TWI447116B - 結晶性嗒化合物 - Google Patents

結晶性嗒化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI447116B
TWI447116B TW097125103A TW97125103A TWI447116B TW I447116 B TWI447116 B TW I447116B TW 097125103 A TW097125103 A TW 097125103A TW 97125103 A TW97125103 A TW 97125103A TW I447116 B TWI447116 B TW I447116B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
weight
compound
crystalline compound
acid
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW097125103A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200918531A (en
Inventor
Eric D Dowdy
Kenneth M Kent
Norma J Tom
Vahid Zia
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Leuven K U Res & Dev
Puerstinger Gerhard
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39790369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI447116(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc, Leuven K U Res & Dev, Puerstinger Gerhard filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of TW200918531A publication Critical patent/TW200918531A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI447116B publication Critical patent/TWI447116B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

結晶性嗒 化合物
一種式(1)之結晶性化合物及其鹽及溶劑合物，其係用以治療或預防C型肝炎病毒感染 以及製造及調配結晶性化合物(1)之方法。
C型肝炎病毒係為黃病毒科中具有套膜之單股正股RNA病毒。HCV主要於肝臟中肝細胞內複製。循環之HCV粒子結合於位在肝細胞表面上之受體，之後進入細胞。一旦位於肝細胞內，HCV利用完成其自身複製所需之胞內機器。Lindenbach,B.Nature 436(7053)：932－8(2005)。HCV基因體經轉譯以製造具有約3011個胺基酸之單一蛋白質。此種"多蛋白"隨後藉由病毒及細胞蛋白酶進行蛋白水解處理，產生三個結構性(病毒體相關性)及七個非結構性(NS)蛋白。
HCV編碼兩種蛋白酶：NS2半胱胺酸自身蛋白酶及NS3－4A絲胺酸蛋白酶。NS蛋白隨後將病毒基因體募集成 為RNA複製複體，此與重排之細胞質膜有關。RNA複製係經由NS5B之病毒RNA相依性RNA聚合酶進行，製造負股RNA中間體。負股RNA隨後用作製造新的正股病毒基因體之模板。初生之基因體隨後可經轉譯、進一步複製或包裝於新的病毒粒子內。推論新的病毒粒子發育進入分泌路徑且於細胞表面釋出。
HCV具有高複製速率，受感染個體每日製造約一兆個粒子。因為缺少HCV RNA聚合酶之校對，HCV亦具有異常高之突變率－－一個可幫助此病毒躲避宿主之免疫反應的因素。
基於HCV單離體之間的遺傳差異，C型肝炎病毒種類分成六種基因型(1至6)，每一種基因型內有數種亞型。亞型再基於其遺傳多樣性分成準種。HCV基因型之優勢及分布全球皆不同。例如，在北美地區，主要是基因型1a，接著是1、2a、2b及3a。歐洲主要是基因型1，接著2a、2b、2c及3a。基因型4及5幾乎僅出現於非洲。基因型對於決定以干擾素為主之療法的潛在反應及該種療法所需治療持續時間具有臨床重要性。基因型1及4對以干擾素為主之治療較其他基因型(2、3、5及6)反應性低。標準以干擾素為主之療法對基因型1及4之持續治療時間係為48週，然而對基因型2及3之治療則於24週完成。
世界衛生組織估計全世界有1億七千萬至2億人(全世界人口之3%)慢性感染HCV。這些個體中有約75% 係血漿中可測得HCV RNA之慢性感染。此等慢性帶原者處於發展肝硬化及/或肝癌之風險。在7至16年之追蹤研究中，有7至16%之患者發展出肝硬化，0.7至1.3%發展肝細胞癌，而1.3至3.7%死於與肝有關之疾病。
目前唯一可使用之治療選擇是單獨使用干擾素α －2(或其經聚乙二醇修飾形式)或合併使用病毒唑(ribavirin)。然而，僅在約40%患者身上觀察到持續之反應，且治療具有嚴重之副作用。因此，亟需強效且選擇性之HCV抑制劑。
相關揭示包括美國專利編號4,914,108；4,988,707；4,990,518；5,137,896；5,208,242；5,227,384；5,302,601；5,374,638；5,405,964；5,438,063；5,486,525；6,479,508；及美國專利公開編號US 2003/0108862 A1、加拿大專利編號2423800 A1、德國專利編號4211474 A1、4236026、4309969、4318813、歐洲專利編號EP 0 138 552 A2、EP 0 706 795 A2、EP 1 132 381 A1、大不列顛專利編號2158440 A、PCT專利公開編號WO 00/20416、WO 00/39127、WO 00/40583、WO 03/007945 A1、WO 03/010140 A2、WO 03/010141 A2、WO 93/02080、WO 93/14072、WO 96/11192、WO 96/12703、WO 99/27929、PCT－US2004/43112、PCT－BE2003/000117、PCT－US2005/26606、Akamatsu等人，"New Efficient Route for Solid－Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives",4：475－483,J.COMB.CHEM., 2002,Baginski SG等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000 Jul 5；97(14)：7981－6),Cleve等人，"Derivate des Imidazo[4.5－b]－und lmidazo[4.5－c]pyridins",747：158－171,JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA,1971,Kiyama等人，"Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Reeeptor Antagonists：Imidazo[4,5－c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent",43(3)：450－60,CHEM PHARM BULL,1995,Mederski等人，"Synthesis and Struetural Assignment of Some N－substituted Imidazopyridine Derivatives",48(48)：10549－58,TETRAHEDRON,1992,Yutilov等人，23(1)：56－9,KHIMIKO－FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL,1989。此外，參見WO 05/063744。
式(1)化合物係為WO 08/005519之標的。
WO 05/063744之方法製得的化合物(1)實質上或完全為非晶形。相信係為水合物(以下“非晶形”化合物(1))。
本發明之目的係提供結晶形式之化合物(1)。
為達成前述之本發明目的，提供具有式(1)之結晶性化合物 及其鹽，其實質上不含非晶形化合物(1)。
於具體實施態樣中，結晶性化合物(1)係為實質上不含非晶形化合物(1)及任何其他晶形化合物(1)之游離鹼(free base)。
本發明另一具體實施態樣係為一種製造結晶性化合物(1)之方法 其包含使化合物(1)自結晶溶劑結晶並控制結晶溶劑中之水量。
另一具體實施態樣中，提出一種組成物，其包含實質上不含化合物(1)之氯鹽的結晶性游離鹼化合物(1)。
