JP2010535511A - 関連付け多パラメーター単一細胞測定および残留する生物学的材料の回収のための方法および装置 - Google Patents
関連付け多パラメーター単一細胞測定および残留する生物学的材料の回収のための方法および装置 Download PDFInfo
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-
- G01N15/149—
Abstract
【選択図】図2
Description
本国際出願は、仮出願第60/954,946号(2007年8月9日出願、名称「関連付け多パラメーター単一細胞測定および残留する生物学的材料の回収のための方法」)の利益を主張し、当該仮出願は、その全体が本願に援用される。
Claims (84)
- 以下を含む、マイクロ流体単一細胞の分析および関連付けのための統合された構造:
以下を含むカートリッジ、
光学窓、
少なくとも以下を含む多数のリザーバー:
サンプルリザーバー、
液体リザーバー、
試薬リザーバー;
少なくとも以下を含むチップ:
サンプルリザーバーに流体的に結合した、細胞インレットチャネル、
前記液体リザーバーおよび前記細胞インレットチャネルに流体的に結合した、第1の液体インレットチャネル、
前記試薬リザーバーおよび前記細胞インレットチャネルに流体的に結合した、第2の液体インレットチャネル、
第1および第2の液体インレットチャネルの下流の前記細胞インプットチャネルに流体的に結合した第1の末端および第1および第2の末端を有し互いに流体的に接続された多数の平行区画を含む、蛇行チャネル、
前記多数の区画の前記第1および第2の末端に位置する多数のガス抜き管
ここにおいて、前記チップは、前記光学窓に隣接して位置する。 - 少なくとも以下を含むフタを更に含む、請求項1に記載の統合された構造:
インレットを有し、且つ、少なくとも1つの前記サンプルリザーバーおよび前記液体リザーバーに結合した、気圧ポート、ならびに
前記気圧ポートの前記インレットと少なくとも1つの前記サンプルリザーバーおよび前記液体リザーバーとの間に位置するフィルター。 - 更に以下を含む、請求項2に記載の統合された構造:
配管が介在することなく、源からの気圧を前記気圧ポートにつなぐ多岐管。 - 前記カートリッジが更に第2の液体リザーバーを含み、前記チップが更にコード化領域を含む、請求項1に記載の統合された構造:
ここにおいて、前記第2の液体リザーバーは、第1の液体インレットチャネルおよび前記第2の液体インレットチャネルの下流の細胞インプットチャネルに流体的に結合している。 - 前記カートリッジが更に廃棄物リザーバーを含み、前記チップが更にソーティング領域を含む、請求項1に記載の統合された構造:
ここにおいて、前記細胞インプットチャネルは前記廃棄物リザーバーに流体的に結合している。 - 前記ソーティング領域が側方動力スイッチを含む、請求項3に記載の統合された構造。
- 前記側方動力スイッチが、光学的作用、誘電泳動または流体のパルスを使用することで作られる、請求項6に記載の統合された構造。
- 前記蛇行チャネルが2.5−5メーターの間の長さである、請求項1に記載の統合された構造。
- 前記蛇行チャネルが50−100の平行区画を含む、請求項1に記載の統合された構造。
- 前記多数のガス抜き管が、充填の間に前記蛇行チャネルを封鎖するよう構成された第1のシールおよび外部環境から前記ガス抜き管を分離するよう構成された第2のシールを有する、請求項1に記載の統合された構造。
- 前記第2のシールが熱膨張および収縮に機械的に適合している、請求項10に記載の統合された構造。
- 前記第1のシールが、それぞれ機械的機構を含む、請求項10に記載の統合された構造。
- 前記第1のシールが、それぞれ光反応性材料を含む、請求項10に記載の統合された構造。
- 前記第1のシールが、それぞれ疎水性材料を含む、請求項10に記載の統合された構造。
- 前記第2のシールが、外部環境から前記蛇行チャネルを分離するよう構成された薄膜をそれぞれ含む、請求項10に記載の統合された構造。
- カートリッジが、フィルターを有するガス抜きリザーバーを更に有し、前記多数のガス抜き管が前記ガス抜きリザーバーに流体的に結合した、請求項1に記載の統合された構造。
- 前記蛇行チャネルにおける液体の温度を調節するために、前記蛇行チャネルに実施可能的に繋がった温度モジュールを更に含む、請求項1に記載の統合された構造。
- 前記温度モジュールが、前記蛇行路における液体の温度を繰り返し循環させるための加熱要素および温度調節要素を含む、請求項1に記載の統合された構造。
- 前記加熱要素がヒートブロックを含む、請求項18に記載の統合された構造。
- 前記加熱要素が加熱された空気を含む、請求項19に記載の統合された構造。
- 更に多数のチップを含む、請求項1に記載の統合された構造:
ここにおいて、前記カートリッジは、前記多数のリザーバーを前記多数のチップに繋ぐように構成されている。 - 前記カートリッジが、前記多数のリザーバーを前記多数のチップに流体的に繋ぐための1以上のバルブを更に含む、請求項21に記載の統合された構造。
- 更に多数のチップを含む、請求項1に記載の統合された構造:
ここにおいて、前記カートリッジが更に多数のサンプルリザーバーを含み、前記サンプルリザーバーは、それぞれ1つの前記多数のチップ上で細胞インプットに流体的に繋がるように構成されている。 - 前記カートリッジが、1つの多数のチップ上で第1の液体インレットチャネルに流体的に繋がるようにそれぞれ構成された多数の液体リザーバー、および1つの多数のチップ上で第2の液体インレットチャネルに流体的に繋がるようにそれぞれ構成された多数の試薬リザーバーを更に含む、請求項23に記載の統合された構造。
- 以下を含む、マイクロ流体単一細胞の分析および関連付けのための統合された構造:
以下を含む、カートリッジ
光学窓
少なくとも以下を含む、多数のリザーバー:
サンプルリザーバー、
液体リザーバー、および
試薬リザーバー;
少なくとも以下を含む、フタ:
インレットを有し、且つ、少なくとも1つのサンプルリザーバーおよび前記液体リザーバーに結合した、気圧ポート、
前記気圧ポートの前記インレットと少なくとも1つの前記サンプルリザーバーおよび前記液体リザーバーとの間に位置する、フィルター、および
配管が介在することなく、源からの気圧を前記気圧ポートにつなぐ多岐管、
少なくとも以下を含む、チップ:
液体媒質における1以上の細胞の受け入れに適し、サンプルリザーバーに流体的に結合した、細胞インレットチャネル、
前記液体リザーバーおよび前記細胞インレットチャネルに流体的に結合した、第1の液体インレットチャネル、
前記試薬リザーバーおよび前記細胞インレットチャネルに流体的に結合した、第2の液体インレットチャネル、
前記第1の液体インレットチャネルおよび前記第2の液体インレットチャネルの下流の前記細胞インレットチャネル流体的に結合した、アウトレットチャネル、
ここにおいて、前記チップは、少なくとも部分的に、前記光学窓に隣接して位置する;および
前記アウトレットチャネルに流体的に結合したキャピラリーチューブ。 - 前記キャピラリーチューブは500−1000mmの間の長さである、請求項25に記載の統合された構造。
- 前記第1の液体インレットチャネルは、前記第2の液体インレットチャネルの下流の前記細胞インレットチャネルに流体的に結合した、請求項25に記載の統合された構造。
- 前記カートリッジが更に廃棄物リザーバーを含み、前記チップが更にソーティング領域を含む、請求項25に記載の統合された構造:
ここにおいて、前記細胞インプットチャネルは前記廃棄物リザーバーに流体的に結合している。 - 以下を含む、単一細胞分析および関連付けのためのマイクロ流体チップ:
以下を含む、ローディングゾーン:
サンプル源に流体的に結合するよう構成された、細胞インレットチャネル、
第1および第2の末端を有する第1の液体インレットチャネルであって、前記第1の末端は試薬源に流体的に結合するよう構成され、前記第2の末端は前記細胞インレットチャネルに流体的に結合するよう構成される、第1の液体インレットチャネル;および
第1および第2の末端を有する第2の液体インレットチャネルであって、前記第1の液体インレットチャネルの下流で、前記第1の末端は液体源に流体的に結合するよう構成され、前記第2の末端は前記細胞インレットチャネルに流体的に結合する、第2の液体インレットチャネル;
以下を含む、分析ゾーン
第1および第2の液体インレットチャネルの下流で、前記細胞インプットチャネルに流体的に結合した第1の末端および第1および第2の末端を有し互いに流体的に繋がった多数の平行区画を含む、蛇行チャネル、
前記多数の区画の前記第1および第2の末端に位置する、多数のガス抜き管。 - 前記多数のガス抜き管が、更に、前記蛇行チャネルを封鎖するよう構成された第1のシールおよび外部環境から前記ガス抜き管を分離するよう構成された第2のシールを有する、請求項29に記載のマイクロ流体チップ。
- 前記第1のシールが、それぞれ機械的機構を含む、請求項30に記載のマイクロ流体チップ。
- 前記第1のシールが、それぞれ光反応性材料を含む、請求項30に記載のマイクロ流体チップ。
- 前記第1のシールが、それぞれ疎水性材料を含む、請求項30に記載のマイクロ流体チップ。
- 前記第2のシールが、外部環境から前記蛇行チャネルを分離するよう構成された薄膜をそれぞれ含む、請求項30に記載のマイクロ流体チップ。
- 前記蛇行チャネルが2.5−5メーターの間の長さである、請求項29に記載のマイクロ流体チップ。
- 前記蛇行チャネルが50−100の平行区画を含む、請求項29に記載のマイクロ流体チップ。
- ローディングゾーンおよび分析ゾーンをそれぞれ含む多数の区画を更に含む、請求項29に記載のマイクロ流体チップ。
- さらに4つの区画を含む、請求項37に記載のマイクロ流体チップ:
ここにおいて、各々の分析ゾーンにおける前記蛇行チャネルは、2.5−5メーターの間の長さであり、50−100の平行セグメントに分離されている。 - 以下を含む、細胞毎に表現型および遺伝型情報の関連付けを行う方法:
多数の細胞および標的DNA配列の増幅のための少なくとも1つの試薬を含む第1の溶液、並びに前記第1の溶液と不混和性の第2の溶液を提供すること;
前記第1の溶液におけるそれぞれの細胞の前記表現型を連続的に分析すること;
前記第1の溶液と前記第2の溶液とを組み合わせ、多数のナノリッター微小容器を含む流れを形成すること、ここにおいて、多数のナノリッター微小容器は、単一細胞をカプセル化し、または細胞を含まない;
ナノリッター微小容器の前記流れを参照シグナルによってコード化すること;
前記ナノリッター微小容器を前記標的DNAの増幅に適した温度条件に供すること;
それぞれのマイクロリアクターにおいて遺伝子発現を測定すること;および
前記参照シグナルを解読し、それぞれのマイクロリアクターからの前記遺伝子発現の測定と前記マイクロリアクター中の前記細胞の前記表現型とを関連付けること。 - 前記標的DNAの増幅が等温増幅の実行を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記温度条件が反復性のサーマルサイクリングを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記標的DNAの増幅がqPCR、リアルタイムPCRまたはエンドポイントPCRの実行を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記参照シグナルが前記マイクロリアクターに含まれる、請求項39に記載の方法。
- 前記参照シグナルが、ナノリッター微小容器の前記流れに含まれるマイクロビーズまたは色素の擬似乱数的パターンの作成によって作られる、請求項43に記載の方法。
- 前記参照シグナルが、前記ナノリッター微小容器間の擬似乱数的スペーシングパターンの作成によって作られる、請求項39に記載の方法。
- 前記参照シグナルが、前記ナノリッター微小容器のサイズを擬似乱数的に変えることによって作られる、請求項39に記載の方法。
- 前記流れがインデックスを作るための前記参照シグナルによってコード化された後に、ナノリッター微小容器の前記流れを撮像することを更に含む、請求項39に記載の方法。
- 前記表現型の分析が蛍光シグナルの測定を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記表現型の分析が、複数の表現型測定を行うことを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記表現型測定に基づいて、前記細胞を標的細胞および非標的細胞にソートすることを更に含む、請求項39に記載の方法
ここにおいて、前記非標的細胞は廃棄物リザーバーに向けられる。 - 前記ナノリッター微小容器にて前記細胞を溶解することを更に含む、請求項39に記載の方法。
- 前記細胞の溶解が、浸透圧ショック、加熱、レーザー溶解または超音波によって行われる、請求項51に記載の方法。
- 前記遺伝子発現がリアルタイムまたは定量的PCRによって測定される、請求項39に記載の方法。
- 記遺伝子発現の測定が、遺伝物質の吸収を測定することを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記遺伝子発現の測定が、DNA産物に結合するまたはDNA増幅の副産物に結合するプローブまたは色素による吸収を測定することを含む、請求項39に記載の方法。
- 遺伝子発現の測定に基づいてナノリッター微小容器の前記流れをソーティングすることを更に含む、請求項39に記載の方法。
- 前記第1の溶液および前記第2の溶液をマイクロ流体ネットワークに導入することを更に含む、請求項39に記載の方法。
- 前記マイクロ流体ネットワークが以下を含む、請求項57に記載の方法:
前記第1および第2の溶液を組み合わせて、多数のナノリッター微小容器を含む流れを形成するための、少なくとも第1および第2のフローチャネルを含むローディングゾーン、
コード化領域、および
以下を含む、分析ゾーン
第1および第2の末端を有する多数の平行区画を有し、互いに流体的に接続した、蛇行フローチャネル、および
前記多数の区画の前記第1および第2の末端に位置する多数のガス抜き管、および
解読領域。 - ナノリッター微小容器の前記流れがナノ流体マイクロウェルのアレイにソートされ、それぞれのウェルが単一のマイクロリアクターを含み、前記ナノリッター微小容器を反復性温度サイクリングに供する前記工程が、マイクロウェルの前記アレイを反復性温度サイクリングに供することである、請求項39に記載の方法。
- 前記多数のナノリッター微小容器が少なくとも1000のナノリッター微小容器を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記多数のナノリッター微小容器が少なくとも10,000のナノリッター微小容器を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記多数のナノリッター微小容器が少なくとも100,000のナノリッター微小容器を含む、請求項61に記載の方法。
- 以下を含む、マイクロ流体ネットワークにおける個々の細胞における関連付けされた表現型および遺伝型分析を提供するための統合システム:
多数の細胞を含む水性溶液を含むサンプル源;
疎水性液体を含むカプセル化源;
以下を含む、マイクロ流体ネットワーク:
以下を含む、ローディングゾーン:
前記サンプル源に流体的に結合されたサンプルフローチャネル;
前記液体リザーバーおよび前記サンプルフローチャネルに流体的に結合した側方フローチャネル、および
前記サンプル源が多数のナノリッター微小容器に分離されるように、前記側方フローチャネルにおけるフロー条件を誘導するよう構成されたコントローラー、および
以下を含む、分析ゾーン:
前記試薬インレットおよび側方フローチャネルの下流の前記細胞インプットチャネルに流体的に結合した第1の末端並びに第1および第2の末端を有し互いに流体的につながった多数の平行区画を含む、蛇行チャネル、
前記多数の区画の前記第1および第2の末端に位置する多数のガス抜き管
前記サンプルフローチャネルにおける前記ナノリッター微小容器からのシグナルを測定するよう構成される、前記サンプルフローチャネルに実施可能的に結合した第1の光学検出器;
前記分析ゾーンに実施可能的に結合した、加熱要素および温度調節要素を含む、温度モジュール;
特定の波長で前記蛇行チャネルを照射するよう構成された、励起光源;
前記蛇行チャネルにおける前記ナノリッター微小容器からの増幅産物を検出し測定するよう構成された、第2の光学検出器;
前記第1および第2の光学検出器によって検出されるシグナルを記録し関連付けるための前記光学検出器に繋がったプロセッサー。 - 前記マイクロ流体ネットワークが、参照シグナルを前記多数のナノリッター微小容器に適用するよう構成されたコード化領域を更に含む、請求項63に記載の統合システム。
- 前記ナノリッター微小容器上でコードされた前記参照シグナルを解読するように構成された解読センサーを更に含む、請求項64に記載の前記統合システム。
- 前記温度調節モジュールが、PCRの達成に適した温度を通して、前記分析ゾーンの前記温度を反復して循環させるように構成された、請求項63に記載の統合システム。
- 前記ローディングゾーンが、前記サンプル源における前記多数の細胞の物理的特性を測定し、前記物理的特性に基づいて前記サンプル源をソートするように構成されたソーティング領域を更に含む、請求項63に記載の統合システム。
- 前記ソーティング領域がスイッチを含む、請求項67に記載の統合システム。
- 前記ソーティング領域が廃棄物リザーバーに流体的につながった、請求項67に記載の統合システム。
- 標的DNA配列の増幅に必要な1以上の試薬の溶液を含む試薬源を更に含む、請求項63に記載の統合システム
ここにおいて、前記ローディングゾーンは、流体的に前記試薬源に結合した試薬フローチャネルおよび前記試薬源を前記サンプルフローチャネルに導入するための前記サンプルフローチャネルを更に含む。 - 前記分析ゾーンが、前記マイクロリアクターにおける前記増幅産物の前記測定に基づいて、前記ナノリッター微小容器をソートするように構成されたソーティングスイッチを更に含む、請求項63に記載の統合システム。
- 前記プロセッサーがエラー訂正アルゴリズムを含む、請求項63に記載の統合システム。
- 以下を含む、マイクロ流体環境において、細胞毎に表現型および遺伝型情報を関連付ける方法:
水性環境にて多数の細胞を含むサンプル溶液および前記サンプル溶液に不混和性のカプセル化溶液を提供すること;
前記サンプル溶液および前記カプセル化溶液をマイクロ流体ネットワークに導入すること;
前記サンプル溶液にてそれぞれの細胞の前記表現型を連続的に測定すること;
前記マイクロ流体ネットワークにて、前記サンプル溶液および前記カプセル化溶液を組み合わせて、前記サンプル溶液を多数のナノリッター微小容器に分離すること;
ナノリッター微小容器の前記流れを参照シグナルでコード化すること;
第1および第2の末端を有し、互いに流体的につながった多数の平行区画および前記多数の区画の前記第1および第2の末端に位置する多数のガス抜き管を含む蛇行チャネルに、前記多数のナノリッター微小容器を導入すること;
前記多数のナノリッター微小容器にて標的DNA配列するために、前記蛇行チャネルを反復性温度サイクリングに供すること;
前記多数のナノリッター微小容器にて前記増幅産物を測定すること;および
前記参照シグナルを解読し、それぞれのマイクロリアクターからの増幅産物の測定と、それぞれのマイクロリアクターにおける細胞の表現型測定とを関連付けすること。 - 前記組み合わせる工程が以下を含む、請求項73に記載の方法
前記サンプル溶液をサンプルフローチャネルに導入すること;
前記カプセル化溶液を、前記サンプルフローチャネルに流体的に結合した側方フローチャネルに導入すること;および
前記側方フローチャネルの下流にて前記サンプルフローチャネル内の前記サンプル溶液が多数のナノリッター微小容器に分割するように、前記側方フローチャネルにおけるフロー条件を誘導すること。 - 前記マイクロ流体ネットワークが更に廃棄物リザーバーを含み、サンプル溶液中の細胞を、表現型測定に基づいて、標的および非標的細胞にソーティングし、前記非標的細胞を廃棄物リザーバーに移す工程を更に含む、請求項73に記載の方法。
- 前記温度サイクリングが前記蛇行チャネルを加熱した空気に供することを含む、請求項73に記載の方法。
- 前記多数のガス抜き管がローディングの際に前記蛇行チャネルを封鎖するように構成される機械的シールを含む、請求項73に記載の方法。
- 前記蛇行チャネルを反復性温度サイクリングに供したときに、前記多数のガス抜き管が、前記蛇行チャネルにおけるナノリッター微小容器の前記流れに沿った熱膨張を最小化するように構成される、請求項77に記載の方法。
- 前記多数のガス抜き管が温度サイクリングの際に外部環境から前記蛇行チャネルを分離するよう構成されたシールを含む、請求項78に記載の方法。
- 標的DNA配列の増幅が定量的PCRを行うことを含む、請求項79に記載の方法。
- 標的DNA配列の増幅がマルチプル定量的PCRサイクルを行うことを含む、請求項80に記載の方法。
- 90%を超える前記多数のナノリッター微小容器が0または1個の細胞を含む、請求項73に記載の方法。
- 80%を超える前記多数のナノリッター微小容器が0または1個の細胞を含む、請求項73に記載の方法。
- 70%を超える前記多数のナノリッター微小容器が0または1個の細胞を含む、請求項73に記載の方法。
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