JP2013216695A - 結晶性ピリダジン化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】結晶性ピリダジン化合物の提供。
【解決手段】C型肝炎ウイルス感染の治療または予防のために式(1)の結晶性化合物ならびにその塩および溶媒和物が提供される。結晶性化合物(1)を作製および配合する方法が提供される。ある実施形態において、結晶性化合物(1)は、非晶質の化合物(1)および任意の他の結晶形態の化合物(1)を実質的に含まない遊離塩基である。本発明の別の実施形態は、結晶性化合物(1)を作製する方法であって、結晶化溶媒から化合物(1)を結晶化させ、および該結晶化溶媒中の水の量を制御する工程を含む方法である。
【選択図】なし
【解決手段】C型肝炎ウイルス感染の治療または予防のために式(1)の結晶性化合物ならびにその塩および溶媒和物が提供される。結晶性化合物(1)を作製および配合する方法が提供される。ある実施形態において、結晶性化合物(1)は、非晶質の化合物(1)および任意の他の結晶形態の化合物(1)を実質的に含まない遊離塩基である。本発明の別の実施形態は、結晶性化合物(1)を作製する方法であって、結晶化溶媒から化合物(1)を結晶化させ、および該結晶化溶媒中の水の量を制御する工程を含む方法である。
【選択図】なし
Description
C型肝炎ウイルスは、Flaviviridae科のエンベロープを持つ、一本鎖正センスRNAウイルスである。HCVは主に肝臓の肝細胞内で複製する。循環HCV粒子は、肝細胞の表面の受容体に結合し、その後細胞に入る。一旦肝細胞の中に入ると、HCVは、そのそれぞれの複製を得るために必要な細胞内機構を利用する。Lindenbach, B. Nature、436巻(7053号):932〜8頁(2005年)。HCVゲノムは、翻訳され、約3011個のアミノ酸の単一タンパク質を生成する。次いで、この「ポリプロテイン」はウイルスおよび細胞のプロテアーゼによりタンパク質分解処理され、3つの構造タンパク質(ビリオン関連の)および7つの非構造(NS)タンパク質を生成する。
HCVは、2つのプロテアーゼであるNS2システインオートプロテアーゼおよびNS3−4Aセリンプロテアーゼをコード化する。次いで、NSタンパク質は、ウイルスゲノムを再構成(rearranged)細胞質膜に関係しているRNA複製複合体中に動員する。RNA複製は、NS5BのウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼを介して起こり、これは負鎖RNA中間体を生成する。次いで、この負鎖RNAは、新しい正鎖ウイルスゲノムを生成するためのテンプレートとして働く。次いで、初期ゲノムは、翻訳され、さらに複製され、または新しいウイルス粒子内に包まれ得る。新しいウイルス粒子は恐らくは、分泌経路内に成長し始め、細胞表面で放出される。
HCVは、感染患者において毎日生成される約1兆個の粒子を伴う高い複製速度を有する。HCV RNAポリメラーゼによるプルーフリーディングを欠くので、HCVは、宿主の免疫応答を逃れるのに役立ち得る要因である、例外的に高い突然変異率も有する。
HCV単離体間の遺伝子差に基づいて、C型肝炎ウイルス種は、6つの遺伝子型(1〜6)に分類され、それぞれの遺伝子型内に数個のサブタイプを有する。サブタイプは、それらの遺伝的多様性に基づいて準種にさらに分類される。HCV遺伝子型の優勢および分布は世界的に変化する。例えば、北米では遺伝子型1aが優勢であり、その後に1、2a、2b、および3aが続く。欧州では、遺伝子型1が優勢であり、その後に2a、2b、2c、および3aが続く。遺伝子型4および5は、アフリカで殆ど独占的にみられる。遺伝子型は、インターフェロンベースの治療に対する応答可能性およびこのような治療の必要期間を決定する上で臨床的に重要である。遺伝子型1および4は、他の遺伝子型(2、3、5および6)に比べてインターフェロンベースの治療にあまり応答しない。遺伝子型1および4に対する標準的なインターフェロンベースの治療の期間は48週間であるが、遺伝子型2および3に対する治療は24週間で終了する。
世界保健機構は、世界中で1億7000万〜2億人の人々(世界人口の3%)がHCVに慢性的に感染していると推定している。これらの患者の約75%は、それらの血漿中の検出可能なHCV RNAに慢性的に感染している。これらの慢性保菌者は、肝硬変および/または肝癌を発症するリスクがある。7〜16年間の追跡調査による研究では、患者の7〜16%が肝硬変を発症し、0.7〜1.3%が肝細胞癌を発症し、1.3〜3.7%が肝臓関連疾患で死亡した。
現在利用できる唯一の治療選択肢は、インターフェロンα−2(またはそのペグ化形態)を単独でまたはリバビリンと組み合わせてのいずれかの使用である。しかし、持続的な応答は、患者の約40%で観察されるのみであり、治療は重度の副作用を伴う。したがって、効力がありおよび選択的なHCV阻害剤に対する緊急の必要性がある。
関連の開示には、米国特許第4,914,108号;同第4,988,707号;同第4,990,518号;同第5,137,896号;同第5,208,242号;同第5,227,384号;同第5,302,601号;同第5,374,638号;同第5,405,964号;同第5,438,063号;同第5,486,525号;同第6,479,508号;および米国特許出願公開第2003/0108862A1号、カナダ特許第2423800A1号、ドイツ特許第4211474A1号、同第4236026号、同第4309969号、同第4318813号、欧州特許出願公開第EP0138552A2号、同第0706795A2号、同第1132381A1号、英国特許第2158440A号、PCT特許公開国際公開第00/20416号、同第00/39127号、同第00/40583号、同第03/007945A1号、同第03/010140A2号、同第03/010141A2号、同第93/02080号、同第93/14072号、同第96/11192号、同第96/12703号、同第99/27929号、PCT−US2004/43112号、PCT−BE2003/000117号、PCT−US2005/26606号、Akamatsuら、「New Efficient Route for Solid−Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives」、4巻:475〜483頁、J.COMB. CHEM.、2002年、Baginski SGら、Proc. Natl. Acad. Sci.、U.S.A.、2000年7月5日;97巻(14号):7981〜6頁、Cleveら、「Derivate des Imidazo[4.5−b]− und Imidazo[4.5−c]pyridins」、747巻:158〜171頁、JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA、1971年、Kiyamaら、「Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5−c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent」、43巻(3号):450〜60頁、CHEM PHARM BULL、1995年、Mederskiら、「Synthesis and Structural Assignment of Some N−substituted Imidazopyridine Derivatives」、48巻(48号):10549〜58頁、TETRAHEDRON、1992年、Yutilovら、23巻(1号):56〜9頁、KHIMIKOFARMATSEVTICHESKII ZHURNAL、1989年が含まれる。さらに、国際公開第05/063744号を参照されたい。
式(1)の化合物は、特許文献1の主題である。
本発明の目的は、結晶形態の化合物(1)を提供することである。
本発明の前述の目的を達成することによって、非晶質の化合物(1)を実質的に含まない、式(1)
ある実施形態において、結晶性化合物(1)は、非晶質の化合物(1)および任意の他の結晶形態の化合物(1)を実質的に含まない遊離塩基である。
本発明の別の実施形態は、結晶性化合物(1)
別の実施形態において、式(1)の塩化物塩を実質的に含まない結晶性遊離塩基化合物(1)を含む組成物が提供される。
結晶性化合物(1)は、治療または予防用量の結晶性化合物(1)を対象に投与する工程を含むHCV感染の治療または予防のための方法に有用である。別の実施形態は、哺乳動物(より具体的にはヒト)におけるHCV感染の予防または治療用の薬剤の製造のための結晶性化合物(1)の使用を含む。
本発明の別の実施形態は、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む結晶性の式(1)の化合物の薬学的組成物に関する。1つの実施形態において、式(1)の化合物は、有機酸と一緒に配合され、カプセルなどの薬学的剤形に場合によって配合される。別の実施形態において、結晶性化合物(1)は、微粉化され、懸濁液として配合される。
本発明の結晶性化合物(1)または薬学的組成物は、C型肝炎の治療または予防において用いられる。
結晶性化合物(1)は、薬理学的な特徴および費用効果、特に改善された純度、保存安定性および製造再現性において改善を示す。特定の利点は、非晶質形態と比較してそのより高い融点である。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
非晶質の化合物(1)を実質的に含まない、式(1)
の結晶性化合物およびその塩。
(項目2)
示差走査熱量測定(DSC)プロファイルにおいて約235℃に吸熱開始を有する、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目3)
約81J/g(42KJ/モル)の融解熱(DHf)を有する、項目2に記載の結晶性化合物。
(項目4)
X線粉末回折法で測定して約17の回折角2θ(°)で少なくとも1つの近似ピークを有する、項目3に記載の結晶性化合物。
(項目5)
遊離塩基である、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目6)
針または棒の形態である、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目7)
約40重量%未満の前記非晶質の化合物(1)を含む項目1に記載の結晶性化合物を含む組成物。
(項目8)
約10重量%未満の非晶質の化合物(1)を含む項目7に記載の結晶性化合物を含む組成物。
(項目9)
前記結晶性化合物(1)が約100ppm未満の塩化物を含む、項目8に記載の結晶性化合物を含む組成物。
(項目10)
微粉化されている、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目11)
非晶質の化合物(1)および任意の他の結晶形態の化合物(1)を実質的に含まない遊離塩基である結晶性化合物。
(項目12)
化合物(1)の塩化物塩を実質的に含まない、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目13)
項目1に記載の結晶性化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
(項目14)
結晶性化合物(1)
を作製する方法であって、結晶化溶媒から化合物(1)を結晶化させ、および前記結晶化溶媒中の水の量を制御する工程を含む方法。
(項目15)
前記化合物(1)が、溶媒中に約0.9重量%未満の水を含む酢酸エチルまたは酢酸エチル/イソプロピルアルコール溶媒から結晶化される、項目14に記載の方法。
(項目16)
結晶化の間に約10重量%未満の非晶質の化合物(1)が沈殿されるように、前記水の量が制御される、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記結晶化溶媒から前記水を共沸除去することによって、前記水が制御される、項目14に記載の方法。
(項目18)
約10%未満の濃度で前記結晶化溶媒中の水を与える工程を含む、項目14に記載の方法。
(項目19)
連続的により低い濃度の水を含む溶媒から結晶化が行われる、複数の結晶化工程を含む項目18に記載の方法。
(項目20)
最後の前記結晶化工程が、約0.9%未満の水を含む溶媒から行われる、項目18に記載の方法。
新規な中間体および製品組成物を含めて、本発明の他の特徴は、全体として本出願を考慮することにより明らかとなる。
(項目1)
非晶質の化合物(1)を実質的に含まない、式(1)
の結晶性化合物およびその塩。
(項目2)
示差走査熱量測定(DSC)プロファイルにおいて約235℃に吸熱開始を有する、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目3)
約81J/g(42KJ/モル)の融解熱(DHf)を有する、項目2に記載の結晶性化合物。
(項目4)
X線粉末回折法で測定して約17の回折角2θ(°)で少なくとも1つの近似ピークを有する、項目3に記載の結晶性化合物。
(項目5)
遊離塩基である、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目6)
針または棒の形態である、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目7)
約40重量%未満の前記非晶質の化合物(1)を含む項目1に記載の結晶性化合物を含む組成物。
(項目8)
約10重量%未満の非晶質の化合物(1)を含む項目7に記載の結晶性化合物を含む組成物。
(項目9)
前記結晶性化合物(1)が約100ppm未満の塩化物を含む、項目8に記載の結晶性化合物を含む組成物。
(項目10)
微粉化されている、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目11)
非晶質の化合物(1)および任意の他の結晶形態の化合物(1)を実質的に含まない遊離塩基である結晶性化合物。
(項目12)
化合物(1)の塩化物塩を実質的に含まない、項目1に記載の結晶性化合物。
(項目13)
項目1に記載の結晶性化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
(項目14)
結晶性化合物(1)
を作製する方法であって、結晶化溶媒から化合物(1)を結晶化させ、および前記結晶化溶媒中の水の量を制御する工程を含む方法。
(項目15)
前記化合物(1)が、溶媒中に約0.9重量%未満の水を含む酢酸エチルまたは酢酸エチル/イソプロピルアルコール溶媒から結晶化される、項目14に記載の方法。
(項目16)
結晶化の間に約10重量%未満の非晶質の化合物(1)が沈殿されるように、前記水の量が制御される、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記結晶化溶媒から前記水を共沸除去することによって、前記水が制御される、項目14に記載の方法。
(項目18)
約10%未満の濃度で前記結晶化溶媒中の水を与える工程を含む、項目14に記載の方法。
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連続的により低い濃度の水を含む溶媒から結晶化が行われる、複数の結晶化工程を含む項目18に記載の方法。
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最後の前記結晶化工程が、約0.9%未満の水を含む溶媒から行われる、項目18に記載の方法。
新規な中間体および製品組成物を含めて、本発明の他の特徴は、全体として本出願を考慮することにより明らかとなる。
結晶性化合物(1)は、その構成分子が3つの空間的な次元すべてにおいて広がる規則的に秩序化した繰返しパターンに充填されている化合物(1)を含む固体と定義される。結晶性の同定は、当業者に知られているいくつかの方法で容易に得られる。試験組成物の顕微鏡検査により、規則的な形状の存在が明らかになり、秩序化した内部構造を示唆することが多い。実施例1で生成される結晶の実施形態の場合、規則的な形状は一般に棒状または針状である。
XRPDは、結晶性化合物(1)を同定する別の方法である。結晶中の構成分子の規則的に秩序化した構造は、ピークのスペクトルとして示される明確なパターンで入射X線を回折する。結晶性化合物(1)に対するこのピークのパターンは、図1および図2に示される。他方、図3は、実質的に非晶質の化合物(1)に対するXRPDを示し、これは明確なピークを欠く。結晶性化合物(1)に対するXRPDピークは強度において変わり得るが、同じ一般的なパターンが反復X線回折分析で存在する。
結晶性化合物(1)は、約17度(2θ)、通常は17.4および17.5でXRPD主ピーク(複数可)を示す。「約」によって、本出願人らは、XRPDピークの測定における通常の変動以内を意味する。このような変動は、異なる装置、装置設定、製品のバッチ、微粉化または粉砕などの結晶化後処理の使用から、および様々な試料調製方法により生じ得る。一般に、「約」は、±0.5度(2θ)を意味する。この種の変動の例は、図1と図2を比較することによって見ることができる。特に、ピーク強度(例えば、約30において)は、結晶配向効果により変動し得る。
結晶性化合物(1)に対する他の主ピークの具体的な例は、約8、10、13、16、19および24度(2θ)、通常8.4、10.0、13.5、15.7、16.8、16.9、18.8および24.4においてである。これらのピークのいずれか1つ以上(しかし特に、約17におけるピークの有無にかかわらず、8、10、15.7、16.7および16.9)は、結晶性化合物(1)に対するXRDPを定義するために好適に用いられる。
化合物(1)の結晶形態の同定は、図1または図2に見られる主ピークのいずれか1つ以上の存在を必要としない。むしろ、主ピークの存在または不存在は通常、結晶性化合物(1)として候補を同定するための他の識別上の特徴(例えば、DSCサーモグラム)とともに考慮される。
結晶性化合物(1)はまた、DSCサーモグラムによって特徴付けられ、これは示差走査熱量測定プロファイルにおいて約235℃で吸熱開始を示す。通常、この測定において一部の変動も生じる(通常、±1〜3℃)。
結晶性化合物(1)はまた、その約81J/g(42KJ/モル)の融解熱(DHf)によって特徴付けられる。
結晶性化合物(1)は、溶媒に化合物(1)を溶解させ、それから結晶を形成させる工程を含む方法によって作製される。本明細書での使用のための通常の溶媒は、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、または、酢酸エチルおよびイソプロピルアルコールを含む共溶媒である。他の好適な溶媒は、種々の溶媒に対する誘電率およびヒルデブランド溶解度パラメータをプロットする、McConville, F.X.「Pilot Plant Real Book」(2002年)の溶解度マップから得られる。
マップ上のエチルアルコールおよびイソプロピルアルコールに近い溶媒(誘電率2.5〜20およびヒルデブランド15〜24)は、エチルエーテル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、アニソール、クロロベンゼン、クロロホルム、酢酸メチル、THF、ジクロロメタン、ジクロロエタン、1,2−ジクロロベンゼン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトン、1−ブタノール、2−メトキシエタノール、イソブタノール、2−ブタノール、シクロヘキサノール、イソアミルアルコール、ピリジン、ギ酸メチル、1−ペンタノール、および/または2−ブトキシエタノールである。
これらの溶媒の一部は、毒性問題のために好ましくないが、これは、製品からの注意深い溶媒除去によって克服され得る。結晶性化合物(1)の調製のための候補溶媒の適性を決定するために実験室的スクリーニングを行うことは当業者の技術範囲内である。これらの溶媒の組合せも本発明の範囲内に入る。
結晶性化合物(1)の調製を容易にする重要な所見は、結晶化溶媒の水含量を結晶生成物の生成を得るおよび/または最適化するために制御しなければならないことである。例えば、溶媒として酢酸エチルを用いる場合、水含量の上限は重量で約0.6%から0.9%である。
水含量に関するさらなる考慮事項は、液体親油性薬学的担体において結晶性遊離塩基よりも溶けにくい他の形態の化合物(1)を除去するためのその使用である。例えば、化合物(1)の塩化物塩は、本明細書で担体として用いられる脂肪酸溶液中のその遊離塩基よりも溶けにくい。十分に多い量において、このような塩は薬学的生成物において望ましくないかすみを生じる。実施例1の最終合成工程は、少量の塩化物塩と一緒の遊離塩基の混合物を生じる。かすみを生じる塩化物塩は、アルカリ性pHで比較的多量の水(約3%〜10%)を含む溶媒中にその生成物を最初に溶解させることによって除去される。この溶媒中で還流させることにより、塩化物塩を遊離塩基に逆変換させるために十分な水が存在することが保証される。その後、結晶性遊離塩基はこの溶媒から結晶化される。この処理は場合によって、減少する水濃度とともに繰り返され、生成物から塩化物塩を徐々に除去する。次いで、最終工程は、非晶質の化合物(1)を実質的に含まない遊離塩基を結晶化させるために少ない水含量(通常約0.9%未満の水)で達成される。一般に、最終生成物中の塩化物含量が通常約100ppm未満である場合、薬学的調製物中にかすみは生じない。用いられる水の量は、汚染塩化物塩の濃度および当業者によって決定可能な他の実験的可変要素に依存して変化する。要約すると、結晶化溶媒の水含量は、塩化物(または化合物(1)の他の比較的水溶性の塩)を変換し、および非晶質の化合物(1)の生成を回避することの両方のために制御される。
それぞれの機能に対する許容される水の量は、結晶化に用いられる溶媒(単数または複数)、化合物(1)の濃度、結晶化工程の温度、結晶化時間、非晶質の化合物(1)の許容量、および他の可変要素に依存して変化する。したがって、通常、典型的な可変要素のマトリックス試験を行うことによって、所望の結果を得るための最適水レベルを決定することは当業者の責務である。非晶質の化合物(1)の生成を避けるための最低水濃度は、実際の経済的側面の問題よりも重要である。例えば、0.05重量%の水は許容される。
一般に、最終結晶化工程は、実質的に無水の溶媒中で行われる。実質的に無水の溶媒は、得られる生成物が結晶性化合物(1)を含み、および非晶質の化合物(1)を実質的に含まない(生成物組成物中の化合物(1)の全形態の合計中、典型的には重量で約40%未満、通常約30、20、10、5、3、2または1%未満の非晶質の化合物(1))、十分に少量の水を含む溶媒として定義される。
一般に、実質的に無水の溶媒は、結晶化溶媒の重量で約0.5%〜0.9%の水である。しかし、所望の生成物がより多い割合の非晶質の化合物(1)を含むことを許容される場合により多くの水が存在することができる。しかし、これは、化合物(1)組成物が検出可能な非晶質の化合物(1)を有しない場合に最適である。
水含量は、関係した結晶化工程において適切な量の水をもたらす任意の仕方で制御される。非晶質の化合物(1)の形成が避けられるべき場合、水の量を最小化または減少させる好適な技術には、乾燥剤を添加することおよび/または水を共沸除去することが含まれる。結晶化の直前の、化合物(1)の還流溶解中に水を除去することが最も都合がよい。当然、水含量の制御には、典型的には塩化物塩を変換する工程の間の場合と同様に、水を添加することが含まれる。
非晶質の化合物(1)は場合によって、結晶化(形態変換)のための出発物質として用いられる。あるいは、結晶化は、非晶質の化合物(1)の中間体の回収なしに最終反応生成物から直接行われる。結晶化は通常、還流において溶媒または溶媒混合物中に化合物(1)を与えまたは溶解させ(化合物(1)を溶解させるために十分な、約1から5時間)、その後4〜8時間かけて約18〜23℃に冷却し、次いで約18〜23℃で約8時間から20時間場合によって攪拌して行われる。攪拌は任意選択であるが、結晶化の速度を増加させる。化合物(1)が溶液中に置かれることが必要なすべてであるので、還流は決定的ではない。しかし、化合物(1)を還流させることは、化合物(1)を迅速に溶解させ、同時に水を共沸除去するという利点を有する。結晶化が始まる前もしくは結晶化の間に、または両方で水は制御されるが、一般に、任意の化合物(1)が非晶質多形として沈殿し得る前に所望限界未満に水を減少させることが最もよい。
非晶質物質の生成は、比較的より長い結晶化時間、より高い温度および化合物(1)のより低い濃度を用いることによって最適化される。種々の最適な結晶化工程パラメータを決定することは、十分に当業者の技術の範囲内である。
本明細書での実施形態は、薬学的に許容される賦形剤および結晶性化合物(1)を組み合わせ、錠剤またはカプセルなどの薬学的剤形を形成するプロセスによって作製される組成物である。得られる生成物は結晶性化合物(1)を含む必要はない。一方、結晶性化合物(1)から作製される剤形が結晶形態の化合物(1)のみを含むことが予想される。しかし、一部の実施形態において、結晶性化合物(1)は担体または賦形剤における溶解のための中間体である。
本発明の結晶性化合物(1)は、治療有効量、すなわち、HCV阻害量またはHCV複製阻害量で、当技術分野でよく知られている任意の手段、すなわち、経口、鼻腔内、皮下、筋内、皮内、静脈内、動脈内、非経口、またはカテーテル法によって対象哺乳動物(ヒトを含む)に投与される。この量は、約100nMの血漿濃度、タンパク質調整EC90の3倍を保証する量であると考えられる。これは通常、ヒトに対して約0.5〜約5mg/kg、典型的には約0.7から2.2mg/kg、最も普通には約1.2mg/kg体重の1日経口投与によって達成されることが予想される。
本発明の化合物の最適投与量は、所与の製剤中の化合物のバイオアベイラビリティ、対象における化合物の代謝および分布、対象の絶食または給餌状態、製剤中の担体および賦形剤の選択、ならびに他の要因を含む、当業者に知られている多くの要因に依存する。適切な投与は典型的には、臨床前および臨床設定において決定され、十分に当業者の技術範囲内である。治療有効量の本発明の化合物は場合によって、感染の性質、患者の一般状態および本発明の化合物の製剤に依存して、1日当たり数個のサブユニットに分割されるか、または毎日もしくは2日以上の間隔で投与される。一般に、本化合物は1日2回投与される。
本発明の化合物は、HCV感染に対して有効な他の薬剤と合わせて用いられる。それらは場合によって、治療コースにおいて別々に投与されるか、または、錠剤、静脈注射用溶液もしくはカプセルなどの単一の剤形において化合物(1)と組み合わせられる。このような他の薬剤には、例えば、インターフェロン−アルファ、リバビリン、ならびに/あるいは欧州特許第1162196号、国際公開第03/010141号、国際公開第03/007945号、国際公開第00/204425号および/または国際公開第03/010140号(およびそれらの特許ファミリー内の他の出願)の開示内に入る化合物が含まれる。本発明の化合物と一緒に治療コースにおいて投与するための他の薬剤には、現在臨床試験中の化合物、特に、HCVプロテアーゼ阻害剤(例えば、VX−950(Vertex Pharmaceuticals)、SCH5030347(Schering Plough)およびBILN−2061(Boehringer Ingelheim)など)、ヌクレオシドHCV阻害剤(例えば、NM283、NM107(Idenix/Novartisの両方)およびR1626(Hoffmann−LaRoche)など)、および非ヌクレオシドHCV阻害剤(HCV−086および−796(ViroPharma/Wyethの両方)を含む)が含まれる。補助的な抗ウイルス薬は、従来の量で用いられる。本発明の化合物および補助化合物の効果が加成性である場合、それぞれの活性薬剤の量は場合によって相応に減少させられ、薬剤が相乗的に作用する場合はよりそうである。しかし、一般に、薬剤は単一の組合せ組成物においてそれらの通常の活性量で用いられる。
共投与剤は一般に、それらが化学的に適合しておりおよび同じ経路で投与されることが意図される限り本発明の化合物と一緒に単一の組成物中に配合される。そうでない場合、それらは場合によって、別々の容器または区画に2種の薬剤を含む医療キットまたは包装の形態で提供される。
本発明の化合物は通常、遊離塩基として与えられるが、また場合によって塩として調製される。塩は通常、遊離塩基に有機および/または無機酸の酸付加によって調製される。例には、(1)無機酸、例えば、ヒドロハロゲン酸(例えば、塩化水素酸または臭化水素酸)、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸;または(2)有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、安息香酸、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、サリチル酸(例えば、2−ヒドロキシ安息香酸)、p−アミノサリチル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、シュウ酸およびクエン酸;有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、C1〜C6アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ならびにシクロヘキサンスルファミン酸が含まれる。通常の塩は、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、メシレート、ベシレート、エシレート、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、および/またはフマル酸塩である。また、本発明の範囲内に、1種または複数のアミノ酸、典型的にはタンパク質に見いだされるアミノ酸の1種などの天然起源のアミノ酸と本発明の化合物との塩も含まれる。この塩が、毒性が関連しない化合物の調製における中間体として用いられていない限り、この酸性対イオンは望ましくは生理学的に無毒および非毒性であるか、そうでなければ薬学的に許容される。通常、化合物(1)は遊離塩基として投与されるが、適切な塩には、メシレート(メタンスルホン酸)およびHClが含まれる。
本発明の化合物には、本発明の化合物またはそれらの塩と形成される溶媒和物、例えば、水和物、アルコレートなどが含まれる。
本発明の薬学的化合物は場合によって、通常の実務に従って選択される従来の薬学的担体および賦形剤と一緒に配合される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合、一般に等張性である。製剤は場合によって、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(2005年)に示されるものなどの賦形剤を含み、これにはアスコルビン酸および他の酸化防止剤、EDTAなどのキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースなどの炭水化物および/またはオレイン酸もしくはステアリン酸などの有機酸が含まれる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」という用語は、その調製および/または治療される部位に対するその塗布もしくは散布を容易にするために活性成分と一緒に配合される任意の材料または物質を意味する。本発明の組成物における使用のための好適な薬学的担体は、当業者によく知られている。それらには、例えば、湿潤剤、分散剤、接着剤、乳化剤、溶媒、流動促進剤、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤(例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール)、ならびに等張剤(例えば、糖または塩化ナトリウム)などの添加剤が含まれるが、同じものが薬学的実務と一致する、すなわち、それらは哺乳動物に対して毒性でないことを条件とする。
本発明の薬学的組成物は、選択された担体材料および、必要に応じて、例えば、表面活性剤などの他の添加剤と一緒に任意の知られている仕方で、シングルステップまたはマルチステップ操作で活性成分を、例えば、均質に混合する、コーティングするおよび/または粉砕することによって調製される。ミクロスフィア(通常約1から10gmの直径を有する)中に配合される本発明の化合物を含む組成物は、制御または持続放出製剤として有用である。
1つの任意選択の製剤において、化合物(1)は、微粉化された形態、通常、約1〜20ミクロンの範囲内の任意の点における平均粒径に粉砕される。実施例1の生成物は、棒または針であり、通常約25〜40ミクロンの結晶長の範囲を示す。これらは場合によって、約3〜4ミクロンの、および約7〜8平方メートル/gの表面積を有する粒子を得るためにJet mill−00において約60〜80psiで微粉化される。しかし、出発時の結晶の大きさはロット間で変わり、微粉化の程度は選択の問題である。したがって、微粉化結晶性化合物(1)は、本明細書で記載される例示的な1つなどの微粉化プロセスを受けた結晶または非晶質の化合物(1)として単に定義される。得られる粒子の大きさまたは表面積のいずれも決定的ではない。微粉化化合物(1)は、以下にさらに記載されるような懸濁化剤、乳化剤および/または表面活性剤によって場合によって補助されて、水溶液中で懸濁される。
通常、薬学的製剤は、結晶性化合物(1)が適切な溶媒もしくは可溶化剤、またはそれらの組合せに溶解している化合物(1)の可溶化形態である。結晶性化合物(1)は、治療的または予防的投与のための薬学的に許容される賦形剤中に可溶化される。
薬学的調製物のための化合物(1)の好適な溶液には、通常はカプリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、カプリン酸、パルミチン酸および/またはミリスチン酸のような脂肪酸である種々の有機酸(典型的にはC4〜C24)と一緒の水が含まれる。脂肪酸は場合によって、飽和もしくは不飽和、またはそれらの混合物である。さらに、ポリエチレングリコール(PEG)および/または、短鎖、中鎖、もしくは長鎖のモノ、ジ、もしくはトリグリセリドが、有機酸に対して補助的に、またはそれらの代わりに用いられる。ペグ化された短鎖、中鎖または長鎖の脂肪酸も場合によって同様に用いられる。
最も一般的な有機酸は、その酸性がカルボキシル基−COOHに関係するカルボン酸である。基OSO3Hを含むスルホン酸は、本明細書での使用のために比較的より強い酸である。一般に、酸は望ましくは、親油性ドメインを含む。モノカルボン酸またはジカルボン酸が好適である。
好適な表面活性剤は場合によって、本発明の製剤(以下の薬剤のいずれか1種または複数、通常それらのいずれか1種)の任意のものと一緒に用いられる。このような薬剤はまた、エマルゲンまたは乳化剤として知られており、本発明の薬学的組成物に有用である。それらは、好適な乳化、分散および/または湿潤特性を有する非イオン性、カチオン性および/またはアニオン性材料である。好適なアニオン性表面活性剤には、水溶性せっけんおよび水溶性合成表面活性剤の両方が含まれる。好適なせっけんは、高級脂肪酸(C10〜C22)のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、非置換もしくは置換アンモニウム塩、例えば、オレイン酸もしくはステアリン酸の、またはココナッツ油もしくは獣脂油から得られる天然脂肪酸混合物のナトリウムもしくはカリウム塩である。合成表面活性剤には、ポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩;脂肪スルホン酸塩および硫酸塩;スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホン酸塩が含まれる。脂肪スルホン酸塩または硫酸塩は、通常アルカリまたはアルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩または、8から22個の炭素原子を有するアルキルもしくはアシルラジカルで置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸もしくはドデシルスルホン酸のナトリウムもしくはカルシウム塩、または天然脂肪酸から得られた高級アルコール硫酸エステル塩の混合物、硫酸もしくはスルホン酸エステル(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のアルカリもしくはアルカリ土類金属塩および脂肪アルコール/エチレンオキシド付加物のスルホン酸のアルカリもしくはアルカリ土類金属塩の形態である。好適なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は好ましくは、8から22個の炭素原子を含む。アルキルアリールスルホン酸塩の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸もしくはジブチル−ナフタレンスルホン酸またはナフタレン−スルホン酸/ホルムアルデヒド縮合生成物のナトリウム、カルシウムもしくはアルコールアミン塩である。対応するリン酸塩、例えば、リン酸エステルの塩およびp−ノニルフェノールとエチレンおよび/またはプロピレンオキシドとの付加物、またはリン脂質も好適である。本目的のための好適なリン脂質は、セファリンまたはレシチンタイプの天然(動物または植物細胞起源)または合成リン脂質、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジル−コリン、ジパルミトイルホスファチジル−コリンおよびそれらの混合物である。このような薬剤と一緒の水性エマルジョンは本発明の範囲内である。
好適な非イオン性界面活性剤には、分子中に少なくとも12個の炭素原子を含むアルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミドのポリエトキシ化およびポリプロポキシ化誘導体、アルキルアレーンスルホネートおよびジアルキルスルホスクシネート、例えば、脂肪族およびシクロ脂肪族アルコール、飽和および不飽和脂肪酸ならびにアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体(前記誘導体は好ましくは(脂肪族)炭化水素部分に3から10個のグリコールエーテル基および8から20個の炭素原子ならびにアルキルフェノールのアルキル部分に6から18個の炭素原子を含む)が含まれる。さらに好適な非イオン性界面活性剤は、アルキル鎖に1から10個の炭素原子を含むポリプロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールと一緒のポリエチレンオキシドの水溶性付加物であり、この付加物は20から250個のエチレングリコールエーテル基および/または10から100個のプロピレングリコールエーテル基を含む。このような化合物は通常、プロピレングリコール単位当たり1から5個のエチレングリコール単位を含む。非イオン性界面活性剤の代表的な例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコール酸エーテル、ポリプロピレン/ポリエチレンオキシド付加物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタン(例えば、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート)、グリセロール、ソルビタン、ショ糖およびペンタエリトリトールの脂肪酸エステルも好適な非イオン性界面活性剤である。
好適なカチオン性界面活性剤には、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで場合によって置換された4個の炭化水素ラジカルを有する四級アンモニウム塩、特にハロゲン化物;例えば、N−置換基として少なくとも1個のC8からC22アルキルラジカル(例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチルおよびオレイル)ならびに、さらなる置換基として、非置換またはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび/またはヒドロキシ−低級アルキルラジカルを含む四級アンモニウム塩が含まれる。
本目的に好適な界面活性剤のより詳細な説明は、「McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual」(MC Publishing Crop.、Ridgewood、New Jersey、1981年)、「Tensid−Taschenbucw」、第2版(Hanser Verlag、Vienna、1981年)および「Encyclopedia of Surfactants」、(Chemical Publishing Co.、New York、1981年)に見いだされる。
本発明の化合物は、治療される状態に対して適切な任意の経路、例えば、経口、直腸、鼻腔、局所(眼、頬および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)などによって投与される。投与の好ましい経路は、例えば、受容者の状態により変わり得るが、一般には経口である。
経口投与のための本発明の化合物の製剤は通常、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、カシェもしくは錠剤などの別個の単位として;粉末もしくは顆粒形態として;水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として;または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提示される。本発明の化合物は場合によって、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示される。
錠剤は、場合によって1種または複数の補助成分と一緒に圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤および/または分散剤と場合によって混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で本発明の化合物を適切な機械で圧縮することによって調製される。成形錠剤は通常、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作成される。錠剤は場合によって、被覆または分割されていてもよく、その中の活性成分の遅延または制御放出を与えるように配合されていてもよい。
製剤は、例えば、0.075から20%w/w(例えば、0.6%w/w、0.7%w/wなどの0.1%w/wの増加で0.1%から20%の範囲の活性成分(複数可)を含む)、好ましくは0.2から15%w/w、最も好ましくは0.5から10%w/wの量で活性成分(複数可)を含む局所軟膏またはクリームとして場合によって適用される。軟膏で配合される場合、本化合物はパラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤とともに用いられる。あるいは、本化合物は、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中で配合される。必要に応じて、クリーム基剤の水相には、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400を含む)およびそれらの混合物などの2種以上のヒドロキシル基を有するアルコールが含まれ得る。局所製剤には望ましくは、皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を高める化合物が含まれ得る。このような皮膚浸透強化剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
本発明のエマルジョンの油相は、知られている仕方で知られている成分から構成される。この相は単に乳化剤(別にエマルゲンとして知られている)を含み得るが、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方と一緒の少なくとも1種の乳化剤の混合物を含むことが望ましい。場合によって、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。全体的に、安定剤(複数可)と一緒または一緒でない乳化剤(複数可)は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と一緒のこのワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
製剤のための好適な油または脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づく。したがって、クリームは場合によって、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるための適切な稠度を持った、非脂肪性、非汚染性および洗浄できる製品であるべきである。例えば、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、2−エチルヘキシルパルミテートまたはCrodamol
CAPとして知られている分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖または分岐鎖の、モノまたはジ塩基性アルキルエステルが用いられ得、最後の3つは好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して単独でまたは組み合わせて用いられ得る。あるいは、白色軟パラフィンおよび/または液体パラフィンあるいは他の鉱油などの高融点液体が用いられ得る。
CAPとして知られている分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖または分岐鎖の、モノまたはジ塩基性アルキルエステルが用いられ得、最後の3つは好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して単独でまたは組み合わせて用いられ得る。あるいは、白色軟パラフィンおよび/または液体パラフィンあるいは他の鉱油などの高融点液体が用いられ得る。
眼に対する局所投与に好適な製剤には、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁している点眼液も含まれる。この活性成分は場合によって、このような製剤中に、0.5から20%、有利には0.5から10%、特に約1.5%w/wの濃度で存在する。
口腔における局所投与に好適な製剤には、フレーバー基剤、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含む薬用キャンデー;ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐薬として提示され得る。担体が固体である、鼻腔内投与に好適な製剤には、例えば、20から500ミクロンの範囲の粒径を有する粗末(30ミクロン、35ミクロンなどの5ミクロンの増加で20から500ミクロンの間の範囲の粒径を含む)が含まれ、これらの多くの例が利用できるエアロゾルまたは粉末吸入器によって投与される。例えば、鼻腔内スプレーまたは点鼻薬としての投与のための、担体が液体である好適な製剤には、活性成分の水溶液または油性溶液が含まれる。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切であると当技術分野で知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー製剤として提示され得る。
非経口投与に好適な製剤には、水性および非水性の殺菌注射溶液が含まれ、これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬および、意図される受容者の血液と製剤を等張にさせる溶質;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性殺菌懸濁液を含み得る。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提示され、使用直前に、殺菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、前に記載された種類の殺菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
本発明の化合物は場合によって、より少ない頻度の投与を可能にし、または本発明化合物の薬物動態学的または毒性プロファイルを改善するために化合物の放出が制御および調節される制御放出組成物中に配合される。制御放出組成物は、その多くが1種または複数のポリマー担体、例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび/または硫酸プロタミンなどと一緒に活性化合物を配合することを含む、知られている方法に従って調製される。薬剤放出の速度および作用期間は場合によって、ポリマー性物質、例えば、ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメチルメタクリレートおよび他の上記ポリマーの粒子、例えば、マイクロカプセル中に活性成分を取り込むことによって制御される。リポソーム、ミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセルなどのコロイド薬剤送達システムも好適である。投与の経路に依存して、薬学的組成物、例えば、錠剤は、保護コーティングを必要とし得る。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解されるが、これらは単に説明に役立つためであり、本発明の範囲を限定しないと考えられるべきである。
文脈からその他であることが明らかでない限り、組成物パーセンテージは重量による。
(実施例1)
結晶5−((6−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−3−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの合成
スキーム1
結晶5−((6−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−3−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの合成
スキーム1
生成物を濾過し、ヘプタンで2回洗浄し、真空下で最高40℃において乾燥させた。
この反応混合物を22℃に冷却した。ヘプタンを入れ、その後セライトを添加した。22℃で約30分間攪拌後、混合物を第1の反応器中に濾過し、1,2−ジメトキシエタンおよびヘプタンの混合物ですすぎ洗い出した。濾液の層が分離される。
この有機層に、ボラントリメチルアミン錯体(0.03当量)、水、および酢酸を入れた。最大4のpHを有する得られた混合物を22℃で1〜2時間攪拌し、次いで約80℃で2〜3時間還流させた。冷却して22℃に戻した後、内容物を22℃に維持しながら5%水酸化ナトリム水溶液を添加して混合物をpH10〜11に調整し、次いで1〜2時間攪拌した。混合物を濾過し、それらの層を分離させた。水層を廃棄し、有機層をプロセス内の清浄第1反応器中にZetaCarbonカートリッジを通して濾過し、このカーボンカートリッジを通して1,2−ジメトキシエタンですすぎ洗い出した。
濾液を最高60℃のジャケット設定により真空下で濃縮した。ヘプタンを入れ、内容物を最高60℃のジャケット設定により真空下でさらに濃縮した。追加のヘプタンをこの濃縮物に入れ、混合物の1,2−ジメトキシエタン(DME)含量(最大0.5%)をNMRで調べた。85℃に調整し、約1時間攪拌後、混合物を第2の反応器中にフィルターを通して熱いままポリッシュ濾過した。
第2の反応器中の濾液を調整して還流させ、次いで1時間攪拌した。ランプ冷却および穏やかな攪拌により、混合物を最低4時間にわたって還流から0から6℃に冷却し、次いで0から6℃で1時間攪拌する。
生成物を濾過し、周囲温度のヘプタンで洗浄し、乾燥減量が最大1%になるまで真空下で最高40℃において乾燥させた。
内容物を10℃に調整し、内容物を最高25℃に維持しながら水を入れた。混合物をこの温度で1時間攪拌後、第2の反応器中に濾過した。
pHが6.0〜6.5になるまで、第2の反応器中の濾液に27%水酸化アンモニウムを入れた。内容物温度を最高30℃に維持した。得られた薄いスラリーを22℃で最低1時間攪拌し、pHが8.0〜9.3になるまで27%水酸化アンモニウムをさらに入れた。このスラリーを22℃で最低2時間さらに攪拌した。
生成物を濾過し、水で2回洗浄し、水含量が1%以下になるまで真空下で最高60℃において乾燥させた。必要に応じて、生成物を粉砕し、大きな塊を除去する。
反応混合物を22℃に冷却し、セライトを入れた。最低30分間攪拌後、混合物を第2の反応器中に濾過し、塩化メチレンで3回すすぎ洗い出した。濾過ケーキを廃棄した。内容物を22℃に維持しながら、第2の反応器中の濾液に3%水酸化ナトリウム水溶液を入れた。この混合物を1〜2時間攪拌し、それらの層を分離させた。底部有機層をプロセス内の清浄第1反応器に移し、最高45℃のジャケット温度により真空下で濃縮した。塩化メチレンを入れ、混合物をプロセス内の清浄第2反応器にポリッシュ濾過した。
濾液を最高45℃のジャケット温度により真空下で濃縮した。ジメチルホルムアミド(DMF)を入れ、内容物をさらに濃縮する。混合物を22℃に調整し、内容物を22℃に維持しながらDMF、その後化合物核2(1.00当量)および10%水酸化ナトリウム水溶液を入れた。得られた混合物を、反応をHPLC分析でモニターするまで22℃で攪拌した。反応期間にわたって、内容物のpHをモニターし、pHメータで11〜12にpHを維持するために必要に応じて10%水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応後、内容物を22℃に維持しながら10%水酸化ナトリウム水溶液を入れた。この混合物をDMFで希釈し、2時間攪拌した。内容物を16℃に維持しながら、水を含む最初のプロセス内の清浄第1反応器中に最低1時間にわたって混合物を濾過し、次いで、DMFですすぎ洗い出した。得られたスラリーを22℃で1〜3時間攪拌した。
粗生成物を濾過し、水、次いでメチル第三級ブチルエーテル(MTBE)で洗浄した。湿った粗生成物をフィルターから取り出し、第1の反応器中に移し、酢酸エチル(EtOAc)を入れた。この混合物を加熱還流させ、固形分がすべて溶解するまで還流温度で攪拌した。水レベルは6.0%未満でなければならない。ランプ冷却により、内容物を最低4時間にわたって22℃に調整した。
結晶化した生成物を濾過し、EtOAcで洗浄し、次いで第1の反応器に戻し入れた。酢酸エチル(EtOAc)を添加した。この混合物を加熱還流させ、固形分がすべて溶解するまでその温度で攪拌した。水レベルは1.0%以上でなければならない。混合物を、冷めないうちに、第2の反応器(EtOAC前調整した)中にポリッシュフィルターを通して濾過し、EtOAcですすぎ洗い出した。
生成物を大気圧下で濃縮した。65℃に調整し、EtOAcを投入後、そのポットを調整して還流させ、約30分間還流下で攪拌した。水含量をチェックし、水レベルが0.2%を超える場合は、同じサイクルを繰り返した。
一旦水レベルが最大0.2%になると、内容物を調整して還流させ、次いで還流下で1〜3時間攪拌した。ランプ冷却により、内容物を最低4時間にわたって22℃に調整し、次いでその温度で最低8時間攪拌した。
生成物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で最高60℃において乾燥させた。次いで、生成物を粉砕した。
化合物(1)の核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、提案された構造と一致している。DMSO−d6中の化合物(1)の13C、19F、および1H−NMRスペクトルは、Varian UnityInova−400FT−NMR分光計を用いて測定した。スペクトルを以下の表に示す。NMR化学シフト帰属は、2D相関実験(COSY、HSQC、HMBCおよびHSQCTOCSY)を用いて決定した。
「研究ロット番号6」と指定した化合物(1)試料(非晶質)を、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特許文献1の実施例1aのとおり公表された方法に従って作製した。残りの試料は結晶性化合物(1)であった。これらの試料を、試料重量5±1mg、昇温速度:1分間当たり1℃、1分間当たり5℃または1分間当たり10℃のいずれか、蓋なしアルミニウムパン、および対照としてインジウム標準、窒素雰囲気下で示差走査熱量測定(DSC)装置(DSC2010、TA Instruments Corporation製)を用いて測定した。得られたDSC曲線上でエンタルピー、外挿開始温度および吸熱ピークでの頂点温度を決定した。
研究ロット番号6および代表的な結晶性遊離塩基化合物(1)のバッチに対するDSC結果を、表1ならびに図4および図5にそれぞれまとめる。結晶形態の化合物(1)を1℃/分でDSC走査にかけた場合、吸熱ピークのエンタルピーは約80J/gであり、外挿開始温度は233.2℃±2.0℃である。吸熱ピークの頂点は233.9℃±3.0℃である。
国際公開第05/063744号の実施例1aおよび本発明の方法によって作製された試料を、分析前にスパチュラで混合しただけで、受け取ったままの(as received)状態で分析した。試料をアルミニウムセルに固定し、X線粉末回折計(XRD−6000、Shimadzu Lab X、Shimadzu Corporation製、X線源:Cu−Kα1線、管電圧:35kV、管電流:40mA、走査速度:1分間当たり2°、連続走査モード、サンプリングピッチ:0.02°、走査範囲:4〜35°、β軸回転:60rpm)を用いて測定を行った。
本発明の方法で得られた非微粉化、針状化合物(1)結晶は、X線粉末回折計で測定して、回折角2θ(°)13.46、15.59、16.90、17.48、23.05および30.15で特徴的回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する(図1)。この実施例で試験した非微粉化「高溶融」235℃溶融針状結晶形態の化合物(1)は、好ましい配向および粒径によるある効果を示すことに留意されたい。結果として、結晶サイズおよび配向を変えると、プロット中のピークの大きさが変わるので、図1は単に例示と考えられるべきである。さらに、上述の回折角2θ(°)での回折ピーク値は、測定装置または測定条件などによるわずかな測定誤差を示し得る。典型的には、測定誤差は一般に、約±0.3の範囲内である。Shimadzu XRD−6000の仕様は、±0.04である。さらに、ピーク位置の一部の変動は、生成物および実験変動によって予想され得、したがってそれらは近似と考えなくてはならない。
実施例1aの方法に従って(または本明細書での方法において、再スラリー工程前に)作製された生成物によって含まれる220℃「低溶融」固体形態の化合物(1)は、非晶質材料と一致するX線粉末回折パターンを与える(図3)。
本発明の方法による化合物(1)は通常、固有溶解度0.7マイクログラム/ml、pKa5.8、logP2.8;ならびにpH2において幾何平均(3ロット)pH溶解度プロファイル458マイクログラム/mlおよびpH7.3において、0.7マイクログラム/mlを示す。人工腸液中の幾何平均溶解度(3ロット)(絶食:pH6.4、0.75mMレシチン、3mMタウロコール酸ナトリウム、270mOsmol;給餌:pH5.0、3.75mMレシチン、15mMタウロコール酸ナトリウム、635mOsmol)は、19.1マイクログラム/ml(絶食)および122マイクログラム/ml(給餌)であった。
測定パラメータはロットからロットへ変化し、したがって、分子量を除く上述のパラメータのすべては、近似であると考えられるべきである。
酸による滴定により、塩化物(約0.6mg/mL)または硫酸塩(約0.5mg/mL)対イオンに比較してメシレート(>20mg/ml)でのより高い溶解度が明らかとなった。
X線粉末回折法−試験2
X線粉末回折計が、X線源:Cu−Kα線(1.54059Å)、管電圧:45kV、アンペア数:40mA、走査範囲:1〜55°2θ、ステップサイズ:0.008°2θ、収集時間:3373秒、走査速度:1分間当たり0.9°、スリット:DS:1/2°、SS:1/4°、回転時間:0.5秒、モード:透過を用いて、PANalytical Inc.製PANalytical X’Pert Pro MPD PW3040Proであった以外は試験1と同様に、本発明の方法により調製した結晶性化合物(1)の別の試料を分析した。結果を図2に示す。
X線粉末回折計が、X線源:Cu−Kα線(1.54059Å)、管電圧:45kV、アンペア数:40mA、走査範囲:1〜55°2θ、ステップサイズ:0.008°2θ、収集時間:3373秒、走査速度:1分間当たり0.9°、スリット:DS:1/2°、SS:1/4°、回転時間:0.5秒、モード:透過を用いて、PANalytical Inc.製PANalytical X’Pert Pro MPD PW3040Proであった以外は試験1と同様に、本発明の方法により調製した結晶性化合物(1)の別の試料を分析した。結果を図2に示す。
(実施例2)
化合物(1)を用いる組成物の製剤
薬学的に許容される溶液を生成させるために、結晶性化合物(1)を中間体として用いる。以下の実施例は、10%w/w活性を達成するために重量基準の重量で行う。12kgの溶液を作製するために、化合物(1)カプセル、20mgおよび40mgの代表的な定量的組成を以下に記載する。
化合物(1)を用いる組成物の製剤
薬学的に許容される溶液を生成させるために、結晶性化合物(1)を中間体として用いる。以下の実施例は、10%w/w活性を達成するために重量基準の重量で行う。12kgの溶液を作製するために、化合物(1)カプセル、20mgおよび40mgの代表的な定量的組成を以下に記載する。
・ 順番に以下を秤量
・ ブチル化ヒドロキシトルエン(0.10%)0.012kg
・ ブチル化ヒドロキシアニソール(0.35%)0.035kg
・ 化合物(1)遊離塩基(10%)1.2kg
・ ポリソルベート80(5%)0.6kg秤量
・ オレイン酸10.153kg(84.55g(84.55%)に等しい)
可溶化結晶性化合物(1)カプセル、20mgまたは40mgは、一連の単位処理の工程によって製造する。溶液が得られるまで、化合物(1)薬剤物質、オレイン酸、ポリソルベート80、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を混合する。この溶液を2個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。その後、閉じたカプセルを含水アルコール溶液で密封し、これは密封処理中に蒸発させる。真空漏れ試験は、包装前に密封カプセルで行う。
代替製剤
式(1)の結晶性化合物は場合によって、以下の薬剤と一緒に可溶化形態中に配合する中間体として用いる:
・ 脂肪酸(短、中、および長鎖の、ならびに飽和および不飽和の)、通常C4〜C22。典型的な脂肪酸は、リノール酸、ラウリン酸、カプリン酸またはオレイン酸である。
式(1)の結晶性化合物は場合によって、以下の薬剤と一緒に可溶化形態中に配合する中間体として用いる:
・ 脂肪酸(短、中、および長鎖の、ならびに飽和および不飽和の)、通常C4〜C22。典型的な脂肪酸は、リノール酸、ラウリン酸、カプリン酸またはオレイン酸である。
・ アルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400。
・ 界面活性剤。イオン性および非イオン性界面活性剤の両方を含む。非イオン性界面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ポリエチレングリコール60、硬化ヒマシ油、および/またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー。
・ 酸化防止剤、例えば、化学安定性のためのブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビルパルミテート、ビタミンE、および/またはビタミンE PEG1000スクシネート。
・ 粘度誘導物質(二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、酸化チタンなど)。
・ および上記の混合物。
カプセル化は、軟弾性ゼラチンもしくは硬ゼラチンまたは硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル中で行うことができる。液体製剤(溶液またはカプセル化溶液)は、改善された経口バイオアベイラビリティを与える。
カプセル充填
軟弾性ゼラチンカプセルの組成物および調製は当技術分野でよく知られている。この組成物は通常、30〜50重量%のゼラチン、10〜40%の可塑剤または可塑剤のブレンドおよび約25〜40重量%の水を含む。可塑剤は、グリセリン、ソルビトールもしくはソルビトール誘導体、プロピレングリコールなどまたはそれらの組合せであり得る。
軟弾性ゼラチンカプセルの組成物および調製は当技術分野でよく知られている。この組成物は通常、30〜50重量%のゼラチン、10〜40%の可塑剤または可塑剤のブレンドおよび約25〜40重量%の水を含む。可塑剤は、グリセリン、ソルビトールもしくはソルビトール誘導体、プロピレングリコールなどまたはそれらの組合せであり得る。
回転式、ライナー(liner)またはアコゲル(accogel)機械などの軟弾性ゼラチンカプセルを製造および充填するために様々な方法を使用することができる。硬ゼラチンまたはHPMCカプセルは、Capsugel、Greenwood、S.C.および他の供給業者から購入することができる。カプセルは手作業でまたはカプセル充填機械により充填する。
製剤調製
一般に、本発明の組成物は、以下の仕方で調製することができる。成分を、オーバーヘッド混合機を用いて適切な容器の大きさで混合する(この混合タンクは窒素でパージしてもよい)。薬学的に許容される脂肪酸および薬学的に許容される酸化防止剤を室温で混合する。(この溶液は、脂肪酸を液化するために、必要に応じて、適切な温度、例えば、ラウリン酸の場合に約45℃に加温してもよい)。式(1)の化合物を添加し、溶解するまで攪拌する。薬学的に許容される界面活性剤を、混合しながら添加する。得られる混合物の適切な重量を、硬ゼラチンカプセル中に充填する。
一般に、本発明の組成物は、以下の仕方で調製することができる。成分を、オーバーヘッド混合機を用いて適切な容器の大きさで混合する(この混合タンクは窒素でパージしてもよい)。薬学的に許容される脂肪酸および薬学的に許容される酸化防止剤を室温で混合する。(この溶液は、脂肪酸を液化するために、必要に応じて、適切な温度、例えば、ラウリン酸の場合に約45℃に加温してもよい)。式(1)の化合物を添加し、溶解するまで攪拌する。薬学的に許容される界面活性剤を、混合しながら添加する。得られる混合物の適切な重量を、硬ゼラチンカプセル中に充填する。
化合物(1)の微粉化製剤
微粉化薬剤物質(60〜80psiでJet mill−00;3〜4ミクロン平均サイズ、約7〜8平方メートル/g)を、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酒石酸、およびヒドロキシプロピルセルロースと乾式ブレンドした。このブレンド溶液をスプレーすることによってブレンドを顆粒化した。この顆粒を流動床で乾燥させた。乾燥顆粒を、粉砕機を通過させることによって大きさを測り、次いで、追加の微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを添加することによって、この粉末ブレンドを潤滑化し、次いで、ロータリー式打錠機を用いて錠剤に圧縮した。続いて、これらの錠剤をフィルムコーティングした。
以下の表は、約4mg/kgに相当する、40mg化合物(1)で投与したイヌで試験した様々な製剤の要約である。表では、可溶化化合物(1)製剤の優れた性能が示される。
化合物(1)の抗ウイルス活性
本発明の化合物は、遺伝子型1aおよび1の両方に対して抗HCVレプリコン活性(国際公開第05/063744号に記載されたアッセイ)、特に低細胞毒性(Huh−7、HepG2およびMT4細胞で>50,000nM)、および非常に好ましい選択指数を示す。この化合物は遺伝子型2aに対して実質的にあまり活性ではない。
HCV遺伝子型1および1aレプリコンに対する化合物1の活性
HCV遺伝子型1(Con−1/lucneo)および1a(H77/neo)レプリコン細胞を、40mg/mLヒト血清アルブミン(HSA)の不存在または存在下で化合物(1)2’C−メチルアデノシン(2’CMeA)またはIFNαの一連の希釈物で3日間インキュベートした。インキュベーション後、処置細胞のレプリコンRNA濃度をルシフェラーゼレポーターアッセイ(1レプリコン)または定量的実時間PCRアッセイ(1aレプリコン)のいずれかによって決定し、これらのデータ点を用いて阻害剤のEC50(50%有効阻害濃度)値を計算した。化合物(1)は、遺伝子型1および遺伝子型1aレプリコンの両方を、それぞれ、EC50値0.6および3.6nMで阻害することを示した(表A)。ヒト血清アルブミンの存在下で、化合物(1)のEC50値は11nMに増加した。
HCV遺伝子型1(Con−1/lucneo)および1a(H77/neo)レプリコン細胞を、40mg/mLヒト血清アルブミン(HSA)の不存在または存在下で化合物(1)2’C−メチルアデノシン(2’CMeA)またはIFNαの一連の希釈物で3日間インキュベートした。インキュベーション後、処置細胞のレプリコンRNA濃度をルシフェラーゼレポーターアッセイ(1レプリコン)または定量的実時間PCRアッセイ(1aレプリコン)のいずれかによって決定し、これらのデータ点を用いて阻害剤のEC50(50%有効阻害濃度)値を計算した。化合物(1)は、遺伝子型1および遺伝子型1aレプリコンの両方を、それぞれ、EC50値0.6および3.6nMで阻害することを示した(表A)。ヒト血清アルブミンの存在下で、化合物(1)のEC50値は11nMに増加した。
HCV遺伝子型1aレプリコンおよびウイルスに対する化合物(1)の活性
遺伝子型2aウイルスに慢性感染した細胞ならびにサブゲノム2aレプリコンを複製する細胞で、HCV遺伝子型2aに対する化合物(1)の抗ウイルス活性を試験した。化合物(1)または2’CMeAと一緒に慢性的に複製するHCV遺伝子型2a(J6/JFH−Rluc)ウイルスまたはサブゲノムレプリコンを含むHuh−7細胞をヒト血清アルブミンの不存在下で3日間培養した。培養後、2a−ウイルス含有細胞におけるルシフェラーゼの量および2aレプリコン含有細胞におけるHCV NS3プロテアーゼ活性を、それぞれ、Promegaルシフェラーゼアッセイおよび新規な時間分解蛍光アッセイを用いて決定した。
遺伝子型2aウイルスに慢性感染した細胞ならびにサブゲノム2aレプリコンを複製する細胞で、HCV遺伝子型2aに対する化合物(1)の抗ウイルス活性を試験した。化合物(1)または2’CMeAと一緒に慢性的に複製するHCV遺伝子型2a(J6/JFH−Rluc)ウイルスまたはサブゲノムレプリコンを含むHuh−7細胞をヒト血清アルブミンの不存在下で3日間培養した。培養後、2a−ウイルス含有細胞におけるルシフェラーゼの量および2aレプリコン含有細胞におけるHCV NS3プロテアーゼ活性を、それぞれ、Promegaルシフェラーゼアッセイおよび新規な時間分解蛍光アッセイを用いて決定した。
化合物(1)の抗ウイルス活性は、HCV−1サブゲノムレプリコンを複製するHuh−7細胞(EC50=0.0006μM)と比較して、HCV−2a慢性感染細胞培養モデル(EC50=2.9μM)および2aサブゲノムレプリコンモデル(EC50=21.9μM)の両方で有意に減少した(表2)。総合すると、これらの結果により、HCV遺伝子型2aに対する化合物(1)の効力の低下は、HCVの遺伝子型1および遺伝子型2間の遺伝子型の差によることがあり得ることが示唆される。
CellTiter−Glo Luminescence Cell Viabilityアッセイ(Promega)を用いて、HCVレプリコン含有細胞株(Huh−7、SL3およびMH4)および非レプリコン含有細胞株(HepG2、MT4)を含む種々の細胞型で細胞毒性について化合物(1)を評価した。試験した最高濃度(50μM)でのいずれの細胞株においても毒性効果は観察されなかった(表C)。これらの結果は、HCV−1およびHCV−1aレプリコンにおけるその強力な抗ウイルス活性(EC50=0.62〜3.6nM)と相まって、化合物(1)に対する高い選択指数(CC50/EC50>13,000〜80,000)を示す。
in vitroでIFNと併用した化合物(1)の抗HCV活性
リバビリンと併用してペグ化インターフェロン−α(PEG−IFN−α)は、HCV感染患者に対する治療の現在の標準を示す。化合物(1)およびIFN−αのin vitroでの併用試験をレプリコン細胞で行った。Prichard and Shipmanによって開発されたMacSynergyテンプレートを用いてデータを分析した。これらの試験からの結果により、化合物(1)およびIFN−α間の相加的相互作用が示唆される。
リバビリンと併用してペグ化インターフェロン−α(PEG−IFN−α)は、HCV感染患者に対する治療の現在の標準を示す。化合物(1)およびIFN−αのin vitroでの併用試験をレプリコン細胞で行った。Prichard and Shipmanによって開発されたMacSynergyテンプレートを用いてデータを分析した。これらの試験からの結果により、化合物(1)およびIFN−α間の相加的相互作用が示唆される。
(実施例4)
HCV遺伝型1感染被験者のヒトで最初の第1相試験における化合物(1)に関する抗ウイルス、薬物動態学的および安全性データ
非代償性肝硬変を有さずにHCV遺伝子型1(GT−1)に慢性的に感染した被験者における(パートAでは)単回用量および(パートBでは)反復用量の化合物(1)(オレイン酸溶液、上記)の安全性/忍容性、薬物動態学および抗ウイルス活性を評価するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験をデザインした。予定被験者は、年齢が18〜60歳であり、HCV処置を受けたことがなく、全身の健康状態が良好にある。
HCV遺伝型1感染被験者のヒトで最初の第1相試験における化合物(1)に関する抗ウイルス、薬物動態学的および安全性データ
非代償性肝硬変を有さずにHCV遺伝子型1(GT−1)に慢性的に感染した被験者における(パートAでは)単回用量および(パートBでは)反復用量の化合物(1)(オレイン酸溶液、上記)の安全性/忍容性、薬物動態学および抗ウイルス活性を評価するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験をデザインした。予定被験者は、年齢が18〜60歳であり、HCV処置を受けたことがなく、全身の健康状態が良好にある。
完了したパートAにおいて、6人の被験者の5つの連続コホートがランダム化され(5:1)、化合物1の単回漸増用量(40、120、240、240−食事と一緒に、または480mg)またはプラセボを投与された。継続中のパートBにおいて、12人の被験者の4つの連続コホートがランダム化され(10:2)、化合物1の反復漸増用量(40mg1日2回、120mg1日2回、240mg1日1回、240mg1日2回)またはプラセボを8日間にわたって投与された。
パートAに登録された31人の被験者は、平均年齢43.6歳、大部分が男性(20/31)、白色人種(25/31)であり、およびHCV遺伝子型−1a(24)または1(6)に感染していた。ベースラインのHCVウイルス負荷中央値(範囲)は、6.6Log10RNA IU/mL(5.2〜7.3)であった。化合物(1)の単回用量は忍容性が良好で、重篤なまたは治療制限的な有害事象(AE)は報告されなかった。最もよく見られたAEは頭痛であった。中等度の頭痛1事象を除いて、AEはすべて重症度において軽度であった。グレード3または4の治療緊急性の検査値異常はなかった。
化合物(1)血漿半減期中央値は、コホート全体で10から15時間の範囲であった。化合物(1)を高脂肪食とともに投与した場合、全身的暴露は約2倍増加した。240mg絶食用量投与から24時間後の化合物(1)濃度平均値は、タンパク質結合調整in vitroHCV GT−1レプリコンEC50値よりも約7倍高かった。単回投与暴露後に、最大抗ウイルス効果は24時間で見られ、コホート全体で中央値の減少は0.46から1.49Log10HCV RNA IU/mLの範囲であった。化合物(1)被投与者すべての中の個々のHCV RNA減少は、単回投与暴露後に0.19から2.54log10IU/mLの範囲であった。
これは、化合物(1)の抗ウイルス活性の最初の臨床実証である。化合物(1)に対する単回投与暴露は忍容性が良好で、好ましいPK特性および強力な抗ウイルス活性を実証した。
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- 本願明細書に記載された発明。
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