JP2010505907A - 水中油型エマルジョンアジュバントを含むワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のアジュバント組成物は、水中油型エマルジョンアジュバントを含み、好ましくは、該エマルジョンは0.5〜10 mgの量の代謝可能油、0.5〜11 mgの量のトコールおよび0.4〜4 mgの量の乳化剤を含み、強度少なくとも70%の油滴が1μm未満の直径を有する。
本発明のさらなる実施形態においては、抗原または抗原組成物と、水中油型エマルジョンが0.5〜10 mgの代謝可能油、0.5〜11 mgのトコールおよび0.4〜4 mgの乳化剤を含む、該水中油型エマルジョンおよび必要に応じて、1種以上のさらなる免疫刺激剤を含むアジュバント組成物とを含むワクチンまたは免疫原性組成物が提供される。
OM174(2-デオキシ-6-o-[2-デオキシ-2-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラ-デカノイルアミノ]-4-o-ホスホノ-β-D-グルコピラノシル]-2-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-α-D-グルコピラノシルジヒドロゲンホスフェート) (WO 95/14026)、
OM 294 DP (3S, 9 R)-3--[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9(R)-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1,10-ビス(ジヒドロゲンホスフェート) (WO99 /64301およびWO 00/0462)、
OM 197 MP-Ac DP (3S-, 9R)-3-[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1-ジヒドロゲンホスフェート10-(6-アミノヘキサノエート) (WO 01/46127)、
などのTLR4アゴニストであると考えられる。
OLIGO 1 (配列番号1): TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT (CpG 1826)
OLIGO 2 (配列番号2): TCT CCC AGC GTG CGC CAT (CpG 1758)
OLIGO 3 (配列番号3): ACC GAT GAC GTC GCC GGT GAC GGC ACC ACG
OLIGO 4 (配列番号4): TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT (CpG 2006)
OLIGO 5 (配列番号5): TCC ATG ACG TTC CTG ATG CT (CpG 1668)
OLIGO 6 (配列番号6): TCG ACG TTT TCG GCG CGC GCC G (CpG 5456)。
前記ワクチンまたは免疫原性製剤は、ヒトまたは動物病原体に対する免疫応答を引き出すことができる抗原または抗原性組成物を含むであろう。
本発明の免疫原性組成物を含むワクチン調製物を用いて、全身または粘膜経路を介して該ワクチンを投与することにより、感染に罹りやすい哺乳動物を保護または治療することができる。これらの投与としては、筋肉内、腹腔内、皮内もしくは皮下経路を介する注入;または口/消化器、呼吸器もしくは尿生殖器経路への粘膜投与が挙げられる。本発明のワクチンを単回用量として投与することができるが、その成分を同時に、または異なる時間で一緒に当時投与してもよい(例えば、肺炎球菌糖類コンジュゲートを、別々に、同時に、または互いに関して免疫応答の最適な調整のためにワクチンの任意の細菌タンパク質成分の投与の1〜2週間後に投与することができる)。さらに、本発明のワクチンを、初回(プライミング)用量についてはIMで、追加用量についてはINで投与することができる。
本発明を、以下の、非限定的な実施例を参照することによりさらに説明する。
I.1. マウス方法
I.1.1. 血球凝集抑制試験
試験原理(古典的手順)
3種(季節的)のインフルエンザウイルス株に対する抗ヘマグルチニン抗体力価を、血球凝集抑制試験(HI)を用いて決定する。HI試験の原理は、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)による赤血球(RBC)の血球凝集を阻害する特定の抗インフルエンザ抗体の能力に基づく。熱不活化血清をKaolinおよびRBCにより処理して、非特異的阻害因子を除去する。予備処理後、血清の2倍希釈液を、4血球凝集単位の各インフルエンザ株と共にインキュベートする。次いで、赤血球を添加し、凝集の阻害をスコア化する。血球凝集を完全に阻害した血清の最も高い希釈率の逆数として、力価を表す。血清の最初の希釈率が1:20である場合、検出不可能なレベルを10に等しい力価としてスコア化する。
抗HA抗体を決定するための古典的HIアッセイはH5N1株についてはよく機能しないと記録されているため、ウマRBCを用いて適合化されたプロトコルを用いた。ウマの赤血球を、H5N1流行株のために用いた。0.5%BSA(ウシ血清アルブミン、最終濃度)を含むリン酸バッファー中の0.5%(最終濃度)のウマ赤血球細胞懸濁液。この懸濁液を、同じリン酸バッファーを用いて赤血球を洗浄、次いで遠心分離工程(10分、2000 rpm)により毎日調製する。この洗浄工程を、1回繰り返す必要がある。血清とウイルス懸濁液の反応混合物へのウマ赤血球の添加後、ウマ赤血球の低い沈降速度に起因して、室温(RT、20℃+/-2℃)で2時間、プレートをインキュベートする必要がある。
統計学的分析を、UNISTATを用いてワクチン接種後のHI力価に対して実施した。分散の分析のために適用したプロトコルを、以下のように簡単に説明することができる:
・データのLog変換、
・群分布の正規性を検証するための各集団(群)に対するShapiro-Wilk検定、
・異なる集団(群)間の分散の均一性を検証するためのCochran検定、
・選択されたデータに対する分散の分析、
・2方向ANOVAの相互作用に関する検定、
・複数比較のためのTukey-HSD検定。
この技術は、サイトカイン産生に基づいて抗原特異的Tリンパ球の定量化を可能にする:エフェクターT細胞および/もしくはエフェクター記憶T細胞はIFN-γを産生し、ならびに/または中央記憶T細胞はIL-2を産生する。PBMCを、免疫の7日後に収穫する。
抗H5N1 Ig、IgG1およびIgG2b抗体力価の定量を、コーティングとしてスプリットH5N1を用いるELISAにより実施した。ウイルスおよび抗体溶液を、100μl/ウェルで用いた。スプリットウイルスH5N1を、PBS中、1μg/mlの最終濃度で希釈し、96穴マイクロタイタープレート(Maxisorb Immunoplate Nunc 439454)のウェルに4℃で一晩吸着させた。次いで、プレートを、200μl/ウェルの1%BSAおよび0.1%Tween 20(飽和バッファー)を含むPBSと共に37℃で1時間インキュベートした。飽和バッファー中の血清の12個の2倍希釈液をH5N1被覆プレートに添加し、37℃で1時間30分インキュベートした。プレートをPBS 0.1%Tween 20で4回洗浄した。1/500に希釈されたビオチン化コンジュゲート化抗マウスIg (Prozan-E0413)もしくはビオチン化コンジュゲート化抗マウスIgG1 (Imtech 1070-08)、またはPBS 1%BSA 0.1%Tween 20中に1/4000に希釈されたビオチン化抗マウスIgG2b (Imtech 1090-08)を各ウェルに添加し、37℃で1時間30分インキュベートした;洗浄工程の後、PBS 1%BSA Tween 20中で1/10000に希釈されたストレプトアビジン-ビオチン-プレオキシダーゼコンジュゲート(Prozan P0397)と共に30分間インキュベートした。
I.2.1. 血球凝集抑制試験(HI)
試験手順
3種のインフルエンザウイルス株に対する抗ヘマグルチニン抗体力価を、血球凝集抑制試験(HI)を用いて決定した。HI試験の原理は、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)によるニワトリ赤血球(RBC)の血球凝集を阻害する特定の抗インフルエンザ抗体の能力に基づく。最初に血清を25%ノイラミニダーゼ溶液(RDE)で処理し、熱不活化して、非特異的阻害因子を除去した。予備処理後、血清の2倍希釈液を、4血球凝集単位の各インフルエンザ株と共にインキュベートした。次いで、ニワトリ赤血球を添加し、凝集の阻害をスコア化した。血球凝集を完全に阻害した血清の最も高い希釈率の逆数として、力価を表した。血清の最初の希釈率が1:10である場合、検出不可能なレベルを5に等しい力価としてスコア化した。
統計学的分析を、UNISTATを用いてHI力価(41日目、チャレンジ前)に対して実施した。分散の分析のために適用したプロトコルを、以下のように簡単に説明することができる:
・データのLog変換、
・群分布の正規性を検証するための各集団(群)に対するShapiro-Wilk検定、
・異なる集団(群)間の分散の均一性を検証するためのCochran検定、
・1方向ANOVAの相互作用に関する検定、
・複数比較のためのTuckey-HSD検定。
個体の温度を、トランスミッターを用いて、およびテレメトリー記録によりチャレンジ期間の間にモニターした。全ての埋込み物を調べ、改造し、新しい補正をDSI(Data Sciences International, Centaurusweg 123, 5015 TC Tilburg, The Netherlands)により実施した後、腹腔中に入れた。全ての動物を、これらの実験の間に1個のケージ中で個々に飼育した。温度をチャレンジの4日前からチャレンジの7日後まで15分毎に記録した。
覚醒した動物の両方の鼻孔に5 mlのPBSを投与することにより、鼻洗浄を行った。接種物をペトリ皿中に回収し、ドライアイス上のサンプル容器中に入れた。
全ての鼻サンプルを最初にSpin Xフィルター(Costar)を通して滅菌濾過して、任意の細菌夾雑物を除去した。鼻洗浄液の連続10倍希釈液50μlを、50μlの培地を含むマイクロタイタープレート(10ウェル/希釈液)に移した。100μlのMDCK細胞(2.4 x 105細胞/ml)を各ウェルに添加し、35℃で5〜7日間インキュベートした。
I.3.1. 血球凝集抑制試験(HI)
試験手順
3種のインフルエンザウイルス株に対する抗ヘマグルチニン抗体力価を、血球凝集抑制試験(HI)を用いて決定した。HI試験の原理は、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)によるニワトリ赤血球(RBC)の血球凝集を阻害する特定の抗インフルエンザ抗体の能力に基づく。最初に血清を25%ノイラミニダーゼ溶液(RDE)で処理し、熱不活化して、非特異的阻害因子を除去した。予備処理後、血清の2倍希釈液を、4血球凝集単位の各インフルエンザ株と共にインキュベートした。次いで、ニワトリ赤血球を添加し、凝集の阻害をスコア化した。血球凝集を完全に阻害した血清の最も高い希釈率の逆数として、力価を表した。血清の最初の希釈率が1:10である場合、検出不可能なレベルを5に等しい力価としてスコア化した。
統計学的分析を、UNISTATを用いてHI力価(41日目、チャレンジ前)に対して実施した。分散の分析のために適用したプロトコルを、以下のように簡単に説明することができる:
・データのLog変換、
・群分布の正規性を検証するための各集団(群)に対するShapiro-Wilk検定、
・異なる集団(群)間の分散の均一性を検証するためのCochran検定、
・1方向ANOVAの相互作用に関する検定、
・複数比較のためのTuckey-HSD検定。
I.4.1. 血球凝集抑制アッセイ
免疫応答を、WHO Collaborating Centre for influenza, Centres for Disease Control, Atlanta, USA (1991)により記載された方法を用いてHI抗体を測定することにより決定した。
このアッセイをフェツイン被覆マイクロタイタープレート中で実施した。抗血清の2倍連続希釈液を調製し、標準化された量のインフルエンザA H3N2、H1N1またはインフルエンザBウイルスと混合した。この試験は、フェツインからノイラミン酸を酵素的に放出するノイラミニダーゼの生物学的活性に基づくものであった。末端ノイラミン酸の切断後、β-D-ガラクトース-N-アセチル-ガラクトサミンを脱マスキングした。ガラクトース構造に特異的に結合する、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)標識ラッカセイ由来ピーナッツ凝集素をウェルに添加した。結合した凝集素の量を検出し、テトラメチルベンズイジン(TMB)との基質反応において定量することができる。ウイルスノイラミニダーゼ活性を依然として少なくとも50%阻害する最も高い抗体希釈率を示し、これがNI力価である。
中和抗体測定を、解凍された凍結血清サンプル上で行った。血清中に含まれる抗体によるウイルス中和を、微小中和アッセイにおいて決定した。該アッセイにおけるさらなる処理を用いずに、血清を用いた。各血清を3回試験した。標準化された量のウイルスを、血清の連続希釈液と混合し、抗体とウイルスとの結合を可能にするためにインキュベートした。次いで、規定量のMDCK細胞を含む細胞懸濁液をウイルスと抗血清の混合物に添加し、33℃でインキュベートした。インキュベーション期間の後、ウイルスの複製を、ニワトリ赤血球の血球凝集により可視化した。血清の50%の中和力価を、ReedおよびMuenchの方法により算出した。
末梢血抗原特異的CD4およびCD8 T細胞をin vitroで再刺激して、その対応する抗原と共にインキュベートした場合、IL-2、CD40L、TNF-αおよびIFNを産生することができる。結果として、抗原特異的CD4およびCD8 T細胞を、細胞表現型ならびに細胞内サイトカイン産生の従来の免疫蛍光標識に従うフローサイトメトリーにより数えることができる。本研究においては、インフルエンザワクチン抗原ならびに特定のインフルエンザタンパク質から誘導されたペプチドを抗原として用いて、インフルエンザ特異的T細胞を再刺激した。結果を、CD4またはCD8 T細胞サブ集団内のサイトカイン陽性CD4またはCD8 T細胞の頻度として表した。
I.4.5.1. 主要評価項目
・ワクチン接種後の7日間の追跡期間(すなわち、ワクチン接種日およびその後の6日間)と全体の間の応答型局所および全身兆候および徴候の割合、強度およびワクチン接種との関係。
・ワクチン接種後の21日間の追跡期間(すなわち、ワクチン接種日およびその後の20日間)と全体の間の非応答型局所および全身兆候および徴候の割合、強度およびワクチン接種との関係。
・試験全体の間の重篤な有害事象の発生。
体液性免疫応答について:
観察される変数:
