JP4838471B2 - インライン溶媒抽出を用いてマイクロ粒子を調製するための装置及び方法 - Google Patents
インライン溶媒抽出を用いてマイクロ粒子を調製するための装置及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4838471B2 JP4838471B2 JP2001536120A JP2001536120A JP4838471B2 JP 4838471 B2 JP4838471 B2 JP 4838471B2 JP 2001536120 A JP2001536120 A JP 2001536120A JP 2001536120 A JP2001536120 A JP 2001536120A JP 4838471 B2 JP4838471 B2 JP 4838471B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- static mixer
- extract
- phase
- effluent
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
関連出願と相互参照
本願は、本願と同時に出願され、引用により本明細書にその全体が組み込まれる『マイクロ粒子調製のための装置及び方法』と題する同時係属出願第09/438,659に関連している。
【0002】
発明の分野
本発明はマイクロ粒子の調製に関するものである。より具体的には、本発明はインライン溶媒抽出を用いてマイクロ粒子を調製する方法及び装置に関するものである。
【0003】
関連技術
化合物をマイクロ粒子の形状にカプセル化することができる種々の方法が知られている。生物学的に活性のある、あるいは薬学的に活性のある薬剤を生物学的に適合した、生物分解性壁形成物質(例えばポリマー)内にカプセル化して医薬品やその他の活性作用因子をゆっくり、あるいは遅らせて放出させることは特に有益である。これらの方法において、カプセル化された物質(医薬品やその他の活性因子)は通常、攪拌器あるいは攪拌装置、又はその他の動的混合技術を用いて壁形成物質を含んだ溶媒内に溶解、分散、そしてエマルジョン化される。そして溶媒はそのマイクロ粒子から取り除かれ、その後、マイクロ粒子生成物は得られる。
【0004】
商業的な規模の清算に適した微小カプセル化プロセスの開発は通常、実験室規模のプロセス及び/又はパイロット規模のプロセスを何倍にもスケール・アップすることを必要とする。これらスケール・アップされたプロセスは、特にそのスケール・ファクターが非常に大きいか、あるいはプロセス伝送時間をより小さなスケールでのプロセスとほぼ同様に保つことが望ましいか、あるいは必要な場合、ほとんどの場合大き目なパイプとより高い流量を必要とする。新しい、より大型の装置へのスケール・アップはしばしば予測しなかった事態を伴い、試行錯誤を通じて実現される。しかしながら、大規模な試行錯誤実験の経済コストは避けねばならない場合がある。
【0005】
こうしたスケール・アップ・プロセスを援助するための1つの方法は米国特許第5,654,008に開示されているように、エマルジョンをつくるためにスタティックミキサーを用いる方法である。米国特許第5,654,008に開示されている方法では、活性作用因子とポリマーを含む第1の相と、第2の相がスタティックミキサーを通じて急冷液に供給されて上記活性作用因子を含むマイクロ粒子が形成される。エマルジョンを形成するためにスタティックミキサーを使用するとスケール・アップがマイクロ粒子を調製するための他の動的混合プロセスと比較してより予測可能になり、信頼性も高くなる。しかしながら、例えば米国特許第5,645,008に開示されているような、商業的なスケール、20倍以上にプロセスをスケール・アップするためには、まだ多数の試行錯誤が必要である。
【0006】
従って、先行技術においてはマイクロ粒子を調製するためのより改良された方法及び装置が必要である。先行技術においては、実験室あるいはパイロット・スケールから商業的な規模により迅速に、信頼性高く、そして正確にスケール・アップされることができる改良型のプロセスについて具体的なニーズが存在している。以下に詳細に説明する本発明はそうした方法と装置に対するニーズを解決するものである。
【0007】
発明の概要
本発明はマイクロ粒子をつくるための装置と方法に関するものである。本発明の1つの態様では、マイクロ粒子をつくる方法が提供される。この方法は、
活性剤とポリマーを含む第1の相を調製するステップと、
第2の相を調製するステップと、
上記第1の相と第2の相を第1のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成するステップと、
上記エマルジョンと第1の抽出液を第2のスタティックミキサー内で混合させるステップと、そして
上記第2のスタティックミキサーからの流出分を第2の抽出液と混合させるステップとで構成されている。
【0008】
そうした方法の1つの態様において、第2のスタティックミキサーからの流出分を上記第2の抽出液を含んだ容器内に流れ込む。別の態様で、上記第2のスタティックミキサーからの流出分が容器内に流れ込み、そして第2の抽出液がその容器に加えられる。その第2の抽出液は、あるいは第2のスタティックミキサーからの流出分がその容器に流入している最中、あるいは第2のスタティックミキサーからの流出分がその容器への流入を完了した後に、その容器に加えることができる。本発明のさらに別の態様では、上記第2のスタティックミキサーの流出分と第2の抽出液を別のスタティックミキサー内で混合することもできる。
【0009】
本発明のさらに別の態様で、マイクロ粒子を調製するための別の方法が提供される。この方法は、
活性作用因子とポリマーで構成される第1の相を調製するステップと、
第2の相を調製するステップと、
上記第1の相と第2の相を第1のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成し、そのエマルジョンが第1のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
上記第1のスタティックミキサーからの流出分と抽出液の開始体積の第1の部分を第2のスタティックミキサー内で混合して第2のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
上記第2のスタティックミキサーからの流出分を分割して少なくとも2つの流動ストリームを形成するステップと、
上記少なくとも2つの流動ストリームのそれぞれを別個の第3のスタティックミキサーを通じて流させるステップと、そして
上記少なくとも2つの流動ストリームを上記抽出液の第2の部分と混合させるステップで構成されている。
【0010】
そうした方法の1つの態様で、上記少なくとも2つの流動ストリームが上記抽出液の第2の部分を含む容器内に流れ込む。別の態様で、上記少なくとも2つの流動ストリームと上記抽出液の第2の部分が第4のスタティックミキサー内で混合される。さらに別の態様で、上記少なくとも2つの流動ストリームと抽出液の第2の部分は第4のスタティックミキサー内で混合され、そしてこの混合ステップは抽出液の開始体積がなくなるまで繰り返される。この混合ステップは抽出液の開始体積がなくなるまで上記第4のスタティックミキサー内で上記少なくとも2つの流動ストリームと抽出液と混合し続けることで反復されてもよい。また、この混合ステップは抽出液の開始体積がなくなるまで別のスタティックミキサー会で上記少なくとも2つの流動ストリームと抽出液を混合することによって反復することもできる。
【0011】
本発明のさらに別の態様で、マイクロ粒子を調製するための別の方法が提供される。この方法は、
活性作用因子とポリマーで構成される第1の相を調製するステップと、
第2の相を調製するステップと、
上記第1の相と第2の相を第1のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成し、そのエマルジョンが第1のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
上記第1のスタティックミキサーからの流出分と第1の抽出液を第2のスタティックミキサー内で混合して上記第2のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
第2のスタティックミキサーからの流出分を分割して少なくとも2つの流動ストリームを形成するステップと、
上記少なくとも2つの流動ストリームのそれぞれを別個の第3のスタティックミキサーを通じて流すステップと、そして
上記少なくとも2つの流動ストリームを第2の抽出液と混合するステップ
で構成されている。
【0012】
本発明のさらに別の態様で、マイクロ粒子をつくるための方法でつくられたマイクロカプセル化された活性作用因子が提供される。そうした方法は、
活性作用因子とポリマーで構成される第1の相を調製するステップと、
第2の相を調製するステップと、
上記第1の相と第2の相を第1のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成するステップと、
上記エマルジョンと第1の抽出液を第2のスタティックミキサー内で混合するステップと、そして
上記第2のスタティックミキサーからの流出分を第2の抽出液と混合するステップで構成されている。
【0013】
本発明の別の態様で、マイクロ粒子をつくるための別の方法で調製されたマイクロカプセル化された活性作用因子が提供される。そうした方法は、
活性作用因子とポリマーで構成される第1の相を調製するステップと、
第2の相を調製するステップと、
上記第1の相と第2の相を第1のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成し、そのエマルジョンが第1のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと
第1のスタティックミキサーからの流出分と抽出液の開始体積の第1の部分とを第2のスタティックミキサー内で混合して上記第2のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
上記第2のスタティックミキサーからの流出分を分割して少なくとも2つの流動ストリームをつくるステップと、
上記少なくとも2つの流動ストリームのそれぞれを別個の第3のスタティックミキサーをつうじて流すステップと、そして
上記少なくとも2つの流動ストリームを上記流出液ストリームの第2の部分と混合させるステップによって構成されている。
【0014】
本発明のさらに別の態様で、マイクロ粒子を調製するためのシステムが提供される。このシステムは第1と第2のポンプ、そしてそれらのポンプのそれぞれと流体連通している第1のスタティックミキサーを含んでいる。これらのポンプの1つは有機層を上記第1のスタティックミキサー内に送り込むように構成されている。それらのポンプの1つは継続層を上記第1のスタティックミキサー内に送り込むように構成されている。複数のスタティックミキサーによって構成されているマニフォルドは第1のスタティックミキサーと流体連通している。上記マニフォルドと流体連通している第3のポンプは抽出液をくみ上げるように構成されている。第2のスタティックミキサーは上記マニフォルドと流体連通している。第1のスタティックミキサーの流出分と抽出液は上記マニフォルドを通じて、そして次に第2のスタティックミキサーを通じて流れる。
