CN114195812A - 一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化合物的合成领域。一种合成2,4‑二三氟甲基苯硼酸的方法，第一步合成中间体：将2,2,6,6‑四甲基哌啶与正丁基锂在溶剂中反应得中间体；第二步硼化反应：将中间体A与1,3‑二三氟甲苯反应拔氢，然后与硼酸酯反应硼化、酸化生成2,4‑二三氟甲基苯硼酸。本发明两步总收率70%以上，本发明方法原料易得、操作简便，是一种制备2,4‑二三氟甲基苯硼酸的适宜工业化路径。
Description
技术领域：
本发明属于药物化合物的合成领域，涉及2,4-二三氟甲基苯硼酸的制备方法。
背景技术：
电压门控离子通道允许电可激细胞产生和传播因此动作电位对神经和肌肉功能至关重要。钠通道起着特殊的作用通过调解快速去极化，这构成了上升阶段的动作电位和旋转激活电压门控钙和钾通道。联芳基取代吡唑化合物是针对钠通道的用于治疗慢性和神经性疼痛的阻滞剂。此类化合物发明对其他疾病的治疗也很有用，例如，中枢神经系统(中枢神经系统)紊乱，如癫痫、躁狂抑郁症、双相情感障碍、抑郁、焦虑和糖尿病神经病变。448973是知名药企默克公司筛选的此类联芳基取代吡唑化合物候选药物之一，目前来看还在研究的活跃期。
丙型肝炎(HCV)于20世纪80年代末被确认。由于HCV感染人体后容易转为慢性，长期感染容易引起肝硬化和肝癌，因此是严重威胁人类健康的肝病之一。IFN联合利巴韦林(RBV)是中外肝病指南所共同推荐的标准治疗方案(SOC)。HCV的RDRP位于N55B区。当前研发的RDRP抑制剂分为两种类型，即核苷(酸)类似物与非核苷类似物。非核苷类似物的作用机制是同HCV RNA聚合酶上的变构活性位点结合，导致聚合酶的蛋白催化活性位点结构的改变，失去聚合酶的活性。这种抑制作用具有基因型特异性，因此容易快速产生耐药变异。核苷(酸)类似物类的作用机制是掺入RNA的复制，导致链终止。该类药物有广谱的抗HCV活性，可针对所有的HCV基因型。Tegobuvir(CS-9190,中文名5-[[6-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-3-哒嗪基]甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-C]吡啶)：临床试验提示该化合物有较强的抗HCV活性，该药物具有广阔得市场前景。
2,4-二三氟甲基苯硼酸是448973药物和Tegobuvir的重要片段，目前文献检索有两篇关于2,4-二三氟甲基苯硼酸的合成方法。一篇是1,3-二三氟甲基苯与叔丁醇钾和丁基锂反应拔氢后硼化，收率只有19％，没有量产的前景(Org.Lett.2018,20,6064-6068)。另外一篇(US2009036460A1)是用2,4-二三氟甲基溴苯与异丙基氯化镁格式交换后硼化,该方法使用的原料2,4-二三氟甲基溴苯合成困难，市场上只有少量提供，价格昂贵，2,4-二三氟甲基溴苯市场价格10546元每公斤，所以2,4-二三氟甲基溴苯不适合用做起始原料。
发明内容：
本发明的目的是解决2,4-二三氟甲基苯硼酸合成工艺成本高，收率低的问题，提供一种原料易得，原料1,3-二三氟甲苯价格便宜，合成成本低，操作简单，1,3-二三氟甲苯与N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂反应拔氢，然后用硼酸酯硼化、酸化水解反应生成2,4-二三氟甲基苯硼酸，是制备2,4-二三氟甲基苯硼酸的适宜路径。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，二步合成：
第一步合成中间体：将2,2,6,6-四甲基哌啶与正丁基锂在溶剂中反应得中间体；
第二步硼化反应：将中间体N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂与1,3-二三氟甲苯反应拔氢，然后与硼酸酯反应硼化、酸化生成2,4-二三氟甲基苯硼酸。
反应机理如下：
进一步地，所述一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，具体工艺：