結晶性化合物(1)可使用於治療或預防HCV感染之方法，此方法包含將治療或預防劑量之結晶性化合物(1)投予受藥者。另一具體實施態樣包含結晶性化合物(1)於製造供預防或治療哺乳類(尤其是人類)之HCV感染之醫藥品的用途。
本發明另一具體實施態樣係有關結晶性式(1)化合物之醫藥組成物，其包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。於一具體實施態樣中，式(1)化合物係與有機酸調配且視情況調配成醫藥劑型，諸如膠囊。於另一具體實施態樣中，結晶性化合物(1)係經微米尺寸化且調配成懸浮液。
本發明結晶性化合物(1)或醫藥組成物係用於治療或預防C型肝炎。
結晶性化合物(1)展現藥理特徵之改良及成本優勢，尤其是改良之純度、儲存安定性及製造再現性。特別之優點是其較非晶形高之熔點。
整體性地審視本案即可明瞭本發明之其他特徵，包括新穎之中間物及產物組成物。
結晶性化合物(1)係定義為包含化合物(1)之固體，其中組成分子係以規則有序重複模式於所有三個空間維 度延伸堆積。結晶性之鑑定可依許多熟習此技術者已知之方式輕易完成。試驗組成物之顯微鏡檢驗經常顯示存在規則形狀，表示有序之內部結構。在實施例1製得之結晶具體實施態樣中，該規則形狀通常為棒狀或針狀(needle－like)。
XRPD係為鑑定結晶性化合物(1)之另一種方法。結晶中組成分子之規則有序結構以明顯之模式(以尖峰之光譜表示)繞射入射之x－射線。此種結晶性化合物(1)尖峰圖案顯示於圖1及2中。另一方面，圖3描述實質非晶形化合物(1)之XRPD，其缺少明顯之尖峰。雖然結晶性化合物(1)之XRPD尖峰可能強度不同，但重複之x－射線繞射分析會存在相同之一般圖案。
結晶性化合物(1)於約17度θ 20，一般17.4及17.5，具有XRPD主要尖峰。申請人以"約"表示在XRDP尖峰之一般變化範圍內。該等變化可能起因於使用不同儀器、儀器設定、不同批產物、結晶後處理諸如微米尺寸化或研磨及改變試樣製備方法。通常，"約"係表示±0.5度θ 20。藉由比較圖1及2可見到此類變化之實例。尤其，尖峰強度(例如，約30)可因結晶取向效應而改變。
結晶性化合物(1)之其他主要尖峰的說明例係位於約8、10、13、16、19及24度θ 20，一般為8.4、10.0、13.5、15.7、16.8、16.9、18.8及24.4。任何一或多個此等尖峰(但尤其是8、10、15.7、16.7及16.9，具有或不具有約17之尖峰)係適於用以定義結晶性化合物(1)之 XRDP。
化合物(1)之結晶形式的鑑定可以不需要存在圖1或2中所見之任一個或多個主要尖峰。主要尖峰之存在或不存在一般係與其他診斷特徵(例如DSC熱譜)一起考慮，以鑑定選用試樣為結晶性化合物(1)。
結晶性化合物(1)亦藉由DSC熱譜描述特徵，其顯示差示掃描熱量曲線中位於約235℃之吸熱起點。一般，此測量亦會有某些變化(通常±1－3℃)。
結晶性化合物(1)亦具有其熔解熱(DHf )約81焦耳/克(42仟焦耳/莫耳)之特徵。
結晶性化合物(1)係藉由包含將化合物(1)溶解於溶劑中且自彼形成結晶之方法製得。本發明所使用之一般溶劑有乙酸乙酯、異丙醇或含有乙酸乙酯及異丙醇之共溶劑。其他適當之之溶劑係得自McConville,F.X."Pilot Plant Real Book"(2002)中之溶解度圖，其針對各式各樣溶劑繪出介電常數及Hildebrand溶解度參數。
溶解度圖中接近乙醇及異丙醇之溶劑(介電常數2.5－20且Hildebrand 15－24)有乙醚、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、苯甲醚、氯苯、氯仿、乙酸甲酯、THF、二氯甲烷、二氯乙烷、1,2－二氯苯、甲基異丁基酮、甲基乙基酮、環己酮、丙酮、1－丁醇、2－甲氧基乙醇、異丁醇、2－丁醇、環己醇、異戊醇、吡啶、甲酸甲酯、1－戊醇及/或2－丁氧基乙醇。
此等溶劑中有些因為毒性問題而較不佳，但此點可藉 由謹慎地自產物移除溶劑而克服。進行實驗室篩檢以決定用以製備結晶性化合物(1)之選用溶劑的適當性為一般技術人員技巧範圍。此等溶劑之組合亦落於本發明範圍內。
有助於製備結晶性化合物(1)之關鍵性發現係結晶溶劑之水含量必須加以控制，以得到且/或最佳化結晶性產物之製造。例如，當使用乙酸乙酯作為溶劑時，水含量之上限約0.6至0.9重量%。
水含量之另一考量係其用以移除較結晶性游離鹼不易溶於液體親脂性醫藥載劑中的其他形式化合物(1)。例如，化合物(1)之氯鹽較游離鹼不易溶於此情況下作為載劑之脂肪酸溶液中。該等鹽在充分大量下使醫藥品產生不想要之濁度。實施例1之最終合成步驟產生游離鹼連同少量氯鹽之混合物。產生濁度之氯鹽係藉由先將產物溶解於含有相對高量水(約3%至10%)於鹼性pH下之溶劑中。於此溶劑中回流確定有足夠水可將氯鹽轉化回游離鹼。之後，結晶性游離鹼係自此溶劑結晶。視情況以漸低之水濃度重複此程序，以自產物逐漸移除氯鹽。隨後以低水含量(通常低於約0.9%水)完成最終步驟，以使游離鹼實質上不含非晶形化合物(1)地結晶。通常，當最終產物中之氯離子含量一般低於約100 ppm時，不會有醫藥製劑濁度之問題。所採用之水量會視污染氯鹽之濃度及可由熟習此技術者決定之其他實驗變數而定。總之，同時針對轉化氯化物(或化合物(1)之其他相對水溶性鹽)及避 免生成非晶形化合物(1)控制結晶溶劑之水含量。
每一項功能所容許之水量會視用於結晶之溶劑或溶劑等、化合物(1)之濃度、結晶步驟之溫度、結晶時間、非晶形化合物(1)之可耐受量及其他變數而定。因此，有賴熟習此技術者決定用以得到所需結果之最佳水濃度，通常係藉由進行一般變數矩陣研究。避免生成非晶形化合物(1)之最低水濃度對實際經濟更重要。例如，可接受0.05重量%之水。
通常，最終結晶步驟係於實質無水溶劑中進行。實質無水溶劑係定義為含有充分少量水之溶劑，使得形成之產物含有結晶性化合物(1)且實質上不含非晶形化合物(1)，一般低於產物組成物中所有形式之化合物(1)的總量之約40%，正常低於約30、20、10、5、3、2或1重量%的非晶形化合物(1)。
通常，實質無水溶劑係為結晶溶劑之約0.5至0.9重量%之水。然而，若所需產物容許含有較大比例之非晶形化合物(1)，則可存在較多水。然而，最佳係化合物(1)組成物不含可偵測之非晶形化合物(1)。
水含量係藉由在相關結晶步驟中產生適量之水的任何方式來控制。欲避免形成非晶形化合物(1)時，適於使水量減至最少或降低之技術係包括添加乾燥劑及/或共沸移除水。最適宜的是在結晶之前即時回流溶解化合物(1)期間移除水。當然，控制水含量亦包括添加水，如同一般轉化氯鹽之步驟期間的情況。
視情況使用非晶形化合物(1)作為結晶之起始物質(形成轉化)。或者，結晶可直接自最終反應產物進行，而無非晶形化合物(1)之中間回收。結晶一般係藉由將化合物(1)提供或溶解於回流溶劑或溶劑混合物(足以溶解化合物(1)，約1至5小時)，之後以4至8小時冷卻至約18至23℃，隨後視情況於約18－23℃攪動約8至20小時。攪動係視情況使用，但增加結晶速率。回流不重要，因為所需要的是將化合物(1)置於溶液中。然而，將化合物(1)回流具有迅速溶解化合物(1)且同時共沸移除水之優點。在結晶開始之前或在結晶期間控制水或兩者併行，唯通常最佳係在任何化合物(1)可沉澱成為非晶形多晶形物之前將水降低至所需極限以下。
非晶形物質之生成係藉由使用相較長結晶時間、較高溫度及較低化合物(1)濃度來加以最佳化。決定各種最佳結晶程序參數係在一般技術人員之技巧範圍內。
本發明之一具體實施態樣係為一種藉由以下方法製得的組成物：結合結晶性化合物(1)與醫藥上可接受之賦形劑並形成醫藥劑型，諸如錠劑或膠囊。形成之產物並非必然含有結晶性化合物(1)。雖預測自結晶性化合物(1)製得之劑型僅含有結晶形式之化合物(1)。然而，某些具體實施態樣中，結晶性化合物(1)係為用於溶解於載劑或賦形劑中之中間物。
本發明結晶性化合物(1)係藉由技術界熟知之任何方式於治療有效量(即HCV抑制量或HCV複製抑制量) 下投藥於受藥哺乳類(包括人類)，即經口、鼻內、皮下、肌內、皮內、靜脈內、動脈內、非經腸或藉插管。相信此量係為確定血漿濃度約100 nM(蛋白質調整EC90之3倍)的量。一般預期此濃度係藉由每日經口投藥於人類約0.5至約5 mg/kg，一般約0.7至2.2 mg/kg，最常是約1.2 mg/kg體重來達成。
本發明化合物之最佳劑量係視熟習此技術者已知之許多因素而定，包括化合物在特定調配物中之生物可利用性、化合物在受藥者體內之代謝及分布、受藥者之禁食或進食狀態、調配物中載劑及賦形劑之選擇及其他因素。適當之投藥一般係依臨床前及臨床設定決定，完全在一般技術人員技巧範圍內。治療有效量之本發明化合物選擇性分成每日數個次單元或每日投藥或於多於一日之間隔投藥，視感染之性質、患者之一般狀況及本發明化合物之調配物而定。通常，該化合物係每日投藥兩次。
