JP2022514411A - リポペプチドビルディングブロックおよび合成ウイルス様粒子 - Google Patents
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Abstract
本発明は、（ｉ）コイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分であって、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、３～８つの繰り返し単位を含み、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０がアミノ酸を表し、好ましくは、該繰り返し単位が、ＩＥＫＫＩＥＧ（配列番号５９）、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）、またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列からなり、さらに好ましくは、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）からなる、ペプチド部分、（ｉｉ）式ＬＭ－Ｉを含む、好ましくは、それからなる脂質部分であって、式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、独立して、－Ｃ１１Ｈ２３、－Ｃ１３Ｈ２７、または－Ｃ１５Ｈ３１であり、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、－Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ３が、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ３が、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１であり、該脂質部分が、該ペプチド部分に連結されており、式ＬＭ－Ｉ中の波線が、該ペプチド部分への連結部位を示し、好ましくは、該脂質部分が、該ペプチド部分のＮ末端に連結されている、脂質部分からなる、リポペプチドビルディングブロック、同様に抗原が結合する該リポペプチドビルディングブロックを含むコンジュゲート、そのようなコンジュゲートの束、コンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰ）、ならびにそれを含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、薬剤として、ワクチンとして使用するための、かつ好ましくは感染症、アレルギー、および癌から選択される疾患を予防または治療する方法で使用するための、かつ一般的に、抗原特異的免疫応答を効率的に誘導するための、該コンジュゲート、コンジュゲートの束、該ＳＶＬＰおよび該医薬組成物に関する。JPEG2022514411000058.jpg127170【選択図】なし
Description
本発明は、リポペプチドビルディングブロック、抗原が結合される該リポペプチドビルディングブロックを含むコンジュゲート、そのようなコンジュゲートの束、コンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰ）、およびそれを含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、薬剤として、ワクチンとして使用するための、かつ好ましくは感染症、アレルギー、および癌から選択される疾患を予防または治療する方法で使用するための、かつ一般的に、抗原特異的免疫応答を効率的に誘導するための、該コンジュゲート、コンジュゲートの束、該ＳＶＬＰおよび該医薬組成物に関する。
関連技術
合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰ）、特に、抗原がコンユゲートし、２０～３０ｎｍの免疫原性の高いナノ粒子に自発的に自己組織化する合成リポペプチドビルディングブロックを使用し、約６０～８０の該リポペプチドビルディングブロックのコピーを含むＳＶＬＰベースのワクチン候補が最近大きな関心を集めている。該抗原は、それぞれナノ粒子およびＳＶＬＰの外面にわたって提示されるため、抗原に対する強い免疫応答、特にＢ細胞応答が誘導される。重要なことに、ＳＶＬＰには遺伝情報が含まれておらず、細胞内で複製することができない。典型的には、該リポペプチドビルディングブロックは、コイルドコイルペプチド配列ならびにＴヘルパー細胞エピトープを含む（Ａ，Ｇｈａｓｐａｒｉａｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｉｎ．．．Ｅｄｓ．．．．、Ａ．Ｇｈａｓｐａｒｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２０１１，１２，１００－１０９、Ｔ．Ｒｉｅｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２０１１，１２，２８２９ 、Ｒ．Ｓｈａｒｍａ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１２，７，ｅ４３２４８、ＷＯ２００８／０６８０１７、ＷＯ２０１５／０８２５０１）。コイルドコイルの設計は当業者に既知であり、考察されている（Ｗｏｏｌｆｓｏｎ，Ｄ．Ｎ．，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，７９－１１２； Ｐａｒｒｙ，Ｄ．Ａ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，７０）。
合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰ）、特に、抗原がコンユゲートし、２０～３０ｎｍの免疫原性の高いナノ粒子に自発的に自己組織化する合成リポペプチドビルディングブロックを使用し、約６０～８０の該リポペプチドビルディングブロックのコピーを含むＳＶＬＰベースのワクチン候補が最近大きな関心を集めている。該抗原は、それぞれナノ粒子およびＳＶＬＰの外面にわたって提示されるため、抗原に対する強い免疫応答、特にＢ細胞応答が誘導される。重要なことに、ＳＶＬＰには遺伝情報が含まれておらず、細胞内で複製することができない。典型的には、該リポペプチドビルディングブロックは、コイルドコイルペプチド配列ならびにＴヘルパー細胞エピトープを含む（Ａ，Ｇｈａｓｐａｒｉａｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｉｎ．．．Ｅｄｓ．．．．、Ａ．Ｇｈａｓｐａｒｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２０１１，１２，１００－１０９、Ｔ．Ｒｉｅｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２０１１，１２，２８２９ 、Ｒ．Ｓｈａｒｍａ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１２，７，ｅ４３２４８、ＷＯ２００８／０６８０１７、ＷＯ２０１５／０８２５０１）。コイルドコイルの設計は当業者に既知であり、考察されている（Ｗｏｏｌｆｓｏｎ，Ｄ．Ｎ．，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，７９－１１２； Ｐａｒｒｙ，Ｄ．Ａ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，７０）。
特別に設計されたＳＶＬＰおよびワクチンとしてのそれらの使用が近年報告および記載され、マラリア原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのスポロゾイト周囲（ＣＳ）タンパク質において特定された無差別ＣＤ４＋Ｔヘルパーエピトープ（ＩＥＫＫＩＡＫＭＥＫＡＳＳＶＦＮＶＶＮＳ）に融合した三量体平行ヘリックス束を形成することが知られているコイルドコイル（ＩＥＫＫＩＥＡ）４を含む、リポペプチドビルディングブロックが記載されている（Ａ．Ｇｈａｓｐａｒｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２０１１，１２，１００－１０９）。Ｔヘルパーエピトープは、ＣＳタンパク質の残基３７９～３９８に対応し（２つのＣｙｓからＡｌａへの置換で）、多種多様な異なるＭＨＣクラスＩＩ分子と関連してマウスおよびヒトＴ細胞によって認識される（Ｊ．Ｋｉｌｇｕｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．１９９１，１４６，３０７、Ｆ．Ｓｉｎｉｇａｇｌｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９８８，３３６，７７８）。記載のリポペプチドビルディングブロックは、システインチオールを介したＢ細胞エピトープのコンジュゲーションを可能にするためにＣ末端にＫＫＫＣを付加することによって、およびホスファチジルエタノールアミンに関連するリン脂質、またはＰａｍ２ＣｙｓもしくはＰａｍ３Ｃｙｓ部分のいずれかを含むＮ末端に脂質部分を付加することによって完成する（Ａ．Ｇｈａｓｐａｒｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２０１１，１２，１００－１０９）。Ｐａｍ３Ｃｙｓ部分、すなわち、トリパルミトイル－Ｓ－グリセリルシステイン（Ｎ－パルミトイル－Ｓ－（２，３－ビス－（Ｏ－パルミトイルオキシ）－プロピル）－システイニル－）およびＰａｍ２Ｃｙｓ部分、すなわち、ジパルミトイル－Ｓ－グリセリルシステイン（２，３－ビス－（Ｏ－パルミトイルオキシ）－プロピル）－システイニル－）は、当業者に既知であり、十分に説明されている（Ｇｈｉｅｌｍｅｔｔｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，２１０，２１１－２１５； Ｒｅｕｔｔｅｒ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，２００５，６５，３７５－３８３； Ｂｕｗｉｔｔ－Ｂｅｃｋｍａｎｎ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５，３５，１－８）。
それぞれリポペプチドビルディングブロックおよびＳＶＬＰ、特にＳＶＬＰベースのワクチン候補の開発における最近の進歩にもかかわらず、具体的には、誘発された免疫応答の質をさらに増強するために、さらにおよびよりいっそう効果的なリポペプチドビルディングブロックおよびＳＶＬＰがそれぞれ依然として必要である。
我々は、ここで、驚くべきことに、２－プロピル炭素原子に（Ｒ）－立体配置を有するＰａｍ２ＣｙｓまたはＰａｍ３Ｃｙｓ部分を含み、好ましくはＸ０がＧｌｙ、Ａｌａ、またはＳｅｒ、最も好ましくはＳｅｒである、数単位の配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０をコイルドコイルペプチド鎖セグメントとしてさらに含むリポペプチドビルディングブロックが、本発明のリポペプチドビルディングブロックに連結された抗原に対して生成され、それぞれ、本発明のコンジュゲートまたはＳＶＬＰで構成された抗体の増加したアビディティを示したことを見出した。
したがって、第１の態様では、本発明は、
（ｉ）コイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分であって、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、３～８つの繰り返し単位を含み、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０がアミノ酸を表し、好ましくは、該繰り返し単位が、ＩＥＫＫＩＥＧ（配列番号５９）、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）、またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列からなり、さらに好ましくは、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）からなる、ペプチド部分、
（ｉｉ）式ＬＭ－１
を含むか、または好ましくはそれからなる脂質部分であって、式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、独立して、－Ｃ１１Ｈ２３、－Ｃ１３Ｈ２７、または－Ｃ１５Ｈ３１であり、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、－Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ３が、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ３が、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１である、脂質部分からなり、
該脂質部分が、該ペプチド部分に連結されており、式ＬＭ－Ｉ中の波線が、該ペプチド部分への連結部位を示し、好ましくは、該脂質部分が、該ペプチド部分のＮ末端に連結されている、リポペプチドビルディングブロックを提供する。
（ｉ）コイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分であって、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、３～８つの繰り返し単位を含み、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０がアミノ酸を表し、好ましくは、該繰り返し単位が、ＩＥＫＫＩＥＧ（配列番号５９）、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）、またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列からなり、さらに好ましくは、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）からなる、ペプチド部分、
（ｉｉ）式ＬＭ－１
該脂質部分が、該ペプチド部分に連結されており、式ＬＭ－Ｉ中の波線が、該ペプチド部分への連結部位を示し、好ましくは、該脂質部分が、該ペプチド部分のＮ末端に連結されている、リポペプチドビルディングブロックを提供する。
さらなる態様では、本発明は、（ａ）本発明のリポペプチドビルディングブロック、および（ｂ）抗原を含み、該抗原が、直接またはリンカーを介して、該リポペプチドビルディングブロックに接続されている、コンジュゲートを提供する。
さらなる態様では、本発明は、（ａ）本発明のリポペプチドビルディングブロック、および（ｂ）抗原を含み、該抗原が、直接またはリンカーを介して、該リポペプチドビルディングブロックに接続されている、コンジュゲートを提供する。
別の態様では、本発明は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、または５つ、より好ましくは３つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明のコンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子を提供する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と一緒に、免疫学的有効量の本発明のコンジュゲートまたは本発明の合成ウイルス様粒子を含む医薬組成物を提供し、好ましくは、該医薬組成物はワクチンである。
また別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための本発明のコンジュゲートまたは本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。
また別の態様では、本発明は、さらに好ましくは、該疾患が、感染症、癌、またはアレルギーであり、またより好ましくは、該疾患が、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染である、疾患を予防するため、または疾患のリスクを低減するための方法で使用するための、本発明のコンジュゲートまたは本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。
また別の態様では、本発明は、さらに好ましくは、該疾患が、感染症、癌、またはアレルギーであり、またより好ましくは、該疾患が、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染である、疾患を予防するため、または疾患のリスクを低減するため、または疾患を治療するための方法で使用するための、本発明のコンジュゲートまたは本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。また別の態様では、本発明は、感染症を予防するため、または感染症のリスクを低減するための方法で使用するための方法、好ましくは呼吸器合胞体ウイルスに関連するか、またはそれによって引き起こされる感染症のリスクを予防または軽減するための方法で使用するための、本発明のコンジュゲートまたは本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。
この説明を続けると、本発明のさらなる態様および実施形態が明らかになるであろう。
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書および以下の特許請求の範囲全体を通して、文脈上別段の必要がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、網羅的ではない表現として理解されるべきであり、任意の他の機能または要素の除外ではなく、記載される機能または要素が含まれることを意味する。「含む」という用語およびその変形は、「からなる」という用語を網羅する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明白に他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。本明細書で使用される場合、「低減する」、「阻害する」、または「減少する」という用語は、単に検出可能な低減だけでなく、ゼロまでの低減（１００％低減）も含む。
本明細書で定義されるペプチドまたはペプチド部分は、長さ、二次および三次構造、サブユニットの数、または翻訳後修飾に関係なく、アミノ酸の任意のペプチド結合で連結された鎖である。したがって、「ぺプチド部分」の「ペプチド」という用語は、「ポリペプチド」、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、および「ポリペプチド鎖」という用語を網羅すると理解されるべきである。本発明のペプチドに含まれるアミノ酸は、タンパク質原性、非タンパク質原性、および合成アミノ酸である。ペプチドは、開線状ペプチド鎖または環状ペプチドであり、脂質化、グリコシル化、およびリン酸化などの少なくとも１つの化学修飾を含み得る。ペプチドは、化学合成、ＲＮＡ翻訳、および／または組換えプロセスによって産生され得る。
本明細書で使用される「環状ペプチド」という用語は、アミノ酸鎖が共有結合によって少なくとも１つの環構造を形成するペプチドを指す。本発明の環状ペプチドは、各々がジスルフィド結合によって形成される２つの環構造を含み、システインＣ４およびＣ２５の側鎖が連結されて、第１のジスルフィド結合を形成し、システインＣ８およびＣ２１の側鎖が連結されて、第２のジスルフィド結合を形成する。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、官能基アミン（－ＮＨ２）およびカルボン酸（－ＣＯＯＨ）およびその両性イオンを、典型的かつ好ましくは、各アミノ酸に特異的な側鎖と共に含む有機化合物を指す。「アミノ酸」という用語は、典型的かつ好ましくは、タンパク質原性アミノ酸（ＲＮＡ翻訳によって産生される）、非タンパク質原性アミノ酸（他の代謝メカニズム、例えば翻訳後修飾によって産生される）、標準または基準アミノ酸（遺伝暗号のコドンによって直接コードされている）および非標準または非基準アミノ酸（遺伝暗号によって直接コードされていない）などの天然に存在するアミノ酸を含む。天然に存在するアミノ酸には、非真核生物および真核生物のアミノ酸が含まれる。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語はまた、化学合成される非天然アミノ酸：アルファ－（α－）、ベータ－（β－）、ガンマ－（γ－）、およびデルタ－（δ－）などのアミノ酸、ならびにこれらの任意の比率の混合物、および該当する場合は、アミノ酸の任意の異性体、すなわち、そのＤ－立体異性体（小文字の頭文字で表示される）およびＬ－立体異性体（大文字の頭文字で表示される）（あるいは（Ｒ）および（Ｓ）の命名法で呼ばれる）、ならびにこれらの任意の比率、好ましくはラセミ比が１：１の混合物を含む。本発明におけるアミノ酸は、具体的にＤ配置として言及されない限り、好ましくはＬ配置である。「Ｄ－立体異性体」、「Ｌ－立体異性体」、「Ｄ－アミノ酸」または「Ｌ－アミノ酸」という用語は、アミノ酸のキラルアルファ炭素を指す。アミノ酸は、１つ以上の修飾および／または結合基、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、またはその両方などのペプチド合成に使用される保護基を含み得る。「欠失」という用語は、本明細書では、アミノ酸によって占められていないアミノ酸配列中の位置を指す。本発明の好ましい実施形態では、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり、該天然に存在するアミノ酸は、そのＬ配置、そのＤ配置、または該Ｌ配置とＤ配置との任意の比率の混合物にある。本発明のさらに好ましい実施形態では、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり、該天然に存在するアミノ酸は、そのＬ配置にある。
