JP2010202657A - 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 - Google Patents
生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010202657A JP2010202657A JP2010108382A JP2010108382A JP2010202657A JP 2010202657 A JP2010202657 A JP 2010202657A JP 2010108382 A JP2010108382 A JP 2010108382A JP 2010108382 A JP2010108382 A JP 2010108382A JP 2010202657 A JP2010202657 A JP 2010202657A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phase
- solvent
- active agent
- poly
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/08—Simple coacervation, i.e. addition of highly hydrophilic material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
- Y10S977/896—Chemical synthesis, e.g. chemical bonding or breaking
- Y10S977/898—Enzymatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/90—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing mechanical or thermal property, e.g. pressure, heat
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
【解決手段】第1相を調製し、第1相は、溶媒、生物学的活性剤およびポリマーを含有する溶液であり;第2相を調製し、第1相と第2相とは実質的に非混和性であり;クエンチ液を調製し;第1相および第2相をスタティックミキサーを通してクエンチ液にポンプ輸送することによって、溶媒を抽出し、活性剤含有微粒子を形成することを含んで成る微粒子の製造方法。
【選択図】なし
Description
(B)中の分散を、やはり従来の混合機、例えば高速ミキサー、バイブレーションミキサーまたは噴霧ノズル(この場合、微粒子の粒子サイズは、相(A)の濃度だけでなく、得られる粒子サイズによっても決まる)を用いて行う。
A.ハロゲン化炭化水素不含有の、水溶性の低い相互に混和性の有機溶媒少なくとも2種の混合物中に溶解または分散した生分解性ポリマー封入結合剤および活性剤から成る第1相を調製し、
B.(1)親水性コロイドまたは
(2)界面活性剤
の水溶液から成る第2相を調製し、
C.第1相と第2相とを混合手段の作用下に組み合わせて、第1相が不連続相となり、第2相が連続相となったエマルジョンを形成し、
D.不連続第1相を微粒子の形態で分離する
ことを含んで成る方法に関する。
(1)相互に混和性であり、
(2)混合した状態で、活性剤を溶解または分散でき、
(3)混合物した状態で、ポリマーマトリックス材料を溶解でき、
(4)活性剤に対して化学的に不活性であり、
(5)生体適合性であり、
(6)実質的にクエンチ液と非混和性であり(例えば、溶解度約0.1〜25%以下)、
(7)ハロゲン化炭化水素以外の溶媒でなくてはならない。
度が重要である。速度が小さすぎると、活性剤結晶が微粒子から突出するか、抽出媒体中で成長し得る。適当な抽出媒体補充速度は方法によって変化し得、方法を行う際に決定し得、厳密に速度範囲を予め決める必要はない。残留溶媒を除去後、微粒子を前記のように分離し、風乾するか、または他の従来の乾燥法(例えば減圧乾燥、乾燥剤による乾燥など)によって乾燥する。本発明の方法は、約80重量%まで、好ましくは約50重量%までのコア含量を達成し得るので、活性剤の封入に非常に有効である。
ノルエチンドロンを30%、33%および50%理論的に含有する微粒子の製造
ノルエチンドロン30%含有微粒子1kgバッチの製造に、直径3/4"×12要素のスタティックミキサー[コフロ(Koflo)、M/N:3/4−TU−3−12RH−11;イリノイ州キャリーのコフロ社]を使用する。ポリマー/薬物溶液(有機相)を、次のようにして調製する。酢酸エチルNF(2.2kg)およびベンジルアルコールNF(2.2kg)中のメディソーブ85:15 dl PLGA(インヘレント粘度(IV)=0.65dl/g)(770g)の加熱(65〜70℃)した溶液に、ノルエチンドロンUSP(329g)を溶解する。溶液を濾過(0.2μm)し、65〜70℃に保つ。加工水溶液(水相)を、次のようにして調製する。WFI(注射用水)(27.27kg)にポリビニルアルコール[PVA−デュポン・エルバノール(DuPont Elvanol、商標)51−05](150g)を加え、溶解するまで加熱(65〜70℃)し、濾過(0.2μm)する。この溶液に、濾過(0.2μm)したベンジルアルコール(810g)および濾過(0.2μm)した酢酸エチル(1770g)を加える。溶液を65〜70℃に保つ。クエンチ液を、次のようにして調製する。冷WFI(750l)に、酢酸エチルNF(0.2μm濾過)(26.25kg)を溶解し、2〜4℃に保つ。
リスペリドンを35%理論的に含有する微粒子の製造(バッチプロデックス2)
まず、1%ポリ(ビニルアルコール)[ヴィノール(Vinol)205;ペンシルベニア州アレンタウンのエア・プロダクツ・アンド・ケミカル社(Air Products and Chemical Inc.)](906.1g)、ベンジルアルコール[ジェイ・ティ・ベイカー(J.T.Baker)、ニュージャージー州フィリプスバーグ](29.7g)、および酢酸エチル[フィッシャー・サイエンティフィク(Fisher Scientific)、ニュージャージー州フェア・ローン](65.3g)を計量し、混合することにより、水相(溶液A)を調製する。次いで、有機相(溶液B)を調製するために、酢酸エチル(108.7g)およびベンジルアルコール(108.4g)に、高粘度75:25 dl(ポリラクチド−コ−グリコリド)(メディソーブ・テクノロジーズ・インターナショナル、L.P.、オハイオ州シンシナチ)(29.3g)を溶解する。ポリマーが完全に溶解したら、リスペリドン塩基[ヤンセン・ファルマセウティカ(Janssen Pharmaceutica)、ベルギー国ベルセ](15.7g)を加え、ポリマー溶液に溶解する。溶解したリスペリドンのポリマー曝露時間は、できるだけ短く(<10分間)する。次いで、溶液AおよびBを、それぞれ198および24ml/分の流速で、ギアドライブポンプおよびヘッド[コール−パーマー(Cole−Parmer)L07149−04、L07002−16]から、直径1/4インチのスタティックミキサー(コール−パーマーL−04667−14)を経て、クエンチ媒体(洗浄液)にポンプ輸送する。クエンチ液は、酢酸エチル(1276.0g)、無水炭酸水素ナトリウム(92.3g、0.02モル)、および無水炭酸ナトリウム[マリンクロット・スペシャルティ・ケミカルズ(Mallinckrodt Specialty Chemicals)、ケンタッキー州パリス](116.2g、0.02モル)を含有する注射用水(55l)から成る(11℃)。微粒子を、この第1洗浄液中で1時間45分撹拌した後、25μ篩を通して分離する。篩に残った生成物を第2のWFIの洗浄液(20l、13℃)に移す。第2洗浄液中で2時間15分撹拌後、微粒子を分離し、25および180μメッシュサイズから成るステンレススチール篩カラムに通してサイズ分別する。微粒子を一晩乾燥し、回収し、計量する。
リスペリドンを40%理論的に含有する微粒子の製造(バッチプロデックス3)
まず、1%ポリ(ビニルアルコール)[ヴィノール205;ペンシルベニア州アレンタウンのエア・プロダクツ・アンド・ケミカル社](904.4g)、ベンジルアルコール[ジェイ・ティ・ベイカー、ニュージャージー州フィリプスバーグ](30.1g)、および酢酸エチル[フィッシャー・サイエンティフィク、ニュージャージー州フェア・ローン)(65.8g)を計量し、混合することにより、水相(溶液A)を調製する。次いで、有機相(溶液B)を調製するために、酢酸エチル(99.3g)およびベンジルアルコール(99.1g)に、高粘度75:25 dl (ポリラクチド−コ−グリコリド)(メディソーブ・テクノロジーズ・インターナショナル、L.P.、オハイオ州シンシナチ)(27.1g)を溶解する。ポリマーが完全に溶解したら、リスペリドン塩基[ヤンセン・ファルマセウティカ、ベルギー国ベルセ](18.1g)を加え、ポリマー溶液に溶解する。溶解したリスペリドンのポリマー曝露時間は、できるだけ短く(<10分間)する。次いで、溶液AおよびBを、それぞれ198および24ml/分の流速で、ギアドライブポンプおよびヘッド[コール−パーマーL07149−04、L07002−16]から、直径1/4インチのスタティックミキサー(コール−パーマーL−04667−14)を経て、クエンチ媒体(洗浄液)にポンプ輸送する。クエンチ液は、酢酸エチル(1375.6g)、無水炭酸水素ナトリウム(92.4g、0.02モル)、および無水炭酸ナトリウム[マリンクロット・スペシャルティ・ケミカルズ、ケンタッキー州パリス](116.6g、0.02モル)を含有する注射用水(55l)から成る(12℃)。微粒子を、この第1洗浄液中で2時間撹拌した後、25μ篩を通して分離する。篩に残った生成物を第2のWFIの洗浄液(20l、12℃)に移す。第2洗浄液中で3時間撹拌後、微粒子を分離し、25および180μメッシュサイズから成るステンレススチール篩カラムに通してサイズ分別する。微粒子を一晩乾燥し、回収し、計量する。
バッチプロデックス2およびプロデックス3の微粒子の凍結乾燥およびγ線照射(サンプルプロデックス4A、プロデックス4Bおよびプロデックス4C)
バッチプロデックス2および3の微粒子を、次のようにして凍結乾燥した。微粒子を5cc血清バイアルに量り入れた。次いで、0.75%CMC、5%マンニトールおよび0.1%トゥイーン80から成る水性ビヒクルを、バイアルに入れた。微粒子を撹拌によりビヒクルに懸濁し、ドライアイス/アセトン浴内で急速に凍結した。バイアルを、次いで、実験室用凍結乾燥器[デュラ・ストップ・マイクロプロセッサー・コントロール(Dura Stop Microprocessor Control)、ニューヨーク州ストーン・リッジのFTSシステムズ社]内で、勾配30℃最大温度サイクルを用いて50時間凍結乾燥した。サンプルプロデックス4Aおよび4Cはそれぞれ、プロデックス2および3の凍結乾燥サンプルであった。サンプルプロデックス4Bは、プロデックス2を60Co源から2.2Mラドγ線照射によって滅菌し、凍結乾燥したものであった。
プロデックス2、3、4A、4Bおよび4Cに対し、インビトロ溶解試験を行った。リアルタイムおよび促進法を用いた。装置は、分光光度計およびデータステーションに接したハンソン(Hanson)リサーチ9−セルUSPパドル(方法II)溶解装置から成っていた。受容媒体は、各セルから分光光度計内のフローセルに連続的に循環した。受容媒体の吸光度を236nmでモニターして、リスペリドンを定量した。
動物への投与および血液サンプリング
乾燥微粒子(プロデックス2、3)および凍結乾燥形態(プロデックス4A、4B、4C)の生成物に対し、イヌにおいてインビボ試験を行った。乾燥微粒子を注射器に入れ、注射器内で、2.5重量%カルボキシメチルセルロース(CMC)から成る注射ビヒクルに再懸濁した。凍結乾燥サンプル(プロデックス4A、4B、4C)は、注射前にWFI中で再構成した。
エストラジオールベンゾエートを20%および30%理論的に含有する微粒子の製造
第3表には、実験的に製造した20%および30%含有微粒子の粒子サイズ分布を示す。粒子サイズ分布は、図9にも示す。図9は、20%含有微粒子の一つのバッチの微粒子サイズの累積%「より大きい体積%」)を示す。図10は、20%含有微粒子の一つのバッチの粒子サイズによる%微分(「体積微分」)を示す。このデータから、流速が増すと、粒子サイズが小さくなることがわかる。12および24要素ミキサーの間には、顕著な差は無かった。水相:有機相比が高いほど、粒子サイズ分布は狭くなる。遷移流速範囲、レイノルズ数(Re)2000〜4000で、良好な微粒子が得られた。
トレンボロンアセテートを40%理論的に含有する微粒子の製造