【0015】
別の態様で、このシステムは上記第1のスタティックミキサー及びマニフォルドと流体連通した第3のスタティックミキサーを含むことができる。上記第1のスタティックミキサーからの流出分と抽出液はマニフォルドを通じて流動させる前に第3のスタティックミキサー内で混合される。このシステムは第2のスタティックミキサーと流体連通にある容器を含んでいるので、第2のスタティックミキサーからの流出分はその容器に流れ込むことができる抽出液を第2のスタティックミキサーに注入するために第4のポンプを設けることも可能である。
【0016】
特徴と利点
活性作用因子を含むマイクロ粒子など、マイクロ粒子を調製するために用いることができる点が本発明の1つの特徴である。インライン溶媒抽出のための並列流動ストリームを可能にする点が本発明の別の特徴である。
【0017】
本発明のさらに別の特徴はプロセス中で異なった抽出液を用いることができる点である。このシステムは適切な時間と処理ポイントでそうした異なった抽出液を導入するように構成することができる。
【0018】
この発明の利点は、それが溶媒を除去し、固化されたマイクロ粒子を形成するための大量の急冷液を不君ら個別急冷あるいは抽出タンクに対する必要性を少なくする、あるいはなくすことである。
【0019】
本発明は好適にポリマー/活性作用因子液滴からのポリマー溶媒を制御された状態で抽出し、上記活性作用因子を含むマイクロ粒子を形成することを可能にしてくれる。本発明は好適に商業用製品にとって十分なレベルの溶媒除去を可能にする。このプロセスは又好適に、高い負荷効率を提供してくれ、それを商業用製品にとって特に有用なものにしてくれている。
【0020】
本発明のプロセスは好適にマイクロ粒子を調製するための従来のプロセスと比較してより一貫性のある処理環境を提供してくれる。本発明によるインライン溶媒抽出法はエマルジョン液滴全体を同じ処理条件に露出させてくれる。対照的に、抽出タンクを用いた従来のプロセスでは、タンク内のエマルジョン液滴から溶媒は抽出されるので、処理条件が時間と共に変化する。
【0021】
本発明による一貫した処理条件及び環境は好適に、別のプロセスと比較して時間に対する依存性とスケールに対する依存性がより低いプロセスをもたらす。
【0022】
本発明はスケール・アップに特に適した方法及び装置を提供する。本発明による並列パス・マニフォルドは新しい、そして異なった装置での実物大での試行錯誤実験をすることなく既存の(単一パス)システムからの容量増大を可能にしてくれる。マニフォルド内の流動の数に基づいて、単一パス・システムから全体の流量を増大することができる。
【0023】
本発明を添付図面を参照して以下に説明する。これらの図面で、同様の参照番号は同じ、あるいは機能的に同様な要素を示している。
【0024】
好ましい実施形態の詳細な説明
概要
本発明はマイクロ粒子を調製するための改良された方法及び装置を提供する。本発明による上記装置及び方法は従来の方法と比較してより密封性の高い、そして全体的な処理時間が少ないプロセスを提供するためにインライン溶媒抽出を使用する。
【0025】
本発明による上記の方法は活性作用因子とポリマーを含む第1の相を第2の相と混合させてエマルジョンをつくるためにスタティックミキサーを使用する。スタティックミキサーを用いてエマルジョンを形成するためのプロセスは、例えば米国特許第5,654,008に述べられており、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。上記活性作用因子とポリマーを含む相はここでは『有機相』と呼ばれる場合もある。他の相は本明細書で『継続相』と呼ばれる場合もある。
【0026】
上記エマルジョンが形成されるスタティックミキサーからの流出分はここで『ブレンド用スタティックミキサー』と呼ばれる場合もある別のスタティックミキサー内で抽出液と結合される。1つの実施形態で、ブレンド用スタティックミキサーの流出分は1つの容器に流れ込み、そこでそのブレンド用スタティックミキサーに加えられる抽出液と同じであっても違っていてもよい別の抽出液と混合される。別の実施形態で、上記ブレンド用スタティックミキサーからの流出分は複数のスタティックミキサーを含むマニフォルドを通じて流れる複数の流動ストリームに分割される。これら複数の流動ストリームは下流で再度混合され、別の抽出液と混合される。特に好ましい実施形態においては、上記再混合された流動ストリームと追加的な抽出液が別のスタティックミキサー内で混合され、この混合ステップがその抽出液の開始体積が枯渇するまで繰り返される。そうした実施形態は溶媒を抽出するための抽出タンクを不要にする。
【0027】
本発明においては、エマルジョンと抽出液を混合して混合流動ストリームを形成するためにブレンド用スタティックミキサーが使われる。1つの実施形態で、上記の混合された流動ストリームはマニフォルドを通じて流動するために複数の流動ストリームに分割される。上記マニフォルドの前にブレンド用スタティックミキサーを使用することはエマルジョンと抽出液がすぐに混和あるいは均一はならず、混合流動ストリームの分割をやっかいにしてしまうので非常に好適である。そうした混合エマルジョン及び抽出液などの多相ストリームに対しては、ブレンド用スタティックミキサーを持たないマニフォルドを使用すると、そのマニフォルド内の各スタティックミキサー内で異なった組成物をもたらしてしまう可能性がある。そうした混合エマルジョン及び抽出液は均一ではないので、通常のパイプ内では均等に分割されないであろう。
【0028】
本発明によるマニフォルド構成はスケール・アップにとって特に好適である。より小さな直径のスタティックミキサーの並列パス・マニフォルドは新しい、そして異なった装置での実物大での試行錯誤実験をすることなく既存の(単一パス)システムからの容量増大を可能にしてくれる。マニフォルド内の流動の数に基づいて、単一パス・システムから全体の流量を増大することができる。
【0029】
以下の説明をより明瞭にするために、用語の定義を以下に行う。『マイクロ粒子』あるいは『微小球』とはその粒子の基質あるいは結合剤として役立つポリマー内に分散あるいは溶解された活性作用因子あるいはその他の物質を含む固体粒子を意味している。このポリマーは好ましくは生物分解性で、生物学的適合性を有している。『生物分解性』とは身体的プロセスによって身体によって容易に処理される生成物に分解し、身体内に蓄積しない物質を意味している。『生物学的適合』とは身体に対して非毒性である、薬学的に受け入れることができ、発癌性ではなく、そして身体組織内で重篤な炎症を引き起こさないことを意味している。本明細書で使われる場合、『身体』とは好ましくはヒトの身体を意味するが、身体とはヒト以外の動物の身体を意味する場合もある。『重量%』とあるいは『%』とはマイクロ粒子の総重量あたりの割合を意味している。例えば、10重量%活性作用因子とは重量で活性作用因子が10、ポリマーが重量で90の場合を意味している。特に注記がない限り、ここで使われているパーセンテージ(%)とは重量である。『制御放出マイクロ粒子』あるいは『抑制放出マイクロ粒子』とは活性作用因子あるいはその他のタイプの物質が時間の関数として放出されるマイクロ粒子を意味している。『重量メジアン直径』とは分布の半分(体積パーセント)が大きめの直径を有しており、半分が小さ目の直径を有している場合の直径を意味している。
【0030】
方法及び実例
以下の実例は本発明を説明するために提供され、本発明の実行において用いられる素材と方法を述べるために提供されるものである。これらの実施例はいかなる意味でも本発明の限定は意味していない。
【0031】
実施例1−リスペリドンマイクロ粒子の調製
ルスペリドンによって構成されるマイクロ粒子を1キログラム・スケールで調製した。
【0032】
1Kgプロセス(400グラムの活性作用因子と600グラムのポリマー)は40%(400グラム/1000グラムx100%)のマイクロ粒子の論理的医薬品負荷をもたらす。
【0033】
16.7%ポリマー溶液を600グラムのMEDISORB(登録商標)752 DLポリマー(Alkemes,Inc., Blue Ash, Ohio)を酢酸エチルに溶解することによって調製した。
【0034】
24%医薬品溶液を400グラムのリスペリドン・ベース(Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgium)をベンジル・アルコールに溶解することで調製した。この有機相は医薬品溶液をポリマー溶液に混合することで調製した。継続あるいは水性相は6.5%酢酸エチルを含む30Kgの1%ポリビニル・アルコール(PVA)溶液である。
【0035】
乳化ステップでは個々の相そこで混合が行われる接続ユニオンに送る2つのポジティブ置換ポンプ(1つのポンプは有機相、もう1つは水性相用)を用いた。この乳化ステップ全体を通じて、平均総流量3.2Kg/分で水性相と有機相の比率を5:1に維持した。処理ストリーム内での接続ユニオンのすぐ後に直径が1/2インチ、長さが4フィートのインライン・ミキサーが配置された。流出するエマルジョン(スタティックミキサーの流出分)を平均流量9Kg/分で蠕動ポンプを介してくみ上げられた一定量の第1の抽出溶液と混合された。移された第1の抽出溶液の総量は100Kgであった。
【0036】
混合ストリーム(エマルジョンと第1の抽出溶液の希釈混合物)は次に直径1インチ、長さ16インチのインラインスタティックミキサー(ブレンド用スタティックミキサー)を通じて送られた。そしてこの混合物を約56インチの移送パイプを通じて攪拌保持容器内に含まれた第2の抽出溶液144Kgに送る。その混合物をその保持容器内で4−6時間攪拌する。サンプルを定期的に取り出して残留溶媒のレベルを判定し、さらに負荷効率を判定した。負荷効率は実際の医薬品負荷の理論的医薬品負荷に対するパーセンテージで示した比率である。
【0037】
2つの実験は上に述べた1キログラム・リスペリドン部分的インライン抽出法を用いて行った。実験1で、第1及び第2の抽出溶液は両方とも2.5%酢酸エチルを含んでいた。実験2では、第2の抽出溶液は2.5%酢酸エチルを含み、第2の抽出溶液は純水であった。
【0038】
これら2つの実験から得られた残留溶媒レベルと負荷効率を比較対象と比較した。この比較対象は以下の方法で調製されたリスペリドンマイクロ粒子の4つの1キログラム・バッチの平均であった。4つの比較対象バッチのぞれぞれに対して、同じステップを用いて上に述べた部分インライン抽出方法によって有機及び水性相を調製し、そして同じ乳化ステップも用いた。しかしながら、上記4つの比較対象バッチのそれぞれに対して、第1のスタティックミキサーから出て行くエマルジョンを2.5%酢酸エチルを含む水性抽出溶液を入れた保持容器内に移した。
【0039】