本發明化合物與其他可對抗HCV感染之藥劑一起採用。其視情況於治療過程中分別投藥，或與化合物(1)結合成單元劑型，諸如錠劑、靜脈內溶液或膠囊。該等其他藥劑係包括例如干擾素－α 、病毒唑(ribavirin)及/或在EP1162196、WO 03/010141、WO 03/007945、WO 00/204425及/或WO 03/010140(及其專利家族內的其他申請案)揭示範圍內之化合物。於治療過程中與本發明化合物一起投藥之其他藥劑包括目前處於臨床試驗之化合物，尤其是HCV蛋白酶抑制劑諸如VX－950(Vertex Pharmaceuticals)、SCH 5030347(Schering Plough)及BILN－2061(Boehringer Ingelheim)、核苷HCV抑制劑諸如NM283、NM107(兩者皆為Idenix/Novartis)及R1626(Hoffmann－LaRoche)及非核苷HCV抑制劑，包括HCV－086及－796(兩者皆為ViroPharma/Wyeth)。補充抗病毒劑係使用習用量。若本發明化合物及補充化合物之功效係加成性，則每一種活性劑之量係視情況對等地降低，若藥劑係協同作用，則降低更多。然而，藥劑通常係以其一般活性量使用於單元組合組成物。
共同投藥之藥劑通常係與本發明化合物調配成單元組成物，只要其係化學上相容且欲藉相同路徑投藥。若否，則其視情況提供為含有兩種位於個別容器或隔間中之藥劑的醫藥套組或套包。
本發明化合物一般係以游離鹼形式提供，但亦視情況製備成鹽。鹽一般係藉由將有機及/或無機酸酸加成至游離鹼而製備。實例係包括(1)無機酸，諸如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸及胺基磺酸；或(2)有機酸，諸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、苯甲酸、2－羥基丙酸、2－側氧基丙酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、丙酮酸、順丁烯二酸、丙二酸、蘋果酸、水楊酸(例如2－羥基苯甲酸)、對－胺基水楊酸、羥基乙磺酸、乳糖酸酸、琥珀酸、草酸及檸檬酸；有機磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸、C1－C6烷基磺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸及環己烷胺基磺酸。一般鹽有氯化物、硫酸 鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽及/或反丁烯二酸鹽。本發明範圍亦包括本發明化合物與一或多種胺基酸之鹽，前述胺基酸一般為天然胺基酸，諸如蛋白質中所發現之胺基酸中之一。期望酸性相對離子係為生理上無害且無毒性或係醫藥上可接受，除非該鹽係用為製備化合物之中間物，此時與毒性無關。一般，化合物(1)係以游離鹼形式投藥，但適當之鹽係包括甲磺酸鹽(甲磺酸)及HCl。
本發明化合物包括與本發明化合物或其鹽形成之溶劑合物，諸如例如水合物、醇合物及諸如此類者。
本發明醫藥化合物係與習用醫藥載劑及賦形劑一起調配，該等載劑及賦形劑係根據一般慣例加以選擇。錠劑會含有賦形劑、助流劑、填料、黏合劑及諸如此類者。水性調配物係製備成無菌形式，當欲藉經口投藥以外之方式輸送時，通常係等張。調配物視情況含有賦形劑，諸如"Handbook of Pharmaceutical Excipients"(2005)中所列者，且包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、鉗合劑諸如EDTA、碳水化合物諸如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素及/或有機酸諸如油酸或硬脂酸。
本發明所使用之術語"醫藥上可接受之載劑"意指與活性成份調配以幫助其製備及/或其施加或撒布於待治療部位之任何材料或物質。適用於本發明組成物之醫藥載劑係熟習此技術者所熟知。其包括添加劑，諸如潤濕劑、分散 劑、黏著劑、乳化劑、溶劑、助流劑、塗料、抗細菌及抗真菌劑(例如酚、山梨酸、氯丁醇)及等張劑(諸如糖或氯化鈉)，其限制條件為其符合醫藥慣例，即對哺乳類無毒性。
本發明醫藥組成物係依任何已知方式製備，例如藉由單一步驟或多步驟方法均勻混合、塗覆及/或研磨活性成份連同所選擇之載劑材料及適當之其他添加劑，諸如界面活性劑。調配成微球(通常具有約1至10毫米之直徑)之含本發明化合物組成物可作為控制或持續釋出調配物。
於一視情況使用之調配物中，化合物(1)粉碎成細粉形式，一般是介於約1至20微米範圍內之任一點的平均粒度。實施例1之產物係棒狀或針狀，展現一般約25至40微米範圍之結晶長度。此等產物視情況於60至80psi在Jet mill－00中微米尺寸化，以得到約3至4微米且具有約7至8平方米/克的表面積之粒子。然而，起始結晶尺寸每一批皆不同，微米尺寸化之程度係為選擇。是故，經微米尺寸化結晶性化合物(1)簡單地定義為其已接受微米尺寸化程序(諸如本文所述之例示程序)的結晶性或非晶形化合物(1)。形成之粒子的尺寸或表面積皆不重要。經微米尺寸化化合物(1)懸浮於水溶液中，此時視情況借助如下文所進一步描述之懸浮劑、乳化劑及/或界面活性劑。
一般，醫藥調配物係為化合物(1)之增溶形式，其中結晶性化合物(1)係溶解於適當之溶劑或增溶劑或其 組合中。結晶性化合物(1)係增溶於醫藥上可接受之賦形劑中，以供治療或預防性投藥。
適於醫藥製劑之化合物(1)溶液係包括水連同各種有機酸(一般C4至C24)，通常為脂肪酸，如癸酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕櫚酸及/或肉荳蔻酸。脂肪酸視情況為飽和或不飽和，或其混合物。此外，使用聚乙二醇(PEG)及/或短、中或長鏈單、二或三酸甘油酯來補充或取代有機酸。亦視情況以相同方式使用經聚乙二醇修飾之短、中或長鏈脂肪酸。
最常見之有機酸係為酸度與羧基－COOH有關之羧酸。含有基團OSO3 H之磺酸係本文所使用相對較強之酸。通常，期望酸含有親脂性功能部位。適當的有單－或二－羧酸。
適當之界面活性劑係視情況連同任一本發明調配物(以下用劑中之任一或多種，一般為其中任一種)使用。該等用劑亦稱為乳化用劑或乳化劑，可使用於本發明醫藥組成物。其係具有適當之乳化、分散及/或潤濕性質之非離子性、陽離子性及/或陰離子性物質。適當之陰離子性界面活性劑係同時包括水溶性皂類及水溶性合成界面活性劑。適當之皂類係較高碳數脂肪酸(C10 －C22 )之鹼金屬或鹼土金屬鹽、經取代或不經取代銨鹽，例如油酸或硬脂酸、或可得自椰子油或動物脂油之天然脂肪酸混合物的鈉或鉀鹽。合成界面活性劑係包括聚丙烯酸之鈉或鈣鹽；脂肪磺酸鹽及硫酸鹽；磺化苯并咪唑衍生物及烷基芳基磺酸鹽 。脂肪磺酸鹽及硫酸鹽通常為鹼金屬或鹼土金屬鹽、未經取代銨鹽或經具有8至22個碳原子之烷基或醯基取代之銨鹽的形式，例如木質磺酸或十二碳基磺酸或得自天然脂肪酸之脂肪醇磺酸酯的混合物之鈉或鈣鹽，硫酸或磺酸酯(諸如硫酸月桂酯鈉)及脂肪醇之磺酸/環氧乙烷加合物之鹼金屬或鹼土金屬鹽。適當之磺化苯并咪唑衍生物較佳含有8至22個碳原子。烷基芳基磺酸鹽之實例有十二碳基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘-磺酸/甲醛縮合產物之鈉、鈣或醇胺鹽。亦適用的有對應之磷酸鹽，例如磷酸酯之鹽及對-丁基酚與環氧乙烷及/或環氧丙烷之加合物或磷脂質之鹽。適於此目的之磷脂質有天然(來自動物或植物細胞)或腦磷脂或卵磷酯型合成磷脂質，諸如例如磷脂醯基乙醇胺、磷脂醯基絲胺酸、磷脂醯基甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛烷基磷脂醯基-膽鹼、二棕櫚醯基磷脂醯基-膽鹼及其混合物。含有該等用劑之水性乳液係涵蓋於本發明範圍內。
適當之非離子性界面活性劑係包括烷基酚、脂肪醇、脂肪酸、分子中含有至少12個碳原子之脂族胺或醯胺的聚乙氧基化及聚丙氧基化衍生物、烷基芳烴磺酸酯及二烷基磺基琥珀酸酯，諸如脂族及環脂族醇、飽和及不飽和脂肪酸及烷基酚之聚二醇醚衍生物，該等衍生物較佳於(脂族)烴部分中含有3至10個二醇醚基及8至20個碳原子且於烷基酚之烷基部分中含有6至18個碳原子。其他適當之非離子性界面活性劑有聚環氧乙烷與聚丙二醇、烷基 鏈中含1至10個碳原子之乙二胺基聚丙二醇的水溶性加合物，該加合物含有20至250個乙二醇醚基及/或10至100個丙二醇醚基。該等化合物通常每個丙二醇單元含有1至5個乙二醇單元。非離子性界面活性劑之代表性實例有壬基酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚二醇醚、聚環氧丙烷/聚環氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇及辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯山梨糖醇酐(諸如聚氧伸乙基山梨糖醇酐三油酸酯)、甘油、山梨糖醇酐、蔗糖及異戊四醇之脂肪酸酯亦為適當之非離子性界面活性劑。
適當之陽離子性界面活性劑係包括具有4個視情況經鹵基、苯基、經取代之苯基或羥基所取代之烴基的四級銨鹽，尤其是鹵化物；例如含有至少一個作為N-取代基之C8-C22烷基(例如十六碳基、月桂基、棕櫚基、肉荳蓋基及油基)及作為額外取代基之未經取代或鹵化低碳烷基、苄基及/或羥基-低碳烷基的四級銨鹽。