・0および21日目:ワクチン中に示される3種のインフルエンザウイルス株(抗H1N1、抗H3N2および抗B抗体)の各々に対して別々に試験された、血清血球凝集抑制(HI)およびNI抗体力価。
・0および21日目:ワクチン中に示される3種のインフルエンザウイルス株の各々に対して別々に試験された、中和抗体力価。
・ワクチン接種の前後での95%信頼区間(95%CI)を有する血清HI抗体の幾何学的平均力価(GMT)
・21日目での95%CIを有する血清変換率*
・21日目での95%CIを有する変換係数**
・21日目での95%CIを有する血清防御率***
・全ての時点での血清NI抗体GMT(95%信頼区間と共に)。
*各ワクチン株につき、0日目と比較した21日目での血清HI力価における少なくとも4倍の増加を有するワクチン被接種者の割合として定義された血清変換率。
**各ワクチン株につき、0日目と比較した21日目での血清HI GMTにおける倍数増加として定義された変換係数。
***通常は防御を示すと許容されるワクチン接種後(各ワクチン株につき)の血清HI力価=40であるワクチン被接種者の割合として定義された防御率。
観察される変数:
0および21日目:異なる試験における106個あたりのサイトカイン陽性CD4/CD8細胞の頻度。
各試験は以下のものに対するCD4/CD8 T細胞の応答を定量するものである:
・ペプチドインフルエンザ(pf)抗原(これらの抗原の正確な性質および起源を与える/説明する必要がある)
・スプリットインフルエンザ(sf)抗原
・全インフルエンザ(wf)抗原。
・少なくとも2種の異なるサイトカイン(CD40L、IL-2、IFNγ、TNFα)を産生する細胞
・少なくともCD40Lおよび別のサイトカイン(IL-2、TNFα、IFNγ)を産生する細胞
・少なくともIL-2および別のサイトカイン(CD40L、TNFα、IFNγ)を産生する細胞
・少なくともIFNγおよび別のサイトカイン(IL-2、TNFα、CD40L)を産生する細胞
・少なくともTNFαおよび別のサイトカイン(IL-2、CD40L、IFNγ)を産生する細胞。
免疫原性分析は全ワクチン接種コホートに基づいていた。各処理群について、以下のパラメーター(95%信頼区間と共に)を算出した:
・0および21日目でのHIおよびNI抗体の幾何学的平均力価(GMT)
・0および21日目での中和抗体力価の幾何学的平均力価(GMT)
・21日目での変換係数
・0日目と比較した21日目での血清HI力価における少なくとも4倍の増加を有するワクチン被接種者の割合として定義された21日目での血清変換率(SC)
・血清HI力価=1:40を有するワクチン被接種者の割合として定義された21日目の防御率
・各ワクチン接種群、各時点(0日目、21日目)および各抗原(ペプチドインフルエンザ(pf)、スプリットインフルエンザ(sf)および全インフルエンザ(wf))について、応答におけるCD4/CD8 Tリンパ球分泌の頻度をまとめた(記述統計)
・それぞれ5つの異なる試験における各ワクチン接種群および各抗原(pf、sf、およびwf)に関する時点(前後)間応答の個々の差異における記述統計
・非パラメーター検定(Kruskall-Wallis検定)を用いて3群間の位置の差異を比較し、それぞれ5つの異なる試験において各抗原について統計学的p値を算出した。全ての有意差検定は両側検定であった。0.05以下のP値を、統計学的に有意であると考えた。
特に指摘しない限り、以後の実施例で用いられる油/水型エマルジョンは、2つの油(α-トコフェロールおよびスクアレン)からなる有機相、ならびに乳化剤としてTween 80を含むPBSの水相から構成される。特に指摘しない限り、以下の水中油型エマルジョン成分(最終濃度で与えられる):2.5%スクアレン(v/v)、2.5%α-トコフェロール(v/v)、0.9%ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(v/v)(Tween 80)(WO 95/17210を参照)を含む、以後の実施例で用いられる水中油型エマルジョンアジュバント製剤を作製した。以後の実施例においてはAS03と呼ばれるこのエマルジョンを、2倍濃縮物として以下のように調製した。
この方法を、臨床および前臨床実施例の節で報告される試験において用いた。SB62エマルジョンの調製物を、疎水性成分(DL-α-トコフェロールおよびスクアレン)から構成される油相ならびに水溶性成分(陰イオン界面活性剤Tween 80およびPBS mod(改変)、pH 6.8)を含有する水相の強力な攪拌下での混合により作製する。攪拌しながら、油相(1/10全量)を水相(9/10全量)に移し、混合物を室温で15分間攪拌する。次いで、得られる混合物を、マイクロフルイダイザー(15000 PSI-実施例IIIに報告される臨床試験において用いられるアジュバント中で8サイクル、または3サイクル)の相互作用チャンバー中で剪断、衝撃およびキャビテーション力にかけて、マイクロメートル以下の液滴(100〜200 nmの分布)を製造する。得られるpHは6.8±0.1である。次いで、SB62エマルジョンを0.22μmの膜を通す濾過により滅菌し、滅菌バルクエマルジョンを2〜8℃でCupac容器中で冷蔵して保存する。滅菌不活性ガス(窒素またはアルゴン)を、少なくとも15秒間、SB62エマルジョンの最終バルク容器の死容積中にフラッシュする。
Tween 80:1.8%(v/v) 19.4 mg/ml;スクアレン:5%(v/v) 42.8 mg/ml;α-トコフェロール:5%(v/v) 47.5 mg/ml;PBS-mod:NaCl 121 mM、KCl 2.38 mM、Na2HPO4 7.14 mM、KH2PO4 1.3 mM;pH 6.8±0.1。
III.1. はじめに
第II相、制御化、無作為化、単盲検を、2006年に18〜59歳の成人集団において行って、2用量のAS03アジュバントを含むGlaxoSmithKline Biologicalsの低用量インフルエンザ候補ワクチン(すなわち、株あたり5μgのHAを含む)の免疫原性、安全性および反応原性を評価した。体液性免疫応答(すなわち、抗ヘマグルチニン)を、1用量のAS03アジュバント化ワクチンの筋肉内投与の21日後に測定した。Fluarix(商標)を参照として用いた。
3群の被験者は平行して以下のワクチンを筋肉内で受容した:
・100人の被験者の1群は、AS03でアジュバント化された5μgのHAを含む低用量のスプリットウイルスインフルエンザワクチン(FluLD1/1)の1回の注入を受ける
・100人の被験者の1群は、半量のAS03(AD03 1/2)でアジュバント化された5μgのHAを含む低用量のスプリットウイルスインフルエンザワクチン(FluLD1/2)の1回の注入を受ける
・100人の被験者の1群は、1用量のFluarix(商標)(Fluarix)を受ける。
III.3.1. 主要評価項目
・抗ヘマグルチニン抗体力価に関して試験ワクチンにより誘導される体液性免疫応答を評価すること:
0および21日目の観察される変数:血清血球凝集抑制抗体力価
誘導される変数(95%信頼区間と共に):
・0および21日目の血清抗体の幾何学的平均力価(GMT)
・21日目の血清変換率*
・21日目の変換係数**
・0および21日目の防御率***
*ヘマグルチニン抗体応答の血清変換率を、ワクチン接種前の力価1:10未満かつワクチン接種後の力価1:40以上を有するか、またはワクチン接種前の力価1:10以上かつワクチン接種後の力価における少なくとも4倍の増加を有するワクチン被接種者の割合と定義する。
