KR20090077159A

KR20090077159A - 다공성 중공 실리카 나노입자, 그의 제조 방법, 상기를포함하는 약물 전달체 및 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20090077159A
Application number: KR1020080002951A
Authority: KR
Inventors: 함승주; 서진석; 허용민; 윤호근; 양재문; 이재원; 강진영
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2008-01-10
Filing date: 2008-01-10
Publication date: 2009-07-15
Also published as: WO2009088250A3; KR100950548B1; WO2009088250A2; CN101687632B; CN101687632A; JP2010509404A

Abstract

본 발명은 다공성 중공 실리카 나노입자, 그의 제조 방법 및 상기를 포함하는 약물 전달체에 관한 것이다. 본 발명의 다공성 중공 실리카 나노입자는 내부에 넓은 중공을 포함하여, 기존의 약물 전달체로 사용되던 각종 입자에 비해 월등히 우수한 약물 봉입 효율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 실리카 나노입자는 표면 작용기 및/또는 표면 작용기를 매개로 결합된 생체적합성 고분자에 의해 다공질 실리카 셀부의 기공 크기가 최적의 범위로 제어되고, 이에 따라 지속적이고 안정적인 약물의 방출이 가능하므로, 약물 전달체로서 효과적으로 사용될 수 있는 장점을 가진다.

다공성 중공 실리카 나노입자, 중공 코어부, 항암제, 약물 전달체, 솔겔법, 생체적합성 고분자

Description

다공성 중공 실리카 나노입자, 그의 제조 방법, 상기를 포함하는 약물 전달체 및 약제학적 조성물 {A porous hollow silica nanoparticle, preparation method thereof, drug carrier and pharmacetical composition comprising the same}

본 발명은 내부에 큰 중공을 갖는 코어부를 포함하고, 외부의 실리카 셀부의 기공 크기가 제어되어, 많은 양의 약물을 지속적이고 안정적으로 방출할 수 있는 다공성 중공 실리카 나노입자, 그의 제조 방법, 상기를 포함하는 약물 전달체 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

제어 방출 기술 (controlled release technology)을 사용한 약물 전달(drug delivery) 기술은 1970년에 시작된 후, 급속한 발전을 거듭하여 현재 수많은 제품이 시판되거나 개발 중에 있다.

약물 전달체(drug carrier)에 관한 연구는 최근에는 비경구 시스템(parenteral system)뿐만 아니라, 입(oral), 폐(pulmonary), 코(nasal) 또는 눈(ophthalmic)을 통한 전달과 같은 다양한 경구 시스템(non-parenteral system) 분야에서도 활발히 이루어지고 있다. 그러나, 현재까지 알려진 약물 전달체들은 그 크기가 매우 커서, 점막(mucosal membrane) 또는 체순환계(systemic circulation)를 통하여 목적 조직 (target tissues)에 전달하기 어렵다. 이에 따라서 제어 방출 약물 전달 시스템에 사용될 수 있는 약물 전달체로서 나노크기 입자의 제조 기술이 주목을 받고 있다.

한편, 최근 생분해성 고분자 (biodegradable polymer)에 기초한 다양한 약물 전달 시스템이 연구되고 있고, 그 중 일부는 상업화되어 있다. 최근 개발된 솔겔(sol-gel)법에 근거한 기술은 생물학적으로 활성을 갖는 제제를 실온에서 실리카 크세로겔 (silica xerogel)에 도입하고, 상기의 겔 매트릭스로부터 내부에 함유된 제제의 방출 양상을 조절할 수 있는 새로운 가능성을 제시한 바 있다 (S.B. Nicoll., et al, In vitro release kinetics of biologically active transforming growth factor-β1 from a novel porous glass carrier, Biomaterial 18 (1997) 853-859 등). 상기와 같은 솔겔 기술은 저렴하고, 간편하며, 다용도로 사용될 수 있고, 생산된 실리카 크세로겔은 무독성의 생체 호환성 물질이라는 장점이 있다 (P. Kortesuo., et al, Silica Xerogel as as implantable carrier for controlled drug deliver evaluation of drug distribution and tissue effects after implantation, Biomaterial 21 (2000) 193-198). 상기와 같은 실리카 크세로겔 시스템의 많은 장점으로 인해, 헤파린 등과 같은 다양한 치료 물질의 제어 방출 전달용 물질로서 상기 시스템에 대한 연구가 진행되고 있다 (M.S. Ahola., et al, In vitro release of heparin from silica xerogels, Biomaterials 22 (2001) 2163-2170).

그러나, 현재까지 알려진 대부분의 실리카 크세로겔을 이용한 시스템은 내부에 치료제가 포획(entrapment) 또는 흡수되어 있거나, 또는 표면에 화학적으로 치료제가 결합되어 있는 고분자로부터 제조된 전달체이다. 따라서, 이러한 기술들은 제조 과정에서 가교제의 사용, 온도 및 pH 등의 제어 공정이 필요하며, 이러한 제어 과정에서 탑재된 약물에 부작용을 유발할 우려가 매우 커서, 임상학적 이용이 매우 제한되는 단점이 있다.

이러한 문제의 해결을 위해, 다양한 주형 합성법 (templateing method) 등을 사용하여 내부에 빈 공간이 형성되어 있는 다공질의 중공 실리카 입자 (porous hollow silica particle)를 제조하고, 이를 약물 전달체로 사용하는 방법을 생각할 수 있다 (F. Caruso., et al, Nanoengineering of inorganic and hybrid hollow spheres by colloidal templating, Science 282 (1998) 1111-1114).

그러나, 현재까지 알려진 기술에서는 사용되는 주형(template)은 나노 수준의 중공 입자(nanosized hollow particle)를 안정적으로 제조하기 어려운 문제가 있다. 또한 나노 수준의 중공 입자를 제조하더라도, 그러한 입자 내부의 중공의 크기가 매우 작아 약물의 봉입량이 매우 저하되거나, 또는 중공부를 감싸고 있는 셀부의 기공 크기 제어가 어렵우며, 이에 따라 약물 방출 양상의 제어가 곤란하여 약물 전달체로 사용되기에는 충분하지 못하다는 문제점이 있다.

본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 고려하여 이루어진 것으로, 실리카 나노입자 내부에 큰 크기의 중공을 갖는 코어부를 안정적으로 형성할 수 있고, 상기 중공 크기의 자유로운 제어가 가능하며, 또한 다공질 실리카 셀부의 기공 크기가 제어되어 효과적인 약물 방출 양상을 나타낼 수 있는 중공 실리카 나노입자, 그의 제조 방법, 상기를 포함하는 약물 전달체 및 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 직경이 1 내지 100 nm인 중공을 갖는 코어부; 및

표면 작용기를 갖는 다공질 실리카 셀부를 포함하는 다공성 중공 실리카 나노입자를 제공한다.

본 발명은 또한 상기 과제를 해결하기 위한 다른 수단으로서, 직경이 1 내지 100 nm인 중공을 갖는 코어부; 및

생체적합성 고분자로 표면 개질된 다공질 실리카 셀부를 포함하는 다공성 중공 실리카 나노입자를 제공한다.

상기 본 발명의 다공성 중공 실리카 나노입자에서 사용되는 생체적합성 고분 자는 폴리알킬렌글리콜(PAG), 폴리에테르이미드(PEI), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 친수성 비닐계 고분자 및 상기 중 2 이상의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.

또한 본 발명의 중공 실리카 나노입자는 직경이 20 내지 250 nm인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 수단으로서,

자성 나노클러스터 및 실리카 전구체를 혼합하는 제 1 단계; 실리카 전구체를 사용하여 자성 나노클러스터에 실리카 셀부를 형성하는 제 2 단계; 실리카 셀부 내의 자성 나노클러스터를 제거하는 제 3 단계; 및 실리카 셀부에 표면 작용기를 도입하는 제 4 단계를 포함하는 중공 실리카 나노입자의 제조 방법을 제공한다.

상기 본 발명의 제조 방법에서는, 중공 실리카 나노입자를 생체적합성 고분자로 표면개질하는 제 5 단계를 추가로 수행할 수 있다.

상기 본 발명의 제조 방법에서 자성 나노클러스터는,

(1) 자성 나노입자를 유기 용매에 용해시켜 오일상을 제조하는 단계; (2) 양친매성 화합물을 수성 용매에 용해시켜 수용상을 제조하는 단계; (3) 상기 오일상 및 수용상을 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계; 및 (4) 상기 에멀젼으로부터 오일상을 분리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 수단으로서,

전술한 본 발명에 따른 중공 실리카 나노입자; 및 상기 나노입자의 중공 또는 실리카 셀부의 기공에 봉입된 약제학적 활성 성분을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.

상기 본 발명의 약물 전달체에서는 하기 식(1)로 계산되는 약제학적 활성 성분의 봉입 비율이 1 내지 100%인 것을 특징으로 한다.

식(1): 봉입 비율 = (실리카 나노입자 내부의 약제학적 활성성분의 무게)/(실리카 나노입자의 무게) × 100.

전술한 본 발명에 따른 중공 실리카 나노 입자 및 약제학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

상기 본 발명의 약제학적 조성물은 실리카 나노입자의 중공 또는 실리카 셀부의 기공에 봉입된 약제학적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 다공성 중공 실리카 나노입자는 내부에 넓은 중공(cavity)을 포함하여, 기존의 약물 전달체로 사용되던 각종 입자에 비해 월등히 우수한 약물 봉입 효율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 실리카 나노입자는 표면 작용기 및/또는 표면 작용기를 매개로 결합된 생체적합성 고분자에 의해 다공질 실리카 셀부의 기공 크 기가 최적의 범위로 제어되고, 이에 따라 지속적이고 안정적인 약물의 방출이 가능하므로, 약물 전달체 또는 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있는 장점을 가진다. 추가로, 본 발명에서는 상기와 같은 실리카 나노입자를 자성 나노클러스터를 주형(template)로 하여 제조함으로써, 중공 크기의 자유로운 제어가 가능하다는 장점을 가진다.

본 발명은, 직경이 1 내지 100 nm인 중공을 갖는 코어부; 및

표면 작용기를 갖는 다공질 실리카 셀부를 포함하는 다공성 중공 실리카 나노입자(Porous Hollow Silica Nanoparticle; 이하 “PHSN” 또는 “HSNP”라 칭하는 경우가 있음)에 관한 것이다. 본 발명의 실리카 나노입자는 내부에 넓은 중공(cavity)을 포함하여, 기존의 약물 전달체로 사용되던 각종 입자에 비해 월등히 우수한 약물 봉입 효율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 PHNS는 표면 작용기 및/또는 표면 작용기를 매개로 결합된 생체적합성 고분자에 의해 다공질 실리카 셀부의 기공 크기가 최적의 범위로 제어되고, 이에 따라 지속적이고 안정적인 약물의 방출이 가능하므로, 약물 전달체로서 효과적으로 사용될 수 있는 장점을 가진다.

이하, 본 발명의 중공 실리카 나노입자를 보다 상세히 설명한다.

본 발명의 실리카 나노입자는 다공질 실리카 셀부에 의해 둘러싸여 있고, 직경이 1 내지 100 nm인 중공을 갖는 코어부를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이 때 상기 코어부는 40 내지 100 nm의 직경의 중공을 갖는 것이 보다 바람직하다. 본 발명에서 사용하는 용어 『중공』은 껍질을 이루는 다공질 실리카 (다공성 실리카 셀부)에 의해 둘러쌓인 내부의 빈 공간을 의미한다. 본 발명에서는 상기와 같이 실리카 입자 내부에 큰 부피의 중공을 형성시킴으로써, 약물 전달체 등으로 사용될 경우에 기존에 비하여 월등히 향상된 약물 봉입 효율을 나타낼 수 있다. 상기 중공의 직경이 1 nm 미만이면, 약물 봉입 효율이 지나치게 저하되어 중공 형성의 의미가 없어질 우려가 있고, 100 nm를 초과하면, 중공의 크기가 지나치게 커져 약물 방출 거동의 제어가 어려워질 우려가 있다.

본 발명의 실리카 나노 입자는 또한, 전술한 중공 코어부를 둘러싸는 다공질 실리카 셀부를 포함하고, 상기 셀부에 표면 작용기가 도입되어 있는 것을 특징으로 한다. 본 발명에서는 상기와 같이 실리카 셀부에 표면 작용기를 도입하거나, 또는 상기 작용기를 통하여 생체적합성 고분자 등을 도입함으로써, 실리카 셀부의 기공(세공)의 크기를 제어할 수 있고, 이에 따라 중공 코어부 및/또는 기공 내에 도입될 약물의 방출 속도를 제어할 수 있다. 본 발명의 실리카 나노 입자에 도입될 수 있는 표면 작용기의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 실리카 셀부 및 후술하는 생체적합성 고분자와의 화학결합이 가능한 것이라면, 특별히 제한되지 않는다. 이와 같은 표면 작용기의 예에는 -COOH, -CHO, -NH₂, -SH, -CONH₂, -PO₃H, -PO₄H, -SO₃H, -SO₄H, -OH, -NR₄ ⁺X^-, -술포네이트, -니트레이트, -포스포네이트, -숙신이미딜기, -말레이미드기 및 -알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이 작용기를 들 수 있다. 또한, 본 발명에서 상기와 같은 표면 작용기를 갖는 실리카 나노 입자는 직경이 10 내지 200 nm인 것이 바람직하다. 상기 직경이 10 nm 보다 작으면, 기공 크기의 조절이 어려워질 우려가 있고, 200 nm를 초과하면, 생체 내로의 적용이 어려워질 우려가 있다.

본 발명은 또한, 직경이 1 내지 100 nm인 중공을 갖는 코어부; 및 생체적합성 고분자로 표면 개질된 다공질 실리카 셀부를 포함하는 다공성 중공 실리카 나노입자에 관한 것이다. 본 발명에서 상기 생체적합성 고분자로의 표면 개질은 전술한 실리카 셀부의 표면 작용기를 매개로 이루어질 수 있다. 이와 같은 생체적합성 고분자로의 표면 개질을 통하여, 셀부의 기공 크기의 추가적인 제어가 가능하다.

본 발명의 실리카 나노입자에서 상기 생체적합성 고분자는 중량평균분자량이 100 내지 100,000인 것이 바람직하다. 상기 중량평균분자량이 100보다 작으면, 생체 내에서 독성을 보일 우려가 있고, 100,000을 초과하면, 응용이 곤란하게 되어 바람직하지 않다. 본 발명에서는 고분자의 중량평균분자량이 전술한 범위에 속한다면, 그 구체적인 종류는 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에서는 예를 들면 폴리알킬렌글리콜(PAG), 폴리에테르이미드(PEI), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 친수성 비닐계 고분자 및 상기 중 2 이상의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 생분해성 고분자(biodegradable polymer)를 사용할 수 있고, 폴리알킬렌글리콜 을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 상기 폴리알킬렌글리콜의 바람직한 예로는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및/또는 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜 (mPEG) 등을 들 수 있다.

상기와 같은 생체적합성 고분자는 본 발명에서 실리카 입자의 질량 대비 5 내지 50%의 양으로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 함량이 5% 보다 작으면, 실리카 셀부의 기공 크기 제어 효과가 불충분할 우려가 있고, 50%를 초과하면, 내부 중공 및 기공의 크기가 지나치게 저하될 우려가 있다. 또한, 생체적합성 고분자로 표면개질된 본 발명의 나노입자의 중공 코어부는 직경이 1 내지 100 nm인 중공을 갖는 것을 특징으로 하고, 이 때 상기 직경은 40 내지 100 nm인 것이 보다 바람직하다. 상기 직경이 1 nm 보다 작으면, 중공 형성 자체의 의의가 떨어질 우려가 있고, 100 nm를 초과하면, 중공의 크기가 지나치게 커져서 약물 방출 거동의 제어가 어려워질 우려가 있다. 또한, 상기와 같이 생체적합성 고분자로 표면개질된 실리카 셀부는 기공 크기(pore size)가 1 내지 100 Å인 것이 바람직하다. 상기 직경이 1 Å 보다 작으면, 약물 등의 방출 효율이 지나치게 떨어질 우려가 있고, 100 Å을 초과하면, 약물 등의 방출 속도 제어가 어려워질 우려가 있다. 추가로, 상기에서 다공질 실리카 셀부는 1 내지 50 nm 범위의 두께를 갖는 것이 바람직하다. 상기 두께가 1 nm 보다 작으면, 약물 봉입 안정성이 떨어질 우려가 있고, 50 nm를 초과하면, 약물 방출 속도가 지나치게 저하될 우려가 있다. 또한, 상기 생체적합성 고분자로 표면개질된 실리카 나노 입자는 직경이 20 내지 250 nm인 것이 바람직하고, 80 내지 250 nm인 것이 보다 바람직하다. 상기 실리카 나노 입자의 직경이 80 nm보다 작으면, 기공 크기의 제어가 어려워질 우려가 있고, 250 nm를 초과하면, 생체로의 적용이 어려워질 우려가 있다.

전술한 본 발명의 실리카 나노 입자는 또한 표면에 도입된 조직 특이적 결합 성분 (tissue-specific binding substance)을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 용어 『조직 특이적 결합 성분』은 생체 내의 특정 조직과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 이러한 물질을 도입함으로써 약물 전달체가 목적하는 부위에 보다 용이하게 도달할 수 있게 된다. 상기와 같은 성분의 예에는 항원, 항체, RNA, DNA, 합텐 (hapten), 아비딘 (avidin), 스트렙타비딘 (streptavidin), 뉴트라비딘 (neutravidin), 프로테인 A, 프로테인 G, 렉틴(lectin), 셀렉틴 (selectin), 방사선동위원소로 표지된 성분 및 종양 마커(tumor marker)와 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 사용된 용어 『종양 마커』는 종양 세포에서 발현 및/또는 분비되는 것으로서, 정상 세포에서는 거의 또는 전혀 생산되지 않는 특정 물질을 의미한다. 당업계에는 이와 같은 다양한 종양 마커뿐만 아니라, 이들과 특이적으로 결합할 수 있는 물질이 공지되어 있다. 상기와 같은 종양 마커는 하기 표 2에 나타난 바와 같이 작용 기작에 따라 리간드, 항원, 수용체 및 이들을 코딩하는 핵산으로 분류할 수 있다.

[표 2]

종류	종양 마커의 예	조직 특이적 결합 성분의 예
리간드	시냅토타그민 I의 C2	포스파티딜 세린
	아넥신 V	포스파티딜 세린
	인테그린	인테그린 수용체
	VEGF	VEGFR
	안지오포이에틴 1, 2	Tie 2 수용체
	소마토스타틴	소마토스타틴 수용체
	바소인테스티날 펩타이드	바소인테스티날 펩타이드 수용체
항원	암성 태아성 항원	허셉틴 (Genentech, USA)
	HER2/neu 항원	허셉틴 (Genentech, USA)
	전립선 특이 항원	리툭산 (Genentech, USA)
수용체	폴산 수용체	폴산

종양 마커가 리간드인 경우에는 상기 리간드와 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 본 발명의 실리카 나노 입자에 도입할 수 있고, 그 예로는 상기 리간드와 특이적으로 결합할 수 있는 수용체 또는 항체를 들 수 있다. 본 발명에서 이용 가능한 리간드 및 이와 특이적으로 결합할 수 있는 수용체의 예로는 시냅토타그민의 C2(synaptotagmin의 C2)와 포스파티딜 세린, 아넥신 V(annexin V)와 포스파티딜 세린, 인테그린(integrin)과 이의 수용체, VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)와 이의 수용체, 안지오포이에틴(angiopoietin)과 Tie2 수용체, 소마토스타틴(somatostatin)과 이의 수용체, 바소인테스티날 펩타이드(vasointestinal peptide)와 이의 수용체 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 종양 마커가 항원인 경우 상기 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 본 발명에 따른 실리카 나노 입자로 도입할 수 있고, 이와 같은 물질로는 항체를 들 수 있다. 본 발명에서 이용 가능한 항원 및 이와 특이적으로 결합하는 항체의 예로는 암성 태아성 항원(carcinoembryonic antigen - 대장암 표지 항원)과 허셉틴(Genentech, USA), HER2/neu 항원(HER2/neu antigen - 유방암 표지 항원)과 허셉틴, 전립선 특이 항원 (prostate-specific membrane antigen - 전립선암 표지 항원)과 리툭산(IDCE/Genentech, USA) 등이 있다.

종양 마커가 수용체인 대표적인 예는 난소암 세포에서 발현되는 폴산 수용체가 있다. 상기 수용체와 특이적으로 결합할 수 있는 물질(폴산 수용체의 경우에는 폴산)이 본 발명에 따른 실리카 나노 입자로 도입될 수 있고, 그 예로는 상기 수용체와 특이적으로 결합할 수 있는 리간드 또는 항체를 들 수 있다.

이상 살펴본 바와 같이 항체는 본 발명에 있어서 특히 바람직한 조직 특이적 결합 성분이다. 항체는 특정 대상과만 선택적이고 안정적으로 결합하는 성질을 갖고 있으며, Fc 영역에 있는 리신의 -NH₂, 시스테인의 -SH, 아스파라긴산 및 글루탐산의 -COOH는 본 발명의 실리카 나노 입자로의 도입 시에 유용하게 이용될 수 있다.

이와 같은 항체는 상업적으로 입수하거나 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기와 같은 항체를 수득하기 위한 방법의 일 예를 들면 하기와 같다. 즉, 포유동물 (예, 마우스, 래트, 염소, 토끼, 말 또는 양)을 적절한 양의 항원으로 1회 이상 면역화시킨다. 일정 시간 후 역가가 적정 수준에 이르렀을 때, 포유동물의 혈청을 회수한다. 회수한 항체는 원하는 경우 공지된 공정을 이용하여 정제하고 사용 시까지 냉동 완충된 용액에 저장할 수 있다. 이러한 방법의 상세한 사항은 당업계에 잘 알려져 있다.

한편, 상기 “핵산”은 전술한 리간드, 항원, 수용체 또는 이의 일부분을 코 딩하는 RNA 및 DNA를 포함한다. 핵산은 당업계에 알려진 바와 같이 상보적인 서열 간에 염기쌍(base pair)을 형성하는 특징을 갖고 있다. 그러므로 특정 염기서열을 갖는 핵산은 상기에 상보적인 염기서열을 갖는 핵산을 이용하여 검출할 수 있다. 이에 따라 상기 리간드, 항원, 수용체를 코딩하는 핵산과 상보적인 염기서열을 갖는 핵산을 본 발명에 따른 실리카 나노 입자의 조직 특이적 결합 성분으로 이용할 수 있다. 핵산은 5’- 및 3’- 말단에 -NH₂, -SH 및 -COOH 등의 작용기가 있고, 이러한 작용기는 나노입자로의 도입 시에 유용하게 이용될 수 있다. 이러한 핵산은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들면 자동 DNA 합성기 (예, 바이오써치, 어플라이드 바이오시스템스 등으로부터 구입할 수 있는 것)를 사용하여 합성할 수 있다. 그 예로서, 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드는 문헌(Stein et al. Nucl. Acids Res. 1988, vol.16, p.3209)에 기술된 방법에 의해 합성할 수 있고, 메틸포스포네이트 올리고뉴클레오타이드는 조절된 유리 중합체 지지체를 사용하여 제조할 수 있다(Sarin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, vol.85, p.7448).

이상 설명한 바와 같은 조직 특이적 결합 성분은 본 발명의 실리카 나노 입자의 셀부에 포함되는 표면 작용기를 매개로 도입되거나, 생체적합성 고분자로 인해 표면 개질된 경우에는 상기 고분자 내에 특정 결합 영역을 도입한 후, 상기 영역을 매개로 도입될 수도 있다. 이때 도입되는 결합 영역의 구체적인 예는 도입되 는 조직 특이적 결합 성분의 종류에 따라서 결정되며, 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 전술한 표면 작용기에 대응되는 기능기 등을 들 수 있다.

본 발명은 또한, 자성 나노클러스터 및 실리카 전구체를 혼합하는 제 1 단계; 실리카 전구체를 사용하여 자성 나노클러스터에 실리카 셀부를 형성하는 제 2 단계; 실리카 셀부 내의 자성 나노클러스터를 제거하는 제 3 단계; 실리카 셀부에 표면 작용기를 도입하는 제 4 단계를 포함하는 중공 실리카 나노입자의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에서는 또한, 전술한 각 단계를 거친 후에, 중공 실리카 나노입자를 생체적합성 고분자로 표면개질하는 제 5 단계를 추가로 포함할 수도 있다.

이하, 본 발명의 방법의 각 단계를 보다 상세히 설명하다.

본 발명의 제 1 단계는 자성 나노클러스터 및 실리카 전구체를 혼합하는 단계이며, 이에 따라 상기 전구체의 자성 나노클러스터로의 결합 및 가수 분해 반응을 유도한다. 상기 제 1 단계에서 자성 나노클러스터는 본 발명의 나노입자의 중공 코어부를 형성하기 위한 주형(template)으로서의 역할을 한다. 본 발명에서는 이와 같이 자성 나노클러스터를 주형으로 사용함으로써, 기존에 비해 큰 크기의 중공을 나노입자의 내부에 형성시킬 수 있고, 또한 상기 중공 크기의 자유로운 제어가 가능해진다는 장점을 가진다.

이와 같은 자성 나노클러스터를 제조하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 하기에 제시된 방법을 통하여 제조될 수 있다.

즉, 상기 자성 나노클러스터는, (1) 자성 나노입자를 유기 용매에 용해시켜 오일상을 제조하는 단계; (2) 양친매성 화합물을 수성 용매에 용해시켜 수용상을 제조하는 단계; (3) 상기 오일상 및 수용상을 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계; 및 (4) 상기 에멀젼으로부터 오일상을 분리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.

상기 자성 나노클러스터의 제조방법에서 사용되는 자성 나노입자를 제조하는 방법 역시 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, (a) 용매의 존재 하에 나노입자 전구체 및 유기성 표면 안정제를 반응시키는 단계; 및 (b) 상기 반응물을 열분해하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.

상기 단계 (a)는 유기성 표면 안정제가 포함된 용매에 나노입자 전구체를 투입하여 나노입자 표면에 유기성 표면 안정제를 배위시키는 단계이다.

이 때 사용될 수 있는 나노입자 전구체의 구체적인 종류는 특별히 한정되지 않으며, 그 예로는 금속과 -CO, -NO, -C₅H₅, 알콕사이드(alkoxide) 또는 기타 공지의 리간드가 결합된 금속화합물을 들 수 있고, 구체적으로는 아이언펜타카르보닐 (iron pentacarbonyl, Fe(CO)₅), 페로센(ferrocene), 또는 망간카르보닐(Mn₂(CO)₁₀) 등의 금속 카르보닐 계열의 화합물; 또는 철 아세틸아세토네이트 (Fe(acac)₃) 등의 금속 아세틸아세토네이트 계열의 화합물 등의 각종 유기금속화합물을 사용할 수 있다. 또한 나노입자 전구체로는 금속과 Cl^-, 또는 NO₃ ^- 등의 공지된 음이온과 결합된 금속이온을 포함한 금속염을 사용할 수 있으며, 그 예로는 삼클로로화철(FeCl₃), 이클로로화철(FeCl₂) 또는 철 나이트레이트 (Fe(NO₃)₃)등을 들 수 있다. 만약, 합금 나노입자 및 복합 나노입자 등을 합성하고자 하는 경우에는 상기에서 언급한 2종 이상의 금속의 전구체의 혼합물을 사용하면 된다. 또한, 본 발명의 단계 (a)에서 사용될 수 있는 유기성 표면 안정제의 예로는 알킬 트리메틸암모늄 할라이드(alkyl trimethylammonium halide), 포화 또는 불포화 지방산, 트리알킬포스핀 옥사이드(trialkylphosphine oxide), 알킬아민(alkyl amine), 알킬티올(alkyl thiol), 소디움 알킬 설페이트 (sodium alkyl sulfate), 및 소디움 알킬 포스페이트 (sodium alkyl phosphate)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 들 수 있다.

상기 단계 (a)에서 사용될 수 있는 용매는 나노입자 전구체 표면에 유기성 표면 안정제가 배위된 착화합물의 열분해 온도에 근접하는 높은 끊는 점을 가지는 것이 바람직하며, 이러한 용매의 예로는 에테르계 화합물, 헤테로고리화합물, 방향족화합물, 술폭사이드화합물, 아마이드화합물, 알코올, 탄화수소 및/또는 물 등을 들 수 있다. 구체적으로 상기 용매는 옥틸 에테르(octyl ether), 부틸 에테르(butyl ether), 헥실 에테르(hexyl ether), 또는 데실 에테르(decyl ether)와 같은 에테르계 화합물; 피리딘, 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 헤테로고리화 합물; 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 또는 벤젠과 같은 방향족화합물: 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드화합물; 디메틸포름아마이드(DMF)와 같은 아마이드화합물; 옥틸알코올, 또는 데칸올과 같은 알코올; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 데칸, 도데칸, 테트라데칸, 또는 헥사데칸과 같은 탄화수소, 또는 물을 사용할 수 있다.

상기 단계 (a)의 반응 조건은 특별히 제한되지 않으며, 금속전구체 및 표면 안정제의 종류에 따라 적절히 조절할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 실온 또는 그 이하의 온도에서도 진행될 수 있고, 통상적으로는 약 30 내지 200℃의 범위로 가열 및 유지시키는 것이 바람직하다.

상기 단계 (b)는 나노입자 전구체 표면에 유기성 표면 안정제가 배위된 착화합물을 열분해하여 나노입자를 성장시키는 단계이다. 이 때 반응조건에 따라 균일한 크기 및 형상의 나노입자를 형성할 수 있으며, 상기 열분해 온도는 금속전구체 및 표면 안정제의 종류에 따라 적절히 조절할 수 있다. 바람직하게는 약 50 내지 500℃에 반응시키는 것이 적절하다. 상기 단계 (b)에서 제조된 나노입자는 공지의 수단을 통하여 분리 및 정제할 수 있다.

본 발명의 제조 방법에서는 상기와 같이 제조된 자성 나노입자 및 전술한 단계 (1) 내지 (4)의 방법을 사용하여 자성 나노클러스터를 제조한다. 이와 같은 자성 나노입자의 구체적인 종류는 전술한 나노입자 전구체의 종류에 따라서 결정되며 특별히 한정되는 것은 아니지만, 금속 물질(metal material), 자성 물질(magnetic material), 또는 자성 합금(magnetic alloy)인 것이 바람직하다. 상기에서 금속 물질의 예로는 Pt, Pd, Ag, Cu 및 Au로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 들 수 있고; 자성 물질의 예로는 Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, MM'₂O₄,및 M_xO_y (M 및 M'는 각각 독립적으로 Co, Fe, Ni, Mn, Zn, Gd, 또는 Cr을 나타내고, 0 < x ≤ 3, 0 < y ≤ 5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 하나 이상을 들 수 있으며; 자성 합금의 예로는 CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 및 NiFeCo로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 들 수 있다.

본 발명의 방법에서 상기 자성 나노입자를 사용하여 자성 나노클러스터를 제조하는 상기 방법의 구체적인 조건을 특별히 한정되지 않는다. 즉, 본 발명의 자성 나노클러스터는 클로로포름 등과 같은 오일상; 초순수 등과 같은 수용상; 및 폴리비닐알코올 등과 같은 양친매성 화합물을 사용하여 이 분야의 통상의 에멀션법을 통하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 자성 나노클러스터의 제조 시에는 올레인산 칼륨(potassium oleate) 또는 올레인산 나트륨(sodium oleate)과 같은 비누; 에어로졸^®OT(aerosol^®OT), 콜산염 나트륨(sodium cholate) 또는 카프릴산 나트륨(sodium caprylate)과 같은 음이온성 세제(anionic detergent); 염화 세틸피리디늄(cetylpyridynium chloride), 브롬화 알킬트리메틸암모늄(alkyltrimethylammonium bromide), 염화 벤잘코늄(benzalkonium chloride) 또는 브롬화 세틸디메틸에틸암모늄(cetyldimethylethylammonium bromide)과 같은 양이온성 세제; N-알킬-N,N-디메틸암모니오-1-프로판설페이트(N-alkyl-N,N-dimethylammonio-1-propanesulfate) 또는 CHAPS와 같은 양성이온성 세 제(zwitterionic detergent); 폴리옥시에틸렌 에스테르(polyoxyethylene ester), 폴리옥시에틸렌솔비탄 에스테르(polyoxyethylenesorbitan ester), 솔비탄 에스테르(sorbitan ester) 또는 각종의 트리톤(triton) (예를 들면, TX-100 또는 TX-114)과 같은 비이온성 세제의 1종 또는 2종 이상의 혼합물과 같은 적절한 계면 활성제의 존재 하에 수행될 수 있다. 이와 같은 계면 활성제는 수용상과 오일상 사이의 표면장력(interfacial tension)을 감소시켜서, 에멀젼 내에 분산된 오일상 또는 수용상이 열역학적으로 안정한 상태로 존재할 수 있게 한다.

본 발명의 제 1 단계에서는 상기와 같이 제조된 자성 나노클러스터 및 실리카 셀부를 형성할 실리카 전구체를 적절한 용매에서 혼합함으로써, 상기 전구체의 클러스터로의 결합 및 가수 분해 반응을 진행시킨다.

이 때 사용될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정되지 않고, 이 분야에서 공지된 각종의 수성 및 유기 용매를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 물과 알코올의 혼합 용매를 사용한다. 상기 혼합 용매 중 물은 첨가된 실리카 전구체의 가수 분해 반응을 진행시키는 역할을 하게 되는데, 이 단계에서 본 발명의 제 2 단계에서 축합 및 겔화 반응을 진행시킬 수 있는 히드록실기가 실리카 전구체 내의 규소 원자로 도입되게 된다. 통상 실리카 전구체는 물에 잘 용해되지 않기 때문에 알코올과 같은 적절한 유기 용매와 혼합하여 사용한다. 상기에서 알코올은 물과 실리카 전구체 양자를 모두 용해시킬 수 있고, 이에 따라 물과 실리카 전구체를 균질하게 혼합시켜 가수 분해 반응을 진행시킬 수 있다. 이 때 물과 알코올의 혼합 비율 은 특별히 제한되는 것은 아니며, 이 분야의 당업자는 적절한 혼합 비율을 용이하게 선택할 수 있다.

본 발명의 제 1 단계에서 첨가되는 실리카 전구체는 자성 나노클러스터 상에 실리카 셀부를 형성할 수 있다면 특별히 한정되는 것은 아니지만 테트라메톡시 실란 (tetramethoxy silane) 및/또는 테트라에톡시 실란 (tetraethoxy silane)과 같은 알콕시 실란을 사용하는 것이 바람직하며, 이 중 테트라에톡시 실란을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제 1 단계에서는 상기 알콕시 실란의 사용량을 조절하여 목적하는 셀부의 두께를 제어할 수 있는데, 상기 사용량은 이 분야의 당업자에 의하여 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 제 1 단계에서 실리카 전구체의 가수 분해 반응을 진행시키는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 환류 (reflux) 조건 하에서 교반시키는 일반적인 방법으로 진행할 수 있다. 또한 본 발명의 제 1 단계에서는 산성 촉매 (ex. HCl, CH₃COOH 등) 또는 염기 촉매 (ex. KOH, NH₄OH 등) 등의 적절한 촉매를 첨가하여 상기 가수 분해 반응을 촉진시킬 수도 있다.

본 발명의 제 2 단계는 상기 가수 분해된 실리카 전구체의 축합을 통한 겔화 반응을 진행시켜 자성 나노클러스터에 실리카 셀부를 형성하는 단계이며, 이를 통하여, 가수 분해된 전구체는 클러스터 표면에 실록산 결합 (-Si-O-Si-)을 형성하며 축합 및 겔화된다.

상기 축합 반응은 탈수 축합 및 알코올 축합 반응으로 분류될 수 있다. 탈수 축합 반응 시에는 제 1 단계의 가수 분해 반응 시에 전구체에 도입된 히드록실기(OH)간의 결합을 통해 실록산 결합을 형성하면서, 물이 제거된다. 또한, 알코올 축합 반응 시에는 상기 히드록실기와 알콕시기(OR)의 결합을 통해 실록산 결합을 형성하면서 알코올이 제거된다. 이와 같은 축합 및 겔화 반응을 진행시키는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 혼합물을 적절한 온도 조건 하에서 교반시킴으로써 수행될 수 있다.

본 발명의 제 3 단계는 실리카 셀부가 형성된 입자 내부의 자성 나노클러스터를 제거하는 단계이다. 이 때 자성 나노클러스터를 제거하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 상기 입자를 염산 및 황산 등과 같은 자성체를 녹일 수 있는 물질로 처리하는 방법을 들 수 있다. 본 발명의 제 3 단계에서는 또한 상기와 같은 처리를 통하여 내부 자성체를 제거한 입자를 고온에서 하소함으로써 잔존하는 유기 물질을 제거하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.

본 발명의 제 4 단계는 상기 제 3 단계에서 내부 자성체가 제거된 실리카 셀부에 표면 작용기를 도입하는 단계이다. 즉, 전술한 실리카 전구체 (알콕시 실란)의 가수 분해 반응에 의해서 제조된 실리카 입자의 표면에는 히드록실기가 잔존하게 되는데, 이와 같은 입자의 표면을 전술한 표면 작용기를 도입할 수 있는 전구물질로 처리함으로써 본 발명의 제 4 단계가 수행될 수 있다. 상기와 같은 전구 물 질의 구체적인 종류는 특별히 한정되지 않으며, 도입하고자 하는 표면 작용기에 대응하는 일반적인 전구 물질을 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 아미노기를 도입하고자 할 경우에는 전구 물질로서 아미노알킬 알콕시 실란 등을 사용할 수 있다. 이 때 사용되는 전구 물질의 양은 특별히 한정되지 않으나, 상기 제 3 단계를 거쳐 입자 표면에 도입된 히드록실기의 양의 5% 이상의 표면작용기가 도입될 수 있는 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

이상과 같은 방법으로 제조된 중공 실리카 나노입자는 이 분야의 일반적인 분리 및/또는 정제 방법을 통하여 분리될 수 있다. 본 발명에서는 또한, 전술한 각 단계를 거쳐 중공 실리카 나노입자를 제조한 후에, 중공 실리카 나노입자를 생체적합성 고분자로 표면개질하는 제 5 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.

상기에서 생체적합성 고분자로의 표면 개질 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 전술한 각각의 고분자에 다공성 중공 실리카 나노입자의 실리카 셀부에 존재하는 표면 작용기와 결합할 수 있는 각종 기능기를 도입한 후, 이를 매개로 생체적합성 고분자를 도입하는 방법을 들 수 있다. 이 때 도입될 수 있는 기능기의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 이 분야의 당업자는 나노입자의 표면 작용기의 종류에 따라서 적절한 기능기의 종류를 용이하게 선택할 수 있다. 나노입자 표면에 존재할 수 있는 표면 작용기의 종류 및 대응 기능기와 그들의 결합관계의 대표적인 예를 살펴보면 하기 표 1에 나타난 바와 같다.

[표 1]

표면 작용기	대응 기능기 ( R' : 생체적합성 고분자)	결합 관계
R- NH ₂	R' - COOH	R- NHCO - R'
R- SH	R' - SH	R- SS -R
R- OH	R' -(에폭시기)	R- OCH ₂ C ( OH )CH ₂ - R'
RH - NH ₂	R' -(에폭시기)	R- NHCH ₂ C ( OH )CH ₂ - R'
R- SH	R' -(에폭시기)	R- SCH ₂ C ( OH )CH ₂ - R'
R- NH ₂	R' - COH	R-N= CH - R'
R- NH ₂	R' - NCO	R- NHCONH - R'
R- NH ₂	R' - NCS	R- NHCSNH - R'
R- SH	R' - COCH ₂	R' - COCH ₂ S -R
R- SH	R' -O(C=O)X	R- OCH ₂ (C=O)O- R'
R-( 아지리딘기 )	R' - SH	R- CH ₂ CH ( NH ₂ )CH ₂ S- R'
R- CH = CH ₂	R' - SH	R- CH ₂ CHS - R'
R- OH	R' - NCO	R' - NHCOO -R
R- SH	R' - COCH ₂ X	R- SCH ₂ CO - R'
R- NH ₂	R' - CON ₃	R- NHCO - R'
R- COOH	R' - COOH	R-(C=O)O(C=O)- R' + H ₂ O
R- SH	R' -X	R-S- R'
R- NH ₂	R'CH ₂ C ( NH ² ⁺ )OCH ₃	R- NHC ( NH ² ⁺ )CH ₂ - R'
R- OP ( O ² ^- )OH	R' - NH ₂	R- OP ( O ² ^- )- NH - R'
R- CONHNH ₂	R' - COH	R- CONHN = CH - R'
R- NH ₂	R' - SH	R- NHCO ( CH ₂ ) ₂ SS - R'

상기와 같은 기능기를 생체적합성 고분자로 도입하는 방법 역시 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 도입하려는 기능기에 대응하는 적절한 가교제 등의 수단을 사용하여 자유롭게 도입할 수 있다. 이와 같은 가교제의 예로는 4-디이소티오시아나토벤젠(1,4-Diisothiocyanatobenzene), 1,4-페닐린 디이소시아네이트(1,4-Phenylene diisocyanate), 1,6-디이소시아나토헥산(1,6-Diisocyanatohexane), 4-(4-말레이미도페닐)뷰트릭산 노말-하이드록시숙신이미드 에스테르(4-(4-Maleimidophenyl)butyric acid N-hydroxysuccinimide ester), 포스겐(Phosgene solution), 4-(말레이미도)페닐 이소시아네이트(4-(Maleinimido)phenyl isocyanate), 1,6-헥산디아민(1,6-Hexanediamine), 파라-니트로페닐클로로포르메이트(p-Nitrophenyl chloroformate), 노말-하이드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide), 1,3-디사이클로헥실카르보이미드(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide), 1,1'-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyldiimidazole), 3-말레이미도벤조익산 노말-하이드록시숙신이미드 에스테르(3-Maleimidobenzoic acid N-hydroxysuccinimide ester), 에틸렌디아민(Ethylenediamine), 비스(4-니트로페닐)카르보네이트(Bis(4-nitrophenyl) carbonate), 숙시닐 클로라이드(Succinyl chloride), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide Hydrochloride), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트(N,N'-Disuccinimidyl carbonate), N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(N-Succinimidyl 3-(2-pyridyldithio)propionate) 및/또는 숙시닉 언하이드라이드(sucinic anhydride) 등을 들 수 있다.

본 발명은 또한, 전술한 본 발명에 따른 실리카 나노 입자; 및 상기 나노입자의 중공 또는 실리카 셀부의 기공 내에 봉입된 약제학적 활성 성분을 포함하는 약물 전달체에 관한 것이다. 전술한 바와 같이 본 발명의 실리카 나노 입자는 기존 공지된 나노 약물 전달체와 비교하여 월등히 많은 양의 약제학적 활성 성분의 봉입 및 기공 크기의 제어를 통한 지속적이고 안정적인 약물 방출이 가능함으로 약물 전달체로서 효율적으로 사용될 수 있다.

즉, 전술한 바와 같이 본 발명에서는 나노입자 내부에 큰 크기의 중공의 형성이 가능하고, 필요에 따라서 상기 중공 크기의 자유로운 제어가 가능하다. 따라서, 본 발명에서는 입자가 사용되는 상황에 따라서 봉입될 약물의 비율을 자유롭게 조절할 수 있고, 예를 들면 본 발명의 약물 전달체는 하기 식(1)로 표시되는 봉입 비율이 1 내지 100%이다.

식(1): 봉입 비율 = (실리카 나노입자 내부의 약제학적 활성성분의 무게)/(실리카 나노입자의 무게) × 100

본 발명의 약물 전달체 내에 도입될 수 있는 약제학적 활성 성분의 종류는 특별히 제한되지 않고, 이 분야에서 공지된 각종의 성분을 사용할 수 있다. 상기와 같은 약제학적 활성 성분의 예로는 항암제, 항생제, 호르몬, 호르몬 길항제, 인터루킨, 인터페론, 성장 인자, 종양 괴사 인자, 엔도톡신, 림포톡시, 유로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 프로테아제 저해제, 알킬포스포콜린, 방사선 동위원소 표지 물질, 계면활성제, 심혈관계 약물, 위장관계 약물 및 신경계 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 들 수 있다. 상기에서 항암제의 구체적인 예로는 에피루비신(Epirubicin), 도세탁셀(Docetaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 파클리탁셀(Paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 택솔(taxol), 프로카르바진(procarbazine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 디악티노마이신(dactinomycin), 다우노루비 신(daunorubicin), 에토포시드(etoposide), 탁목시펜(tamoxifen) 독소루비신(doxorubicin), 미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 플리코마이신(plicomycin), 트랜스플라티눔(transplatinum), 빈블라스틴(vinblastin) 및/또는 메토트렉세이트(methotrexate) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기와 같은 약제학적 활성 성분을 본 발명의 실리카 나노입자에 도입하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 적절한 용매 내에서 나노입자 및 약제학적 활성 성분을 함께 혼합하는 방법 등을 사용하여 도입할 수 있다.

또한, 상기 본 발명의 약물 전달체가 적용될 수 있는 질병의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암 및/또는 자궁경부암 등을 들 수 있다. 그러나, 본 발명의 약물 전달체의 용도는 상기 질병에 한정되지 않고, 내부에 함유되는 약제학적 활성 성분을 다양하게 조절하여, 각종 용도로 사용될 수 있다.

본 발명은 또한, 전술한 본 발명에 따른 약물 전달체; 및

약제학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물에 봉입되어 있는 약제학적 활성 성분 및 상기 조성물이 적용되는 질병의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 전술한 약물 전달체의 경우와 동일하다.

또한 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 담체의 종류도 특별히 제한되지 않는다. 즉, 상기 담체는 의약 분야에서 통상 사용되는 담체 및 비히클을 포함하며, 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질 (예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질 (예, 여러 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 양모지 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물은 또한 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 하나의 태양으로서, 본 발명에 따른 약물 전달체 또는 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 수용성 용액으로 제조할 수 있다. 바람직하게는 한스 용액(Hank’s solution), 링거 용액(Ringer’s solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 완충 용액을 사용할 수 있다. 수용성 주입(injection) 현탁액은 소디움 카르복시메틸셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 기질을 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물의 다른 바람직한 태양는 수성 또는 유성 현탁액의 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액(예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 비휘발성 오일은 그 어느 것도 사용할 수 있다.

이하, 본 발명에 따른 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

하기에 제시된 각 단계를 거쳐서 폴리에틸렌글리콜로 표면개질된 중공 실리카 나노입자를 제조하였으며, 제조 과정의 모식도를 도 1에 나타내었다. 또한, 도 2에는 하기 각각의 단계에서 제조된 결과물인 표면에 히드록실기를 갖는 중공 실리카 나노입자(도 2의 A), 표면에 아민기를 갖는 중공 실리카 나노입자(도 2의 B) 및 폴리에틸렌글리콜로 표면개질된 중공 실리카 나노입자(도 2의 C)의 모식도를 나타내었다.

(1) 자성 나노입자의 제조

12 nm 크기의 마그네타이트 (Fe₃O₄)는 철 트리아세틸아세토네이트, 도데실산 및 도데실 아민을 사용하여 열분해 화학 반응 (thermal decomposition)을 통해 합성하였다. 구체적으로는 벤질 에테르 용매 20 ml 내에 철 트리아세틸아세토네이트 0.2 몰, 1,2-헥사데칸디올 1몰, 도데실산 0.6 몰 및 도데실 아민 0.6 몰을 첨가하고, 이어서 150℃에서 30분 동안 가열한 후, 290℃에서 30분 동안 가열하여 제조하였다. 제조된 자성 나노입자는 순수한 에탄올을 이용하여 정제하였고, 얻어진 마그네타이트의 투과전자현미경 (TEM) 사진을 도 3(a)에 나타내었다.

(2) 자성 나노 클러스터의 제조

상기 (1)에서 수득된 자성 나노입자를 사용하여, 오일상/수용상 에멀션 (O/W emulsion) 방법으로 자성 나노클러스터(이하 ‘MKs'라 칭함)를 제조하였다. 구체적으로는 폴리비닐알코올 200 mg을 수용상인 초순수 100 ml에 용해시키고, 상기 제조된 자성 나노입자 5 mg을 오일상인 클로로포름에 용해시켜 에멀션을 제조하였다. 제조된 에멀션을 약 6 시간 동안 교반하여 오일상을 제거하고, 원심 분리를 수 회 반복하여 불순물을 제거하여, 일정 크기로 응집된 고민감도 자성 나노 클러스터를 제조하였다. 이와 같은 방법으로 제조된 폴리비닐알코올(양매성 고분자)에 의해 둘러싸인 MKs는 둥근 모양을 가지는 것을 투과전자현미경 (TEM)을 통해 확인하였 고, 그 결과를 도 3(b)에 나타내었다. 또한, 입도분석기를 통해 분석된 상기 MKs의 크기 분포는 45.3 ± 5.9 nm였으며, 비이온성(non-ionic) 폴리비닐알코올로 싸인 결과 제타 전위는 0에 가깝게 나타났다.

(3) 실리카를 이용한 MKs 의 코팅

상기 (2)에서 수득된 MKs를 초순수 1 ml, 에탄올 4 ml 및 암모니아수 0.1 ml의 혼합물에 재분산시키고, 이어서 상기에 TEOS (tetraethoxy silane) 0.1 ml를 천천히 주입하여 MKs를 실리카로 코팅함으로써, 내부에 MKs를 포함하는 실리카 나노입자(이하 ‘MSNPs'라 칭함)를 제조하였다. 투과전자현미경 (TEM)을 통하여 제조된 MSNPs를 검증한 결과, 실리카가 자성체(MKs)를 완전하게 감싸고 있음을 확인하였고, 그 결과를 도 3(c)에 나타내었다. 상기와 같이 제조된 MSNPs는 80.9 ± 9.3 nm의 크기 분포를 나타내었다. 또한, 상기 MSNPs의 제타 전위는 -35.6 ± 7.8 mV로서 MKs에 비해 음의 값을 나타내었는데, 이는 상기 sol-gel 과정 중에 발생한 MSNPs 표면상의 히드록실 작용기에 기인한 것이다. 또한 X선 회절법 (XRD)을 이용하여 상기 MSNPs의 결정성을 확인한 후, 그 결과를 도 5의 a에 나타내었다.

(4) 중공 나노 실리카 입자의 제조

상기 (3)에서 제조된 MSNPs 50 mg을 초순수 5 ml 및 염산 4 ml의 혼합물에 재분산시켰다. 잠시 후 MSNPs 내부의 MKs가 녹으면서 짙은 갈색을 띄던 용액(도4(b)의 (i))의 색이 밝은 노란색(도4(b)의 (ii))으로 변하는 것이 관찰되었다. MKs가 완전히 녹은 후, 원심 분리를 수 회 반복하고, 초순수로 정제하였다. 이어서 상기를 동결 건조하고, 300℃에서 하소시킴으로써 유기 물질을 제거하여, 표면에 히드록실기를 갖는 중공 실리카 나노입자 (이하 ‘HSNPs-OH'라 칭함)를 제조하였다. 제조된 HSNPs-OH를 투과전자현미경 (TEM) 사진으로 확인한 결과, 입자 내부가 완전히 비워져서 구형의 공동(중공 코어부)가 형성된 것을 알 수 있었고, 그 결과를 도 3(d)에 나타내었다. HSNPs-OH의 크기 분포는 83.1 ± 8.9 nm였으며, 제타전위는 -43.0 ± 3.2 mV였다 (도 4(a) 참조).

(5) 표면 작용기의 도입

상기 (4)에서 제조된 HSNPs-OH 10 mg과 3-아미노프로필트리메톡시 실란 0.05 ml를 초순수 내 70℃에서 12 시간 동안 교반시키고, 원심 분리를 수 회 반복하여 정제함으로써, 실리카 표면의 히드록실기를 아민기로 치환하였다. 표면에 아민기가 도입된 HSNPs(이하 ‘HSNPs-NH₂'라 칭함)의 경우 크기 분포가 85.9 ± 7.1 nm였으며, 제타 전위는 -4.2 ± 2.2 mV였다.

