JP2010512903A - 関節内軟骨および骨組織修復のためのｉｎｓｉｔｕシステム - Google Patents
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Abstract
関節内軟骨病変および/または欠損のｉｎ ｓｉｔｕでの処置および修復のための外科的治療を提供する、デバイスおよび方法が開示される。デバイスは、生体適合性があり、生理的に吸収可能である、移植可能な積層状軟骨修復パッチである。軟骨修復パッチは、第1の外側の細胞密閉層と、軟骨下骨創傷部位に近接して配置されるように適合された第2の外側の細胞透過層と、第1の層と第2の層との間に配置された軟骨形成マトリックスとを有する。軟骨形成マトリックスは、自己幹細胞の拡散のためのシンクであり、自己幹細胞の存在下でヒアリン様軟骨の生成を促進する化学成分を含む。本発明の方法は、修復パッチと併せて使用されたときに代替ヒアリン様関節内軟骨を再生させるための治療システムを提供する、自己組成物を提供する。
Description
本願は、2006年12月22日に出願された先願の米国仮特許出願第60/871554号の利益を請求するものであり、その内容を参照により本願に援用する。
本発明は、層または含浸マトリックスとして結合された構成要素を有する、生体に作用して身体を処置する組成物の分野にある（クラス424/400に分類されると考えられている）。詳細には、本発明は、生体への外科的移植または挿入に適応する物理形態の組成物に関する(クラス424/400、423に分類されると考えられている)。より詳細には、本発明は、外科インプラントまたは材料が侵食可能(errodable)、吸収可能(resorbable)、もしくは溶解する、そのような組成物に関する(クラス424/400、423、426に分類されると考えられている)。
外科手術分野を含めた医学の目標の1つは、それが傷害の結果起こったにせよ疾病の結果起こったにせよ、失われた健康の回復である。外科手術分野では、軟骨欠損に対処するさらに効果的な処置戦略が求められている。関節（関節内）のそのような欠損は、外傷および骨関節炎などの疾病を含め、多種多様な原因によって生じる可能性がある。ヒアリン関節軟骨は、体重支持および衝撃吸収特性/機能をもつ、体内の特殊な結合組織である。関節内のこの特殊な結合組織の損傷または損失は、痛みと関節機能の低下とをまねく。
ヒアリン関節軟骨は、確かにいくらかの自己修復能力をもつが、これらは、きわめて限られている。したがって、整形外科手術分野は、損傷した関節軟骨を置き換える、またはその再生を促進する治療を開発しようとしてきた。これは、毎年発生する多数の関節損傷と、関節に問題をかかえる高齢者数の増加とに応えたものである。通常、これらの治療は、治癒を促進するためまたは炎症/感染を予防するために活性成分を損傷部位に追加するにせよ追加しないにせよ、単に、創面切除(debride)して損傷を機械的に修復する外科的方法である。
最近、当該分野は、適切な治癒を促進するために、自己組織移植片など、損傷に構造的組成物を追加する、生体工学的な影響を受けた治療を試みてきた。しかし、骨および軟骨の複合病変である骨軟骨損傷は、治療上の課題を呈しており、完全に満足できる治療組成物および処置方法は、依然として多くの事例で不足している。例えば、自己軟骨細胞移植術を使用する離断性骨軟骨炎のための特定の外科処置は、細胞培養および成長面での長い期間と、多数の手術とを必要とする。さらに、これらの治療は、しばしば、ヒアリン関節軟骨の不十分な代用物である、線維軟骨性代替組織の増殖をまねく。J.Kramerら、Cell.Mol.Life Sci.、63、616〜626(2006)を参照のこと。
J.Kramerら、Cell.Mol.Life Sci.、63、616〜626(2006)
したがって、当該分野では、細胞培養を必要とせず、損傷部位における線維軟骨性代替組織の増殖をまねかない、骨軟骨損傷のための代替的な処置があることが有益である。得られる代替組織が、天然のヒアリン様関節軟骨の明確に認識できる代用物となる場合、さらに有利である。
本発明は、関節内軟骨病変を再生させるために天然の非ヒトヒアルロン酸と5つの自己間葉系幹細胞とを用いる、in situ治癒/組織成長促進システムおよび方法である。より詳細には、関節内軟骨欠損を治療するためにin situでヒアリン様軟骨の成長を刺激できるシステムおよび方法が提供される。この目的を達成するために、本システムは、成長ホルモンおよび/または成長因子、ならびにジアセレイン(Diacerein)および／またはレイン(Rhein)組成物がさらに埋め込まれた、天然の複合体ヒアルロン酸およびコラーゲン線維マトリックスからなる医療用軟骨修復パッチ１０を含む。システムは、関節内欠損において軟骨および骨組織工学を達成するために、システムの一構成要素として軟骨修復パッチの取付け時に軟骨下骨の微小骨折（micro-fracture）を通じて得られる自己間葉系幹細胞を用いる。
本発明の移植可能な積層状軟骨修復パッチは、関節内病変におけるin situでの軟骨修復のための、生体適合性のある生理的に吸収可能な外科デバイスである。軟骨修復パッチは、積層体または多層デバイスである。デバイスは、処置されるべき骨部位に隣接して配置されるように適合された基部または最下層を有する。この層は、創傷部位からその層を通り抜ける細胞の遊走を可能にするという点で、「細胞透過性(cell-porous)」である。基部層の上には、基部層に密接に結合された、軟骨形成(cartilagenic)マトリックス層がある。軟骨形成マトリックスは、コラーゲン性の層であり、創傷部位における自己幹細胞および他の血液成分の拡散のためのシンク(sink)である。マトリックス層は、自己幹細胞の存在下でヒアリン様軟骨の生成を促進する化学成分を含む。また所望により、最上層を、程度の差はあれ、密閉性(occlusive)とする、例えば、細胞は通過させないが、水、気体、および小分子のような他の小さなものは通過させるものとすることもできる。これらの要素および特徴すべてが、相まって、本発明の生理的に吸収可能な積層状軟骨修復パッチである、可撓性のある生体適合性材料を提供する。
ここで諸図面を参照して、本発明の好ましい諸実施形態の詳細を、図を用いて概略的に説明する。諸図面では、同等の要素は、同等の番号によって表されており、類似の要素は、異なる小文字の添え字付きの同等の番号によって表される。
図1に示されるように、この分野で直面する問題の1つは、欠損または創傷部位(軟骨病変)6において、該部位に近接した本来の軟骨8に可能な限り近い、または本来なら部位6のところで軟骨下骨４を覆っていた本来の軟骨8に可能な限り近い軟骨性組織の再生を、どのように促進するかである。これは、特に、病変が軟骨と骨との両方に関与する創傷部位で困難となる。
図2A〜2Eに示されるように、本発明は、生体適合性があり、生理的に吸収可能であり、in situで関節内軟骨または骨軟骨病変6内の軟骨の再生を促進する働きをする、移植可能な軟骨修復パッチ10である（図1参照）。本発明の軟骨修復パッチ10は、創傷部位６のところに移植でき、ヒアリン様軟骨の再生を促進する作用をすることのできる、殺菌可能な可撓性積層体12である。軟骨修復パッチ10の目的は、軟骨または骨軟骨損傷患者に対して、軟骨修復パッチ10の関節鏡視下または切開手術適用後、in situでヒアリン様軟骨の成長を刺激することである。他の目的は、軟骨修復パッチ10が、その構成要素とコラゲナーゼおよび他のプロテアーゼとの相互作用を通じて生分解可能であり、時間とともに吸収されて消失することである。
軟骨修復パッチ10の積層体12は、該軟骨修復パッチを患者に移植して留置でき、該軟骨修復パッチが時間とともに移植部位から消失できるように、完全に、生体適合性であるとともに生理的に吸収可能でもある材料から構築される。一実施形態では、軟骨修復パッチ積層体12は、第1の最上(任意で密閉性の)層16と、第２の最下部または基部の透過性層22とを有する。図2A〜2Cを参照のこと。他の好ましい実施形態では、軟骨修復パッチ積層体12は、２層だけ、すなわち、基部層22およびマトリックス層30だけである。図2Dおよび2Eを参照のこと。基部層は、創傷部位6のところで骨の表面と相互に作用することを目的としたものである。基部層16および最上層22は、ともに、シートコラーゲンで作製される(Angeleら、米国特許第6737072号を参照のこと。その内容を参照により本願に援用する。)。満足のいく市販のシートコラーゲン源の一例が、スイス、Biometica AGのXENODERM(商標)である。透過性の基部層22の上には、軟骨形成マトリックス層30が配置されている。軟骨形成マトリックス層30は、間葉系幹細胞を封入するためのコラーゲン性基材と、その上でそれらの間葉系幹細胞が成長してマトリックス層30の他の天然成分の存在下で軟骨細胞へと分化することになる、細胞成長支持媒体とを提供する。
好ましい一実施形態では、マトリックス層30は、非ヒトコラーゲン線維36と天然のヒアルロン酸線維40とが散在させられた、無菌または殺菌可能な透過性コラーゲン性複合体パッドである。天然コラーゲンは、ブタコラーゲン、ウシコラーゲン、植物性コラーゲンなど、非ヒト源に由来する。天然ヒアルロン酸(HA)は、細菌発酵やオンドリのトサカからの抽出などにより、天然の非哺乳類源に由来する。HAの他の名称には、ヒアルロン酸ナトリウム塩、ヒアルロン酸ナトリウム、およびヒアルロナンが含まれる。天然HAは、図2Aに示されるように天然HA線維40の形態で、または図2Bのようにコラーゲン線維36の隙間に分散されたゲルもしくはクリーム懸濁物42中のHA粉末40aとして、マトリックス30内に設けることができる。
好ましい実施形態では、複合軟骨形成マトリックス30は、また、1つもしくは複数の組織成長ホルモン(例えば、ソマトトロピン(Somatotropine))、および/または成長因子46の刺激物質を含む。成長因子刺激物質は、所与の部位で成長因子の発現を増進させる化学物質である。ここに示される実施形態では、成長因子刺激物質は、ジアセレイン46aおよびレイン46bである。図2Bに示される実施形態では、懸濁物42は、また、レイン46bおよび/またはジアセレイン46aを含む。コラーゲンとHAとの重量範囲比は、天然HAが50万〜600万ダルトンの分子量を有するときには、約0.1:99.9〜約50:50となるべきである。ジアセレインまたはレイン濃度は、粉末形態で、またはジアセレインもしくはレインを含むHAゲルもしくはクリームとしてマトリックスに加えられる、約10〜50マイクロモルの範囲となるべきである。マトリックス層30内に含めることが期待される他の組成物には、キトサン組成物およびポリ乳酸組成物が含まれる。
軟骨修復パッチ10の外部源に由来する自己間葉系幹細胞60は、透過性の基部層22を通ってパッチ10へと拡散し、マトリックス30に到達し、そこで、マトリックス30の線維性構成要素(コラーゲン線維36および/またはHA線維40a)によって支持される。マトリックス線維40および40aは、幹細胞が成長して軟骨細胞へと分化するための支持媒体を提供する。ジアセレインなどの外因性成長因子46は、炎症および軟骨損傷に寄与する炎症性パラメータ(例えば、サイトカイン：IL-1、TNF-α、およびフリーラジカル)を下方調節する。ジアセレインは、HA、コラーゲンタイプ-II、プロテオグリカン(アグリカンを含む)など、軟骨成分の生成をさらに刺激することになる、TGF-βのような特定の成長因子の産生を刺激する。成長ホルモンは、軟骨および骨組織の生成を刺激する。さらに、自己血清分画からの内因性成長因子50が、フィブリン糊組成物54に追加され、血餅/パッチ境界面での幹細胞60の分化を刺激する。これらの相互作用の累積効果は、ヒアリン様軟骨の成長をもたらす。
図3は、本発明のシステムの方法の主要な諸段階を示す一般化されたフローチャートである。好ましい使用方法では、本システムは、3つの段階、すなわち、創傷部位の準備100、フィブリン糊の準備および取付け120、ならびに軟骨修復パッチの適用140を含む。第1の段階100では、準備の一環として、血液サンプルが患者から採取され、自己血清分画が得られる。自己血清分画は、TGF-β1など、創傷治癒成分源として使用され、フィブリン糊内の移植において創傷部位6へと追加される。これらの内因性成分は、間葉系幹細胞分化を増進させる。
またこの段階で、微小骨折/穿孔が、軟骨下骨表面14のところに作製されて、創傷部位6に新鮮な血液を潅流させる局所出血58を引き起こす。図4Aを参照のこと。軟骨下骨表面14のところで局所出血58を引き起こすことは、いくつもの方法で達成することができる。図4Bに示される好ましい実施形態では、存在する軟骨または骨軟骨病変の準備は、しばしば硬化性骨の剥離(abrasion)を伴って、軟骨下骨4の表面14内に微小骨折または穿孔56を生じさせることによって達成される。図に示されるように、軟骨下骨4内の微小骨折/穿孔/剥離56は、創傷部位6への出血58を引き起こす。創傷部位6に流入する血液58は、微小骨折、穿孔、または剥離56の発生に応じて軟骨下骨4より放出される、自己間葉系幹細胞60および他の治癒成分を含む。
図4Bに示されるように、創傷部位6に潅流する血液58は、該部位での血餅59の形成をもたらす。本システムは、微小骨折技術を使用して、出血を引き起こし、血餅59への自己間葉系幹細胞(MSC)および成長因子の放出を刺激する。これらの多能性MSCは、本軟骨修復パッチ10の存在下で、軟骨細胞へと分化し、細胞外ヒアリン様軟骨マトリックスを生成して、存在する軟骨/骨軟骨病変6を修復/置換する。
創傷部位6が準備された後、本システムの方法の第2の段階120が達成される。この段階120は、フィブリン糊54の準備、および創傷部位6のところの血餅59へのフィブリン糊54の適用である。図5に示されるように、フィブリン糊54は、新しい血餅と混ざって、血餅/フィブリン糊複合塊54〜59を形成する。ただし、フィブリン糊54を適所に取り付ける他の手段が、当業者には公知であり、本システムで実施するために当業者により選択可能である。例えば、軟骨修復パッチ10は、適所に縫い付けることができる(図示せず)。
フィブリン糊54が創傷部位で適用された後、次いで、本方法の第3の段階140が達成されることになる。この第3の段階140は、創傷部位6のところでフィブリン糊/血餅複合体59/54を覆う、創傷部位への可撓性積層状修復パッチ10の設置である。図6Aでは、可撓性積層状軟骨修復パッチ10は、創傷部位6に適用される。フィブリン糊54は、また、修復パッチ10が適所に置かれた後、創傷部位6への修復パッチ10の接着をさらに達成するために自由に適用することができる。このステップが達成されたら、本システムの外科的段階が完了し、軟骨修復パッチ10は、in situで治癒目的を継続する。
図6Bに示されるように、血餅59からの間葉系幹細胞および他の損傷反応性血液成分は、フィブリン糊54へと遊走する。図6Cは、フィブリン糊/血餅複合体54/59からの間葉系幹細胞および他の損傷反応性血液成分のさらなる遊走が続いて、透過性の外層22を通り、軟骨修復パッチ10のマトリックス層30に達する様子を示す。マトリックス層30では、間葉系幹細胞および自己成長因子は、軟骨修復パッチ10の構成要素と相互作用する。これらの構成要素の存在は、それらの構成要素が血餅59から軟骨修復パッチ10の軟骨形成マトリックス30へと拡散した結果である。軟骨修復パッチ10の密閉層16は、しばらくの間、関節腔へのこれらの様々な組成物のそれ以上の拡散を防ぐ。逆に、マトリックス層30の移動性構成要素は、軟骨修復パッチから出て、フィブリン塊54へと遊走し、さらに、軟骨下骨4の表面14のところで血餅59に達することができる。
ジアセレイン46aおよびレイン46bは、特に骨関節炎関節における炎症および軟骨破壊にそれらすべてが関与する、IL-1βなどの炎症性サイトカイン、一酸化窒素(NO)、フリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼの産生および活性を阻害する。ジアセレイン46aおよびレイン46bは、また、TGF-βなどの成長因子の産生を刺激し、次にはそれが、それらすべてが軟骨マトリックスの重要な成分である、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、アグリカン、コラゲナーゼIIなどの軟骨成分の発現を刺激する。成長ホルモンは、また、軟骨および骨組織の成長を刺激する。時間とともに、図7に示されるように、軟骨修復パッチ10は、吸収され、欠損部位6は、比較的急速に、より生理的にヒアリン様である軟骨90へと変化する。
(実施例)
コラーゲン軟骨修復パッチ
コラーゲンシート22(Xenoderm-ブタタイプ1およびタイプ2コラーゲン)を、下側の層22に使用した。下側の層は、剪断応力および引張応力に耐える機械的特性を有し、約6週間で吸収可能であった。コラーゲンシート22を、型(form)に入れ、次いで、凍結乾燥および殺菌後にパッチ内で乾燥重量5〜50マイクロモルの濃度を得るようにジアセレインの溶液またはジアセレイン粉末を加えた、コラーゲン-HA懸濁物を負荷した。その結果、下側の層が骨表面に隣接して配置されることになる、二重層コラーゲンパッドが得られる。製造後、殺菌前に、パッドを、0.5〜2mmの厚さを得るように機械プレスに入れる。乾燥凍結された最終生成物中のHA濃度は、約0.1%〜2%の範囲であった。HAは、天然HA、すなわち、発酵由来の非化学修飾HAである。
コラーゲン軟骨修復パッチ
コラーゲンシート22(Xenoderm-ブタタイプ1およびタイプ2コラーゲン)を、下側の層22に使用した。下側の層は、剪断応力および引張応力に耐える機械的特性を有し、約6週間で吸収可能であった。コラーゲンシート22を、型(form)に入れ、次いで、凍結乾燥および殺菌後にパッチ内で乾燥重量5〜50マイクロモルの濃度を得るようにジアセレインの溶液またはジアセレイン粉末を加えた、コラーゲン-HA懸濁物を負荷した。その結果、下側の層が骨表面に隣接して配置されることになる、二重層コラーゲンパッドが得られる。製造後、殺菌前に、パッドを、0.5〜2mmの厚さを得るように機械プレスに入れる。乾燥凍結された最終生成物中のHA濃度は、約0.1%〜2%の範囲であった。HAは、天然HA、すなわち、発酵由来の非化学修飾HAである。
利点では、損傷を受けた関節軟骨の再生をより良好に促進する、デバイスおよび治療が提供される。
他の利点では、細胞培養を必要としない、骨軟骨損傷のための処置およびデバイスが提供される。
他の利点では、損傷部位で線維軟骨性代替組織の増殖をまねかない、そのような損傷のための処置およびデバイスが提供される。
さらに他の利点では、得られる代替組織が天然のヒアリン様関節軟骨の明確に認識できる代用物となることをより良好に保証する、処置およびデバイスが提供される。
以上の説明は、多くの詳細を含むが、これらを、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、むしろ本発明の好ましい何らかの実施形態の例示と解釈すべきである。当業者には自明の他の多くの変形形態が可能である。したがって、本発明の範囲は、諸実施形態だけによって決定されるのではなく、特許請求の範囲およびそれらの均等物によって決定されるべきである。
4 軟骨下骨
6 創傷部位、病変
8 軟骨
10 軟骨修復パッチ
12 可撓性積層体
14 軟骨下骨表面
16 最上層
22 最下層、基部層、透過性層
30 軟骨形成マトリックス層
36 非ヒトコラーゲン線維
40 天然ヒアルロン酸線維
40a ヒアルロン酸粉末
42 ゲルもしくはクリーム懸濁物
46 成長因子
46a ジアセレイン
46b レイン
50 内因性成長因子
54 フィブリン糊組成物
56 微小骨折、穿孔、剥離
58 出血
59 血餅
60 自己間葉系幹細胞
90 ヒアリン様軟骨
6 創傷部位、病変
8 軟骨
10 軟骨修復パッチ
12 可撓性積層体
14 軟骨下骨表面
16 最上層
22 最下層、基部層、透過性層
30 軟骨形成マトリックス層
36 非ヒトコラーゲン線維
40 天然ヒアルロン酸線維
40a ヒアルロン酸粉末
42 ゲルもしくはクリーム懸濁物
46 成長因子
46a ジアセレイン
46b レイン
50 内因性成長因子
54 フィブリン糊組成物
56 微小骨折、穿孔、剥離
58 出血
59 血餅
60 自己間葉系幹細胞
90 ヒアリン様軟骨
Claims (12)
- 関節内病変におけるｉｎ ｓｉｔｕでの軟骨修復のための、生体適合性があり、生理的に吸収可能である、移植可能な積層状軟骨修復パッチであって、
第1の外側の細胞密閉層と、
軟骨下骨創傷部位に近接して配置されるように適合された第2の外側の細胞透過層と、
前記第1の外側の層と前記第2の外側の層との間に配置された軟骨形成マトリックスとを含んでおり、前記軟骨形成マトリックスが、自己幹細胞の拡散のためのシンクであり、かつ、前記自己幹細胞の存在下でヒアリン様軟骨の生成を促進する化学成分を含んでおり、
組み合わせると、前記修復パッチが、生理的に吸収可能な生体適合性材料で作製された可撓性のものになる、移植可能な積層状軟骨修復パッチ。 - 前記軟骨形成マトリックスが、天然ヒアルロン酸とコラーゲンとを含む、生物学的に適合性があり生理的に吸収可能な複合体である、請求項1に記載の移植可能な積層状軟骨修復パッチ。
- 前記軟骨形成マトリックスの前記コラーゲンが、非ヒト源由来のコラーゲンから本質的になる、請求項2に記載の移植可能な積層状軟骨修復パッチ。
- 前記軟骨形成マトリックスの前記天然ヒアルロン酸が、天然の非ヒトヒアルロン酸から本質的になる、請求項2に記載の移植可能な積層状軟骨修復パッチ。
- 前記軟骨形成マトリックスの前記天然ヒアルロン酸が、細菌発酵源由来の天然の非ヒトヒアルロン酸から本質的になる、請求項4に記載の移植可能な積層状軟骨修復パッチ。
- 前記軟骨形成マトリックスに軟骨再生を促進する化学組成物が埋め込まれている、請求項1に記載の移植可能な積層状軟骨修復パッチ。
- 前記軟骨形成マトリックスに、成長因子組成物、ジアセレイン組成物、レイン組成物、ポリ乳酸組成物、および天然の非哺乳類ヒアルロン酸組成物からなる、軟骨再生を促進する化学組成物群から選択される、少なくとも1つのそのような組成物が埋め込まれている、請求項1に記載の移植可能な積層状軟骨修復パッチ。
- 患者の関節内創傷部位におけるｉｎ ｓｉｔｕでの関節内軟骨修復方法であって、
請求項1に記載の移植可能な積層状軟骨修復パッチを提供するステップと、
前記創傷部位を準備するステップと、
フィブリン糊および血餅の層を前記創傷部位に配置させるステップと、
前記創傷部位のところで前記フィブリン糊および血餅の層を覆う適正な向きに前記軟骨修復パッチを適用し、前記創傷部位を閉じ、前記軟骨修復パッチに前記創傷部位でヒアリン様軟骨の成長を開始させ、前記軟骨修復パッチを時間とともに吸収させるステップとを含む方法。 - 前記創傷を準備する前記ステップが、
前記患者から血液サンプルを採取し、間葉系幹細胞の分化を引き起こす成分を含む内因性創傷治癒成分を有する自己血清分画を得るステップと、
前記創傷部位で軟骨下骨表面を微小骨折させて、局所出血により、前記微小骨折に応じて前記軟骨下骨より放出される自己間葉系幹細胞を含む新鮮な血液で前記創傷部位を潅流させるステップとを含む、請求項8に記載の関節内損傷におけるｉｎ ｓｉｔｕでの軟骨修復方法。 - 前記微小骨折ステップが、さらに、
前記軟骨下骨によって放出される前記自己間葉系幹細胞が、前記軟骨修復パッチの存在下で軟骨細胞へと分化し、前記創傷部位で細胞外ヒアリン様軟骨を生成することになる、多能性間葉系幹細胞であることを含む、請求項9に記載の関節内損傷におけるｉｎ ｓｉｔｕでの軟骨修復方法。 - 前記フィブリン糊および血餅の層を前記創傷部位に配置させる前記ステップが、さらに、前記軟骨修復パッチを適所に縫い付ける工程を含む、請求項8に記載の関節内損傷におけるｉｎ ｓｉｔｕでの軟骨修復方法。
- 前記配置させるステップが、さらに、トロンビン分画が遠心分離された自己血清により５０／５０の比率で置き換えられて前記創傷部位の微小骨折/剥離部位から得られる血液と混合された、フィブリン糊を含んでおり、このフィブリン糊/血餅が、次いで、前記軟骨修復パッチの下の創傷床内に置かれて、封止し、機械的に安定な構造を得る、請求項8に記載の関節内損傷におけるｉｎ ｓｉｔｕでの軟骨修復方法。
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