**0日目と比較してワクチン接種後の血清HI GMTにおける倍数増加として定義された変換係数;
***通常は防御を示すと許容されるワクチン接種後、40以上の血清HI力価を有するワクチン被接種者の割合として定義される防御率。
・応答型局所および全身有害事象、非応答型有害事象および重篤な有害事象に関して試験ワクチンの安全性および反応原性を評価すること:
1. 各群における各ワクチン接種後の7日間の追跡期間(すなわち、ワクチン接種日およびその後の6日間)の間の応答型局所および全身兆候および徴候の発生、強度およびワクチン接種との関係、
2. 各群における各ワクチン接種後の30日間の追跡期間(すなわち、ワクチン接種日およびその後の29日間)の間の非応答型局所および全身兆候および徴候の発生、強度およびワクチン接種との関係、
3. 各群における全試験期間の間の重篤な有害事象の発生および関係。
III.4.1. ワクチン調製物
非アジュバント化インフルエンザワクチンは、3種の一価ウイルス抗原バルク(それぞれ、インフルエンザ株A/H1N1、A/H3N2およびBから調製)からなる三価スプリットビリオン不活化インフルエンザワクチンである。このワクチン中に存在する抗原は、1992年以来Fluarix(商標)(α-Rix(登録商標))として市場で入手可能であるライセンス化されたFluarix(商標)ワクチンと同じであり、用量あたり15μgのHA/株を含む。FluLD臨床ロットに含まれるインフルエンザ株は、2006/2007年の北半球のために選択された株である:
・A/ニューカレドニア/20/99(H1N1)様株:A/ニューカレドニア/20/99(H1N1)IVR-116
・A/ウィスコンシン/67/2005(H3N2)様株:A/ウィスコンシン/67/2005(H3N2)NYMCX-161
・B/マレーシア/2506/2004。
1用量のFluLD(AS03の全用量または半用量)は0.5 mlに一致する。その組成を表3に提供する。用量あたりのHA含量は、両製剤について5μgであり、唯一の差異は最終的な容器中に存在するAS03の量である。
インフルエンザ抗原は、Fluarix(商標)(インフルエンザウイルスワクチン)に含まれるものと同一である。一価バルクは、孵化鶏卵中に個々に増殖させた、インフルエンザウイルスの3種の株、A型(H1N1およびH3N2)ならびにB型の種株から調製された精製不活化スプリットウイルスからなる。これらの種株は、年1回のWHO推奨後にWHO共同センターから受領した株に由来する。抗原参照物を調製するためのプロセスについては、例えば、WO 02/097072に与えられている。3種の一価バルクの容量は、製剤化の前の各一価バルク中で測定されたHA含量および標的製造容量に基づく。
それぞれA 1価バルク(H1N1、H3N2)の20μgのHA
B 1価バルクの23.32μgのHA
の濃度に連続希釈する(5μg HAの各A一価バルクおよび5.83μg HAのB/500μl三価最終バルク)。
アジュバント化ワクチン:LD AS03 1/1(表4)
PBS mod 10倍濃縮液(1倍濃縮の場合、pH 7.4;137 mM NaCl、2.7 mM KCl、8.1 mM Na2HPO4、1.47 mM KH2PO4、pH 7.4)ならびにTween 80、Triton X-100およびVESを含む混合物(株中に存在する界面活性剤を考慮に入れた量)を、注入用の水に添加する。5〜30分間攪拌した後、1 mlの各株H1N1およびH3N2あたり20μgのHAならびに1 mlのB株あたり23.32μgのHAを、各添加の間に10〜30分間攪拌しながら添加する。15〜30分間攪拌した後、少量のいわゆる「中間バルク」を分析のために廃棄し、+2〜+8℃で保存する。中間バルクはPBS mod中、1倍濃縮されたものである。標的の界面活性剤濃度は、1 mlあたり488μgのTween 80、1 mlあたり73.6μgのTriton X-100および1 mlあたり66.6μgのVESである。
PBS modの10倍濃縮液(1倍濃縮の場合、pH 7.4-上記組成を参照)ならびにTween 80、Triton X-100およびVESを含む混合物(株中に存在する界面活性剤を考慮に入れた量)を、注入用の水に添加する。5〜30分間攪拌した後、1 mlの各株H1N1およびH3N2あたり20μgのHAならびに1 mlのB株あたり23.32μgのHAを、各添加の間に10〜30分間攪拌しながら添加する。15〜30分間攪拌した後、少量のいわゆる「中間バルク」を分析のために廃棄し、+2〜+8℃で保存する。PBS modは中間バルク中、1倍濃縮されたものである。標的の界面活性剤濃度は、1 mlあたり488μgのTween 80、1 mlあたり73.6μgのTriton X-100および1 mlあたり66.6μgのVESである。
ワクチンを、1.25 mlの滅菌I型(Ph. Eur.)ガラスシリンジ中に充填する。各シリンジを、0.57 mlの標的に充填する(範囲:0.54〜0.60 ml)。ワクチンを、利き腕と逆の腕の三角筋領域中に筋肉内投与した。全てのワクチンを、予め充填されたシリンジ(0.5 ml)として提供した。ワクチンの適切なIM注入を確保するために、少なくとも25Gおよび少なくとも長さ2.5 cmの針を用いた。
合計300人の被験者をこの試験に登録した:それぞれ3群の100人の被験者。ワクチン接種の時点での全ワクチン接種コホートの平均年齢は、13.67歳の標準偏差を有する36.7歳であった。3つのワクチン群を横断する被験者の平均年齢および性別分布は類似していた。
免疫原性の分析を、免疫原性に関するATPコホートに対して実施した(297人の被験者)。
AS03でアジュバント化された低用量インフルエンザ候補ワクチンにより誘導された体液性免疫応答を評価するために、以下のパラメーター(95%信頼区間と共に)を各処理群について算出した:
・0および21日目でのHI抗体力価の幾何学的平均力価(GMT);
・21日目での血清変換率(SC);
・21日目での変換係数;
・0および21日目での防御率。
95%CIを有するHI抗体のGMTを表10および図1に示す。群間で調整されたGMT比を表11に示す。
結果を、血清防御率については表6-図2、血清変換率については表7-図3に、および変換係数については表8-図4に提供する。
Fluarix群と比較したアジュバント化ワクチン群における応答型(局所/全身)および非応答型徴候に関するより高い反応原性は、この試験において観察された全体的な傾向であった。
III.8.1. 免疫原性結果
この試験の主要評価項目は、2つの異なる濃度のAS03アジュバントを含む低用量のインフルエンザワクチン、およびFluarixにより引き出される体液性免疫応答(抗HI抗体力価)を評価することであった。
AS03でアジュバント化された低用量インフルエンザ候補ワクチンの投与は安全であり、試験集団、すなわち、18〜59歳の年齢の成人において臨床的によく寛容された。半量のアジュバント化ワクチンは、全用量のアジュバント化ワクチンと比較して、応答型局所および全身徴候の発生の顕著な低下を示した。
IV.1. 実験設計および評価項目
インフルエンザで初回免疫されたマウスにおける実験を実施して、この水中油型アジュバントを用いて製剤化されたインフルエンザワクチンにより誘導されたAS03による体液性応答の増加を評価した。ヒトの状況をシミュレートするために、ヘテロサブタイプ株で初回免疫されたマウスを用いて実験を行った。
27匹の成体雌BALB/cマウスの群を、三価全ホルマリン不活化インフルエンザウイルス(各株につき5μgのHA)を用いて0日目に鼻内的に(20μl容量)初回免疫した。初回免疫株は、ワクチン中に含まれるものよりも早いドリフト変異体(5μgのHA全不活化H1N1 A/ヨハネスブルグ/82/96、H3N2 A/シドニー/5/97、B/ハルビン/7/94)からなっていた。28日後、合計容量50μlで筋肉内的に単回用量のワクチン候補をマウスにワクチン接種した。スプリット抗原のみ(三価スプリットプレーン)を含む製剤または2種の用量のAS03(完全もしくは1/5)でアジュバント化されたスプリット抗原を含む製剤を用いて、マウスを免疫した。免疫に用いた株は、H1N1 A/ニューカレドニア/20/99、H3N2 A/パナマ/2007/99、B/山東/7/97ウイルス抗原(1.5μg/株、ヒト用量の1/10)を含んでいた。
Tween 80、Triton X-100およびコハク酸ビタミンE(VES)のプレミックスを調製して、750μg/mlのTween 80、110μg/mlのTriton X100および100μg/mlのVESのワクチン中の最終濃度を達成する。プレミックス中で用いられる量を、株中に既に存在する界面活性剤およびVESの量を考慮に入れて算出する。
1回分の50μl用量の製剤を、以下の順番に従って即席で調製する:注入用の水+塩水バッファー(10倍濃縮されたPBS pH 7.4)+プレミックス、室温で5分間、磁気攪拌、+1.5μg HA H1N1株、室温で10分間、磁気攪拌、+1.5μg HA H3N2株、室温で10分間、磁気攪拌、+1.5μg HA B株、室温で15分間、磁気攪拌。この製剤を、その調製の終わりの後1時間以内に注入する。
Tween 80、Triton X100およびコハク酸ビタミンE(VES)のプレミックスを調製して、750μg/mlのTween 80、110μg/mlのTriton X100および100μg/mlのVESのワクチン中の最終濃度を達成する。プレミックス中で用いられる量を、株中に既に存在する界面活性剤およびVESの量を考慮に入れて算出する。
ワクチン接種に対する体液性免疫応答を、免疫の前(28日目)および免疫の14日後に測定した(27匹のマウス/群)。血清サンプルを、血球凝集抑制(HI)試験により試験した。
IV.2.1. 体液性免疫
結果を図5に提供する。ヘテロサブタイプ初回免疫、次いで1回のワクチン接種のこのマウスモデルにおいては、AS03およびその希釈液はプレーンワクチンと比較してより高いHI力価を誘導することが示された。全てのインフルエンザA株について、HI力価の統計学的に有意な増加が観察された(p<0.05)。また、H1N1株については、HI力価の有意差がAS03とAS03 1/5の間で観察された(p<0.05)。少量のAS03は、プレーンワクチンと比較して3種全部の株についてHI力価を増加させることができなかった。B株(B/山東)に対しては、非常に低い応答が観察された;これは、初回免疫に用いられたB株とワクチンとの間での有意な抗原ドリフトに起因するものである可能性がある。
結論においては、プレーンワクチンと比較して、AS03アジュバント化ワクチンを用いる場合、ヘテロサブタイプ株で初回免疫された動物において、HI力価の増加が観察された。全用量のAS03は、3種全部のインフルエンザワクチン株に対して強固なHI力価を得るのに最適であった。
V.1. 実験設計および評価項目
インフルエンザで初回免疫されたマウスにおける実験を実施して、この水中油型アジュバントを用いて製剤化されたAS03誘導インフルエンザワクチンによる体液性および細胞性応答の増加を評価した。
25匹の成体雌C57Bl/6マウスの群を、三価全ホルマリン不活化インフルエンザウイルス(各株につき5μgのHA)を用いて0日目に鼻内的(20μl容量)に初回免疫した。初回免疫株は、ワクチンに含まれるものよりも早いドリフト変異体(5μg HA全不活化H1N1 A/北京/262/95、H3N2 A/パナマ/2007/99、B/山東/7/97)からなっていた。28日後、合計容量100μlで筋肉内的に単回用量のワクチン候補をマウスにワクチン接種した。スプリット抗原のみ(三価スプリットプレーン)を含む製剤または3種の用量のAS03(完全、1/2もしくは1/5)でアジュバント化されたスプリット抗原を含む製剤を用いて、マウスを免疫した。免疫に用いた株は、H1N1 A/ニューカレドニア/20/99、H3N2 A/ニューヨーク/55/2004、B/江蘇/10/2003ウイルス抗原(1.5μg/株、ヒト用量の1/10)を含んでいた。
三価スプリット/プレーン
100μl用量の製剤を、以下の順番に従って即席に調製する:注入用の水+塩水バッファー(実施例IVに教示されたように調製された10倍濃縮されたPBS pH 7.4)+Fluarix Clinical Lot DFLUA014(最終用量中に、株あたり1.5μg)。
100μl用量の製剤を、以下の順番に従って即席に調製する:注入用の水+塩水バッファー(実施例IVに教示されたように調製された10倍濃縮されたPBS pH 7.4)+Fluarix Clinical Lot DFLUA014(最終用量中に、株あたり1.5μg)+全用量については25μlのSB62エマルジョンまたは1/2用量については12.5μlのSB62エマルジョンまたは1/5用量については5μlのSB62エマルジョン。この製剤を、調製の終わりの後1時間以内に注入する。
ワクチン接種に対する体液性免疫応答を、免疫の21日後に測定し(10匹のマウス/群)、血清サンプルを、血球凝集抑制(HI)試験により試験した。細胞性免疫応答を、細胞内サイトカイン染色(ICS)により免疫の7日後に試験した。
V.2.1. 体液性免疫(10匹のマウス/群)
結果を図6に提供する。ヘテロサブタイプ初回免疫、次いで1回のワクチン接種のこのマウスモデルにおいては、AS03およびその希釈液(1/2および1/5)はプレーンワクチンと比較してより高いHI力価を誘導することが示された。3種全部の株について、全用量AS03または低用量のAS03でアジュバント化されたワクチンを受容するマウス間でHI力価の差異は観察されなかった。
結果を図7に提供する。AS03の希釈率に関わらず、三価スプリットプレーンで免疫されたマウスと比較して、AS03でアジュバント化された三価スプリットワクチンで免疫されたマウスにおいて、より高いCD4+ T細胞応答が観察された。全用量AS03でアジュバント化された三価スプリットで免疫されたマウスにおいて誘導された応答と比較して、マウスをより低用量のAS03でアジュバント化された三価スプリットで免疫した場合、より少ない細胞性応答の傾向が観察された。
結論において、プレーンワクチンと比較して、AS03アジュバント化ワクチンを用いる場合、ヘテロサブタイプ株で初回免疫された動物において、体液性および細胞性応答の増加が観察された。全用量または分画用量のAS03アジュバントで免疫されたマウス間で、類似する規模の体液性応答が観察された。しかしながら、アジュバント用量の減少は、CD4+ T細胞応答の低下した規模に関する傾向と関連していた。
VI.1. 実験設計および評価項目
インフルエンザで初回免疫されたマウスにおける実験を実施して、低用量の抗原(0.5μg/株、1/30ヒト用量)を含み、この水中油型アジュバントと共に製剤化されたインフルエンザワクチンにより誘導されるAS03による細胞性免疫応答の増加を評価した。ヒトの状況をシミュレートするために、ヘテロサブタイプ株で初回免疫されたマウスを用いて実験を行った。
15匹の成体雌C57Bl/6マウスの群を、三価全ホルマリン不活化インフルエンザウイルス(各株につき5μg HA)を用いて0日目に鼻内的に(20μl容量)初回免疫した。初回免疫株は、ワクチンに含まれるものよりも早いドリフト変異体(5μg HA全不活化H1N1 A/北京/262/95、H3N2 A/パナマ/2007/99、B/山東/7/97)からなっていた。28日後、合計容量50μlで筋肉内的に単回用量のワクチン候補をマウスにワクチン接種した。スプリット抗原のみ(三価スプリットプレーン)を含む製剤または3種の用量のAS03(完全、1/2もしくは1/5)でアジュバント化されたスプリット抗原を含む製剤を用いて、マウスを免疫した。免疫に用いた株は、H1N1 A/ニューカレドニア/20/99、H3N2 A/ニューヨーク/55/2004、B/江蘇/10/2003ウイルス抗原(1.5μg/株、ヒト用量の1/30)を含んでいた。
三価スプリット/プレーン
50μl用量の製剤を、以下の順番に従って即席に調製する:注入用の水+塩水バッファー(実施例IVに教示されたように調製された10倍濃縮されたPBS pH 7.4)+Fluarix Clinical Lot DFLUA014(最終用量中に、株あたり0.5μg)。
50μl用量の製剤を、以下の順番に従って即席に調製する:注入用の水+塩水バッファー(実施例IVに教示されたように調製された10倍濃縮されたPBS pH 7.4)+Fluarix Clinical Lot DFLUA014(最終用量中に、株あたり0.5μg)+全用量については25μlのSB62エマルジョンまたは1/2用量については12.5μlのSB62エマルジョンまたは1/5用量については5μlのSB62エマルジョン。この製剤を、調製の終わりの後1時間以内に注入する。
細胞性免疫応答を、細胞内サイトカイン染色により免疫の7日後に試験した。
VI.2.1. 細胞性免疫
結果を図8に提供する。三価スプリットプレーンで免疫したマウスと比較して、AS03(全用量もしくは1/2用量)でアジュバント化された三価スプリットワクチンで免疫したマウスにおいて、わずかにより高いCD4+ T細胞応答が観察された。三価スプリットプレーンまたは全用量もしくは半量のAS03でアジュバント化されたワクチンで免疫されたマウスにおいて誘導された応答と比較して、マウスを1/5用量のAS03でアジュバント化された三価スプリットで免疫した場合、より高い細胞性応答が観察された。
結論においては、プレーンワクチンと比較して、AS03でアジュバント化されたワクチンを用いる場合、ヘテロサブタイプ初回免疫動物において、CD4+ T細胞応答の最小的な増加が観察された。この実験においては、アジュバント用量応答は観察されなかったが、実際に1/5のAS03用量により、より高いアジュバント用量を用いる場合に認められるものよりも高い頻度の抗原特異的CD4+ T細胞が誘導された。これらのデータは、全体として他の前臨床試験と一致しなかったが、これはこの特定の実験に関する技術的な問題を示唆しうるものである。
VII.1. 実験設計および評価項目
H5N1にナイーブなマウスにおける実験を実施して、この水中油型アジュバントと共に製剤化されたH5N1スプリットワクチンにより誘導されるAS03による体液性および細胞性免疫応答の増加を評価した。流行の場合、世界全体の集団が新規に循環する流行インフルエンザ株に対して免疫学的にナイーブであると予想される。このナイーブな状態に起因して、流行ワクチンは新しいインフルエンザ株により引き起こされる感染および重篤な疾患から個人を防御するための2種のワクチン用量を必要とする可能性が高い。以前の曝露のこの欠如を表すために、ナイーブなマウスモデルを開発して、ワクチンの免疫原性を評価した。
15匹の成体雌ナイーブC57Bl/6マウスの群を、全量50μlで筋肉内的に流行H5N1ワクチン候補を用いて0日目および28日目に免疫した。マウスを、スプリットH5N1抗原のみ(H5N1スプリットプレーン)を含む製剤または様々な用量のAS03(2倍、全、1/2もしくは1/5)でアジュバント化されたスプリット抗原を含む製剤で免疫した。免疫に用いた株は、H5N1 A/ベトナム/1194/04ウイルス抗原(ヒト用量の1/10に対応する1.5または0.38μg/株)を含んでいた。1回の50μlのH5N1スプリット/AS03全用量+1回の50μlのAS03用量の同時注入よりもむしろ、2倍のAS03用量を用いて製剤化を行わなかった。
1リットルの最終バルクバッファー(PBS pH 7.2±0.2)の調製:0.800 lの注入用の水に、NaCl 7.699 g、KCl 0.200 g、MgCl2 x 6H2O 0.100 g、Na2HPO4 x 12 H2O 2.600 g、KH2PO4 0.373 gを添加する。溶解後、注入用の水で1.0 Lに調整する。
50μl用量の調製:
チオメルサール(株中でのその濃度を考慮に入れた量)およびTriton X100を、最終バルクバッファーに添加する。Tween 80を内容物として添加せず、製剤中の標的を、株のTween濃度により達成する。最終濃度は、1.5μg製剤用量中、10μg/mlのチオメルサール、368μg/mlのTween 80および35μg/mlのTriton X100である。それらは、0.38μgの製剤用量中では、チオメルサールについては10μg/ml、Tween 80については93μg/mlおよびTriton X100については8.9μg/mlである。5〜30分間磁気攪拌した後、1.5または0.38μgのHA (H5N1株)を添加する。製剤を30〜60分間攪拌する。pHを調べる。製剤化の終わりの後1時間以内に注入を行う。
50μl用量の調製:
チオメルサール(株中でのその濃度を考慮に入れた量)およびTriton X100を、最終バルクバッファーに添加する。Tween 80を内容物として添加せず、製剤中の標的を、株のTween濃度により達成する。最終濃度は、1.5μg製剤用量中、10μg/mlのチオメルサール、368μg/mlのTween 80および35μg/mlのTriton X100である。それらは、0.38μgの製剤用量中では、チオメルサールについては10μg/ml、Tween 80については93μg/mlおよびTriton X100については8.9μg/mlである。5〜30分間磁気攪拌した後、1.5または0.38μgのHA (H5N1株)を添加する。30〜60分間攪拌した後、25または12.5または5μlのSB62エマルジョンを添加する。製剤を30〜60分間攪拌する。pHを調べる。製剤化の終わりの後1時間以内に注入を行う。
抗Ig、IgG1およびIgG2b抗体力価(図9、A-F)により、免疫の14日後(10匹のマウス/群)に体液性免疫応答を測定した。また、抗H5N1血球凝集抑制アッセイにより、免疫の21日後(10匹のマウス/群)に体液性免疫応答を測定した(図10、A-B)。
VII.2.1. 体液性免疫応答:ELISAおよびアイソタイプ
結果を図9に提供する。
1.5μg HA用量/マウスの場合
各アジュバント用量で、AS03でアジュバント化されたH5N1スプリットワクチンで免疫された全てのマウスは、非アジュバント化H5N1スプリットワクチンで免疫されたマウスにおいて得られる応答と比較して、より高いHI力価を誘導した(図10A)。H5N1スプリットワクチンを一定用量範囲のAS03でアジュバント化した場合、HI力価の差異は観察されなかった(図10A)。
各アジュバント用量で、AS03でアジュバント化されたH5N1スプリットワクチンで免疫された全てのマウスは、非アジュバント化H5N1スプリットワクチンで免疫されたマウスにおいて得られる応答と比較して、より高いHI力価を誘導した(図10B)。
AS03/5でアジュバント化された1.5μg HAスプリットH5N1で免疫されたマウスと、2倍全用量のAS03でアジュバント化された0.38μg HAスプリットH5N1で免疫されたマウスとの間を除いて、AS03、AS03/2またはAS03/5でアジュバント化されたそれぞれのHA用量のH5N1スプリットワクチンで免疫されたマウス間で、HI力価の差異は観察されなかった(図10)。より低いアジュバント化用量と混合したより高い抗原用量と比較して、2倍全用量のAS03でアジュバント化された0.38μg HAスプリットH5N1を用いる免疫後に、HI力価は有意により高かった(AS03/5について1.5μg HA、4倍の差異についてはp=0.0193)(図10)。
結果を図11に提供する。
マウスにおける免疫原性試験により、アジュバント化されたH5N1スプリットワクチンは、非アジュバント化されたH5N1スプリットワクチンにより誘導されるものよりも、有意により高い体液性(抗H5N1 ELISAおよびHI力価)および細胞性(CD4+ T細胞)応答を誘導することが示された。
VIII.1. 実験設計および評価項目
インフルエンザで初回免疫されたブタにおける実験を実施して、この水中油型アジュバントと共に製剤化されたAS03により誘導されたインフルエンザワクチンによる体液性応答の増加を評価した。
10匹の成体巨大白ブタの群を、全量200μlで鼻内的に、三価全ホルマリン不活化インフルエンザウイルス(各株につき25μg HA)を用いて0日目に初回免疫した。初回免疫株は、ワクチン株と相同な株(25μg HA全不活化H1N1 A/ニューカレドニア/20/99、H3N2 A/パナマ/2007/99およびB/山東/7/97)からなっていた。28日後、全量500μlで筋肉内的に、単回用量のワクチン候補をブタにワクチン接種した。ブタを、スプリット抗原のみ(三価スプリットプレーン)を含む製剤または一定用量範囲のAS03(全、1/2もしくは1/5)でアジュバント化されたスプリット抗原を含む製剤で免疫した。免疫に用いた株は、H1N1 A/ニューカレドニア/20/99、H3N2 A/パナマ/2007/99およびB/山東/7/97ウイルス抗原(H1N1 A/ニューカレドニア/20/99、H3N2 A/パナマ/2007/99株については15μg HAおよび1回ヒト用量において17.5μgのB/山東/7/97株)を含んでいた。
三価スプリット/プレーン
Tween 80、Triton X100およびコハク酸ビタミンE(VES)のプレミックスを、750μg/mlのTween 80、110μg/mlのTriton X100および100μg/mlのVESのワクチン中の最終濃度を達成するために調製する。プレミックス中で用いられる量は、株中でのそれらの含量を考慮に入れる。
Tween 80、Triton X100およびコハク酸ビタミンE(VES)のプレミックスを、750μg/mlのTween 80、110μg/mlのTriton X100および100μg/mlのVESのワクチン中の最終濃度を達成するために調製する。プレミックス中で用いられる量は、株中でのそれらの含量を考慮に入れる。
ワクチン接種に対する体液性免疫応答を、鼻内初回免疫の前(0日目)、免疫の前(28日目)および免疫の14日後に測定した(10匹のブタ/群)。血清サンプルを、血球凝集抑制(HI)試験により試験した。
VIII.2.1. 体液性免疫
結果を図12に提供する。アジュバントの希釈率に関わらず、AS03でアジュバント化された三価スプリット製剤は、相同初回免疫のこのモデルにおいて、プレーン三価製剤よりも、全ての株に対してより強力なHI応答を誘導したが、3種全部の株について、統計学的有意差は常に達成されるわけではなかった。アジュバント用量効果は、株間でわずかな差異と共に観察された。B/山東などの免疫原性の低い株については、全用量のAS03でアジュバント化された三価スプリットワクチンのみが、プレーンワクチンと有意に異なっていた。全用量のAS03でアジュバント化された三価スプリットワクチンと対照的に、少量のAS03は、プレーンワクチンについて認められたものと比較して上記の3種の全部の株についてHI力価を増加させることができなかった。
Claims (42)
- 抗原または抗原組成物と、水中油型エマルジョンを含むアジュバント組成物とを含む免疫原性組成物であって、該水中油型エマルジョンがヒト用量あたり0.5〜10 mgの代謝可能油、0.5〜11 mgのトコールおよび0.1〜4 mgの乳化剤を含む、前記免疫原性組成物。
- 抗原または抗原組成物と、水中油型エマルジョンからなるアジュバント組成物とを含む免疫原性組成物であって、該水中油型エマルジョンがヒト用量あたり0.5〜10 mgの代謝可能油、0.5〜11 mgのトコールおよび0.1〜4 mgの乳化剤を含む、前記免疫原性組成物。
- 抗原または抗原組成物と、水中油型エマルジョンを含むアジュバント組成物とを含む免疫原性組成物であって、該水中油型エマルジョンが1種以上のさらなる免疫刺激剤を含み、ヒト用量あたり0.5〜10 mgの代謝可能油、0.5〜11 mgのトコールおよび0.1〜4 mgの乳化剤を含む、前記免疫原性組成物。
- 抗原または抗原組成物と、水中油型エマルジョンを含むアジュバント組成物とを含むワクチン組成物であって、該水中油型エマルジョンがヒト用量あたり0.5〜10 mgの代謝可能油、0.5〜11 mgのトコールおよび0.1〜4 mgの乳化剤を含む、前記ワクチン組成物。
- 水中油型エマルジョンがヒト用量あたり、1〜10、2〜10、3〜9、4〜8、5〜7、または5〜6 mg(例えば、2〜3、5〜6、または9〜10 mg)の代謝可能油を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 水中油型エマルジョンがヒト用量あたり、0.5〜11、1〜11、2〜10、3〜9、4〜8、5〜7、5〜6 mg(例えば、10〜11、5〜6、2.5〜3.5または1〜3 mg)のトコールを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 水中油型エマルジョンがヒト用量あたり、0.1〜5、0.2〜5、0.3〜4、0.4〜3または2〜3 mg (例えば、0.4〜1.2、2〜3または4〜5 mg)の乳化剤を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 代謝可能油の量がヒト用量あたり5.35 mgである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 代謝可能油の量がヒト用量あたり2.14 mgである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- トコールの量がヒト用量あたり5.94 mgである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- トコールの量がヒト用量あたり2.38 mgである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 乳化剤の量がヒト用量あたり2.425 mgである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 乳化剤の量がヒト用量あたり0.97 mgである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 代謝可能油がスクアレンである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- トコールがα-トコフェロールである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 乳化剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがPolysorbate(登録商標)80またはTween(登録商標)80を含む群より選択される、請求項16に記載の免疫原性組成物。
- ワクチン組成物容量が0.4〜1.5 mlである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記用量容量が0.5 mlである、請求項18に記載の免疫原性組成物。
- 前記用量容量が0.7 mlである、請求項18に記載の免疫原性組成物。
- 前記用量容量が1.0 mlである、請求項18に記載の免疫原性組成物。
- 抗原または抗原組成物が、HIV-1、ヒトヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、SARSコロナウイルス、ロタウイルス、エプスタイン・バーウイルス(gp350もしくはその誘導体など)、帯状疱疹ウイルス、B型肝炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルスおよびE型肝炎ウイルス、パラミクソウイルス:呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス、フラビウイルス、インフルエンザウイルス(卵もしくはMDCK細胞中で増殖させた、全生もしくは不活化ウイルス、スプリットインフルエンザウイルス、または全フルービロソーム(R. Gluck, Vaccine, 1992, 10, 915-920に記載)またはその精製もしくは組換えタンパク質、例えば、HA、NP、NA、もしくはMタンパク質、またはその組合せ)、またはナイセリア種;S. pyogenes、S. agalactiae、S. mutans;H. ducreyi;モラクセラ種;ボルデテラ種;マイコバクテリウム種;レジオネラ種;エシェリキア種;ビブリオ種;シゲラ種;エルシニア種;カンピロバクター種;サルモネラ種;リステリア種;ヘリコバクター種;シュードモナス種;スタフィロコッカス種;エンテロコッカス種;クロストリジウム種;バチルス種;コリネバクテリウム種;ボレリア種;リケッチア種;クラミジア種;レプトスピラ種;トレポネマ種;プラスモジウム種;トキソプラズマ種;エントアメーバ種;バベシア種;トリパノソーマ種;ジアルディア種;レーシュマニア種;ニューモシスティス種;トリコモナス種;シゾストーマ種;カンジダ種;クリプトコッカス種などの細菌病原体に由来する抗原、アレルゲン特異的およびアレルゲン非特異的抗原、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌もしくはメラノーマ癌抗原などの腫瘍抗原を含む群より選択される1種以上の抗原から調製されるものである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を、疾患に罹患しているか、または疾患に罹りやすい患者に投与することを含む、疾患を治療または予防する方法。
- 症状または疾患の予防的治療または治療における使用のための請求項1〜23のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 症状または疾患の予防的治療または治療における使用のための医薬の製造における、請求項1〜22のいずれか1項に記載の免疫原性組成物の使用。
- アジュバント組成物が1種以上の免疫刺激剤をさらに含む、請求項24または25に記載の使用。
- 水中油型エマルジョンがヒト用量あたり0.5〜10 mgの代謝可能油、0.5〜11 mgのトコールおよび0.1〜4 mgの乳化剤を含む、該水中油型エマルジョンを含むアジュバント組成物。
- 水中油型エマルジョンがヒト用量あたり0.5〜10 mgの代謝可能油、0.5〜11 mgのトコールおよび0.1〜4 mgの乳化剤を含む、該水中油型エマルジョンからなるアジュバント組成物。
- 水中油型エマルジョンが1種以上のさらなる免疫刺激剤を含み、ヒト用量あたり0.5〜10 mgの代謝可能油、0.5〜11 mgのトコールおよび0.1〜4 mgの乳化剤を含む、該水中油型エマルジョンを含むアジュバント組成物。
- 水中油型エマルジョンが、ヒト用量あたり、1〜10、2〜10、3〜9、4〜8、5〜7または5〜6 mg(例えば、2〜3、5〜6または9〜10 mg)の代謝可能油を含む、請求項27〜29のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- 水中油型エマルジョンが、ヒト用量あたり、0.5〜11、1〜11、2〜10、3〜9、4〜8、5〜7、5〜6(例えば、10〜11、5〜6、2.5〜3.5または1〜3 mg)のトコールを含む、請求項27〜30のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- 水中油型エマルジョンが、ヒト用量あたり、0.1〜5、0.2〜5、0.3〜4、0.4〜3まあは2〜3 mg(例えば、0.4〜1.2、2〜3または4〜5 mg)の乳化剤を含む、請求項27〜31のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- 代謝可能油の量がヒト用量あたり5.35 mgである、請求項27〜32のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- 代謝可能油の量がヒト用量あたり2.14 mgである、請求項27〜33のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- トコールの量がヒト用量あたり5.94 mgである、請求項27〜34のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- トコールの量がヒト用量あたり2.38 mgである、請求項27〜35のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- 乳化剤の量がヒト用量あたり2.425 mgである、請求項27〜36のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- 乳化剤の量がヒト用量あたり0.97 mgである、請求項27〜37のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- 代謝可能油がスクアレンである、請求項27〜38のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- トコールがα-トコフェロールである、請求項27〜39のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- 乳化剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項27〜40のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが、Polysorbate(登録商標)80またはTween(登録商標)80を含む群より選択される、請求項41に記載のアジュバント組成物。
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