-07-12 | 2019-07-12 | 自己集合ペプチド骨格 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024036461A true JP2024036461A (ja) | 2024-03-15 |
Family
ID=69142622
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021523579A Pending JP2021531337A (ja) | 2018-07-12 | 2019-07-12 | 自己集合ペプチド骨格 |
JP2024014081A Pending JP2024036461A (ja) | 2018-07-12 | 2024-02-01 | 自己集合ペプチド骨格 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021523579A Pending JP2021531337A (ja) | 2018-07-12 | 2019-07-12 | 自己集合ペプチド骨格 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210268105A1 (ja) |
EP (2) | EP3826661A4 (ja) |
JP (2) | JP2021531337A (ja) |
KR (1) | KR20210065086A (ja) |
CN (1) | CN112512552A (ja) |
AU (2) | AU2019300038C1 (ja) |
BR (1) | BR112021000455A2 (ja) |
CA (1) | CA3105706A1 (ja) |
MA (1) | MA52591A (ja) |
MX (1) | MX2021000444A (ja) |
WO (1) | WO2020014609A2 (ja) |
ZA (1) | ZA202100952B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112022004477A2 (pt) * | 2019-09-12 | 2022-05-31 | Hexamer Therapeutics Inc | Imunoterapêutico para tratamento de câncer de próstata |
CA3173307A1 (en) * | 2020-05-04 | 2021-11-11 | Hexamer Therapeutics, Inc. | Vaccines against viral pathogens |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001042306A2 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Mindset Biopharmaceuticals (Usa), Inc. | Chimeric peptides (short b-cell epitope joined to a t-cell epitope) and their use for immunization |
DK1987178T3 (en) * | 2006-02-20 | 2015-04-20 | Phylogica Ltd | Process for the construction and screening of peptide structure libraries |
ATE538129T1 (de) * | 2007-09-07 | 2012-01-15 | Complix N V | Nicht natürliches proteinöses gerüst aus drei nicht kovalent assoziierten peptiden |
US20130333068A1 (en) * | 2008-04-29 | 2013-12-12 | Marie Coffin | Genes and uses for plant enhancement |
WO2013040142A2 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Iogenetics, Llc | Bioinformatic processes for determination of peptide binding |
WO2013009971A1 (en) * | 2011-07-12 | 2013-01-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Detection and screening method and materials useful in performance thereof |
WO2014126828A1 (en) * | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel ph-switchable peptides for membrane insertion and pore formation |
EP3046870B1 (en) * | 2013-09-16 | 2021-08-11 | The University of Queensland | Silica micro- and nano-capsules and methods for making them |
WO2015164798A1 (en) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Tria Bioscience Corp. | Synthetic hapten carrier compositions and methods |
CA3033105A1 (en) * | 2016-08-11 | 2018-02-15 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Immune-modulating compounds |
-
2019
- 2019-07-12 MA MA052591A patent/MA52591A/fr unknown
- 2019-07-12 WO PCT/US2019/041601 patent/WO2020014609A2/en unknown
- 2019-07-12 CA CA3105706A patent/CA3105706A1/en active Pending
- 2019-07-12 CN CN201980046185.0A patent/CN112512552A/zh active Pending
- 2019-07-12 EP EP19834786.6A patent/EP3826661A4/en not_active Withdrawn
- 2019-07-12 KR KR1020217003917A patent/KR20210065086A/ko unknown
- 2019-07-12 US US17/258,297 patent/US20210268105A1/en active Pending
- 2019-07-12 JP JP2021523579A patent/JP2021531337A/ja active Pending
- 2019-07-12 BR BR112021000455-6A patent/BR112021000455A2/pt unknown
- 2019-07-12 MX MX2021000444A patent/MX2021000444A/es unknown
- 2019-07-12 EP EP23159271.8A patent/EP4218928A3/en active Pending
- 2019-07-12 AU AU2019300038A patent/AU2019300038C1/en active Active
-
2021
- 2021-02-11 ZA ZA2021/00952A patent/ZA202100952B/en unknown
-
2023
- 2023-04-11 AU AU2023202175A patent/AU2023202175A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-01 JP JP2024014081A patent/JP2024036461A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020014609A2 (en) | 2020-01-16 |
EP3826661A4 (en) | 2022-08-31 |
BR112021000455A2 (pt) | 2021-04-06 |
JP2021531337A (ja) | 2021-11-18 |
WO2020014609A3 (en) | 2020-02-20 |
EP3826661A2 (en) | 2021-06-02 |
CN112512552A (zh) | 2021-03-16 |
AU2023202175A1 (en) | 2023-05-04 |
EP4218928A3 (en) | 2023-12-13 |
CA3105706A1 (en) | 2020-01-16 |
US20210268105A1 (en) | 2021-09-02 |
AU2019300038B2 (en) | 2023-01-12 |
KR20210065086A (ko) | 2021-06-03 |
WO2020014609A4 (en) | 2020-04-16 |
ZA202100952B (en) | 2023-10-25 |
MA52591A (fr) | 2021-06-02 |
AU2019300038C1 (en) | 2024-01-04 |
AU2019300038A1 (en) | 2021-02-04 |
EP4218928A2 (en) | 2023-08-02 |
MX2021000444A (es) | 2021-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6088123B2 (ja) | ワクチンとして有用な自己会合ペプチドナノ粒子 | |
JP2024036461A (ja) | 自己集合ペプチド骨格 | |
JP4087898B2 (ja) | 免疫原性に乏しい抗原と合成ペプチド担体との結合体およびそれらからなるワクチン | |
AU2015205567B2 (en) | Flagellin-containing protein nanoparticles as a vaccine platform | |
Moyle et al. | Site-specific incorporation of three toll-like receptor 2 targeting adjuvants into semisynthetic, molecularly defined nanoparticles: application to group a streptococcal vaccines | |
EP3134104B1 (en) | Synthetic hapten carrier compositions and methods | |
JP2017538672A (ja) | Cmv由来改変ウイルス様粒子 | |
Monso et al. | Influence of conjugation chemistry and B epitope orientation on the immune response of branched peptide antigens | |
CN113329762A (zh) | 用于合成肽免疫原作为免疫刺激剂的人工混杂t辅助细胞表位 | |
WO2019086694A1 (en) | Il31 antigen and vaccine | |
CN113574073A (zh) | 针对降钙素基因相关肽(cgrp)的肽免疫原及其用于预防和治疗偏头痛的制剂 | |
JP2022514411A (ja) | リポペプチドビルディングブロックおよび合成ウイルス様粒子 | |
JP2023525004A (ja) | ウイルス性病原体に対するワクチン | |
EP2672982B1 (en) | Ghrelin mimetic polypeptide hapten immunoconjugates having improved solubility and immunogenicity and methods of use thereof | |
US20220339238A1 (en) | An immunotherapeutic for prostate cancer treatment | |
TW202140526A (zh) | 針對垂體腺苷酸環化酶激活胜肽的胜肽免疫原及其預防和治療偏頭痛的製劑 | |
JP2023519104A (ja) | 凝集膵島アミロイドポリペプチド(iapp)と関連する障害を予防及び治療するための、iappを標的とするペプチド免疫原 | |
EP4165065A2 (en) | Gbs ferritin nanoparticles | |
Francis | Synthetic peptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240213 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240213 |