適用於此目的之界面活性劑的詳細描述參考"McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual"(MC Publishing Crop.,Ridgewood,New Jersey,1981)、"Tensid-Taschenbucw",2nd ed.(Hanser Verlag,Vienna,1981)及"Encyclopedia of Surfactants,"(Chemical Publishing Co.,New York,1981)。
本發明化合物係藉任何適於待治療狀況的路徑投藥，諸如經口、直腸、經鼻、局部(包括經眼睛、經頰及舌下 )、陰道及非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、椎管內及硬膜外)。較佳投藥路徑可視例如受藥者狀況而改變，但通常係經口。
本發明化合物用於經口投藥之調配物通常係呈各含預定量之活性成份的不連續單元形式，諸如膠囊、扁囊錠或錠劑；粉末或顆粒形式；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。本發明化合物視情況呈大丸劑、藥糖劑或糊劑形式。
錠劑係藉由壓製或模塑而製得，視情況使用一或多種輔助成份。壓錠係藉由於適當之機器中壓製視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑及/或分散劑之自由流動形式(諸如粉末或顆粒)本發明化合物而製備。模塑錠一般係藉由於適當之機器中模塑以惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物的混合物而製得。錠劑可視情況加以塗覆或刻痕，且可調配成提供其中活性成份之緩慢或控制釋放。
該等調配物係視情況以含有量為例如0.075至20% w/w活性成份(包括介於0.1%及20%範圍內，增量為0.1% w/w，諸如0.6% w/w、0.7% w/w等之活性成份)，較佳0.2至15% w/w且最佳0.5至10% w/w活性成份的局部軟膏或乳霜之形式施加。當調配於軟膏中時，化合物係與石蠟或水可溶混軟膏基質一起使用。或化合物與水包油乳霜基質一起調配於乳霜中。若需要，則乳霜基質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇，即具有二或更多個 羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷1,3－二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。可能期望局部調配物包括促進活性成份通經皮膚或其他受影響區域的吸收或滲透的化合物。該等皮膚滲透促進劑的實例係包括二甲基亞碸及相關類似物。
本發明乳液之油相係由已知成份依已知方式組成。雖然此相可僅包含乳化劑(或稱為乳化用劑)，但期望其包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。視情況與作為安定劑之親脂性乳化劑一起包括親水性乳化劑。同時包括油及脂肪兩者亦佳。乳化劑(等)與或無安定劑(等)一起構成所謂之乳化蠟，該蠟連同油及脂肪一起構成所需之乳化軟膏基質，形成乳霜調配物之油分散相。
適用於該調配物之油或脂肪的選擇係基於達成所需之化妝性質。因此，乳霜應視情況為非油脂、不沾染且可洗除之產品，且具有適當之黏稠度，以避免自管或其他容器漏出。可使用直鏈或分支鏈單－或二元烷基酯，諸如二－異己二酸酯、硬脂酸異十六碳基酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉荳蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸2－乙基己酯或稱為Crodamol CAP之分支鏈酯摻合物，最後三種為較佳之酯。此等物質可視所需之性質單獨或組合使用。或可使用高熔點脂質，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦油。
適用於眼睛之局部投藥的調配物亦包括眼滴劑，其中 活性成份溶解或懸浮於適當之載劑中，尤其是供活性成份用之水性溶劑。活性成份視情況於該等調配物中存在0.5至20%之濃度，較佳0.5至10%，尤其是約1.5% w/w。
適用於口腔之局部投藥的調配物係包括在經調味基質(通常為蔗糖及金合歡膠或黃著膠)中包含活性成份之口含片；在惰性基質(諸如明膠及甘油或蔗糖及金合歡膠)中包含活性成份之菱錠；及在適當之液體載劑中包含活性成份的漱口水。
直腸投藥用調配物可呈含有適當基質的栓劑形式，此基質包含例如可可脂或水楊酸鹽。適於經鼻投藥之調配物(其中載劑係為固體)係包括粒度在例如20至500微米範圍內(包括介於20及500微米範圍內之粒度，增量為5微米諸如30微米、35微米等)之粗粉，其係藉氣溶膠或粉末吸入器投藥，其中可取得許多實例。用以於例如鼻噴劑或鼻滴劑形式投藥之其中載劑為液體的適當調配物係包括活性成份之水溶液或油溶液。
適用於陰道投藥之調配物可呈陰道栓劑、棉球、乳霜、凝膠、糊劑、發泡劑或噴霧調配物形式，除活性成份外，另含有技術界已知之適當載劑。
適於非經腸投藥之調配物係包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調配物與受藥者之血液等張的溶質；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。該等調配物係存在於單元劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小管瓶，且可儲存於冷 凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在使用之前即時添加無菌液體載劑，例如注射用水。即時注射溶液及懸浮液可自前述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
本發明化合物視情況調配成控釋型組成物，其中化合物之釋出係加以控制並調節，以得到較低投藥頻率或改善本發明化合物之藥力或毒性特性。控制釋出組成物係根據已知方法製備，其中許多係包括調配活性化合物與一或多種聚合物載劑，諸如聚酯、聚胺基酸、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、甲基纖維素、羧基甲基纖維素及/或硫酸精蛋白。藥物釋出試劑及作用持續時間係藉由將活性成份摻入聚合物物質(諸如水凝膠、聚乳酸、羥基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯及其他前述聚合物)之粒子(例如微囊)中而加以控制。亦適用的有膠體藥物輸送系統，諸如微脂粒、微球、微乳液、奈米粒子、奈米膠囊等等。視投藥路徑而定，醫藥組成物(例如錠劑)可能需要保護性塗層。
參照以下實施例會更充份明瞭本發明，該等實施例僅視為說明，而不限制本發明範圍。
組成百分比係以重量計，除非內容另有說明。
實施例1
結晶性5－((6－(2,4－雙(三氟甲基)苯基]嗒－3－基)甲基)－2－(2－氟苯基)－5H－咪唑并[4,5－c]吡啶之合成
在內容物保持－10℃下於含有2,4－雙(三氟甲基)溴苯(1.00 eq)及四氫呋喃(THF)之反應器中送入氯化異丙基鎂(i PrMgCl)(於THF中2M，1.14 eq)。混合物 於－10℃攪動至藉HPLC分析反應完全。形成之混合物移至第二個反應器，此反應器中含有保持於－10℃溫度之硼酸三甲酯(2.26 eq)及THF。反應隨後藉HPLC偵測，直至1,3－雙(三氟甲基)苯不高於2%。隨後在內容物保持不高於25℃下添加自水及濃37%鹽酸(HCl)製備之Aq.HCl(鹽酸水溶液)以終止反應。內容物攪動1至2小時且沉降約30分鐘後，分層。有機層以與水混合之鹽水溶液洗滌，隨後於真空下濃縮。送入庚烷，內容物進一步於真空下濃縮。重複操作一次。隨後送入庚烷，形成之漿液冷卻至3℃，於該溫度下攪動4至6小時。
過濾產物，以庚烷洗滌兩次，在最高40℃於真空下乾燥。
3－氯－6－甲基嗒(1.00 eq)、2－(二環己基膦基)聯苯(0.05 eq)、2,4－雙(三氟甲基)苯基酸(1.85 eq)、1,2－二甲氧基乙烷及碳酸鉀水溶液皆送入反應器內。以氮脫氣三次之後，送入乙酸鈀(0.025 eq)，內容物於回流下加熱及攪動至認為反應完全。
反應混合物冷卻至22℃。送入庚烷，之後添加塞里矽藻土(Celite)。於22℃攪拌約30分鐘後，將混合物濾入第一反應器中，繼續以1,2－二甲氧基乙烷及庚烷之混合物向前潤洗。將濾液分層。
在有機層中送入硼烷三甲基胺錯合物(0.03 eq)、水及乙酸。形成之混合物pH最大4，於22℃攪動1至2小時，隨後於約80℃回流2至3小時。冷卻回22℃之後，混合物在內容物保持22℃下添加5%氫氧化鈉水溶液調整至pH 10至11且隨之攪動1至2小時。過濾混合物且分層。丟棄水層，有機層經ZetaCarbon柱匣過濾至經程序中清洗之第一反應器內，以1,2－二甲氧基乙烷潤洗向前通經碳柱匣。
濾液於真空下濃縮，最高套管設定值60℃。送入庚烷，內容物進一步於真空下濃縮，最高套管設定值60℃。將額外庚烷送至濃縮物，藉NMR檢測混合物之1,2－二甲氧基乙烷(DME)含量(最高0.5%)。調至85℃且攪動約1小時後，混合物趁熱經濾器精密過濾至第二個反應器內。