トレンボロンアセテート(TBA)微粒子9バッチを、スタティックミキサーを用いて製造した。TBA40%およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT、抗酸化剤として使用)5%を含有する微粒子を、次のような方法で製造した。PLGA(D,L−ラクチド:グリコリドをモル比85:15;GPCによる分子量Mw=86810;Mn=36417)、TBA、およびBHTを、55℃で酢酸エチル(EtOAc)に溶解した。(EtOAc:PLGA比10〜20:1。)EtOAcを55℃に加熱し、高速攪拌下にEtOAcにPLGAを加えた。ポリマーの溶解後、ポリマー溶液に、BHT、および次いでTBAを溶解した。同時に、EtOAcを加えたポリ(ビニルアルコール)(PVA)水溶液(3重量%)を、ジャケット付フラスコに入れ、55℃に加熱した(PVA溶液:EtOAc比10:1)。ポリマー/薬物溶液(有機相)およびPVA溶液(水相)の温度が一定になったら、ポリマー/薬物溶液およびPVA溶液を別々にスタティックミキサー(直径1cm、長さ12cm)にポンプ輸送した。スタティックミキサーは、コール−パーマー製のモデル番号6−04667−06で、混合要素を12個有していた。ポリマー/薬物溶液とPVA溶液の流速比は、1:1.2ないし1:2の間で変化した。クエンチ水とEtOAcとの比は、100〜150:1であった。クエンチ水温度は約1℃であった。6時間洗浄後、微粒子を篩カラム(25μm、90μm、150μm、および212μm)で篩過した後、乾燥した。
テストステロンを46%理論的に含有する微粒子の製造
テストステロン46%含有微粒子1kgのバッチの製造に、直径3/4"×12要素のスタティックミキサー[コフロ、M/N:3/4−TU−3−12RH−11;イリノイ州キャリーのコフロ社]を使用する。ポリマー/薬物溶液(有機相)を、次のようにして調製する。酢酸エチルNF(3.683kg)中のメディソーブ75:25dl PLGA(乳酸75モル%/グリコール酸25モル%コポリマー;ポリラクチド−コ−グリコリド; IV=0.68dl/g)(594g)の加熱(65〜70℃)した溶液に、テストステロンUSP(506g)を溶解する。溶液を濾過(0.2μm)し、65〜70℃に保つ。加工水溶液(水相)を、次のようにして調製する。WFI(9.75kg)にPVA(デュポン・エルバノール51−05)(52g)を加え、溶解するまで加熱(65〜70℃)し、濾過(0.2μm)する。この溶液に、濾過(0.2μm)した酢酸エチル(626g)を加える。溶液を65〜70℃に保つ。クエンチ液はWFI(750l)から成り、0〜4℃に保つ。
rgp120を1.7%理論的に含有する微粒子の製造
rgp120(糖タンパク質)1.7%含有微粒子10gバッチを製造するために、直径1/4"×5要素のスタティックミキサー[コッホ(Koch)、1/4"SMV−DY;直径1/4"、5要素、316SS、カンザス州ウィチタのコッホ・エンジニアリング社(Koch Engineering Company, Inc.)]を使用する。ポリマー/薬物溶液(有機相)は、次のようにして調製する。酢酸エチル(47g)中のメディソーブ65:35dl PLGA(乳酸65モル%/グリコール酸35%コポリマー;ポリラクチド−コ−グリコリド)(IV=0.61)(10g)に、トリス緩衝液(20mMトリス、120mM NaCl、pH7.4)中の56mg/mlのrgp120(3cc)を加えることにより、第1のエマルジョンを調製する。このエマルジョンは、超音波処理[ビブラ(Vibra)セル・ソニケーター、600W、20秒、50%パワー、1/2"プローブ]により形成する。エマルジョンを0〜4℃に保つ。加工水溶液(水相)を、次のようにして調製する。WFI(2025g)に、PVA(エア・プロダクツ、ヴィノール205)(225g)を加え、溶解するまで加熱(65〜70℃)する。この溶液に、酢酸エチル(250g)を加える。溶液を0〜4℃に保つ。クエンチ液は水(12l)から成り、0〜4℃に保つ。
イベルメクチンを60%理論的に含有する微粒子の製造
イベルメクチンを60%理論的に含有する微粒子35gバッチを製造するために、65:35dl(ポリラクチド−コ−グリコリド)(メディソーブ・テクノロジーズ・インターナショナルL.P.、オハイオ州シンシナチ)9.5%および酢酸エチル(フィッシャー・サイエンティフィク、ニュージャージー州フェア・ローン)90.5%から成る52℃のポリマー溶液(116.72g)に、イベルメクチン(21.03g)を溶解することにより、分散相(溶液A)を調製する。次いで、ポリ(ビニルアルコール)(ヴィノール205、ペンシルベニア州アレンタウンのエア・プロダクツ・アンド・ケミカル社)(1%)およびWFI(99%)から成る連続相(溶液B)(1300g)を計量し、52℃に加熱する。次いで、溶液AおよびBを、それぞれ88および165ml/分の流速で、ギアドライブポンプおよびヘッド[コール−パーマーL07149−04、L07002−16]から、スタティックミキサー(コール−パーマーL04667−14)を経て、クエンチ液にポンプ輸送する。クエンチ液は、CWFI(冷注射用水)(35l)から成る(8℃)。微粒子を、約20分間攪拌した後、25μ篩を通して分離する。篩に残った生成物をCWFIの洗浄液(20l、8℃)に移す。2時間攪拌後、洗浄液を25および212μ篩に通して、微粒子を分離し、サイズ分別する。微粒子を一晩風乾し、回収する。
ブピバカイン塩基を60%理論的に含有する微粒子の製造
5%ポリ(ビニルアルコール)水溶液[ヴィノール205;ペンシルベニア州アレンタウンのエア・プロダクツ・アンド・ケミカル社](3780.3g)に、酢酸エチル[フィッシャー・サイエンティフィク、ニュージャージー州フェア・ローン](216.1g)を加え、周囲温度で1N−NaOHでpH8.5に調節することにより、過剰の連続水相を調製する。次いで、有機相を調製するために、酢酸エチル(92.1g)に低粘度50:50dlポリラクチド−コ−グリコリド(乳酸50モル%/グリコール酸50モル%コポリマー)(メディソーブ・テクノロジーズ・インターナショナル、L.P.)(8.05g)およびブピバカイン塩基[アセト社(Aceto Corporation)、ニューヨーク州レーク・サクセス](12.05g)を室温で溶解する。次いで水溶液および有機溶液を、それぞれ233および116ml/分の流速で、ギアドライブポンプおよびヘッド(ポンプ:コール−パーマーL07144−05; 水溶液用ヘッド:L7002−16;有機溶液用ヘッド:L07002−26)から、24要素、直径1/4"のスタティックミキサー(コール−パーマーL04667)を経て、pH8.5に調節した注射用水(12l)(室温)から成るクエンチ液に、同時にポンプ輸送する。微粒子をクエンチ液中で1時間攪拌後、25、45および90μmメッシュステンレンスチール篩で篩過する。微粒子を一晩乾燥し、計量まで遮光する。
ブタアルブミンを17.5%理論的に含有する微粒子の製造
ブタアルブミン含有微粒子2gバッチを製造するために、直径1/2"×長さ12"のスタティックミキサーを使用した。ポリマー/薬物溶液(有機相)は、次のようにして調製した。酢酸エチル(70g)に、メディソーブ75:25dl PLGA(インヘレント粘度0.65dl/g)(1.65g)を溶解した。有機相中のポリマー濃度は、2.36%であった。粉砕したブタアルブミン[シグマ(Sigma)、ロット番号95F−9538](0.35g)を、2×10秒間の超音波処理[テクマー・ソニケーション・ディスラプター(Tekmar Sonication Disruptor)、モデル350、マイクロチップ付]によってポリマー溶液に懸濁した。均一で細かい分散液が得られた。懸濁液を、底部に排出バルブを有する50ml反応器に入れた。タービン6翼プロペラにより、約700rpmで混合を開始した。蠕動ポンプを反応器の排出口に連結し、有機相を7.0g/分の速度でスタティックミキサーにポンプ輸送した。350csシリコーン油[ダウ・コーニング(Dow Corning)、ロット番号HH121209]を9.0g/分の速度でスタティックミキサーの導入口に供給するために、もう一つの蠕動ポンプを設置した。
rBoインターフェロン−αを10.0%理論的に含有する微粒子の製造
rBoインターフェロン−α(組換ウシインターフェロンα)含有微粒子1.89g、バッチを製造するために、1/2"×12"スタティックミキサーを使用した。有機相中のポリマー(酢酸エチルに溶解した75:25dl PLGA)濃度は、2.70%であった。注射用水(0.5ml)にタンパク質を溶解し、ポリマー溶液中で超音波処理により乳化して、有機相(ポリマー/活性剤相)を形成した。エマルジョンを反応器に入れ、実施例11と同様に小球形成を行った。有機相流速は6.6g/分、シリコーン油流速は10.9g/分であった。半固形微粒子を、ヘプタン(1.0l)中で1.5時間クエンチングした。
HSAを17.5%理論的に含有する微粒子の製造
HSA(ヒト血清アルブミン)含有微粒子のバッチを製造するために、1/2"×6"スタティックミキサーを使用した。有機相中のポリマー(酢酸エチルに溶解した75:25dl PLGA)濃度は、2.36%であった。水の内相(1.0ml)を用いて、タンパク質を完全に溶解した。溶解したタンパク質を、ポリマー溶液中で超音波処理により乳化して、有機相を形成した。6"のより短い流路内で非溶媒(シリコーン油)によるコアセルベーションを誘導するのに必要な滞留時間を保つために、より低い総流速を採用した。有機相流速は4.9g/分、シリコーン油流速は5.6g/分であった。より低い総流速の結果、このサンプルで65%の固体収率が得られた。このサンプルでは、シリコーン油流速と有機相流速との比は、実施例12よりも少し小さかった(1.4に対し、1.1)。半固形微粒子を、ヘプタン(0.8l)中で1.5時間クエンチングした。非溶媒(シリコーン油)をより少なく使用したので、ヘプタン(第2の非溶媒)の必要量もより少なかった。
ブタアルブミンを10.0%理論的に含有する微粒子の製造
ブタアルブミンをモデルタンパク質(封入する活性剤)として用いて、実施例12と同様に製剤を製造した。スタティックミキサー内の2相の総流速は、このサンプルではより低かった。有機相流速は6.0g/分、シリコーン油流速は8.8g/分であった。微粒子をヘプタン(1.2l)中で1.5時間クエンチングした。この製剤でも、実施例13と同様の総固体収率が達成された。
実施例11〜14の製剤の性質を第4表にまとめる。
酢酸エチルおよびベンジルアルコールの50:50(重量)混合物(80g)に、85:15D,L−ラクチド/グリコール酸コポリマー(10.6g)およびノルエチンドロンUSP(9.4g)を順次溶解した(「油相」)。溶解したら、溶液を、ポリ(ビニルアルコール)(ヴィノール205、エア・プロダクツ;数平均分子量15000〜27000、加水分解度87〜89%)0.5重量%、酢酸エチル5.9重量%、ベンジルアルコール2.7重量%、および水90.9重量%から成る60〜65℃のエマルジョン浴混合物(500g)の入った、タービン攪拌機およびサーモスタットヒーターを取り付けたジャケット付1000mlビーカーに入れた。このエマルジョン浴混合物は、60℃で酢酸エチルおよびベンジルアルコールの両方の飽和溶液に近いものである。すなわち、エマルジョン形成中、「油相」からの溶媒抽出が防止でき、この工程における時間効果を最少にし得る。油滴サイズが約90μmとなるよう、攪拌速度を調節した。得られたエマルジョンを、図14および図15に示すように水および酢酸エチルを種々の量で含有する冷却(2〜4℃)水タンクに移した。1時間後、微粒子を篩スタック(25、45、63および90μm)上に回収し、フード内で一晩乾燥した。翌日、微粒子を混合し(25〜45μm15%、45〜63μm50%、63〜90μm35%)、サンプリングした。結果を図14および図15に示す。
実施例15を繰り返した。ただし、NETおよびポリマーの「油相」溶液の量をいずれの場合も5gとし、エマルジョン浴は、実施例15において使用したポリ(ビニルアルコール)を0.5重量%含有する水300mlであった。結果を第5表に示す。
テストステロン含有微粒子の20gバッチを、次のようにして製造した。酢酸エチルおよびベンジルアルコールの75:25混合物(67g)に、実施例15のポリマー(10.8g)およびテストステロン(9.2g)を溶解し、約65℃に加熱した。次いで、溶液を、ポリ(ビニルアルコール)0.5%、および酢酸エチル6.5%の水性混合物(500g)の入った、タービン攪拌機を取り付けたジャケット付1000mlガラス製反応器に入れた。攪拌速度を約245rpmに調節した。5分後、エマルジョンを、酢酸エチルを5%の濃度で含有する水(20l)の入った冷却(0〜4℃)タンクに移した。1時間後、微粒子を篩スタック(25、および150μm)上に回収し、実験室フード内で一晩乾燥した。翌日、25μ篩上の微粒子を回収し、サンプリングした。生成物は、テストステロン39.7%、酢酸エチル3.67%およびベンジルアルコール0.89%を含有していた。促進インビトロ放出モデルによると、18時間後に15%の薬物が受容液体に放出された。