リスペリドン比較対象を用いて実験1及び2で得られた結果の比較を表1に示す。表Iは実験1及び2と比較対象に関して酢酸エチル(Et/Ac)とベンジル・アルコール(BA)の両方の残留溶媒のレベルを示している。表1に示すように、実験1の場合の残留溶媒のレベル(3.6/5.1%)はリスペリドン比較対象(3.0/5.0%)の場合の残留溶媒のレベルとほぼ同様であった。実験2では、残留BA溶媒レベル(9.5%)はリスペリドンBA溶媒レベル(5.0%)よりかなり高かった。各溶媒の抽出の量は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第5,650,173に述べられているように抽出溶液内の酢酸エチルの濃度によって影響を受ける。しかしながら、9.5%という実験2での残留ベンジルについて得られた結果はマイクロ粒子ないの残留弁じる・アルコール・レベルが9.3%であった抽出溶液内に最初に酢酸エチル成分を入れないで処理された他のリスペリドン比較対象とほぼ同様であった。実験2での酢酸エチルのより低い残留溶媒レベル(0.9%)も第2の抽出溶液内での酢酸エチルがないことの結果であるらしい。
【0040】
【表1】
【0041】
表1に示されるように、実験1の負荷効率(92.2%)はリスペリドン比較対象(93.2%)のそれとほぼ同様であった。リスペリドン比較対象に関する93.2%の負荷効率は酢酸エチル及びベンジル・アルコールの残留溶媒レベルを1−2%に減らした後の最終的なマイクロ粒子生成物の負荷効率である。酢酸エチル及びベンジル・アルコールの5−9%残留溶媒レベルを含む同じ生成物の負荷効率はマス・バランスの故により低くなると予想される。これは負荷効率が88.0%とより低い実験2で得られた結果との一貫性を示している。
【0042】
実施例2−ブピバカインマイクロ粒子の調製
ブピバカインを含むマイクロ粒子を20グラム・スケールで調整した。この20グラム・プロセス(活性作用因子20グラムとポリマー16グラム)は20%というマイクロ粒子の理論的医薬品負荷(4グラム/20グラムx100%)を提供する。
【0043】
16グラムのMEDISORB(登録商標)7525DLポリマー(Alkerme, Inc., Blue Ash, Ohio)と4グラムのブピバカイン・ベースを230グラムの酢酸エチルに溶解して有機相をつくった。pH8.5でトリズマ緩衝濃度0.05モルの、飽和量のポリマー溶媒(酢酸エチル)を含む1%PVA溶液で構成されていた。抽出溶液は0.05%モル・トリズマ緩衝水溶液で、pHは8.5であった。
【0044】
乳化ステップは個々の相をそれらが混合される接続ユニオンに供給する2つの蠕動ポンプ(1つは有機相用、他方は水溶液用)を用いた。有機相ポンプの法は75ml/分で作動され、水溶液ポンプの方は150ml/分で作動された。乳化ステップ全体を通じて水性相:有機相の比率を3:1に維持した。処理ストリーム内での接続ユニオンのすぐ後に直径が1/4インチ、長さが17 1/2Iインチのインライン・ミキサーが配置された。流出するエマルジョン(スタティックミキサーの流出分)を蠕動ポンプを介してくみ上げられた一定量の第1の抽出溶液と1:1の比率で混合された。抽出溶液ポンプは225ml/分で作動された。
【0045】
混合ストリーム(エマルジョンと第1の抽出溶液の希釈混合物)は次に直径3/8インチ、長さ4 3/4インチのインラインスタティックミキサー(ブレンド用スタティックミキサー)を通じて送られた。溶媒の抽出はブレンド用スタティックミキサー内で行われるにも拘わらず、プロセス・ストリームのこの箇所ではそのエマルジョンのマイクロ粒子は十分に固化しておらず、そして望ましい粒子サイズを得るためにはさらに処理が必要である。ブレンド用スタティックミキサーからの流出分は2つの流動ストリームに分割されて、それぞれ別個の1/4インチ直径、長さ6インチのインライン・ミキサーを通じて送られた。これら2つの流動ストリームは各流動ストリームではあまり剪断を発生させず、より大きなサイズのマイクロ粒子をつくる傾向が認められた。ただ1つの大きな流動ストリームでは、大きな剪断が起きてマイクロ粒子サイズが小さくなってしまう可能性がある。これら2つの流動ストリームを再度混合して、450ml/分で作動される蠕動ポンプでくみ上げられる抽出溶液の流動ストリームに加えられた。
得られた流動ストリームを直径1/2インチ、長さ12インチのインラインスタティックミキサーを通じて送られ、そして最初は空の保持容器内に回収された。これあ2つの抽出溶液ポンプを水性相ポンプと同時に起動させて、連続的に作動させた。
【0046】
有機相がなくなってしまった後、保持容器内の内容物をオーバーヘッド・アジテータでゆっくり混合させ、そして残りの抽出溶液はその保持容器に移した。この混合物を1時間攪拌した。マイクロ粒子を25ミクロン・スクリーンで回収して、フード内で一昼夜乾燥し、そして残留溶媒及び負荷効率について分析した。
【0047】
20グラム・ブピバカイン・プロセスから得られた残留溶媒レベルと負荷効率を20グラム・ブピバカイン比較対象と比較した。20グラム・ブピバカイン比較対象は上に述べたブピバカイン・インライン抽出方法の場合と同じ水性相、有機相、抽出溶液、そして濃度を用いてつくられた。乳化ステップはそのエマルジョンをつくるために直径1/4インチ、長さ16インチのスタティックミキサーを使用したことを除けば上に述べたのと同様であった。このスタティックミキサーから出てくるエマルジョンを攪拌された保持容器内に含まれていた抽出溶液の総体積内に移した。
【0048】
ブピバカイン・インライン抽出法(『ブピバカイン・プロセス』)を用いて得られた結果と比較対象のブピバカインの比較を表2に示す。表2に示すように、ブピバカイン・プロセスの場合の残留溶媒レベルはブピバカイン比較対象の場合の残留溶媒のレベル(4.2%)と同じである。ブピバカイン・プロセスの場合の負荷効率(75%)は比較対象ブピバカインの負荷効率(88.5%)の場合とほぼ同様である。
【0049】
【表2】
実験1と2は本発明のプロセスがポリマー/活性作用因子液滴からポリマーを制御された状態で抽出して、上記活性作用因子を含むマイクロ粒子を形成することができることを示している。エマルジョン液滴のそれぞれはプロセスを通じて同じ処理条件に露出された。このエマルジョン液滴の最初の固化は通常のカプセル化プロセスの場合のように時間及びスケールに依存していない。本発明によるプロセスは商業用製品として十分な溶媒除去レベルを提供する。このプロセスはまた高い負荷効率も提供し、このプロセスを商業用製品にとって特に有益なものにしている。
【0050】
実施例3−マイクロ粒子調製方法
上に述べた実施例で具体的に示した本発明によるマイクロ粒子調製方法について以下にさらに詳細に説明する。こうした方法を実行するのに適した例示的な装置について以下に説明する。本発明の1つの実施形態において、活性作用因子及びポリマーで形成される第1の相を調製した。上記本発明の1つの実施例で、上記第1の相は活性作用因子溶液を形成するために上記活性作用因子を第1の溶媒に溶解して調製する。ポリマーを第2の溶媒に溶解してポリマー溶液を調製する。上記活性作用因子溶液とポリマー溶液をブレンドして第1の相を形成する。特に好ましい実施形態においては、この活性作用因子はリスペリドン、9−ヒドロキシリスペリドン、及び薬学的に受け入れ可能なそれらの塩で構成される群から選択される。そうした1つの実施形態において、好ましい第1の溶媒はベンジル・アルコールで、好ましい第2の溶媒は酢酸エチルである。
【0051】
本発明の別の実施形態で、上記第1の相は上記活性作用因子とポリマーを溶媒に溶解して溶液を形成することでつくられる。特に好ましい実施形態においては、その活性作用因子はブピバカインであり、溶媒は酢酸エチルである。なお、本発明は上記第1の相をつくる方法やプロセスのいずれの具体例にも限定されるものではなく、当業者であれば他の適切なプロセスを容易に想起することができるであろう。
【0052】
第2の相をつくり、第1のスタティックミキサー内で上記第1の相と混合してエマルジョンを形成する。好ましい実施形態では、これら2つの相がスタティックミキサー内に送り込まれ、第2の相は第1の相の流量より大きな流量で送り込まれる。このまし1つの実施形態では、第2の相の流量と第1の相の流量の比率は約2:1である。第2の相の体積と第1の相の体積の比率は、例えば5:1あるいは3:1である。しかしながら、当業者であれば本発明がこうした流量あるいは体積比率に限定されるものではなく、他の流量比率及び体積比率も当業者には容易に想起されるであろう。
【0053】
このエマルジョンを第2のスタティックミキサー内で第1の抽出溶液と混合する。好ましい実施形態では、上記第1の抽出溶液は第1の流量で上記第1のスタティックミキサーから流出するエマルジョン内に組み入れ、第1の混合ストリームを形成する。上記第1の混合ストリームを次に第2のスタティックミキサー内を流動させる。このエマルジョンの第1の抽出溶液に対する比率はほぼ1:1であってよいが、他の体積比を用いることは当業者には自明であろう。1つの実施形態で、第2のスタティックミキサーは複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーで構成されている。特に好ましい実施形態で、その複数の個別スタティックミキサーの数は2個である。しかしながら、本発明がそうした構成で2個の個別スタティックミキサーの使用に限定されていないこと、そして他の適切な数の個別スタティックミキサーが使用可能であることは当業者には自明であろう。
【0054】
上記第2のスタティックミキサーの流出分は第2の抽出溶液と混合される。上記第2の抽出溶液は第1の抽出溶液と同じであっても、異なっていてもよい。第2の抽出溶液は第2の相と同じであっても、違っていてもよい。同様に、第1の抽出溶液も第2の相と同じであっても、違っていてもよい。
【0055】
本発明の1つの実施形態で、上記第2のスタティックミキサーの流出分は第2の抽出溶液を入れた容器に流入する。別の1つの実施形態で、第2のスタティックミキサーの流出分は上記容器に流入し、そして第2の抽出溶液がその容器内に加えられる。
第2の抽出溶液は、第2のスタティックミキサーの流出分が容器に流入している最中、あるいは第2のスタティックミキサーの流出分が上記容器内に流入した後のいずれにでもその容器に加えることはできる。
【0056】
本発明のさらに別の実施形態で、第2のスタティックミキサーの流出分は第3のスタティックミキサー内で第2の抽出溶液と混合される。好ましくは、第2の抽出溶液は第2の流量で第2のスタティックミキサーの流出分に注入されて第2の混合ストリームを形成し、そして第2の結合ストリームが第3のスタティックミキサーを通じて流動される。1つの実施形態で、第2の抽出溶液の注入の第2の流量は第1の抽出溶液を注入するための第1の流量より大きい。しかしながら、本発明はそうした注入量には限定されず、そして適切な注入量は当業者には自明であろう。
【0057】
第3のスタティックミキサーは個別積であっても、直列に配置された複数の個別スタティックミキサーであってもよく、あるいは複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーであってもよい。第3のスタティックミキサーからの流出分は容器に流入する。容器は第3のスタティックミキサーの流出分がその中に流れ込む前は空であってもよい。又、その容器は、第3のスタティックミキサーからの流出分がその中に流れ込む前に抽出溶液、あるいは他のタイプの急冷溶液を含んでいてもよい。