第二反應器中之濾液調高至回流且隨之攪動1小時。使用斜度冷卻及中度攪動，以最少4小時將混合物自回流冷卻至0至6℃，之後於0至6℃攪動1小時。
過濾產物，以環境溫度庚烷洗滌，在最高40℃於真空下乾燥，直至乾燥損失最高1%。
於反應器中送入甲烷磺酸，接著在內容物保持23℃下分批送入五氧化二磷(1.00 eq)。在內容物保持20至最高50℃下，分批送入3,4－二胺基吡啶(1.00 eq)。隨後送入2－氟苯甲酸(1.09 eq)。混合物加熱至100℃且藉HPLC偵測反應直至完全。
將內容物調至10℃，在內容物保持最高25℃之下送入水。混合物於此溫度攪動1小時後，過濾至第二反應器內。
在第二反應器中之濾液中送入27%氫氧化銨，直至pH介於6.0至6.5之間。內容物溫度保持於最高30℃。形成之稀薄漿液於22℃攪動最少1小時，進一步送入27%氫氧化銨，直至pH介於8.0至9.3之間。漿液進一步於22℃攪動最少2小時。
過濾產物，以水洗滌兩次，在最高60℃於真空下乾燥，直至水含量不高於1%。若需要，則研磨產物以去除大團塊。
於反應器中送入化合物2a(1.24 eq)、二氯甲烷及三氯異氰尿酸(0.491 eq)。混合物調至回流且於回流下攪動至反應完全。
反應混合物冷卻至22℃且送入塞里矽藻土。攪動最少30分鐘後，將混合物過濾至第二反應器內且以二氯甲烷向前潤洗三次。丟棄濾渣。於內容物保持22℃下在第二反應器中之濾液內送入3%氫氧化鈉水溶液。混合物攪動1至2小時且分層。底層有機層移至經程序中清洗之第一反應器中，在最高套管溫度45℃下於真空下濃縮。送入二氯甲烷且混合物精密過濾至經程序中清洗之第二反應 器中。
濾液於真空下濃縮，最高套管溫度為45℃。送入二甲基甲醯胺(DMF)且進一步濃縮內容物。混合物調至22℃且送入DMF，之後在內容物保持於22℃下送沸點化合物核心2(1.00 eq)及10%氫氧化鈉水溶液。形成之混合物於22℃攪動至藉HPLC分析偵測反應完全。在反應期間偵測內容物之pH，視需要添加10%氫氧化鈉水溶液，以保持藉pH計測量pH為11至12。反應後，在內容物保持22℃下送入10%氫氧化鈉水溶液。混合物以DMF稀釋且攪動2小時。在內容物保持於16℃下，混合物以最少1小時過濾至第一個經程序中清洗之含水第一反應器內，隨後以DMF向前潤洗。形成之漿液於22℃攪動1至3小時。
過濾粗產物，以水且隨之以甲基第三丁基醚(MTBE)洗滌。潮濕之粗產物自濾器取下且移入第一反應器中；送入乙酸乙酯(EtOAc)。混合物加熱至回流，於回流溫度下攪動至所有固體溶解。水濃度須低於6.0%。於斜度冷卻下，以最少4小時將內容物調至22℃。
濾出結晶產物，以EtOAc洗滌，隨後送回至第一反應器。添加乙酸乙酯(EtOAc)。混合物加熱至回流，於該溫度下攪動至所有固體溶解。水濃度須不低於1.0%。混合物趁熱經精密濾器過濾至第二反應器(經EtOAc預處理)，以EtOAc向前潤洗。
產物於大氣壓下濃縮。調至65℃且送入EtOAc內之 後，將鍋中物質調至回流且在回流下攪動約30分鐘。檢測水含量，若水濃度高於0.2%，則重複相同循環。
一旦水濃度處於最高值0.2%，則內容物調至回流且隨之於回流下攪動1至3小時。於斜度冷卻下，以最少4小時將內容物調至22℃，之後於該溫度攪動最少8小時。
過濾產物，以EtOAc洗滌，在最高60℃於真空下乾燥。隨後研磨產物。
核磁共振(1 H－、13 C－及19 F－NMR)光譜
化合物(1)之核磁共振(NMR)光譜與所提之結構相符。化合物(1)於DMSO－d6 中之13 C、19 F及1 H－NMR光譜係使用Varian UnityInova－400 FT－NMR光譜儀測量。光譜係顯示於下表。NMR化學位移歸屬係使用2D相關實驗(COSY、HSQC、HMBC及HSQCTOCSY)建立。
差示掃描熱量法
稱為"研究批號6"之化合物(1)試樣(非晶形)係根據WO 08/005519實施例1a所發表之方法製得，該案係整體以引用方式併入本文。其餘試樣係為結晶性化合物(1)。試樣係使用差示掃描熱量法(DSC)裝置(DSC2010，TA Instruments Corporation製造)於氮氛圍下加以測量，試樣重量5±1 mg，溫度上升速率：1℃/分鐘，5℃/分鐘或10℃/分鐘，開放鋁盤且以銦標準物作為參考。決定所得DSC曲線上吸熱尖峰上之焓、外插起始溫度及頂點溫度。
研究批號6及代表性結晶性游離鹼化合物(1)批料之DSC結果係個別列於表1及圖4及5中。當化合物(1)之結晶形式於1℃/min下施以DSC掃描時，吸熱尖峰之焓係約80焦耳/克，而外插起始溫度係為233.2℃±2.0℃。吸熱尖峰之頂點係為233.9℃±3.0℃。
X－射線粉末繞射法－研究1
由WO 05/063744實施例1a及本發明方法製得之試樣係於所取得之條件下分析，僅於分析前以刮勺混合。A試樣固定於鋁構件，使用X－射線粉末繞射計(XRD－6000,Shimadzu Lab X，Shimadzu Corporation製造，X－射線來源。Cu－Kα1射線，管電壓：35 kV，管電流：40 mA，掃描速度：/分鐘，連續掃描模式，取樣間距：，掃描範圍：,β軸旋轉：60 rpm)進行測量。
本發明方法所製得之未經微米尺寸化的針狀(ascicular)化合物(1)具有藉由X－射線粉末繞射計測量特徵繞射角2 θ()位於13.46、15.59、16.90、17.48、23.05及30.15(圖1)之X－射線粉末繞射圖案。應注意此實施例所測試之未經微米尺寸化"高熔" 235℃熔解針狀(ascicular)化合物(1)之結晶形式顯示某些因為較佳取向及粒度所致之效應。結果，圖1應視為僅供例示，因 為改變結晶尺寸及取向會改變圖中尖峰之大小。此外，位於前述繞射角2 θ(°)之繞射尖峰值可能顯示因為測量儀器或測量條件及諸如此類者所致之輕度測量誤差。一般，測量誤差通常係介於約±0.3之範圍內。Shimadzu XRD－6000之規格係為±0.04。此外，可預期因為產物及實驗變化而使尖峰位置有某些變化，故其需視為近似值。
由實施例1a方法(或本發明所述方法中在重新漿化步驟之前)製得之產物所構成的220℃“低熔"固態形式之化合物(1)產生與非晶形材料(圖3)相符之X－射線粉末繞射圖案。
本發明方法製得之化合物(1)一般展現0.7微克/毫升之固有溶解度，pKa為5.8，log P為2.8；且幾何平均(3批)pH溶解度特性於pH 2為458微克/毫升且於pH 7.3為0.7微克/毫升。於模擬腸液(空腹：pH 6.4，0.75 mM卵磷脂，3 mM牛磺膽酸鈉，270 mOsmol；進食後：pH 5.0，3.75 mM卵磷脂，15 mM牛磺膽酸鈉，635 mOsmol)中之幾何平均溶解度(3批)係為19.1微克/毫升(空腹)及122微克/毫升(進食後)。
測量之參數每一批不同，故除分子量以外的所有參數皆視為近似值。
以酸滴定顯示甲磺酸根(>20 mg/ml)較氯(約0.6 mg/mL)或硫酸根(約0.5 mg/mL)相對離子高之溶解度。
X－射線粉末繞射法－研究2
本發明方法製備之結晶性化合物(1)的另一份試樣依如同研究1之方式進行分析，不同處為X－射線粉末繞射計係為PANalytical X’Pert Pro MPD PW3040 Pro，PANalytical Inc.製造，使用X－射線來源：Cu－Kα射線(1.54059)，管電壓：45 kV，安培數：40 mA，掃描範圍：1－2 θ，階進大小：2 θ，收集時間：3373 s，掃描速度：/分鐘，狹縫：DS：，SS：，迴轉時間：0.5 s，模式：透射。結果描寫於圖2中。
實施例2
使用化合物(1)之組成物的調配物
結晶性化合物(1)係作為用以製造醫藥上可接受之溶液的中間物。以下實施例係以重量對重量為基礎進行以達到10% w/w活性。為製得12 kg溶液，化合物(1)膠囊20 mg及40 mg之例示定量組成係列於下文。
．容器/載器：12kg不銹鋼．依序稱量下列者：．0.012 kg丁基化羥基甲苯(0.10%)．0.035 kg丁基化羥基苯甲醚(0.35%)．1.2 kg化合物(1)游離鹼(10%).．0.6 kg聚山梨酯80(5%)，經稱重．10.153 kg油酸(等於84.55 g(84.55%))
促溶化結晶性化合物(1)膠囊20 mg或40 mg係經由一系列單元處理步驟製造。將化合物(1)藥物物質、油酸、聚山梨酯80、丁基化羥基甲苯(BHT)及丁基化羥 基苯甲醚(BHA)混合至達到溶液。溶液填人2片式硬質明膠膠囊內。關閉之膠囊隨之以水醇溶液密封，於密封過程中蒸發。在包裝前於密封膠囊上進行真空檢漏試驗。
備擇調配物
式(1)結晶性化合物視情況作為待與以下用劑一起調配成促溶化形式的中間物：
‧ 脂肪酸(短、中及長鏈且飽和及不飽和)，一般C4至C22。一般脂肪酸有亞油酸、月桂酸、癸酸或油酸。
‧ 醇類，諸如乙醇、苄醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400。
‧ 界面活性劑，同時包括離子性及非離子性界面活性劑。非離子性界面活性劑之實例有聚氧伸乙基山梨糖醇酐之脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧伸乙基蓖麻油衍生物、、聚乙二醇60、氫化蓖麻油及/或環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物。