10 スタティックミキサー
12 パイプ
14 静的混合要素
30 油相または有機相
32 攪拌ポット
40 水相
50 Y字形連結具
60 洗浄タンク
Claims (29)
- 微粒子の製法であって、
第1相を調製し、第1相は、溶媒、生物学的活性剤およびポリマーを含有する溶液であり;
第2相を調製し、第1相と第2相とは実質的に非混和性であり;
クエンチ液を調製し;
第1相および第2相をスタティックミキサーを通してクエンチ液にポンプ輸送することによって、溶媒を抽出し、活性剤含有微粒子を形成する
ことを含んで成る方法。 - 導管内に複数の静的混合要素を有するスタティックミキサーを構成することを更に含んで成る請求項1に記載の方法。
- ポンプ輸送工程は、第1相を第1流速でポンプ輸送し、第2相を第1流速よりも大きい第2流速でポンプ輸送して行う請求項1に記載の方法。
- 第1相調製工程は、ポリマー含有溶液に生物学的活性剤を溶解することを含んで成る請求項1に記載の方法。
- 溶媒は酢酸エチルであり、生物学的活性剤はトレンボロンアセテートであり、ポリマーはポリラクチド−コ−グリコリドであり、第1相調製工程は、
酢酸エチルにポリラクチド−コ−グリコリドを溶解してポリマー溶液を形成し;
該ポリマー溶液にトレンボロンアセテートを溶解する
ことを含んで成る請求項1に記載の方法。 - 溶媒は酢酸エチルであり、生物学的活性剤はテストステロンであり、ポリマーはポリラクチド−コ−グリコリドであり、第1相調製工程は、
酢酸エチルにポリラクチド−コ−グリコリドを溶解してポリマー溶液を形成し;
該ポリマー溶液にテストステロンを溶解する
ことを含んで成る請求項1に記載の方法。 - 溶媒は酢酸エチルであり、生物学的活性剤はエストラジオールベンゾエートであり、ポリマーはポリラクチド−コ−グリコリドであり、第1相調製工程は、
酢酸エチルにポリラクチド−コ−グリコリドを溶解してポリマー溶液を形成し;
該ポリマー溶液にエストラジオールベンゾエートを溶解する
ことを含んで成る請求項1に記載の方法。 - 生分解性微粒子の製法であって、
A.第1相を調製し、第1相は、生分解性ポリマー封入結合剤、生物学的活性剤および水溶性の低い相互に混和性の有機溶媒少なくとも2種の混合物を含有する溶液であって、ハロゲン化炭化水素を含有せず、
B.(1)親水性コロイドまたは
(2)界面活性剤
の水溶液から成る第2相を調製し、
C.第1相と第2相とをスタティックミキサー内で組み合わせて、第1相が不連続相となり、第2相が連続相となったエマルジョンを形成し、
D.不連続第1相を微粒子の形態で分離し、
E.クエンチ液を用いて、工程Dの微粒子から残留溶媒を抽出する
ことを含んで成る方法。 - 生分解性ポリマー封入結合剤は、ポリ(グリコール酸)、ポリ−D,L−乳酸、ポリ−L−乳酸、それらのコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソネン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)、ポリ無水物、ポリホスファジン、アルブミン、カゼインおよび蝋から成る群から選択する請求項8に記載の方法。
- 有機溶媒の一種はエステルである請求項8に記載の方法。
- エステルは、式R1COOR2[式中、R1およびR2はそれぞれ、C1−C4アルキル基から成る群から選択する。]で示される請求項10に記載の方法。
- エステルは酢酸エチルである請求項11に記載の方法。
- 有機溶媒の一種はアルコールである請求項8に記載の方法。
- アルコールは、式R3CH2OH[式中、R3は、水素、C1−C3アルキルおよびC6−C10アリールから成る群から選択する。]で示される請求項13に記載の方法。
- アルコールはベンジルアルコールである請求項14に記載の方法。
- 有機溶媒の一種はケトンである請求項8に記載の方法。
- ケトンは式R4COR5[式中、R4はC1−C4アルキル基から成る群から選択し、R5はC2−C4アルキル基から成る群から選択する。]で示される請求項16に記載の方法。
- ケトンはメチルエチルケトンである請求項17に記載の方法。
- 溶媒混合物は酢酸エチルおよびベンジルアルコールから成る請求項8に記載の方法。
- 第2相は親水性コロイドを含有する請求項8に記載の方法。
- 親水性コロイドはポリ(ビニルアルコール)である請求項20に記載の方法。
- 活性剤は、リスペリドン、ノルエチンドロンおよびテストステロンから成る群から選択する請求項8に記載の方法。
- 生分解性微粒子の製法であって、
A.第1相を調製し、第1相は生分解性ポリマー封入結合剤、生物学的活性剤および溶媒混合物を含む溶液であり、
(1) 生分解性ポリマー封入結合剤は、ポリ(グリコール酸)、ポリ−D,L−乳酸、ポリ−L−乳酸、それらのコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソネン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)、ポリ無水物、ポリホスファジン、アルブミン、カゼインおよび蝋から成る群から選択し、および
(2)溶媒混合物は、式R1COOR2[式中、R1およびR2はそれぞれ、C1−C4アルキル基から成る群から選択する。]で示されるエステルと、式R3CH2OH[式中、R3は、水素、C1−C3アルキルおよびC6−C10アリールから成る群から選択する。]で示されるアルコールとから成り、ハロゲン化炭化水素を含有せず、水溶性が低く、
B.(1)親水性コロイドまたは
(2)界面活性剤
の水溶液から成る第2相を調製し、
C.第1相と第2相とをスタティックミキサー内で組み合わせて、第1相が不連続相となり、第2相が連続相となったエマルジョンを形成し、
D.不連続第1相を微粒子の形態で分離し、
E.クエンチ液を用いて、工程Dの微粒子から残留溶媒を抽出する
ことを含んで成る方法。 - エステルは酢酸エチルである請求項23に記載の方法。
- アルコールはベンジルアルコールである請求項23または24に記載の方法。
- 第2相は親水性コロイドを含有する請求項23に記載の方法。
- 親水性コロイドはポリ(ビニルアルコール)である請求項26に記載の方法。
- 生物学的活性剤は、リスペリドン、ノルエチンドロンおよびテストステロンから成る群から選択する請求項23に記載の方法。
- 生分解性微粒子の製法であって、
A.第1相を調製し、第1相は、生分解性ポリマー封入結合剤、生物学的活性剤及び溶媒混合物を含有する溶液であり、
(1)生分解性ポリマーを封入結合剤は、ポリ(グリコール酸)、ポリD,L−乳酸、ポリ−L−乳酸、それらのコポリマーから成る群から選択し、
(2)生物学的活性剤は、リスペリドン、ノルエチンドロンおよびテストステロンから成る群から選択し、
(3)溶媒混合物は、酢酸エチルおよびベンジルアルコールから成り、ハロゲン化炭化水素を含有せず、
B.水に溶解したポリビニルアルコールから成る第2相を調製し、
C.第1相と第2相とをスタティックミキサー内で組み合わせて、第1相が不連続相となり、第2相が連続相となったエマルジョンを形成し、
D.不連続第1相を微粒子の形態で分離し、
E.クエンチ液を用いて、工程Dの微粒子から残留溶媒を抽出する
ことを含んで成る方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15440993A | 1993-11-19 | 1993-11-19 | |
US29878794A | 1994-08-31 | 1994-08-31 | |
US33880594A | 1994-11-10 | 1994-11-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7514664A Division JPH09505308A (ja) | 1993-11-19 | 1994-11-18 | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012172236A Division JP2012211199A (ja) | 1993-11-19 | 2012-08-02 | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010202657A true JP2010202657A (ja) | 2010-09-16 |
Family
ID=27387578
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7514664A Pending JPH09505308A (ja) | 1993-11-19 | 1994-11-18 | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
JP2010108382A Withdrawn JP2010202657A (ja) | 1993-11-19 | 2010-05-10 | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
JP2012172236A Pending JP2012211199A (ja) | 1993-11-19 | 2012-08-02 | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7514664A Pending JPH09505308A (ja) | 1993-11-19 | 1994-11-18 | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012172236A Pending JP2012211199A (ja) | 1993-11-19 | 2012-08-02 | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5654008A (ja) |
EP (5) | EP0729353B2 (ja) |
JP (3) | JPH09505308A (ja) |
AT (1) | ATE212830T1 (ja) |
AU (2) | AU684324B2 (ja) |
CA (2) | CA2176716C (ja) |
DE (1) | DE69429820T3 (ja) |
DK (1) | DK0729353T4 (ja) |
ES (1) | ES2172574T5 (ja) |
PT (1) | PT729353E (ja) |
WO (1) | WO1995013799A1 (ja) |
Families Citing this family (196)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5922340A (en) | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
NZ276088A (en) * | 1993-11-19 | 1999-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | [(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl-alkyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-one derivatives (ie risperidone) |
EP0729353B2 (en) * | 1993-11-19 | 2012-09-12 | Alkermes, Inc. | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
US5879712A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sri International | Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced |
US5942241A (en) | 1995-06-09 | 1999-08-24 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
AU6403196A (en) | 1995-06-30 | 1997-02-05 | Baylor University | Polyester/carboxylic acid composite materials |
WO1997017063A1 (en) | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Microbiological Research Authority | Microencapsulated dna for vaccination and gene therapy |
US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
DE19545257A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
GB2310801A (en) * | 1996-03-04 | 1997-09-10 | Merck & Co Inc | Process for removing an organic solvent from lactide-glycoside copolymer microspheres |
US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
DK0904063T3 (da) * | 1996-05-07 | 2002-12-16 | Alkermes Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af mikropartikler |
TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
JPH11511763A (ja) * | 1996-06-24 | 1999-10-12 | ユーロ―セルティーク,エス.エイ. | 安全な局所麻酔の提供方法 |
EP0923737A1 (en) * | 1996-08-23 | 1999-06-23 | Abbott Laboratories | Procedure for attaching substances to particles |
US6046187A (en) | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US20020182258A1 (en) * | 1997-01-22 | 2002-12-05 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Microparticles for delivery of nucleic acid |
US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
DE59813940D1 (de) | 1997-06-05 | 2007-04-19 | Roland Bodmeier | Multiphasensystem |
AU739384B2 (en) * | 1997-07-02 | 2001-10-11 | Euro-Celtique S.A. | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
AU760034B2 (en) | 1997-08-29 | 2003-05-08 | Corixa Corporation | Rapid release encapsulated bioactive agents for inducing or potentiating an immune response and methods of using thereof |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
GB9810236D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
US6451335B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-09-17 | Euro-Celtique S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
US6194006B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
US6498153B1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-12-24 | Akzo Nobel N.V. | Extended release growth promoting two component composition |
US6204308B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1044683A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
DE19925184A1 (de) * | 1999-05-26 | 2000-11-30 | Schering Ag | Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikro- und Nanopartikeln mittels Mikromischer sowie nach diesem Verfahren hergestellte Partikel |
GB9914412D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-18 | Worrall Eric E | Method for the preservation of viruses,bacteria and biomolecules |
FR2797784B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2001-11-30 | Mainelab | Procede d'encapsulation de matieres actives par coacervation de polymeres en solvant organique non-chlore |
US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
US6495166B1 (en) * | 1999-11-12 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
US6705757B2 (en) | 1999-11-12 | 2004-03-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Method and apparatus for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
US6331317B1 (en) | 1999-11-12 | 2001-12-18 | Alkermes Controlled Therapeutics Ii Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles |
ES2283394T3 (es) | 2000-01-11 | 2007-11-01 | Bertex Pharma Gmbh | Kit para implantacion que contiene una fase de soporte y un disolvente. |
EP1255547B1 (en) | 2000-02-08 | 2008-08-20 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
GB0008411D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Vectura Ltd | Pharmaceutical preparations and their manufacture |
AR023940A1 (es) * | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
US6264987B1 (en) | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
ATE290373T1 (de) * | 2000-05-24 | 2005-03-15 | Jordan L Holtzman | Mittel und verfahren zur erhöhung des chaperonin- spiegels im gehirn |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
US6467949B1 (en) * | 2000-08-02 | 2002-10-22 | Chemineer, Inc. | Static mixer element and method for mixing two fluids |
US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
EP1355630B1 (en) | 2000-08-15 | 2009-11-25 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method of forming microparticles |
DE10044545A1 (de) * | 2000-09-05 | 2002-04-04 | Roland Bodmeier | Retardpartikeldispersion |
US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
US6482440B2 (en) | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
US6471995B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-10-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Apparatus and method for preparing microparticles using liquid-liquid extraction |
US7666445B2 (en) * | 2000-10-20 | 2010-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use |
EP1335661B1 (en) | 2000-10-27 | 2009-05-06 | Baxter Healthcare S.A. | Production of microspheres |
US20020114843A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-08-22 | Ramstack J. Michael | Preparation of microparticles having improved flowability |
EP1363602A4 (en) * | 2001-01-25 | 2006-01-11 | Euro Celtique Sa | LOCAL ANESTHESIA, AND METHOD OF USE |
US20020151876A1 (en) * | 2001-02-07 | 2002-10-17 | Tai-Wah Chan | Devices and methods for management of bone density |
US6730772B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-05-04 | Venkatram P. Shastri | Degradable polymers from derivatized ring-opened epoxides |
US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
WO2003015750A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Baxter International, Inc. | Propellant-based microparticle formulations |
US20050233945A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-10-20 | Larry Brown | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles of insulin prepared by controlled phase separation |
EP1446101B1 (en) * | 2001-11-14 | 2011-03-23 | Durect Corporation | Catheter injectable depot compositions and uses thereof |
WO2003041684A2 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Alza Corporation | Injectable depot compositions and uses thereof |
JP4679822B2 (ja) * | 2002-03-13 | 2011-05-11 | ノバルティス アーゲー | 医薬微粒子 |
US7736665B2 (en) * | 2002-05-31 | 2010-06-15 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
US7838034B2 (en) * | 2002-07-30 | 2010-11-23 | Grunenthal Gmbh | Intravenous pharmaceutical form of administration |
CA2494342A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-12 | Alza Corporation | Injectable depot compositions and uses thereof |
AU2003279070A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-23 | Acusphere Inc | Sustained release porous microparticles for inhalation |
PL377591A1 (pl) * | 2002-10-02 | 2006-02-06 | Zealand Pharma A/S | Stabilizowane związki eksendyny-4 |
US20040071847A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-15 | Cargill, Inc. | Producing cocoa powders with different cocoa butter contents by liquefied gas extraction on substantially the same production line |
US20040071848A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-15 | Cargill Inc. | Process for producing cocoa butter and cocoa powder by liquefied gas extraction |
US6800663B2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-10-05 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, | Crosslinked hydrogel copolymers |
US7368126B2 (en) | 2002-11-06 | 2008-05-06 | Guohua Chen | Controlled release depot formulations |
ES2359977T3 (es) | 2003-03-31 | 2011-05-30 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo polimérico implantable para liberación sostenida de agonista de dopamina. |
EP2548550A1 (en) * | 2003-04-10 | 2013-01-23 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion-based micro particles |
US20070207211A1 (en) * | 2003-04-10 | 2007-09-06 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof |
CN100571682C (zh) | 2003-06-03 | 2009-12-23 | 参天制药株式会社 | 微粒的制造方法 |
AU2004245057B2 (en) * | 2003-06-04 | 2008-07-31 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Polymorphic forms of naltrexone |
ES2625343T3 (es) * | 2003-07-15 | 2017-07-19 | Evonik Corporation | Método para la preparación de formulaciones de liberación controlada |
US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
JP2007508240A (ja) * | 2003-07-22 | 2007-04-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 低分子量有機分子の小球状粒子ならびにその調製方法および使用方法 |
ES2741576T3 (es) | 2003-07-23 | 2020-02-11 | Evonik Corp | Composiciones de liberación controlada |
US20050031713A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Elliot Ehrich | Methods for administering active agents to CYP3A4 sensitive patients |
US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
BRPI0414907A (pt) * | 2003-09-30 | 2006-11-07 | Acusphere Inc | formulações farmacêuticas com liberação sustentada injetáveis, orais ou tópicas |
US7309500B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microparticles |
US8329203B2 (en) * | 2004-01-12 | 2012-12-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
KR101242486B1 (ko) * | 2004-01-12 | 2013-03-13 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 | 장기 전달을 위한 제형 및 그의 이용 방법 |
US8221778B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
US20050245541A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
US20050245461A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
KR20100129799A (ko) * | 2004-04-15 | 2010-12-09 | 알케르메스,인코포레이티드 | 중합체 기재 지속적 방출 방법 |
US7919499B2 (en) * | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
WO2005107714A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
AU2005244851B2 (en) * | 2004-05-12 | 2010-08-26 | Baxter Healthcare S.A. | Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1 |
US8728525B2 (en) | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
JP2007537284A (ja) | 2004-05-12 | 2007-12-20 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | 核酸マイクロスフェア、その生成および送達 |
EP1753404A1 (en) | 2004-05-12 | 2007-02-21 | Baxter International Inc. | Microspheres comprising protein and showing injectability at high concentrations of said agent |
US20060253100A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-11-09 | Medtronic, Inc. | Systems and Methods to Treat Pain Locally |
US7748343B2 (en) | 2004-11-22 | 2010-07-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Electrohydrodynamic spraying system |
WO2006078841A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
CN101188996B (zh) * | 2005-04-27 | 2013-03-27 | 巴克斯特国际公司 | 表面改性的微粒及其形成和使用方法 |
EP2356997A1 (en) | 2005-06-06 | 2011-08-17 | Georgetown University | Compositions and methods for lipo modeling |
GB0516549D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sulaiman Brian | Milling system |
NZ593461A (en) | 2005-08-19 | 2013-01-25 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Exendin for treating diabetes and reducing body weight |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
US7669732B2 (en) * | 2005-10-25 | 2010-03-02 | Imi Cornelius Inc. | Cup lid dispenser |
PL116330U1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
US20070099947A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Alkermes, Inc. | Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy |
CA2631492A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
EP1973523A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
US8182134B2 (en) * | 2005-12-16 | 2012-05-22 | PRC De Soto International, Inc. | Mixing system for thermoset compositions including static and rotary mixers |
US7600911B2 (en) * | 2006-01-13 | 2009-10-13 | Bechtold Gerald L | Water-mixing device, sand trap and method of using same |
US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
US20080015546A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Casas Jesus W | Methods and formulations for optimal local delivery of cell therapy via minimally invasive procedures |
EP2056883B1 (en) | 2006-08-04 | 2021-09-22 | Baxter International Inc. | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
KR101200728B1 (ko) | 2006-08-09 | 2012-11-13 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 삼투성 전달 시스템 및 피스톤 조립체 |
MX2009003661A (es) * | 2006-10-06 | 2009-04-22 | Baxter Int | Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas. |
US20080098900A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-01 | Babatunde Aremu | Beverage manufacture using a static mixer |
US20080233199A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Alkermes, Inc. | Coacervation Process |
WO2008133908A2 (en) | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
CN100548278C (zh) * | 2007-05-17 | 2009-10-14 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 一种提高纳曲酮微球包封率的制备方法 |
US20080287464A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Wright Jeremy C | Depot Formulations |
MX354603B (es) | 2007-05-25 | 2018-03-13 | Indivior Uk Ltd | Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona. |
WO2008157540A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
NZ581560A (en) * | 2007-06-25 | 2011-09-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Microspheres having core/shell structure containing aripiprazole |
FR2918296B1 (fr) * | 2007-07-05 | 2009-09-18 | Oreal | Capsules de type noyau/ecorce et procede de preparation |
SI2207568T1 (sl) | 2007-11-16 | 2017-11-30 | The Rockefeller University | Protitelesa specifična za protifibrilno obliko beta-amiloidnega proteina |
EP2222284B1 (en) * | 2007-11-19 | 2020-07-01 | Capsulated Systems Inc. | Prolonged release of local anesthetics using microparticles and surgery applications |
EP2222281B1 (en) * | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
WO2009111264A2 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Alseres Pharmaceuticals, Inc. | Systemic purine administration:modulating axonal outgrowth of central nervous system neurons |
US9216152B2 (en) * | 2008-06-27 | 2015-12-22 | Tepha, Inc. | Injectable delivery of microparticles and compositions therefore |
US8323685B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
WO2010030763A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Bind Biosciences, Inc. | High throughput fabrication of nanoparticles |
JP5757872B2 (ja) * | 2008-09-11 | 2015-08-05 | エボニック コーポレイションEvonik Corporation | 調整可能な抽出速度を有する溶媒抽出マイクロカプセル化 |
HUE037449T2 (hu) | 2008-10-17 | 2018-08-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja |
WO2010057214A2 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Wayne State University | Nanoparticles and porous particles and methods of making the same |
ES2644885T3 (es) * | 2009-01-23 | 2017-11-30 | Evonik Corporation | Procedimiento continuo por emulsión doble para fabricar micropartículas |
US20100196436A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Gooberman Lance L | Implants containing disulfiram and an anti-inflammatory agent |
US8791093B2 (en) * | 2009-05-29 | 2014-07-29 | Lance L. Gooberman | Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions |
MX352878B (es) | 2009-09-28 | 2017-12-13 | Intarcia Therapeutics Inc | Establecimiento y/o terminacion rapidos de suministro de estado estable sustancial de farmaco. |
SI2554183T1 (en) | 2009-11-13 | 2018-08-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | A pharmaceutical composition comprising the GLP-1 agonist and insulin and methionine |
RU2573995C2 (ru) | 2009-11-13 | 2016-01-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин |
US8461102B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-06-11 | George E. Royster, JR. | Methods and compositions for treating and preventing symptoms of hormonal variations |
US20110218213A1 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-08 | Royster Jr George E | Methods and Compositions for Treating or Preventing Symptoms of Hormonal Variations |
WO2011119262A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for generating nanoparticles |
UA111162C2 (uk) | 2010-08-04 | 2016-04-11 | Флекшен Терап'Ютікс, Інк. | Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю |
HRP20240109T1 (hr) | 2010-08-23 | 2024-03-29 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Postupci za liječenje povećanja tjelesne težine induciranog antipsihoticima |
SI2611458T1 (sl) | 2010-08-30 | 2017-01-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Uporaba AVE0010 za izdelavo zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 |
CA2812063A1 (en) | 2010-08-30 | 2012-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Shear controlled release for stenotic lesions and thrombolytic therapies |
US8546521B2 (en) | 2011-01-28 | 2013-10-01 | Cerulean Pharma Inc. | Method for fabricating nanoparticles |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
AU2012290683B2 (en) | 2011-08-04 | 2017-07-13 | Flexion Therapeutics, Inc. | Corticosteroids for the treatment of joint pain |
PT2750699E (pt) | 2011-08-29 | 2015-11-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Acelerómetro pendular |
AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
US10357496B2 (en) | 2011-11-05 | 2019-07-23 | South Alabama Medical Science Foundation | Methods, formulations, and kits for rapidly repleting folate levels in women |
EP2934562A1 (en) | 2012-08-14 | 2015-10-28 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides |
WO2014027254A1 (en) | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides |
WO2014106267A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Bacterin International, Inc. | Composition of d-alpha hydroxy acids and antimicrobials |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
CA2903769A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Durect Corporation | Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier |
US20160303242A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-20 | Durect Corporation | Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same |
EP3091965A1 (en) | 2014-01-09 | 2016-11-16 | Sanofi | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
KR20160101195A (ko) | 2014-01-09 | 2016-08-24 | 사노피 | 인슐린 아스파트의 안정화된 약제학적 제형 |
MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
WO2015150942A2 (en) | 2014-03-29 | 2015-10-08 | The WOCKHARDT LIMITED | Improved process for preparing microparticles |
US9439864B2 (en) * | 2014-07-07 | 2016-09-13 | Antriabio, Inc. | Solvent extraction from biodegradable microparticles |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
JP6970615B2 (ja) | 2014-12-12 | 2021-11-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン/リキシセナチド固定比処方 |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
EP4278996A3 (en) | 2015-06-03 | 2024-01-24 | i2o Therapeutics, Inc. | Implant placement systems |
US20190029969A1 (en) * | 2015-09-07 | 2019-01-31 | Nipro Corporation | Risperidone-containing microcapsule, method for preparing same and release control method |
JP2017071740A (ja) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | 信越化学工業株式会社 | 球状ポリオルガノシルセスキオキサン粒子の製造方法 |
EP4299072A3 (en) | 2016-02-10 | 2024-05-01 | Rutgers, the State University of New Jersey | Novel anti-lam antibodies |
WO2017160818A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | Flexion Therapeutics, Inc. | Triamcinolone acetonide formulations for joint pain in diabetics |
EP3458084B1 (en) | 2016-05-16 | 2020-04-01 | Intarcia Therapeutics, Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
WO2017199123A1 (en) | 2016-05-17 | 2017-11-23 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Device and methods for shell phase removal of core-shell capsules |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
US10981976B2 (en) | 2016-08-31 | 2021-04-20 | University Of Rochester | Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus K envelope (HERV-K) and use thereof |
MX2019008006A (es) | 2017-01-03 | 2019-08-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco. |
KR102142026B1 (ko) * | 2017-05-31 | 2020-08-06 | 주식회사 대웅제약 | 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법 |
USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
KR102259589B1 (ko) * | 2020-11-30 | 2021-06-02 | (주)인벤티지랩 | 미소구체 제조 시스템 및 미소구체 제조 방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04505454A (ja) * | 1989-05-04 | 1992-09-24 | サウザン リサーチ インスティチュート | カプセル封じ法及びその製品 |
JPH06506926A (ja) * | 1991-04-19 | 1994-08-04 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | 医薬組成物に関する改良 |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL280825A (ja) | 1962-07-11 | |||
US3197180A (en) * | 1963-10-11 | 1965-07-27 | Chemineer | Mixing device |
US3415493A (en) * | 1967-08-21 | 1968-12-10 | Chemineer | Mixing device |
BE744162A (fr) | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
DE2010115A1 (de) | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
GB1351811A (en) * | 1971-05-07 | 1974-05-01 | Kenics Corp | Mixing device |
JPS523342B2 (ja) | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
US3923288A (en) * | 1973-12-27 | 1975-12-02 | Komax Systems Inc | Material mixing apparatus |
US4034965A (en) * | 1973-12-27 | 1977-07-12 | Komax Systems, Inc. | Material distributing and mixing apparatus |
JPS51111866A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-02 | Dainippon Toryo Kk | Apparatus for making ballllike synthetic resin particles |
US4111402A (en) * | 1976-10-05 | 1978-09-05 | Chemineer, Inc. | Motionless mixer |
JPS54127064A (en) * | 1978-03-06 | 1979-10-02 | Komax Systems Inc | Charging instrument of stationary mixer |
DE2822096A1 (de) * | 1978-05-20 | 1979-11-22 | Bayer Ag | Gebohrte mischelemente fuer statische und dynamische mischer |
US4208136A (en) * | 1978-12-01 | 1980-06-17 | Komax Systems, Inc. | Static mixing apparatus |
US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
US4389330A (en) | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
ATE24283T1 (de) * | 1981-07-28 | 1987-01-15 | Statiflo Inc | Statischer mischer. |
GB2120113B (en) * | 1982-05-13 | 1985-10-09 | Komax Systems Inc | Mixing in flow |
US4808007A (en) * | 1982-05-13 | 1989-02-28 | Komax Systems, Inc. | Dual viscosity mixer |
US4530840A (en) | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US4511258A (en) | 1983-03-25 | 1985-04-16 | Koflo Corporation | Static material mixing apparatus |
US4574110A (en) * | 1983-07-28 | 1986-03-04 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Process for producing microcapsules and microcapsule slurry |
DE3421865A1 (de) * | 1984-06-13 | 1985-12-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kontinuierliche herstellung von mikrokapseldispersionen |
US4612364A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-16 | Takeda Chemical Industries | Method for producing formed product of high molecular compounds |
EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
US4614440A (en) * | 1985-03-21 | 1986-09-30 | Komax Systems, Inc. | Stacked motionless mixer |
US4616937A (en) * | 1985-04-16 | 1986-10-14 | Komax Systems, Inc. | Intermittent mixing apparatus |
US4643584A (en) * | 1985-09-11 | 1987-02-17 | Koch Engineering Company, Inc. | Motionless mixer |
US4936901A (en) * | 1986-07-09 | 1990-06-26 | Monsanto Company | Formulations of water-dispersible granules and process for preparation thereof |
US4765204A (en) * | 1986-09-03 | 1988-08-23 | Koch Engineering Company, Inc. | Method of manufacturing a motionless mixer |
US4731205A (en) * | 1986-09-08 | 1988-03-15 | Koch Engineering Company, Inc. | Random packing for fluid contact devices and method of preparing said packing |
JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
US4753535A (en) * | 1987-03-16 | 1988-06-28 | Komax Systems, Inc. | Motionless mixer |
US4793713A (en) * | 1987-04-06 | 1988-12-27 | Komax Systems, Inc. | Rotary mixer |
US4861627A (en) * | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
US4978483A (en) * | 1987-09-28 | 1990-12-18 | Redding Bruce K | Apparatus and method for making microcapsules |
WO1989003678A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
US4936689A (en) * | 1988-07-11 | 1990-06-26 | Koflo Corporation | Static material mixing apparatus |
IL92344A0 (en) * | 1989-01-04 | 1990-07-26 | Gist Brocades Nv | Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules |
JP2502146B2 (ja) * | 1989-04-12 | 1996-05-29 | 日本製紙株式会社 | 微小カプセルの製造方法 |
EP0550436A1 (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-14 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
CA2071840C (en) * | 1989-11-06 | 1997-02-04 | Edith Mathiowitz | Method for producing protein microspheres |
JP2684473B2 (ja) * | 1991-09-02 | 1997-12-03 | 富士写真フイルム株式会社 | マイクロカプセルの連続的製造方法 |
ES2077547T3 (es) * | 1992-11-17 | 2000-06-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | Microesfera de liberacion sostenida que contiene un antipsicotico y procedimiento de produccion. |
FR2703263B1 (fr) * | 1993-03-31 | 1995-05-19 | Rhone Poulenc Nutrition Animal | Procédé de préparation de sphérules de principes actifs. |
DE69431358T2 (de) * | 1993-10-22 | 2003-06-05 | Genentech Inc | Verfahren und zusammensetzungen zur mikrokapselung von adjuvantien |
NZ276088A (en) * | 1993-11-19 | 1999-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | [(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl-alkyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-one derivatives (ie risperidone) |
EP0729353B2 (en) * | 1993-11-19 | 2012-09-12 | Alkermes, Inc. | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
-
1994
- 1994-11-18 EP EP95901961A patent/EP0729353B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-18 PT PT95901961T patent/PT729353E/pt unknown
- 1994-11-18 CA CA002176716A patent/CA2176716C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-18 AU AU11010/95A patent/AU684324B2/en not_active Expired
- 1994-11-18 CA CA002474701A patent/CA2474701C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-18 ES ES95901961T patent/ES2172574T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-18 AT AT95901961T patent/ATE212830T1/de active
- 1994-11-18 WO PCT/US1994/013453 patent/WO1995013799A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-18 EP EP10176471A patent/EP2275089A1/en not_active Withdrawn
- 1994-11-18 JP JP7514664A patent/JPH09505308A/ja active Pending
- 1994-11-18 EP EP05024791A patent/EP1649850A1/en not_active Withdrawn
- 1994-11-18 DK DK95901961.3T patent/DK0729353T4/da active
- 1994-11-18 EP EP10176953A patent/EP2283821A1/en not_active Withdrawn
- 1994-11-18 DE DE69429820T patent/DE69429820T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-18 EP EP99122848A patent/EP0998917A1/en not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-10 US US08/729,277 patent/US5654008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-05 AU AU36831/97A patent/AU697887B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-05-10 JP JP2010108382A patent/JP2010202657A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-08-02 JP JP2012172236A patent/JP2012211199A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04505454A (ja) * | 1989-05-04 | 1992-09-24 | サウザン リサーチ インスティチュート | カプセル封じ法及びその製品 |
JPH06506926A (ja) * | 1991-04-19 | 1994-08-04 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | 医薬組成物に関する改良 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69429820T2 (de) | 2002-11-14 |
EP0729353A1 (en) | 1996-09-04 |
WO1995013799A1 (en) | 1995-05-26 |
EP0729353B1 (en) | 2002-02-06 |
ATE212830T1 (de) | 2002-02-15 |
DE69429820T3 (de) | 2013-02-28 |
JPH09505308A (ja) | 1997-05-27 |
ES2172574T5 (es) | 2012-11-29 |
PT729353E (pt) | 2002-07-31 |
EP2283821A1 (en) | 2011-02-16 |
EP2275089A9 (en) | 2011-04-06 |
JP2012211199A (ja) | 2012-11-01 |
AU697887B2 (en) | 1998-10-22 |
CA2474701C (en) | 2009-01-27 |
DE69429820D1 (de) | 2002-03-21 |
EP2275089A1 (en) | 2011-01-19 |
EP0729353A4 (en) | 1998-01-21 |
AU3683197A (en) | 1997-11-20 |
AU684324B2 (en) | 1997-12-11 |
EP0729353B2 (en) | 2012-09-12 |
CA2474701A1 (en) | 1995-05-26 |
EP1649850A1 (en) | 2006-04-26 |
CA2176716A1 (en) | 1995-05-26 |
US5654008A (en) | 1997-08-05 |
EP0998917A1 (en) | 2000-05-10 |
ES2172574T3 (es) | 2002-10-01 |
DK0729353T4 (da) | 2012-10-01 |
AU1101095A (en) | 1995-06-06 |
CA2176716C (en) | 2009-04-07 |
DK0729353T3 (da) | 2002-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5654008A (en) | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent | |
US5650173A (en) | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent | |
JP4769119B2 (ja) | 微粒子 | |
EP1017367B1 (en) | Methods for fabricating polymer-based controlled release preparations | |
EP1140029A1 (en) | Preparation of microparticles having a selected release profile | |
JP4838471B2 (ja) | インライン溶媒抽出を用いてマイクロ粒子を調製するための装置及び方法 | |
EP1210942A2 (en) | Microparticles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111004 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111221 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111227 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120403 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120802 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120921 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20121012 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20130116 |