本明細書で使用される「抗原」という用語は、抗体によって結合することができる分子を指すべきである。抗原は、動物において抗原特異的液性免疫応答を誘発するために使用される１つ以上のＢ細胞エピトープを有するペプチド、タンパク質、またはエピトープ模倣物を含み得る。あるいは、抗原は、ハプテンまたは炭水化物を含み得る。好適なペプチドおよびタンパク質抗原は、最大１５０個のアミノ酸を含み、糖ペプチドおよび糖タンパク質を含む。ペプチドおよびタンパク質配列は、例えば、１種類以上の感染病原体に対する免疫応答を誘発するように選択することができる。そのような抗原は当技術分野で周知である。エピトープ模倣物は、１つ以上の非天然アミノ酸、例えば、Ｄ－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、またはε－アミノ酸を含むペプチド化合物、およびエピトープ模倣物の分野で知られている他の置換を含む、天然のペプチドまたは炭水化物エピトープを模倣する分子である。タンパク質様立体構造で固定される、立体構造が制約されたペプチド模倣物が好ましい。ハプテンは、それ自体では液性免疫応答を誘発しないが、担体に結合されると免疫応答を誘発する、分子量が３，０００未満の有機化合物を指す。例示的なハプテンには、薬物、ホルモン、毒素、および炭水化物が含まれる。
本明細書で使用される「Ｎ末端」という用語は、遊離（－ＮＨ２）または修飾されたアミノまたはアミン基を有するペプチドの末端を指す。好ましいＮ末端修飾は、Ｎ末端をタンパク質分解から保護する修飾である。本発明によるＮ末端修飾には、アセチル化、少なくとも１つのポリマー、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ化）またはポリ（乳酸）の結合、または少なくとも１つのアミノ酸、好ましくは少なくとも１つのＤ－アミノ酸の結合、または少なくとも１つの化合物、例えば、細胞浸透性ペプチド、核酸、カルバメート、例えば、フルオレニルメトキシカルバメートまたはベンジルオキシカルバメート、アルデヒド、ヒドラジノニコチン酸、４－ホルミルベンズアミド、メチル、ミリストイル、プレニル基、パルミトイル、ユビキチン、７－メトキシクマリン酢酸（Ｍｃａ）、ダンシル、ホルミル、４－ジニフェニル、ピログルタミル、尿素、カルバメート、スルホンアミド、アルキルアミン、脂肪酸、例えば、パルミチン酸、放射性リガンド、クエンチャー、フルオレセイン、または他の色素もしくは標識、例えば、ビオチンの結合が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ末端」という用語は、遊離（－ＣＯＯＨ）または修飾されたカルボキシル基を有するペプチドの末端を指す。好ましいＣ末端修飾は、Ｃ末端をタンパク質分解から保護するものである。本発明によるＣ末端修飾には、少なくとも１つのアミノ酸、好ましくは少なくとも１つのＤ－アミノ酸のアミド化もしくは結合、または少なくとも１つの化合物、例えば、細胞浸透性ペプチド、核酸、ポリペプチドグリコール（ＰＥＧ化）、チオール、エステル、アルデヒド、スルホンアミド、ｐＮＡ（パラ－ニトロアニリド）、Ａｍｃ（７－アミノ－４－メチルクマリニル）、ヒドラジド、ヒドロキサム酸、クロロメチルケトン、ビオチン、放射性リガンド、クエンチャー、Ａｂｚ、または他の色素および標識の結合が含まれるが、これらに限定されない。本明細書および一般的な慣例により、ペプチド配列は、（翻訳の方向に従って）左側のＮ末端から右側のＣ末端に書かれている。
本明細書で使用される「コイルドコイルペプチド鎖セグメント」という用語は、少なくとも１つの他のコイルドコイルペプチド鎖セグメントとコイルドコイル（スーパーコイル）を形成することができるペプチド鎖の配列である。コイルドコイルは、各々が好ましくはアルファヘリックス二次構造を有する少なくとも２つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントが束に結合されるペプチド構造である。本発明のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、典型的かつ好ましくは、互いに連続的に連結された複数の繰り返し単位を含む。コイルドコイルペプチド鎖セグメントの繰り返し単位は、同一であっても異なってもよく、例えば、少なくとも１つの、好ましくは正確に１個、２個、３個、または４個のアミノ酸の挿入、欠失、または交換などの少なくとも１つの不連続を繰り返し単位内に含み得る。
第１の態様では、本発明は、
（ｉ）コイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分であって、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、３～８つの繰り返し単位を含み、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０がアミノ酸を表し、好ましくは、該繰り返し単位が、ＩＥＫＫＩＥＧ（配列番号５９）、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）、またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列からなり、さらに好ましくは、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）からなる、ペプチド部分、
（ｉｉ）式ＬＭ－１
を含むか、または好ましくはそれからなる脂質部分であって、式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、独立して、－Ｃ１１Ｈ２３、－Ｃ１３Ｈ２７、または－Ｃ１５Ｈ３１であり、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、－Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ３が、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ３が、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１である、脂質部分からなり、
該脂質部分が、該ペプチド部分に連結されており、式ＬＭ－Ｉ中の波線が、該ペプチド部分への連結部位を示し、好ましくは、該脂質部分が、該ペプチド部分のＮ末端に連結されている、リポペプチドビルディングブロックを提供する。
（ｉ）コイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分であって、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、３～８つの繰り返し単位を含み、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０がアミノ酸を表し、好ましくは、該繰り返し単位が、ＩＥＫＫＩＥＧ（配列番号５９）、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）、またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列からなり、さらに好ましくは、該繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）からなる、ペプチド部分、
（ｉｉ）式ＬＭ－１
該脂質部分が、該ペプチド部分に連結されており、式ＬＭ－Ｉ中の波線が、該ペプチド部分への連結部位を示し、好ましくは、該脂質部分が、該ペプチド部分のＮ末端に連結されている、リポペプチドビルディングブロックを提供する。
好ましい実施形態では、該ペプチド部分の該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つの繰り返し単位、より好ましくは４つの繰り返し単位を含む３～８つの繰り返し単位からなる。上位数のペプチド部分の繰り返し単位は、コイルドコイルの安定性に影響を与える。好ましい実施形態では、該ペプチド部分の該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、４つの繰り返し単位を含むか、または好ましくはそれからなる。好ましい実施形態では、該ペプチド部分の該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、４つの繰り返し単位からなる。好ましい実施形態では、該４つの繰り返し単位は、互いに連続して連結される。
本発明のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、正準繰り返し単位、典型的かつ好ましくは、右巻きの両親媒性アルファヘリックスを形成する正準タンデム７アミノ酸繰り返しに基づいており、これは、その後、組織化して、左巻きのコイルドコイルとヘリックス束を形成する。
コイルドコイルペプチド鎖セグメントの繰り返し単位は、ある特定の数のアミノ酸を含む配列を有し、アミノ酸の位置は、伝統的に小文字として表示される。設計規則については、例えば、Ｗｏｏｌｆｓｏｎ，Ｄ．Ｎ．，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，７９－１１２により詳細に考察される。
本発明において、コイルドコイルペプチド鎖セグメントの該繰り返し単位は、７つのアミノ酸からなり、７つのアミノ酸位置は、文字ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、およびｇで指定される。好ましい実施形態では、該７アミノ酸モチーフは、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０はアミノ酸を表す。好ましい実施形態では、該繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０は、該Ｘ０がプロリンでないという条件で、アミノ酸を表す。別の好ましい実施形態では、該繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０は、アミノ酸を表し、該アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり、該天然に存在するアミノ酸は、該アミノ酸がプロリンでないという条件で、そのＬ配置、そのＤ配置、またはそれらの任意の比率の混合物にある。別の好ましい実施形態では、該繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０は、アミノ酸を表し、該アミノ酸は、そのＬ配置において天然に存在するアミノ酸である。
好ましい実施形態では、該繰り返し単位は、ＩＥＫＫＩＥＧ（配列番号５９）、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）、またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列からなる。好ましい実施形態では、該繰り返し単位は、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列からなる。好ましい実施形態では、該繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥＧ（配列番号５９）からなる。好ましい実施形態では、該繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）からなる。非常に好ましい実施形態では、該繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）からなる。
好ましい実施形態では、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、（ＩＥＫＫＩＥＧ）４（配列番号６０）、（ＩＥＫＫＩＥＡ）４（配列番号６１）、または（ＩＥＫＫＩＥＳ）４（配列番号６２）から選択される配列を含むか、または好ましくはそれからなる。好ましい実施形態では、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、（ＩＥＫＫＩＥＧ）４（配列番号６０）、（ＩＥＫＫＩＥＡ）４（配列番号６１）、または（ＩＥＫＫＩＥＳ）４（配列番号６２）から選択される配列からなる。好ましい実施形態では、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、配列（ＩＥＫＫＩＥＧ）４（配列番号６０）を含むか、または好ましくはそれからなる。好ましい実施形態では、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、配列（ＩＥＫＫＩＥＧ）４（配列番号６０）からなる。
好ましい実施形態では、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、配列（ＩＥＫＫＩＥＡ）４（配列番号６１）を含むか、または好ましくはそれからなる。好ましい実施形態では、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、配列（ＩＥＫＫＩＥＡ）４（配列番号６１）からなる。
非常に好ましい実施形態では、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、配列（ＩＥＫＫＩＥＳ）４（配列番号６２）を含むか、または好ましくはそれからなる。非常に好ましい実施形態では、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、配列（ＩＥＫＫＩＥＳ）４（配列番号６２）からなる。
好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ２は、独立して、－Ｃ１１Ｈ２３、－Ｃ１３Ｈ２７、または－Ｃ１５Ｈ３１である。非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ２は、－Ｃ１５Ｈ３１である。好ましい実施形態では、該Ｒ３は、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１である。
好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ２は、独立して、－Ｃ１１Ｈ２３、－Ｃ１３Ｈ２７、または－Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ３は、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキルである。非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ２は、－Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ３は、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキルである。
好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ２は、独立して、－Ｃ１１Ｈ２３、－Ｃ１３Ｈ２７、または－Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ３は、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１である。非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ２は、－Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ３は、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１である。
好ましい実施形態では、該脂質部分は、該ペプチド部分のＮ末端に連結される。これは、固相ペプチド合成によって該ペプチド部分のペプチド鎖を組み立てた後、該連結が樹脂上で実施され得ることを都合よく可能にする。該脂質部分の該ペプチド部分のＣ末端への連結もまた、本発明に含まれ、当業者に既知の連結化学を使用して可能である。
好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、１２～２００個のアミノ酸、より好ましくは２１～１２０個のアミノ酸、またより好ましくは２１～８０個のアミノ酸、またより好ましくは２１～７０個のアミノ酸、またより好ましくは２１～６０個のアミノ酸、またより好ましくは２１～５０個のアミノ酸の長さを有し、またより好ましくは、該ペプチド部分は、２８～４８個のアミノ酸の長さを有する。好ましいペプチド部分は、ヒトのワクチン接種に適用された場合の自己免疫障害のリスクを回避するために非ヒト配列である。
好ましい脂質部分は、ジ－パルミトイル－Ｓ－グリセリルシステイニル（Ｐａｍ２Ｃｙｓ）またはトリパルミトイル－Ｓ－グリセリルシステイン（Ｐａｍ３Ｃｙｓ）であり、両方ともキラル２－プロピル炭素原子にＲ配置、およびシステイニル部分のキラル炭素のＲ配置を有する。
好ましい実施形態では、脂質部分は、直接またはカップリング部分を介してのいずれかで、ペプチド部分に連結される。好ましくは、脂質部分は、１つの末端で、すなわち、Ｎ末端またはＣ末端、好ましくはＮ末端で、またはその近くでペプチド部分に連結される。好ましい実施形態では、脂質部分は、ペプチド部分のＮ末端またはＣ末端から計算された、ペプチド部分の最初、２番目、３番目、４番目または５番目のアミノ酸に連結される。脂質部分は、直接またはカップリング部分を介して、ペプチド部分のアミノ酸のうちの１つの主鎖または側鎖に連結され得、好ましくは、該アミノ酸は、末端に近く、より好ましくは、ペプチド部分の最初、２番目、３番目、４番目または５番目のアミノ酸である。
脂質部分は、ペプチド部分に直接、またはカップリング部分を介して結合される。ペプチド部分と脂質部分が直接連結される場合、これは、好ましくは、脂質部分のカルボニル機能とペプチド部分のアミノ機能、例えば、Ｎ末端アミノ機能との間のアミド結合を介して達成される。ジカルボン酸誘導体に基づくリンカー、１つもしくは複数のエチレングリコール単位、アミノ酸残基（アルファ－、ベータ－、ガンマ－、オメガ－アミノ酸を含む）、もしくは糖（炭水化物）単位を含む、または複素環を含むリンカーを含むがこれらに限定されない、多種多様の好適なカップリング部分およびカップリング戦略が存在することは、当業者には明らかであろう。
好ましい実施形態では、該脂質部分は、式ＬＭ－Ｉ＊
を含むか、または好ましくはそれからなり、式中、Ｒ３は、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキル、好ましくはＨまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１であり、好ましくは、該脂質部分は、該ペプチド部分のＮ末端に連結される。
好ましい実施形態では、該脂質部分は、式ＬＭ－Ｉ＊からなり、式中、Ｒ３は、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキルである。好ましい実施形態では、該脂質部分は、式ＬＭ－１＊を含み、好ましくはそれからなり、式中、Ｒ３は、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１である。好ましい実施形態では、該脂質部分は、式ＬＭ－１＊を含み、好ましくはそれからなり、式中、Ｒ３は、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１であり、該脂質部分は、該ペプチド部分のＮ末端に連結される。好ましい実施形態では、該脂質部分は、式ＬＭ－１＊
からなり、式中、Ｒ３は、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１であり、好ましくは、該脂質部分は、該ペプチド部分のＮ末端に連結される。
非常に好ましい実施形態では、該脂質部分は、式ＬＭ－１＊１またはＬＭ－１＊２を含み、好ましくはそれからなる。非常に好ましい実施形態では、該脂質部分は、式ＬＭ－１＊１またはＬＭ－１＊２からなる。
非常に好ましい実施形態では、該脂質部分は、式ＬＭ－１＊１からなる。
非常に好ましい実施形態では、該脂質部分は、式ＬＭ－１＊２からなる。
したがって、本発明の非常に好ましい脂質部分は、（Ｒ，Ｒ）－Ｐａｍ３Ｃｙｓ ＬＭ－Ｉ＊２、すなわちトリパルミトイル－Ｓ－グリセリルシステイン（Ｎ－パルミトイル－Ｓ－（２，３－ビス－（Ｏ－パルミトイルオキシ）－（２Ｒ）－プロピル）－（Ｒ）－システイニル－）、および（Ｒ，Ｒ）－Ｐａｍ２Ｃｙｓ ＬＭ－Ｉ＊１、すなわちジパルミトイル－Ｓ－グリセリルシステイン（２，３－ビス－（Ｏ－パルミトイルオキシ）－（２Ｒ）－プロピル）－（Ｒ）－システイニル－）である。
したがって、さらに非常に好ましい実施形態では、該脂質部分は、Ｎ－α－パルミトイル－Ｓ－［２，３－ビス（パルミトイルオキシ）－（２Ｒ）－プロピル］－（Ｒ）－システイン、またはＳ－［２，３－ビス（パルミトイルオキシ）－（２Ｒ）－プロピル］－（Ｒ）－システイン、したがってＬＭ－Ｉ＊１である。
さらに好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、（ｉ）Ｎ末端アミノ酸配列であって、該Ｎ末端アミノ酸配列が、線維芽細胞刺激リポペプチドＦＳＬ－１（Ｓ－（２，３－ビスパルミトイルオキシプロピル）－またはＰＡＭ２－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ；配列番号７）、ＦＳＬ－２（Ｓ－（２，３－ビスパルミトイルオキシプロピル）－またはＰＡＭ２－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ；配列番号８）、ＦＳＬ－３（Ｓ－（２，３－ビスステアリルオキシプロピル）－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－ Ｈｉｓ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ；配列番号９）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ由来ペプチドＭＡＬＰ－２（Ｓ－（２，３－ビスパルミトイルオキシプロピル）－またはＰＡＭ２－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ－Ａｓｎ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ａｓｎ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ；配列番号１０）、またはＧＧ；および／もしくはＧＸ（Ｘは、ＡｓｘまたはＳｅｒ）を含むか、またあそれらからなる、Ｎ末端アミノ酸配列、ならびに／または（ｉｉ）Ｃ末端アミノ酸配列を含み、該Ｃ末端アミノ酸配列は、酵素によって切断部位として認識される配列を含むか、または好ましくはそれからなり、好ましくは、該Ｃ末端アミノ酸配列は、配列ＫＫＫＣａ（配列番号１１）を含むか、もしくは好ましくはそれからなるか、または好ましくは、該Ｃ末端アミノ酸配列は、連続する５個のアミノ酸のアミノ酸配列である。
好ましい実施形態では、該脂質部分および該ペプチド部分は、直接連結される。好ましい実施形態では、該脂質部分および該ペプチド部分は、カップリング部分を介して連結される。好ましい実施形態では、該脂質部分および該ペプチド部分は、カップリング部分を介して連結されており、該カップリング部分は、２～１５個のアミノ酸からなるアミノ酸リンカーである。本明細書の例には、ＦＳＬ－１、ＦＳＬ－２、ＦＳＬ－３、ＰＡＭ２、またはＭＡＬＰ－２部分によって構成されるアミノ酸リンカー配列が含まれる。好ましい実施形態では、該脂質部分および該ペプチド部分は、カップリング部分を介して連結されており、該カップリング部分は、２～１０個のアミノ酸からなるアミノ酸リンカーである。好ましい実施形態では、該脂質部分および該ペプチド部分は、カップリング部分を介して連結されており、該カップリング部分は、２～５個のアミノ酸からなるアミノ酸リンカーである。好ましい実施形態では、該脂質部分および該ペプチド部分は、カップリング部分を介して連結されており、該カップリング部分は、アミノ酸リンカーであり、アミノ酸リンカーは、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ部分である。好ましい実施形態では、該脂質部分および該ペプチド部分は、カップリング部分を介して連結されており、該カップリング部分は、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ部分である。
好ましい実施形態では、該脂質部分と該ペプチド部分との該直接連結は、該脂質部分のカルボニル機能と該ペプチド部分のアミノ機能との間のアミド結合によるものである。
好ましい実施形態では、該カップリング部分を介した該脂質部分と該ペプチド部分との該連結は、該脂質部分のカルボニル機能と該カップリング部分のアミノ機能との間のアミド結合によるものである。
好ましい実施形態では、該カップリング部分を介した該脂質部分と該ペプチド部分との該連結は、該脂質部分のカルボニル機能と該カップリング部分のアミノ機能との間のアミド結合によるものであり、該カップリング部分は、好ましくは２～１５個のアミノ酸、好ましくは２～１０個のアミノ酸からなるアミノ酸リンカーであり、該アミノ機能は、該カップリング部分のＮ末端アミノ機能である。
好ましい実施形態では、該カップリング部分を介した該脂質部分と該ペプチド部分との該連結は、該脂質部分のカルボニル機能と該カップリング部分のアミノ機能との間のアミド結合によるものであり、該カップリング部分は、好ましくは２～５個のアミノ酸からなるアミノ酸リンカーであり、該アミノ機能は、該カップリング部分のＮ末端アミノ機能である。
好ましい実施形態では、該脂質部分および該ペプチド部分の該直接連結は、該脂質部分のカルボニル機能と該ペプチド部分のアミノ機能との間のアミド結合によるものであり、該アミノ機能は、該ペプチド部分のＮ末端アミノ機能である。
好ましい実施形態では、２つのＧｌｙ残基は、脂質部分、好ましくは、本発明の該（Ｒ，Ｒ）－Ｐａｍ２Ｃｙｓ部分ＬＭ－Ｉ＊１と、コイルドコイル７アミノ酸繰り返しの開始部、典型的かつ好ましくは、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）を含む、好ましくはそれからなるコイルドコイルペプチド鎖セグメントとの間のリンカーとして含まれる。
アミノ酸リンカー、好ましくは２つのアミノ酸、好ましくはグリシンからなる短いアミノ酸リンカーの導入により、ペプチド合成中、各アミノ酸のカップリング後に、無水酢酸でキャッピングステップを実施することができる。これは、ペプチド組み立ての完了後、および脂質部分、好ましくは式ＬＭ－Ｉ＊１［（Ｒ，Ｒ）－Ｐａｍ２Ｃｙｓ部分］または式ＬＭ－Ｉ＊２［（Ｒ，Ｒ）－Ｐａｍ３Ｃｙｓ部分］からなる脂質部分の遊離Ｎ末端へのカップリング後、ペプチドのＨＰＬＣ保持時間が脂質化によって劇的に変化するため、本発明の所望のリポペプチドビルディングブロックのＨＰＬＣ精製が大幅に容易になる、実用的な利点を有する。
好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、Ｔヘルパー細胞エピトープをさらに含む。好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、Ｔヘルパー細胞エピトープをさらに含み、該Ｔヘルパー細胞エピトープは、（ｉ）配列番号６、配列番号６３～配列番号８７、および（ｉｉ）１個、２個、または３個のアミノ酸は、他のアミノ酸によって交換されるか、または欠失する、配列番号６、配列番号６３～配列番号８７からなる群から選択される配列を含むか、または好ましくはそれらからなる。好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、Ｔヘルパー細胞エピトープをさらに含み、該Ｔヘルパー細胞エピトープは、（ｉ）配列番号６、配列番号６３～配列番号８７、および（ｉｉ）１個、２個、または３個のアミノ酸は、他のアミノ酸によって交換されるか、または欠失する、配列番号６、配列番号６３～配列番号８７からなる群から選択される配列からなる。好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、Ｔヘルパー細胞エピトープをさらに含み、該Ｔヘルパー細胞エピトープは、配列番号６、配列番号６３～配列番号８７からなる群から選択される配列を含む。好ましい実施形態では、該Ｔヘルパー細胞エピトープは、配列番号６、配列番号６３～配列番号８７からなる群から選択される配列からなる。
一実施形態では、該ペプチド部分は、１つ以上のＴヘルパー細胞エピトープ、および／または水中でのリポペプチドビルディングブロックの溶解度を促進する極性残基のストリングを含むアミノ酸配列をさらに含む。好適なＴヘルパー細胞エピトープは、当業者に既知であり、例えば、Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，６１：１１，９６５－９７６、Ｃａｒｏ－Ａｇｕｉｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，２００２，７０：７，３４７９－３４９２、Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９３，７９：３，３６２－３６７、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，６０：１８，５２２８－５２３、Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，２０１４，３２：２４，２８９６－２９０３、Ｇｒａｂｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１３６：１，２１２－２２４、およびＷＯ１９９８／０２３６３５Ａ１に記載されている。ペプチド部分に含まれるより好ましいＴヘルパー細胞エピトープは、ＴＴ８３０－８４３、ＴＴ１０６４－１０７９、ＴＴ１０８４－１０９９、ＴＴ９４７－９６８、ＴＴ１１７４－１１８９、ＤＴＤ２７１－２９０、ＤＴＤ３２１－３４０、ＤＴＤ３３１－３５０、ＤＴＤ３５１－３７０、ＤＴＤ４１１－４３０、ＤＴＤ４３１－４５０、ＴＴ６３２－６５１、ＣＴＭＯＭＰ３６－６０、ＴｒａＴ１、ＴｒａＴ２、ＴｒａＴ３、ＨｂｃＡｇ５０－６９、ＨｂＳＡｇ１９－３３、ＨＡ３０７－３１９、ＭＡ１７－３１、ＭＶＦ２５８－２７７、ＭＶＦ２８８－３０２、ＣＳ．Ｔ３、ＳＭ Ｔｈ、ＰＡＤＲＥ１、およびＰＡＤＲＥ２、ならびに１個、２個、または３個のアミノ酸が挿入されるか、他のアミノ酸に置き換えられるか、または欠失するそれらの変異型などのＷＯ２０１５／０８２５０１に列記されるものである。
該ペプチド部分に組み込むことができる好ましいＴヘルパーエピトープは、以下の表１に列記される群から選択される任意のもの、および１個、２個、または３個のアミノ酸が他のアミノ酸によって置換されるか、または欠失するその変異型である。
したがって、さらに好ましい実施形態では、該Ｔヘルパー細胞エピトープは、（ｉ）配列番号１～配列番号２６、および（ｉｉ）１個、２個、または３個のアミノ酸は、他のアミノ酸によって交換されるか、または欠失する、配列番号１～配列番号２６からなる群から選択される配列を含むか、または好ましくはそれらからなる。
好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、Ｔヘルパー細胞エピトープをさらに含み、該Ｔヘルパー細胞エピトープは、配列番号６のアミノ酸配列を含むか、または好ましくはそれからなる。好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、Ｔヘルパー細胞エピトープをさらに含み、該Ｔヘルパー細胞エピトープは、配列番号６のアミノ酸配列からなる。好ましい実施形態では、該Ｔヘルパー細胞エピトープは、配列番号６の配列からなる。
さらに非常に好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、（配列番号８８）：
ＧＧＩＥＫＫＩＥＳＩＥＫＫＩＥＳＩＥＫＫＩＥＳＩＥＫＫＩＥＳＩＥＫＫＩＡＫＭＥＫＡＳＳＶＦＮＶＶＮＳＫＫＫＣを含むか、または好ましくはそれからなる。さらに非常に好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、（配列番号８８）からなる。
ＧＧＩＥＫＫＩＥＳＩＥＫＫＩＥＳＩＥＫＫＩＥＳＩＥＫＫＩＥＳＩＥＫＫＩＡＫＭＥＫＡＳＳＶＦＮＶＶＮＳＫＫＫＣを含むか、または好ましくはそれからなる。さらに非常に好ましい実施形態では、該ペプチド部分は、（配列番号８８）からなる。
さらに非常に好ましい実施形態では、該リポペプチドビルディングブロックは、式ＬＢＢ－２またはＬＢＢ－３、
好ましくはＬＢＢ－２のものである。
さらに非常に好ましい実施形態では、該リポペプチドビルディングブロックは、式ＬＢＢ－２のものである。さらに非常に好ましい実施形態では、該リポペプチドビルディングブロックは、式ＬＢＢ－３のものである。
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）コイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分であって、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、（配列番号６２）の配列を含むか、好ましくはそれからなる、ペプチド部分、
（ｉｉ）式ＬＭ－１
を含むか、または好ましくはそれからなる脂質部分であって、式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、独立して、－Ｃ１１Ｈ２３、－Ｃ１３Ｈ２７、または－Ｃ１５Ｈ３１であり、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、－Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ３が、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ３が、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１である、脂質部分からなり、
該脂質部分が、該ペプチド部分に連結されており、式ＬＭ－Ｉ中の波線が、該ペプチド部分への連結部位を示し、好ましくは、該脂質部分が、該ペプチド部分のＮ末端に連結されている、リポペプチドビルディングブロックを提供する。
（ｉ）コイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分であって、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、（配列番号６２）の配列を含むか、好ましくはそれからなる、ペプチド部分、
（ｉｉ）式ＬＭ－１
該脂質部分が、該ペプチド部分に連結されており、式ＬＭ－Ｉ中の波線が、該ペプチド部分への連結部位を示し、好ましくは、該脂質部分が、該ペプチド部分のＮ末端に連結されている、リポペプチドビルディングブロックを提供する。
さらなる態様では、本発明は、（ａ）本発明のリポペプチドビルディングブロック、および（ｂ）抗原を含み、該抗原が、直接またはリンカーを介して、該リポペプチドビルディングブロックに接続されている、コンジュゲートを提供する。
１つ以上の抗原は、例えば、ペプチド部分のアミノ酸の側鎖のうちの１つ以上を介して、またはペプチド部分の鎖末端を介して、ペプチド部分にコンジュゲートされ得る。抗原は、典型的には、側鎖のうちの１つまたはペプチド部分の末端の官能基へのコンジュゲートに好適な官能基を持つ。抗原特異的抗体に基づく免疫応答を誘発するために、Ｂ細胞受容体またはハプテンによって認識される抗原が好ましい。
様々なカップリングまたはコンジュゲーション手順を使用して、抗原をペプチド部分に結合させることができ、これは、当業者には周知である。したがって、ＬＢＢのペプチド部分のアミノ酸の側鎖の遊離アミノ基は、抗原の反応性エステル（例えば、カルボン酸から調製されたＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）に結合され得る。ペプチド部分のチオールは、抗原のマレイミド基に結合され得る。アジドは、ペプチド部分のアミノ酸残基の側鎖に組み込まれ、銅触媒による環化付加反応を使用して、アセチレン基を含む抗原に結合され得る。ペプチドの他の求核試薬（例えば、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ｖｉｃ－アミノチオール基）は、抗原の求電子試薬（例えば、アルデヒド、ケトン、活性エステル）に結合され得る。選択的カップリングを達成するために、原則として、ペプチド鎖および抗原中の２つの反応性基の位置を逆にすることが可能であることは明らかであろう。
さらに好ましい実施形態では、該抗原は、ペプチド、タンパク質、エピトープ模倣物、炭水化物、またはハプテンから選択される。
さらに好ましい実施形態では、該抗原は、（ａ）ウイルス、（ｂ）細菌、（ｃ）寄生虫、好ましくは寄生原虫、（ｄ）腫瘍、（ｅ）自己分子、（ｆ）非ペプチド性ハプテン分子、（ｇ）アレルゲン、および（ｈ）ホルモンからなる群から選択される供給源に由来する。
別の好ましい実施形態では、該抗原は、（１）癌細胞に対する免疫応答を誘導するのに適した抗原、（２）感染症に対する免疫応答を誘導するのに適した抗原、（３）アレルゲンに対する免疫応答を誘導するのに適した抗原、（４）自己分子に対する応答を誘導するのに適した抗原、および（５）薬物またはホルモンに対する応答を誘発するのに適した抗原からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、該抗原は、腫瘍抗原、自己抗原、病原体のポリペプチド、アレルゲン、またはハプテンである。
別の好ましい実施形態では、該抗原は、腫瘍抗原、自己抗原、病原体のポリペプチド、アレルゲン、またはハプテンである。
別の好ましい実施形態では、該抗原は、マラリア原虫であるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのスポロゾイト周囲（ＣＳ）タンパク質に由来する。さらに好ましい実施形態では、該抗原は抗原４３である。
別の好ましい実施形態では、該抗原は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１５／０８２５０１に記載されるプロリン豊富ペプチド抗原である。別の好ましい実施形態では、該抗原は、好ましくは、ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～１１２のペプチド、または１個、２個、または３個のアミノ酸が他のアミノ酸に置き換えられている、ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～１１２のペプチドを含む。別の好ましい実施形態では、該抗原は、（ｉ）ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～１１２のペプチド、または（ｉｉ）１個、２個、または３個のアミノ酸が他のアミノ酸に置き換えられている、ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～１１２のペプチドを含み、該抗原は８～８０個のアミノ酸からなり、好ましくは、該抗原は８～６０個のアミノ酸からなり、さらに好ましくは、該抗原は８～５０個のアミノ酸からなる。別の好ましい実施形態では、該抗原は、（ｉ）ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～１１２のペプチド、または（ｉｉ）１個、２個、または３個のアミノ酸が他のアミノ酸に置き換えられている、ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～１１２のペプチドを含み、該抗原は８～８０個のアミノ酸からなり、好ましくは、該抗原は８～６０個のアミノ酸からなり、さらに好ましくは、該抗原は８～５０個のアミノ酸からなる。別の好ましい実施形態では、該抗原は、（ｉ）ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～８３のペプチド、または（ｉｉ）１個、２個、または３個のアミノ酸が他のアミノ酸に置き換えられている、ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～８３のペプチドを含み、該抗原は８～８０個のアミノ酸からなり、好ましくは、該抗原は８～６０個のアミノ酸からなり、さらに好ましくは、該抗原は８～５０個のアミノ酸からなる。別の好ましい実施形態では、該抗原は、（ｉ）ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～３６、３８～４８、５０～５５、６１～７９、８１～８３のペプチド、または（ｉｉ）１個、２個、または３個のアミノ酸が他のアミノ酸に置き換えられている、ＷＯ２０１５／０８２５０１で定義される配列番号２７～３６、３８～４８、５０～５５、６１～７９、８１～８３のペプチドを含み、該抗原は８～８０個のアミノ酸からなり、好ましくは、該抗原は８～６０個のアミノ酸からなり、さらに好ましくは、該抗原は８～５０個のアミノ酸からなる。
別の好ましい実施形態では、該抗原は、アミノ酸配列（Ｉ）を含む環状ペプチドであり、該アミノ酸配列（Ｉ）は、アミノ酸配列：
Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｃ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｃ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｐ１２－Ｉ１３－Ｔ１４－Ｎ１５－Ｄ１６－Ｑ１７－Ｋ１８－Ｋ１９－Ｌ２０－Ｃ２１－Ｘ２２－Ｘ２３－Ｘ２４－Ｃ２５－Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０（配列番号１）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９は、互いに独立して、アミノ酸であり、
Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は、互いに独立して、システインであり、
Ｐ１２は、プロリンであり、
Ｉ１３は、イソロイシンであり、
Ｔ１４は、スレオニンでり、
Ｎ１５は、アスパラギンであり、
Ｄ１６は、アスパラギン酸であり、
Ｑ１７は、グルタミンであり、
Ｋ１８およびＫ１９は、互いに独立して、リジンであり、
Ｌ２０は、ロイシンであり、
Ｘ３０は、アミノ酸または欠失である）を含む、好ましくはそれからなり、
該システインＣ４およびＣ２５は、第１のジスルフィド結合を形成し、該システインＣ８およびＣ２１は、第２のジスルフィド結合を形成する。
Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｃ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｃ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｐ１２－Ｉ１３－Ｔ１４－Ｎ１５－Ｄ１６－Ｑ１７－Ｋ１８－Ｋ１９－Ｌ２０－Ｃ２１－Ｘ２２－Ｘ２３－Ｘ２４－Ｃ２５－Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０（配列番号１）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９は、互いに独立して、アミノ酸であり、
Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は、互いに独立して、システインであり、
Ｐ１２は、プロリンであり、
Ｉ１３は、イソロイシンであり、
Ｔ１４は、スレオニンでり、
Ｎ１５は、アスパラギンであり、
Ｄ１６は、アスパラギン酸であり、
Ｑ１７は、グルタミンであり、
Ｋ１８およびＫ１９は、互いに独立して、リジンであり、
Ｌ２０は、ロイシンであり、
Ｘ３０は、アミノ酸または欠失である）を含む、好ましくはそれからなり、
該システインＣ４およびＣ２５は、第１のジスルフィド結合を形成し、該システインＣ８およびＣ２１は、第２のジスルフィド結合を形成する。
本発明で使用される環状ペプチドは、本発明のコンジュゲートにつながる本発明の脂質ビルディングブロックに結合される場合、またはさらに、および特に本発明の合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰ）に組み込まれる場合、典型的には、アジュバントの投与なしで、ＲＳＶウイルスに対して中和および防御抗体を誘発することができる。ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅのウイルスファミリーのメンバーであり、肺および気道に感染する伝染性の高い季節性呼吸器ウイルスである。それは、感染した人によるくしゃみまたは空中に喀出する飛沫を介して広がり得る。特に、ＲＳＶは、特に乳児期および小児期における下気道および上気道感染、ならびに通院の主な原因であるが、成人および免疫不全の人にも影響を及ぼす。ＲＳＶ感染による入院に伴う高い医療費のため、ＲＳＶ感染の予防が必要である。アプローチは、ＲＳＶワクチンによる能動免疫化である。そのようなワクチンを生成するためのいくつかの異なる試みがなされたが（ＷＯ２００６／０３４２９２、ＵＳ２０１０／０２３９６１７、ＷＯ２０１０／１４９７４５、ＷＯ２０１４／１４４７５６、ＷＯ２０１２／０４８１１５）、これまでに評価された候補のいずれもＲＳＶ感染を予防する目的で安全かつ効果的なワクチンとして承認されていない。
使用される環状ペプチドにおいて、システインＣ４およびＣ２５とシステインＣ８およびＣ２１との間の特定のジスルフィド架橋は、「ヘリックスヘアピン」または「ヘリックスターンヘリックス」立体構造によって該ペプチドを安定化する。特に、ジスルフィド架橋がないか、もしくは１つだけのペプチド、または異なる位置にジスルフィド架橋を有するペプチドは、中和抗体を誘発することができないことがわかっている。さらに、使用された環状ペプチドは、忍容性の高いワクチンであると考えられている。ＳＶＬＰに組み込まれた環状ペプチドによって誘発された免疫応答は、生体のＲＳＶ感染後にＶＡＥＲＤを活性化しなかった。
該環状ペプチドは、自動化された固相ペプチド合成を使用して生成され、システインＣ４およびＣ２５とシステインＣ８およびＣ２１との間の該ジスルフィド結合は、有益な空間的立体構造をもたらす酸化的リフォールディングによって得られた。
別の好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、最大で８０個のアミノ酸、好ましくは最大で６０個のアミノ酸、より好ましくは最大で４０個のアミノ酸、またより好ましくは最大で３０個のアミノ酸の長さを有する。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ１１は、ノルロイシン、６－ヒドロキシ－ノルロイシン、ノルバリン、５－オキソ－ノルロイシン、２－アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ－メチオニン、ｓ－オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、好ましくは、Ｘ１１は、ノルロイシンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ２３は、アスパラギン、ベータ－ヒドロキシアスパラギン、２，５－ジアミノ－４－ヒドロキシ－５－オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３－メチル－グルタミン、ｎ－メチル－アスパラギン、ｎ５－メチル－グルタミン、システイン－ｓ－アセトアミド；セリン、ホモセリン、アロ－スレオニン、３，３－ジヒドロキシ－アラニン、２－アミノ－５－ヒドロキシペンタン酸、４－ヒドロキシ－１－スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６－ヒドロキシ－１－ノルロイシンまたはグリシンから選択され、好ましくは、Ｘ２３は、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンである。さらに好ましい実施形態では、該Ｘ２３は、セリンである。さらに好ましい実施形態では、該Ｘ２３は、グルタミンである。さらに好ましい実施形態では、該Ｘ２３は、グリシンである。さらに好ましい実施形態では、該Ｘ２３は、アスパラギンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ２４は、アスパラギン、ベータ－ヒドロキシアスパラギン、２，５－ジアミノ－４－ヒドロキシ－５－オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３－メチル－グルタミン、ｎ－メチル－アスパラギン、ｎ５－メチル－グルタミン、システイン－ｓ－アセトアミド；リジン、２，４－ジアミノ酪酸、２，３－ジアミノプロパン酸、２，８－ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ－アジピン酸、チアリシン；アスパラギン酸、２－アミノ－６－オキソピメリン酸、３－メチル－アスパラギン酸、ｌ－２－アミノ－６－メチレン－ピメリン酸、４－ヒドロキシ－グルタミン酸、６－カルボキシリジン、ベータ－ヒドロキシアスパラギン酸、３，３－ジメチルアスパラギン酸、２－アミノ－プロパン二酸、グルタメート、５－ｏ－メチルグルタミン酸、（３ｒ）－３－メチル－ｌ－グルタミン酸、（３ｓ）－３－メチル－ｌ－グルタミン酸、２ｓ，４ｒ－４－メチルグルタメート２－アミノアジピン酸、セリン、ホモセリン、アロ－スレオニン、３，３－ジヒドロキシ－アラニン、２－アミノ－５－ヒドロキシペンタン酸、４－ヒドロキシ－ｌ－スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６－ヒドロキシ－ｌ－ノルロイシン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、アスパラギン、リジン、オルニチン、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、グリシン、グルタミン、またはセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、セリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、グルタミンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、グリシンである。
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン、リジン、オルニチン、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシンであり、Ｘ２４は、グルタミンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシンであり、Ｘ２４は、オルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシンであり、Ｘ２４は、２，４－ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジンである。
別の好ましい実施形態では、該アミノ酸配列（Ｉ）のＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２－アミノ酪酸、２－アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、２－アミノヘプタン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４－ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され、該アミノ酸配列（Ｉ）の該Ｃ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２－アミノ酪酸、２－アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２－アミノヘプタン酸から選択される。好ましくは、該アミノ酸配列（Ｉ）の該Ｃ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２－アミノ酪酸、２－アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２－アミノヘプタン酸から選択され、さらに好ましくはまたは代替的に好ましくは、該アミノ酸配列（Ｉ）の該Ｃ末端アミノ酸は、Ｄ－立体異性体である。
別の好ましい実施形態では、該アミノ酸配列（Ｉ）の該Ｃ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２－アミノ酪酸、２－アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２－アミノヘプタン酸のＤ－立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、該アミノ酸配列（Ｉ）の該Ｃ末端アミノ酸は、アラニン、好ましくはＤ－アラニンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ１は、極性または疎水性アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、該Ｘ１は、アスパラギン、ベータ－ヒドロキシアスパラギン、２，５－ジアミノ－４－ヒドロキシ－５－オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３－メチル－ｌ－グルタミン、ｎ－メチル－アスパラギン、ｎ５－メチル－グルタミン、システイン－ｓ－アセトアミド；ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２－アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；セリン、ホモセリン、アロ－トニン、３，３－ジヒドロキシ－アラニン、２－アミノ－５－ヒドロキシペンタン酸、４－ヒドロキシ－ｌ－スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６－ヒドロキシ－ｌ－ノルロイシン；またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、該Ｘ１は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、該Ｘ１は、グリシンである。別の好ましい実施形態では、該Ｘ１は、グルタミンである。別の好ましい実施形態では、該Ｘ１は、セリンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ１、Ｘ２３、およびＸ２４は、各々独立して、オルニチン、アスパラギン酸、リジン、アスパラギン、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ１、Ｘ２３、およびＸ２４は、各々独立して、アスパラギン、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から選択される。別の好ましい実施形態では、該Ｘ１は、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択され、該Ｘ２３は、セリンであり、該Ｘ２４は、グルタミンまたはセリンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ２、Ｘ６、およびＸ２２は、互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ２２は、互いに独立して、２－アミノ－５－ヒドロキシペンタン酸、アロ－スレオニン、４－クロロ－スレオニン、３，３－ジヒドロキシ－アラニン、４－ヒドロキシ－Ｌ－イソロイシン、（２ｓ，３ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタン酸、ベータ－ヒドロキシ－ロイシン、ホモセリン、３－ヒドロキシ－ｌ－バリン、４，５－ジヒドロキシ－イソロイシン、６－ヒドロキシ－ｌ－ノルロイシン、ｓ－（２－ヒドロキシエチル）－ｌ－システイン、ホスホセリン、セリン、４－ヒドロキシ－ｌ－スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、またはヒドロキシノルバリンの選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ２２は、セリンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ３は、生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）で酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ３は、グルタメート、５－ｏ－メチル－グルタミン酸、（３ｒ）－３－メチル－ｌ－グルタミン酸、（３ｓ）－３－メチル－ｌ－グルタミン酸、２ｓ，４ｒ－４－メチルグルタメート、４－ヒドロキシ－グルタミン酸、２－アミノアジピン酸、ｌ－２－アミノ－６－メチレン－ピメリン酸、２－アミノ－６－オキソピメリン酸；３－メチル－アスパラギン酸、６－カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ－ヒドロキシアスパラギン酸、３，３－ジメチルアスパラギン酸、または２－アミノ－プロパン二酸の選択される。より好ましくは、Ｘ３は、グルタメート、５－ｏ－メチル－グルタミン酸、（３ｒ）－３－メチル－ｌ－グルタミン酸、（３ｓ）－３－メチル－ｌ－グルタミン酸、２ｓ，４ｒ－４－メチルグルタメート、４－ヒドロキシ－グルタミン酸、２－アミノアジピン酸、ｌ－２－アミノ－６－メチレン－ピメリン酸、または２－アミノ－６－オキソピメリン酸の選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ３は、グルタメートである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ５およびＸ７は、互いに独立して、疎水性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ５およびＸ７は、互いに独立して、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２－アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンの選択される。より好ましくは、Ｘ５またはＸ７は、ロイシンである。別のさらにまた好ましい実施形態では、Ｘ５およびＸ７は、ロイシンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ９およびＸ２３は、互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ９およびＸ２３は、互いに独立して、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンの選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ９またはＸ２３は、独立して、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別のまたより好ましい実施形態では、Ｘ９およびＸ２３は両方とも、独立して、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別のまたより好ましい実施形態では、Ｘ９およびＸ２３は、アスパラギンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ１０は、生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）で酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ１０は、３－メチル－アスパラギン酸、６－カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ－ヒドロキシアスパラギン酸、３，３－ジメチルアスパラギン酸、または２－アミノ－プロパン二酸の選択される。別のまたより好ましい実施形態では、Ｘ１０は、アスパラギン酸である。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ２６は、疎水性または極性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ２６は、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２－アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；２，５－ジアミノ－４－ヒドロキシ－５－オキソペンタン酸、グルタミンヒドロキサメート、３－メチル－ｌ－グルタミン、ｎ５－メチル－グルタミン、アスパラギン、２，５－ジアミノ－４－ヒドロキシ－５－オキソペンタン酸、またはｎ－メチル－アスパラギンの選択される。より好ましくは、Ｘ２６は、ロイシンまたはグルタミンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ２７は、極性もしくは疎水性アミノ酸、または生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）で酸性もしくは負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ２７は、セリン、イソロイシン、またはリジンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ２８は、極性または疎水性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ２８は、バリンまたはセリンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ２９は、疎水性アミノ酸、または生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）で負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ２９は、Ｄ－もしくはＬ－アラニンまたはＤ－もしくはＬ－アルギニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ２９は、Ｄ－アラニンまたはＤ－アルギニンである。
別の好ましい実施形態では、該Ｘ３０は、欠失であるか、または疎水性もしくは極性のＤ－またはＬ－アミノ酸であり、好ましくは、Ｘ３０は、疎水性または極性のアミノ酸Ｄ－アミノ酸である。好ましくは、Ｘ３０は、欠失であるか、またはＸ３０は、Ｄ－もしくはＬ－グルタミンまたはＤ－もしくはＬ－アラニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ３０は、Ｄ－グルタミンまたはＤ－アラニンである。別のまたより好ましい実施形態では、Ｘ３０は、Ｄ－アラニンである。好ましい実施形態では、Ｘ３０は欠失であり、Ｘ２９はアラニン、好ましくはＤ－アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ３０は、アラニン、好ましくはＤ－アラニンであり、Ｘ２９は、アルギニンである。
別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、アスパラギンまたはロイシンであり、Ｘ２は、セリンであり、Ｘ３は、グルタメートである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２は、セリンであり、Ｘ３は、グルタメートである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５は、ロイシンであり、Ｘ６は、セリンであり、Ｘ７は、ロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ９は、アスパラギンであり、Ｘ１０は、アスパラギン酸であり、Ｘ１１は、ノルロイシンまたはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１は、ノルロイシンである。
別の好ましい実施形態では、Ｘ２２は、セリンであり、Ｘ２３は、アスパラギンであり、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４は、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２６は、グルタミンまたはロイシンであり、Ｘ２７は、セリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８は、バリンであり、Ｘ２９は、Ｄ－もしくはＬ－アルギニンまたはＤ－もしくはＬ－アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９は、Ｄ－またはＬ－アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９は、Ｄ－アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ－もしくはＬ－アラニン、またはＤ－もしくはＬ－グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０は、Ｄ－またはＬ－アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０は、Ｄ－アラニンである。
別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、アスパラギンまたはロイシンであり、Ｘ２は、セリンであり、Ｘ３は、グルタメートであり、Ｘ５は、ロイシンであり、Ｘ６は、セリンであり、Ｘ７は、ロイシンであり、好ましくは、Ｘ９は、アスパラギンであり、Ｘ１０は、アスパラギン酸であり、Ｘ１１は、ノルロイシンまたはメチオニンであり、さらに好ましくは、Ｘ１１は、ノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、アスパラギンまたはロイシンであり、Ｘ２は、セリンであり、Ｘ３は、グルタメートであり、Ｘ２２は、セリンであり、Ｘ２３は、アスパラギンであり、Ｘ２４は、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４は、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２６は、グルタミンまたはロイシンであり、Ｘ２７は、セリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８は、バリンであり、Ｘ２９は、Ｄ－もしくはＬ－アルギニンまたはＤ－もしくはＬ－アラニンであり、さらに好ましくは、Ｘ２９は、Ｄ－またはＬ－アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９は、Ｄ－アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ－もしくはＬ－アラニン、またはＤ－もしくはＬ－グルタミンであり、さらに好ましくは、Ｘ３０は、Ｄ－またはＬ－アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０は、Ｄ－アラニンである。
別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、アスパラギンまたはロイシンであり、Ｘ２は、セリンであり、Ｘ３は、グルタメートであり、Ｘ５は、ロイシンであり、Ｘ６は、セリンであり、Ｘ７は、ロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、アスパラギンまたはロイシンであり、Ｘ２は、セリンであり、Ｘ３は、グルタメートであり、Ｘ９は、アスパラギンであり、Ｘ１０は、アスパラギン酸であり、Ｘ１１は、ノルロイシンまたはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１は、ノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、アスパラギンまたはロイシンであり、Ｘ２は、セリンであり、Ｘ３は、グルタメートであり、Ｘ２２は、セリンであり、Ｘ２３は、アスパラギンであり、Ｘ２４は、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４は、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、アスパラギンまたはロイシンであり、Ｘ２は、セリンであり、Ｘ３は、グルタメートであり、Ｘ２６は、グルタミンまたはロイシンであり、Ｘ２７は、セリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８は、バリンであり、Ｘ２９は、Ｄ－もしくはＬ－アルギニンまたはＤ－もしくはＬ－アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９は、Ｄ－またはＬ－アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９は、Ｄ－アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ－もしくはＬ－アラニン、またはＤ－もしくはＬ－グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０は、Ｄ－またはＬ－アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０は、Ｄ－アラニンである。
好ましい実施形態では、該Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９は、互いに独立して、Ｌ－アミノ酸である。好ましい実施形態では、プロリンＰ１２、イソロイシンＩ１３、スレオニンＴ１４、アスパラギンＮ１５、アスパラギン酸Ｄ１６、グルタミンＱ１７、リジンＫ１８およびＫ１９、ならびにロイシンＬ２０は、互いに独立して、Ｌ－アミノ酸である。好ましい実施形態では、Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は、互いに独立して、Ｄ－システインまたはＬ－システイン、好ましくはＬ－システインである。
好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、該アミノ酸配列（Ｉ）からなる。別の好ましい実施形態では、該アミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号１の該アミノ酸配列からなる。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１の該アミノ酸配列は、配列番号２～５、２１～３６、または３９～５７のいずれか１つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１の該アミノ酸配列は、配列番号３９～５７のいずれか１つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１の該アミノ酸配列は、配列番号２～５、２１～３６のいずれか１つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、該アミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号５）、（配列番号２１）、（配列番号２２）、（配列番号２３）、（配列番号２４）、（配列番号２５）、（配列番号２６）、（配列番号２７）、（配列番号２８）、（配列番号２９）、（配列番号３０）、（配列番号３１）、（配列番号３２）、（配列番号３３）、（配列番号３４）、（配列番号３５）、または（配列番号３６）のいずれか１つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１の該アミノ酸配列は、配列番号２、３、２１、２２、または２３のいずれか１つである。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１の該アミノ酸配列は、配列番号２または配列番号３から選択されるアミノ酸である。
ある特定の実施形態では、該環状ペプチドの該アミノ酸配列（Ｉ）は、（ｉ）遊離アミノ基またはアセチル化Ｎ末端から選択されるＮ末端、および／または（ｉｉ）遊離カルボキシル基もしくはアミド化Ｃ末端から選択されるＣ末端を含む。
別の好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、リンカーをさらに含み、該リンカーは、該アミノ酸配列（Ｉ）に結合され、該リンカーは、（ｉ）少なくとも１つの結合部分、（ｉｉ）少なくとも１つのスペーサー部分、（ｉｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは１つの連結部分、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の任意の組み合わせを含む。
別の好ましい実施形態では、該少なくとも１つの結合部分は、－Ｏ－ＮＨ２、－Ｏ－ＮＨ－（アミノオキシ部分）、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－ＮＨ－（アミノオキシアセチル部分）、－ＮＨ－ＮＨ２、－ＮＨ－ＮＨ－（ヒドラジン部分）、－Ｅ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ２、または－Ｅ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－（ヒドラジド部分）を含むか、または好ましくはそれらからなり、Ｅは、Ｃ、Ｓ（Ｏ）、またはＰである。さらに好ましい実施形態では、該結合部分は、－Ｏ－ＮＨ２、－Ｏ－ＮＨ－（アミノオキシ部分）、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－ＮＨ－（アミノオキシアセチル部分）、－ＮＨ－ＮＨ２、－ＮＨ－ＮＨ－（ヒドラジン部分）、または（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－（カルボヒドラジド部分）を含むか、またはそれらからなる。別のさらに好ましい実施形態では、該結合部分は、－Ｏ－ＮＨ２または－Ｏ－ＮＨ－（アミノオキシ部分）を含むか、または好ましくはそれらからなる。別の好ましい実施形態では、該少なくとも１つのスペーサー部分は、ＮＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－もしくは－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－（式中、ｎは、１～４５、好ましくは２～２０、より好ましくは６～８の整数である）、またはＮＨ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－もしくは－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（式中、ｍは、２～４５、好ましくは２～２０、より好ましくは２～６の整数である）を含むか、または好ましくはそれらからなる。別の好ましい実施形態では、該少なくとも１つの連結部分は、環状ペプチドを第２のペプチドと架橋することができる。環状ペプチドを第２のペプチドと架橋することができる連結部分は、当技術分野で周知である。本発明の一実施形態では、環状ペプチドを第２のペプチドと架橋することができる該結合部分は、グルタルアルデヒド部分、オクタンジアルデヒド部分、ジアルデヒド部分、スクシンアルデヒド部分などのアルデヒド部分；１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩部分などのカルボジイミド部分；グリオキソール部分；Ｎ－ヒドロキシ－スルホスクシンイミジル部分などのＮ－ヒドロキシ－スルホスクシンイミジル部分；カチオン性連結部分；ポリエチレングリコール部分；ベンゾイル安息香酸部分を含むか、またはそれらからなる。さらに好適な連結部分は、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ （１９９７）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ （２０１３）に列記されており、ＥＰ １３２１４６６ Ａ１、ＤＥ １９８２１８５９ Ａ１、ＵＳ ６８７５７３７、ＵＳ ５４５６９１１、ＵＳ ５６１２０３６、ＵＳ ５９６５５３２、ＷＯ ２００１／００４１３５、ＷＯ ２００１／０７０６８５、ＵＳ ２０１４／０３０２００１ Ａ１、ＵＳ ６８００７２８、ＵＳ ２０１４／０１７１６１９ Ａ１、ＵＳ ８１６８１９０、ＷＯ ２０１２／１６６５９４ Ａ１、およびＷＯ ２０１５／０８２５０１に記載されている。
一実施形態では、該リンカーは、少なくとも１つ、好ましくは正確に１つの結合部分である。別の実施形態では、該リンカーは、少なくとも１つ、好ましくは正確に１つ、２つ、または３つのスペーサー部分であり、２つ以上のスペーサー部分の場合、それらは、好ましくは、直接または相互接続基を介してのいずれかで一緒に連結される。別の実施形態では、該リンカーは、少なくとも１つ、好ましくは正確に１つのスペーサー部分である。別の実施形態では、該リンカーは、少なくとも１つ、好ましくは正確に１つの連結部分である。
別の実施形態では、該リンカーは、少なくとも１つの結合部分と、少なくとも１つ、好ましくは正確に１つのスペーサー部分とを含み、少なくとも１つの結合部分は、該アミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に結合され、少なくとも１つのスペーサー部分は、結合部分に結合される。別の実施形態では、該リンカーは、少なくとも１つの結合部分と、少なくとも１つ、好ましくは正確に１つのスペーサー部分とを含み、少なくとも１つのスペーサー部分は、該アミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に結合され、少なくとも１つの結合部分は、スペーサー部分に結合される。
一実施形態では、該少なくとも１つのリンカーは、少なくとも１つの結合部分と、少なくとも１つのスペーサー部分と、少なくとも１つの連結部分とを含み、少なくとも１つの連結部分または少なくとも１つのスペーサー部分は、該アミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に結合される。別の実施形態では、少なくとも１つの結合部分は、該アミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に結合され、少なくとも１つのスペーサー部分は、結合部分に結合され、少なくとも１つの連結部分は、スペーサーに部分に結合される。別の実施形態では、少なくとも１つのスペーサー部分は、アミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に結合され、少なくとも１つの結合部分は、スペーサー部分に結合され、少なくとも１つの連結部分は、結合部分に結合される。
好ましい実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列（Ｉ）に、典型的かつ好ましくは、アミド結合を介して該アミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に、または該アミノ酸配列（Ｉ）のアミノ酸の側鎖の遊離アミノ基に、好ましくは該アミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に結合される。好ましい実施形態では、該連結部分は、該環状ペプチドを第２のペプチドのチオール基と架橋することができる。好ましい実施形態では、該連結部分は、マレイミド部分を含む。
好ましい実施形態では、該リンカーは、該アミノ酸配列（Ｉ）に含まれるアミノ基に結合され、好ましくは、該リンカーは、（ｉ）該アミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端、または（ｉｉ）該アミノ酸配列（Ｉ）のアミノ酸の側鎖の遊離アミノ基に結合される。好ましくは、リンカーは、アミド結合によって、該アミノ酸配列（Ｉ）に含まれる該アミノ基に結合される。該側鎖は、好ましくは、アミノ酸リジンのものである。好ましい実施形態では、Ｘ２４は、リジンであり、該リンカーは、Ｘ２４の側鎖の遊離アミノ基に結合される。
非常に好ましい実施形態では、該リンカーは、以下の式：
から選択され、ｎは、１～４５、好ましくは６～８の整数であり、波線は、該アミノ酸配列（Ｉ）への結合部位を示す。さらに非常に好ましくは、該ｎは、６である。
コンジュゲートなどの本発明の化合物、およびこれにより該リンカーを含む化合物が１つ以上の二重結合を含む場合、該二重結合は、（Ｅ）－もしくは（Ｚ）配置のいずれか、またはそれらの任意の比率の混合物であり得る。同じことが、オキシム部分を含む好ましいリンカーに適用される。したがって、オキシム部分を含む好ましいリンカーは、したがって、そのｓｙｎ配置で（およびしたがって、ｓｙｎ異性体として）該オキシム部分を有する該リンカー、そのアンチ配置で（およびしたがって、アンチ異性体部分として）該オキシムを有するリンカーのいずれか、およびそれらの任意の比率の混合物を含み得る。該二重結合または該オキシム部分について本明細書に提示される化学式内では、これは、典型的かつ好ましくは波線で表される。
さらに非常に好ましい実施形態では、該リンカーは、以下の式：
から選択され、式中、波線は、該アミノ酸配列（Ｉ）への結合部位を示す。
さらに非常に好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、好ましくは、以下の式のいずれか１つから選択される式を含み、好ましくはそれである：
さらに非常に好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、好ましくは、式（３）（配列番号１６）、式（４）（配列番号１７）、式（５）（配列番号１８）、式（６）（配列番号１９）、式（７）（配列番号２０）、および実施例のセクションに示される式（１９）～（３７）のいずれか１つから選択される式を含み、好ましくはそれである。
さらに非常に好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、好ましくは、式（３）（配列番号１６）を含み、好ましくはそれである。さらに非常に好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、好ましくは、式（４）（配列番号１７）を含み、好ましくはそれである。さらに非常に好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、好ましくは、式（５）（配列番号１８）を含み、好ましくはそれである。さらに非常に好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、好ましくは、式（６）（配列番号１９）を含み、好ましくはそれである。さらに非常に好ましい実施形態では、該環状ペプチドは、好ましくは、式（７）（配列番号２０）を含み、好ましくはそれである。
環状ペプチドをリポペプチドビルディングブロックに結合するために使用され得る連結およびコンジュゲーション手順は、当業者に周知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００８を参照されたい）。ペプチドまたは他の抗原を、抗原送達系、例えば、担体タンパク質、ポリマー、デンドリマー、ナノ粒子、またはウイルス様粒子に連結およびコンジュゲートするために使用される任意の方法を使用して、該環状ペプチドを該リポペプチドビルディングブロックに連結することができる。リポペプチドビルディングブロックのペプチド部分のアミノ酸の側鎖の遊離アミノ基は、環状ペプチドまたはリンカーの反応性エステル（例えば、カルボン酸から調製されたＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）に結合され得る。ペプチド部分のチオールは、リンカーのマレイミド基に結合され得る。アジドは、ペプチド部分のアミノ酸残基の側鎖に組み込まれ、銅触媒による環化付加反応を使用して、アセチレン基を含む環状ペプチドまたはリンカーに結合され得る。ペプチド部分の他の求核試薬（例えば、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ｖｉｃ－アミノチオール基）は、環状ペプチドまたはリンカーの求電子試薬（例えば、アルデヒド、ケトン、活性エステル）に結合され得る。さらに、選択的カップリングを達成するための、ペプチド部分および環状ペプチドまたはリンカーにおける２つの反応性基の位置の逆転がさらに想定される。
脂質ビルディングブロック、コンジュゲート、および本明細書に記載の抗原およびリンカーを含むそのすべての構成要素のすべての実施形態ならびに好ましいおよび非常に好ましい実施形態は、すべての実施形態ならびに好ましいおよび非常に好ましい実施形態が必ずしも再度繰り返され、繰り返し述べられなくても、本発明のすべての態様に適用可能である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは、以下の式のいずれか１つから選択される：
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（３８）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（３９）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４０）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４１）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４２）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４５）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４６）である、
別の態様では、本発明は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。別の態様では、本発明は、２つ、３つ、４つ、または５つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。別の非常に好ましい態様では、本発明は、３つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（３９）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４０）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４１）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４２）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４５）である。
さらに非常に好ましい実施形態では、該コンジュゲートは（４６）である、
別の態様では、本発明は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。別の態様では、本発明は、２つ、３つ、４つ、または５つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。別の非常に好ましい態様では、本発明は、３つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
別の態様では、本発明は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供し、該コンジュゲートは、式（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４５）、または（４６）のいずれか１つから選択され、好ましくは、該コンジュゲートは、式（３８）、（４０）、（４１）、（４２）、または（４６）のいずれか１つから選択され、さらに好ましくは、該コンジュゲートは、式（３８）または（４６）、好ましくは（３８）である。
別の非常に好ましい態様では、本発明は、３つ、好ましくは正確に３つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供し、該コンジュゲートは、式（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４５）、または（４６）のいずれか１つから選択され、好ましくは、該コンジュゲートは、式（３８）、（４０）、（４１）、（４２）、または（４６）のいずれか１つから選択され、さらに好ましくは、該コンジュゲートは、式（３８）または（４６）、好ましくは（３８）である。
好ましい実施形態によれば、該束において、該コンジュゲートによって構成される該ペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、一緒にコイル状にされ、好ましくは、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、ヘリックス状に一緒にコイル状にされ、より好ましくは、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、アルファヘリックス状に一緒にコイル状にされる。好ましい実施形態では、該ペプチド部分の該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、左巻きまたは右巻きで一緒にコイル状にされる。好ましい実施形態によれば、該束において、該ペプチド部分の該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、アルファヘリックス左巻きコイルを形成する。
好ましい実施形態では、該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、平行な配向を有する、すなわち、それらは同じ方向に走るか、またはそれらは逆平行の配向を有する、つまり、それらは互いに反対の方向に走っており、最初の選択肢が好ましい。「方向」という用語は、一方の側にＮ末端を有し、他方の側にＣ末端を有するペプチド鎖の方向に基づく。該本発明の束の好ましい実施形態では、該ペプチド部分の該コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、左巻きのアルファヘリックスコイルドコイルを形成し、コイルドコイルペプチド鎖セグメントは、該コイルドコイルにおいて平行な配向を有する。好ましくは、該束は、該コイルドコイルにおいて平行な配向を有する、２～７つ（例えば、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、または七量体）、より好ましくは２つ、３つ、４つ、または５つ、またより好ましくは３つのヘリックス状にねじれたコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含む。
別の態様では、本発明は、本発明のコンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明のコンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子を提供し、該コンジュゲートは、式（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４５）、または（４６）のいずれか１つから選択され、好ましくは、該コンジュゲートは、式（３８）、（４０）、（４１）、（４２）、または（４６）のいずれか１つから選択され、さらに好ましくは、該コンジュゲートは、式（３８）または（４６）、好ましくは（３８）である。
本発明はまた、本発明の合成ウイルス様粒子を調製する方法に関する。合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰ）は、例えば、水溶液中で、自己組織化プロセスによって生成され得る。この方法は、リポペプチドビルディングブロックを好適な担体、好ましくは水性緩衝系（例えば、緩衝生理食塩水または非緩衝生理食塩水）に溶解することを伴い得る。溶媒は、合成ウイルス様粒子の調製後、例えば凍結乾燥または噴霧乾燥によって除去することができる。本発明の環状ペプチドおよび本発明のリポペプチドビルディングブロックの特定の組み合わせを含むコンジュゲートは、自己組織化して束になり、さらに合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰ）になる。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と一緒に、免疫学的有効量の本発明のコンジュゲートまたは本発明の合成ウイルス様粒子を含む医薬組成物を提供し、好ましくは、該医薬組成物はワクチンである。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、所望の生物学的効果を実現するために必要なまたは十分な量を指す。好ましくは、「有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、病状、もしくは障害を治療する、もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病状、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減する、回復させる、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防する、もしくは遅延させる、本発明の抗原、本発明のコンジュゲート、または本発明の合成ウイルス様粒子の量を指す。本明細書で理解されるように、免疫原的有効量は、抗原または病原体に対する対象の免疫系の応答を調節することができ、好ましくはそれを増強することができる量である。
本発明はさらに、ワクチンとして使用するための本発明のコンジュゲートまたは合成ウイルス様粒子に関する。本明細書で使用されるワクチンは、特定の抗原または病原体に対する体の免疫系の応答を調節するために、好ましくは刺激するために使用される医薬組成物である。好ましい実施形態では、医薬組成物または好ましくはワクチンは、対象、好ましくはヒト、より好ましくは子供または高齢者におけるＲＳＶ感染のリスクを予防または低減するために使用される。
また別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための、好ましくは疾患を予防するため、または疾患のリスクを低減するための方法で使用するための、本発明のコンジュゲートまたは本発明の合成ウイルス様粒子を提供し、さらに好ましくは、該疾患は、感染症、癌、またはアレルギー、またより好ましくは、該疾患は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染である。
また別の態様では、本発明は、さらに好ましくは、該疾患が、感染症、癌、またはアレルギーであり、またより好ましくは、該疾患が、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染である、疾患を予防するため、または疾患のリスクを低減するため、または疾患を治療するための方法で使用するための、本発明のコンジュゲートまたは本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。また別の態様では、本発明は、感染症を予防するため、または感染症のリスクを低減するための方法で使用するための方法、好ましくは呼吸器合胞体ウイルスに関連するか、またはそれによって引き起こされる感染症のリスクを予防または軽減するための方法で使用するための、本発明のコンジュゲートまたは本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。本明細書で使用される治療という用語は、治療および治療的処置を指す。
本発明は、薬剤として使用するための、好ましくは感染症を予防するため、または感染症のリスクを低減するための方法で使用するための、より好ましくは呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）に関連するか、またはそれによって引き起こされる感染症のリスクを予防または軽減するための方法で使用するための、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子、または本発明の医薬組成物を提供する。本発明は、薬剤として使用するための、好ましくは感染を予防するため、または感染のリスクを低減するための方法で使用するための、より好ましくは呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる感染のリスクを予防または軽減するための方法で使用するための、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子、または本発明の医薬組成物を提供する。本発明は、薬剤として使用するための、好ましくは感染を予防するため、または感染のリスクを低減するための方法で使用するための、より好ましくはＲＳＶ感染のリスクを予防または軽減するための方法で使用するための、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子、または本発明の医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、免疫応答を誘発もしくは調節する方法、または疾患、好ましくは感染、より好ましくはＲＳＶに関連するかまたはそれによって引き起こされる感染を発症するリスクを制限する方法に関し、免疫学的有効量の本発明のコンジュゲートまたは合成ウイルス様粒子は、対象、好ましくはヒト、より好ましくは子供または高齢者に投与される。本発明はさらに、疾患、好ましくは感染、より好ましくはＲＳＶに関連するかまたはそれによって引き起こされる感染を治療するための方法に関し、これには、免疫学的有効量の本発明のコンジュゲートまたは合成ウイルス様粒子を、対象、好ましくはヒト、より好ましくは子供または高齢者に投与することが含まれる。さらに、本発明は、疾患、好ましくはＲＳＶに関連するかまたはそれによって引き起こされる感染を治療する際に使用するための、本発明のコンジュゲートまたは合成ウイルス様粒子に関する。さらに、本発明は、疾患、好ましくはＲＳＶによって引き起こされる感染を治療する際に使用するための、本発明のコンジュゲートまたは合成ウイルス様粒子に関する。さらに、本発明は、疾患、好ましくはＲＳＶ感染を治療する際に使用するための、本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子に関する。
実施例１
脂質ビルディングブロックの調製
脂質ビルディングブロックの調製
このリポペプチド１０は、溶解性および安定性を改善し、抗原のコンジュゲートを可能にするために、Ｃ末端でユニバーサルＴヘルパー細胞エピトープ配列番号６および配列番号１１）の余分な残基に、およびＧＧリンカーを介してＳ－［２，３－ビス（パルミトイルオキシ）－（２）－プロピル］－システインに融合したｄｅｆｇａｂｃ７アミノ酸繰り返しモチーフである、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）に基づく。リポペプチド１０の合成が基本的に実施され、生成物は、ＷＯ２００８／０６８０１７に記載されているようにＲＰ－ＨＰＬＣによって精製された。ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ Ｃ８カラム、１０分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＣＨＯＯＨ）中３０～１００％ＭｅＣＮ）：純度：９５％、ｔＲ＝４．８７分。ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：ｍ／ｚは、Ｃ３１２Ｈ５５２Ｎ７４Ｏ８５Ｓ３に対する計算値；ｍ ／ ｚ実測値：６７９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
このリポペプチド１１は、コイルドコイルドメインを含み、これは、７アミノ酸繰り返し「ｄｅｆｇａｂｃ」の「ｃ」位置にセリンを有する：ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）。リポペプチド１１を合成し、リポペプチド１０について上述したようにＲＰ－ＨＰＬＣにより精製し、分析ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ－ＭＳにより分析した。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ Ｃ８カラム、１０分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＣＨＯＯＨ）中３０～１００％ＭｅＣＮ）：純度：９０％、ｔＲ＝ ４．８１分； ＭＡＬＤＩ－ＭＳ：ＭＷは、Ｃ３１２Ｈ５５２Ｎ７４Ｏ８９Ｓ３：に対する計算値 ６８６０．４６Ｄａ；実測値６８６０．６１Ｄａ（±０．０５％）。
このリポペプチドビルディングブロックＬＢＢ－１は、脂質Ｐａｍ２－Ｃｙｓがキラル２－プロピル炭素原子にＲ配置、およびシステイニル部分のキラル炭素のＲ配置を有することを除いて、リポペプチド１０に対応する。ビルディングブロックＬＢＢ－１は、ＲＰ－ＨＰＬＣＲＰ－ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＶａｒｉＴｉｄｅ ＲＰＣ、６３分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中０～９５％ＭｅＣＮ）により分析された：純度９７．０％、ｔＲ＝ ４５．５８；ＥＳＩ－ＭＳ ＭＷは、Ｃ３１２Ｈ５５２Ｎ７４Ｏ８５Ｓ３に対する計算値：６７９６．４６Ｄａ：実測値：６７９３．１。
このリポペプチドビルディングブロックＬＢＢ－２は、脂質Ｐａｍ２－Ｃｙｓがキラル２－プロピル炭素原子にＲ配置、およびシステイニル部分のキラル炭素のＲ配置を有することを除いて、リポペプチド１１に対応する。ビルディングブロックＬＢＢ－２は、ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＶａｒｉＴｉｄｅ ＲＰＣ、６３分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中０～９５％ＭｅＣＮ）により分析された：純度９７．０％、ｔＲ＝ ４５．５８分。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ：ＭＷは、Ｃ３１２Ｈ５５２Ｎ７４Ｏ８９Ｓ３：に対する計算値６８６０．４６Ｄａ：実測値：６８６１．１Ｄａ（±０．０５％）。
実施例２
環状ＲＳＶペプチドおよび該ペプチドを含むコンジュゲートの合成
本出願人は、２０１８年６月１３日に出願されたその出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４において、本発明のコンジュゲートの抗原としても有用かつ好ましい環状ペプチドをすでに記載している。特に、そのような環状ペプチドの設計および合成は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例１に記載された。
環状ＲＳＶペプチドおよび該ペプチドを含むコンジュゲートの合成
本出願人は、２０１８年６月１３日に出願されたその出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４において、本発明のコンジュゲートの抗原としても有用かつ好ましい環状ペプチドをすでに記載している。特に、そのような環状ペプチドの設計および合成は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例１に記載された。
さらに、そのようなペプチドを含むコンジュゲートの調製は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８ ／ ０６５７１４の実施例２に記載されており、ＲＳＶ感染に対する免疫化のためのその使用は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例３～５、およびこれにより詳細に、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例３では、マウスにおけるＲＳＶに対する免疫原性研究のため、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例４では、さらなる筋肉内免疫化実験のため、そして実施例５では、モノクローナル抗体の生成のためのその使用が記載されている。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるだけでなく、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４のすべての開示、特に、特定の環状ペプチド、コンジュゲート、および他の構成要素部分に関連する開示、ならびにそこで生成された生物学的データは、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
開示の環状ペプチド、コンジュゲート、および構成要素部分を考慮して、特にＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例１～２の記載の環状ペプチド、コンジュゲート、および構成要素を考慮して、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の特に実施例３～５に記載の該生物学的データおよび効果は、該生物学的データおよび効果が本発明の脂質ビルディングブロック、コンジュゲート、およびＳＶＬＰでも同様に、したがって本発明および本発明の特徴への適応時に達成されるのを妥当なものにすると考えられる。したがって、本発明の範囲は、本発明および本発明の特徴への適応、ならびに本発明の脂質ビルディングブロック、コンジュゲート、およびＳＶＬＰを考慮に入れる該生物学的データおよび効果を参照することによってさらに妥当なものとなると考えられる。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の参照によるその組み込みに関係なく、そのいくつかの開示は、完全にまたは要約された形のいずれかで本明細書で再び繰り返される。便宜上、該環状ペプチド、コンジュゲート、および他の構成要素部分の番号付け、ならびにＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４のそれらの配列は、本発明および説明のために維持されている。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例１は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例３に開示されるように、該ペプチドを含むコンジュゲートは、ＲＳＶ Ａ２およびＡ／Ｌｏｎｇ株に対する抗体応答および中和抗体を生成しないため、特に参照例としてマレイミド－ペプチド１（配列番号１４）および（アミノオキシ）アセチルペプチド２（配列番号１５）を記載している。
本発明に有用かつ好ましい環状ペプチドを含む該ペプチドの合成は、典型的には、０．５ｍｍｏｌスケールでＴｅｎｔａｇｅｌ Ｒ Ｒａｍ樹脂を使用するＦｍｏｃ固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）法を使用して実施された。組み立て完了後、ペプチドを樹脂から切断し、側鎖保護基を除去し、ペプチドを分取カラムでのＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、典型的には、凍結乾燥して、ペプチドを白色粉末として得た。続いて、ＲＰ－ＨＰＬＣによる分析を行い、純度、ｔＲ、ＥＳＩ－ＭＳ、およびＭＷを決定した。
本発明のためのさらに好ましい環状ペプチド、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４に既に記載されたその合成および特徴付けは、以下の通りである：
（アミノオキシ）アセチルペプチド３（配列番号１６）において、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表される）は、２１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンエイコサン（ｈｅｘａｏｘａｈｅｎｅｉｃｏｓａｎ）－２１－酸アミドリンカーを介してペプチドのＮ末端に結合され、Ｄ－Ａｌａ（「ａ」と表される）は、エキソプロテアーゼに安定性を付与するために、アミドとしてＣ末端に結合される。（アミノオキシ）アセチルペプチド３は、２つのジスルフィド結合を含む。
（アミノオキシ）アセチルペプチド４（配列番号１７）は、いくつかの配列修飾によるＲＳＶウイルスのＦタンパク質に由来する。（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」と表される）は、ペプチドのＮ末端に結合され、Ｄ－Ａｌａ（「ａ」と表される）は、エキソプロテアーゼに安定性を与えるためにアミドとしてＣ末端に結合される。（アミノオキシ）アセチルペプチド４は、上記の式に示されるように、２つのジスルフィド結合を含む。（アミノオキシ）アセチルペプチド４は、標準のＦｍｏｃ ＳＰＰＳによって組み立てられた。ＡＯＡｃは、ビス－Ｂｏｃ－アミノオキシ－酢酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｂｏｃ２－Ａｏａ－ＯＳｕ）として結合された。組み立ての完了後、ペプチドを樹脂から切断し、側鎖保護基を、８７．５％ＴＦＡ、５％ＴＡ、５％Ｈ２Ｏ、２．５％ＥＤＴで２．５時間処理することにより除去した。空気酸化による環化のために、還元されたペプチドを０．３３ Ｍ重炭酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ ７．８に溶解し、一晩撹拌した。次に、環状ペプチドを分取Ｃ１８カラムでのＲＰ－ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、４を白色粉末として得た。分析ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ ２１８ＴＰ５４、５μｍ、４．６ｍｍ × ２５０ｍｍカラム、４０分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中０～６０％ＭｅＣＮ）：純度：９０．４％； ｔＲ＝２５．０７分。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ：ＭＷは、Ｃ１３４Ｈ２２６Ｎ４４Ｏ４９Ｓ４に対する計算値：３３６５．７８Ｄａ；検ＭＷ実測値：３３６５．８０ Ｄａ（±０．０１％）。
（アミノオキシ）アセチルペプチド５（配列番号１８）において、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表される）は、ペプチドのリジン側鎖に結合され、Ｎ末端は、アセチル化され、Ｄ－Ａｌａ （「ａ」として示される）は、Ｃ末端に結合される。（アミノオキシ）アセチルペプチド５は、２つのジスルフィド結合を含む。
（アミノオキシ）アセチルペプチド６（配列番号１９）において、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表される）は、ペプチドのＮ末端に結合され、Ｄ－Ａｌａ（「ａ」として表される）は、Ｃ末端に結合される。（アミノオキシ）アセチルペプチド６は、２つのジスルフィド結合を含む。
（アミノオキシ）アセチルペプチド７（配列番号２０）において、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表される）は、Ｎ末端に結合され、Ｄ－Ａｌａ（「ａ」として表される）は、Ｃ末端に結合される。（アミノオキシ）アセチルペプチド７は、２つのジスルフィド結合を含む。
免疫化のためのコンジュゲートの調製
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例２は、さらに一般的なスキームＡ－Ｂ－Ｃ（「Ａ」は抗原、「Ｂ」はリンカー、「Ｃ」はリポペプチドビルディングブロックを表し、「Ｘ」は、リポペプチドビルディングブロックＣへの結合を表す）として、環状ＲＳＶペプチドを含むコンジュゲートの調製を記載する。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例２は、さらに一般的なスキームＡ－Ｂ－Ｃ（「Ａ」は抗原、「Ｂ」はリンカー、「Ｃ」はリポペプチドビルディングブロックを表し、「Ｘ」は、リポペプチドビルディングブロックＣへの結合を表す）として、環状ＲＳＶペプチドを含むコンジュゲートの調製を記載する。
抗原Ａ１は配列番号３７を含み、抗原Ａ２は配列番号３８を含み、抗原Ａ３は配列番号２を含み、抗原Ａ４は配列番号３を含む。
さらに、さらなる特定のリンカー、リポペプチド、およびコンジュゲートは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例２に記載されており、その特定の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、以下の通りである。
リンカー化合物８を、ＳＭ－ＰＥＧ６（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をＨ２Ｏ中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させることによって合成した。ＳＭ－ＰＥＧ６（７．６ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）を、０．３ｍｌのＨ２Ｏに懸濁し、Ｈ２Ｏ中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの１：１０（ｖ／ｖ）溶液１７μｌを加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。架橋剤をＣ８カラムでのＲＰ－ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。ＥＳＩ－ＭＳ：ＭＷは、Ｃ２６Ｈ４５Ｎ３Ｏ１２について計算された：５９１．６６；ＭＷ実測値：５９１．３２（±０．０５％）。
ジメチルアセタールの加水分解のために、リンカー８（２０ｍｇ）を、９５％ＴＦＡ、５％Ｈ２Ｏで５分間処理した。ＴＦＡを真空中で除去した。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ２４Ｈ３９Ｎ３Ｏ１１：５４５．５９ Ｄａ；ＭＷ実測値：５４５．２８Ｄａ（±０．０５％）。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例３は、マウスにおけるＲＳＶに対する免疫原性研究を記載しており、その特定の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例３の結果は、コンジュゲート１２、１３、および１５での免疫化が、アジュバントの共投与なしに血清中で高い中和力価を誘発することを示す。コンジュゲート１４および１６で免疫化した動物からの血清では低いが検出可能な力価が見られたが、対応する線状または単環ペプチド抗原（コンジュゲート１７および１８）で免疫化した動物からの血清では見られなかった。コンジュゲート１２での免疫化は、接種後の肺の完全な保護および肺の組織病理学の低減をもたらすが、ＦＩ－ＲＳＶでの免疫化後の接種では、肺のウイルスの部分的な低減および強い組織病理学のみが観察される。１３での免疫化は、肺および肺の組織病理学におけるウイルス複製も大幅に低減される。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例４は、筋肉内免疫化実験を記載しており、その特定の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例４の結果は、１５０μｇまたは３００μｇのコンジュゲート１２で免疫化された動物が、ＰＢＳ対照群と比較してウイルス力価の大幅な低下（約３×Ｌｏｇ１０）を示したことを示す。大多数の動物は、肺に検出可能なウイルスを有さなかった（Ｌｏｇ１０力価≦２．６ＰＦＵ／ｇ）。ＦＩ－ＲＳＶ、１５μｇまたは１５μｇのＡｄｊｕ－Ｐｈｏｓ（登録商標）でワクチン接種された動物は、あまり防御を示さなかった（約２×Ｌｏｇ１０低減）。アジュバントは、防御を改善するようには見えなかった。ＰＢＳで免疫化された動物は、典型的には一次ＲＳＶ感染に関連する病理を示した。ＦＩ－ＲＳＶでワクチン接種された動物は、ワクチンに関連する疾患の増強を示す強い病理を示した。コンジュゲート１２で免疫化されたすべての動物は、ワクチン関連疾患の増強の兆候を示さず、ＰＢＳ対照動物に対して同等またはそれ以下の病理スコアを示した。結果は、アジュバントを共投与せずにコンジュゲート１２での２回の筋肉内免疫化が高レベルの防御中和抗体に十分であり、コンジュゲート１２での免疫化が広い用量範囲にわたって呼吸器疾患の増強を引き起こさないことを示す。
実施例５は、モノクローナル抗体の生成を記載しており、その特定の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５７１４の実施例５の結果は、サブナノモル範囲のＫＤを有し、パリビズマブと同等またはそれ以上の中和効力を有する抗体が、コンジュゲート１２で免疫化した後のマウスにおいて生成され得ることを示す。
実施例６は、環状ペプチドの配列変異型の生成およびそれらの合成を記載しており、その特定の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
コンジュゲート３８は、ＬＢＢ－１の代わりにリポペプチドビルディングブロックＬＢＢ－２を使用したことを除いて、コンジュゲート３９について基本的に以下に記載されるように調製および精製された。分析ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８、１．７μｍ、２．１×１５０ｍｍ ４５分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中１０～９０％ＭｅＣＮ、４０°Ｃ）：純度７９％、ｔＲ＝３２．４３分。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ：ＭＷは、Ｃ４７０Ｈ８１５Ｎ１２１Ｏ１４４Ｓ７に対する計算値：１０６８９．８ Ｄａ；実測値：１０７４６．９
コンジュゲート３９を調製するために、０．２５ｍｌの０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．５）中の（アミノオキシ）アセチルペプチド４（３ｍｇ、０．９μｍｏｌ）の溶液を、０．２５ｍｌの０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．５）中のリンカー８（１．９ｍｇ、３．６μｍｏｌ）に加えた。混合物を２．５時間撹拌し、オキシムを分取Ｃ８カラムでのＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。中間体を分析ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８、１．７μｍ、２．１×１５０ ｍｍ、６０分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中１０～７０％ＭｅＣＮ、７０°Ｃ）により分析した：純度９５％、ｔＲ＝１６．５９分。ＥＳＩ－ＭＳ：ＭＷは、Ｃ１５８Ｈ２６３Ｎ４７Ｏ５９Ｓ４に対する計算値：３８９３．３５Ｄａ；ＭＷ実測値：３８９２．３５（±０．０１％）。オキシム（２．０ｍｇ、０．５μｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＨ２Ｏに溶解し、２ｍｌの５０％ＭｅＣＮ中のリポペプチドビルディングブロックＬＢＢ－１（３．１ｍｇ、０．５μｍｏｌ）の溶液に加えた。０．１Ｎ ＮａＯＨ／０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨをｐＨ＝６．５に調整し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。コンジュゲート４７をＣ８カラムでのＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。ＴＦＡは、ＡＧ－Ｘ２陰イオン交換樹脂（アセテートフォーム）を使用して除去した。コンジュゲートは、分析ＵＰＬＣおよびＭＳにより分析した。ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８、１．７μｍ、２．１×１５０ ｍｍ ５０分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中４０～８０％ＭｅＣＮ、４０°Ｃ）：純度９４％、ｔＲ＝２０．７５分。ＥＳＩ－ＭＳ：ＭＷは、Ｃ４７０Ｈ８１５Ｎ１２１Ｏ１４８Ｓ７に対する計算値：１０７５３．８１ Ｄａ；実測値１０７５１．１Ｄａ（±０．０５％）。
実施例３
マラリアペプチド抗原および該ペプチドを含むコンジュゲートの合成
マラリアペプチド抗原および該ペプチドを含むコンジュゲートの合成
ペプチド配列は、マラリア原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのスポロゾイト周囲（ＣＳ）タンパク質のＮＰＮＡ繰り返し領域から取得される。余分なＤ－アラニン－アミド（「－ＮＨ２」と表される）は、安定性を改善するためにＣ末端に付加される。システイン残基とのコンジュゲートを可能にするために、ガンマ－マレイミドブチリル（ＧＭＢ）基が付加されている。抗原４３の合成は基本的に実施され、生成物は、ＷＯ２００８／０６８０１７に記載されるようにＲＰ－ＨＰＬＣにより精製された。分析逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８カラム、２５分間にわたってＨ２Ｏ（＋ ０．１％ＴＦＡ）中５～３０％ＭｅＣＮ：純度＞９５％、ｔＲ＝１３．０２分。ＬＣ－ＭＳ（Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８カラム、１０分間にわたってＨ２Ｏ中５～１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＣＨＯＯＨ））：ｔＲ＝３．１５分； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝７４６．５［Ｍ＋３Ｈ］３＋
抗原４３をリポペプチド１０に結合するために、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ１：１（０．５ｍｌ）中のリポペプチド１０（６．８ｍｇ、１．０μｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ１：１（１ ｍｌ、２．７ ｍｇ、１．２μｍｏｌ、１．２当量）中の４３（２．７ｍｇ、１．２μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に滴下した。０．１Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨを慎重にｐＨ６．５に調整し、混合物を３時間撹拌した。カップリング反応の完了後、混合物を０．１％ＴＦＡ（２ｍｌ）を含むＨ２Ｏで希釈し、Ｃ４セミ分取カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｒｏｍ）で、１７分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中５０～１００％ＭｅＣＮの勾配を使用して逆相ＲＰ－ＨＰＬＣによりコンジュゲートを精製した。分析逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｒｏｍ Ｃ４カラム、２５分間にわたってＨ２Ｏ（＋ ０．１％ＴＦＡ）中２５～１００％ＭｅＣＮ）：純度＞９７％、ｔＲ＝１９．６４分； ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：ｍ ／ ｚは、Ｃ４０３Ｈ６８６Ｎ１０６Ｏ１２０Ｓ３に対する計算値：９０３２．６。 ｍ ／ ｚ実測値：９０３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
コンジュゲート４５の合成および精製は、リポペプチド１０の代わりにＬＢＢ－１を使用したことを除いて、基本的にコンジュゲート４４について上述したように実施した。分析逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｒｏｍ Ｃ４カラム、２５分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）２５～１００％ＭｅＣＮ）：純度＞ ９７％、ｔＲ＝１９．６４分。 ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：ｍ／ｚは、Ｃ４０３Ｈ６８６Ｎ１０６Ｏ１２０Ｓ３に対する計算値：９０３２．６；ｍ／ｚ実測値：９０３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
コンジュゲート４６の合成および精製は、リポペプチド１０の代わりにＬＢＢ－２を使用したことを除いて、基本的にコンジュゲート４４について上述したように実施した。ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８、１．７μｍ、２．１×１５０ ｍｍ、１０分間にわたってＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中１０～９０％ＭｅＣＮ２５°Ｃ）：純度＞７９％、ｔＲ＝３５．７６分） ：純度９０％、ｔＲ＝８．６２分； ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：ｍ／ｚは、Ｃ４０３Ｈ６８７Ｎ１０７Ｏ１２３Ｓ３に対する計算値：９０９５．７４；ｍ／ｚ実測値：９０９６．６
実施例４
マラリアペプチド抗原を含むコンジュゲートのアビディティインデックス
マウスの免疫原性研究のために、Ｂａｌｂ／ｃマウス（群当たり５匹）を表２に示す製剤でｓｃ免疫化した。
マラリアペプチド抗原を含むコンジュゲートのアビディティインデックス
マウスの免疫原性研究のために、Ｂａｌｂ／ｃマウス（群当たり５匹）を表２に示す製剤でｓｃ免疫化した。
０日目、２８日目、５６日目に免疫化を実施した。６６日目に採血した。相対的アビディティインデックスは、基本的に記載されるように（Ｐｅｒｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ａｎａｌ．２００７；２１（３）：２０１－６）、溶出に２Ｍ ＫＳＣＮを使用して、ＫＳＣＮ溶出ＥＬＩＳＡにより決定された。
ＩｇＧエンドポイント希釈ＥＬＩＳＡは、基本的にＷＯ２００８／０６８０１７にあるように実施された。ＫＳＣＮ溶出ＥＬＩＳＡについて、ＰＢＳ中の５μｇ／ｍｌの抗原溶液５０μｌで一晩コーティングし、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳ１５０μｌで３回洗浄し、０．５％脱脂粉乳および０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ウェル当たり５０μＬ）を含むＰＢＳ中２倍血清希釈の２つ組で、室温で２．５時間インキュベートした、ＥＬＩＳＡ，Ｎｕｎｃ Ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅｓ Ｐｏｌｙｓｏｒｂ Ｆ９６）。プレートを上述のように、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳで３回洗浄した。ウェルの半分をＰＢＳ（ｐＨ７．２）中２ＭのＫＳＣＮと共に１５分間インキュベートし、ウェルの残りの半分をただのＰＢＳと共に同じ時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、アルカリホスファターゼコンジュゲートウサギ抗マウスＩｇＧ抗体（Ｓｉｇｍａ、ガンマ鎖特異的）５０μｌと共にインキュベートし、室温で１時間、０．５％脱脂粉乳および０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳで１：２０，０００希釈し、ＰＢＳ＋０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０で再度３回洗浄し、５０ｍＭ炭酸ナトリウム、１ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ９．６）中のｐ－ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）の１ｍｇ／ｍｌ溶液５０μｌと共に、室温で、暗所でインキュベートした。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５マイクロプレートリーダーで４０５ｎｍで適切な時間後に吸光度を読み取った。次に、アビディティインデックスを、ＫＳＣＮ処理ウェルについて得られた曲線下面積と対応する対照について得られた曲線下面積との比率として各血清に対して計算した（Ｐｅｒｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ａｎａｌ．２００７；２１（３）：２０１－６）。
平均ｌｏｇ１０ ＩｇＧ ＥＬＩＳＡエンドポイント希釈力価および平均アビディティインデックス±１つの平均の標準誤差を表３および図１に示す。
結果は、アジュバントの共投与なしで、７アミノ酸繰り返しモチーフＩＥＫＫＩＥＡおよび２－プロピル炭素で（Ｒ）配置を有する脂質Ｐａｍ２Ｃｙｓを含むコンジュゲート４５での免疫化が、２－プロピル炭素に（Ｒ）－および（Ｓ）－ジアステレオマーの混合物を含むコンジュゲート４４での免疫化よりも高いアビディティ抗体をもたらすことを示し、エンドポイント希釈力価が４４に対して大幅に低い（Ｐ ＝ ０．００１１）にもかかわらず、ＩＥＫＫＩＥＡの代わりにＩＥＫＫＩＥＳを含むコンジュゲート４６での免疫化が、さらに高い平均アビディティインデックス（Ｐ ＝ ０．０２９１）をもたらすことをさらに示す。
実施例５
ＲＳＶ抗原を含むコンジュゲートのアビディティインデックス
マウスの免疫原性研究のために、Ｂａｌｂ／ｃマウス（群当たり５匹）を表４の製剤で免疫化した。
ＲＳＶ抗原を含むコンジュゲートのアビディティインデックス
マウスの免疫原性研究のために、Ｂａｌｂ／ｃマウス（群当たり５匹）を表４の製剤で免疫化した。
０日目、２８日目、５６日目に免疫化を実施した。６６日目に採血した。相対的アビディティインデックスは、基本的に記載されるように（Ｐｅｒｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ａｎａｌ．２００７；２１（３）：２０１－６）、溶出に２Ｍ ＫＳＣＮを使用して、ＫＳＣＮ溶出ＥＬＩＳＡにより決定された。
平均アビディティインデックス±１つの平均の標準誤差を表５に示す。
実施例６
マウスにおけるコンジュゲート３８の２回の皮下投与の免疫原性および有効性
この実験では、６～８週齢の雌のＢＡＬＢ ／ ｃマウス（１群当たり１０匹の動物）を、０．１ｍｌのＰＢＳ中の１５０μｇのコンジュゲート３８で、皮下経路で２回免疫化した（表６、番号１）。２つの対照群（１群当たり１０匹の動物）を、それぞれＦＩ－ＲＳＶおよびＰＢＳで２回免疫化した（表６、番号２および３）。
マウスにおけるコンジュゲート３８の２回の皮下投与の免疫原性および有効性
この実験では、６～８週齢の雌のＢＡＬＢ ／ ｃマウス（１群当たり１０匹の動物）を、０．１ｍｌのＰＢＳ中の１５０μｇのコンジュゲート３８で、皮下経路で２回免疫化した（表６、番号１）。２つの対照群（１群当たり１０匹の動物）を、それぞれＦＩ－ＲＳＶおよびＰＢＳで２回免疫化した（表６、番号２および３）。
０日目および２１日目に動物を免疫化した。４２日目（Ｄ４２）に、出血し、さらに鼻腔内に１０６ｐｆｕ ＲＳＶＡ２生ウイルスでさらに接種されたすべての動物。５日後の４７日目（Ｄ４７）に、動物を屠殺し、完全に出血させ、肺を採取し、ウイルス滴定および組織病理学的分析のために二分した。
コンジュゲート３８、ＦＩ－ＲＳＶ、およびＰＢＳで免疫化された群のＤ０およびＤ４２（接種前に出血させた動物）からの血清を、ＲＳＶ Ａ２株に対する中和抗体についてＰｌａｑｕｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ＰＲＮＴ）により分析した。試験血清を、３０分間５６°Ｃで熱不活化し、ＥＭＥＭで１：１０に希釈し、さらに１：４に段階希釈した。希釈した血清試料を等量のＲＳＶＡ２（２５～５０ ＰＦＵ）と共に室温で１時間インキュベートし、２４ウェルプレートのコンフルエントなＨＥｐ－２単層に２つ組で播種した。５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で１時間インキュベートした後、ウェルを０．７５％メチルセルロース培地で覆った。４日間のインキュベーション後、オーバーレイを取り除き、細胞を固定し、０．１％クリスタルバイオレットで１時間染色した後、すすぎ、風乾した。中和力価は、ウイルス対照ウェルに対して６０％のプラーク低下に到達するために必要な血清希釈の逆数として計算された。ＲＳＶ Ａ２のＬｏｇ２ウイルスＰＲＮＴ力価を表７に要約する。
コンジュゲート３８での２回の免疫化は、１５０μｇの用量で高力価の中和抗体を誘導した。ＦＩ－ＲＳＶおよびＰＢＳは、検出限界（＜４．３２）を下回る中和抗体の力価をもたらす。
ウイルス滴定では、Ｄ４７からの肺ホモジネートを遠心分離で清澄化し、ＥＭＥＭで希釈した。コンフルエントなＨＥｐ－２単層を、２つ組で、２４ウェルプレートで希釈ホモジネートで感染させた。５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で１時間インキュベートした後、ウェルを０．７５％メチルセルロース培地で覆った。４日間のインキュベーション後、オーバーレイを取り除き、細胞を固定し、０．１％クリスタルバイオレットで１時間染色した後、すすぎ、風乾した。プラークを数え、組織１グラム当たりのプラーク形成単位を計算した。Ｄ４７（接種の５日後）の試料の幾何平均ウイルス力価は、以下の表８に要約される。
肺の組織病理学的分析のために、上述のように肺を解剖し、ホルマリン固定し、パラフィンに包埋した。肺の炎症の４つのパラメーターである細気管支周囲炎、血管周囲炎、間質性肺炎、および肺胞炎の分析のために、肺切片をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。スライドは、０～４の重症度スケールでブラインドスコア化された。その後、スコアは０～１００％の組織病理学的スケールに変換された。Ｄ４７試料の平均病理スコアを以下の表８に要約する。
ＰＢＳで免疫化されたすべての動物は、接種の５日後に肺において最大のウイルス力価を示した（平均力価約４．７６ Ｌｏｇ１０ＰＦＵ／ｇ）。１５０μｇのコンジュゲート３８で免疫化された動物は、ウイルス力価の大幅な低下（平均力価約２．５８ Ｌｏｇ１０ ＰＦＵ／ｇ）を示し、大多数の動物は、肺に検出可能なウイルスを有さなかった（Ｌｏｇ１０力価≦２．６ ＰＦＵ／ｇ）。ＦＩ－ＲＳＶでワクチン接種された動物は、あまり防御を示さなかった（平均力価約３．９５ Ｌｏｇ１０ＰＦＵ／ｇ）。組織病理学的レベルでは、ＰＢＳで免疫化された動物は、一次ＲＳＶ感染に典型的に関連する病理を示した。ＦＩ－ＲＳＶでワクチン接種された動物は、ワクチンに関連する疾患の増強を示す強い病理を示した。コンジュゲート３８で免疫化されたすべての動物は、ワクチン関連疾患の増強の兆候を示さず、ＰＢＳ対照動物に対して同等またはそれ以下の病理スコアを示した（表８）。
結果は、アジュバントの共投与なしのコンジュゲート３８での２回の皮下免疫化が、肺におけるＲＳＶ Ａ２ウイルス複製を防ぐために高力価の防御中和抗体を誘発するのに十分であり、コンジュゲート３８での免疫化が呼吸器疾患の増強を引き起こさないことを示す。
Claims (15)
- （ｉ）コイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分であって、前記コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、３～８つの繰り返し単位を含み、前記繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥ－Ｘ０（配列番号５８）からなり、配列中、Ｘ０がアミノ酸を表し、好ましくは、前記繰り返し単位が、ＩＥＫＫＩＥＧ（配列番号５９）、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）、またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列からなり、さらに好ましくは、前記繰り返し単位が、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）からなる、ペプチド部分、
（ｉｉ）式ＬＭ－Ｉ
を含む脂質部分であって、式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、独立して、－Ｃ１１Ｈ２３、－Ｃ１３Ｈ２７、または－Ｃ１５Ｈ３１であり、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、－Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ３が、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキルであり、好ましくは、Ｒ３が、Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１である、脂質部分からなり、
前記脂質部分が、前記ペプチド部分に連結されており、式ＬＭ－Ｉ中の波線が、前記ペプチド部分への連結部位を示し、好ましくは、前記脂質部分が、前記ペプチド部分のＮ末端に連結されている、リポペプチドビルディングブロック。 - 前記ペプチド部分の前記コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、４つの繰り返し単位からなり、好ましくは、前記４つの繰り返し単位が、互いに連続的に連結されている、請求項１に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、配列（ＩＥＫＫＩＥＳ）４（配列番号６２）からなる、請求項１または２に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記脂質部分が、式ＬＭ－Ｉ＊
からなり、式中、Ｒ３が、水素または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１１－１５アルキル、好ましくはＨまたは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１であり、好ましくは、前記脂質部分が、前記ペプチド部分の前記Ｎ末端に連結されている、請求項１～３のいずれか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記脂質部分が、式ＬＭ－Ｉ＊１からなる、請求項１～４のいずれか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック
- 前記脂質部分および前記ペプチド部分が、直接またはカップリング部分を介して連結され、好ましくは、前記カップリング部分が、アミノ酸リンカーであり、好ましくは２～１５個のアミノ酸、好ましくは２～１０個のアミノ酸、さらに好ましくは２～５個のアミノ酸からなる、請求項１～５のいずれか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記ペプチド部分が、Ｔヘルパー細胞エピトープをさらに含み、好ましくは、前記Ｔヘルパー細胞エピトープが、（ｉ）配列番号６、配列番号６３～配列番号８７、および（ｉｉ）１個、２個、または３個のアミノ酸が、他のアミノ酸によって交換されるか、または欠失する、配列番号６、配列番号６３～配列番号８７からなる群から選択される配列を含むか、または好ましくはそれらからなる、請求項１～６のいずれか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記リポペプチドビルディングブロックが、式ＬＢＢ－２のものである、請求項１～７のいずれか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック
- （ａ）請求項１～８のいずれか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック、および
（ｂ）抗原
を含むコンジュゲートであって、前記抗原が、直接またはリンカーを介して、前記リポペプチドビルディングブロックに接続されている、コンジュゲート。 - 抗原が、腫瘍抗原、自己抗原、病原体のポリペプチド、アレルゲン、またはハプテンである、請求項９に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートが、式（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、または（４２）のいずれか１つから選択され、好ましくは、前記コンジュゲートが、式（３８）のものである、請求項９に記載のコンジュゲート
- 請求項１０または請求項１１に記載の、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、または５つ、より好ましくは３つのコンジュゲートを含むコンジュゲートの束であって、好ましくは前記束において、前記ペプチド部分の前記コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、左巻きのアルファ－ヘリックスコイルドコイルを形成し、前記コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、前記コイルドコイルにおいて平行な配向を有する、コンジュゲートの束。
- 請求項１２に記載のコンジュゲートの少なくとも１つの束を含む、合成ウイルス様粒子。
- 薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と一緒に、免疫学的有効量の、請求項１０もしくは１１に記載のコンジュゲート、または請求項１３に記載の合成ウイルス様粒子を含む医薬組成物であって、好ましくは、前記医薬組成物が、ワクチンである、医薬組成物。
- さらに好ましくは、前記疾患が、感染症、癌、またはアレルギーであり、さらにより好ましくは、前記疾患が、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染である、薬剤として使用するための、好ましくは疾患を予防するため、または疾患を治療するための疾患のリスクを低減するための方法で使用するための、請求項１０もしくは１１に記載のコンジュゲート、請求項１３に記載の合成ウイルス様粒子、または請求項１４に記載の医薬組成物。
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