‧ 供化學安定性使用之抗氧化劑，例如丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、棕櫚酸抗壞血酯、維生素E及/或維生素E PEG 1000琥珀酸酯。
‧ 黏度誘發劑(二氧化矽、聚乙二醇、氧化鈦及諸如此類者)。
．及前述者之混合物
囊封可於軟質彈性明膠或硬質明膠或硬質羥基丙基甲基纖維素膠囊中進行。液體調配物(溶液或囊封溶液)提供改良之經口生物可利用性。
膠囊充填
軟質填性明膠膠囊之組成及製備係技術界所熟知。組成物一般包含30－50重量%明膠，10－40重量%塑化劑或塑化劑與約25－40重量%水的摻合物。塑化劑可為甘油、山梨糖醇或山梨糖醇衍生物、丙二醇及諸如此類者或其組合物。
可使用各種方法以製造且充填軟質彈性明膠膠囊，諸如旋轉、襯墊或accogel機及諸如此類者。
硬質明膠或HPMC膠囊可購自Capsugel,Greenwood,S.C.及其他供應商。膠囊係手動或藉膠囊充填機加以充填。
調配物製備
通常，可依以下方式製備本發明組成物。於適當之載器尺寸下使用頂部混合器(混合槽可以氮換氣)混合該等成份。於室溫混合醫藥上可接受之脂肪酸及醫藥上可接受之抗氧化劑。(若需要，則溶液可溫至適當之溫度，例如當係月桂酸時係至約45℃，以將脂肪酸液化)。添加式(1)化合物且攪拌至溶解。於混合下添加醫藥上可接受 之界面活性劑。將適當重量之形成混合物填入硬質明膠膠囊內。
其他調配物組成
實施例2a
經微米尺寸化之化合物(1)調配物
經微米尺寸化藥物物質(Jet mill－00，於60－80 psi；3－4微米平均尺寸，約7－8平方米/克)與乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硫酸月桂酯鈉、酒石酸及羥基丙基纖維素乾式摻合。摻合物藉噴灑摻合物溶液造粒。顆粒於流體化床乾燥。乾燥之顆粒藉通經磨機分級且隨之與額外之微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉摻合。粉末摻合物藉添加硬脂酸鎂加以潤滑，隨後使用旋轉壓錠機壓製成錠。錠劑接著經膜塗覆。
下表為以投以40 mg化合物(1)(對應於約4 mg/kg)之犬隻測試之各種調配物的表列。表中說明促溶化化合物(1)配方的優勢性能。
實施例3
化合物(1)之抗病毒活性
本發明化合物同時展現對抗基因型1a及1兩者之抗－HCV複製子活性(描述於WO 05/063744之檢測)、極低胞毒性(於Huh－7、HepG2及MT4細胞>50,000 nM)及極有利之選擇性指數。化合物對抗基因型2a實質上較低活性。
化合物1對抗HCV基因型1及1a複製子之活性
HCV基因型1(Con－1/lucneo)及1a(H77/neo)複製子細胞以化合物(1)2’C－甲基腺苷(2’CMeA)之連續稀釋物或IFNα於40 mg/mL人類血清白蛋白(HSA)不存 在或存在下培育3日。培育之後，經處理細胞中之複製子RNA水準由螢光素酶報導基因檢測(1複製子)或定量即時PCR檢測(1a複製子)決定，使用數據點計算抑制劑之EC50 (50%有效抑制濃度)值。化合物(1)顯示個別於0.6及3.6 nM之EC50 值下抑制基因型1及基因型1a複製子(表A)。於人類血清白蛋白存在下，化合物(1)之EC50 值增至11 nM。
化合物(1)對抗HCV基因型1a複製子及病毒之活性
化合物(1)對抗HCV基因型2a之抗病毒活性係於慢性感染基因型2a病毒之細胞及複製亞基因2a複製子之細胞中測試。含慢性複製HCV基因型2a(J6/JFH－Rluc)病毒或亞基因複製子之Huh－7細胞以化合物(1)或2’CMeA於人類血清白蛋白不存在下培養3日。培養後，螢光素酶於含2a－病毒之細胞中的量及含2a複製子之細胞中的HCV NS3蛋白酶活性係個別使用Promega氏螢光素 酶檢測及新穎之時間分辨螢光檢測決定。
化合物(1)之抗病毒活性在HCV－2a慢性感染細胞培養模式(EC50 ＝2.9 μM)及2a亞基因複製子模式(EC50 ＝21.9 μM)兩者中皆較複製HCV－1亞基因複製子之Huh－7細胞(EC50 ＝0.0006 μM)大幅降低(表2)。
綜合起來，此等結果顯示化合物(1)對抗HCV基因型2a之功效降低可能是因為HCV之基因型1及基因型2之間的基因型差異所致。
化合物(1)係於各種細胞類型(包括含HCV複製子－細胞系(Huh－7、SL3及MH4)及不含複製子－細胞系(HepG2，MT4))中使用CellTiter－Glo發光細胞活力檢測(Promega)評估其胞毒性。
在任一細胞系中於所測試之最高濃度(50 μM)下皆未發現毒性(表C)。此等結果連同其於HCV－1及HCV－1a複製子中之強效抗病毒活性(EC50 ＝0.62－3.6 nM)顯 示化合物(1)之高選擇性指數(CC50 /EC50 >13,000－80,000)。
化合物(1)與FN組合之體外抗－HCV活性
經聚乙二醇修飾干擾素－α (PEG－IFN－α )合併病毒唑(ribavirin)表示目前對感染HCV患者的標準護理。化合物(1)及IFN－α 之體外組合物研究係於複製子細胞中進行。使用由Prichard及Shipman發展之MacSynergy模板分析數據。此等研究之結果顯示化合物(1)及IFN－α 之間有加成相互作用。
實施例4
化合物(1)於感染HCV基因型1受藥者中第1期首次用於人類試驗中的抗病毒藥力及安全性數據
設計隨機、雙盲、安慰劑對照試驗來評估單一(A部分)及多(B部分)劑量化合物(1)(前述油酸溶液) 對不具有失代償肝硬化之慢性感染HCV基因型1的受藥者之安全性/耐受性、藥力學及抗病毒活性。預期受藥者係18至60歲、未接受過HCV治療且通常健康狀況良好。
完全之A部分中，連續五組6個受藥者隨機(5：1)接受單一上升劑量之化合物1(40，120，240，240－進食，或480 mg)或安慰劑。開始B部分時，連續四組12個受藥者以8日隨機(10：2)接受多個上升劑量之化合物1(40 mg BID、120 mg BID、240 mg QD、240 mg BID)或安慰劑。
A部分中登記之三十一個受藥者具有平均43.6歲，主要為男性(20/31)，白種人(25/31)，感染HCV基因型－1a(24)或1(6)。中值(範圍)基線HCV病毒含量係為6.6 Log10 RNA IU/mL(5.2－7.3)。因為化合物(1)係耐受性極佳，未記載有有嚴重或治療限制性負面事件(AE)。最常見之AE為頭痛。所有AE皆為輕度嚴重性，只有一個中度頭痛例外。無3或4級治療意外實驗室異常。
中值化合物(1)血漿半衰期不同組係10至15小時範圍內。當化合物(1)與高脂飲食一起投藥時，全身暴露增加約2倍。在240 mg空腹劑量投藥後24小時平均化合物(1)濃度係較經蛋白質結合調整之體外HCV GT－1複製EC50 值高~7倍。單劑量暴露後，在24小時觀察到最大抗病毒效果，不同組之中值降低係於0.46至1.49 Log10 HCV RNA IU/mL範圍內。在單一劑量暴露後，所有化合物(1)受藥者中之個別HCV RNA降低係0.19至2.54 log10 IU/mL。
此係化合物(1)之抗病毒活性的第一個臨床證明。.單次劑量暴露於(1)的耐受性極佳，證明較佳之PK性質及強效抗病毒活性。
圖1描述藉實施例1方法製得之結晶性化合物(1)參考標準物所得的X－射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖2描述結晶性化合物(1)所得之另一X－射線粉末繞射圖案。
圖3係為藉WO 08/005519之實施例1a方法製得之非晶形化合物(1)研究批號6所得的X－射線粉末繞射圖案。
圖4說明藉以下實施例1方法製得之結晶性化合物(1)參考標準物所得的DSC熱譜，1℃/min掃描。
圖5顯示藉WO 08/005519之實施例1a方法製得之非晶形化合物(1)研究批號6所得的DSC熱譜，5℃/min掃描。

Claims (39)

  1. 一種式(1)之結晶性化合物 及其鹽，其含低於40重量%之非晶形化合物(1)。
  2. 如申請專利範圍第1項之結晶性化合物，其差示掃描熱量法(DSC)特性中具有235±3℃之吸熱起點。
  3. 如申請專利範圍第2項之結晶性化合物，其具有78.5焦耳/克至89.5焦耳/克之間之熔解熱(DHf )。
  4. 如申請專利範圍第3項之結晶性化合物，其具有藉X-射線粉末繞射法測量在繞射角2θ(°)為8±0.5、10±0.5、13±0.5、16±0.5、17±0.5、19±0.5、及24±0.5處之尖峰。
  5. 如申請專利範圍第1項之結晶性化合物，其為游離鹼(free base)。
  6. 如申請專利範圍第1項之結晶性化合物，其為針狀或棒狀形式。
  7. 一種包含如申請專利範圍第1項之結晶性化合物的組成物，其含有0重量%至40重量%之間之非晶形化合物(1)。
  8. 如申請專利範圍第7項之包含結晶性化合物的組 成物，其含有0重量%至10重量%之間之非晶形化合物(1)。
  9. 如申請專利範圍第8項之包含結晶性化合物的組成物，其中該結晶性化合物(1)含有0ppm至100ppm之間的氯離子。
  10. 如申請專利範圍第1項之結晶性化合物，其已經微米尺寸化。
  11. 如申請專利範圍第1項之結晶性化合物，其中該結晶性化合物為游離鹼。
  12. 如申請專利範圍第1項之結晶性化合物，其不含化合物(1)之氯鹽。
  13. 一種組成物，其包含如申請專利範圍第1項之結晶性化合物，及醫藥上可接受之賦形劑。
  14. 一種製造結晶性化合物(1)之方法， 其包含使化合物(1)自結晶溶劑結晶並控制結晶溶劑中之水量。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該化合物(1)係自乙酸乙酯或乙酸乙酯/異丙醇溶劑結晶，該溶劑中含有0重量%至0.9重量%之間的水。
  16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中控制水量使得結晶期間沉澱之非晶形化合物(1)的量在0重量%至10重量%之間。
  17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中藉自該結晶溶劑共沸移除水而控制水。
  18. 如申請專利範圍第14項之方法，其包含於結晶溶劑中提供濃度在0重量%至10重量%之間的水。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其包含複數個結晶步驟，其中結晶係自包含連續較低濃度之水的溶劑達成。
  20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中最後結晶步驟係自包含0重量%至0.9重量%之間之水的溶劑達成。
  21. 一種醫藥組成物，含有申請專利範圍第1項之結晶性化合物和一或多種脂肪酸。
  22. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該脂肪酸為飽和或不飽和之4-22碳鏈。
  23. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該脂肪酸為癸酸、亞油酸、油酸、月桂酸、棕櫚酸或肉荳蔻酸。
  24. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該脂肪酸為油酸。
  25. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該結晶性化合物為8重量%，而該油酸為92重量%。
  26. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該結晶性化合物為20重量%，而該油酸為80重量%。
  27. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其還包含聚乙二醇，或單、二或三酸甘油酯，或經聚乙二醇化之C4至C22脂肪酸。
  28. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其還包含一或多種選自下列之界面活性劑：聚氧伸乙基山梨糖醇酐之脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧伸乙基蓖麻油衍生物、聚乙二醇60、氫化蓖麻油、及環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物。
  29. 如申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其中該脂肪酸為油酸，而該界面活性劑為聚氧伸乙基山梨糖醇酐。
  30. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，含有8重量%該結晶性化合物、87.4重量%油酸、及4.6重量%聚氧伸乙基山梨糖醇酐。
  31. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，含有20重量%該結晶性化合物、76重量%油酸、及4重量%聚氧伸乙基山梨糖醇酐。
  32. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，含有8重量%該結晶性化合物、86.47重量%油酸、4.6重量%聚氧伸乙基山梨糖醇酐、0.92重量%親水性焰製矽石(Aerosil® 200)、及0.01重量%之丁基化羥基甲苯(BHT)。
  33. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，含有8重量%該結晶性化合物、85.55重量%油酸、4.6重量%聚氧伸乙基山梨糖醇酐、1.84重量%親水性焰製矽石(Aerosil® 200)、及0.01重量%之丁基化羥基甲苯(BHT)。
  34. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，含有10重量%該結晶性化合物、84.55重量%油酸、5.00重量%聚氧伸乙基山梨糖醇酐、0.35重量%之丁基化羥基苯甲醚(BHA)、及0.1重量%之丁基化羥基甲苯(BHT)。
  35. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其還含有一或多種選自下列之醇：乙醇、苄醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、及聚乙二醇400。
  36. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，含有8重量%該結晶性化合物、73.6重量%油酸、9.2重量%聚氧伸乙基山梨糖醇酐、及9.2重量%乙醇。
  37. 一種醫藥劑型，含有申請專利範圍第1項之結晶性化合物及一或多種選自癸酸、油酸、月桂酸、棕櫚酸及肉荳蔻酸之脂肪酸。
  38. 如申請專利範圍第37項之醫藥劑型，其含有油酸及聚氧伸乙基山梨糖醇酐。
  39. 如申請專利範圍第37項之醫藥劑型，其中該劑型為膠囊。
TW097125103A 2007-07-06 2008-07-03 結晶性嗒化合物 TWI447116B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95859507P 2007-07-06 2007-07-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200918531A TW200918531A (en) 2009-05-01
TWI447116B true TWI447116B (zh) 2014-08-01

Family

ID=39790369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097125103A TWI447116B (zh) 2007-07-06 2008-07-03 結晶性嗒化合物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8106054B2 (zh)
EP (1) EP2170881A1 (zh)
JP (2) JP5366944B2 (zh)
KR (1) KR101229528B1 (zh)
CN (1) CN101778847B (zh)
AP (1) AP2593A (zh)
AR (1) AR066158A1 (zh)
AU (1) AU2008275756B2 (zh)
BR (1) BRPI0814801A2 (zh)
CA (1) CA2691917C (zh)
CO (1) CO6251293A2 (zh)
EA (2) EA201270275A1 (zh)
EC (1) ECSP109919A (zh)
IL (1) IL202694A0 (zh)
MX (1) MX2009013833A (zh)
TW (1) TWI447116B (zh)
UA (1) UA99466C2 (zh)
WO (1) WO2009009001A1 (zh)
ZA (1) ZA201000826B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215293D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
AU2004309390B2 (en) 2003-12-22 2011-06-02 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
JP2008524335A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス処置法
ES2339298T3 (es) 2006-07-07 2010-05-18 Gilead Sciences, Inc. Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo.
DK2094702T3 (en) 2006-12-14 2015-12-07 Gilead Sciences Inc viral inhibitors
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
AU2010333656B2 (en) 2009-12-18 2015-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh HCV combination therapy
EP2571882A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Gilead Sciences, Inc. Heterocyclic flaviviridae virus inhibitors
NZ613370A (en) 2010-12-20 2015-05-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating hcv
US20120204871A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Julio Cesar Vega Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers
DE202012013074U1 (de) 2011-09-16 2014-10-29 Gilead Pharmasset Lcc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
SI2950786T1 (sl) 2013-01-31 2020-03-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
CN114195812A (zh) * 2021-12-30 2022-03-18 大连联化化学有限公司 一种合成2,4-二三氟甲基苯硼酸的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063744A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 K.U. Leuven Research & Development IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF ANTIVIRAL TREATMENT
TWI360549B (en) * 2006-07-07 2012-03-21 Gilead Sciences Inc Novel pyridazine compound and use thereof

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2191978A (en) 1935-10-10 1940-02-27 Ig Farbenindustrie Ag Quaternary nitrogen compounds and process of preparing them
US2411662A (en) 1943-05-13 1946-11-26 Geigy Ag J R Imino-di-fatty acid amide
US2548863A (en) 1946-05-29 1951-04-17 Wyeth Corp Substituted glycinamides
US2516674A (en) 1948-10-29 1950-07-25 Wyeth Corp Substituted glycinamide
US3985891A (en) 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
SU813921A1 (ru) 1979-10-26 1986-12-23 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР Стирильные производные имидазо(4,5- @ )пиридиний иодида,обладающие фунгицидной активностью
SU851940A1 (ru) 1980-03-20 1988-04-30 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР Четвертичные соли имидазо @ 4,5-с @ пиридини ,обладающие антимикробной и фунгистатической активностью
SU860463A1 (ru) 1980-04-09 1998-05-27 Институт физико-органической химии и углехимии АН Украинской ССР Производные 4-амино-1,3-диметилимидазо [4,5-с] пиридин-2-она, обладающие акарицидным действием
SU1048742A1 (ru) 1981-03-30 1986-12-23 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР 2,4-Дистирилпроизводные имидазо-(4,5- @ )пиридини ,обладающие бактериостатической и фунгистатической активностью
US4358387A (en) 1981-08-10 1982-11-09 Texaco Inc. Cylinder lubricating oil composition
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5137896A (en) 1981-10-01 1992-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
FR2527608B1 (fr) 1982-05-28 1986-10-10 Sandoz Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4692443A (en) 1983-10-17 1987-09-08 Eli Lilly And Company 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
EP0138552A3 (en) 1983-10-17 1986-03-19 Eli Lilly And Company Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
GB8501542D0 (en) 1985-01-22 1985-02-20 Erba Farmitalia 4 5 6 7-tetrahydro-imidazo(4 5-clpyridine derivatives
GB8530602D0 (en) 1985-12-12 1986-01-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
DE3781173T2 (de) 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
US4804658A (en) 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
NZ225447A (en) 1987-07-20 1991-12-23 Merck & Co Inc Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions
US5057517A (en) 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
US4914108A (en) 1988-03-14 1990-04-03 G. D. Searle & Co. 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
US5302601A (en) 1988-03-14 1994-04-12 G. D. Searle & Co. 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines
US5227384A (en) 1988-03-14 1993-07-13 G. D. Searle & Co. 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof
US5019581A (en) 1988-03-14 1991-05-28 G. D. Searle & Co. 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US4990518A (en) 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
US4988707A (en) 1989-09-13 1991-01-29 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active phenylalkanoyl substituted imidazo (4,5-C) pyridines
FR2663332B1 (fr) 1990-06-15 1997-11-07 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
US5011832A (en) 1990-06-26 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents
JPH04327587A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途
DE4122474A1 (de) 1991-07-06 1993-01-07 Basf Ag Fungizide mischung
GB9116056D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 British Bio Technology Compounds
US5587372A (en) 1991-12-12 1996-12-24 Roussel Uclaf Cephalosporins
GB9202792D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
DE4211474A1 (de) 1992-04-06 1993-10-07 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US20030073159A1 (en) * 1992-05-11 2003-04-17 Human Genome Sciences, Inc. Human inhibitor of apoptosis gene 1
US5208242A (en) 1992-08-26 1993-05-04 G. D. Searle & Co. 5-substituted-4-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives
DE4230464A1 (de) 1992-09-11 1994-03-17 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
DE4236026A1 (de) 1992-10-24 1994-04-28 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
JP3115455B2 (ja) 1992-12-18 2000-12-04 明治製菓株式会社 新規セファロスポリン誘導体
US5374638A (en) 1993-03-19 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
DE4318813A1 (de) 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4324580A1 (de) 1993-07-22 1995-01-26 Thomae Gmbh Dr K Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
US5585492A (en) 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6080870A (en) 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5874452A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2311742C (en) 1997-11-28 2009-06-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 6-amino-9-benzyl-8-hydroxypurine derivatives
DE19845153A1 (de) 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
DE19900471A1 (de) 1999-01-08 2000-07-13 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate
JP4055363B2 (ja) 1999-01-08 2008-03-05 チッソ株式会社 ボラン誘導体および有機電界発光素子
CA2373073A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
ID30204A (id) 1999-12-27 2001-11-15 Japan Tobacco Inc Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat
DK1259485T3 (da) 2000-02-29 2006-04-10 Millennium Pharm Inc Benzamider og beslægtede inhibitorer for faktor Xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
JP4331944B2 (ja) 2001-04-17 2009-09-16 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
US20030073836A1 (en) 2001-07-05 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
DE10140246A1 (de) 2001-08-09 2003-03-06 Forsch Pigmente Und Lacke E V Verfahren zur Behandlung von Oberflächen von Substraten
EP1429759A4 (en) 2001-09-26 2004-12-15 Bristol Myers Squibb Co COMPOUNDS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS
JP2005525309A (ja) 2002-01-10 2005-08-25 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 医薬品としての使用のためのＭＴＰインヒビター又はａｐｏＢ分泌インヒビターとフィブレートの組み合わせ
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
CA2496249C (en) 2002-08-21 2012-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
EP1539141B1 (en) 2002-08-29 2010-07-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 3-(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
WO2004054974A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20040242613A1 (en) 2003-01-30 2004-12-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MXPA06004641A (es) 2003-11-05 2006-06-27 Hoffmann La Roche Derivados de fenilo como agonistas para.
KR101238430B1 (ko) 2004-07-27 2013-02-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 이미다조［4,5-ｄ］피리미딘, 그들의 용도 및 제조방법
EP1791932A1 (en) 2004-09-13 2007-06-06 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Alkylaminoacetamide lubricant additives
JP2008524335A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス処置法
WO2007063744A1 (ja) 2005-11-30 2007-06-07 Fujifilm Corporation 平版刷版の後露光方法、後露光装置、露光装置、露光用器具、現像方法、及び現像装置
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063744A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 K.U. Leuven Research & Development IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF ANTIVIRAL TREATMENT
TWI360549B (en) * 2006-07-07 2012-03-21 Gilead Sciences Inc Novel pyridazine compound and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100044201A (ko) 2010-04-29
AR066158A1 (es) 2009-07-29
WO2009009001A1 (en) 2009-01-15
JP2010532757A (ja) 2010-10-14
ZA201000826B (en) 2010-11-24
CA2691917A1 (en) 2009-01-15
AP2009005078A0 (en) 2009-12-31
CN101778847A (zh) 2010-07-14
AU2008275756A1 (en) 2009-01-15
AU2008275756B2 (en) 2012-01-19
US20120108601A1 (en) 2012-05-03
KR101229528B1 (ko) 2013-02-04
AP2593A (en) 2013-02-07
CA2691917C (en) 2013-12-03
EA200971080A1 (ru) 2010-08-30
MX2009013833A (es) 2010-03-10
UA99466C2 (en) 2012-08-27
US8106054B2 (en) 2012-01-31
JP2013216695A (ja) 2013-10-24
US20090036460A1 (en) 2009-02-05
CO6251293A2 (es) 2011-02-21
IL202694A0 (en) 2010-06-30
ECSP109919A (es) 2010-04-30
EP2170881A1 (en) 2010-04-07
EA018173B1 (ru) 2013-06-28
WO2009009001A9 (en) 2010-11-11
US8569488B2 (en) 2013-10-29
CN101778847B (zh) 2013-07-24
JP5366944B2 (ja) 2013-12-11
BRPI0814801A2 (pt) 2017-03-28
TW200918531A (en) 2009-05-01
EA201270275A1 (ru) 2012-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI447116B (zh) 結晶性嗒化合物
KR101143596B1 (ko) 신규의 피리다진 화합물 및 이의 용도
AU2011253901B2 (en) Novel pyridazine compound and use thereof
CN101484444B (zh) 哒嗪化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees