JP2010509404A - 多孔性中空シリカナノ粒子、その製造方法、それらを含む薬物伝達体及び薬剤学的組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、多孔性中空シリカナノ粒子、その製造方法及びそれらを含む薬物伝達体に関するものである。本発明の多孔性中空シリカナノ粒子は、内部に広い中空を含んで、既存の薬物伝達体として使われた各種の粒子に比べて格段に優れた薬物封入効率を表わす。また、本発明のシリカナノ粒子は、表面作用基及び/または表面作用基を介して結合された生体的合性高分子によって多孔質シルカセル部の気孔のサイズが最適の範囲で制御され、これにより、持続的で安定的な薬物の放出が可能であるので、薬物伝達体として効果的に使われる長所を有する。
Description
前記本発明の薬物伝達体では、下記式(1)で計算される薬剤学的活性性分の封入比率が1%ないし100%であることを特徴とする。
前記本発明の薬剤学的組成物は、シリカナノ粒子の中空またはシリカセル部の気孔に封入された薬剤学的活性成分をさらに含みうる。
本発明ではまた、前述した各段階を経た後で、中空シリカナノ粒子を生体的合性高分子で表面改質する第5段階をさらに含むこともできる。
以下、本発明による実施例を通じて本発明をより詳しく説明するが、本発明の範囲が、下記提示された実施例によって制限されるものではない。
下記に提示された各段階を経てポリエチレングリコールで表面改質された中空シリカナノ粒子を製造し、製造過程の模式図を図1に表わした。また、図2には、下記それぞれの段階で製造された結果物である表面にヒドロキシル基を有する中空シリカナノ粒子(図2のA)、表面にアミン基を有する中空シリカナノ粒子(図2のB)及びポリエチレングリコールで表面改質された中空シリカナノ粒子(図2のC)の模式図を表わした。
12nmサイズのマグネタイト(Fe3 O4 )は、鉄トリアセチルアセトナト、ドデカン酸及びドデシルアミンを使って熱分解化学反応(thermal decomposition)を通じて合成した。具体的には、ベンジルエーテル溶媒20ml内に鉄トリアセチルアセトナト0.2mol、1,2−ヘキサデカンジオール1mol、ドデカン酸0.6mol及びドデシルアミン0.6molを添加し、引き続き、150℃で30分間加熱した後、290℃で30分間加熱して製造した。該製造された磁性ナノ粒子は、純粋なエタノールを用いて精製し、得られたマグネタイトの透過電子顕微鏡(TEM)写真を図3(a)に表わした。
前記(1)で収得された磁性ナノ粒子を使って、オイル状/水溶状エマルジョン(O/Wemulsion)方法で磁性ナノクラスター(以下、‘MKs’と称する)を製造した。具体的には、ポリビニルアルコール200mgを水溶状である超純水100mlに溶解させ、前記製造された磁性ナノ粒子5mgをオイル状であるクロロホルムに溶解させてエマルジョンを製造した。該製造されたエマルジョンを約6時間撹拌してオイル状を除去し、遠心分離を数回反復して不純物を除去して、一定サイズに凝集された高敏感度磁性ナノクラスターを製造した。このような方法で製造されたポリビニルアルコール(両媒性高分子)によって取り囲まれたMKsは、丸状を有することを透過電子顕微鏡(TEM)を通じて確認し、その結果を図3(b)に表わした。また、粒度分析器を通じて分析された前記MKsのサイズ分布は、45.3±5.9nmであり、非イオン性(non−ionic)ポリビニルアルコールで取り囲んだ結果、ゼータ電位は、0に近くに表われた。
前記(2)で収得されたMKsを超純水1ml、エタノール4ml及びアンモニア水0.1mlの混合物に再分散させ、引き続き、前記にTEOS(tetraethoxy silane)0.1mlをゆっくり注入してMKsをシリカでコーティングすることによって、内部にMKsを含むシリカナノ粒子(以下、‘MSNPs’と称する)を製造した。透過電子顕微鏡(TEM)を通じて製造されたMSNPsを検証した結果、シリカが磁性体(MKs)を完全に包んでいるということを確認し、その結果を図3(c)に表わした。前記のように製造されたMSNPsは、80.9±9.3nmのサイズ分布を表わした。また、前記MSNPsのゼータ電位は、−35.6±7.8mVとしてMKsに比べて負の値を表わしたが、これは、前記ゾルゲル過程中に発生したMSNPs表面上のヒドロキシル作用基に起因したものである。また、X線回折法(XRD)を用いて前記MSNPsの結晶性を確認した後、その結果を図5のaに表わした。
前記(3)で製造されたMSNPs 50mgを超純水5ml及び塩酸4mlの混合物に再分散させた。次いで、MSNPs内部のMKsが溶けながら焦茶色の溶液(図4(b)の(i))が明るい黄色(図4(b)の(ii))に変わることが観察された。MKsが完全に溶けた後、遠心分離を数回反復し、超純水で精製した。引き続き、前記を凍結乾燥し、300℃で焼成させることで有機物質を除去し、表面にヒドロキシル基を有する中空シリカナノ粒子(以下、‘HSNPs−OH’と称する)を製造した。該製造されたHSNPs−OHを透過電子顕微鏡(TEM)写真で確認した結果、粒子内部が完全に空になって球形の空洞(中空コア部)が形成されたことが分かり、その結果を図3(d)に表わした。HSNPs−OHのサイズ分布は、83.1±8.9nmであり、ぜータ電位は、−43.0±3.2mVであった(図4(a)参照)。
前記(4)で製造されたHSNPs−OH 10mgと3−アミノプロピルトリメトキシシラン0.05mlとを超純水内に70℃で12時間撹拌させ、遠心分離を数回反復して精製することによって、シリカ表面のヒドロキシル基をアミン基に置き換えた。表面にアミン基が導入されたHSNPs(以下、‘HSNPs−NH2’と称する)の場合、サイズ分布が、85.9±7.1nmであり、ゼータ電位は、−4.2±2.2mVであった。
前記(5)で製造されたHSNPs−NH2 を末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール(PEG−diCOOH)を使って表面改質した。具体的には、ポリエチレングリコール0.05molをジオキサン10mlに入れて、活性化のために無水コハク酸(succinic anhydride)0.2mol、4−ジメチルアミノピリジン0.1mol及びトリエチルアミン0.1molを添加して、室温で24時間反応させた後で、フィルターで濾過し、カーボンテトラクロリドで精製した。その後、エチルエーテルで沈澱させ、真空状態で乾燥させて標準緩衝溶液を製造した。該製造された0.01molのカルボン酸エチル−ポリエチレングリコール標準緩衝溶液0.5mlにHSNPs−NH2 20mgを分散させ、0.2molのEDC/NHS(N−3−dimethylaminopropyl−N−ethylcarbodiimide hydrochloride/N−hydroxysuccinimide)を添加して4時間インキュベーションした。反応が進行しながらシリカセル部の表面でアミン基とポリエチレングリコールのカルボキシル基とが反応してアミド結合(O=C−N−H)が形成されることを赤外線分光法を通じて確認できた。未反応物質は、フィルター及び遠心分離を通じてフィルタリングし、ポリエチレングリコールで表面改質された中空シリカナノ粒子(以下、‘HSNPs−PEG’と称する)を収得した。前記製造されたHSNPs−PEGのサイズ分布は、91.3±8.1nmであり、ゼータ電位は、1.3±3.2mVに表われた。
実施例のそれぞれの段階で目的する中空シリカナノ粒子が製造されたか否かを確認するために、X線回折法、赤外線分光法、熱重量分析法及びX線光電子スペクトルなどを使って試験を実行した。
実施例1の(4)段階での酸処理及び焼成過程を通じてMSNPs内部の磁性体(MKs)が完全に除去されるかどうかを確認するために、X線回折分析を実行し、その結果を図5に表わした。図5のaは、内部に磁性体(MKs)を含有するシリカナノ粒子(MSNPs)の図面であり、図5のbは、酸処理及び焼成過程を経た後の粒子を表わす図面である。図5のa及びbから、磁性体(MKs)が除去される前には、シリケート及びスピネル構造の磁性ナノ粒子が存在したが、酸処理及び焼成後には、磁性ナノクラスター及び有機物質が存在しないということが分かり、これを通じて内部に磁性体が完全に除去されたということを確認できた。
図6は、製造されたシリカ粒子の赤外線分光法(FT−IR)分析結果を表わす図面であって、図6のaはMKs、図6のbはMSNPs、図6のcはHSNPsに関する図面である。図6から、MKsが除去された後のシリカ粒子では、マグネタイトのFe−O結合(〜580cm−1)のピークが表われないということが分かり、これを通じて内部に磁性体が完全に除去されたということを確認できた。
製造過程中に収得されたMSNPs及びHSNPsに対して熱重量分析法(TGA)を施行し、その結果を図7に表わした。図7(a)から分かるように、MSNPsの場合、260℃程度でドデカン酸及びポリビニルアルコールのような有機物が分解されながら、急な崩壊曲線を示すが、図7(b)で表われたように、300℃での焼成過程を経た場合、相対的に有機物含量が少ないことが分かった。これを通じても、MSNPs内部に磁性体が除去されたということを確認できた。
X線光電子スペクトル(EDX)を通じて、本発明のHSNPsの製造過程で製造された各粒子の鉄含量を測定し、その結果を図8に表わした。図8(a)はMKs、図8(b)はMSNPs、図8(c)はHSNPsのEDX分析結果及びSiとFeとの構成比率を表わす図面である。図8に表われたように、MKsの場合、96.92±1.13%、MSNPsの場合、38.70±0.77%、そして、HSNPsの場合、2.86±0.46%の鉄含有量を表わした。
HSNPsコア部の中空(空洞)及びセル部のシリカ気孔(細孔)の体積を確認するために、BET法を用いて窒素吸着/脱着量を測定し、その結果を図9に表わした。図9に表われたように、HSNPs−PEGに吸着される窒素の量は、198.7cm3 /g以上で表われ、MSNPsに吸着される窒素の量は、92.7cm3 /gで表われた。また、改質前のシリカ粒子(HSNPs)より改質後の粒子(HSNPs−PEG)の窒素吸着量が少なく表われたが、これは中空サイズが表面のポリエチレングリコール分子によって縮まったためである。また、窒素吸着/脱着実験を通じて確認した結果、HSNPs−PEGの平均気孔のサイズは、約1.64nmであり、MSNPsの細孔サイズは、約2.3nmであったが、これもポリエチレングリコールで表面改質されながら気孔のサイズが縮まったためであると推測される。すなわち、ポリエチレングリコール分子は、シリカセル部の気孔のサイズを減らすと同時に、粒子内部の中空(空洞)のサイズも減少させることが分かった。
実施例の製造過程中に収得された3種の粒子(HSNPs−OH、HSNPs−NH2 及びHSNPs−PEG)10mgずつをそれぞれ抗癌剤(ドキソルビシン)5mgと標準緩衝溶液4ml内で混合して24時間反応させ、抗癌剤を導入した後、遠心分離で沈澱させた。このように抗癌剤を導入した後、その封入比率及び封入効率を下記式(2)及び式(3)によって計算し、その結果を表3に表わした。
MSNPs:磁性体−含有シリカナノ粒子
HSNPs:中空シリカナノ粒子
HSNPs−PEG:ポリエチレングリコールで表面改質された中空シリカナノ粒子
Claims (21)
- 直径1nmないし100nmの中空を有するコア部と、
表面作用基を有する多孔質シリカセル部とを含むことを特徴とする多孔性中空シリカナノ粒子。 - 表面作用基は、−COOH、−CHO、−NH2 、−SH、−CONH2 、−PO3 H、−PO4 H、−SO3 H、−SO4 H、−OH、−NR4 +X− 、−スルホン酸、−硝酸、−ホスホン酸、−スクシンイミジル基、−マレイミド基及び−アルキル基からなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする請求項1に記載の中空シリカナノ粒子。
- 直径1nmないし100nmの中空を有するコア部と、
生体的合性高分子で表面改質された多孔質シリカセル部とを含むことを特徴とする多孔性中空シリカナノ粒子。 - 生体的合性高分子は、重量平均分子量が100ないし100,000であることを特徴とする請求項3に記載の中空シリカナノ粒子。
- 生体的合性高分子は、ポリアルキレングリコール、ポリエーテルイミド、ポリビニルピロリドン、親水性ビニル系高分子及びこれらのうち2つ以上の共重合体からなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項3に記載の中空シリカナノ粒子。
- 生体的合性高分子は、ポリアルキレングリコールであることを特徴とする請求項3に記載の中空シリカナノ粒子。
- 生体的合性高分子は、ナノ粒子の質量対比5%ないし50%の量で含まれることを特徴とする請求項3に記載の中空シリカナノ粒子。