第一步合成中间体：将2,2,6,6-四甲基哌啶与溶剂混合置于反应釜中，控温-70℃至-30℃，氮气保护，滴入正丁基锂，保温反应0.5-2小时后，备用，即得中间体A(N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂)；
第二步硼化反应：向中间体A滴入1,3-二三氟甲苯，控温-60℃至-30℃，滴入完毕后，反应0.5-2小时；再滴入硼酸酯，保温反应1-3小时后，自然升温至室温，搅拌过夜；将反应液旋蒸，得粘稠状油状物，加入溶解溶剂，控温0--10℃，滴加盐酸，调pH为2-3，分出水层；水层用溶解溶剂萃取1次；合并油层，用盐酸，洗两次。用饱和食盐水洗涤一次。旋蒸至干，加入打浆溶剂，打浆1小时，抽滤，溶剂淋洗，得类白色固体。
进一步地，所述第一步合成中间体：反应中2,2,6,6-四甲基哌啶的用量为1,3-二三氟甲苯的1～1.5当量，正丁基锂的用量为1,3-二三氟甲苯的1～1.5当量。
进一步地，所述第一步合成中间体：溶剂为甲基叔丁基醚，乙醚，四氢呋喃或二氧六环。
进一步地，所述第二步合成中间体：溶解溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
进一步地，所述第二步合成中间体：打浆溶剂为正己烷，戊烷，庚烷或石油醚。
进一步地，第二步硼化反应：硼酸酯为硼酸三甲酯，硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯。
进一步地，第二步硼化反应：硼酸酯的用量为1,3-二三氟甲苯的1-1.5当量。
进一步地，所述第二步合成中间体：所用盐酸的浓度为1％～30％。
进一步地，所述原料1,3-二三氟甲基苯、原料2,2,6,6-四甲基哌啶、原料硼酸酯纯度均大于98％。
本发明采用不同的原料研发了一种全新的合成工艺，工艺平稳，成本低，是适合放大的一条工艺路线。所用原料1,3-二三氟甲基苯、2,2,6,6-四甲基哌啶、正丁基锂等都是大宗化学原料，价格低廉，1,3-二三氟甲基苯市场价格200元每公斤。而且收率高，两步总收率70％以上。本发明方法原料易得、操作简便，是一种制备2,4-二三氟甲基苯硼酸的适宜工业化路径。
附图说明：
图1是本发明产品2，4-二三氟甲基苯硼酸的核磁氢谱。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作详细说明，但本发明并不局限于具体实施例，所有在本发明构思范围内的技术方案均在本发明保护范围内。
实施例1
一种制备2，4-二三氟甲基苯硼酸的方法，1,3-二三氟甲苯与N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂反应拔氢，然后用硼酸酯硼化、酸化水解反应生成2,4-二三氟甲基苯硼酸产品。
具体工艺：
第一步合成中间体A:将2,2,6,6-四甲基哌啶(78g，0.55mol)与溶剂乙醚(740g，10mol)混合置于反应釜中，控温-60℃至-50℃，氮气保护，缓慢滴入2.5mol/L正丁基锂(220ml，0.55mol)，保温反应0.5小时后，备用，即得中间体A(N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂)。
第二步硼化反应：向中间体A缓慢滴入1,3-二三氟甲苯(107g，0.5mol)，控温-60℃至-40℃，滴入完毕后，反应1小时；再滴入硼酸三甲酯(62.4g，0.6mol)，保温反应1小时后，自然升温至室温，搅拌3小时；将反应液旋蒸，得粘稠状油状物，置于四口圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯500g，控温0--10℃，滴加10％盐酸470g，调pH为2-3，分出水层。水层用乙酸乙酯100ml萃取1次。合并油层，用5％盐酸100g，洗两次。用饱和食盐水100g洗涤一次。旋蒸至干，加入石油醚300g，打浆1小时，抽滤，淋洗，得类白色固体91g，收率70.6％。测液相含量98.1％，核磁结构符合2，4-二三氟甲基苯硼酸。2，4-二三氟甲基苯硼酸1H NMR(400MHz,DMSO-d6,H2O)δppm:8.65(2H,s)7.99(2H,dd,J＝10.4),7.77(1H,d,J＝7.6)。
实施例2
一种制备2，4-二三氟甲基苯硼酸的方法，与实施例1方法及反应机理相同，具体工艺：
第一步合成中间体A:将2,2,6,6-四甲基哌啶(78g，0.55mol)与溶剂四氢呋喃(720g，10mol)混合置于反应釜中，控温-40℃至-30℃，氮气保护，缓慢滴入2.5mol/L的正丁基锂(220ml，0.55mol)，保温反应1小时后，备用，即得中间体A(N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂)。
第二步硼化反应：向中间体A缓慢滴入1,3-二三氟甲苯(107g，0.5mol)，控温-60℃至-40℃，滴入完毕后，反应2小时；再滴入硼酸三异丙酯(113g，0.6mol)，保温反应2小时后，自然升温至室温，搅拌3小时；将反应液旋蒸，得粘稠状油状物，置于四口圆底烧瓶中，加入甲基叔丁基醚500g，控温0--10℃，滴加10％盐酸470g，调pH为2-3，分出水层。水层用甲基叔丁基醚100ml萃取1次。合并油层，用3％盐酸100g，洗两次。用饱和食盐水100g洗涤一次。旋蒸至干，加入石油醚300g，打浆1小时，抽滤，淋洗，得类白色固体95g，收率73.7％。测液相含量98.2％，核磁结构符合2，4-二三氟甲基苯硼酸。2，4-二三氟甲基苯硼酸1H NMR(400MHz,DMSO-d6,H2O)δppm:8.65(2H,s)7.99(2H,dd,J＝10.4),7.77(1H,d,J＝7.6)。
实施例3
一种制备2，4-二三氟甲基苯硼酸的方法，与实施例1方法及反应机理相同，具体工艺：
第一步合成中间体A:将2,2,6,6-四甲基哌啶(78g，0.55mol)与溶剂四氢呋喃(720g，10mol)混合置于反应釜中，控温-60℃至-50℃，氮气保护，缓慢滴入2.5mol/L的正丁基锂(220ml，0.55mol)，保温反应2小时后，备用，即得中间体A(N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂)。
第二步硼化反应：向中间体A缓慢滴入1,3-二三氟甲苯(107g，0.5mol)，控温-60℃至-40℃，滴入完毕后，反应2小时；再滴入硼酸三异丙酯(113g，0.6mol)，保温反应2小时后，自然升温至室温，搅拌3小时；将反应液旋蒸，得粘稠状油状物，置于四口圆底烧瓶中，加入甲基叔丁基醚500g，控温0--10℃，滴加10％盐酸470g，调pH为2-3，分出水层。水层用乙酸乙酯100ml萃取1次。合并油层，用3％盐酸100g，洗两次。用饱和食盐水100g洗涤一次。旋蒸至干，加入庚烷300g，打浆1小时，抽滤，淋洗，得类白色固体103g，收率79.8％。测液相含量98.1％。核磁结构符合2，4-二三氟甲基苯硼酸。2，4-二三氟甲基苯硼酸1H NMR(400MHz,DMSO-d6,H2O)δppm:8.65(2H,s)7.99(2H,dd,J＝10.4),7.77(1H,d,J＝7.6)。
实施例4
一种制备2，4-二三氟甲基苯硼酸的方法，与实施例1方法及反应机理相同，具体工艺：
第一步合成中间体A:将2,2,6,6-四甲基哌啶(92g，0.65mol)与溶剂四氢呋喃(720g，10mol)混合置于反应釜中，控温-60℃至-50℃，氮气保护，缓慢滴入2.5mol/L的正丁基锂(260ml，0.65mol)，保温反应2小时后，备用，即得中间体A(N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂)。
第二步硼化反应：向中间体A缓慢滴入1,3-二三氟甲苯(107g，0.5mol)，控温-60℃至-40℃，滴入完毕后，反应2小时；再滴入硼酸三异丙酯(122g，0.65mol)，保温反应2小时后，自然升温至室温，搅拌3小时；将反应液旋蒸，得粘稠状油状物，置于四口圆底烧瓶中，加入甲基叔丁基醚500g，控温0--10℃，滴加10％盐酸550g，调pH为2-3，分出水层。水层用乙酸乙酯100ml萃取1次。合并油层，用3％盐酸120g，洗两次。用饱和食盐水100g洗涤一次。旋蒸至干，加入庚烷300g，打浆1小时，抽滤，淋洗，得类白色固体92.2g，收率71.5％。测液相含量98.1％。核磁结构符合2，4-二三氟甲基苯硼酸。2，4-二三氟甲基苯硼酸1H NMR(400MHz,DMSO-d6,H2O)δppm:8.65(2H,s)7.99(2H,dd,J＝10.4),7.77(1H,d,J＝7.6)。
以上实施例1-4制得的产品的核磁氢谱图如图1所示，由此进一步证明，终产品是2，4-二三氟甲基苯硼酸。
Claims (10)
1.一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，采用二步合成:
第一步合成中间体：将2,2,6,6-四甲基哌啶与正丁基锂在溶剂中反应得中间体N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂；
第二步硼化反应：将中间体N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂与1,3-二三氟甲苯反应拔氢，然后与硼酸酯反应硼化、酸化生成2,4-二三氟甲基苯硼酸。
2.根据权利要求1所述的一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，所述具体工艺：
第一步合成中间体：将2,2,6,6-四甲基哌啶与溶剂混合，控温-70 oC至-30oC，氮气保护，缓慢滴入丁基锂，保温反应0.5-2小时后，备用，即得中间体N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂；
第二步硼化反应： 向中间体N-2,2,6,6-四甲基哌啶锂滴入1,3-二三氟甲苯，控温-60 oC 至 -30 oC，滴入完毕后，反应0.5-2小时；再滴入硼酸酯，保温反应1-3小时后，自然升温至室温，搅拌过夜；将反应液旋蒸至干，得粘稠状油状物，加入溶解溶剂，控温0- -10℃，滴加盐酸，调pH为2-3，分出水层；水层用溶解溶剂萃取1次；合并油层，用盐酸，洗两次，用饱和食盐水洗涤一次；旋蒸至干，加入打浆溶剂，打浆1小时，抽滤，溶剂淋洗，得类白色固体。
3.根据权利要求1或2所述的一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，所述第一步合成中间体：反应中2,2,6,6-四甲基哌啶的用量为1,3-二三氟甲苯的1～1.5当量，丁基锂的用量为1,3-二三氟甲苯的1～1.5当量。
4.根据权利要求1或2所述的一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，所述第一步合成中间体：溶剂为甲基叔丁基醚，乙醚，四氢呋喃或二氧六环。
5.根据权利要求1或2所述的一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，所述第二步合成产品：溶解溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1或2所述的一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，所述第二步合成产品：打浆溶剂为正己烷，戊烷，庚烷或石油醚。
7.根据权利要求1或2所述的一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，第二步硼化反应：硼酸酯为硼酸三甲酯，硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯。
8.根据权利要求1或2所述的一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，第二步硼化反应：硼酸酯的用量为1,3-二三氟甲苯的1～1.5当量。
9.根据权利要求1或2所述的一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，所述第二步合成产品：所用盐酸的浓度为1%～30%。
10.根据权利要求1或2所述的一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法，其特征在于，所述原料1,3-二三氟甲基苯、原料2,2,6,6-四甲基哌啶、原料硼酸酯纯度均大于98%。
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