【0058】
本発明によるマイクロ粒子を調製する別の方法について以下に説明する。活性作用因子とポリマーを構成する第1の相をつくった。第2の相をつくり、第スタティックミキサー内で第1の相と混合してエマルジョンを形成し、そのエマルジョンが第1のスタティックミキサーの流出分を形成した。上記第1及び第2の相をつくり、第スタティックミキサー内で混合するためのプロセスは上に述べてあり、以下では繰り返さない。
【0059】
第1のスタティックミキサーの流出分は抽出溶液の開始体積の第1の部分と第2のスタティックミキサー内で混合されて第2のスタティックミキサーの流出分を形成する。この抽出溶液も第2の相と同じであっても、異なっていてもよい。第2のスタティックミキサーは個別スタティックミキサーでも、複数の直列に配置された個別スタティックミキサーでも、あるいは並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーであってもよい。
【0060】
第2のスタティックミキサーの流出分は分割されて、少なくとも2つの流動ストリームを形成する。上記少なくとも2つの流動ストリームのそれぞれは別個の第3のスタティックミキサー内に流入する。この個別第3のスタティックミキサーは個別のスタティックミキサー、直列に配置された複数の個別スタティックミキサーの1つ、あるいは複数の流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーの1つであってもよい。
【0061】
上記2つの流動ストリームは上記抽出溶液の第2の部分と混合される。本発明の別の実施形態で、上記少なくとも2つの流動ストリームは上記抽出溶液の第1の部分とは違った別の抽出溶液と混合される。上記他の抽出溶液は第2の相と同じでも違っていてもよい。
【0062】
本発明の1つの実施形態で、上記少なくとも2つの流動ストリームは、上記少なくとも2つの流動ストリームを上記抽出溶液の第2の部分を含んでいる容器内に流入させることによって上記抽出溶液の第2の部分と混合される。別の実施形態で、上記少なくとも2つの流動ストリームは上記抽出溶液の第2の部分と第4のスタティックミキサー内で混合される。上記第4のスタティックミキサーの流出分はその後容器内に流れこむことができる。特に好ましい実施形態では、上記少なくとも2つの流動ストリームは上記抽出溶液の第2の部分と第4のスタティックミキサー内で混合され、そしてこの混合ステップはその抽出溶液の開始体積が枯渇されるまで継続される。
【0063】
本発明によるマイクロ粒子
本発明によるプロセスによってつくられるマイクロ粒子は好ましくはポリマー性結合剤で構成されるが、当業者であれば本発明はポリマー性結合剤を含むマイクロ粒子の調製に限定されないことは当業者には自明であろう。適切なポリマー性結合剤物質はポリ(グリコール酸)、ポリ−d,l−乳酸、ポリ−l‐乳酸、これらのコポリマー、上に述べたポリ(脂肪性カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ(オルト・カルボネート)、ポリ(アセタル)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カルポラクトン)、ポリ無水物、ポリホスホラジン、アルブミン、カセイン、及び蝋である。ポリ(d,1−乳酸−コ−グリコール酸)はAlkermes, Inc(Blue Ash,OH)から市販されている。Alkermes,Incから市販されている適切な製品は50:50 ポリ(d,1−乳酸−コ−グリコール酸)で、これはMEDISORB(登録商標)5050DLという商品名で知られている。この製品はこの製品はモル%で50%のラクチド、そして50%のグリコシドの組成を有している。他の適切な市販製品はMEDISORB(登録商標)6535DL、7525DL、8515DL、そしてポリ(d,1−乳酸)(100DL)である。ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)は例えばPLGA 50:50(Resomer(登録商標)RG 502)、PLGA 70:70(Resomer(登録商標)RG 752)、そしてd,1−PLA(Resomer(登録商標)RG 206)などのResomer(登録商標)Boehringer Ingelheimと、そしてBirmingham Polymers (Birmingham, Alabama)から市販されている。これらのコポリマーは広い範囲の分子量及び乳酸対グリコール酸比率で入手することができる。
【0064】
本発明による調製に適した1つのタイプのマイクロ粒子は生物分解性の抑制放出マイクロ粒子である。しかしながら、本発明が生物分解性だけに限定されておらず、他のタイプの抑制放出マイクロ粒子も使用できることは当業者には自明であろう。さらに当業者には自明のように、生物分解性マイクロ粒子のポリマー性結合剤物質の分子量は一定の重要性を有している。この分子量は満足すべきポリマー被覆を可能にするのに十分な程度の大きさを持っていなければならないこと、つまり、ポリマーが優れたフィルム・フォーマーでなければならない。通常、満足すべき分子量は5,000−500,000ドルトンの範囲であり、好ましくは約150,000ドルトンである。しかしながら、そのフィルムの特性は用いられる具体的なポリマー性結合剤物質にも部分的に依存しているので、すべてのポリマーに対して1つの適切な分子量を指定することはできない。ポリマーの分子量もポリマーの生物分解速度に対するその影響の観点から重要である。医薬品放出の分散メカニズムに関しては、そのマイクロ粒子から医薬品のすべてが放出されて、そのあと分解されるようになるまで非活性でなければならない。医薬品はそのマイクロ粒子からポリマー性結合剤生物腐蝕物の形状で放出することもできる。ポリマー性物質を適切に選択することで、得られたマイクロ粒子組成物が分散放出特性と生物分解性放出特性の両方を示すようなマイクロ粒子組成物をつくることができる。これは多相放出パターンを提供する上で有益である。
【0065】
本発明に従ってつくられたマイクロ粒子は活性作用因子、あるいはマイクロ粒子からホスト物質に放出される他のタイプの物質を含むことができる。そうした活性作用因子は1,2−ベンザゾール、より具体的には3−ピペリジニル−置換1,2−ベンジソキサゾール及び1,2−ベンジソチアゾールを含むことができる。この種類の最も好ましい活性作用因子は3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンジソキサゾール−3−yl)−1−ピペリジニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−ワン(『リスペリドン』)及び3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンジソキサゾル−3−yl)−1−ピペリジニル]エチソル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a] ピリミジン−4−ワン(『9−ヒドロキシリスペリドン』)、そして薬学的に受け入れ可能なそれらの塩である。リスペリドン(この用語は、本明細書においてはその薬学的に受け入れ可能な塩を含む)が最も好ましい。リスペリドンは米国特許第4,804,663の教示に従って調製することができ、この特許は参照によってぞの全体が本明細書に組み込まれている。9−ヒドロキシリスペリドンは、これも参照によってその全体が本明細書内に組み込まれる米国特許第5,158,952によって調製することができる。
【0066】
他の生物学的に活性のある作用因子には非ステロイド系避妊剤;副交感神経興奮剤;神経治療剤;クロロプロマジンHCl、クロザピン、メソリダジン、メチアピン、レセルピン、チオリザジンなどの主要鎮静剤;クロロジアゼポキサイド、ジアゼルパム・メプロバメート、テマゼパムなどの副次的な鎮静剤;鼻充血除去剤;コデイン、フェノバービタル、ナトリウム・ペントバービタル、ナトリウム・セコバービタルなどの鎮静催眠剤;テストステロン及びテストステロン・プロピオネートなどのステロイド剤;スルホンアミド類;交感神経興奮剤;ワクチン類;ビタミン及び基本アミノ酸などの栄養素;基本的脂肪など;4−アミノキノリン、8−アミノキノリン、ピリメタミンなどの抗マラリア剤;マジンドル、フェンタミンなどの抗偏頭痛剤;L−ドパなどの抗パーキンソン病剤;アストロピン、メトスコポラミン・ブロマイドなどの抗痙攣剤;胆汁治療剤、消化剤、酵素などの抗痙攣剤及び抗コリン作用剤;デキストロメトロファン、ノスカピンなどの抗ウィルス剤; 気管支拡張剤;抗高血圧化合物、ラウオルフィア・アルカロイド、冠動脈拡張剤、ニトログリセリン、有機硝酸塩、ペンタエリスリトテトラニトレートなどの心臓血管剤、塩化カリウムなどの電解質置換剤、カフェインを含んだ、あるいは含まないエロゴタミン、水素化麦角アルカロイド、ジヒドロエルゴクリスチン・メタンスルフェート、ジヒドロエルゴコニン、メタンスルフォネート、ジヒドロエルゴクリプチン・メタンスルフェート及びそれらの組み合わせなどの麦角アルカロイド;コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルフィンなどの鎮痛剤、麻薬;サリチル酸塩、アスピリン、アセタミノフェン、d−プロポキシフェンなどの抗生物質;セファロスポリン、クロランフェニカル、ジェンタミシン、カナマイシンA、カナマイシンB、ペニシリン、アンピシリン、ストレプトマイシンA、アンチマイシンA、クロロパンテニオール、メトロミダゾール、オキシテトラサイクリン・ペニシリンG、テトラサイクリンなどの抗生物質;抗がん剤;メフェニトイン、フェノバービタル、トリメタジオンなどの抗痙攣薬;サイリエチルペラジンなどの抗吐剤;クロロフィナジン、ジメンノヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ペルフェナジン、トリペレンナミンなどの抗ヒスタミン剤;ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、プレドニソン、非ホルモン剤、アロプリノル、アスピリン、インドメタシン、フェニルビュタゾン等ホルモン剤、プロスタグランジン;チオテーパなどの細胞毒性薬;クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、窒素マスタード、メトトラキセートなど;ネイッセリア・ゴノルヘア、マイコバクテリウム結核菌、ヘルペス・ウィルス(ホモニス、タイプ1及び2)、カンジダ・アルビカン、カンジダ・トロピカリス、トリコモナス・バギナリス、ヘモフィルス・バギナリス、群Bストレプトコッカス・エコリ、マイコプラスマ・ホミニス、ヘモフィニス・デュクレイ、グラニュローマ・インギナレ、リンフォパシア・ベネリウム、トレポネマ・パリダム、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・メリテンシス、ブルセラ・スイス、ブルセラ・カニス、カンピロバクター・フェータス、カンピロバクター・フェータス・インテスティナリス、レプトスピラ・ポモナ、リステリア単球遺伝子、ブルセラ・オヴィス、エキン・ヘルペス・ウィルス1、エキン・アルテリティス・ウィルス、IBR−IBPウィルス、BVD−MBウィルス、クラミジア・サイタッチ、トリコモナス・フォエタス、トキソプラスマ・ゴンディイ、大腸菌、アクチノバシラス・エクィリ、サルモネラ・アボルタス・オヴィス、サルモネラ・アボルス・イキ、スードモナス・エルギノーサ、コリネバクテリウム・イキ、コリネバクテリウム・パイオジーン、アクチノバシラス・セミニス、マイコプラスマ・ボビジェニタリウム、アスペルギラス・フミガタス、アブシディア・ラモサ、トリパノソマ・イキペルダム、バベシア・カバリ、クロストリジウム・テタニなどの微生物に対する抗原;上記の微生物に抗作用する抗体;そして、リボヌクレアーゼ、ニューラミジナーゼ、トリプシン、グリコーゲン・ホスホリラーゼ、スペルム乳酸デヒドロジェナーゼ、スペルム・ヒアルロニダーゼ、アデノシントリホスファターゼ、アルカリ性ホスファターゼ、アルカリ性ホスファターゼ・エステラーゼ、アミノ・ペプチダーゼ、トリプシン、キモトリプシン、アミラーゼ、ムラミダーゼ、アクロソマル・プロテイナーゼ、ジエステラーゼ、グルタミン酸デヒドロジェナーゼ、安息香酸デヒドロジェナーゼ、ベータ・グリコホスファターゼ、リパーゼ、ATPアーゼ・アルファ・ペプテート・ガンマグルタミロトランスペプチダーゼ、ステロール−3−ベータ−ol−デヒドロジェナーゼ、そしてDPN−ジ−アプロラーゼなどの酵素などである。
【0067】
他の適切な活性作用因子としてはジエチル・スチルベストル、17−ベータ−エストラジオル、エストロン、エチニル・エストラジオール、メストラノールなどのエストロゲン;ノレティンドロン、ノルジェスリル、エチノジオール・ジアセテート、リネストレノール、メドロキシプロジェストロン・アセテート、ジメスチステロン、メジェストロール・アセテート、クロマジノン・アセテート、ノルジェスチメート、ノレチステロン、エチステロン、メレンジェストロールなどのプロジェスチン;そしてノニルフェノキシポリオキシエチレン・グリコール、塩化ベンゼトニウム、クロリンダノールなどの殺精子剤などがある。
【0068】
さらにその他の適切な活性作用因子としては抗黴剤、抗ウィルス剤、抗ウィルス剤、凝集防止剤、抗痙攣剤、抗欝剤、抗ヒスタミン剤、ホルモン剤、ビタミン剤及びミネラル、心臓血管薬、ペプチド及び蛋白質、核酸、免疫薬、ストレプトコッカス・ニューモニアエ、ヘモフィリス・インフルエンザエ、スタフィロコッカス・オーレウス、ストレプトコッカス・パイオジーン、コリンバクテリウム・ジフテリアエ、バシラス・アントラシス、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、クロステリジウム・ペルフリンゲンス、ストレプトコッカス・ムタンス、サルモネラ・タイフィ、ヘモフィルス・パラインフルエンザエ、ボルデテラ・ペルツシス、フランシセラ・ツラレンシス、イェルシニア・ペスシス、ビブリオ・クロレラエ、ロジオネラ・ニューモフィラ、マイコバクテリウム・レプラエ、レプトスピラ・インテルロガンス、ボルレリア・ブルグドルフェリ、カンピロバクテル・ジェジュニなどの微生物の抗原;天然痘、インフルエンザA及びB、RS、パラインフルエンザ、はしか、HIV、バリセラ・ゾスター、ヘルペス、シンプレックス1及び2、サイトメガロウィルス、エプスタイン−バール、ロタウィルス、リノウィルス、アデノウィルス、パピローマウィルス、ポリオウィルス、レービーズ、ルベラ、コクスサッキエウィルス、エキン・エンセファリティス、日本脳炎、黄熱病、リフト・バレー熱病、リンパ球脈絡性髄膜炎、肝炎Bなどのウィルスに対する抗原;黴性原生動物などの抗原、そしてクリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプシュラタム、カンジダ・アルビカンス、カンジダトロピカリス、ノカルディア・アステロイデス、リケッチア・リッケルシイ、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニアエ、クラミジア・サイタッチ、クラミジア・トラコマチス、プラスモジウム・ファルシパラム、トリパノゾーマ・ブルセイ、エンタメーバ・ヒストリチカ、トキソプラズマ・ゴンディイ、トリコモナス・バギナリス、シストソーマ・マンソーニなどの寄生生物に対する抗原などである。これらの抗原は完全に致死された生物、ペプチド、蛋白質、糖蛋白質、炭水化物、あるいはそれらの組み合わせの形状であってもよい。
【0069】
組み込みのために選択できるさらに他の巨大分子活性作用因子としては、血液凝固剤、造血因子、サイトカイン、インターロイキン、コロニー刺激因子、成長促進因子、それらの類似物やそのフラグメントなどである。
【0070】
マイクロ粒子はサイズ毎、あるいはタイプ毎に混合することができる。しかしながら、本発明は活性作用因子を含んだ生物分解性マイクロ粒子またはその他のタイプのマイクロ粒子の使用だけに限定されるものではない。1つの実施形態で、これらのマイクロ粒子は多相状態で患者に活性作用因子を伝達する状態で、及び/又は異なった時間に患者に対して異なった活性作用因子を提供するような、あるいは同時にそれら活性作用因子の混合物を提供するような方法で混合される。例えば、マイクロ粒子状態あるいは通常の非カプセル化形態の二次抗生物質、ワクチン、あるいはいずれかの望ましい活性作用因子を主要活性作用因子とブレンドして患者に提供することができる。
【0071】
装置
図1に、本発明による装置の1つの実施形態が示されている(システム100)。
第1の相110及び第2の相120がそれぞれポンプ112及びポンプ122で第1のスタティックミキサー130に注入されてエマルジョンを形成する。上記第1の相は好ましくは活性作用因子とポリマーで形成されており、好ましくは溶液の状態である。上記第2の相は好ましくはエマルジョンの連続相として機能する水溶液である。
【0072】
静的あるいは無動作ミキサーは多数の静的混合要素を受け入れる導管あるいはチューブで構成されている。スタティックミキサーは比較的短い長さの導管と、比較的短い時間で均一の混合を可能にする。スタティックミキサーを用いた場合、流体はその流体内を動くブレードなどのそのミキサーの一部ではなく、そのミキサー全体を通じて移動する。1つのタイプのスタティックミキサーを通手時の流動を図3に示す。ポンプ(図示せず)は1に一般的に示すように1つ、又は複数の流体のストリームをスタティックミキサー10に導入する。ストリームは分割され、2に一般的に示すように反対側の外壁に誘導される。3に一般的に示されるようにスタティックミキサー10の中心線方向に軸方向の渦巻きがつくられる。この渦巻きを切り裂いて、4に一般的に示されるように反対向きの回転でそのプロセスが繰り返される。時計方向及び反時計方向の動きによって均一な製品が得られる。
【0073】
スタティックミキサーの一例を図4に示す。スタティックミキサー10は導管又はパイプ12ないに直列に配置された多数の静止又は静的混合要素14を含んでいる。静的混合要素の数は4−32、あるいはそれ以上の範囲で変更することができる。導管12は断面が環状で、流体を導入したり、引き出したりするために反対の端部18及び20で開口している。混合要素14はセグメント42によって構成されている。各セグメント42は複数の全体としてフラットなプレートあるいはベーン44によって構成されている。2つのほぼ同じセグメント42は好ましくは相互に互い違いになっている。図4に示すようなスタティックミキサーは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第4,511,258にさらに詳しく述べられている。
【0074】
エマルジョンはポンプ152いよって注入された第1の抽出溶液150と第2のスタティックミキサー140内で混合される。スタティックミキサー140はそのエマルジョンと第1の抽出溶液をブレンドするためのブレンド用スタティックミキサーとして機能する。
【0075】
第2のスタティックミキサー140の流出分は容器160内に流入する。本発明の1つの実施形態で、容器160は第2の抽出溶液を含んでいる。この第2の抽出溶液は第1の抽出溶液と同じであっても違っていてもよい。本発明のさらに別の実施形態で、第2の相が第1の抽出溶液及び/又は第2の抽出溶液として用いることができる。
【0076】
本発明の別の実施形態で、第2のスタティックミキサー140からの流出分は容器160ないに流入し、そして第2の抽出溶液は容器160に添加される。第2の抽出溶液は第2のスタティックミキサー140の流出分が容器160内に流入している最中、あるいは第2のスタティックミキサー140が容器160内に完全に流入した後に容器160内に添加することができる。
【0077】
スタティックミキサー140は図1で個別スタティックミキサーとして示されている。また、スタティックミキサー140は、例えば図2に示されるマニフォルド240によって示されるように複数の並列流動ストリームを提供するように並列に配置された複数の個別スタティックミキサーを含むマニフォルドとして構成することが可能であろう。また、スタティックミキサー140は直列に配置された複数の個別スタティックミキサーとして構成することも可能であろう。同様に、スタティックミキサー130は並列に配置された複数の個別スタティックミキサーを含むマニフォルド、あるいは直列に配置された複数の個別スタティックミキサーとして構成することも可能であろう。なお、当業者には、本発明は図で個別スタティックミキサーとして示されている要素のいずれかのために個別スタティックミキサーの使用だけに限定されるものでないことは自明であろう。当業者にはすぐ理解できるように、直列に配置された複数の個別スタティックミキサーを用いることもできるし、複数の流動ストリームを提供するために並列に配置された複数の個別スタティックミキサーを含むマニフォルドを用いることも可能であろう。
【0078】
本発明の別の実施形態を図2に示す(システム200)。第1の相210と第2のフェーズ220はそれぞれポンプ212とポンプ222で第1のスタティックミキサー230に注入されて、エマルジョンを形成する。上記第1の相は好ましくは活性作用因子とポリマーで構成されており、好ましくは溶液の形状である。第2の相はエマルジョンの連続相として機能する水溶液である。
【0079】
エマルジョンはスタティックミキサー235内でポンプ252によって注入される抽出溶液250の第1の部分と混合される。スタティックミキサー235はブレンド用スタティックミキサーとして機能し、エマルジョンと第1の抽出溶液を混合する。スタティックミキサー235の流出分は複数の流動ストリームに分離され、それらの流動ストリームはマニフォルド240内に流入する。マニフォルド240は複数の並列流動ストリームを提供するように並列配置された複数の個別スタティックミキサー242を含んでいる。図2はマニフォルド240内に3つの個別及び分離されたスタティックミキサー242を示しているが、マニフォルド240がそれ以上、あるいは以下のスタティックミキサー242を含むように構成できることは当業者には容易に理解されるであろう。1つの好ましい実施形態で、マニフォルド240は2つの個別スタティックミキサー242を含んでおり、スタティックミキサー235の流出分は2つの流動ストリームに分割され、それら2つの流動ストリームのそれぞれがそれら2つの個別スタティックミキサーの1つを通じて流れる。