- 粒径は、20nmないし250nmであることを特徴とする請求項3に記載の中空シリカナノ粒子。
- シリカセル部に導入された組職特異的結合成分をさらに含むことを特徴とする請求項1または3に記載の中空シリカナノ粒子。
- 磁性ナノクラスター及びシリカ前駆体を混合する第1段階と、
シリカ前駆体を使って磁性ナノクラスターの表面にシリカセル部を形成する第2段階と、
シリカセル部内の磁性ナノクラスターを除去する第3段階と、
シリカセル部に表面作用基を導入する第4段階とを含むことを特徴とする中空シリカナノ粒子の製造方法。 - 中空シリカナノ粒子を生体的合性高分子で表面改質する第5段階をさらに含むことを特徴とする請求項10に記載の製造方法。
- 第1段階の磁性ナノクラスターは、
(1)磁性ナノ粒子を有機溶媒に溶解させてオイル状を製造する段階と、
(2)両親媒性化合物を水性溶媒に溶解させて水溶状を製造する段階と、
(3)前記オイル状及び水溶状を混合してエマルジョンを形成する段階と、
(4)前記エマルジョンからオイル状を分離する段階と、を含む方法で製造されることを特徴とする請求項10に記載の製造方法。 - 段階(1)の磁性ナノ粒子は、金属物質、磁性物質または磁性合金であることを特徴とする請求項12に記載の製造方法。
- 金属物質は、Pt、Pd、Ag、Cu及びAuからなる群から選択された一つ以上であり、
磁性物質は、Co、Mn、Fe、Ni、Gd、Mo、MM’2 O4 、及びMxOy(M及びM’は、それぞれ独立的にCo、Fe、Ni、Mn、Zn、Gd、またはCrを表わし、0<x≦3、0<y≦5)からなる群から選択される一つ以上であり、
磁性合金は、CoCu、CoPt、FePt、CoSm、NiFe及びNiFeCoからなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項13に記載の製造方法。 - シリカ前駆体は、アルコキシシランであることを特徴とする請求項10に記載の製造方法。
- 請求項1ないし請求項8のうち何れか一項によるシリカナノ粒子と、
前記シリカナノ粒子の中空またはシリカセル部の気孔に封入された薬剤学的活性成分とを含むことを特徴とする薬物伝達体。 - 下記式(1)で計算される薬剤学的活性成分の封入比率は、1%ないし100%であることを特徴とする請求項16に記載の薬物伝達体。
封入比率=(シリカナノ粒子内部の薬剤学的活性成分の重さ)/(シリカナノ粒子の重さ)×100 ……式(1) - 薬剤学的活性成分は、抗癌剤、抗生剤、ホルモン、ホルモン拮抗剤、インターロイキン、インターフェロン、成長因子、腫瘍壊死因子、エンドトキシン、リンホトキシン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組職プラスミノゲン活性剤、プロテアーゼ阻害剤、アルキルホスホコリン、放射線同位元素標識物質、界面活性剤、心血管系薬物、胃腸管系薬物及び神経系薬物からなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項16に記載の薬物伝達体。
- 抗癌剤は、エピルビシン、ドセタキセル、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、プロカルバジン、シクロフォスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エトポシド、タモキシフェン、ドキソルビシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、トランスプラチナ、ビンブラスチン及びメトトレキサートからなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項18に記載の薬物伝達体。
- 請求項1ないし請求項8のうち何れか一項による中空シリカナノ粒子と、薬剤学的活性成分とを、溶媒内で混合する段階を含むことを特徴とする薬剤学的活性成分の封入方法。
- 請求項16による薬物伝達体と、
薬剤学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
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