(6) 생체적합성 고분자로의 표면개질

상기 (5)에서 제조된 HSNPs-NH₂를 말단에 카복실기를 갖는 폴리에틸렌글리콜 (PEG-diCOOH)을 사용하여 표면개질하였다. 구체적으로는, 폴리에틸렌글리콜 0.05 몰을 디옥산 10 ml에 넣고, 활성화를 위하여 숙신산 무수물 (succinic anhydride) 0.2 몰, 4-디메틸아미노피리딘 0.1몰 및 트리에틸 아민 0.1몰을 첨가하여, 실온에서 24 시간 동안 반응시킨 후에, 필터로 여과하고, 카본 테트라클로라이드로 정제하였다. 그 후 에틸 에테르로 침전시키고, 진공 상태에서 건조시켜 표준완충용액을 제조하였다. 제조된 0.01 몰 카복실레이트-폴리에틸렌글리콜 표준완충용액 0.5 ml에 HSNPs-NH₂ 20 mg을 분산시키고, 0.2 몰의 EDC/NHS (N-3-dimethylaminopropyl-N-ethylcarbodiimide hydrochloride/ N-hydroxysuccinimide)를 첨가하여 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응이 진행되면서 실리카 셀부 표면에서 아민기와 폴리에틸렌글리콜의 카복실기가 반응하여 아마이드 결합 (O=C-N-H)이 형성되는 것을 적외선 분광법을 통해 확인할 수 있었다. 미반응 물질은 필터 및 원심 분리를 통하여 걸러 주고, 폴리에틸렌글리콜로 표면개질된 중공 실리카 나노입자 (이하 ‘HSNPs-PEG'라 칭함)를 수득하였다. 상기 제조된 HSNPs-PEG의 크기 분포는 91.3 ± 8.1 nm였으며, 제타전위는 1.3 ± 3.2 mV로 나타났다.

시험예 1.

실시예의 각각의 단계에서 목적하는 중공 실리카 나노입자가 제조되었는지를 확인하여 위하여, X선 회절법, 적외선 분광법, 열중량분석법 및 X선 광전자 스펙트럼 등을 사용하여 시험을 수행하였다.

(1) X선 회절 분석

실시예 1의 (4) 단계에서의 산 처리 및 하소 과정을 통하여 MSNPs 내부의 자성체(MKs)가 완전히 제거되는 지를 확인하기 위하여 X선 회절 분석을 수행하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5의 a는 내부에 자성체(MKs)를 함유하는 실리카 나노입자(MSNPs)의 도면이고, 도 5의 b는 산 처리 및 하소 과정을 거친 후의 입자를 나타내는 도면이다. 도 5의 a 및 b로부터, 자성체(MKs)가 제거되기 전에는 실리케이트 및 스핀넬 구조의 자성 나노입자가 존재하였으나, 산 처리 및 하소 후에는 자성 나노클러스터 및 유기 물질이 존재하지 않음을 알 수 있었고, 이를 통하여 내부에 자성체가 완전히 제거되었음을 확인할 수 있었다.

(2) 적외선 분광 분석

도 6은 제조된 실리카 입자의 적외선 분광법(FT-IR) 분석 결과를 나타내는 도면으로서, 도 6의 a는 MKs, 도 6의 b는 MSNPs, 도 6의 c는 HSNPs에 관한 도면이다. 도 6으로부터, MKs가 제거된 후의 실리카 입자에서는 마그네타이트의 Fe-O 결합 (~580 cm^-1)의 피크가 나타나지 않음을 알 수 있었고, 이를 통하여 내부에 자성체가 완전히 제거되었음을 확인할 수 있었다.

(3) 열중량 분석

제조 과정 중 수득된 MSNPs 및 HSNPs에 대하여 열중량분석법(TGA)을 시행하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7(a)로부터 알 수 있는 바와 같이, MSNPs의 경우 260℃ 정도에서 도데실산 및 폴리비닐알코올과 같은 유기물이 분해되면서 가파른 붕괴 곡선을 보이지만, 도 7(b)에서 나타난 바와 같이 300℃에서의 하소 과정을 거친 경우 상대적으로 유기물 함량이 적은 것을 알 수 있었다. 이를 통하여도 MSNPs 내부에 자성체가 제거되었음을 확인할 수 있었다.

(4) X선 광전자 스펙트럼 분석

X선 광전자 스펙트럼(EDX)을 통해 본 발명의 HSNPs의 제조 과정에서 제조된 각 입자들의 철 함량을 측정하고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8(a)는 MKs, 도 8(b)는 MSNPs, 도 8(c)는 HSNPs의 EDX 분석 결과 및 Si와 Fe의 구성 비율을 나타내는 도면이다. 도 8에 나타난 바와 같이 MKs의 경우 96.92 ± 1.13%, MSNPs의 경우 38.70 ± 0.77%, 그리고 HSNPs의 경우 2.86 ± 0.46%의 철 함유량을 나타내었다.

시험예 2

HSNPs 코어부의 중공(공동) 및 셀부의 실리카 기공(세공)의 부피를 확인하기 위하여 BET법를 이용하여 질소 흡착/탈착량을 측정하였고, 그 결과를 도 9에 나타내었다. 도 9에 나타난 바와 같이 HSNPs-PEG에 흡착되는 질소의 양은 198.7 cm³/g 이상으로 나타났으며, MSNPs에 흡착되는 질소의 양은 92.7 cm³/g으로 나타났다. 또한, 개질 전의 실리카 입자(HSNPs)보다 개질 후 입자(HSNPs-PEG)의 질소 흡착량이 적게 나타났는데, 이는 중공 크기가 표면의 폴리에틸렌글리콜 분자에 의해 줄어들었기 때문이다. 또한, 질소 흡착/탈착 실험을 통해 확인한 결과, HSNPs-PEG의 평균 기공 크기는 약 1.64 nm로 나타난 반면, MSNPs의 세공 크기는 약 2.3 nm로 나타났는데, 이 역시 폴리에틸렌글리콜로 표면 개질되면서 기공의 크기가 줄어들기 때문인 것으로 추측된다. 즉, 폴리에틸렌글리콜 분자는 실리카 셀부의 기공 크기를 줄이는 동시에, 입자 내부의 중공(공동)의 크기도 감소시키는 것을 알 수 있었다.

시험예 3

실시예의 제조 과정 중에 수득된 세 종류의 입자 (HSNPs-OH, HSNPs-NH₂ 및 HSNPs-PEG) 10 mg씩을 각각 항암제(독소루비신) 5 mg과 표준완충용액 4 ml 내에서 혼합하고 24 시간 동안 반응시켜, 항암제를 도입한 후, 원심 분리로 침전시켰다. 이와 같이 항암제를 도입한 후, 그 봉입 비율 및 봉입 효율을 하기 식(2) 및 (3)에 따라 계산하고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.

식(2): 봉입 비율(%) = (나노입자 내의 약물 무게)/(제조된 나노입자의 무게) × 100

식(3): 봉입 효율(%) = (나노입자 내에 봉입된 약물 무게)/(나노입자에 봉입하기 위해 사용된 약물의 무게) × 100

[표 3]

	봉입 비율(%)	봉입 효율(%)
HSNPs - OH	23.5	47.7
HSNPs - NH ₂	21.6	42.3
HSNPs - PEG	19.5	38.7

상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 중공 실리카 나노입자가 표면 작용기(아민기) 및 생체적합성 고분자(폴리에틸렌글리콜)로 개질됨에 따라 중공 코어부 및 셀부의 세공 크기가 제어되어 약물(독소루비신)의 봉입 비율 및 효율도 변화되었다.

이어서, 항암제가 탑제된 각 입자를 사용하여 약물 방출 시험을 수행하였다. 구체적으로는, 항암제-탑제 입자 2 ml를 투석 튜브에서 분산시키고, 표준완충용액 10 ml에 넣었다. 이 상태로 온도를 37℃로 유지하면서, 적외선 흡광도 측정기 (UV-Vis spectrometer)를 통해 480 nm의 파장에서 항암제 방출양을 측정하였다. 이 때, 항암제-탑제 입자로부터 항암제의 방출을 유도하기 위하여 실온에서 초음파 (ultrasonication) 처리를 하고, 방출된 항암제는 원심 분리를 통하여 모았다. 첨부된 도 10은 표 3에 나타난 각각의 봉입 비율 및 효율을 갖는 각각의 입자의 함암제 방출 양상을 나타내는 도면이다. 구체적으로 도 10의 (a)는 시험예에서 제조된 약물 전달체의 시간별 약물 방출량을 도시한 것이며, (b)는 방출량 반대수 (semi-logarithmic) 그래프이다. 또한, 각각의 입자의 약물 방출 양상을 하기 식(3)에 따라 계산하고, 그 결과를 표 4에 정리하였다.

식(3) X_t = X_inf(1-e^- ^kt)

상기 식에서 X_t 및 X_inf는 특정 시간을 나타내며, t는 약물 방출 시간을 나타내고, inf는 infinite를 의미(즉, 물리적으로 함유 약물 전체의 방출이 끝난 시점을 의미함)하며, k는 속도 상수를 나타낸다.

[표 4]

	Rate K^a (Ln%/day)	R²	Rate K^a (Ln%/day)	R²
Period (days)	0 ~ 1		2 ~ 15
HSNPs-OH	2.2956	0.9781	0.1040	0.8607
HSNPs-NH₂	0.7108	0.9734	0.1051	0.9958
HSNPs-PEG	0.2270	0.9401	0.0636	0.9765

상기 도 10 및 표 4로부터 알 수 있는 바와 같이 HSNPs-OH의 경우 하루만에 대부분의 약물이 방출되었다. 반면 HSNPs-NH₂의 경우 HSNPs-OH보다 느린 방출 속도를 나타내었고, HSNPs-PEG의 경우 상기 두 입자의 경우보다 확연히 느린 방출 양상을 보였다. 특히 HSNPs-PEG는 초반에 급격한 방출 양상을 나타내지 않았다. 항암제 방출 시험 첫날의 방출 속도는 HSNPs-OH가 2.2956 Ln%/day였으며, 이는 HSNPs-NH₂의 방출 속도인 0.7108 Ln%/day에 비하여 3배, HSNPs-PEG의 방출 속도인 0.2270 Ln%/day에 비하여 10 배 이상 빠른 속도이다. 또한, 2일째 이후의 방출 양상을 살펴보면, HSNPs-PEG의 경우 0차 반응 양상을 보이며, 방출속도는 0.0636 Ln%/day로 HSNPs-OH의 방출 속도인 0.1040 Ln%/day에 비해 적은 방출 속도를 나타냈다. 이와 같은 결과로부터, 본 발명의 중공 실리카 나노입자는 지속적인 약물의 방출이 가능 하여, 약물 전달체로 효과적으로 사용될 수 있음을 알 수 있다. 추가로, 항암제가 봉입된 실리카 입자의 분산성을 확인하기 위하여, 항암제인 독소루비신의 형광성을 이용하여, 형광현미경으로 분석하고, 그 결과를 도 11에 나타내었다. 도 11로부터, 독소루비신을 봉입한 입자는 수용상에서 안정적으로 분산된다는 것을 확인할 수 있었다.

도 1은 본 발명의 실시예에서 폴리에틸렌글리콜에 의해 표면 개질된 중공 실리카 나노입자를 제조한 과정을 나타내는 모식도이다.

도 2는 본 발명의 실시예의 제조 과정에서 제조된 각각의 나노입자를 도시한 모식도이다.

도 3은 실시예에서 제조된 자성 나노입자 (3(a)), 자성 나노 클러스터 (3(b)), 자성체 함유 실리카 입자 (3(c)) 및 중공 실리카 나노입자 (3(d))의 투과전자현미경 (TEM) 사진을 나타내는 도면이다.

도 4(a)는 본 발명의 실시예의 제조 과정의 각 단계의 결과물의 크기 분포 및 제타 전위를 나타내는 도면이다.

도 4(b)는 본 발명의 실시예의 제조 과정 중 실리카 나노입자 내부에서 자성체를 제거하는 과정을 나타내는 사진이다.

도 5는 본 발명의 실시예에서 제조된 자성체-함유 실리카 나노입자(a) 및 중공 실리카 나노입자(b)에 대한 X선 회절 분석 결과를 나타내는 도면이다.

도 6은 본 발명의 실시예에서 제조된 각 결과물의 적외선 분광 (FT-IR) 결과를 도시한 그래프이며, 그래프 중 a는 자성 나노클러스터, b는 자성체-함유 실리카 나노입자, 그리고 c는 중공 실리카 나노입자에 대한 적외선 분광 분석 결과를 도시한 그래프이다.

도 7은 본 발명의 실시예에서 제조된 자성체-함유 실리카 나노입자(a) 및 중공 실리카 나노입자(b)의 열중량분석(TGA) 결과를 도시한 그래프이다.

도 8은 본 발명의 실시예에서 제조된 자성 나노클러스터(MKs)(a), 자성체-함유 실리카 나노입자(MSNPs)(b) 및 중공 실리카 나노입자(HSNPs)(c)의 X선 광전자 스펙트럼 분석 결과 및 각각의 Si와 Fe의 구성 비율을 도시한 그래프(d)이다.

도 9는 본 발명의 실시예에서 제조된 각 입자의 질소 흡착/탈착량을 도시한 그래프이다.

도 10은 본 발명의 시험예에서 제조된 약물 전달체의 시간별 약물 방출량을 도시한 그래프(a) 및 방출량 반대수 (semi-logarithmic) 그래프(b)이다.

도 11은 본 발명의 시험예에서 제조된 항암제-봉입 나노입자의 형광현미경 사진(a) 및 원심분리에 의해 침전된 항암제-봉입 나노입자의 사진(b) 및 수용상에 분산된 상태의 항암제-봉입 나노입자의 사진(c)이다.

<도면 부호의 설명>

MKs: 자성 나노클러스터

MSNPs: 자성체-함유 실리카 나노입자

HSNPs: 중공 실리카 나노입자

HSNPs-PEG: 폴리에틸렌글리콜로 표면개질된 중공 실리카 나노입자

Claims

직경이 1 내지 100 nm인 중공을 갖는 코어부; 및

표면 작용기를 갖는 다공질 실리카 셀부를 포함하는 다공성 중공 실리카 나노입자.
제 1 항에 있어서,

표면 작용기는 -COOH, -CHO, -NH₂, -SH, -CONH₂, -PO₃H, -PO₄H, -SO₃H, -SO₄H, -OH, -NR₄ ⁺X^-, -술포네이트, -니트레이트, -포스포네이트, -숙신이미딜기, -말레이미드기 및 -알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 중공 실리카 나노입자.
직경이 1 내지 100 nm인 중공을 갖는 코어부; 및

생체적합성 고분자로 표면 개질된 다공질 실리카 셀부를 포함하는 다공성 중공 실리카 나노입자.
제 3 항에 있어서,

생체적합성 고분자는 중량평균분자량이 100 내지 100,000인 것을 특징으로 하는 중공 실리카 나노입자.
제 3 항에 있어서,

생체적합성 고분자는 폴리알킬렌글리콜, 폴리에테르이미드, 폴리비닐피롤리돈, 친수성 비닐계 고분자 및 상기 중 2 이상의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 중공 실리카 나노입자.
제 3 항에 있어서,

생체적합성 고분자가 폴리알킬렌글리콜인 것을 특징으로 하는 중공 실리카 나노입자.
제 3 항에 있어서,

생체적합성 고분자는 나노입자의 질량 대비 5 내지 50%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 중공 실리카 나노입자.
제 3 항에 있어서,

입자의 직경이 20 내지 250 nm인 것을 특징으로 하는 중공 실리카 나노입자.
제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,

실리카 셀부에 도입된 조직 특이적 결합 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 중공 실리카 나노입자.
자성 나노클러스터 및 실리카 전구체를 혼합하는 제 1 단계;

실리카 전구체를 사용하여 자성 나노클러스터의 표면에 실리카 셀부를 형성하는 제 2 단계;

실리카 셀부 내의 자성 나노클러스터를 제거하는 제 3 단계; 및

실리카 셀부에 표면 작용기를 도입하는 제 4 단계를 포함하는 중공 실리카 나노입자의 제조 방법.
제 10 항에 있어서,

중공 실리카 나노입자를 생체적합성 고분자로 표면개질하는 제 5 단계를 추가로 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 10 항에 있어서,

제 1 단계의 자성 나노클러스터는, (1) 자성 나노입자를 유기 용매에 용해시켜 오일상을 제조하는 단계;

(2) 양친매성 화합물을 수성 용매에 용해시켜 수용상을 제조하는 단계;

(3) 상기 오일상 및 수용상을 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계; 및

(4) 상기 에멀젼으로부터 오일상을 분리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 12 항에 있어서,

단계 (1)의 자성 나노입자는 금속 물질, 자성 물질 또는 자성 합금인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 13 항에 있어서,

금속 물질은 Pt, Pd, Ag, Cu 및 Au로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고; 자성 물질은 Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, MM'₂O₄,및 M_xO_y (M 및 M'는 각각 독립적으로 Co, Fe, Ni, Mn, Zn, Gd, 또는 Cr을 나타내고, 0 < x ≤ 3, 0 < y ≤ 5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며; 자성 합금은 CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 및 NiFeCo로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 10 항에 있어서,

실리카 전구체는 알콕시 실란인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 실리카 나노입자;

상기 실리카 나노입자의 중공 또는 실리카 셀부의 기공에 봉입된 약제학적 활성 성분을 포함하는 약물 전달체.
제 16 항에 있어서,

하기 식(1)로 계산되는 약제학적 활성 성분의 봉입 비율이 1 내지 100%인 것을 특징으로 하는 약물 전달체:

식(1): 봉입 비율 = (실리카 나노입자 내부의 약제학적 활성성분의 무게)/(실리카 나노입자의 무게) × 100.
제 16 항에 있어서,

약제학적 활성 성분은 항암제, 항생제, 호르몬, 호르몬 길항제, 인터루킨, 인터페론, 성장 인자, 종양 괴사 인자, 엔도톡신, 림포톡시, 유로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 프로테아제 저해제, 알킬포스포콜린, 방사선 동위원소 표지 물질, 계면활성제, 심혈관계 약물, 위장관계 약물 및 신경계 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
제 18 항에 있어서,

항암제가 에피루비신, 도세탁셀, 젬시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 택솔, 프로카르바진, 시클로포스파미드, 디악티노마이신, 다우노루비신, 에토포시드, 탁목시펜, 독소루비신, 미토마이신, 블레오마이신, 플리코마이신, 트랜스플라티눔, 빈블라스틴 및 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 중공 실리카 나노입자; 및 약제학적 활성 성분을 용매 내에서 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 활성 성분의 봉입 방법.
제 16 항에 따른 약물 전달체; 및 약제학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.