JP2010532757A - 結晶性ピリダジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
結晶5−((6−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−3−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの合成
スキーム1
化合物(1)の核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、提案された構造と一致している。DMSO−d6中の化合物(1)の13C、19F、および1H−NMRスペクトルは、Varian UnityInova−400FT−NMR分光計を用いて測定した。スペクトルを以下の表に示す。NMR化学シフト帰属は、2D相関実験(COSY、HSQC、HMBCおよびHSQCTOCSY)を用いて決定した。
「研究ロット番号6」と指定した化合物(1)試料(非晶質)を、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特許文献1の実施例1aのとおり公表された方法に従って作製した。残りの試料は結晶性化合物(1)であった。これらの試料を、試料重量5±1mg、昇温速度:1分間当たり1℃、1分間当たり5℃または1分間当たり10℃のいずれか、蓋なしアルミニウムパン、および対照としてインジウム標準、窒素雰囲気下で示差走査熱量測定(DSC)装置(DSC2010、TA Instruments Corporation製)を用いて測定した。得られたDSC曲線上でエンタルピー、外挿開始温度および吸熱ピークでの頂点温度を決定した。
国際公開第05/063744号の実施例1aおよび本発明の方法によって作製された試料を、分析前にスパチュラで混合しただけで、受け取ったままの(as received)状態で分析した。試料をアルミニウムセルに固定し、X線粉末回折計(XRD−6000、Shimadzu Lab X、Shimadzu Corporation製、X線源:Cu−Kα1線、管電圧:35kV、管電流:40mA、走査速度:1分間当たり2°、連続走査モード、サンプリングピッチ:0.02°、走査範囲:4〜35°、β軸回転:60rpm)を用いて測定を行った。
X線粉末回折計が、X線源:Cu−Kα線(1.54059Å)、管電圧:45kV、アンペア数:40mA、走査範囲:1〜55°2θ、ステップサイズ:0.008°2θ、収集時間:3373秒、走査速度:1分間当たり0.9°、スリット:DS:1/2°、SS:1/4°、回転時間:0.5秒、モード:透過を用いて、PANalytical Inc.製PANalytical X’Pert Pro MPD PW3040Proであった以外は試験1と同様に、本発明の方法により調製した結晶性化合物(1)の別の試料を分析した。結果を図2に示す。
化合物(1)を用いる組成物の製剤
薬学的に許容される溶液を生成させるために、結晶性化合物(1)を中間体として用いる。以下の実施例は、10%w/w活性を達成するために重量基準の重量で行う。12kgの溶液を作製するために、化合物(1)カプセル、20mgおよび40mgの代表的な定量的組成を以下に記載する。
・ 順番に以下を秤量
・ ブチル化ヒドロキシトルエン(0.10%)0.012kg
・ ブチル化ヒドロキシアニソール(0.35%)0.035kg
・ 化合物(1)遊離塩基(10%)1.2kg
・ ポリソルベート80(5%)0.6kg秤量
・ オレイン酸10.153kg(84.55g(84.55%)に等しい)
可溶化結晶性化合物(1)カプセル、20mgまたは40mgは、一連の単位処理の工程によって製造する。溶液が得られるまで、化合物(1)薬剤物質、オレイン酸、ポリソルベート80、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を混合する。この溶液を2個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。その後、閉じたカプセルを含水アルコール溶液で密封し、これは密封処理中に蒸発させる。真空漏れ試験は、包装前に密封カプセルで行う。
式(1)の結晶性化合物は場合によって、以下の薬剤と一緒に可溶化形態中に配合する中間体として用いる:
・ 脂肪酸(短、中、および長鎖の、ならびに飽和および不飽和の)、通常C4〜C22。典型的な脂肪酸は、リノール酸、ラウリン酸、カプリン酸またはオレイン酸である。
軟弾性ゼラチンカプセルの組成物および調製は当技術分野でよく知られている。この組成物は通常、30〜50重量%のゼラチン、10〜40%の可塑剤または可塑剤のブレンドおよび約25〜40重量%の水を含む。可塑剤は、グリセリン、ソルビトールもしくはソルビトール誘導体、プロピレングリコールなどまたはそれらの組合せであり得る。
一般に、本発明の組成物は、以下の仕方で調製することができる。成分を、オーバーヘッド混合機を用いて適切な容器の大きさで混合する(この混合タンクは窒素でパージしてもよい)。薬学的に許容される脂肪酸および薬学的に許容される酸化防止剤を室温で混合する。(この溶液は、脂肪酸を液化するために、必要に応じて、適切な温度、例えば、ラウリン酸の場合に約45℃に加温してもよい)。式(1)の化合物を添加し、溶解するまで攪拌する。薬学的に許容される界面活性剤を、混合しながら添加する。得られる混合物の適切な重量を、硬ゼラチンカプセル中に充填する。
化合物(1)の微粉化製剤
微粉化薬剤物質(60〜80psiでJet mill−00;3〜4ミクロン平均サイズ、約7〜8平方メートル/g)を、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酒石酸、およびヒドロキシプロピルセルロースと乾式ブレンドした。このブレンド溶液をスプレーすることによってブレンドを顆粒化した。この顆粒を流動床で乾燥させた。乾燥顆粒を、粉砕機を通過させることによって大きさを測り、次いで、追加の微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを添加することによって、この粉末ブレンドを潤滑化し、次いで、ロータリー式打錠機を用いて錠剤に圧縮した。続いて、これらの錠剤をフィルムコーティングした。
化合物(1)の抗ウイルス活性
本発明の化合物は、遺伝子型1aおよび1の両方に対して抗HCVレプリコン活性(国際公開第05/063744号に記載されたアッセイ)、特に低細胞毒性(Huh−7、HepG2およびMT4細胞で>50,000nM)、および非常に好ましい選択指数を示す。この化合物は遺伝子型2aに対して実質的にあまり活性ではない。
HCV遺伝子型1(Con−1/lucneo)および1a(H77/neo)レプリコン細胞を、40mg/mLヒト血清アルブミン(HSA)の不存在または存在下で化合物(1)2’C−メチルアデノシン(2’CMeA)またはIFNαの一連の希釈物で3日間インキュベートした。インキュベーション後、処置細胞のレプリコンRNA濃度をルシフェラーゼレポーターアッセイ(1レプリコン)または定量的実時間PCRアッセイ(1aレプリコン)のいずれかによって決定し、これらのデータ点を用いて阻害剤のEC50(50%有効阻害濃度)値を計算した。化合物(1)は、遺伝子型1および遺伝子型1aレプリコンの両方を、それぞれ、EC50値0.6および3.6nMで阻害することを示した(表A)。ヒト血清アルブミンの存在下で、化合物(1)のEC50値は11nMに増加した。
遺伝子型2aウイルスに慢性感染した細胞ならびにサブゲノム2aレプリコンを複製する細胞で、HCV遺伝子型2aに対する化合物(1)の抗ウイルス活性を試験した。化合物(1)または2’CMeAと一緒に慢性的に複製するHCV遺伝子型2a(J6/JFH−Rluc)ウイルスまたはサブゲノムレプリコンを含むHuh−7細胞をヒト血清アルブミンの不存在下で3日間培養した。培養後、2a−ウイルス含有細胞におけるルシフェラーゼの量および2aレプリコン含有細胞におけるHCV NS3プロテアーゼ活性を、それぞれ、Promegaルシフェラーゼアッセイおよび新規な時間分解蛍光アッセイを用いて決定した。
リバビリンと併用してペグ化インターフェロン−α(PEG−IFN−α)は、HCV感染患者に対する治療の現在の標準を示す。化合物(1)およびIFN−αのin vitroでの併用試験をレプリコン細胞で行った。Prichard and Shipmanによって開発されたMacSynergyテンプレートを用いてデータを分析した。これらの試験からの結果により、化合物(1)およびIFN−α間の相加的相互作用が示唆される。
HCV遺伝型1感染被験者のヒトで最初の第1相試験における化合物(1)に関する抗ウイルス、薬物動態学的および安全性データ
非代償性肝硬変を有さずにHCV遺伝子型1(GT−1)に慢性的に感染した被験者における(パートAでは)単回用量および(パートBでは)反復用量の化合物(1)(オレイン酸溶液、上記)の安全性/忍容性、薬物動態学および抗ウイルス活性を評価するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験をデザインした。予定被験者は、年齢が18〜60歳であり、HCV処置を受けたことがなく、全身の健康状態が良好にある。
Claims (20)
- 非晶質の化合物(1)を実質的に含まない、式(1)
- 示差走査熱量測定(DSC)プロファイルにおいて約235℃に吸熱開始を有する、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 約81J/g(42KJ/モル)の融解熱(DHf)を有する、請求項2に記載の結晶性化合物。
- X線粉末回折法で測定して約17の回折角2θ(°)で少なくとも1つの近似ピークを有する、請求項3に記載の結晶性化合物。
- 遊離塩基である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 針または棒の形態である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 約40重量%未満の前記非晶質の化合物(1)を含む請求項1に記載の結晶性化合物を含む組成物。
- 約10重量%未満の非晶質の化合物(1)を含む請求項7に記載の結晶性化合物を含む組成物。
- 前記結晶性化合物(1)が約100ppm未満の塩化物を含む、請求項8に記載の結晶性化合物を含む組成物。
- 微粉化されている、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 非晶質の化合物(1)および任意の他の結晶形態の化合物(1)を実質的に含まない遊離塩基である結晶性化合物。
- 化合物(1)の塩化物塩を実質的に含まない、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 請求項1に記載の結晶性化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
- 結晶性化合物(1)
- 前記化合物(1)が、溶媒中に約0.9重量%未満の水を含む酢酸エチルまたは酢酸エチル/イソプロピルアルコール溶媒から結晶化される、請求項14に記載の方法。
- 結晶化の間に約10重量%未満の非晶質の化合物(1)が沈殿されるように、前記水の量が制御される、請求項14に記載の方法。
- 前記結晶化溶媒から前記水を共沸除去することによって、前記水が制御される、請求項14に記載の方法。
- 約10%未満の濃度で前記結晶化溶媒中の水を与える工程を含む、請求項14に記載の方法。
- 連続的により低い濃度の水を含む溶媒から結晶化が行われる、複数の結晶化工程を含む請求項18に記載の方法。
- 最後の前記結晶化工程が、約0.9%未満の水を含む溶媒から行われる、請求項18に記載の方法。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4958974B2 (ja) * | 2006-07-07 | 2012-06-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 新規ピリダジン化合物およびそれらの使用 |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2191978A (en) | 1935-10-10 | 1940-02-27 | Ig Farbenindustrie Ag | Quaternary nitrogen compounds and process of preparing them |
US2411662A (en) * | 1943-05-13 | 1946-11-26 | Geigy Ag J R | Imino-di-fatty acid amide |
US2548863A (en) | 1946-05-29 | 1951-04-17 | Wyeth Corp | Substituted glycinamides |
US2516674A (en) * | 1948-10-29 | 1950-07-25 | Wyeth Corp | Substituted glycinamide |
US3985891A (en) | 1973-02-03 | 1976-10-12 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof |
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US4358387A (en) | 1981-08-10 | 1982-11-09 | Texaco Inc. | Cylinder lubricating oil composition |
CA1183847A (en) | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
US5137896A (en) | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
FR2527608B1 (fr) | 1982-05-28 | 1986-10-10 | Sandoz Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
US4692443A (en) | 1983-10-17 | 1987-09-08 | Eli Lilly And Company | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
NZ209833A (en) | 1983-10-17 | 1988-04-29 | Lilly Co Eli | 3-bicyclicpyridiniummethyl-cephalosporins and pharmaceutical compositions |
GB8501542D0 (en) | 1985-01-22 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | 4 5 6 7-tetrahydro-imidazo(4 5-clpyridine derivatives |
GB8530602D0 (en) | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
EG17993A (en) | 1986-02-03 | 1991-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinanines |
US4804658A (en) | 1986-09-15 | 1989-02-14 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
NZ225447A (en) | 1987-07-20 | 1991-12-23 | Merck & Co Inc | Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions |
US5057517A (en) | 1987-07-20 | 1991-10-15 | Merck & Co., Inc. | Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents |
US5227384A (en) | 1988-03-14 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof |
US4914108A (en) | 1988-03-14 | 1990-04-03 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity |
US5302601A (en) | 1988-03-14 | 1994-04-12 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines |
US5019581A (en) | 1988-03-14 | 1991-05-28 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity |
US5332744A (en) | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
US4988707A (en) | 1989-09-13 | 1991-01-29 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active phenylalkanoyl substituted imidazo (4,5-C) pyridines |
US4990518A (en) | 1989-09-13 | 1991-02-05 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines |
FR2663332B1 (fr) | 1990-06-15 | 1997-11-07 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
US5011832A (en) | 1990-06-26 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
JPH04327587A (ja) | 1991-04-26 | 1992-11-17 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 6’−c−アルキル−3−デアザネプラノシンa誘導体、その製造法およびその用途 |
DE4122474A1 (de) | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Basf Ag | Fungizide mischung |
GB9116056D0 (en) | 1991-07-24 | 1991-09-11 | British Bio Technology | Compounds |
US5587372A (en) | 1991-12-12 | 1996-12-24 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
GB9202792D0 (en) | 1992-02-11 | 1992-03-25 | British Bio Technology | Compounds |
DE4211474A1 (de) | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
US20030073159A1 (en) * | 1992-05-11 | 2003-04-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Human inhibitor of apoptosis gene 1 |
US5208242A (en) | 1992-08-26 | 1993-05-04 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted-4-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives |
DE4230464A1 (de) | 1992-09-11 | 1994-03-17 | Merck Patent Gmbh | Imidazolderivate |
DE4236026A1 (de) | 1992-10-24 | 1994-04-28 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
JP3115455B2 (ja) | 1992-12-18 | 2000-12-04 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
US5374638A (en) | 1993-03-19 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma |
DE4309969A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Substituierte heteroanellierte Imidazole |
DE4318813A1 (de) | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
DE4324580A1 (de) | 1993-07-22 | 1995-01-26 | Thomae Gmbh Dr K | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5486525A (en) | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
US5563143A (en) | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
US6506876B1 (en) | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
US5585492A (en) | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
US6063930A (en) | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US5880140A (en) | 1996-04-03 | 1999-03-09 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5883105A (en) | 1996-04-03 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5872136A (en) | 1996-04-03 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5854265A (en) | 1996-04-03 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5874452A (en) | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5859035A (en) | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5939557A (en) | 1996-04-03 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6080870A (en) | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
NZ504800A (en) | 1997-11-28 | 2001-10-26 | Sumitomo Pharma | 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof |
DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
DE69932263T2 (de) | 1999-01-08 | 2007-06-06 | Chisso Corp. | Borderivate und organische elektrolumineszierende verbindungen |
DE19900471A1 (de) | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate |
CA2373073A1 (en) | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds and uses thereof |
US6844367B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
US6770666B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
TR200103147T1 (tr) | 1999-12-27 | 2002-06-21 | Japan Tobacco Inc. | Kaynaşık halkalı bileşikler ve bunların ilaç olarak kullanımı. |
WO2001064642A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
EP1132381A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-09-12 | Cermol S.A. | Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them |
US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
JP4331944B2 (ja) | 2001-04-17 | 2009-09-16 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン誘導体 |
AR035543A1 (es) * | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
US20030073836A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7294457B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-11-13 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase |
DE10140246A1 (de) | 2001-08-09 | 2003-03-06 | Forsch Pigmente Und Lacke E V | Verfahren zur Behandlung von Oberflächen von Substraten |
WO2003026587A2 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful for treating hepatitus c virus |
EP1465613A2 (de) | 2002-01-10 | 2004-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | KOMBINATION VON MTP INHIBITOREN ODER apoB-SEKRETIONS-INHIBITOREN MIT FIBRATEN ZUR VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL |
GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
KR101150449B1 (ko) | 2002-08-21 | 2012-06-01 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 8-[3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
BR0313923A (pt) * | 2002-08-29 | 2005-07-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas |
BR0317230A (pt) | 2002-12-13 | 2005-10-25 | Smithkline Beecham Corp | Composto, composição, métodos de antagonizar uma atividade do receptor de quimiocina ccr-5, e de tratar uma infecção viral em um paciente, e, uso de um composto |
US7223785B2 (en) * | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US7098231B2 (en) * | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
WO2004067516A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta |
US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
CN1875002B (zh) * | 2003-11-05 | 2011-08-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为ppar激动剂的苯基衍生物 |
ATE544765T1 (de) | 2003-12-22 | 2012-02-15 | Leuven K U Res & Dev | Imidazoä4,5-cüpyridinverbindungen und verfahren zur antiviralen behandlung |
KR101238430B1 (ko) * | 2004-07-27 | 2013-02-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 이미다조[4,5-d]피리미딘, 그들의 용도 및 제조방법 |
WO2006029966A1 (en) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Alkylaminoacetamide lubricant additives |
CA2592388C (en) | 2004-12-21 | 2013-04-02 | Steven S. Bondy | Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment |
WO2007063744A1 (ja) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Fujifilm Corporation | 平版刷版の後露光方法、後露光装置、露光装置、露光用器具、現像方法、及び現像装置 |
UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4958974B2 (ja) * | 2006-07-07 | 2012-06-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 新規ピリダジン化合物およびそれらの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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