【0080】
個別スタティックミキサー242の流出分は混合されてマニフォルド240の流出分を形成する。マニフォルド240の流出分はポンプ254により注入される抽出溶液250の第2の部分と別のスタティックミキサー270内で混合される。本発明の別の実施形態で、マニフォルド240はスタティックミキサー235とスタティックミキサー270の間に配置された単一のスタティックミキサーと置き換えられる。さらに別の実施形態では、マニフォルド240は直列に配置された複数の個別スタティックミキサーと置き換えられる。当業者にはすぐ分かるように、図2に個別スタティックミキサーとして示されているスタティックミキサー230、235、及び270は直列に配置された複数の個別スタティックミキサー、あるいは並列に配置された複数の個別スタティックミキサーを含むマニフォルドによって置き換えることができる。
【0081】
1つの実施形態で、ポンプ254はポンプ252の流量より大きな流量で作動するように構成することができる。なお、本発明はそうした流量抗生に限定されるものではなく、他の適切な流量も当業者には自明であろう。
【0082】
マニフォルド240の流出分はスタティックミキサー270内で抽出溶液250と混合され、この混合は抽出溶液250の開始体積が枯渇するまで繰り返される。抽出溶液250の開始体積が枯渇すると、スタティックミキサー270の流出分が好ましくは最初は空、つまりまったく抽出溶液を含んでいない容器260ないに流入する。こうした方法で、すべての抽出溶液250が処理ストリーム内に導入され、スタティックミキサーの1つの内部でエマルジョンと混合される。
【0083】
図2に示すシステム200においては、抽出溶液200はポンプ252と254を介して、異なった箇所で処理ストリーム内に導入される。システム200の別の実施形態で、1つのタイプの抽出溶液はポンプ252を介して導入され、別のタイプの抽出溶液はポンプ254を介して導入されるように構成することもできるであろう。さらに別の実施形態で、第2の相220をポンプ252及び254を介して導入される抽出溶液の1つあるいは両方として用いることもできるであろう。
【0084】
さらに又、システム200はスタティックミキサー270をなくしてマニフォルド240の流出分が抽出溶液250の第2の部分を含む容器260に流入するようにするように修正することもできるであろう。システム200は抽出溶液250の追加的な部分、あるいは他の違ったタイプの抽出溶液が流動ストリームと混合される追加的なスタティックミキサー270を加えるように修正することもできるであろう。
【0085】
結論
本発明の種々の実施形態を上に述べたが、それらは例示のために提示されたのであって、限定は意図していない。本発明は制御放出マイクロ粒子の調製だけに限定されるものではなく、さらに特定の活性作用因子、ポリマーに限定もされておらず、さらには特定のスケールやサイズに限定されるものでもない。従って、本発明の範囲は上に述べた例示的な実施形態に限定されるものではなく、以下の請求項及びそれらに相当するもによってのみ定義される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明によるマイクロ粒子を調製するための装置構成の1つの実施形態を示す図である。
【図2】 本発明によるマイクロ粒子を調製するための装置構成の別の実施形態を示す図である。
【図3】 スタティックミキサーを通じての装置構成を説明する図である。
【図4】 本発明での使用に適したスタティックミキサーを示す図である。
Claims (42)
- マイクロ粒子調製方法であって、
活性剤とポリマーと溶剤を含む第1の相を調製するステップと、
第2の相を調製するステップと、
前記第1の相と第2の相を第1のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成するステップと、
前記第1の相からの溶剤を抽出するために、前記エマルジョンと第1の抽出液を第2のスタティックミキサー内で混合させるステップと、
前記第1の相からの溶剤を抽出するために、前記第2のスタティックミキサーからの流出分を第2の抽出液と混合させるステップとを含む方法。 - 前記第2のスタティックミキサーからの流出分を第2の抽出液と混合させるステップが、
前記第2のスタティックミキサーからの流出分を前記第2の抽出液を含む容器内に流れ込ませるステップを含むことを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記第2のスタティックミキサーからの流出分を前記第2の抽出液と混合させるステップが、
前記第2のスタティックミキサーからの流出分と第2の抽出液を第3のスタティックミキサー内で混合させるステップを含むことを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記第3のスタティックミキサーからの流出分を容器内に流れ込ませるステップをさらに含むことを特徴とする請求項3記載の方法。
- 前記容器が前記第3のスタティックミキサーからの流出分を容器内に流れ込ませる前は空であることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 前記第2のスタティックミキサーが、複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーを備えることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記複数の個別スタティックミキサーが2個であることを特徴とする請求項6記載の方法。
- 前記第2のスタティックミキサーが複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーを備えることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記第2のスタティックミキサーが複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーを備えることを特徴とする請求項3記載の方法。
- 前記第1の相と前記第2の相を混合させるステップが、
前記第1の相を第1の流速で送り込むステップと、
前記第2の相を第1の流速よりも速い第2の流速で送り込むステップ
を含んでいることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記第2の流速の第1の流速に対する割合が、2:1であることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記エマルジョンおよび第1の抽出液を混合させるステップが、
前記第1の抽出液を第1の流速で送り込んで第1のスタティックミキサーからエマルジョン内に流れ込ませて第1の混合ストリームを形成するステップと、
前記第1の混合ストリームが第2のスタティックミキサーを通じて流れるようにするステップと、
を含むことを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記エマルジョンの第1の抽出液に対する容積比が、1:1であることを特徴とする請求項12記載の方法。
- 前記第2のスタティックミキサーの流出分と前記第2の抽出液を混合させるステップが、
前記第2の抽出液を第2の流速で第2のスタティックミキサーの流出分へと送り込んで第2の混合ストリームを形成するステップと、
前記第2の混合ストリームが第3のスタティックミキサーを通じて流れるようにさせるステップと、
を含むことを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記第2のスタティックミキサーの流出分と前記第2の抽出液を混合させるステップが、
前記第2の抽出液を第2の流速で第2のスタティックミキサーの流出分へと送り込んで第2の混合ストリームを形成するステップと、
前記第2の混合ストリームが第3のスタティックミキサーを通じて流れるようにさせるステップと、
を含むことを特徴とする請求項12記載の方法。 - 前記第2の流速が第1の流速よりも速いことを特徴とする請求項15記載の方法。
- 前記第1の抽出液および前記第2の抽出液が同一であることを特徴とする請求項15記載の方法。
- 前記第1の抽出液が前記第2の抽出液とは異なることを特徴とする請求項15記載の方法。
- 前記第2の相の第1の相に対する容積比が、5:1であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記第2の相の第1の相に対する容積比が、3:1であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 第1の抽出液が第2の抽出液と同一であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 第1の抽出液と第2の抽出液とが異なるものであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 第1の抽出液が第2の相と同一であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 第2の抽出液が第2の相と同一であることを特徴とする請求項23記載の方法。
- 前記第1の相を調製するステップが、
前記活性剤を第1の溶剤内で溶解させ、活性剤溶液を形成するステップと、
前記ポリマーを第2の溶剤内で溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
前記活性剤溶液およびポリマー溶液を混合させるステップと、
を含むことを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記活性剤が、リスペリドン、9−ヒドロキシリスペリドンおよびそれらの医薬的に受け入れ可能な塩とで構成される群より選択されることを特徴とする請求項25記載の方法。
- 第1の溶剤がベンジル・アルコールであることを特徴とする請求項25記載の方法。
- 前記ポリマーが、ラクチドのグリコライドに対するモル比が85:15から50:50までの範囲であるポリ(d,l−ラクチド−コ−グリコリド)であることを特徴とする請求項25記載の方法。
- 前記第2の溶剤が酢酸エチルであることを特徴とする請求項27記載の方法。
- 前記第1の相を調製するステップが、前記活性剤およびポリマーを溶剤内で溶解させて溶液を形成するステップを含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記活性剤がブピバカインであって、前記溶剤が酢酸エチルであることを特徴とする請求項30記載の方法。
- 前記ポリマーが、ラクチドのグリコライドに対するモル比が85:15から50:50までの範囲であるポリ(d,l−ラクチド−コ−グリコリド)であることを特徴とする請求項31記載の方法。
- マイクロ粒子を調製するシステムであって、
第1のポンプと、
第2のポンプと、
前記第1のポンプが、活性作用因子、ポリマーおよび溶剤を含む有機相を第1のスタティックミキサー内に送り込むように配置されており、また前記第2のポンプが連続相を前記第1のスタティックミキサー内に送り込むように配置されており、前記有機相および連続相を混合してエマルジョンを形成するために前記第1のポンプおよび前記第2のポンプが流体連絡している第1のスタティックミキサーと、
複数のスタティックミキサーで構成され、前記第1のスタティックミキサーと流体連絡しているマニホールドと、
前記有機相からの溶剤を抽出するための抽出液を送り込むように配置され、前記マニホールドと流体連絡している第3のポンプと、
前記第1のスタティックミキサーの流出分および前記有機相からの溶剤を抽出するための抽出液が前記マニホールドおよび第2のスタティックミキサーを通じて流れることを特徴とする、前記マニホールドと流体連絡している第2のスタティックミキサーとを備えるマイクロ粒子調製システム。 - 前記第2のスタティックミキサーと流体連絡しており、前記第2のスタティックミキサーの流出分が流れ込むことを特徴とする容器をさらに備える請求項33記載のシステム。
- 前記第2のスタティックミキサーと流体連絡しており、抽出液を前記第2のスタティックミキサー内に送り込むように配置されていることを特徴とする第4のポンプをさらに備える請求項33記載のシステム。
- 前記第4のポンプが前記第3のポンプよりも高い流速を出して作動することを特徴とする請求項35記載のシステム。
- 前記第1のスタティックミキサーおよび前記マニホールドと流体連絡しており、第1のスタティックミキサーの流出分および抽出液が前記マニホールドよりも先に前記第3のスタティックミキサーを通じて流れることを特徴とする第3のスタティックミキサーをさらに備える請求項33記載のシステム。
- 前記第2のスタティックミキサーの流出分と第2の抽出液を混合させるステップが、
前記第2のスタティックミキサーの流出分を容器内に流れ込ませるステップと、
前記第2の抽出液を前記容器内に加えるステップと、
を含むことを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記第2の抽出液を前記容器内に加えるステップが、第2のスタティックミキサーの流出分が前記容器内に流入する間に実行されることを特徴とする請求項38記載の方法。
- 前記第2の抽出液を前記容器内に加えるステップが、前記第2のスタティックミキサーの流出分を前記容器内に流れ込ませきった後に実行されることを特徴とする請求項38記載の方法。
- マイクロ粒子を調製する方法であって、
活性剤、ポリマーおよび溶剤で構成される第1の相を調製するステップと、
第2の相を調製するステップと、
前記第1の相および第2の相を第1のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成し、前記エマルジョンが前記第1のスタティックミキサーの流出分を形成するステップと、
前記第1の相からの溶剤を抽出するために、前記第1のスタティックミキサーの流出分および第1の抽出液を第2のスタティックミキサー内で混合させて第2のスタティックミキサーの流出分を形成するステップと、
前記第1の相からの溶剤を抽出するために、前記第2のスタティックミキサーの流出分および第2の抽出液を第3のスタティックミキサー内で混合させて第3のスタティックミキサーの流出分を形成するステップと、を含むマイクロ粒子を調製する方法。 - 前記第2の抽出液が第1の抽出液とは異なるものであることを特徴とする請求項41記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/438,656 | 1999-11-12 | ||
US09/438,656 US6495166B1 (en) | 1999-11-12 | 1999-11-12 | Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
PCT/US2000/041845 WO2001034120A1 (en) | 1999-11-12 | 2000-11-03 | Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003513905A JP2003513905A (ja) | 2003-04-15 |
JP4838471B2 true JP4838471B2 (ja) | 2011-12-14 |
Family
ID=23741486
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001536120A Expired - Lifetime JP4838471B2 (ja) | 1999-11-12 | 2000-11-03 | インライン溶媒抽出を用いてマイクロ粒子を調製するための装置及び方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6495166B1 (ja) |
EP (1) | EP1242053B1 (ja) |
JP (1) | JP4838471B2 (ja) |
AT (1) | ATE286722T1 (ja) |
AU (1) | AU773734B2 (ja) |
CA (1) | CA2390563C (ja) |
DE (1) | DE60017461T2 (ja) |
DK (1) | DK1242053T3 (ja) |
ES (1) | ES2236035T3 (ja) |
PT (1) | PT1242053E (ja) |
WO (1) | WO2001034120A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6705757B2 (en) * | 1999-11-12 | 2004-03-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Method and apparatus for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
US6331317B1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-12-18 | Alkermes Controlled Therapeutics Ii Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles |
US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
US6932502B2 (en) * | 2002-05-01 | 2005-08-23 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Mixing apparatus |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
BRPI0409032A (pt) | 2003-04-10 | 2006-05-02 | Pr Pharmaceuticals | método para a produção de micropartìculas à base de emulsão |
WO2005009357A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release compositions |
JPWO2005089926A1 (ja) * | 2004-03-23 | 2007-08-09 | 協和醗酵工業株式会社 | 被覆微粒子の製造方法 |
US20070099947A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Alkermes, Inc. | Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy |
JP5757872B2 (ja) * | 2008-09-11 | 2015-08-05 | エボニック コーポレイションEvonik Corporation | 調整可能な抽出速度を有する溶媒抽出マイクロカプセル化 |
US20100143479A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Oakwood Laboratories, Llc | Method of making sustained release microparticles |
AU2011293502B2 (en) | 2010-08-23 | 2015-03-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating antipsychotic-induced weight gain |
WO2012088409A2 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Evonik Degussa Corporation | Apparatus and methods for preparing an emulsion |
KR101543507B1 (ko) * | 2013-05-15 | 2015-08-11 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구 |
EP3034159B1 (en) * | 2014-12-18 | 2020-11-04 | The Procter and Gamble Company | Static mixer and method of mixing fluids |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS644238A (en) * | 1987-03-16 | 1989-01-09 | Exxon Chemical Patents Inc | Dispersion and emulsion |
WO1999025319A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Depotech Corporation | Production of multivesicular liposomes |
JP2003513710A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-15 | アルカームズ コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド ツー | マイクロ粒子を調製するための装置および方法 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL280825A (ja) | 1962-07-11 | |||
BE744162A (fr) | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
DE2010115A1 (de) | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
DE2106526C3 (de) | 1971-02-11 | 1979-03-15 | Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren und Vorrichtung zur kontinuierlichen Zubereitung photographischer Emulsionen |
JPS523342B2 (ja) | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
US4050676A (en) | 1974-04-19 | 1977-09-27 | Yasushi Morishima | Mixing device and element therefor |
JPS523653A (en) | 1975-06-27 | 1977-01-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | Process for producing fine polymer particles |
US4384975A (en) | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
US4389330A (en) | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
US4530840A (en) | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
WO1989003678A1 (en) | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
IL92344A0 (en) | 1989-01-04 | 1990-07-26 | Gist Brocades Nv | Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules |
WO1990013361A1 (en) | 1989-05-04 | 1990-11-15 | Southern Research Institute | Improved encapsulation process and products therefrom |
US5478564A (en) | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
IT1243390B (it) | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
HU222501B1 (hu) | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
CA2148823C (en) | 1992-11-17 | 1999-03-09 | Welfide Corporation | Sustained release microsphere preparation containing antipsychotic drug and production process thereof |
JPH09505308A (ja) * | 1993-11-19 | 1997-05-27 | アルカーミズ・コントロールド・セラピューティクス・インコーポレイテッド・トゥー | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
US5650173A (en) | 1993-11-19 | 1997-07-22 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
PT729357E (pt) | 1993-11-19 | 2005-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2-bwenzazoles microencapsulados |
US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
US5945126A (en) | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
GB9718986D0 (en) | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Danbiosyst Uk | Controlled release microsphere delivery system |
US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
-
1999
- 1999-11-12 US US09/438,656 patent/US6495166B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-03 DK DK00990484T patent/DK1242053T3/da active
- 2000-11-03 ES ES00990484T patent/ES2236035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 PT PT00990484T patent/PT1242053E/pt unknown
- 2000-11-03 AU AU27508/01A patent/AU773734B2/en not_active Expired
- 2000-11-03 DE DE60017461T patent/DE60017461T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 JP JP2001536120A patent/JP4838471B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 AT AT00990484T patent/ATE286722T1/de active
- 2000-11-03 CA CA002390563A patent/CA2390563C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 EP EP00990484A patent/EP1242053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 WO PCT/US2000/041845 patent/WO2001034120A1/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS644238A (en) * | 1987-03-16 | 1989-01-09 | Exxon Chemical Patents Inc | Dispersion and emulsion |
WO1999025319A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Depotech Corporation | Production of multivesicular liposomes |
JP2003513710A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-15 | アルカームズ コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド ツー | マイクロ粒子を調製するための装置および方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2390563C (en) | 2009-02-24 |
DE60017461D1 (de) | 2005-02-17 |
EP1242053B1 (en) | 2005-01-12 |
WO2001034120A1 (en) | 2001-05-17 |
ATE286722T1 (de) | 2005-01-15 |
DK1242053T3 (da) | 2005-05-30 |
WO2001034120B1 (en) | 2001-12-20 |
DE60017461T2 (de) | 2005-12-22 |
US6495166B1 (en) | 2002-12-17 |
PT1242053E (pt) | 2005-04-29 |
JP2003513905A (ja) | 2003-04-15 |
CA2390563A1 (en) | 2001-05-17 |
AU773734B2 (en) | 2004-06-03 |
EP1242053A1 (en) | 2002-09-25 |
ES2236035T3 (es) | 2005-07-16 |
AU2750801A (en) | 2001-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4146639B2 (ja) | マイクロ粒子を調製するための装置および方法 | |
US7510730B2 (en) | Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction | |
EP1140029B1 (en) | Preparation of microparticles having a selected release profile | |
JP4838471B2 (ja) | インライン溶媒抽出を用いてマイクロ粒子を調製するための装置及び方法 | |
JP2010202657A (ja) | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070111 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20070326 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100722 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100729 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100830 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110616 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110830 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110922 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110930 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141007 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4838471 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |